Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Клинико-фармакологические аспекты изучения уровня мозгового натрийуретического пептида в плазме при декомпенсации хронической сердечной недостаточности

На правах рукописи

и(_ии56163

ХОРЕВА Виктория Анатольевна

КЛИНИКО-ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ИЗУЧЕНИЯ УРОВНЯ МОЗГОВОГО НАТРИЙУРЕТИЧЕСКОГО ПЕПТИДА В ПЛАЗМЕ ПРИ ДЕКОМПЕНСАЦИИ ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ

14.00.25 - фармакология, клиническая фармакология 14.00.05 - внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

МОСКВА 2007

003056163

Работа выполнена на базе филиала «Клиническая фармакология» государственного учреждения научного центра биомедицинских технологий РАМН

Научные руководители

доктор медицинских наук, профессор Ших Евгения Валерьевна, доктор медицинских наук Андреев Денис Анатольевич

Официальные оппоненты

доктор медицинских наук, профессор Ракита Дмитрий Романович доктор медицинских наук, профессор Морозова Татьяна Евгеньевна

Ведущая организация Московский государственный медико-стоматологический университет

Защита состоится_2007 г в_часов на заседании Диссертационного

совета Д 208 040 13 при Московской медицинской академии имени И М Сеченова (Москва, ул Яузская, д 11/5)

С диссертацией можно ознакомится в библиотеке Московской медицинской академии имени И М Сеченова (Москва, 117998 Нахимовский проспект, 49)

Автореферат разослан_2007 г

Ученый секретарь Диссертационного совета к м н Архипов Владимир Владимирович_

Общая характеристика работы Актуальность проблемы. Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) - синдром, вызванный нарушениями нейрогуморальной регуляции деятельности органов кровообращения, сопровождающийся нарушением систолической и/или диастолической функций миокарда и проявляющийся застойными явлениями в большом и малом кругах кровообращения (Ольбинская Л И , 2002) ХСН является наиболее частым и серьезным осложнением сердечно-сосудистых заболеваний (Чазов Е И 2000, Мареев В Ю, 2003, Bristow MR , Levy Е, 2004) Смертность в течение года больных с ХСН, несмотря на внедрение новых методов лечения, остается высокой при I ФК она составляет 10%, при II - около 20%, при III - около 40% и при IV ФК достигает 66% (Ю Н Беленков, В Ю Мареев, 2003) Течение ХСН имеет волнообразный характер - со сменой относительно благополучных периодов с характерной стабильностью симптомов или их медленным прогрессированием на стремительно развивающуюся острую декомпенсацию клинического состояния пациентов, приводящую в итоге к их неотложной госпитализации (ГО Н Беленков, В Ю Мареев и соавт , 2005г )

Нейрогормональная система регуляции кровообращения включает в себя «семейство» натрийуретических пептидов, ренин-ангиотензин-альдостероновую, симпато-адреналовую системы и другие активные вещества В клинических исследованиях в основном фигурируют N-МНП (N-BNP), МПН (BNP), ПНП (ANP) Источником ПНП являются предсердия (в гораздо меньшей степени - желудочки сердца), МНП - в основном желудочки сердца (Wilkins и соавт, 1997) В большинстве работ, посвященных использованию НУП для диагностических или прогностических целей хронической сердечной недостаточности, B-тип оказался более значимым Это связано с тем, что B-тип секретируется в желудочках сердца, непосредственно отражая нагрузку на миокард, в то время как A-тип оказывается "непрямым" маркером Имеются данные, указывающие на то, что пептиды B-типа более точно отражают миокардиальное напряжение в стенке ЛЖ (Hall С , 2001) Основным стимулом к повышенной секреции МНП и ПНП является объемная перегрузка предсердий (Globits S , 1998) и повышение напряжения миокарда

Натрийуретическне пептиды являются физиологическими антагонистами РААС Повышение плазменной активности ренина и концентрации альдостерона вызывает ремоделирование левого желудочка, накопление фиброзной ткани в миокарде под влиянием ангиотензина II и развитие систолической и диастолической дисфункций, которые служат ведущей причиной сердечной недостаточности почти у половины пациентов (Гиляревский CP и соавт,1997, 2001) Высокий уровень этих гормонов

значительно связан с повышенной смертностью и заболеваемостью (ЬЬп J и соавт , 2002, Ьа11П1 Я и соавт , 2004)

Нейрогуморальные маркеры ХСН (ренин, альдостерон, норадреналин, эндотелии-1, цитокины) имеют определенное прогностическое значение при ХСН Однако большие межиндивидуальные различия, неуточненный диапазон их значений для каждой из стадий ХСН, значимая суточная вариабельность, нестабильность в крови после забора, требующая специальной обработки полученных образцов, сложность методик их определения делают названные нейрогуморальные маркеры малоподходящими для рутинного использования в клинике

НУП лишены вышеуказанных недостатков, но они недостаточно изучены при декомпенсации ХСН Внедрение в клиническую практику определения мозгового натрийуретического пептида в плазме позволит не только улучшить диагностику хронической сердечной недостаточности, но и поставить вопрос о возможностях применения этого биомаркера для контроля клинического состояния пациентов и эффективности лечения

Цель исследования

Изучить клинико-фармакологические аспекты уровня мозгового натрийуретического пептида в плазме у больных с декомпенсацией хронической сердечной недостаточности для оценки эффективности фармакотерапии

Задачи исследования

1 Изучить изменение уровня мозгового натрийуретического пептида в плазме на фоне фармакотерапии декомпенсации хронической сердечной недостаточности

2 Оценить возможность использования уровня мозгового натрийуретического пептида в плазме для оценки эффективности и безопасности применения эналаприлата при декомпенсации хронической сердечной недостаточности

3 Сопоставить изменения уровней мозгового натрийуретического пептида, ренина и альдостерона в плазме на фоне фармакотерапии декомпенсации хронической сердечной недостаточности

4 Изучить влияние генетического полиморфизма альдостеронсинтазы (С¥РПВ2) Т344С на динамику уровня мозгового натрийуретического пептида, ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и гемодинамические показатели на фоне комплексной фармакотерапии декомпенсации хронической сердечной недостаточности

Научная новизна

Впервые изучена динамика уровня мозгового натрийуретического пептида в плазме на фоне проведения фармакотерапии декомпенсации хронической сердечной недостаточности Продемонстрировано, что наблюдаемое снижение уровня пептида в первые 48 часов терапии, соответствует положительной клинической динамике и позволяет оценить эффективность комплексной терапии ХСН и прогнозировать сердечные события Показано, что МНП является чувствительным маркером даже при незначительных гемодинамических сдвигах, однако степень повышения МНП при поступлении в стационар не отражает тяжесть декомпенсации ХСН

Впервые изучена эффективность и безопасность применения внутривенно эналаприлата у больных с ИБС и ДКМП, осложненной ХСН в стадии декомпенсации Продемонстрировано отсутствие негативного влияния эналаприлата на функцию почек и безопасность его комбинированного применения с петлевыми и тиазидными диуретиками Впервые проведено сопоставление динамики уровня МНП, плазменной активности ренина и концентрации альдостерона у больных при декомпенсации ХСН Показано, что более значительное снижение МНП происходит у больных с нормальным, субнормальным уровнем активности ренина и с нормальной концентрацией альдостерона при декомпенсации ХСН

Впервые исследована активность гена апьдостеронсинтазы (СУР11В2) Т344С при декомпенсации ХСН и сопоставлена с динамикой значений МНП Показана высокая активность гена альдостеронсннтазы (СУР11В2) Т344С в группе больных с 77 генотипом и менее выраженное снижение уровня МНП на фоне фармакотерапии декомпенсации ХСН у этих больных

Практическая значимость

Показано, что определение уровня МНП в плазме у больных с декомпенсацией ХСН может быть использовано с диагностической целью при поступлении в стационар и через 48 часов для оценки эффективности фармакотерапии и прогноза сердечных событий Снижение МНП, в течение первых дней лечения, указывает на адекватность проводимой терапии даже при отсутствии клинического улучшения

Применение внутривенной формы эналаприла (эналаприлата) при декомпенсации ХСН является безопасным и эффективным средством терапии у пациентов с явлениями ЛЖ недостаточности

Установлено, что наибольшее снижение МНП при лечении декомпенсации ХСН (на 51%) наблюдалось у пациентов с генотипом СС, менее всего снижение МНП было у больных с генотипом 7Т(на 32%)

Внедрение в практику

Определение уровня значений мозгового натрийуретического пептида используется в лечебно-диагностической работе на кафедре клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней ММА им И М Сеченова и в практической деятельности ГКБ №23 им «Медсантруд»

Апробация работы

Материалы диссертации доложены и обсуждены на V, VI конференции «Общества специалистов по сердечной недостаточности» (Москва 2004, 2005), итоговой научной конференции института клинической фармакологии ФГУ НЦ ЭСМП, на совместной научной конференции кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней ММА им И М Сеченова и филиала «Клиническая фармакология» ГУ НЦ БМТ РАМН 13 декабря 2006 года

Публикации

По теме диссертации опубликовано 5 научных работ одна статья в журнале «Сердечная недостаточность», 3 тезиса в материалах ежегодной конференции общества специалистов по сердечной недостаточности, 1 тезис в материалах международного симпозиума «Человек и лекарство»

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена в 3 главах на 115 страницах машинописного текста Состоит из введения, обзора литературы, глав описания материалов и методов, собственных результатов, выводов и практических рекомендаций Диссертация иллюстрирована 43 таблицами и 11 рисунками Библиография включает 123 источника, из них - 13 на русском языке и 110 на иностранных языках

Материалы и методы исследования

Работа выполнена на базе филиала «Клиническая фармакология» государственного учреждения научного центра биомедицинских технологий РАМН (директор - академик РАМН, профессор Кукес В Г), на кафедре клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней ММА им И М Сеченова (зав кафедрой - академик РАМН, профессор В Г Кукес), городской клинической больнице №23 имени «Медсантруд»

В исследования было включено 126 пациентов с ХСН, поступивших в терапевтические отделения, с ведущим диагнозом декомпенсации ХСН до III-IV функционального класса (ФК) Причинами преждевременного вывода 16 пациентов из исследования явились тромбоэмболия легочной артерии (3 человека), сопутствующая хроническая

обструктивная болезнь легких (6 человек), нестабильная стенокардия (4 человека), острый нефрит (1 человек), пневмония (2 человека) 110 больных закончили исследование Диагноз ИБС устанавливался на основании анамнестических (перенесенный инфаркт миокарда, стенокардия, госпитализация по поводу других коронарных синдромов), клинических и инструментальных данных обследования Диагноз ДКМП ставился при наличии дилатированного сердца, отсутствии анамнестических и клинико-инструментальных данных, указывающих на перенесенный инфаркт миокарда или наличие стенокардии, а также при отсутствии гемодинамически значимых пороков сердца Диагноз ХСН устанавливался на основании рекомендаций Европейского общества кардиологов, включавший в себя тщательный анализ жалоб больного, результаты физикального осмотра и данных инструментальных исследований ФК ХСН оценивался согласно рекомендациям Нью-Йоркской ассоциации по изучению сердца (КУНА) с помощью 6-ти минутного теста

Клиническая характеристика всех больных включенных в исследование представлена в таблице 1

Таблица 1

Характеристика больных, включенных в исследование

Возраст, гг 69,2±8,7

Пол (м/ж) 74/36

ИБС/ДКМП 98/12

Артериальная гипертония, п (%) 88 (80)

Функциональный класс ХСН, Ш/1У 23/87

Длительность ХСН, гг 2,8±1,3

Мерцательная аритмия, п (%) 46(41,8)

6МТ, м 131 (68,170)*

МНП, пг/мл 1167 (612,1468)*

Креатинин плазмы, мкмоль/л 122 (89,160)*

ФВ ЛЖ, % 23,6(17,34)*

Отечный синдром

нет, п (%) 28 (25,5)

умеренный, п (%) 68 (61,8)

анасарка, п (%) 14(12,7)

Примечание *- показаны квартили (25 и 75-я процентили)

Организация иссчедования

■ исследование изменения динамики мозгового натрийуретического пептида при декомпенсации ХСН до III-IV ФК (по NYHA) проведено у 68 больных,

- пилотное исследование по применению эналаприлата внутривенно при тяжелой декомпенсации сердечной недостаточности проведено у 12 больных,

- исследование по оценке эффективности диуретической терапии на фоне внутривенного назначения эналаприлата при декомпенсации хронической сердечной недостаточности до IV ФК проведено у 30 больных,

- исследование по изучению влияния генетического полиморфизма альдостеронсинтазы (CYP11B2) на уровни мозгового натрийуретического пептида, ренина и альдостерона в плазме и сопоставления динамики мозгового натрийуретического пептида и состояния ренин-ангиотензин-альдостероновой системы при лечении декомпенсации ХСН выполнено у 42 пациентов

При поступлении в стационар пациентам проводился физикальный осмотр, ЭХОКГ, 6МТ, забор крови на общий, биохимический и гормональный анализы крови, после чего вводился тест-доза фуросемида 40-60 мг Измерялся диурез, который для включения пациента в исследование должен составлять не менее 500 мл за 3 часа наблюдения

На следующий день повторно проводился физикальный осмотр, ЭХОКГ, 6МТ При соответствии критериям включения анализировался уровень МНП и пациент рандомизировался в группу эналаприлата (группа 1) или в группу эналаприла малеата (группа 2) (KRKA, Словения) Рандомизация осуществлялась с помощью таблицы случайных чисел (приложение Exel)

В группе 1 кратность введения ЭНЛ составляла вначале исследования 2-3 раза в сутки в зависимости от состояния пациента и уровня систолического давления Начальная доза эналаприлата составляла 0,004 мг/кг, который вводился на 10 мл физиологического раствора в течение 5 минут болюсом Через 8-10 часов вводилась повторная доза, количество препарата также зависело от состояния пациента и уровня АД Повышение дозы препарата до 0,006-0 008 мг/кг было допустимо при отсутствии снижения АД, при первой дозе, менее 100 ммртст и при систолическом АД более 110 ммртст перед повторным введением При систолическом АД менее 100 ммртст назначение эналаприлата не проводилось

Через 48 часов пациенту повторно проводились ЭХО КГ, измерялся уровень МНП, креатинина, плазменной активности ренина, концентрации альдостерона в крови и осуществлялся перевод на пероральную форму ЭНЛ Шаг титрования ЭНЛ составлял 1,25-5 мг/сутки в зависимости от динамики систолического АД Целевая доза ЭНЛ

составляла 20 мг/сутки Критериями остановки повышения дозы ЭНЛ были снижение систолического АД менее 90 мм рт ст, выраженная общая слабость, необходимость в увеличении дозы диуретика

Группа 2 получала эналаприл перорально с постепенным титрованием дозы по переносимости до рекомендуемой при ХСН (20 мг/сут) Начальная доза подбиралась в зависимости от дозы предшествующего приема иАПФ, назначалась эквивалентная доза ЭНЛ с последующим титрованием

Ежедневно проводился физикальный осмотр пациентов с последующим заполнением карты пациента, где фиксировались клинические данные (вес, АД, ЧСС, ЧДД), данные 6-ти минутного теста, дозы и время введения ЭНЛ, дозы принимаемых сопутствующих препаратов, побочные эффекты

ЭХО КГ, измерение уровня МНП, креатинина, плазменной активности ренина, концентрации альдостерона проводилось исходно, через 48 часов и перед выпиской, т е при стабилизации состояния

Методы исследования

Эхокардчографическое иссчедование проводилось на аппарате Megas (Esaote, Италия) датчиком 2,4 МГц в положении больного лежа на левом боку Измерения проводились в М-, В-, постоянно-волновом и импульсном допплеровском режимах КДО ЛЖ, КСО ЛЖ определялись в М-режиме из парастернального доступа по продольной оси Поперечный размер ПЖ, ЛП, ПП определялся из 4-камерной апикальной позиции УИ, СИ, ФВ рассчитывались Определялось время замедления скорости раннего диастолического наполнения ЛЖ- ВЗ (DT), пиковая скорость раннего диастолического наполнения Е, пиковая скорость предсердного наполнения А, их соотношение E/A Измерения проводилось в 5 последовательных сердечных циклах с вычислением среднего значения

Шестгшинутный тест с ходьбой проводили путем измерения пройденного расстояния, которое способен пройти пациент в течение 6 минут

Уровень МНП определяли с помощью тест-полосок на портативном приборе (Triage Meter Plus, Biosite Diagnostics, USA) Измерение построено по принципу иммунофлюоресцентного анализа

Определячись пчазменная активность реннна и концентрация апъдостерона радиоизотопным методом с помощью коммерческих наборов фирм «Иммунотех» (Франция, Чехия) и «Cis Bio international» (Франция)

Определение полиморфного аллечя гена альдостеронсинтазы (CYP11B2) Т344С проводили методом полимеразной цепной реакции с использованием горячего старта

Всем больным проводили биохимический анализ крови, общий клинический анализ крови и мочи

Статистический анализ

Проводился на персональном компьютере с помощью пакетов программ «Excel 5,0» и с использованием стандартных методов вариационной статистики с помощью статистических пакетов программ Statistica v 5 5А, Biostat, Statgraph и SPSS 11 0 Использовали непараметрические методы критерии Манна-Уитни, Уилкоксона, х% коэффициент ранговой корреляции Спирмена При получении достоверных результатов проводили многофакторный регрессионный анализ Значения чувствительности, специфичности, предсказательной ценности положительного и отрицательного результатов теста рассчитывали по общепринятым формулам Количественные показатели представлены в виде медианы и квартилей (25 и 75-я процентили)

Результаты собственных исследований и их обсу/кдение

В исследование для изучения динамики мозгового натрийуретического пептида при декомпенсации ХСН до I1I-IV ФК включено 84 пациента, окончательный ведущий диагноз декомпенсации ХСН поставлен 68 больным Уровень МНП при поступлении в стационар характеризовался большим разбросом значений - 917 (526,1325) пг/мл, который не коррелировал с гемодинамическими (АД, ЧСС, данные ЭХОКГ), клиническими (выраженность отечного синдрома, толерантность к нагрузке по данным 6МТ) или демографическими показателями Длительность госпитализации, доза фуросемида, срок парентерального введения диуретика также не были связаны с уровнем МНП при поступлении Отмечена только одна корреляционная связь у пациентов с синусовым ритмом - с ВЗ (р=0,006) Отмечены статистически недостоверные различия в уровне МНП между пациентами с III и IV ФК ХСН - 727 (268,1284) и 1030 (668,1350), р=0 42

При поступлении в стационар 14 пациентов имели ФВ ЛЖ более 40%, 54 - менее 40% Значения МНП в указанных группах статистически достоверно различались 295 (191,730) и 1035 (696,1375), р=0,002 По результатам измерений построена характеристическая кривая для выявления сниженной ФВ ЛЖ по значению МНП при поступлении (рисунок 1)

Рисунок 1

Диагностическое значение мозгового натрийуретического пептида для выявления фракции выброса левого желудочка менее 35%

МНП пг/мл Чувствительность % Специфичность % +ПЦ % -ПЦ %

323 98 59 88 91

512 88 65 88 65

836 65 76 89 42

25 50 75

1 - Специфичность

Примечания АиС - площадь под характеристической кривой, +ПЦ - прогностическая юо ценность положительного результата, -ПЦ прогностическая ценность отрицательного результата

Анализ МНП при выписке проведен у 60 пациентов Длительность госпитализации в среднем составила 17 (14,22) дней Умерли 3 больных (4%) У 61 (90%) пациента достигнута положительная динамика, 4 (6%) больных с ХСН IV ФК были выписаны с незначительным улучшением У умерших пациентов и больных без улучшения отмечены более высокие значения МНП при поступлении - 1871 (1029,3709) по сравнению с остальными (р=0 0001)

Уровень МНП при выписке по группе составил 547 (191,978) пг/мл У пациентов с ФВ ЛЖ менее 40% степень снижения МНП составила -37% (-62%,6%), в подгруппе с ФВ>40% - 49% (-83%,-9%), р=0 23

Значение МНП при выписке коррелировало с систолическим АД, результатами 6МТ, ФВ ЛЖ, КДО и КСО ЛЖ, но при проведении многофакторного регрессионного анализа статистически достоверная связь подтверждена только для КДО ЛЖ (р=0,005), КСО ЛЖ (р=0 004) и УО (р=0 01)

У 16 пациентов (24%) уровень МНП при выписке не изменился (+10% - 10 человек) или повысился (>10%) Пациенты без выраженного снижения МНП при выписке из стационара имели более низкие значения МНП при поступлении в стационар по сравнению с теми, у кого МНП при выписке снизился более чем на 10% и соответственно составили 628 (308,1029) пг/мл и 1170 (674,1574) пг/мл, р=0 04 По другим клинико-инструментальным показателям группы не различались

У 43 пациентов значение МНП определяли через 48 часов после поступления в стационар (таблица 2)

Таблица 2

Динамика мозгового натринуретического пептида на фоне фармакотерапии

декомпенсации ХСН

Поступление 48 ч Выписка

МНП, пг/мл 1200 (668,1700) 835 (523,1300)* 529(283,1023)*

6МТ, м 110(50,175) 175 (100,250)* 250 (200,375)**

ФВ ЛЖ, % 26(19,37) 27 (23,36) 31 (25,37)*

Примечание * - различия достоверны по сравнению с поступлением (р<0 05),

# - различия достоверны по сравнению с 48 ч (р<0 05) Эналаприл подвергается процессу деэстерификации в печени, только 40% принятой дозы переходит в эналаприлат При ХСН биотрансформация лекарственных средств в печени нарушена, тяжесть нарушений усугубляется при декомпенсации кровообращения Внутривенное использование эналаприлата может позволить «обойти» измененный печеночный метаболизм Для изучения возможности применения МНП для оценки эффективности и безопасности применения внутривенного эналаприлата при декомпенсации ХСН проведено пилотное (12 больных) и открытое сравнительное рандомизируемое исследования (30 больных), которые находились в IV ФК (по 1ЧУНА)

Отмечена хорошая переносимость эналаприлата После введения первой дозы эналаприлата снижение АД составило, в среднем, 10 мм рт ст Только у трех пациентов наблюдалось бессимптомное снижение АД до 90/60 мм рт ст в течение двух часов, до 80/60 мм рт ст и до 95/60 мм рт ст в течение 4 часов У одного из них вторая инъекция эналаприлата была пропущена в связи с сохраняющимся систолическим АД менее 100 мм рт ст У одного пациента отмечалась слабость без развития артериальной гипотонии 17 (64%) пациентов отметили субъективное уменьшение одышки через 15-30 мин после инъекции эналаприлата, причем этот эффект сохранялся в течение 6-8 ч В таблице 3 представлены изменения АД и ЧСС

Таблица 3

Изменения АД и ЧСС на фоне фармакотерапии декомпенсации ХСН

1 группа (ЭНЛ в/в) 2 группа (ЭНЛ п/о)

АД, мм рт ст ЧСС, уд/мин АД, мм рт ст ЧСС, уд/мин

Поступление 128/80 (111/70,140/80) 88 (78,96) 123/80 (110/70,123/80) 85 (75,99)

48 ч 110/65 (96/60,120/80)* 87 (75,90) 120/80 (108/70,130/80) 82 (74,92)

Выписка 110/70 (96/60,120/70)* 74 (68,80)** 105/70 (99/60,116/70)** 77 (71,86)*

Примечание *- изменения достоверны (р<0 05) по сравнению с поступлением, * -изменения достоверны (р<0 05) по сравнению с 48 ч

Как видно из таблицы 3, только эналаприлат вызывал достоверное снижение АД через 48 ч терапии, однако межгрупповые различия были недостоверны В последующем уровень АД в среднем не менялся Напротив, в группе с применением эналаприла внутрь, АД значимо снизилось к выписке пациентов, но степень снижения достоверно не отличалась от изменений в группе с внутривенным применением эналаприлата

В проведенном исследовании мы не отметили клинически значимого повышения креатинина плазмы не только в среднем по группе, но и при анализе индивидуальных значений,таблица 4

Таблица 4

Креатниин плазмы и дозы эналаприла на фоне фармакотерапии декомпенсации

ХСН

1 группа (ЭНЛ в/в) 2 группа (ЭНЛ п/о)

Креатинин (мкмоль/л) Эналаприл (мг/сут) Креатинин (мкмоль/л) Эналаприл (мг/сут)

Поступление 121 (107,139) 0,51 (0,43,0,6)* 126(116,141) 10(3,8,10)

48 ч 126(110,138) 6,25 (2,10) 122(116,143) 10(6,3,15)

Выписка 124(106,128) 10(5,15) 122 (105,128) 11,3 (6,9,18,1)

Примечание * - доза эналаприлата

Важным вопросом являлось фармакодинамическое взаимодействие эналаприлата с диуретиками, так как избыточная блокада РААС может привести не только к развитию собственно артериальной гипотензии, но и через уменьшение образования ангиотензина II, может вызвать снижение внутриклубочкового давления и фильтрации На отсутствие негативного влияния указывает динамика потери массы тела, так в среднем по группе в течение первых двух дней наблюдалось потеря веса около 1 кг, т е в рамках рекомендуемых величин Дозы фуросемида были сопоставимы в обеих группах, таб 5

Таблица 5

Потеря веса и доза фуросемида ил фоне фармакотерапии декомпенсации ХСН

1 группа (ЭНЛ в/в) 2 группа (ЭНЛ п/о)

Изменение веса Фуросемид (мг/сут) Изменение веса Фуросемид (мг/сут)

Поступление 50 (40,75) 50 (40,80)

48 ч -1,9(1,0,2,0) 50 (40,80) -1,8(1,0,3,4) 60 (40,80)

Выписка -5(2,0,8,1) 40 (40,85) -4,0(3,0,9,4) 70 (40,80)

В таблице 6 представлена динамика уровня МНП в плазме

Таблица 6

Изменения мозгового натринуретического пептида на фоне фармакотерапии

декомпенсации ХСН

1 группа (ЭНЛ в/в) 2 группа (ЭНЛ п/о)

Поступление 1200 (668,1500) 1273 (694,2530)

48 ч 786 (523,1300)* 849 (523,1454)*

Выписка 547 (369,1013)* 904(620,1090)*

Примечание *-изменения достоверны (р<0 05) по сравнению с поступлением

Как видно из представленной таблицы, уровень МНП достоверно снижался в обеих группах

Гемодинамические параметры (ФВ ЛЖ, УИ) по данным ЭХОКГ, ЧСС, ЧД, результаты 6МТ значимо не отличались по группам

Таким образом, применение эналаприлата в течение 2-3 дней при лечении декомпенсации ХСН безопасно с точки зрения взаимодействия с диуретиками, влияния на

функцию почек п уровень АД, но не способствует более быстрой стабилизации Состояния больных по сравнению с приемом 'шаламрила внутрь,

Мошвой иатрийуретичесхий пептид является антагонистам РА АС. I Доведено сопоставление динамики мозгового натрийуретического пептида и состояния ренин-ангиотензИн-альдоетеро новой системы при лечении декомпенсации хронической сердечной недостаточности у 42 больных с IV ФК (по NYÜA] па фоне ИБС или ДКМП.

При поступлении в стационар, и среднем по группе больных, наблюдался высокий уровень плазменной активности ренина (ivo,5-i ,9 нг/мл/чэс) и высокий уровень значений МПП, концентрация альдостерона в среднем была в пределах нормальных значений (N= 8-172 л г/мл) таблица 7,

Таблица 7

Динамика уровней MEIN, ренина и альдостерона при поступлении и стационар, через 48 часов и при выписке

МНП, пг/мл Ренин, нг/мл/час Альдоетерон, пг/мл

При поступлении 1 1б7±844,6 2,3±1.7 157,6±149,6

Через 48 часов !013.3±716,5* 3.0±2,9 83,2±77,0

При выписке 805,0±34],2* 3.3±3.1 95,4 ±90,8

Примечание: *- р=0,008

При лечении декомпенсации ХСН плазменная активность ренина увеличилась, а концентрация альдостерона и МНП снизились (рисунок 2).

Рисунок 2

Динамика уровнен MI1H, ренина и альдостерона на фоне фармакотерапии декомпенсации ХСН

on

□ 4вч

□ в

Ренин Ал ьд остер он

Все пациенты были разделены на 3 группы, в зависимости от уровня активности ренина при поступлении 20 (48%) пациентов при поступлении имели низкий уровень плазменной активности ренина (группа 1), 12 (28%) пациентов имели высокой уровень ренина (группа 2), 10 (24%) пациентов имели нормальный уровень активности ренина (группа 3), таблица 8

30 (71%) пациентов при поступлении имели нормальный уровень концентрации альдостерона в плазме 60,07±35,84 пг/мл и 12 (29%) пациентов имели высокую концентрацию альдостерона в плазме 427,82±222,2 пг/мл

Таблица 8

Динамика плазменной активности ренина, концентрации альдостерона и изменения

уровня МНП на фоне фармакотерапии декомпенсации ХСН

Группа 1 п=20 Группа 2 п=10 Группа 3 п=12 Р 1/2 Р 1/3 Р 2/3

Ренин П, нг/мл/час 0,27±0,15* 0,99±0,43* 8,32±5,23 0,0001 0,0001 НД

Ренин 48, нг/мл/час 0,87±0,82 1,35±0,93* 11,08±4,9 НД 0,001 НД

Ренин В, нг/мл/час 0,87±0,84* 4,94±3,6** 6,59±3,5 0,026 0,01 НД

Альдостсрои П, пг/мл 72,3±50,9 84,4±80,6 313,7±276,1 НД 0,015 НД

Альдостерон 48, пг/мл 65,1±46,8 25,8±15,6 195,0±50,5 НД 0,01 НД

Альдостерон В, пг/мл 85,4±82,3 59,1±37,6 89,8±18,9 НД НД НД

МНП п, пг/мл 1014,4±752,3#* 1329,6±737,9 1125,2±242,3 НД НД НД

МНП 48, пг/мл 836,9±706,3# 1162,1±402,9 1047,8±298,2 НД НД НД

МНП В, пг/мл 719,7±324,1* 929,4±174,4 900,5±250,1 НД НД НД

Примечание П - при поступлении, 48- через 48 часов, В - при выписке *- р<0,046, #-р<0,018, *- р<0,02

Значение МНП при декомпенсации ХСН коррелировало с уровнем активности ренина в высокорениновой группе больных (г=0,577, р=0,13), обратная недостоверная корреляционная связь отмечалась при выписке у больных с нормальной активностью ренина и МНП (г=-0,714, р=0,069), а также между концентрацией альдостерона и уровнем МНП при выписке из стационара (г=-0,543, р>0,05)

Статистически достоверная корреляционная связь выявлена у больных при поступлении и стационар между уровнем альдоетерона й уровнем ренина (1-0.454. р=0,018) и уровнем активности ренина при поступлении и удлинением периода необходимого для компенсации ХСН (г=0,508, р=0,01),

В таблице 9 показана динамика активности ренина, альдоетерона, МНГ1 в плазме.

Таблица 9

Динамика % щменешш плазменной активности ренина,альдоетерона и МИН на фоне фармакотерапии ¡¡¿компенсации ХСН

Группа 1 п=20 Группа 2 11=10 Группа 3 п=12 1' 1/2 1> 1/3 г 2 3

Л МНП, иг/мл -562,6±4 72,2 -442,8±326,б -403,3±173.8 ИД ид нд

% изменения МНП -44,5±33,5 -40,7±24,7 -24,2± 17,1 ид <0.05 нд

Д ренина, вг/мл/час 0,4±0,5 3.9±3,! -2,1 ±4,6 нд ИД нд

% изменения реки и а 43,9±43,2 62±32,9 -26,4±24,6 ид ид нд

д альдоетерона, п г/мл 18,4±17,9 -32.4=32,1 -239,6±237,[ нд 0.024 ид

% изменения альдоетерона -!3,4±12,5 -5,4±5,3 -57,4*31,7 нд ИД нд

11римечание: 11Д- различия недостоверны.

ЛМН11 м соответственно % изменения ¡VIМП наиболее значительно снизился у больных с низкой и нормальной активностью ренина в плазме.

Рисунок 3

Изменения уровня МИН, п.та ¡мснноИ активности ренина, кол цен грации альдоетерона на фокс фармакотерапии декомпенсации ХСН

пациенты

□ % мнп □ % ренина □ % альдоетерона

Несмотря на более высокий уровень МНП при поступлении у больных с нормальным уровнем плазменной активности ренина, снижение уровня МНП при выписке в этой группе больных наблюдалось более значительное - на 41% по сравнению с 24% у больных с высокой активностью ренина У пациентов с нормальным уровнем концентрации альдостерона при поступлении при лечении декомпенсации ХСН уровень значений МНП снизился на 39%, у пациентов с высокой концентрацией альдостерона уровень МНП снизился на 37% Значимых различий между группами не отмечено

В таблице 10 представлены изменения креатинина, дозы фуросемида и АД

Таблица 10

Изменения креатинина в плазме, дозы фуросемида, артериального давления на фоне

фармакотерапии декомпенсации ХСН

Группа 1 п=20 Группа 2 п=10 Группа 3 п=12 Р 1/2 Р 1/3 Р 2/3

Креатиннн П, мкмоль/л 111,1±17,0 127,1±11,0 142,4±23,5 нд 0,02 НД

Креатиннн 48, мкмоль/л 114,4±12,8 129,8±13,1 136,8±10,6 нд 0,009 НД

Креатиннн В, мкмоль/л 115,9±12,4 121,4±120,4 129,2±9,4 нд НД нд

Фуросемид И, мг/сут 52,0±16,9 60,0±28,3 76,7±42,7 нд нд нд

Фуросемид 48, мг/сут 54,0±16,5 72,0± 11,0 63,3±19,7 нд нд нд

Фуросемид В, мг/сут 54,0±19,0 60,0±20,0 88,0±52,2 нд нд нд

САД ГТ, мм рт ст 132,7±9,8** 124,0±11,4* 111,4±10,7## нд 0,008 нд

САД 48, мм рт ст 122,3±12,1* 120,0±7,0 100,0±5,0# нд 0,044 нд

САД В, мм рт ст 111,8±9,6* 102,0±13,0* 97,5±4,2# нд НД нд

ДАД П, мм рт ст 81,4±6,4# 78,0±4,5 70,7±4,5* НД 0,008 НД

ДАД 48, мм рт ст 76,4±6,7 78,0±4,5 63,0±4,9 НД 0,008 НД

ДАД В, мм рт ст 71,0±7,0# 64,0±5,5 60,0±0,0* НД 0,012 нд

Примечание П - при поступлении, 48- через 48 часов, В - при выписке *- р<0,032, #-р<0,018, *- р<0,048

Наиболее важным фактором, влияющим на усиление образования ренина, является снижение почечного кровотока Сниженный почечный кровоток часто обусловлен

общими нарушениями артериального давления крови в организме Нами обнаружены статистически достоверные различия в уровнях САД и ДАД при различной активности ренина У больных с высокой активностью ренина в плазме наблюдалось статистически достоверное более низкое АД (р=0,008-0,044)

Действие петлевых и тиазидных диуретиков приводит к уменьшению ОЦК и увеличению активности ренина плазмы Нами выявлена статистически достоверная корреляционная связь между уровнем плазменной активности ренина и длительностью парентерального введения диуретика при декомпенсации ХСН (1-0,455, р=0,023) Кроме того, имелась следующая тенденция для достижения состояния компенсации у больных с высокой плазменной активностью ренина необходимо применение более высокой дозы фуросемида

При лечении декомпенсации ХСН нами наблюдалась общая тенденция к повышению плазменной активности ренина и снижению концентрации альдостерона и уровня МНП, так как все больные принимали диуретики и иАПФ, которые увеличивают плазменную активность ренина и снижают уровень МНП и концентрацию альдостерона В-блокаторы не оказывали влияния на плазменную активность ренина, концентрацию альдостерона и уровень МНП

Проведено определение полиморфного маркера гена алъдостеронсинтазы (СУР11В2) Т344С у 42 больных Митохондриальная Р450 оксидаза - альдостеронсинтаза (СУР11В2) является ключевым энзимом синтеза альдостерона Мутации этого гена сопровождаются или повышением уровней концентрации альдостерона или недостаточным синтезом альдостерона Носительство аллелей -344С или -344Т гена альдостеронсинтазы (СУР/ 1В2) влияет на продукцию альдостерона в корковом слое надпочечников и/или в миокарде В нашем исследовании у больных с декомпенсацией ХСН на фоне ИБС или ДКМП 50% пациентов имели СТ генотип альдостеронсинтазы (СУР11В2) Т344С, 26% пациентов были с генотипом ТТ, 24% пациентов с СС генотипом

У больных с генотипом ТТ имелась тенденция через 48 часов лечения и при выписке к более высоким уровням концентрации альдостерона (100,5±86,2 пг/мл) и плазменной активности ренина (5,75±3,8 нг/мл/час), таблицы 11 и 12 По-видимому этот феномен может быть косвенным отражением того, что у лиц с ТТ генотипом имеется наибольшая активность альдостеронсинтазы Уровень альдостерона у этих пациентов значимо не снизился (на 1,6%) на протяжении всего исследования при лечении декомпенсации ХСН Плазменная активность ренина увеличилась при выписке на 73,9% и быча выше более чем в 2,5 раза, чем у пациентов с СТ и СС генотипом

Таблица 11

Уровень концентрации альдостерона с различным генотипом по полиморфному маркеру Т344С гена альдостеронсинтазы (СУР11В2) на фоне фармакотерапии

декомпенсации ХСН

Показатель Группа 1 п=21 генотип СТ Группа 2 п=11 генотип ТТ Группа 3 п=10 генотип СС Р 1/2 Р 1/3 Р 2/3

Альдостерон П 134,4± 139,1 102,1 ±67,5 57,9±11,7 нд нд НД

Альдостерон 48 71,7±80,1 93,4±91,5 74,4±52,4 нд нд НД

Альдостерон В 61,3±40,8 100,5±86,2 76,1±37 НД НД нд

Примечание П - при поступлении, 48 - через 48 ч, В - при выписке

Таблица 12

Уровень плазменной активности ренина с различным генотипом по полиморфному маркеру Т344С гена альдостеронсинтазы (СУРПВ2) на фоне фармакотерапии

декомпенсации ХСН

Показатель Группа 1 п=21 генотип СТ Группа 2 п=11 генотип ТТ Группа 3 п=10 генотип СС Р 1/2 Р 1/3 Р 2/3

Ренин П 2,21 ±2,1 1,5±1,6 0,4±0,1 нд нд нд

Ренин 48 2,49±2,3 4,56±4,2 1,42±1,33 НД нд нд

Ренин В 2,24±2,3 5,75±3,8 2,2±1,3 нд нд НД

Примечание П - при поступлении, 48 - через 48 часов, В - при выписке

Учитывая физиологические аспекты взаимодействия натрийуретических пептидов и РААС, мы провели сопоставление уровней МНП у больных с различным генотипом альдостеронсинтазы (СУРИВ2) Статистически достоверных различий в уровнях значений МНП при декомпенсации ХСН в зависимости от генотипа по полиморфному маркеру Т344С гена альдостеронсинтазы (СУР11В2) не выявлено Статистически достоверные различия в уровнях МНП через 48 часов и при выписке при лечении декомпенсации ХСН наблюдались у больных с СТ генотипом (р<0,02)

На рисунке 4 показана динамика МНП на фоне фармакотерапии декомпенсации ХСН

Рисунок 4

Динамика мозгового натр и й уремического пет ила у бальных с различным генотипам но полиморфному маркер) Т344С гена CYPIIB2 ни фоне фармакотерапии

декомпенсации ХСН

SS

с х

£

0% ■ 10% ■20% ■30% ¡40» -50% ■ 60%

генотип СС

-51%

Наибольшее снижение V1HI1 (на 51%) наблюдался у пациентов с генотипом СС (группа I против группы 3, р<0.05; группа 2 против группы 3, р<0.05) (рис. 4). Достоверные различия и снижении уровня МНП у больных с различным генотипом с 48 часов и до выписки (р=0,011).

Результаты нашего исследования подтверждают гипотезу, что носите льет во 7'аллели связано с более высокой активностью альдостерононнтазы, что может приводить к повышенной секреции альдостерона и проявляться отсутствием снижения уровня МНИ при лечении больных с декомпенсацией ХСН.

I

Выводы

1. Уровень Ml ЕП при декомпенсации ХСН характеризуется большим разбросом значений - 917 (526;1325) иг/мл, который не связан с основными гемодинамическнип, клиническими или демографическими показателями. Исходный уровень МНП не прогнозирует длительность лечения декомпенсации ХСН.

2. Степень повышения МНП при поступлении н стаипопар не отражает тяжесть декомпенсации ХСН: отмечены недостоверные различия в: уровне МНП в плазме между пациентами е Ш и IV ФК ХСН - 727 (268; 1284) иг/мл и 1030 (668; 1350) иг/мл, р=0,42.

3 Снижение уровня МНП в среднем на 33% (-48%,-14%) в течение первых 2-3 дней лечения имеет благоприятное прогностическое значение для оценки эффективности фармакотерапии

4 Среднее значение МНП достоверно различается в группах больных с ФВ ЛЖ более и менее 40% (295 и 1035 пг/мл, р<0,002) При уровне МНП менее 323 пг/мл чувствительность и специфичность данного биомаркера для прогнозирования сниженной ФВ ЛЖ составляет 98% и 59% Предсказательная ценность положительного и отрицательного результатов теста - 88% и 91%

5 Нет различий в динамике уровня МНП в течение первых 48 часов у больных с декомпенсацией ХСН при применении эналаприлата внутривенно или эналаприла перорально Применение эналаприлата внутривенно в течение 2-х дней не способствует более быстрой стабилизации состояния больных по сравнению с приемом эналаприла внутрь

6 2% пациентов с декомпенсацией ХСН имеют нормальный уровень МНП, 71% пациентов - нормальную концентрацию альдостерона и 72% пациентов -нормальный и субнормальный уровень активности ренина в плазме Наиболее значительное снижение уровня МНП на фоне фармакотерапии наблюдалось у больных с нормальной концентрацией альдостерона (на 39%) и субнормальной и нормальной плазменной активностью ренина (на 45% и 41%)

7 Существует статистически достоверная связь между уровнем активности ренина при поступлении в стационар и удлинением периода необходимого для компенсации ХСН (г=0,508, р=0,01), чувствительность 67% и специфичность 90%

8 Наибольшее снижение уровня МНП на фоне фармакотерапии декомпенсации ХСН на 51% выявлено у пациентов с генотипом СС альдостеронсинтазы(СУР11В2) Т344С , менее всего снижение уровня МНП наблюдалось у больных с генотипом 7Тна 32%

Практические рекомендации

1 Для дифференциальной диагностики одышки у пациентов с декомпенсацией ХСН рекомендуется определение уровня МНП в плазме По уровню МНП с 97% степенью вероятности можно судить о наличии декомпенсации ХСН

2 Динамика изменения уровня МНП в течение первых 48 часов лечения может быть использована в качестве показателя эффективности фармакотерапии больных с декомпенсацией ХСН

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1 Андреев Д А , Сычев Д А , Кукес В Г , Мазеркина И А , Хорева В А , Рыкова М С Применение эналаприлата внутривенно при тяжелой декомпенсации сердечной недостаточности //Сердечная недостаточность -2003 -т 4 -№2 -с 90-94

2 Хорева В А , Кукес В Г , Андреев Д А , Анастасьина Г В Динамика активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы на фоне комплексной терапии тяжелой декомпенсации хронической сердечной недостаточности //Материалы международного с «Человек и лекарство» Москва-2004г-с 124

3 Андреев Д А , Мазеркина И А , Гитель Е Н , Кукес В Г , Хорева В А , Сычев Д А Изменения мозгового натрийуретического пептида при лечении декомпенсации хронической сердечной недостаточности //Тезисы V ежегодной конференции общества специалистов по сердечной недостаточности «Сердечная недостаточность 2004», Москва, 2004 -с 24

4 Хорева В А , Сычев Д А , Андреев Д А , Игнатьев И В , Кукес В Г Влияние генетического полиморфизма альдостеронсинтазы (С¥Р1]В2) на динамику уровня альдостерона на фоне комплексной фармакотерапии декомпенсации хронической сердечной недостаточности //Тезисы V ежегодной конференции общества специалистов по сердечной недостаточности «Сердечная недостаточность 2004», Москва, 2004-с 152

5 Хорева В А , Сычев Д А , Андреев Д А , Игнатьев И В , Кукес В Г Влияние носительства полиморфного маркера Т344С гена альдостеронсинтазы (СУР11В2) на динамику уровня мозгового натрийуретического пептида на фоне комплексной фармакотерапии декомпенсации хронической сердечной недостаточности //Тезисы VI ежегодной конференции общества специалистов по сердечной недостаточности «Сердечная недостаточность 2005», Москва, 2005 -с 68

СПИСОК ПРИНЯТЫХ СОКРАЩЕНИЙ

АПФ - ангиотензин-превращающий фермент

АиС - площадь под фармакокипетической или характеристической кривой

ВЗ - время замедления скорости раннего наполнения

ДАД - диастолическое артериальное давление

ДКМП - дилатационная кардиомиопатия

Е/А - соотношение пиковых скоростей раннего и предсердного наполнения

ИБС - ишемическая болезнь сердца

кдо - конечно-диастолический объем

ксо - конечно-систолический объем

МНП - мозговой натрийуретический пептид

лж - левый желудочек

пж - правый желудочек

пике - постинфарктный кардиосклероз

РААС - ренин-апгиотензин-альдостероновая система

САД - систолическое артериальное давление

САС - симпато-адреналовая система

СИ - сердечный индекс

УО - ударный объем

ФВ - фракция выброса

ФК - функциональный класс

ХСН - хроническая сердечная недостаточность

ЧСС - частота сердечных сокращений

энл -эналаприл

ЭХОКГ - эхокардиография

6 МТ - 6-ти минутный тест с ходьбой

Заказ № 47/03/07 Подписано в печать 05 03 2007 Тираж 100 экз Уел пл 1,5

ООО "Цифровичок", тел (495) 797-75-76, (495) 778-22-20 \v\vw с/г т , е-та!1 т/о@с/г ги

Актуальность темы.

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) - синдром, вызванный нарушениями нейрогуморальной регуляции деятельности органов кровообращения, сопровождающийся нарушением систолической и/или диастолической функций миокарда и проявляющийся застойными явлениями в большом и малом кругах кровообращения (Ольбинская Л.И. 2002). ХСН является наиболее частым и серьезным осложнением сердечно-сосудистых заболеваний (Чазов Е.И., 2000, Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., 2003, Bristow MR. Levy Е. 2004). Смертность в течение года больных с ХСН, несмотря на внедрение новых методов лечения, остается высокой. При I ФК она составляет 10%. при II - около 20%. при III -около 40% и при IV ФК достигает 66% (Ю.Н. Беленков. В. Ю. Мареев. 2003). Течение ХСН имеет волнообразный характер - со сменой относительно благополучных периодов с характерной стабильностью симптомов или их медленным прогрессированием на стремительно развивающуюся острую декомпенсацию клинического состояния пациентов, приводящую в итоге к их неотложной госпитализации (Ю.Н. Беленков. В.Ю.Мареев и соавт. 2005г.).

Нейрогормональная система регуляции кровообращения включает в себя «семейство» натрийуретических пептидов. ренин-ангиотензин-альдостероновую. симпато-адренаповую системы и другие активные вещества. В физиологии термин «семейство» натрийуретических пептидов (НУП) включает в себя неактивные N-фрагменты мозгового натрийуретического пептида (МНП) и предсердного натрийуретического пептида (ПНП). активные МНП и ПНП, и два С-типа натрийуретических пептидов (СНП). Иногда в эту же группу относят гуанилин и урогуанилин. выделенные из желудочно-кишечного тракта. В клинических исследованиях в основном фигурируют N-МНП (N-BNP). МПН (BNP). ПНП (ANP). Источником ПНП являются предсердия (в гораздо меньшей степени - желудочки сердца), МНП - в основном желудочки сердца, СНП - ткань мозга и эндотелий сосудов

Wilkins и соавт. 1997). В большинстве работ, посвященных использованию НУП для диагностических или прогностических целей хронической сердечной недостаточности. В-тип оказался более значимым. Это связано с тем, что B-тип секретируется в желудочках сердца, непосредственно отражая нагрузку на миокард, в то время как A-тип оказывается "непрямым" маркером. Имеются данные, указывающие на то, что пептиды B-типа более точно отражают миокардиальное напряжение в стенке JDK (Hall С. 2001). Основным стимулом к повышенной секреции МНП и ПНП является объемная перегрузка предсердий (Globits S. 1998) и повышение напряжения миокарда.

Натрийуретические пептиды являются физиологическими антагонистами РААС. Повышение плазменной активности ренина и концентрации апьдостерона вызывает ремоделироваиие левого желудочка, накопление фиброзной ткани в миокарде под влиянием ангиотензина II и развитие систолической и диастолической дисфункций, которые служат ведущей причиной сердечной недостаточности почти у половины пациентов (Гиляревский С.Р. и соавт. 1997. 2001) Высокий уровень этих гормонов значительно связан с повышенной смертностью и заболеваемостью (Cohn J.N. и соавт. 1984; Swedberg К. и соват. 1990: Francis G.S. и соавт. 1993: Ishii J. и соавт. 2002: Latini R. и соавт., 2004).

Нейрогуморальные маркеры ХСН (ренин, альдостерон. норадреналин. эндотелии-1. цитокины) имеют определенное прогностическое значение при ХСН. Однако большие межиндивидуальные различия, неуточненный диапазон их значений для каждой из стадий ХСН, значимая суточная вариабельность, нестабильность в крови после забора, требующая специальной обработки полученных образцов, сложность методик их определения делают названные нейрогуморальные маркеры малоподходящими для рутинного использования в клинике.

НУП лишены вышеуказанных недостатков, но они недостаточно изучены при декомпенсации ХСН. Внедрение в клиническую практику определения мозгового натрийуретического пептида в плазме позволит не только улучшить диагностику хронической сердечной недостаточности, но и поставить вопрос о возможностях применения этого биомаркера для контроля клинического состояния пациентов и эффективности лечения.

Цель исследования

Изучить клинико-фармакологические аспекты уровня мозгового натрийуретического пептида в плазме у больных с декомпенсацией хронической сердечной недостаточности для оценки эффективности фармакотерапии.

Задачи исследования

1. Изучить изменение уровня мозгового натрийуретического пептида в плазме на фоне фармакотерапии декомпенсации хронической сердечной недостаточности.

2. Оценить возможность использования уровня мозгового натрийуретического пептида в плазме для оценки эффективности и безопасности применения эналаприлата при декомпенсации хронической сердечной недостаточности

3. Сопоставить изменения уровней мозгового натрийуретического пептида, ренина и альдостерона в плазме на фоне фармакотерапии декомпенсации хронической сердечной недостаточности.

4. Изучить влияние генетического полиморфизма альдостеронсинтазы (СУР1 /В2) Т344С на динамику уровня мозгового натрийуретического пептида, ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и гемодинамические показатели на фоне комплексной фармакотерапии декомпенсации хронической сердечной недостаточности.

Научная новизна

Впервые изучена динамика уровня мозгового натрийуретического пептида в плазме на фоне проведения фармакотерапии декомпенсации хронической сердечной недостаточности. Продемонстрировано, что наблюдаемое снижение уровня пептида в первые 48 часов терапии, соответствует положительной клинической динамике и позволяет оценить эффективность комплексной терапии ХСН и прогнозировать сердечные события. Показано, что МНП является чувствительным маркером даже при незначительных гемодинамических сдвигах, однако степень повышения МНП при поступлении в стационар не отражает тяжесть декомпенсации ХСН.

Впервые изучена эффективность и безопасность применения внутривенно эналаприлата у больных с ишемической болезнью сердца и дилатационной кардиомиопатией. осложненной хронической сердечной недостаточностью в стадии декомпенсации. Продемонстрировано отсутствие негативного влияния эналарилата на функцию почек и безопасность его комбинированного применения с петлевыми и тиазидными диуретиками.

Впервые проведено сопоставление уровня МНП, плазменной активности ренина и концентрации альдостерона у больных при декомпенсации ХСН. Показано, что более значительное снижение МНП происходит у больных с нормальным, субнормальным уровнем активности ренина и с нормальной концентрацией альдостерона при декомпенсации ХСН.

Впервые исследована активность гена альдостеронсинтазы (СУР11В2) Т344С при декомпенсации ХСН и сопоставлена с уровнем значений МНП. Показана высокая активность гена альдостеронсинтазы (СУР11В2) Т344С в группе больных с 7Т генотипом и менее выраженное снижение уровня МНП на фоне фармакотерапии декомпенсации ХСН у этих больных.

Практическая значимость

Показано, что определение уровня МНП в плазме у больных с декомпенсацией ХСН может быть использовано с диагностической целью при поступлении в стационар и через 48 часов для оценки эффективности фармакотерапии и прогноза сердечных событий.

Снижение МНП. в течение первых дней лечения, указывает на адекватность проводимой терапии даже при отсутствии клинического улучшения.

Применение внутривенной формы эналаприла (эналаприлата) при декомпенсации ХСН является безопасным и эффективным средством терапий у пациентов с явлениями ЛЖ недостаточности.

Установлено, что наибольшее снижение МНП при лечении декомпенсации ХСН (на 5\%) наблюдалось у пациентов с генотипом СС, менее всего снижение МНП было у больных с генотипом ТТ (на 32%).

Внедрение в практику

Определение уровня значений мозгового натрийуретического пептида используется в лечебно-диагностической работе на кафедре клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней ММА им. И.М. Сеченова и в практической деятельности ГКБ №23 им. «Медсантруд».

Публикации и апробация работы

По теме диссертации опубликовано 5 печатных работ: одна статья в журнале «Сердечная недостаточность». 3 тезиса в материалах ежегодной конференции общества специалистов по сердечной недостаточности, 1 тезис в материалах международного симпозиума «Человек и лекарство».

Материалы диссертации доложены и обсуждены на V, VI конференции «Общества специалистов по сердечной недостаточности» (Москва 2004, 2005). итоговой научной конференции института клинической фармакологии ФГУ НЦ ЭСМП, на совместной научной конференции кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней ММА им. И.М Сеченова, филиала «Клиническая фармакология» государственного учреждения научного центра биомедицинских технологий РАМН 13 декабря 2006 года.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена в 3 главах на 115 страницах машинописного текста. Состоит из введения, обзора литературы, глав описания материалов и методов, собственных результатов, выводов и практических рекомендаций. Диссертация иллюстрирована 43 таблицами и 11 рисунками. Библиография включает 123 источника, из них - 13 на русском языке и - 110 на иностранных языках.

Выводы

1. Уровень МНП при декомпенсации ХСН характеризуется большим разбросом значений - 917 (526;1325) пг/мл. который не связан с основными гемодинамическими. клиническими или демографическими показателями. Исходный уровень МНП не прогнозирует длительность лечения декомпенсации ХСН.

2. Степень повышения МНП при поступлении в стационар не отражает тяжесть декомпенсации ХСН: отмечены недостоверные различия в уровне МНП в плазме между пациентами с III и IV ФК ХСН - 727 (268:1284) пг/мл и 1030 (668:1350) пг/мл, р=0,42.

3. Снижение уровня МНП в среднем на 33% (-48%:-14%) в течение первых 2-3 дней лечения имеет благоприятное прогностическое значение для оценки эффективности фармакотерапии.

4. Среднее значение МНП достоверно различается в группах больных с ФВ ЛЖ более и менее 40% (295 и 1035 пг/мл. р<0.002). При уровне МНП менее 323 пг/мл чувствительность и специфичность данного биомаркера для прогнозирования сниженной ФВ ЛЖ составляет 98% и 59%. Предсказательная ценность положительного и отрицательного результатов теста - 88% и 91%.

5. Нет различий в динамике уровня МНП в течение первых 48 часов у больных с декомпенсацией ХСН при применении эналаприлата внутривенно или эналаприла перорально. Применение эналаприлата внутривенно в течение 2-х дней не способствует более быстрой стабилизации состояния больных по сравнению с приемом эналаприла внутрь.

6. 2% пациентов с декомпенсацией ХСН имеют нормальный уровень МНП. 71% пациентов - нормальную концентрацию альдостерона и 72% пациентов -нормальный и субнормальный уровень активности ренина в плазме. Наиболее значительное снижение уровня МНП на фоне фармакотерапии наблюдалось у больных с нормальной концентрацией альдостерона (на 39%) и субнормальной и нормальной плазменной активностью ренина (на 45% и 41%).

7. Существует статистически достоверная связь между уровнем активности ренина при поступлении в стационар и удлинением периода необходимого для компенсации ХСН (г=0.508. р=0,01). чувствительность 67% и специфичность 90%.

8. Наибольшее снижение уровня МНП на фоне фармакотерапии декомпенсации ХСН на 51% выявлено у пациентов с генотипом СС альдостеронсинтазы(СУР 11В2) Т344С , менее всего снижение уровня МНП наблюдалось у больных с генотипом 77" на 32%.

Практические рекомендации

1. Для дифференциальной диагностики одышки у пациентов с декомпенсацией ХСН рекомендуется определение уровня МНП в плазме. По уровню МНП с 97% степенью вероятности можно судить о наличии декомпенсации ХСН.

2. Динамика изменения уровня МНП в течение первых 48 часов лечения может быть использована в качестве показателя эффективности фармакотерапии больных с декомпенсацией ХСН.