Автореферат и диссертация по медицине (14.01.05) на тему:ПРОГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ИЗМЕНЕНИЙ N-КОНЦЕВОГО ФРАГМЕНТА МОЗГОВОГО НАТРИЙУРЕТИЧЕСКОГО ПЕПТИДА У БОЛЬНЫХ С СИСТОЛИЧЕСКОЙ ДИСФУНКЦИЕЙ ЛЕВОГО ЖЕЛУДОЧКА НА ФОНЕ ПРОВОДИМОЙ ТЕРАПИИ
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.01.05
Автореферат диссертации по медицине на тему ПРОГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ИЗМЕНЕНИЙ N-КОНЦЕВОГО ФРАГМЕНТА МОЗГОВОГО НАТРИЙУРЕТИЧЕСКОГО ПЕПТИДА У БОЛЬНЫХ С СИСТОЛИЧЕСКОЙ ДИСФУНКЦИЕЙ ЛЕВОГО ЖЕЛУДОЧКА НА ФОНЕ ПРОВОДИМОЙ ТЕРАПИИ
004614759
На правах рукописи
МЕЖОНОВ Евгений Михайлович
ПРОГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ИЗМЕНЕНИЙ 1Ч-КОНЦЕВОГО ФРАГМЕНТА МОЗГОВОГО НАТРИЙУРЕТИЧЕСКОГО ПЕПТИДА У БОЛЬНЫХ
С СИСТОЛИЧЕСКОЙ ДИСФУНКЦИЕЙ ЛЕВОГО ЖЕЛУДОЧКА НА ФОНЕ ПРОВОДИМОЙ ТЕРАПИИ
14.01.05 - кардиология
АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
Тюмень-2010
2 5 НОЯ 2010
004614759
Работа выполнена в ГОУ ВПО «Тюменская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»
Научный руководитель: заслуженный деятель науки РФ,
доктор медицинских наук, профессор Сергей Васильевич Шалаев
Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор
Валерий Иванович Подзолков Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации» (г. Москва)
доктор медицинских наук, профессор Михаил Владимирович Малишевский Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Тюменская государственная медицинская академия Росздрава» (г. Тюмень)
Ведущая организация:
НИИ кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГУ РКНПК Минздравсоцразвития РФ (г. Москва)
Защита диссертации состоится « 25 » ноября 2010 г. в « 9 » часов на заседании диссертационного совета Д 208.101.01 при ГОУ ВПО «Тюменская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (625023, г. Тюмень, ул. Одесская, 54).
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Тюменской государственной медицинской академии.
Автореферат разослан « 23 » октября 2010 г.
Ученый секретарь диссертационного совета
Фролова О.И.
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы. Систолическая дисфункция левого желудочка является одним из главенствующих патогенетических механизмов в развитии и прогрессировании как хронической, так и острой сердечной недостаточности. Этиология СН многообразна. Однако в развитых странах мира наиболее важными и частыми причинами ХСН являются ишемическая болезнь сердца, артериальная гипертония, клапанные пороки сердца. Названные болезни вместе составляют около 70% всех случаев СН (Gheorghiade М. et al., 1998).
В настоящее время сформировалась концепция патогенетической терапии ХСН. Принципы медикаментозной терапии любого заболевания и ХСН, в частности, в первой декаде XXI века строятся на основе "медицины доказательств". Основными лекарственными средствами для лечения ХСН являются: ингибиторы АПФ, ß-адреноблокаторы, антагонисты рецепторов к альдостерону, диуретики, сердечные гликозиды, антагонисты рецепторов к All. Лекарственные препараты применяются в различных комбинациях в зависимости от клинической ситуации. Систолическая дисфункция левого желудочка сопровождается высокой заболеваемостью и смертностью даже на фоне оптимальной фармакотерапии.
Прогноз больных с хронической сердечной недостаточностью в значительной мере зависит от состояния систолической функции левого желудочка: чем ниже фракция выброса, тем хуже прогноз. В исследовании V-HeFT I (Vasodilator Heart Failure I) показано, что при нормальной фракции выброса левого желудочка ежегодная смертность больных с хронической сердечной недостаточностью составляет 8%, при низкой фракции выброса — 19% (Cohn JN. et al., 1986).
Большое прогностическое значение имеет также повышение содержания в крови мозгового натрийуретического пептида. Установлено, что плазменный уровень N-концевого фрагмента мозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP) коррелирует с выраженностью как систолической, так и диастолической сердечной недостаточности. Повышенный уровень этого гормона в крови больных с ХСН является независимым индикатором степени ее тяжести и смертности, причем выживаемость большая при менее высоком уровне натрийуретического пептида в крови (Rosenberg J. et al., 2009).
Несмотря на то, что тест на содержание NT-proBNP уже сейчас повсеместно используются в отделениях неотложной помощи для диагностики СН, до сих пор не достаточно чётко определены диагностические значения уровня этого гормона (то есть уровня, позволяющего поставить диагноз СН). Для практических целей используется понятие «точки разделения» ("cut point" или "cut off'), устанавливаемые на основании клинических данных и с учетом всех возможных методических расхождений. Следует отметить, что между общепринятыми нижними и верхними пределами точки разделения нормы и патологии находится зона
неопределенных значений, так называемая "серая зона" - в этом интервале показатели NT-proBNP не позволяют ни отвергнуть, ни подтвердить диагноз.
В работах некоторых авторов изучены изменения значений NT-proBNP у пациентов с СН и показаны колебания пептида даже на фоне стабильного течения СН [229]. По данным некоторых авторов колебания уровня NT-proBNP у больных со стабильным течение ХСН в среднем в течение года составляли 30% (в диапазоне от 0 до 111%) (Schou M. et al., 2007). Таким образом, учитывая существующие колебания в уровнях NT-proBNP, предлагается увеличение уровня пептида на 50% по сравнению с исходным расценивать как декомпенсацию ХСН, что требует коррекции терапии. Увеличение уровня пептида на 25-50% может быть отражением декомпенсации ХСН, но решающее значение в таком случае приобретает клиническая картина, а колебания уровня пептида в пределах 25% могут быть результатом физиологических изменений (Maisel A. et al., 2008).
Проводимые в последние годы исследования показывают, что многие лекарственные средства способны снижать плазменный пул нейрогуморальных медиаторов, играющих значительную роль в патогенезе сердечной недостаточности, в частности NT-proBNP, что коррелирует с клиническим состоянием больных (Бугримова М.А. с соавт., 2006; Cleland JG. et al., 2003; Jourdain P. et al., 2007; Maisel A. et al., 2001). Учитывая этот факт, в некоторых исследования предлагается контролировать уровень NT-proBNP в качестве маркера эффективности патогенетической терапии СН (Jourdain P. et al., 2007; Troughton RW. et al., 2000; Cleland JG. et al., 2009; Pfisterer M. et al., 2009). В тоже время прогностическое значение изменения плазменных концентраций NT-proBNP на фоне терапии остаётся изученным не до конца.
В различных исследованиях за "целевые" уровни NT-proBNP, которые достигались в ходе терапии, принимались разные значения. Таким образом, не определены оптимальные "целевые" уровни NT-proBNP, которые позволят улучшить результаты лечения и которых следует достигать в ходе патогенетической терапии. Кроме того, продолжают изучаться и частота определения натрийуретических пептидов в мониторинге больных с сердечной недостаточностью. В то же время следует отметить, что возможность контроля избранной терапевтической стратегии при использовании биомаркеров является весьма многообещающей.
Цель исследования: в процессе однолетнего проспективного наблюдения изучить прогностическое значение изменений уровня NT-proBNP у больных с систолической дисфункцией левого желудочка на фоне проводимой терапии.
Задачи исследования. 1. У пациентов с систолической дисфункцией левого желудочка (ФВ ЛЖ < 40%) изучить содержание в плазме крови N-концевого фрагмента мозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP).
2. Оценить динамику плазменных концентраций ЫТ-ргоВЫР у больных с систолической дисфункцией левого желудочка (ФВ ЛЖ < 40%) на фоне проводимой комплексной патогенетической терапии.
3. Оценить корреляцию клинического эффекта лечения с динамикой ЫТ-ргоВМР на фоне проводимой патогенетической терапии у больных с систолической дисфункцией левого желудочка (ФВ ЛЖ < 40%).
4. В условиях однолетнего проспективного наблюдения больных с систолической дисфункцией левого желудочка (ФВ ЛЖ < 40%) оценить значение изменений ЫТ-ргоВЫР на фоне проводимой терапии в прогнозировании сердечно — сосудистых осложнений у больных с систолической дисфункцией левого желудочка (случаев смерти в связи с декомпенсацией ХСН, незапланированных госпитализации в связи с прогрессированием симптомов сердечной недостаточности и наступления комбинированной "конечной точки").
Научная новизна. Впервые с использованием лабораторных показателей активации натрийуретической системы — Ы-концевого фрагмента мозгового натрийуретического пептида в условиях однолетнего проспективного динамического наблюдения было проведено изучение прогностической и диагностической роли динамических изменений этого медиатора на фоне проводимой терапии у больных с систолической дисфункцией левого желудочка. Установлено, что повышение плазменного уровня МТ-ргоВМР более чем на 15% от исходного даже на фоне клинических признаков улучшения при лечении ХСН является неблагоприятным прогностическим признаком в плане развития декомпенсации сердечной недостаточности, увеличивая относительный риск развития таковой в 3 раза в течение года наблюдения. Выявлено, что повышение плазменного уровня МТ-ргоВ№ на 50% и более от исходного ассоциировалось с ухудшением прогноза.
Практическая значимость работы. Продемонстрировано клиническое значение исследования уровня МТ-ргоВМР в оценке выраженности ХСН и долгосрочного прогноза у больных с систолической дисфункцией левого желудочка (ФВ ЛЖ < 40%). Показано, что определение плазменного уровня ЫТ-ргоВКР существенно расширяет имеющиеся возможности диагностики, оценки тяжести ХСН, прогнозирования отдаленных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (смерти, декомпенсации ХСН). Определено прогностическое значение изменений плазменных концентраций КГ-ргоВЫР на фоне проводимой терапии у больных с систолической дисфункцией левого желудочка. Показана возможность использования терапевтической стратегии мониторирования уровня ЫТ-ргоВОТ с применением экспресс-метода определения у больных с систолической дисфункцией левого желудочка (ФВ ЛЖ < 40%) на амбулаторном этапе с целью снижения риска развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий в этой группе больных.
Основные положения, выносимые на защиту. 1. Определение плазменных уровней ЭТ-ргоВЫР в динамике на фоне терапии позволяет прогнозировать риск развития неблагоприятных сердечно-
сосудистых событий у больных с систолической дисфункцией левого желудочка (ФВ ЛЖ < 40%).
2. Содержание ЫТ-ргоВКР в плазме крови коррелирует со степенью функциональных нарушений системы кровообращения и тяжестью проявлений сердечной недостаточности у больных с систолической дисфункцией левого желудочка (ФВ ЛЖ < 40%).
3. Мониторирование плазменной концентрации ЭТ-ргоВКР в амбулаторной практике с помощью полуколичественного метода определения уровня ОТ-ргоВИР в крови больных с систолической дисфункцией левого желудочка (ФВ ЛЖ < 40%) позволяет при необходимости оптимизировать проводимую фармакологическую терапии.
Внедрение. Результаты работы внедрены в практику кардиологических отделений №1 и №2 Областного кардиологического диспансера Государственного лечебно-профилактического учреждения «Тюменская областная клиническая больница» (625023, г. Тюмень, ул. Котовского, 55), Тюменского отдела Южно-Уральского научного цента РАМН (625000, г. Тюмень, ул. 4-й км. Червишевского тракта, 7), используются в преподавании на кафедре кардиологии ФПК и ППС Тюменской государственной медицинской академии (625023, г. Тюмень, ул. Одесская, 54).
Публикации. Материалы исследования опубликованы в 11 научных работах, в том числе 1 статья в рецензируемом журнале.
Апробация работы. Основные результаты диссертационной работы были доложены и обсуждены на XV и XVII Российских национальных конгрессах «Человек и лекарство» (Москва, 2008, 2010 гг.), Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2009, 2010 гг.), ежегодных конгрессах общества специалистов по сердечной недостаточности «Сердечная недостаточность» (Москва, 2008, 2009 гг.), IV съезде кардиологов Уральского федерального округа (Ханты-Мансийск, 2009 г.), конгрессе терапевтов «Урал - 2009» (Тюмень, 2009 г.), 42-й и 43-й Всероссийских научных конференциях с международным участием студентов и молодых ученых «Актуальные проблемы теоретической, экспериментальной, клинической медицины и фармации» (Тюмень, 2008, 2009 гг.), IV национальном конгрессе терапевтов (Москва, 2009 г), ежегодной конференции молодых ученых ГЛПУ «Тюменская областная клиническая больница» (Тюмень, 2009 г.).
Апробация работы состоялась 22 сентября 2010 г. на заседании проблемной комиссии «Медико-социальные и клинические проблемы здоровья населения Уральского территориально-промышленного комплекса» в ГОУ ВПО «Тюменская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».
Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, характеристики материалов и методов исследования, главы результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 46
отечественных и 187 зарубежных источников. Диссертация изложена на 117 страницах машинописного текста, содержит 27 таблиц и 10 рисунков.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Организация и протокол исследования. В открытое проспективное исследование включались больные с систолической дисфункцией левого желудочка (ФВ ЛЖ < 40%), госпитализированные в кардиологические отделения областного кардиологического диспансера ГЛПУ «ТОКБ» в период с 2007 по 2010 гг. При включении в исследование руководствовались следующими критериями: систолическая дисфункция левого желудочка (ФВ ЛЖ < 40%) и информированное согласие на проведение исследования. Критериями исключения являлись: перенесённый инфаркт миокарда давностью менее 4-х месяцев, аортальный стеноз, сахарный диабета в стадии декомпенсации, нарушение функции щитовидной железы в стадии декомпенсации, тяжёлые нарушения функции печени и почек, острые нарушения мозгового кровообращения давностью менее 6 месяцев, другие заболевания с неблагоприятным ближайшим прогнозом, возраст старше 70 лет, предполагаемые затруднения последующего проспективного наблюдения. Для диагностики ХСН были использованы критерии в соответствии с национальными рекомендациями ВНОК и ОССН по диагностике и лечению ХСН (второй пересмотр, 2006).
Из 174 обследованных пациентов (протокол исследования представлен на рис. 1) критерии включения присутствовали, а критерии исключения отсутствовали у 84 пациентов, которые и были включены в проводимое исследование.
Специальные методы исследования. Количественное определение NT-proBNP в крови проводили с помощью количественного иммунологического теста для определения NT-proBNP в гепаринизированной венозной крови на тест-полосках Roche Cardiac proBNP на аппарате Cardiac reader (Roche Diagnostics, Швейцария). Результаты выражали в пг/мл.
Эхокардиографическое исследование проводилось с помощью ультразвуковой системы «Acusón Sequoia» (Siemens, США) в М- и В-режимах. Для оценки систолической функции ЛЖ определяли КСР ЛЖ, КСО ЛЖ, УО ЛЖ, ФВ ЛЖ (по Тейхольцу). Также определяли КДР ЛЖ, КДО ЛЖ, размеры ЛП, толщину задней стенки ЛЖ и МЖП, региональную сегментарную сократимость ЛЖ. Кроме измерения объемов, оценивалось наличие аневризмы левого желудочка.
6-минутный тест ходьбы проводили по общепринятой методике, измеряя дистанцию (в м), пройденную пациентом за 6 минут по размеченному коридору, для оценки физической толерантности и объективизации функционального статуса больных ХСН.
Всем больным проводили дифференциальный диагноз с рядом заболевании, имеющим сходные симптомы (хронические заболевания легких, ТЭЛА, острый бронхит, различные виды анемии и другие). При подтверждении сердечной недостаточности устанавливали её этиологию (ишемическая болезнь сердца, кардиомиопатии, артериальная гипертония, клапанные пороки сердца и другие).
Больные с систолической дисфункцией левого желудочка (фракция выброса менее 40%)
п=174
JZL
Больные с систолической дисфункцией левого желудочка (фракция выброса менее 40%) п=84
Общеклнническое обследование: сбор анамнеза, объективный осмотр, общие анализы крови и мочи, биохимические анализы крови, ЭКГ в 12 отведениях, рентгенография органов грудной клетки
43-
Специальные исследования: ЭХО-КГ, МТ-рго1ШР, тест 6-минутной ходьбы, оценка качества жизни (по шкале оценки клинического состояния (ШОКС)
43-
Через 3 месяца от начала терапии повторный осмотр и определение 1ЧТ-рго1ШР, проведение ЭХОКГ, теста 6-минутной ходьбы, оценка качества жизни (по шкале оценки клинического состояния (ШОКС)
43L
Проспективное наблюдения пациентов в течение 6-9 месяцев с регистрацией "конечных точек": случаев смерти в связи с декомпенсацией ХСН п/или незапланированных госпитализации в связи с прогресснрованием симптомов сердечной недостаточности
Рис. 1. Протокол исследования.
Методы статистического анализа. Статистическую обработку полученных результатов проводили с использованием статистических пакетов программ "SPSS Statistics 17.0" и STATTSTICA (версия 6.0). Тестирование параметров распределения проводилось с помощью критериев Колмогорова - Смирнова, асимметрии и эксцесса. Непрерывные переменные представлены в виде М±т (среднее ± стандартная ошибка среднего) или Me
(25-75%о) (медиана, интерквартильный размах (25 и 75 персентиль) в зависимости от вида распределения (параметрического или непараметрического). Для определения статистической значимости различий непрерывных величин в зависимости от параметров распределения использовались непарный ^критерий Стьюдента или и-критерий Манна-Уитни. При сравнении трех независимых групп и более по одному признаку использовали в зависимости от параметров распределения использовались критерий Краскела-Уоллиса или однофакторный дисперсионный анализ. Для оценки динамических изменений внутри групп применяли непараметрический критерий Вилкоксона для парных величин. При сравнении дискретных переменных использовался критерий %2 Пирсона с коррекцией на непрерывность по Йетсу, двухсторонний точный критерий Фишера. Для оценки изменения дискретных переменных в динамике применялся критерий х2 Макнемара. Для исследования зависимостей между переменными использовались коэффициент ранговой корреляции Спирмена и Пирсона в зависимости от вида распределения. Проводился многофакторный дисперсионный анализ для оценки факторов, влияющих на уровень Ш^ргоВМ3. Для проведения анализа выживаемости использованы оценки Каплана-Мейера и графики функции выживаемости. Для выявления предикторов развития неблагоприятных исходов выбран прямой пошаговый алгоритм бинарной логистической регрессии с оценкой относительного риска и 95% доверительного интервала. Для оценки факторов, влияющих на выживаемость в процессе терапии, проведен многомерный анализ соответствий. Для всех проведенных анализов различия считались достоверными при двустороннем уровне значимости р<0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ
Клиническая характеристика исследуемой группы пациентов. Были обследованы 84 пациента с верифицированным диагнозом ХСН, из них 75 (89,3%) мужчины и 9 (10,7%) женщины, в возрасте от 23 до 70 лет (средний возраст 54±8,1 года). Клиническая характеристика исследуемых больных ХСН представлена в табл. 1.
Табл. 1
Клиническая характеристика больных
Анализируемый показатель п=84 % соотношения
Ишемическая болезнь сердца 70 83,3
+ Постинфаркгный кардиосклероз + Аневризма левого желудочка + Артериальная гипертония + Мерцательная аритмия 51 17 60. 28 72,9 24,3 85,7 40
Дилатационная кардиомиопатия 13 15,5
Артериальная гипертония 1 1,2
Сахарный диабет 2 типа 12
При анализе фармакологической терапии выявлено, что 100% больных получали ингибиторы РААС, 84,5% больных - Р-адреноблокаторы, 96,4% -антиагреганты и антикоагулянты, 52,4% - блокатор альдостерона спиронолактон, 47,6% - дигоксин, 83,3% - диуретики (9,5% - фуросемад, 34,5% - торасемид, 36,9% - гипотиазид, 2,4% - индапамид).
При включении пациентов в исследование ФВ ЛЖ колебалась от 16% до 40% (в среднем 30,6±6,13%), дистанция, пройденная за время теста 6 минутной ходьбы, составляла от 120 до 420 метров (в среднем 272±83,9 метров), количество баллов по ШОКС составляло от 3 до 15 баллов (7[5; 9,75]), функциональный класс ХСН от 2 до 4 (3[2; 3]). Уровень ЫТ-ргоВМ> исходно у 65,5% (55 больных из 84) составлял менее 3000 пг/мл и у 34,5% (29 больных из 84) выходил за границы количественного диапазона измерения иммунологического теста и был более 3000 пг/мл. Медиана и интерквартильный размах (25 и 75 персентиль) исходного уровня ЭТ-ргоВМ* в общей группе составила 1607[816,25; 3000] пг/мл.
За время динамического наблюдения в сроке от 3 до 31 месяцев (медиана наблюдения 18 месяцев) у 33 больных из 84 зафиксировано наступление "конечных точек": у 33 больных (39%) - повторная госпитализация в связи с декомпенсацией ХСН, у 6 из которых (7%) - смерть в результате декомпенсации ХСН. У 6 из 84 больных (7%) за время наблюдения развился инфаркт миокарда, 3 больным из 84 (3,6%) потребовалась госпитализация в связи с развитием нестабильной стенокардии, а 4 больных из 84 (4,8%) были госпитализированы в связи с развитием нарушений ритма сердца (пароксизм фибрилляции предсердий). "Конечными точками" в данном исследовании считали случаи смерти, развившиеся в результате декомпенсации сердечной недостаточности, и/или незапланированные госпитализации в связи с прогрессированием симптомов сердечной недостаточности (снижение толерантности к физическим нагрузкам, появление и/или усиление одышки, появление и/или нарастание отеков).
Было проанализировано наступление "конечных точек" в зависимости от динамики плазменных концентрации МТ-ргоВКР на фоне терапии. Зная динамику МТ-ргоВМ', больные ретроспективно при включении в исследование были разделены на группы в зависимости от динамики 1ЧТ-ргоВИР (рис. 2).
При разделении больных на группы в зависимости от динамики ИТ-ргоВКР эти группы были сопоставимы по всем показателям кроме уровня ИТ-ргоВЫР, таким образом можно говорить о том, что среди исходно сопоставимых субъективных и объективных параметров выраженности ХСН не было каких-либо предикторов, указывающих на возможную дальнейшую динамику уровня ОТ-ргоВМ*. При изучении медикаментозной терапии выявлено, что в группе пациентов, у которых в динамике сохранялся плазменный уровень МТ-ргоВИР более 3000 пг/мл, статистически значимо чаще назначался спиронолактон (р=0,027). Это можно объяснить тем, что эта категория пациентов была более "тяжелой" и требовала большего количества препаратов для контроля над симптомами заболевания. В то время как в
частоте назначения других препаратов не было получено статистически значимых различий. Назначение торасемида ассоциировалось со снижением плазменных концентрации NT-proBNP в большем количестве случаев, чем назначение других видов диуретиков (р<0,001). При сравнении клинической характеристики больных в зависимости от динамики NT-proBNP на фоне терапии статистически значимых различий выявлено не было.
13% 18%
S Остался более 3000 пг/мл И Снизился □ Увеличился ■ Без динамики
Рис. 2. Динамика уровня NT-proBNP на фоне терапии.
Значения NT-proBNP в динамике через 3 месяца были разделены на квартили (0, 25, 50, 75 и 100 персентиль). 1 квартиль со значениями от 0 до 719 пг/мл, 2 - со значениями от 720 до 1599 пг/мл, 3 — со значениями от 1600 до 3000 пг/мл, 4 - более 3000 пг/мл. При поквартальном анализе зависимости уровня NT-proBNP в динамике через 3 месяца наибольшее число исходов (случаев смерти и госпитализации в связи с декомпенсацией сердечной недостаточности) зафиксировано в 4 группе (21 больной из 32), в то время как в 1, 2 и 3 группах соответственно 1, 2 и 8 случаев (р<0,001), рис. 3.
«■ «. «»о ООО ® О СЮ о «о eOBDO » в о в о • « О
р<0,001
о ООО о а оос » О о COCD ОО ОО О О ОО О О ООО О ОО О СВШ ООО о
"о 20 40 60 80 100
Рис. 3. Частота наступления "конечных точек" в зависимости от уровня NT-proBNP в динамике через 3 месяца.
Кроме того, выявлена корреляции между уровнем КТ-ргоВКР в динамике через 3 месяца и развитием "конечных точек" в данном исследовании (г=0,7, р<0,001).
При попытке разделить композитную "конечную точку" на смерть и госпитализацию в связи с декомпенсацией сердечной недостаточности для построения прогностической модели в зависимости от уровня ЭТ-ргоВМ5 в динамике не получено статистически значимого результата для "конечной точки" смерть (р=0,333). В то время как для госпитализации в связи с декомпенсацией сердечной недостаточности результат был статистически значим (р<0,001), также выявлена корреляция между этими показателями (г=0,732, р<0,001), рис. 4.
I
а.
I ,-J
«о ш атт 0»0 • *«» о <н> о во *авоо ••» о (3D •
р<0,001
• ООО О * ОО ООО ОО® ОО О ОО о о о о о ara О ООО о сто 0 ООО О
q отсутствии О декомпенсация
40 60 80 100
Рис. 4. Частота повторных госпитализации в связи с декомпенсацией ХСН в зависимости от уровня NT-proBNP в динамике через 3 месяца.
При анализе динамики плазменных концентрации NT-proBNP в соотношении с клиническим состоянием больных выявлено, что из 32 пациентов, госпитализированных в связи с декомпенсацией ХСН, у 14 пациентов при определении пептида в динамике сохранялся уровень NT-proBNP более 3000 пг/мл, а у 13 пациентов зафиксировано увеличение плазменной концентрации пептида за период наблюдения. В то время как в случае снижения пептида или отсутствии его динамики на фоне терапии случаи госпитализации в связи с декомпенсацией ХСН возникали в 1 и 3 случаях соответственно (р<0,001), рис. 5.
График функции выживания в зависимости от динамики уровня NT-proBNP на фоне терапии представлен на рис. 6.
Повышение уровня NT-proBNP в динамике составляло от 160 до 2447 пг/мл (медиана 857[506; 1325] пг/мл). Цифровые значения повышения уровня NT-proBNP в динамике были разделены на квартили (0, 25, 50, 75 и 100 персентиль). 1 квартиль со значениями от 0 до 505 пг/мл, 2 - со значениями
от 506 до 856 пг/мл, 3 - со значениями от 857 до 1324 пг/мл, 4 - более 1325 пг/мл. Наибольшее число исходов (госпитализации в связи с декомпенсацией ХСН) зафиксировано в 3 (5 больных) и 4 группе (4 больных), в то время как в 1 и 2 группах соответственно 1 и 3 случая госпитализации в связи с декомпенсацией ХСН (р=0,077). Выявлена положительная корреляция квартилей повышения уровня NT-proBNP и декомпенсации ХСН (г=0,512, р=0,013). Таким образом, более значимое повышение уровня NT-proBNP коррелирует с наступления декомпенсации ХСН.
Рис. 5. Частота повторных госпитализации в связи с декомпенсацией ХСН в зависилюсти от динамики уровня NT-proBNP через 3 месяца.
Log rank р<0,001
i 10 15 20 25
Время наблюдения (месяцы)
Рис. б. График функции выживания (Каплана-Майера) в зависимости от динамики уровня NT-proBNP.
В данном исследовании наибольшее число случае декомпенсации ХСН зарегистрировано во 2, 3 и 4 квартилях повышения уровня NT-proBNP, то есть при повышении уровня NT-proBNP в динамике выше 506 пг/мл на фоне терапии. В тоже время повышение уровня NT-proBNP на величину менее 25% от исходного значения в динамике не ассоциировалось с ухудшением
прогноза больного, а повышение уровня ЫТ-ргоВИР на 50% и более от исходного ассоциировалось с ухудшением прогноза.
График функции выживания в зависимости от достигнутого на фоне терапии уровня ИТ-ргоВКР представлен на рис. 7.
О 8 Ю 15 30 25 ЭО
Время наблюдения (месяцы)
Рис. 7. График функции выживания (Каплана-Майера) в зависимости от уровня ЫТ-ргоВЫР в динамике через 3 месяца.
В процессе проспективного наблюдения исследовали относительный риск неблагоприятных событий (госпитализации в связи с декомпенсацией ХСН и сердечно-сосудистой смерти) у больных с систолической дисфункцией левого желудочка в зависимости от плазменного уровня КГ-ргоВЫР и некоторых клинико-лабораторных показателей.
Оценивая риск достижения комбинированной "конечной точки", мы обнаружили, что исходный плазменный уровень ЫТ-ргоВЫР более 3000 пг/мл увеличивает этот риск почти в 3 раза (ОР 95% 2,8 (1,1 - 7,0), р=0,033), а уровень этого пептида более 3000 пг/мл, сохраняющийся через 3 месяца от включения в исследование, увеличивает относительный риск почти в 47 раз (ОР 95% 46,8 (9,5 - 222,6), р<0,001). В то время как при нахождении уровня "ЫТ-ргоВЫР в динамике через 3 месяца в диапазоне от 0 до 719 пг/мл относительный риск наступления комбинированной "конечной точки" снижается в 20 раз (ОР 95% 0,05 (0,006 - 0,4), р=0,005), а в диапазоне от 720 до 1599 пг/мл относительный риск снижается в 10 раз (ОР 95% 0,1 (0,03 -0,6), р=0,008). Стабильно высокие значения ИТ-ргоВКР исходно и в динамике (более 3000 пг/мл) статистически значимо влияли на относительный риск развития комбинированной "конечной точки", увеличивая вероятность наступления ее в 37 раз (ОР 95% 36,8 (4,5 - 300), р=0,001), в то время как при уменьшении уровня NT-pюBNP в сравнении с исходным снижается и относительный риск в 25 раз (ОР 95% 0,04 (0,008 -0,2), р<0,001), рис. 8.
Учитывая небольшое количество зарегистрированных случаев смерти в исследовании для относительного риска развития этого неблагоприятного события в зависимости от плазменного уровня ТЧТ-ргоВКР и некоторых других показателей не получено статистически значимого результата.
МТ-ргоВЫР снизился в динамике
ГЯ-ргоВ^ от 720 до 1599 пг/мл в динамике
ЫТ-ргоВМР от 0 до 719 пг/мл в динамике
МТ-ргоВГЧР > 3000 пг/мл исходно
н н
0,04 (0,008-0,2), р<0,001 1
0,1 (0,03 - 0,6), р=0,008
0,05 (0,006 - 0,4), р=0,005
2,8 (1,1-7,0), р=0,033 -11£ОР<95%ДИ)
-1 0 1 2 3 4 5
ЫТ-ртоВЫР > 3000 пг/мл. в димамике
МТ-рюВМР остался > 3000 пг/мл в димэм
36,8 (4,5-299,8), р=0,001
46,8(9,5-222,6), р<0,001
ОР (95% ДИ)
-50 0 50 100 150 200 250 300 350
Рис. 8. Относительный риск комбинированной "конечной точки" в зависимости от плазменной концентрации МТ-ргоВ№.
Относительный риск развития декомпенсации ХСН в зависимости от исходного плазменного уровня МТ-ргоВ№> увеличивает в 3 раза (ОР 95% 3,0 (1,2 - 7,6), р=0,021) при исходном уровне этого пептида более 3000 пг/мл, а уровень этого пептида более 3000 пг/мл, сохраняющийся через 3 месяца от включения в исследование, увеличивает относительный риск почти в 53 раза (ОР 95% 46,8 (10,6 - 260,4), р<0,001). В то время как при нахождении уровня ИТ-ргоВКР в динамике в диапазоне от 720 до 1599 пг/мл относительный риск снижается в 10 раз (ОР 95% 0,1 (0,03 - 0,6), р=0,01). Стабильно высокие значения ЭТ-ргоВМ5 исходно и в динамике (более 3000 пг/мл) статистически значимо влияли на относительный риск развития декомпенсации ХСН, увеличивая вероятность наступления ее почти в 40 раз (ОР 95% 39,7 (4,9 -323,5), р=0,001). Также статистически значимо возрастает относительный риск развития декомпенсации ХСН в случае повышения плазменных концентрации >ПГ-ргоВ№\ не смотря на проводимую терапию, почти в 3 раза (ОР 95% 2,9 (1,1 - 7,7), р=0,036). В то время как при уменьшении уровня
Т^Т-ргоВИР в сравнении с исходным снижается и относительный риск наступления декомпенсации ХСН в 50 раз (ОР 95% 0,02 (0,002 - 0,15), р<0,001), рис. 9.
NT-proBNP снизился в динамике
NT-ptoBNP * 3000 пг/мл исходно
NT-proBNP от 720 до 1S99 nr/мл в динамике
NT-pfoBNP повысился в динамике
н
0,02 (0,002-0,15), р<0,001
3,0(1,2-7,6), р=0,021
0,1 (0,003 - 0,6), р=0,01
-1 012345678
2,9(1,1-7,7), р=0,036 I X ОР (95% ДИ)
NT-proBNP остался > 3000 nr/мл в динзиике
NT-proBNP » 3000 nr/мл в динамике
39,7(4,9- 323,5), р=0,001
52,5(10,6-260,4), р<0,001
Т" ОР (95% ДИ)
-50 0 50 100 150 200 250 300 350"
Рис. 9. Относительный риск декомпенсации ХСН в зависимости от плазменной концентрации NT-proBNP.
Таким образом, установлено увеличение относительного риска развития декомпенсации ХСН при исходно высоких значения плазменного уровня >ГГ-ргоВОТ (более 3000 пг/мл) и отсутствии тенденции к снижению уровня этого пептида ниже 3000 пг/мл на фоне проводимой терапии, а также повышении плазменных концентрации >ГГ-ргоВМР, не смотря на проводимую терапию. В то время как, на фоне снижения плазменных концентрации относительный риск развития декомпенсации ХСН статистически значимо снижается.
выводы
1. Содержание >1-концевого фрагмента мозгового натрийуретического пептида пептида (ЗЧТ-ргоВОТ) в крови больных с систолической дисфункцией левого желудочка (ФВ ЛЖ < 40%) коррелирует с выраженностью и тяжестью клинических проявлений хронической сердечной недостаточности.
2. Уровень >Л"-ргоВ№ у больных с систолической дисфункцией левого желудочка (ФВ ЛЖ < 40%) коррелирует с параметрами выраженности ХСН, как субъективными (количеством баллов по ШОКС, дистанцией пройденной при проведении теста 6-минутной ходьбы, ФК ХСН), так и объективными (КСР ЛЖ, КДР ЛЖ, КДО ЛЖ, КСО ЛЖ, ФВ ЛЖ) и может служить объективным критерием оценки толерантности к физическим нагрузкам, поддерживая функциональную классификацию >ГША.
3. Определение у больных с систолической дисфункцией левого желудочка (ФВ ЛЖ < 40%) концентрации КГ-ргоВИР более 3000 пг/мл в начале терапии является неблагоприятным прогностическим признаком, указывающим на трехкратное увеличение риска повторной госпитализации в связи с декомпенсацией хронической сердечной недостаточности на протяжении ближайшего года наблюдения.
4. Повышение плазменного уровня ОТ-ргоВКР на фоне клинических признаков улучшения при лечении ХСН является неблагоприятным прогностическим признаком в плане развития декомпенсации сердечной недостаточности, увеличивая относительный риск развития таковой в 3 раза в течение года наблюдения.
5. Стабильно высокие концентрации ИТ-ргоВЫР (более 3000 пг/мл) в плазме крови соотносятся с многократным повышением относительного риска неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (смерти, декомпенсации ХСН).
6. Снижение плазменных концентрации КТ-ргоВЫР в ходе терапии является предиктором благоприятного исхода, указывая на многократное снижение относительного риска развития неблагоприятных сердечнососудистых событий (смерти, декомпенсации ХСН).
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Определение Ы-концевого фрагмента мозгового натрийуретического пептида в крови существенно дополняет традиционно используемые методы диагностики ХСН, увеличивая возможность оценки её тяжести у больных с систолической дисфункцией левого желудочка (ФВ ЛЖ < 40%).
2. Повышение плазменного уровня МТ-ргоВ№ на 50% и более от исходного ассоциируется с ухудшением прогноза для больного и требует проведения коррекции проводимой терапии с целью снижения плазменной концентрации ИТ-ргоВМР.
3. В дополнении к объективным клиническим проявлениям ХСН рекомендуется использовать МТ-ргоВКР. Повторное динамическое определение уровня МТ-ргоВЫР в плазме крови позволяет выделить пациентов повышенного риска для более интенсивного наблюдения и дальнейшей оптимизации терапии.
4. Мониторирование плазменной концентрации ЭТ-ргоВМР и своевременная коррекция патогенетической терапии с целью снижения N1-ргоВОТ позволит улучшить результаты лечения и прогноз пациентов с хронической сердечной недостаточностью.
5. В амбулаторной практике полуколичественный метод определения уровня №Г-ргоВЫР в крови больных с систолической дисфункцией левого желудочка (ФВ ЛЖ < 40%) позволяет мониторировать уровень этого пептида и при необходимости оптимизировать проводимую фармакологическую терапии.
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1. Значение изменений концентраций мозгового натрийуретического пептида, фактора некроза опухоли и интерлейкина - 6 на фоне проводимой терапии у больных хронической сердечной недостаточностью / С.Ю. Волкова, Е.М. Межонов, C.B. Шалаев // Материалы XV Российского национального конгресса "Человек и лекарство", Москва. -
2008.-С. 71.
2. Прогностическое значение изменений плазменных концентраций N-концевого фрагмента мозгового натрийуретического пептида у больных с систолической дисфункцией левого желудочка на фоне проводимой терапии / Е.М. Межонов // Материалы 42-й Всероссийской научной конференции с международным участием студентов и молодых ученых "Актуальные проблемы теоретической, экспериментальной, клинической медицины и фармации", Тюмень. - 2008. - С. 79-80.
3. Значение определения мозгового натрийуретического пептида для прогноза сердечно - сосудистой смертности у больных ИБС с систолической дисфункцией левого желудочка / С.Ю. Волкова, М.А. Пушникова, Е.М. Межонов, C.B. Шалаев // Материалы III конгресса (IX конференции) Общероссийской общественной организации Общества специалистов по сердечной недостаточности "Сердечная недостаточность 2008", Москва.-2008.-С. 115-116.
4. Значение N - концевого фрагмента мозгового натрийуретического пропептида и ряда провоспалительных цитокинов для прогноза сердечно - сосудистой смерти у больных ишемической болезнью сердца / С.Ю. Волкова, В.А. Щуплецова, Е.М. Межонов, М.А. Пушникова, C.B. Шалаев // Уральский Медицинский Журнал. - 2008. - Т. 9 (49). - С. 20-24.*
5. Диагностическое значение N - концевого фрагмента мозгового натрийуретического пептида у больных с хронической сердечной недостаточностью / Е.М. Межонов, C.B. Шалаев // Материалы IV съезда кардиологов Уральского федерального округа "От первичной профилактики - к высоким технологиям", Ханты - Мансийск. - 2009. - С. 146-147.
6. N-концевой фрагмент мозгового натрийуретического пептида: возможности в терапии больных с хронической сердечной нредостаточностью / Е.М. Межонов // Материалы 43-й Всероссийской научной конференции с международным участием студентов и молодых ученых "Актуальные проблемы теоретической, экспериментальной, клинической медицины и фармации", Тюмень. — 2009. - С. 97-98.
7. Возможности терапии хронической сердечной недостаточности под контролем N-концевого фрагмента мозгового натрийуретического пептида / Е.М. Межонов // Материалы Российского национального конгресса кардиологов "Кардиология: реалии и перспективы", Москва. —
2009.-С. 233.
8. Возможности мониторирования уровня N-концевого фрагмента мозгового натрийуретического пептида в терапии хронической сердечной недостаточности / Е.М. Межонов, C.B. Шалаев // Материалы конгресса терапевтов "Урал - 2009" к 100-летнему юбилею Российского научного медицинского общества терапевтов "Актуальные вопросы диагностики и лечения наиболее распространенных заболеваний внутренних органов", Тюмень. - 2009. - С. 81.
9. N-концевой фрагмент мозгового натрийуретического пептида как новая цель в терапии хронической сердечной недостаточности / Е.М. Межонов // Материалы IV национального конгресса терапевтов (XX Съезд российских терапевтов), Москва. - 2009. - С. 309.
Ю.Терапия хронической сердечной недостаточности под контролем N-концевого фрагмента мозгового натрийуретического пептида / Е.М. Межонов // Материалы IV конгресса (X конференции) Общества специалистов по сердечной недостаточности "Сердечная недостаточность 2009 От защиты органов-мишеней к продлению жизни. Что мы сделали за 10 лет и что нам предстоит", Москва. - 2009. - С. 78 - 79.
11.Прогностическое значение динамических изменений N-концевого фрагмента мозгового натрийуретического пептида в терапии хронической сердечной недостаточности / Е.М. Межонов // Материалы Российского национального конгресса кардиологов-2010, Москва. - 2010. - С. 216.
* - опубликовано в издании, входящем в Перечень ведущих рецензируемых научных изданий и журналов, рекомендованных ВАК.
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
КГ-ргоВМР - И-концевой фрагмент мозгового натрийуретического пептида КУНА - Нью-Йоркская ассоциация сердца АН - ангиотензин II
АПФ - ангитензинпревращающий фермент
ВНОК - Всероссийское научное общество кардиологов
КДО ЛЖ - конечно-диастолический объем левого желудочка
КДР ЛЖ - конечно-диастолический размер левого желудочка
КСО ЛЖ - конечно-систолический объем левого желудочка
КСР ЛЖ - конечно-систолический размер левого желудочка
ЛЖ - левый желудочек
ЛП - левое предсердие
МЖП - межжелудочковая перегородка
ОССН - Общество специалистов по сердечной недостаточности
СН - сердечная недостаточность
ТЭЛА - тромбоэмболия легочной артерии
УО ЛЖ - ударный объем левого желудочка
ФВ - фракция выброса
ФК - функциональный класс
ХСН — хроническая сердечная недостаточность
ШОКС - шкала оценки клинического состояния
ЭКГ - электрокардиография
ЭХО-КГ - эхокардиография
МЕЖОНОВ Евгений Михайлович
ПРОГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ИЗМЕНЕНИЙ ГЧ-КОНЦЕВОГО ФРАГМЕНТА МОЗГОВОГО НАТРИЙУРЕТИЧЕСКОГО ПЕПТИДА У БОЛЬНЫХ С СИСТОЛИЧЕСКОЙ ДИСФУНКЦИЕЙ ЛЕВОГО ЖЕЛУДОЧКА НА ФОНЕ ПРОВОДИМОЙ ТЕРАПИИ
Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
14.01.05 - кардиология
Подписано в печать «21 » октября 2010 г. Формат 60x84/16. Печ. л. 1,0. Печать ризограф. Тираж 100. Заказ № 455. Типография ООО «Печатник», лицензия ПД № 17-0027 Тюмень, ул. Республики, 148 корп. 1/2. Тел. (3452) 20-51-13, тел./факс (3452) 32-13-86
Оглавление диссертации Межонов, Евгений Михайлович :: 2010 :: Тюмень
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.
ВВЕДЕНИЕ.
ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.
1.1. Современные представления об этиологии и эпидемиологии ХСН.
1.2.Взаимосвязь ЫТ-ргоВЫР с клиникой сердечной недостаточности.
1.3. Взаимосвязь уровня ЫТ-ргоВЫР с прогнозом больных.
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.
2.1. Критерии включения больных. Протокол исследования.
2.2. Клиническая характеристика обследованных больных.
2.3. Специальные методы исследования.
2.4. Методы статистического анализа.
ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.
Введение диссертации по теме "Кардиология", Межонов, Евгений Михайлович, автореферат
Актуальность проблемы. Систолическая дисфункция левого желудочка является одним из главенствующих патогенетических механизмов в развитии и прогрессировании как хронической, так и острой сердечной недостаточности. Этиология сердечной недостаточности (СН) многообразна. Однако в развитых странах мира наиболее важными и частыми причинами хронической сердечной- недостаточности (ХСН) являются ишемическая болезнь сердца, артериальная гипертония, клапанные пороки сердца. Названные болезни вместе составляют около 70% всех случаев сердечной недостаточности [110]. Основными этиологическими причинами развития ХСН в РФ являются артериальная гипертония (88% случаев) и ишемическая болезнь сердца (59% случаев) [41]. В РФ можно отметить еще три важных причины развития ХСН: хроническую »обструктивную« болезнь легких - 13% случаев, сахарный диабет — 11,9% случаев и* перенесенное острое нарушение мозгового кровообращения — 10,3% случаев. Наличие большого количества факторов риска приводит к более раннему развитию этиологических причин ХСН, что становится базисом для более раннего формирования СН в возрастных группах до 60 лет с достоверно более плохим прогнозом жизни больных в последующие десятилетия [42, 46]. Классические причины ХСН в XXI веке встречаются реже. Наличие пороков сердца как причины декомпенсации отмечено только у 4,3% больных, миокардитов у 3,6% пациентов, а ДКМП всего лишь в 0,8% случаев ХСН. Даже при ХСН III—IV ФК ДКМП, как этиологическая причина заболевания, регистрировалась в 5% (Российская выборка исследования EuroHeart Survey) - 5,4 % (исследование ЭПОХА-ХСН) случаев [42, 77]. Это может быть связано с низкой эффективностью лечения- и высоким риском смертельного исхода" при формировании ХСН на фоне ДКМП.
В настоящее время сформировалась концепция патогенетической терапии ХСН. Принципы медикаментозной терапии любого заболевания и
ХСН, в частности, в первой декаде XXI века строятся на основе "медицины доказательств". Основными лекарственными средствами для лечения хронической сердечной недостаточности являются: ингибиторы АПФ, Р-адреноблокаторы, антагонисты рецепторов к альдостерону, диуретики, сердечные гликозиды, антагонисты рецепторов к All. Лекарственные препараты применяются в различных комбинациях в зависимости от клинической ситуации. Систолическая дисфункция левого желудочка сопровождается высокой заболеваемостью и смертностью даже на фоне оптимальной фармакотерапии. При неэффективности терапевтического лечения хронической сердечной недостаточности и критическом обострении ситуации приходится прибегать к хирургическим и "механическим" методам лечения. В первую очередь необходимо выделить операцию по реваскуляризации миокарда (аорто - коронарное и маммарно - коронарное шунтирование). Смертность. больных в результате оперативных вмешательств прямо коррелирует с фракцией выброса левого желудочка, поэтому хирурги предпочитают отказываться? от операций у пациентов § с низкой фракцией выброса.
Несмотря на значительные достижения в изучении патогенеза, диагностики и лечения сердечной недостаточности, ее распространенность не только не снижается, но продолжает неуклонно нарастать. Помимо широкого распространения, сердечная недостаточность характеризуется высоким уровнем инвалидизации и смертности. По данным многих авторов, прогноз при тяжелых стадиях сердечной недостаточности часто-хуже, чем при онкологических заболеваниях.
Прогноз больных с хронической сердечной недостаточностью в значительной мере зависит от состояния систолической* функции левого желудочка: чем ниже фракция выброса, тем хуже прогноз. В исследовании V-HeFT I (Vasodilator Heart Failure I) показано, что при нормальной фракции выброса левого желудочка ежегодная смертность больных с хронической сердечной недостаточностью составляет 8%, при низкой фракции выброса —
19% [78]. Подобная тенденция сохраняется также и у лиц старше 70 лет, хотя, конечно, летальность в целом у них выше по сравнению с более молодыми людьми. Pernenkil и соавт. показали, что среди больных в возрасте старше 70 лет, страдающих хронической сердечной недостаточностью, имеющих фракцию выброса не менее 50%, смертность в течение года наблюдения составила 28,1%, а при величине фракции выброса меньше 40% — 38,2% [182].
Большое прогностическое значение имеет также повышение содержания в крови мозгового натрийуретического пептида. Установлено, что плазменный уровень N-концевого фрагмента мозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP) коррелирует с выраженностью как систолической, так и диастолической сердечной недостаточности. Повышенный уровень.этого гормона в крови больных с хронической сердечной недостаточностью является независимым индикатором степени ее тяжести и смертности, причем выживаемость большая при менее высоком уровне натрийуретического пептида в крови [196]. Мозговой-натрийуретический пептид и его амино-концевой предшественник являются установленными биомаркерами оценки функции сердца и долговременного прогноза. Однако исследования были проведены, главным образом, у больных с острой сердечной недостаточностью, при обострении^ ХСН [5] или при остром коронарном синдроме [16, 112, 154].
Несмотря на то, что тест на содержание BNP и NT-proBNP уже сейчас повсеместно используются в отделениях неотложной помощи для диагностики СН, до сих пор не достаточно чётко определены диагностические значения уровней этих гормонов (то есть уровни, позволяющие поставить диагноз СН). Для практических целей используется понятие «точки разделения» ("cut point" или "cut off'), устанавливаемые на основании клинических данных и с учетом всех возможных методических расхождений. Следует отметить, что между общепринятыми нижними- и верхними пределами точки разделения нормы и патологии находится зона неопределенных значений - в этом интервале показатели BNP и NT-proBNP не позволяют ни отвергнуть, ни подтвердить диагноз.
В работах некоторых авторов изучены изменения значений BNP и NT-proBNP у пациентов с сердечной недостаточности и показаны колебания этих пептидов даже на фоне стабильного течения сердечной недостаточности [229]. По данным M. Schou (2007) колебания уровня NT-proBNP у больных со стабильным течение ХСН в среднем в течение года составляли 30% (в диапазоне от 0 до 111%) [197]. Таким образом, учитывая существующие колебания в уровнях BNP и NT-proBNP, предлагается увеличение, уровня-пептида на 50% по сравнению с исходным расценивать как декомпенсацию ХСН, что требует коррекции терапии. Увеличение уровня пептида на 25-50% может быть отражением декомпенсации ХСН, но решающее значение в таком случае приобретает клиническая картина; а колебания* уровня пептида в пределах 25% может быть результатом физиологических изменений [152].
Проводимые в последние годы исследования1 показывают,- что многие лекарственные средства способны снижать плазменный пул нейрогуморальных медиаторов;, играющих значительную, роль в патогенезе сердечной недостаточности, в частности NT-proBNP, что коррелирует с клиническим состоянием, больных [15, 77, 126; 151]. Учитывая этот факт, в некоторых исследования, предлагается контролировать уровень NT-proBNP в качестве маркера эффективности патогенетической терапии сердечной недостаточности [126; 218, 233]. В тоже время прогностическое значение изменения-плазменных концентраций NT-proBNP на фоне терапии остаётся изученным не до конца.
В различных исследованиях за "целевые" уровни NT-proBNP, которые достигались в ходе, терапии, принимались разные значения. Таким образом, не определены оптимальные "целевые", уровни NT-proBNP, которые позволят улучшить результаты лечения.* и которых следует достигать в ходе патогенетической терапии. Кроме того, продолжают изучаться- и частота определения натрийуретических пептидов- в мониторинге больных с сердечной недостаточностью. В то же время следует отметить, что возможность контроля избранной терапевтической стратегии при использовании биомаркеров является весьма многообещающей.
Цель исследования: в процессе однолетнего проспективного наблюдения изучить прогностическое значение изменений уровня МТ-ргоВЫР у больных с систолической дисфункцией левого желудочка на фоне проводимой терапии. Задачи исследования.
1. У пациентов с систолической дисфункцией левого желудочка (ФВ ЛЖ < 40%) изучить содержание в плазме крови Ы-концевого фрагмента мозгового натрийуретического1 пептида (ЫТ-ргоВКР).
2. Оценить динамику плазменных концентраций ЫТ-ргоВМ3 у больных с систолической'дисфункцией.левого желудочка (ФВ ЛЖ < 40%) на фоне проводимой комплексной« патогенетической терапии.
3. Оценить корреляцию клинического эффекта лечения с динамикой КП-ргоВМ' на фоне проводимой.патогенетической терапии у больных с систолической дисфункцией левого желудочка (ФВ ЛЖ < 40%).
4. В условиях однолетнего проспективного наблюдения больных с систолической дисфункцией левого желудочка (ФВ ЛЖ < 40%) оценить значение изменений МТ-ргоВИР на фоне проводимой терапии в прогнозировании сердечно - сосудистых осложнений у больных с систолической дисфункцией левого желудочка (случаев смерти в связи с декомпенсацией ХСН, незапланированных госпитализации в связи с прогрессированием симптомов сердечной недостаточности и наступления комбинированной "конечной точки").
Научная новизна. Впервые с использованием лабораторных показателей активации натрийуретической системы - ^концевого фрагмента мозгового натрийуретического пептида в условиях однолетнего проспективного динамического наблюдения было проведено изучение прогностической и диагностической роли динамических изменений этого медиатора на фоне проводимой терапии у больных с систолической дисфункцией левого желудочка. Установлено, что повышение плазменного уровня ЫТ-ргоВКР более чем на 15% от исходного даже на фоне клинических признаков улучшения при лечении ХСН является неблагоприятным прогностическим признаком в плане развития декомпенсации сердечной недостаточности, увеличивая относительный риск развития таковой в 3 раза в течение года наблюдения. Выявлено, что повышение плазменного уровня ЫТ-ргоВЫР на 50% и более от исходного ассоциировалось с ухудшением прогноза.
Практическая значимость работы. Продемонстрировано клиническое значение исследования уровня ЫТ-ргоВЫР в оценке выраженности ХСН и долгосрочного прогноза у больных с систолической дисфункцией левого желудочка (ФВ ЛЖ < 40%). Показано, что определение плазменного уровня Ш^ргоВКР существенно расширяет имеющиеся возможности-диагностики, оценки тяжести ХСН, прогнозирования отдаленных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (смерти, декомпенсации^ ХСН). Определено прогностическое значение изменений плазменных концентраций КГ-ргоВЫР на фоне проводимой терапии« у больных с систолической дисфункцией левого желудочка. Показана возможность- использования- терапевтической стратегии мониторирования уровня ЪГГ-ргоВЫР с применением экспресс метода определения у больных с систолической дисфункцией левого желудочка (ФВ ЛЖ < 40%) на амбулаторном этапе с целью снижения риска развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий- в. этой группе больных.
Основные положения, выносимые на защиту:
1. Определение плазменных уровней Ш^ргоВМ* в динамике на фоне терапии позволяет прогнозировать риск развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у больных с систолической дисфункцией левого желудочка (ФВ ЛЖ < 40%).
2. Содержание ЫТ-ргоВЫР в плазме крови коррелирует со степенью функциональных нарушений системы кровообращения и тяжестью проявлений сердечной недостаточности у больных с систолической дисфункцией левого желудочка (ФВ ЛЖ < 40%).
3. Мониторирование плазменной концентрации ЫТ-ргоВЫР в амбулаторной практике с помощью полуколичественного метода определения уровня >ГГ-ргоВКР* в крови больных с систолической дисфункцией левого желудочка (ФВ ЛЖ < 40%) позволяет при необходимости оптимизировать проводимую фармакологическую терапии.
Внедрение. Результаты работы внедрены в практику кардиологических отделений №1 и №2 Областного кардиологического диспансера Государственного лечебно-профилактического- учреждения «Тюменская областная'клиническая больница» (625023, г. Тюмень, ул. Котовского, 55), Тюменского отдела Южно-Уральского научного цента РАМН (625000; г. Тюмень, ул. 4-й км. Червишевского тракта, 7), используются в-преподавании на кафедре кардиологии ФПК и ППС Тюменской государственной медицинской академии (625023; г. Тюмень, ул. Одесская, 54).
Публикации. Материалы исследования опубликованы в 11 научных работах, в том числе 1 статья в рецензируемом журнале.
Апробация* работы. Основные результаты диссертационной работы были, доложены, и обсуждены на XV и XVII Российских национальных конгрессах «Человек и лекарство» (Москва, 2008, 2010 гг.); Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2009, 2010 гг.), ежегодных конгрессах общества специалистов по сердечной* недостаточности «Сердечная недостаточность» (Москва, 2008, 2009 гг.);. IV съезде кардиологов Уральского федерального округа (Ханты-Мансийск, 2009 г.), конгрессе терапевтов «Урал - 2009» (Тюмень, 2009 г.), 42-й- и 43-й Всероссийских научных конференциях с международным участием студентов- и молодых ученых «Актуальные проблемы теоретической, экспериментальной; клинической медицины и фармации»- (Тюмень, 2008, 2009 гг.), IV национальном конгрессе терапевтов (Москва, 2009 г), ежегодной конференции молодых ученых ГЛПУ «Тюменская областная клиническая больница» (Тюмень, 2009 г.).
Апробация работы состоялась 22 сентября 2010 г. На заседании проблемной комиссии «Медико-социальные и клинические проблемы здоровья населения Уральского территориально-промышленного комплекса» в ГОУ ВПО «Тюменская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».
Заключение диссертационного исследования на тему "ПРОГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ИЗМЕНЕНИЙ N-КОНЦЕВОГО ФРАГМЕНТА МОЗГОВОГО НАТРИЙУРЕТИЧЕСКОГО ПЕПТИДА У БОЛЬНЫХ С СИСТОЛИЧЕСКОЙ ДИСФУНКЦИЕЙ ЛЕВОГО ЖЕЛУДОЧКА НА ФОНЕ ПРОВОДИМОЙ ТЕРАПИИ"
ВЫВОДЫ
Содержание >1-концевого фрагмента мозгового натрийуретического пептида пептида (МТ-ргоВЫР) в крови больных с систолической дисфункцией левого желудочка (ФВ ЛЖ < 40%) коррелирует с выраженностью и тяжестью клинических проявлений хронической сердечной недостаточности.
Уровень МТ-ргоВМ3 у больных с систолической дисфункцией левого желудочка (ФВ ЛЖ < 40%) коррелирует с параметрами выраженности ХСН, как субъективными (количеством баллов по ШОКС, дистанцией пройденной при проведении теста 6-минутной ходьбы, ФК ХСН), так и объективными (КСРЛЖ, КДР ЛЖ, КДО ЛЖ, КСО ЛЖ, ФВ'ЛЖ) и может служить объективным, критерием оценки толерантности к ' физическим нагрузкам; поддерживая функциональную, классификацию ТчГУНА.
Определение у больных с систолической, дисфункцией левого-желудочка (ФВ ЛЖ < 40%) концентрации ЫТ-ргоВКР более 3000 пг/мл в начале терапии, является1 неблагоприятным прогностическим признаком, указывающим на трехкратное" увеличение риска повторной госпитализации в связи с декомпенсацией хронической сердечной недостаточности на протяжении ближайшего года наблюдения. Повышение плазменного уровня ЫТ-ргоВИР5 на фоне- клинических признаков ( улучшения при лечении ХСН является неблагоприятным прогностическим признаком в плане развития декомпенсации сердечной недостаточности, увеличивая относительный риск развития таковой в 3 раза в течение года наблюдения.
Стабильно высокие концентрации МТ-ргоВИР (более 3000 пг/мл) в плазме крови соотносятся с многократным повышением относительного риска неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (смерти, декомпенсации ХСН).
6. Снижение плазменных концентрации ЫТ-ргоВЫР в ходе терапии является предиктором благоприятного исхода, указывая на многократное снижение относительного риска развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (смерти, декомпенсации ХСН).
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Определение N-концевого фрагмента мозгового натрийуретического пептида в крови существенно дополняет традиционно используемые методы диагностики ХСН, увеличивая возможность оценки её тяжести у больных с систолической дисфункцией левого желудочка (ФВ ЛЖ < 40%).
2. Повышение плазменного уровня NT-proBNP на 50% и более от исходного ассоциируется с ухудшением прогноза для больного и требует проведения коррекции проводимой терапии с целью снижения плазменной концентрации NT-proBNP.
3. В дополнении к объективным клиническим проявлениям ХСН рекомендуется использовать NT-proBNP. Повторное динамическое определение уровня NT-proBNP в плазме крови позволяет выделить пациентов повышенного риска для более интенсивного наблюдения и дальнейшей оптимизации терапии.
4. Мониторирование плазменной концентрации» NT-proBNP и своевременная коррекция патогенетической терапии с целью снижения NT-proBNP позволит улучшить результаты лечения и прогноз пациентов с хронической сердечной недостаточностью.
5. В амбулаторной практике полуколичественный метод определения уровня NT-proBNP в крови больных с систолической дисфункцией левого желудочка (ФВ ЛЖ < 40%) позволяет мониторировать уровень этого пептида и при необходимости оптимизировать проводимую фармакологическую терапии.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2010 года, Межонов, Евгений Михайлович
1. Агеев Ф.Т. и др. Хроническая сердечная недостаточность М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. - 336 с.
2. Агеев Ф.Т., Беленков Ю.Н., Фомин И.В. и др. Распространенность хронической сердечной недостаточности в Европейской части Российской Федерации данные ЭПОХА-ХСН // Сердечная недостаточность. - 2006. - №7 (1). - С. 112-115.
3. Андреев Д.А., Мазеркина И.А., Гитель E.H. и- др.1 Изменения мозгового натрийуретического. пептида при лечении, декомпенсации хронической сердечной недостаточности!// Креативная кардиология'. -2007. №1. — С. 136-142.
4. Андреев Д.А1., Рыкова М.С1 Натрийуретические пептиды B-типа при сердечной недостаточности // Клинич. медицина. 2004'. - №6. - С. 48.
5. Андрюхин А.Н., Фролова <Е.В. Клиническое значение* определения натрийуретических пептидов при сердечной недостаточности // Российский семейный врач. 20081 - Т. 13. - С. 24 - 35.
6. Бадин Ю.В., Фомин И.В. Выживаемость больных ХСН в когортной выборке Нижегородской области (данные 1998—2002 годов.). Всероссийская конференция ОССН: "Сердечная недостаточность, 2005 год" -М., 2005. -С. 31-32.
7. Баллезюк М.Ф., Гриненко Т.Н.", Кветной И.М. Гормоны сердца в формировании сердечно-сосудистой патологии // Клинич. медицина. -2005. -№11. С. 4-12.
8. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю. Принципы рационального лечения сердечной недостаточности М.: "Медиа Медика", 2000. - 266 с.
9. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т. Хроническая сердечная недостаточность. Избранные лекции по кардиологии. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. 432 с.
10. Беленков Ю.Н., Привалова Е.В., Чекнева И.С. Мозговой натрийуретический пептид современный биомаркер хронической сердечной недостаточности // Кардиология. - 20081 - №6. - С. 62 - 69.
11. Беленков Ю.Н., Фомин И.В., Мареев В.Ю. и др.1 Первые результаты Российского эпидемиологического исследования по ХСН // Сердечная недостаточность. 2003. - №4 (1). - С. 26-30:
12. Беленков Ю.Н., Фомин И.В., Мареев ВЖЭ. и др. Распространенность хронической' сердечной недостаточности^ в Европейской части Российской Федерации-данные ЭПОХА-ХСН (часть 2) // Сердечная недостаточность. — 2006. №7 (3). - С. 3-7.
13. Бугримова М.А., Савина Н.М., Ваниева О.С., Сидоренко Б.А. Мозговой натрийуретический пептид как маркер и фактор • прогноза при хронической сердечной недостаточности // Кардиология. — 2006. -№1.-С. 51-57.
14. Верткин А.Л., Сапрыгин Д.Б., Мошина В.А. Мозговой натрийуретический пептид при остром коронарном синдроме без подъема сегмента 8Т // Лечащий врач: — 2006. №6.
15. Волкова С.Ю:, Шалаев С.В. Значение исследования мозгового > натрийуретического пептида в кардиологической' практике.
16. Методическое пособие для врачей Тюмень: "Сити-пресс", 2008. — 44 с.
17. Гиляревский С.Р. Усовершенствование лекарственной терапии хронической сердечной недостаточности в XXI веке: достижения и проблемы // Сердечная недостаточность. — 2009. Т. 10, №6 (56). - С. 315-321.
18. Гиляревский С.Р., Орлов В.А., Сычева Е.Ю. "Экономические стратегии" лечения в кардиологии // Российский кардиологический журнал. 2002. - Т.6, №38. - С. 5 - 15.
19. Голухова Е.З., Алиева А.М. Клиническое значение определения натрийуретических пептидов у больных с хронической' сердечной недостаточностью // Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия. — 2007.-№1.-С. 45-51.
20. Горева Л.А., Павликова Е.П. Мозговой натрийуретический пептид и сердечная недостаточность у больных инфарктом миокарда при лечении зофеноприлом и периндоприлом // Клиническая фармакология и терапия. 2009. - №18 (4). - С. 45 - 47.
21. Даниелян М.О. Прогноз и лечение хронической сердечной недостаточности (данные 20-и летнего наблюдения). Автореф. дис. канд. мед. наук. Москва, 2001.
22. Мареев В.Ю: Фармако-экономическая оценка использования иАПФ в амбулаторном лечении больных с сердечной недостаточностью (ФАСОН) // Сердечная недостаточность. 2002. - №3 (1). - С. 38 -39.
23. Мареев В.Ю. Основные достижения в области понимания, диагностики и Течения ХСН в 2003 г. (часть 1) // Сердечная недостаточность. — 2004. — №5 (1). — С. 25 —31.
24. Мареев В.Ю., Беленков Ю.Н., Агеев Ф.Т., Фомин И.В. и др. Первые результаты российского эпидемиологического исследования по ХСН // Сердечная недостаточность. 2003: - Т. 4, №1 (17). — С. 17-18.
25. Национальные Рекомендации ВНОК и ОССН по диагностике и лечению. ХСН (второй пересмотр) // Сердечная недостаточность. -2008. — Т.8, №2. — С. 1-35.
26. Национальные рекомендации- ВНОК и ОССН по диагностике и лечению ХСН (третий пересмотр). Утверждены конференцией ОССН 15 декабря 2009 года. // Сердечная недостаточность. — 2010. Т. 11, № 1 (57).-С. 3-62.
27. Осипова O.A., Вахрамеева А.Ю. Мозговой натрийуретический пептид у больных с хронической сердечной недостаточностью // Фундаментальные исследования. — 2007. — №8. — С. 28.
28. Реброва О.Ю: Статистический анализ медицинских данных. М:: МедиаСфера, 2002. - 305 с.
29. Сапрыгин Д. Б., Мошина В. А. Клиническое значение определения мозгового натрийуретического пептида (аминотерминального фрагмента) NTproBNP, при- кардиоваскулярной патологии // Лабораторная медицина. 2006. - № 8. - С. 13-19.
30. Сафиуллина З.М., Шалаев C.B. Практическое руководство по ведению пациентов с сердечной недостаточностью Тюмень: ООО "Печатник", 2008. - 72 с.
31. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В. Диагностика и лечение хронической, сердечной недостаточности. М.: Пресид-Альянс, 2002. -294 с.
32. Соломахина Н.И: Систолическая и диастолическая ХСН: взаимосвязь NT-proBNP с тяжестью клинических проявлений и, нарушениями кардиогемодинамики // Сердечная недостаточность. 2009. - Т. 10, №1 (51).-С. 16-21.
33. Терещенко G.H., Павликова Е.П., Мерай И.А., Моисеев B.C. Мозговой натрийуретический гормон и сердечная недостаточность // Кардиология. 2002. - № 8. - С. 57 - 62.
34. Фомин И.В. Как мы лечим АГ и ХСН в реальной практике: уроки Российского исследования ЭПОХА // Сердечная недостаточность. -2004.-№5(2).-С. 53-54.
35. Фомин И.В. Артериальная- гипертония в Российской Федерации последние 10 лет. Что дальше? // Сердце. 2007. -№6 (3). - С. 1-6.
36. Фомин И:В. Эпидемиология хронической сердечной недостаточности в- Российской- Федерации: В кн.: Хроническая сердечнаянедостаточность Агеев Ф.Т. и соавт. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. -С. 7-77.
37. Хирманов В.Н. Натрийуретические пептиды: перспективы использования . в диагностике и лечении сердечной недостаточности // Врач. 2003. - №7. - С. 37 -38.
38. Abhayaratna W.P., Marwick Т.Н:, Becker N.G., et al. Population-based detection, of systolic and diastolic dysfunction with amino-terminal proBtype natriuretic peptide // Am Heart J. 2006.- Vol. 152. - P. 941—948.
39. Alehagen U, Dahlstróm U. Can NT-proBNP predict risk of cardiovascular mortality within 10 years? Results from an epidemiological study of elderly patients with symptoms of heart failure // Int J Cardiol. 2009. -Vol. 133(2).-P. 233-240.
40. Angelantonio E., Chowdhury R., Sarwar N. et al: B-Type Natriuretic Peptides and Cardiovascular Risk. Systematic Review and Meta-Analysis of 40 Prospective Studies // Circulation. 2009. - Vol. 120. - P. 21632165.
41. Balion CM, McKelvie RS, Reichert S et* alt Monitoring the response to-pharmacologic therapy in patients with stable chronic heart failure: is BNP or NT-proBNP a useful assessment tool? // GlimBiochem. 2008. - Vol; 41(4-5).-P. 266-276:
42. Bardy GH, Lee KL, Mark DB et al. Amiodarone or an implantable cardioverter-defibrillator for congestive heart failure // N Engl J Med. -2005. Vol. 352. - P. 225-237.
43. Bayes-Genis A, Pascual-Figal D, Fabregat J et al. Serial NT-proBNP monitoring and? outcomes in. outpatients with decompensation of heart failure // Int J.Cardiol. 2007. - Vol. 120.- - P: 338-343.
44. Bayes-Genis A, Vazquez R, Puig T et al.; for the MUSIC Study Group. Left atrial enlargement and! NT-proBNP as predictors of sudden cardiac death in patients with heartfailure // Eur J Heart Fail! 2007. - Vol: 9. - P! 802-807.
45. Berger R, Moertl D, Peter S et al. N-Terminal Pro-B-Type Natriuretic Peptide-Guided, Intensive Patient Management in Addition- to
46. Multi&isciplinary Care in Chronic Heart Failure // J Am Coll Cardiol. -2010. Vol. 55(7). -P. 645-653.
47. Bettencourt P:, Azevedo A., Pimenta J. et al. N-terminal-pro-brain natriuretic peptide predicts outcome after hospital discharge in heart failure patients // Circulation. 2004. - Vol. 110. - P. 2168-2174.
48. Bhardwaj A, Rehman SU, Mohammed A et al. Design and1 methods of the Pro-B Type Natriuretic Peptide Outpatient Tailored,Chronic Heart Failure Therapy (PROTECT) Study // Am Heart J. 2010. - Vol: 159(4). - P. 532-538.
49. Boomsa F, van den Meiracker Ah. Plasma A- and B-type natriuretic peptides: phisiology methodology and clinical use // Cardiovasc Res. — 2001. Vol. 51 (3). - P. 442-449.
50. Braunwald E., Harrison D.C., Chidsey C.A. The heart as an endocrine organ // Am. J. Med. 1964. - Vol. 36. - P. 1-4.
51. Buckley M:, Marcus N., Yacoub M. et al. Prolonged stability of brain natriuretic peptide importance for invasive assessment of cardial function in clinical practice // Clin. Sci. 1998. - Vol. 95. - P. 235-239.
52. Clark AL, Lammiman MJ, Goode K, Cleland JG. Is Taking Part in Clinical Trials Good for Your Health? A Cohort Study // Eur J'Heart Fail. 2009. -Vol. 11(11). -P.1078-1083.
53. Cleland JG. et al*. The effect of cardiac resynchronization on morbidity and mortality in heart failure // N. Engl. J. Med. 2005. - Vol. 352. - P. 15391549.
54. Cleland JG, Alison P, Torabi A, Clark A. Clinical trials update from the European Society of Cardiology heart failure meetings 2009: CHANCE, B-Convinced, CHAT, CIBIS-ELD, and Signal-HF // Eur J Heart Fail. 2009. -Vol. 11(8).-P. 802-805.
55. Cleland JG, Daubert JC, Erdmann E et al. The effect of cardiac ^synchronization on morbidity and, mortality in heart failure // N Engl J Med. -2005. Vol. 352. -P; 1539-1549.
56. Cleland JG, Swedberg K, Cohen-Solal A, et al:. The EuroHeart; Failure Survey of the EUROHEART Survey Programme: a survey on-the quality of care among patient with heart failure in Europe // Eur. J. heart Fail. — 2000. Vol. 2 (2). - P. 123-132.
57. Cohn JN, Archibald DG, Ziesche S et al Effect of vasodilator therapy on mortality in chronic congestive heart failure. Results, of a Veterans Administration cooperative study // N Engl J Med. 1986: - Vol. 314. - P. 1547-1552.
58. Medicine Cardiac research and education group. — 2005. Vol. 6. - P. 1122.
59. Cortés R, Rivera M, Salvador A et al. Variability of NT-proBNP plasma and urine levels in patients with stable heart failure: a 2-year follow-up study // Heart. 2007. - Vol. 93(8). - P.' 957-962.
60. Cowie MR, Woods DA, Coats A J et al. Survival of patients with a new diagnosis of heart failure: a population based study // Heart. 2000.' - Vol. 83.-P. 505-510.
61. Daly M.G., Frampton C.M.!, Troughton R.W. Improving risk stratification for heart failure a role for serial testing of B-type natriuretic peptides? // J: Am. Coll. Cardiol. 2010. - Vol. 55(5). -P: 451 - 453.
62. Davis M.E. et al. Introduction, of metoprolol increases plasma B-type cardiac natriuretic peptides in mild, stable heart failure // Circulation. -2006. Vol. 113 (7). - P. 977-985.
63. De Bold A.J., Borenstein H.B., Veress A.T., Sonnenberg H.A. Rapid and potent natriuretic response to intravenous injection- of atrial myocardial extract in rats // Life Sei. 1981. - Vol. 28. - P. 89-94.
64. De Filippi C, Christenson R, Gottdiener J et al. Dynamic Cardiovascular Risk Assessment in Elderly People: The Role of Repeated N-Terminal Pro-B-Type Natriuretic Peptide Testing // J Am Coll Cardiol. 2010. -Vol. 55.-P. 441-450.
65. Ding LG, Hua W, Zhang S, Chu JM et al. Decrease of plasma N-terminal pro B-type natriuretic peptide as a predictor of clinical improvement after cardiac resynchronization therapy for heart failure // Chin Med J. 2009. -Vol. 122.-P. 618-622.
66. Doust J.A., Pietrzak E., Dobson A., Glasziou P. How well does B-type natriuretic peptide predict death and cardiac events in patients with heart failure: systematic review // BMJ. 2005. - Vol. 330. - P. 625.
67. Felker GM, Hasselblad V, Hernandez AF et all Biomarker-guided therapy in chronic heart failure: a meta-analysis of randomized controlled'trials // Am Heart J. 2009. - Vol. 158(3). - P. 422-430.
68. Fonarow GC, Yancy CW, Albert NM et al. Improving the use of evidence-based heart failure therapies in the outpatient setting: The IMPROVE HF performance improvement registry // Am Heart J. 2007. - Vol. 154. - P. 12-38.
69. Frankenstein- L, Clark AL, Goode K et al. The prognostic value of individual NT-proBNP values in chronic heart failure does not change with advancing age // Heart. 2009. - Vol. 95(10). - P. 825-829.
70. Frankenstein L, Remppis A, Frankenstein J et al. Variability of N-terminal probrain natriuretic peptide in stable chronic heart failure and its relation to changes in clinical'variables // Clin Chem. 2009: - Vol. 55(5). - P. 9239291
71. Frantz RP, Olson LJ, Grill D et al. Carvedilol therapy is associated with a sustained decline in brain natriuretic peptide- levels> in patients with congestive heart failure // Am Heart J. 2005. - Vol. 149. - P. 541-547.
72. Friesinger GC, Francis J. Promises and*perils of managed care for older patients with,cardiac disease // Cardiol Clin. 1999. - Vol. 17 (1). - P. 6777.
73. Fung JW, Yu CM, Yip G et al. Effect of beta-blockade (carvedilol- or metoprolol) on activation of the renin-angiotensin-aldosterone system and natriuretic peptides in chronic heart failure // Am J"Cardiol: 2003. - Vol. 92.-P. 406-410.
74. Gardner R- S;, Chong:K.S;, Morton JQ; et'ali A. change imN-terminalipro-brain natriuretic.peptide is predictive-ofoutcome'inpatientSrWithmdvance heart failure1// Eur J Heart Fail. 2007.-Vol: 9(3). - P. 266-271.
75. Goetze J.P., Christoffersen C., Perko M. et al., Coronary angiography transiently increases plasma pro-B-type natriuretic peptide // Eur Heart J. — 2004. Vol. 25. - P. 759-764.
76. Goldman L., Hashimoto B., Cook F. et al. Comparative reproducibility and validity of systems for assessing cardiovascular functional class: advantages of a new specific activity scale // Circulation: — 1981. — Vol. 64, № 6. — P. 1227-1234.
77. Hartmann F, Packer M, Goats AJ et al. NT-proBNP in severe chronic heart failure: Rationale, design and preliminary results of the COPERNICUS NT-proBNP substudy // Eur J Heart Fail. 2004. - Vol. 6. -P. 343-350.
78. Henry J.P:, Gauer O.H., Reeves J.L. Evidence of the atrial location of receptors influencing urine flow // Circ. Res. 1956. - Vol: 4: - P. 85-90.
79. Hinderliter AL, Blumenthal'JA, O'Conner C et al. Independent prognostic value of echocardiography and N-terminal pro-B-type natriuretic peptidein patients with heart failure // Am Heart J. 2008. - Vol. 156(6). -P. 1191-1195.
80. Ho K.K., Pinsky J.L., Kannel W.B., Levy D. The epidemiology of heart failure: the Framingham Study // J. Am. Coll. Cardiol. 1993 - Vol. 22 (4 Suppl A). - P: 6A-13A.
81. Hogenhuis J, Jaarsma T, Voors AA et al. Correlates of B-type natriuretic peptide and 6-min walk in heart failure patients // Int J Cardiol. 2006. -Vol. 108.-P. 63-67.
82. Jamieson J.D., Palade G.E. Specific granules in atrial muscle cells // J. Cell Biol. 1964. - Vol. 23. - P. 151-172.
83. Januzzi J.L. Natriuretic peptide testing: A window into the diagnosis and, prognosis of heart failure // Clin J Med. 2006. - Vol. 73. - P. 149-157.
84. Januzzi J.L., Camargo C.A., Baggish A.L. et al. The N-Terminal Pro-BNP Investigation of Dyspnea in the Emergency Department (PRIDE) Study // Am J Card. 2005. - Vol! 95: - P. 948-954.
85. Jourdain P:, Jondeau G., Funck F. et al: Plasma Brain Natriuretic Peptide-Guided Therapy to Improve Outcome in Heart Failure. The STARS-BNP Multicenter Study // Am Coll Cardiol. 2007. - Vol. 49. - P.1733-1739.
86. Karabulut A:, Kaplan A., Asian C. et al. The association between NT-proBNP levels, functional capacity and stage in patients, with heart failure // Acta Cardiol.- 2005. Vol. 60, № 6. - P. 631-638.
87. Kerr A, Raffel O; Whalley G et al. Elevated B-type natriuretic peptide despite normal left ventricular function on rest and exerciseechocardiography in mitral regurgitation // Eur Heart J. 2008. - Vol. 29. -P. 363-370.
88. Kjekshus J, Apetrei E, Barrios V et al. Rosuvastatin in older patients with systolic heart failure // N Engl J Med. 2007. - Vol. 357. - P. 2248-2261.
89. Kjafber L, Torp-Pedersen C, McMurray JJ et al. Increased mortality after dronedarone therapy for severe heart failure // N Engl J Med. — 2008. — Vol. 358.-P. 2678-2687.
90. K09 M, Bozkurt A, Yildiray-Sahin D et al. Cutoff values of NT-proBNP for the prediction of low functional capacity, decreased ejection fraction and cardiovascular events in patients with-heart failure // Cardiol J. -2009. Vol. 16(1). - P. 43-49.
91. Kotaska K, Popelova J, Tiserova M et al. NT-proBNP and BNP values in cardiac patients with different degree of left ventricular systolic dysfunction // Biomed Pap Med Fac Univ Palacky Olomouc Czech Repub. -2006.-Vol. 150(1).-P. 125-130.
92. Kotaska K, Popelova J, Tiserova M et al. The relevance of brain natriuretic peptides investigation in various cardiovascular diseases // Biomed Pap Med Fac Univ Palacky Olomouc Czech Repub. 2006. - Vol. 150(2). - P. 285-288.
93. Kruger S., Graf J., Kunz D. et al. Brain natriuretic peptide levels predict functional capacity inpatients with chronic heart failure // J Am Coll Cardiol. — 2002. — № 40. — P. 718-722.
94. Lainchbury JG, Troughton RW, Frampton CM et al. NTproBNP-guided drug treatment for chronic heart failure: design and- methods in' the "BATTLESCARRED" trial // Eur J Heart Fail. 2006. - Vol; 8. - P. 532538.
95. Latini R, Mason S, Anand.I et al. Effects of valsartan on circulating brain natriuretic peptide and norepinephrine in symptomatic chronic heart failure: the Valsartan Heart Failure Trial (Val-HeFT) // Circulation. -2002. Vol. 106. - P.2454-2458.
96. Latini R, Mason S, Anand I et al. The comparative prognostic value of plasma neurohormones at baseline in patients with heart failure enrolled in Val-HeFT // Eùr heart J. 2004. - Vol: 25 (4). - P: 292-299.
97. Latini R, Masson S, Wong M et all Incremental* prognostic value of changes in B-type natriuretic peptide in heart failure // Am J Med. 2006. — Vol». 119 (1). - P. e23-e30.
98. Lee D, Tu J. Are Multiple Biomarker Testing Strategies Ready for» Prime Time in Heart Failure? // Circ Heart Fail. 2009. - Vol. 2. - P. 387-388.
99. Lim TK, Hayat SA, Gaze D et al. Independent value.of echocardiography and N-terminal pro-natriuretic Peptide for the prediction- of major outcomes in patients with suspected heart failure // Am J Cardiol. 2007. -Vol. 100(5).-P. 870-875.
100. Linssen G., Bakker S., Voors A. et alf. N-terminal pro-B-type natriuretic peptide is an. independent predictor of cardiovascular* morbidity and mortality in the general population// Eur Heart J. 2010. - Vol» 31' (1). -P. 120-127.
101. Lipkin D.P:, Scriven A.J., Crake T. et al. Six-minute walking test for assessing exercise capacity in chronic heart failure // Br Med J. 1988. -Vol. 292, № 6521. - P. 653-655.
102. Logeait D, Thabut G, Jourdain P et al. Predischarge* B-type natriuretic peptide assay for identifying patients at high risk of re-admission- afterdecompensated heart failure // J Am Coll Cardiol. — 2004. Vol.43. - P. 635-641.
103. Luchner A, Burnett JC, Jougasaki M et al. Evaluation of brain natriuretic peptide as marker of left ventricular dysfunction and hypertrophy in the population // J Hypertens. 2000. - Vol. 18. — P: 1121-1128:
104. MacFadyen RJ, Chuen MJNK. Developing the utility of blood biomarker associations beyond population sample linkage to events in cardiovascular patients // Eur Heart J. 2008. - Vol. 29. - P. 837-839.
105. Magga, J., Vuolteenaho, O., Tokola, H. et al. B-type natriuretic peptide: a myocyte-specific marker for characterizing load-induced alterations in cardiac gene expression // Ann. Med. 1998. - Vol. 30 (Suppl. 1). - P. 39-45.
106. Magne^ J, Dubois M, Champagne J et al*. Usefulness of NT-pro. BNP monitoring to identify echocardiographic responders following- cardiac resynchronization. therapy // Cardiovasc Ultrasound. 2009. - Vol. 20. -P. 39.
107. Maisel A et al. Natriuretic Peptide-Guided< Therapy for Heart Failure: Ready for "Battle" or Too "Scarred" by the Challenges of Trial Design? // J Am Coll Cardiol. 2010! - Vol. 55. - P. 61-64.
108. Maisel A., Koon J., Krishnaswamy P. et al. Utility of B- natriuretic peptide as a rapid, point-of-care test for screening patients undergoing echocardiography to determine left ventricular dysfunction // Am Heart J. -2001.-Vol. 141.-P. 367-374.
109. Maisel A., Mueller C., Adams K. et al. State of the art: Using natriuretic peptide levels in clinical practice // Eur J Heart Fail. 2008. - Vol. 10 (9). -P: 824-839:
110. Marie B; Kaan A, Ignaszewski A, Lear SA. A. systematic review of telemonitoring technologies in heart failure:// Eur J Heart Fail. 2009. -Vol. 11.-P: 506-517.
111. Marumoto K, Hamada M, Hiwada K. Increased secretion of atrial and brain natriuretic peptides during acute myocardial ischaemia induced by dynamic exercise in patients with angina pectoris // Clinical Science. -1995.-Vol. 88.-P. 551-556.
112. Masoudi F. BNP-Guided Heart Failure Therapy: Not for Everyone // Journal Watch Cardiology. 2009. - Vol. 20. - P. 1.
113. Masson S, Latini R, Anand IS et al. Prognostic Value of Changes in N-Terminal Pro-Brain Natriuretic Peptide in Val-HeFT (Valsartan Heart Failure Trial) // J Am Coll Cardiol. 2008. - Vol. 52. - P: 997-1003.
114. McAlister FA, Ezekowitz J; Hooton N et al. Cardiac resynchronization therapy for patients with left ventricular systolic dysfunction: a systematic review // JAMA. 2007. - Vol. 297. - P. 2502-2514.
115. McDonagh TA, Holmer S, Raymond I et al. NT-proBNP and the diagnosis of heart failure: a pooled analysis of three European epidemiological studies // Eur J Heart Fail. 2004. - Vol. 6(3). - P. 269-273.
116. McMurray JJ. Systolic heart failure // N Engl J Med. 2010. - Vol. 362. -P. 228-238.
117. McMurray JJ, AnandTS, Diaz R et al. Design of the Reduction of Events with Darbepoetin alfa in Heart Failure (RED-HF): a Phase III, anaemia correction, morbidity-mortality trial // Eur J Heart Fail: 2009. - Vol. 11. -P. 795-801.
118. McMurray JJ, Pitt B, Latini R. et al. Effect of the oral direct renin inhibitor aliskiren in patients with symptomatic heart failure // Circ Heart Fail. — 2008.-Vol. 1 (l).--P. 17-24.
119. Miller WL, Hartman KA, Burritt MF et al. Serial Biomarker Measurements in Ambulatory Patients With« Chronic Heart Failure: The Importance of Change Over Time // Circulation. 2007. - Vol. 116. - P. 249-257.
120. Moss AJ, Hall WJ, Cannom DS et al. Cardiac-resynchronization therapy for the prevention of heart-failure events // N Engl J-Med. 2009. - Vol. 361.-P.'1329-1338.
121. Motwani J.G., McAlpine H., Kennedy N., Struthers A.D. Plasma, brain natriuretic peptide as an indicator for angiotensin-converting-enzymeinhibition after myocardial infarction // Lancet 1993. — Vol. 341. - P. 1109-1113.
122. Mueller T, Gegenhuber A, Poelz W et al. Diagnostic accuracy of B type natriuretic peptide and amino terminal proBNP in the emergency diagnosis of heart failure // Heart. 2005. - Vol. 91. - P. 606-612.
123. Neuhold S, Huelsmann M, Strunk G et al. Prognostic value of emerging neurohormones in chronic heart failure during optimization of heart failure-specific therapy // Clin Chem. 2010. - Vol. 56(1); - P. 121-126.
124. Nicholls MG, Lainchbury JG, Richards AM et al. Brain natriuretic peptide-guided therapy for heart failure // Ann Med. 2001. - Vol. 33(6). - P. 422427.
125. Nicholls M., Richards A. Disease monitoring of patients with chronic heart failure // Heart. 2007. - Vol. 93. - P. 519-523.
126. Omland T. et al. Prognostic value of B-type natriuretic peptides in patients with stable coronary artery disease: the PEACE Trial // J. Am. Coll: Cardiol. -2007/ Vol. 50. - P. 205-214.
127. Ozkara A, Turgut F, Selcoki Y et al. Probrain natriuretic peptide for assessment of efficacy in heart failure treatment // Adv Ther. 2007. -Vol. 24(6).-P. 1233-1239.
128. Pascual-Figal DA., Domingo M., Casas T. et al. Usefulness of clinical and NT-proBNP monitoring for prognostic guidance in destabilized heart failure outpatients // Eur Heart J. 2008. - Vol. 29(8). - P. 1011-1018.
129. Pernenkil MDR, Vinson MDJM, Shah MDAS et al. Course and prognosis in patients >=70 years of age with congestive heart failure and normal versus abnormal left ventricular ejection fraction // Am J Cardiol. 1997. -Vol. 79.-P. 216-219.
130. Pfister R., Scholz M., Wielckens K. et al. Use of NT-proBNP in routine testing and comparison to BNP // Eur J Heart Fail. 2004. - Vol. 6(3). - P. 289-293.
131. Pina I, O'Connor C. BNP-Guided Therapy for Heart Failure // JAMA. -2009. Vol. 301(4). - P: 432-434.
132. Pitt B, Zannad F, Remme WJ et al. The effect of spironolactone on morbidity and mortality in patients with severe heart failure // N Engl J Med. 1999. - Vol. 341. - P. 709-717.
133. Porapakkham P, Zimmetet H et al. B-Type Natriuretic Peptide-Guided Heart Failure Therapy: A Meta-analysis // Arch Intern Med. 2010. - Vol. 170.-P. 507-514.
134. Richards AM. Variability of NT-proBNP levels in heart failure: implications for clinical application // Heart. 2007. - Vol. 93(8). - P. 899-900.
135. Richards AM et al. Brain natriuretic factor: regional plasma concentrations and correlations with haemodynamic state in cardiac disease // Br. Heart J. 1993. - Vol. 69. - P. 414-417.
136. Richards AM, Doughty R, Nicholls MG. Neurohumoral prediction of benefit from Carvedilol in ischaemic left ventricular dysfunction // Circulation. 1999. - Vol. 99. -P: 786-792.
137. Richards AM, Lainchbuiy JG, Troughton RW et al. NT-proBNP-guided treatment for chronic heart failure: results from« the Battlescarred trial abstract5946.//Circulation:-2008.-Vol. 118.-P. S1035-S1036.
138. Rosenberg J, Gustafsson F, Remme WJ et al. Effect of beta-blockade and ACE inhibition on B-type natriuretic peptides in stable patients with systolic heart failure // Cardiovasc Drugs Ther. 2008. - Vol. 22(4). - P. 305-311.
139. Rosenberg J, Schou M, Gustafsson F et al. Prognostic threshold levels of NT-proBNP testing in primary care // Eur Heart J. 2009. - Vol. 30(1). -P. 66-73.
140. Schou» M, Gustafsson F, Kjaer A, Hildebrandt PR. Long-term, clinical variation of NT-proBNP in stable chronic heart failure patients // Eur Heart J. 2007. - Vol. 28(2). - P. 177-182.
141. Sheth T., Parker T., Block A. et al. Comparison of the effects of omapatrilat and' lisinopril on circulation: neurohormones and: cytokines in patients with chronic heart; failure // Am Jí cardioli — 2002: Vol. 90. - P: 5.
142. Sochalski J, Jaarsma T, Krumholz HM et al. What works in chronic care management: the case of heart failure // Health Aff (Millwood). 2009. -Vol. 28.-P. 179-189.
143. Stanek B et al. Prognostic evaluation of neurohumoral plasma levels before and during beta-blocker therapy in advanced left ventricular dysfunction // J. Am. Coll. Cardiol. 2001. - Vol. 38. - P. 436^142.
144. Stewart S, Maclntyre K, Hole DJ et al. More 'malignant' than cancer? Five-year survival following a first admission for heart failure // Eur J Heart Fail. -2001.- Vol. 3. P. 315-322.
145. Sudoh T, Kangawa K, Minamino N, Matsuo H. A new natriuretic peptide in porcine brain // Nature. 1988. - Vol. 332. - P. 78-81.
146. Sudoh-T, Minamino N, Kangawa K, Matsuo H. C-type natriuretic peptide (CNP): a new member of natriuretic peptide family identified-in porcine brain // Biochem Biophys Res Commun. 1990.- Vol. 168 (2). - P. 863870.
147. Tang WH. Natriuretic Peptide Measurements in Managing Heart Failure: In Theory and in Practice // Circ Heart Fail. 2009. - Vol. 2. - P. 380-381.
148. Tang WH et al. National Academy of Clinical Biochemistry Laboratory Medicine practice guidelines: Clinical utilization of cardiac biomarker testing in heart failure // Circulation: 2007. - Vol. 116. - P. e99-el09,
149. The SOLVD Investigators. Effect of enalapril on survival-in patients with reduced'left ventricular ejection fractions and congestive heart failure // N Engl J Med. 1991. - Vol. 325. - P. 293-302.
150. The CONSENSUS Trial Study Group. Effects of enalapril on mortality in severe congestive heart failure: results of the Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival Study (CONSENSUS) // N Engl J Med. -1987.-Vol. 316.-P. 1429-1435.
151. Tribouilloy C, Rusinaru D; Mahjoub H et al. Prognosis of heart failure with preserved ejection fraction: a 5 year prospective population-based study // Eur Heart J. 2008. - Vol. 29. - P. 339-347.
152. Troughton RW, Frampton C, Yandle T et al. Treatment of heart failure guided by plasma aminoterminal brain natriuretic peptide (N-BNP) concentrations // Lancet. 2000: - Vol: 355. - P. 1126—1130.
153. Troughton RW, Richards AM. Outpatient monitoring and. treatment of chronic heart failure guided by amino-terminal pro-B-type natriuretic peptide measurement // Am J Cardiol. 2008. - Vol: 101(3A). - P: 72-75.
154. Tsutamoto T, Wada A, Maeda K et al. Effect of spironolactone on plasma brain natriuretic peptide in patients with, congestive heart failure // J* Am Coll Cardiol.-2001.-Vol. 37.-P. 1228-1233.
155. Valle.Rl, Aspromonte N., Carbonieri E. et al: Fall in readmission* rate for heart failure after implementation of B-type natriuretic peptide testing for discharge decision: A retrospective study // Int J Cardiol. 2008. - Vol. 126, №3.-P. 400-406.
156. Wasywich CA, Whalley GA, Walsh HA et.al. Changes in tissue-Doppler echocardiographic assessment of left ventricular filling during NT-proBNP guided-heart failure-treatment titration: a pilot study // Heart Lung Circ. -2009. Vol. 18(1). -P. 38-44.
157. Weber M., Christian H. Disease monitoring of patients with chronic heart failure // Heart. 2006. - Vol. 92. - P.* 843-849.
158. Whalley GA, Gamble GD, Doughty RN. The prognostic significance of restrictive diastolic filling associated with heart failure: A meta-analysis // Int J Cardiol. 2007. - Vol. 116. - P. 70-77.
159. Wu A.H. Serial testing of B-type natriuretic peptide and NTpro-BNP for monitoring therapy of heart failure: The role of biologic variation in the interpretation of results // Am Heart J. 2006. - Vol. 152. - P. 828-834.
160. Wu A.H., Packer M., Smith A. et al. Analytical and*clinical evaluation of the Bayer ADVIA Centaur automated B-type natriuretic peptide assay in patients with.heart failure: a multisite study // Clin Chem. 2004. — Vol. 50."-P. 867-873.
161. Wu A.H., Smith-A, Wieczorek S et al. Biological variation for N-terminal pro- and B-type natriuretic peptides and implications for therapeutic monitoring of patients with congestive heart failure // Am J Cardiol. — 2003. Vol. 92. -P. 628-631.
162. Yasue H. et al. Localization and mechanism of secretion of B-type natriuretic peptide in comparison with those of A-type natriuretic peptide in normal subjects and patients with heart failure // Circulation. 1994. -Vol. 90.-P. 195-203.
163. Yoshimura M., Mizuno Y., Nakamura M. et al. B-type natriuretic peptide as a marker of the effects of enalapril in patients with heart fealure // Am J Med. 2002. - Vol. 12 (9). - P. 716-720.