Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Прогностическое значение N-концевого фрагмента мозгового натрийуретического пептида и провоспалительных цитокинов у больных ишемической болезнью сердца

□3446084

На правах рукописи

ШУПЛЕЦОВА ВИКТОРИЯ АЛЕКСАНДРОВНА

ПРОГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ И-КОНЦЕВОГО ФРАГМЕНТА МОЗГОВОГО НАТРИЙУРЕТИЧЕСКОГО ПЕПТИДА И ПРОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЦИТОКИНОВУ БОЛЬНЫХ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА

14 00 Об - кардиология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

з О СЕН 2008

Тюмень, 2008 г

003446984

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Тюменская государственная медицинская академия» Росздрава

Научный руководитель

доктор медицинских наук, профессор Сергей Васильевич Шалаев

Официальные оппоненты

достор медицинских наук, профессор Эмилия Григорьевна Волкова

доктор медицинских наук, профессор Михаил Владимирович Малишевский

Ведущая организация Учебно-научный медицинский центр Управления

делами Президента Российской Федерации

Защита состоится /О/>-л1 </&-/2008 г. в часов на заседании дис-

сертационного совета Д 208 101 01 при Тюменской государственной медицинской академии (625023, г Тюмень, ул Одесская, 54)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Тюменской государственной медицинской академии (г Тюмень, ул Одесская, 54)

Автореферат разослан « '/Л » 6-г.г-СШ Л ¿уиу_ 2008 г

Учёный секретарь

диссертационного совета, профессор Фролова О И

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Общеизвестно, что ХСН — самое частое осложнение заболеваний ССС Несмотря на очевидные успехи в медикаментозной терапии, прогноз при ХСН остается сомнительным, годичная смертность составляет 34 - 36% (Беленков Ю Н, с соавт, 2007) Основной причиной развития ХСН является ИБС, доля которой составляет около 65% По результатам многоцентровых исследований (H-VeFT и SOLVD), выживаемость больных с ХСН ишемиче-ского генеза на 2-15 % ниже, чем у больных с другими причинами СН В тоже время количество больных, имеющих дисфункцию ЛЖ, приближается к 12%, а это более 16 млн человек (Чучалин А Г, с соавт, 2004), значительная же часть больных ХСН (около 50%) имеет нормальную или почти нормальную сократительную способность ЛЖ (Hogg К, et al, 2004)

Важность в патогенезе ХСН нейрогуморальных систем, таких как САС и РААС, уже давно не дискутируется (Colucci W S, Braunwald Е , 2001) Использование блокирования этих систем дало положительные результаты в клинической практике терапии СН И все же, прогрессирование ХСН продолжается Около 10 лет назад было высказано предположение о влиянии систем иммунного воспаления на это прогрессирование (Bachetti Т, Ferrari R, 1998) А наиболее значимыми компонентами этой активации признаны такие провоспалительные цитокины (Ц), как ФНО-а и ИЛ-6 (Амосова Е Н с соавт, 2003, Беленков Ю Н с соавт 2002, Визир В А, Березин А Е, 2002). Обратясь к историческим факторам, следует напомнить, что ФНО-а был открыт в сыворотке больных со злокачественными новообразованиями еще в 1975 году (Carswell Е А et al, 1975) Этот провоспалительный цитокин продуцируется активированными клетками иммунной системы и эндоте-лиальными клетками (Кадагидзе 3 Г, 2003), а у больных ХСН, как установлено, -кардиомиоцитами (Mann D L, 2002) Особое значение имеет системный характер синтеза этого цитокина (Чучалин А Г, с соавт, 2001), что способствует его обнаружению в плазме крови больных пациентов ИЛ-6 синтезируется клетками иммунной системы, фибробластами, гепатоцитами, эндотелиальными, мезангиаль-ными и другими клетками (Kishimoto Т, 1989) Однако продуцируется он несколько позже ФНО-а, ингибируя образование последнего (Кадагидзе 3 Г, 2003) Установлено, что конечное диастолическое напряжение стенки ЛЖ увеличивает миокардиальный выброс как ФНО-а, так и ИЛ-6 (Adamopoulos S et al, 2001) Секреция этих цитокинов поначалу носит компенсаторный характер и способствует вазодилатации в ответ на снижение микроциркуляции в миокарде, поэтому наиболее изучена их роль в прогнозировании обострений ИБС С развитием фиброза выработка цитокинов становится избыточной Экспериментально установлено необратимое кардиодепрессивное действие избыточной секреции ФНО-а, которое в клинической практике активно дискутируется

Несомненна и доказана роль НУП в патогенезе ХСН Двадцать лет назад был синтезирован наиважнейший из представителей ПУП, названный мозговым -BNP (Sudoh Т et al, 1988) Известно, что стимулом для высвобождения BNP из накопительных гранул и миоцитов служит дилатация и растяжение камер сердца (Ruskoaho H et al, 1997) BNP секретируется через коронарный синус преимущественно из желудочков сердца (Takeda Т, Kohno M., 1995) в виде проформы (рго-BNP) - полипептида, который в результате воздействия нейтральной эндопептида-зы расщепляется на С-концевой фрагмент (собственно BNP) и, биологически неактивный, N-концевой (терминальный), фрагмент (NT-proBNP). Патогенетическая же роль BNP заключается в подавлении активности СНС, расслаблении гладких мышц сосудов и снижении давления крови и преднагрузки желудочков сердца Таким образом, BNP является антагонистом циркулирующих в избытке гормонов у больных ХСН (Cowie M R, 2004, Konstam M A, 2007) В связи с почечным путем элиминации определение NT-proBNP в практических целях представляется более предпочтительным: результаты его определения менее подвержены случайным колебаниям (Adams К F , 2003, Collins S Р , 2005, de Lemos J et al, 2003; Mueller T et al, 2004) В ряде исследований отмечена прогностическая значимость уровня NT-proBNP в плазме больных с ХСН. Особо делается акцент на отрицательную прогностическую и диагностическую ценность нормальных уровней этого медиатора Повышение его концентрации, по некоторым данным, может служить ранним доклиническим маркером развития ХСН, а также быть предиктором ее фатальных осложнений (Мартынов А.И и др, 2002), вне зависимости от функции почек (deFihppi С R, Seliger S L , Maynard S et al, 2007)

Таким образом, повышенному нейрогуморальному ответу и активации системы провоспалительных цитокинов у больных ИБС способствуют хронические нарушения микроциркуляции миокарда, как вследствие атеросклероза коронарных артерий (при ишемической болезни сердца), так и вследствие относительного снижения перфузии при артериальной гипертонии (гипертрофии левого желудочка), а значит, показатели нормы у таких больных не могут быть общепринятыми В то же время, отдельный вклад, а тем более суммированный эффект НУП и провоспалительных цитокинов в развитие ХСН у больных ИБС, изучены недостаточно Сочетание показателей нейроиммунной активации, таких как NT-proBNP, ФНО-а и ИЛ-6, их роль в прогнозировании фатальных осложнений ИБС, в должном объеме не исследованы

Цель исследования: В процессе проспективного трехлетнего наблюдения изучить прогностическое значение плазменных уровней N-концевого фрагмента мозгового натрийуретического пропептида (NT-proBNP), фактора некроза опухолей - альфа (ФНО-а) и интрелейкина - 6 (ИЛ-6) у больных ИБС Задачи исследования.

1 У больных ИБС, имеющих различную степень выраженности ХСН и систолической дисфункции, изучить содержание в плазме крови N-концевого

фрагмента мозгового натрийуретического пропептида (NT-proBNP), фактора некроза опухолей-альфа (ФНО-а) и интрелейкина - 6 (ИЛ-б)

2 Оценить взаимосвязь уровней NT-proBNP, ФНО-а и ИЛ-б в плазме крови больных ИБС с тяжестью клинических проявлений ХСН и выраженностью нарушений систолической функции левого желудочка

3 В условиях проспективного трехлетнего наблюдения больных ИБС оценить значение уровней NT-proBNP, ФНО-а и ИЛ-6 в прогнозировании сердечнососудистых осложнений у больных ИБС (смерти, экстренных госпитализаций в связи с обострением ИБС (НС, ИМ) и декомпенсацией ХСН) Научная новизна

Впервые с использованием лабораторных показателей активации иммуно-воспалительной и натрийуретической систем, таких как N-концевого фрагмента мозгового натрийуретического пропептида (NT-proBNP), фактора некроза опухолей-альфа (ФНО-а) и интрелейкина - 6 (ИЛ-6), в условиях трехлетнего проспективного динамического исследования было проведено изучение прогностической и диагностической роли этих медиаторов у больных ИБС с различной степенью нарушения систолической функции ЛЖ Установлено, что у всех больных с уровнем NT-proBNP в плазме крови больше 350 фмоль/мл наблюдаются объективные и субъективные признаки СН Уровень NT-proBNP более 1000 фмоль/мл, ИЛ-6 более 10 пг/мл и ФНО-а более 4 пг/мл в плазме крови больных ИБС ассоциируется с трехкратным увеличением относительного риска сердечно-сосудистой смерти в течение трехлетнего наблюдения, а плазменная концентрация ИЛ-6 менее 1 пг/мл обладает отрицательной прогностической ценностью в отношении риска развития летального исхода

Практическая значимость работы. Продемонстрировано клиническое значение исследования систем провоспалительных цитокинов и НУП в оценке выраженности ХСН и долгосрочного прогноза у больных ИБС Показано, что определение плазменного уровня NT-proBNP, ФНО-а и ИЛ-6 существенно расширяет имеющиеся возможности диагностики, оценки тяжести ХСН, прогнозирования отдаленных фатальных осложнений Определены концентрации NT-proBNP, ФНО-а, ИЛ-6, выше которых отмечается существенное возрастание риска развития летального исхода и других неблагоприятных сердечно-сосудистых событий Основные положения, выносимые на защиту.

1 Содержание NT-proBNP, ИЛ-6 и ФНО-а в плазме крови коррелирует со степенью функциональных нарушений системы кровообращения и тяжестью проявлений СН у больных ИБС

2 Определение плазменных уровней NT-proBNP, ИЛ-6 и ФНО-а позволяет прогнозировать риск развития летального исхода и неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у больных ИБС

Внедрение. Результаты работы внедрены в практику кардиологических отделений №1 и №2 Областного кардиологического диспансера ГЛПУ «Тюменская областная клиническая больница», Тюменского Отдела Южно-Уральского

научного цента РАМН, используются в преподавании на кафедре кардиологии ФПК и ППС Тюменской государственной медицинской академии

Публикации Материалы исследований опубликованы в 16 научных работах, в том числе 2 статьях в рецензируемых журналах

Апробация работы Основные результаты работы были доложены и обсуждены на 1-ом конгрессе специалистов сердечной недостаточности «Сердечная недостаточность - 2006» (Москва, 2006 г), IV Всероссийской конференции по профилактической кардиологии (Тюмень, 2006 г), Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2007 г.), II съезде кардиологов Уральского федерального округа (Екатеринбург, 2007 г), III съезде кардиологов Уральского федерального округа (Тюмень, 2008 г ), XV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2008 г.). Апробация работы состоялась 27 мая 2008 г на заседании проблемной комиссии «Медико-социальные и клинические проблемы здоровья населения Западно-Сибирского территориально-промышленного комплекса» в Тюменской государственной медицинской академии

Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, характеристики материалов и методов исследования, главы результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 63 отечественных и 223 зарубежных источника Диссертация изложена на 183 страницах машинописного текста, содержит 65 таблиц и 12 рисунков

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В открытое проспективное исследование включались больные ИБС, госпитализированные в кардиологическое отделение №1 областного кардиологического диспансера ГЛПУ «Тюменская областная клиническая больница» в период с 2003 по 2005 гг При включении в исследование руководствовались следующими критериями верифицированный в стационарных условиях диагноз ИБС, в том числе перенесенный ИМ, и информированное согласие пациента на проведение исследования Критериями исключения являлись воспалительные и аутоиммунные заболевания, НС или ИМ давностью менее 4 месяцев, сахарный диабет в стадии декомпенсации, нарушение функции щитовидной железы в стадии декомпенсации, ХОБЛ в период обострения, тяжелые нарушения функции паренхиматозных органов, аортальный стеноз, ОНМК давностью менее 6 месяцев, возраст старше 70 лет, предполагаемые затруднения последующего проспективного наблюдения Дня диагностики ХСН были использованы критерии, в соответствии с национальными рекомендациями ВНОК и ОССН по диагностике и лечению ХСН (второй пересмотр, 2006)

Из 198 обследованных пациентов (протокол исследования представлен на рис 1) критерии включения присутствовали, а критерии исключения отсутствова-

ли у 96 больных, которые и были включены в проводимое исследование Клиническая характеристика пациентов представлена в таблице 1

Включенные в исследование больные после общеклинического обследования с оценкой симптомов ХСН согласно национальным рекомендациям ВНОК (2004 и 2006 гг), а также после оценки данных ЭХОКГ были разделены на 3 сопоставимые по полу и возрасту группы. 1) группа больных ХСН ишемического ге-неза с систолической дисфункцией (СН-СДФ ЛЖ) (ФВ<40%) - 32 пациента, 2) группа больных ХСН ишемического генеза с сохраненной систолической функцией (СН-ССФ ЛЖ) (ФВ>40%) - 31 пациент, 3) группа больных ИБС без объективных и субъективных признаков ХСН (ФВ>50%) - 33 пациента Следует отметить, что все три группы исследуемых больных были сопоставимы по полу и возрасту

Таблица 1

Клиническая характеристика больных ИБС при включении в исследование

Анализируемый показатель N=96 % соотношение

Пол(мужчины) 78 81,3

Средний возраст, лет, (М±т) 53,9±7,б

Сопутствующая ХСН 63 65,6

ФВ < 40% 32 33,3

ФВ > 40 % 31 32,3

ИБС 96 100

Без СН 33 34,3

Нарушения ритма и проводимости 19 19,8

Артериальная гипертония 87 90,6

Аневризма ЛЖ 26 27,1

В процессе трехлетнего проспективного наблюдения в исследуемых группах больных регистрировали "конечные точки", которые включали в себя сердечнососудистую смерть, экстренные госпитализации в связи с обострением ИБС (НС, ИМ) или декомпенсацией ХСН

Эхокардиографию проводили на аппарате Lojic-500 в М- и B-режимах Для оценки систолической функции ЛЖ определяли КСРЛЖ, КСОЛЖ, ФВЛЖ (по Тейхольцу),- УО Для оценки диастолической функции ЛЖ определяли КДРЛЖ, КДОЛЖ, соотношение пиков E/A Также определяли размеры ЛП, ТЗСЛЖ и МЖП, СДЛА, региональную сегментарную сократимость ЛЖ

Количественное определение Nt-proBNP в плазме крови проводили на аппарате Multiscan (TermoLabSistem, Германия) конкурентным иммунофермент-ным методом (ELISA) стандартными наборами реактивов Biomedica (Австрия) Результаты выражали в фмоль/мл

Количественное определение ФНО-а в плазме крови проводили методом твердофазного иммуноферментного анализа на спектрофотометре типа Multiskan (ThermoLabSystems, Германия) в разбавленной плазме крови, с использованием реактивов BioSourse Результаты выражали в пг/мл

Количественное определение ИЛ-6 в плазме крови проводили методом конкурентного иммуноферментного анализа на спектрофотометре типа Multiskan (ThermoLabSystems, Германия) в разбавленной плазме крови, с использованием реактивов BioSourse Результаты выражали в пг/мл

Статистичеаую обработку данных проводили с использованием статистического пакета STATISTICA (версия 6 0) При создании базы данных использовали редактор электронных таблиц MS Excel 7 0 Тестирование параметров распределения проводили с помощью критериев Колмогорова-Смирнова, асимметрии и эксцесса Непрерывные переменные представлены в виде М+т (среднее ± стандартная ошибка среднего) или Me (25-75%о) (медиана, 25 и 75 персентиль) в зависимости от вида распределения (параметрического или непараметрического) Для определения статистической значимости различий непрерывных величин, в зависимости от параметров распределения, использовали непарный t-критерий Стью-дента илиЧ1-критерий Манна-Уитни. При сравнении дискретных переменных использовали двусторонний точный критерий Фишера (Fisher exact test) Для исследования зависимостей между переменными использовался коэффициент ранговой корреляции Спирмена Для анализа вероятности наступления исхода в определенный период времени (выживания) использовался метод Каплана-Мейера Относительный риск событий рассчитывался с 95% доверительным интервалом (ОР (95% ДИ)) Различия считали достоверными при двустороннем уровне значимости р<0,05

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Плазменный уровень ИТ-ргоВМР, ФНО-а и ИЛ-6 у больных ИБС. Проанализирован уровень НМ в зависимости от степени выраженности систолической дисфункции и наличия ХСН у исследованных больных ИБС (табл 2) В группе ХСН с СДФ ЛЖ медиана ОТ-ргоВКР более чем в 2 раза превышает медиану этого медиатора в группе с сохраненной систолической функцией и в 8 раз - в группе ИБС без ХСН Особо следует отметить, что и при сохранной систолической функции у больных ХСН медиана 1ЯТ-ргоВ№ в три раза превышала медиану в группе без СН Уровни ФНО-а достоверно выше были в обеих группах ХСН, относительно третьей группы, вне зависимости от формы дисфункции ЛЖ Медиана ИЛ-6 в группе с систолической дисфункцией была в 44 раза выше, чем в группе без ХСН При этом уровень ИЛ-б в группе с ССФ ЛЖ также достоверно более чем в 8 раз превышал уровень этого медиатора третьей группы.

Рис 1 Протокол исследования

Таблица 2

Сравнение плазменного уровня НМ у больных ИБС (Ме, 25-75%«)

Анализируемый показа- Группа 1 Группа 2 Группа 3 Р

тель п=32 п=31 п=33

NT-pro BNP, фмоль/мл 774 288 83,4 р, 2=0,000016

(330-1500) (90-514) (11,4-219) р, 1=0,000002

Pi 1=0,01

ФНО-а, пг/шг 3,2 3,4 2,5 р, ,=0,006

(2,7-4,0) (2,5-4,1) (2,2-3,2) Pi 1=0,02

ИЛ-6, пг/мл 8,8 2,8 0,2 Pi i=0,0018

(0,9-27,0) (0,4-11,9) (0,1-0,3) Pi i=0,04

У всех больных ИБС с уровнем МТ-ргоВЫР в плазме крови более 350 фмоль/мл отмечалась СН Доля систолической дисфункции в структуре ХСН возрастает с увеличением уровня МТ-ргоВИР, достигая достоверного максимума при уровне > 1000 фмоль/мл (рис 2)

#

ОССФЛЖ В СДФ лж

<350 >ЗБ0 >БОО >1000

МТ-ргоВЫР, фмоль/мл

Рис. 2 Структура ХСН в зависимости от уровня ЫТ-ргоВИР у больных ИБС (* р<0,05, **р=0,0001 в сравнении с ССФ при уровне более 1000 фмоль/мл).

Отмечались симптомы СН у всех пациентов с уровнем ФНО-а более 4 пг/мл, и ИЛ-6 - более 20 пг/мл. Достоверной разницы в долях ССФ и СДФ в I структуре ХСН в зависимости от уровней цитокинов не получено (рисунок 3).

и ССФ лж ■ СДФ лж

<1 <10 >20 >30 <2 >2 >4

„г, а , ФНО-а, пг/мл

6ГЛ-6, пг/мл

Рис. _? Структура ХСН в зависимости от уровня ИЛ-6 и ФИО-а у больных ИБС (*р<0,05).

Относительный риск выявления систолической дисфункции ЛЖ у больных ХСН ишемического генеза в зависимости от уровня НМ в плазме крови представлен на рисунке 4. Содержание в плазме крови эти пациентов МТ-ргоВМР более 350 фмоль/мл повышает риск выявления СДФ почти в два раза, а менее 350 фмоль/мл 1 - во столько же раз его снижает. С увеличением уровня №Г-ргоВЫР, увеличивается и риск обнаружения систолической дисфункции. Кроме того, плазменный уровень ИЛ-й более 20,0 пг/мл указывает на четырёхкратное увеличение относительного риска выявления систолической дисфункции у больных ИБС с ХСН. Среди многочисленных клинико-лабораторных показателей влиянием на относительный риск выявления СДФ ЛЖ обладало наличие в анамнезе ИМ передней локализации.

NT-proBNP <350 фмоль/мл" NT-proBNP >350 фмоль/мл NT-proBNP >750 фмоль/мл NT-proBNP >1000 фмоль/мл ИЛ-6 >20 пг/мл

1-Г~

0,1 0,25

п—

0,5

ОР (95% ДИ)

0,5(0,26-0,98), Р=0,035

1,9(1,1-3,5), Р=0,019

4,8(2,1-11,1), Р=0,0031

-5,8 (1,4-24,3), Р=0,0043

4,4(1,1-18,9), Р=0,027

I

10

15

20

Рис 4 Относительный риск обнаружения систолической дисфункции у больных ХСН игиемиче-

ского генеза

Плазменный уровень ИМ у больных ХСН. Проанализирован уровень НМ в зависимости от ФК ХСН у больных ХСН с СДФ ЛЖ (табл 3)

Таблица 3

Плазменный уровень НМ в зависимости от ФК ХСН у больных ХСН с систолической дисфункцией ЛЖ (Ме, 25-75%»)

Анализируемый ФК П, п=8 ФК III, п= 20 ФК IV, п=4 Р

показатель

NT-pro BNP, фмоль/мл 447 762 1866 PI 2=0,01

(282-918) (402-1476) (1840-3858) р, 1=0,0007

Рз i=0,01

ФНО-а, пг/мл 2,95 3,3 4,3 pi 2=0,04

(2,4-3,4) (2,7-4,1) (3,1-4,8) pt i=0,02

ИЛ-б, лг/мл 1,1 8,8 26,5 pi 1=0,007

(0,4-12,9) (1,4-27) (10-132) Р2 1=0,01

У пациентов исследуемой группы отмечена достоверная динамика повышения медианы NT-proBNP с увеличением ФК Так уровень этого медиатора был более чем в 2 раза выше у пациентов с IV ФК ХСН, чем у лиц с III ФК и в 4 раза выше - чем у лиц со II ФК При этом различия статистически значимы и между показателями у больных с III и II ФК

Что же касается ФНО-а, то медиана этого цитокина у лиц с IV ФК ХСН выше, чем со II ФК Несмотря на то, что достоверных различий в уровне ФНО-а у пациентов с III и IV ФК ХСН не выявлено, все же медиана этого цитокина досто-

верно выше у больных с III ФК, чем IIФК Анализируя уровни ИЛ-6 у пациентов с СДФ ЛЖ, мы отметили значительно более высокий уровень этого цитокина у пациентов с IV ФК ХСН, который в 20 раз превышал этот показатель пациентов со II ФК и в 3 раза - с III ФК

Достоверных различий в уровнях НМ с различным ФК в группе больных ХСН ССФ ЛЖ не обнаружено (табл 4)

Таблица 4

Плазменный уровень НМ в зависимости от ФК ХСН у больных с сохраненной систолической функцией ЛЖ (Ме, 25-75%»)

Анализируемый ФК I, п-7 ФКИ,п=17 ФК III, п= 7 Р

показатель

МГ-рго В№>, 245 300 504 р, .2=0,26

фмоль/мл (58,8-300) (180-516) (126-993) р. 3=0,5

Р2 з=0,6

ФНО-а, пг/мл- 2,7 3,5 3,4 р, 2= 0,36

(2,4- 3,9) (2,6-4,2) (1,8-4,1) р, 3=0,95

Тп 3=0,77

ИЛ-6, пг/мл 0,4 6,0 5,6 р. 2 =0,25

(0,2-8,3) (0,4-12,8) (1,6-9,1) р, з=0,45

р2 з=0,77

При анализе факторов, влияющих на уровень НМ у пациентов с ХСН-СДФ ЛЖ, было выявлено, что плазменный уровень КГ-ргоВМ' коррелировал с количеством баллов по ШОКС (г=0,5, р=0,0036), стадией (г=0,53, р=0,002) и ФК ХСН (г=0,64, р=0^0001), а также со степенью выраженности дилатационных изменений, выявляемых при проведении ЭХО-КГ (положительная корреляция с КСР ЛЖ (г=0,59, р=0,00077), КДР ЛЖ (г=0,51, р=0,004), ЛП (г=0,49, р=0,006) и КДО ЛЖ (г=0,57, р=0,0047)) Установлена положительная корреляция КГ-ргоВЫР с уровнем креатинина (г=0,5, р=0,01) и ИЛ-6 (г=0,46, р=0,01) в плазме крови Отрицательная корреляция наблюдалась с дистанцией пройденной при проведении 6-ТХ (г=-0,53, р=0,008), с ФВ (г=-0,47, р=0,008) и ПТИ (г=-0,5, р=0,007) Уровень ИЛ-6 имел положительную корреляцию у больных ХСН-СДФ ЛЖ с ЧСС (г=0,43, р=0,01), количеством баллов по ШОКС (г=0,36, р=0,049), ФК ХСН (г=0,52, р=0,0027), уровнями Ш'-ргоВЫР (г=0,46, 0,01) и ФНО-а (г=0,4, р=0,02), креатинина (г=0,47, р=0,016), а также отрицательную - с уровнем ПТИ (г=-0,48, р=0,017) Выявлена положительная корреляция уровня ФНО-а у пациентов с СДФ ЛЖ с ФК стенокардии (г=0,5, р=0,009), клинико-функциональным состоянием пациентов (количеством баллов по ШОКС <г=0,37, р=0,044) и ФК ХСН (1=0,47, р=0,0078)), степенью (г=0,54, р=0,003) и давностью АГ (г=0,59, р=0,001), а также с плазменным уровнем ИЛ-6 (г=0,4,рИ),02).

При анализе факторов, влияющих на уровень НМ у пациентов с ХСН-ССФ ЛЖ, было выявлено, что плазменный уровень ОТ-ргоВИР коррелировал со степе-

ныо выраженности изменений параметров ЛЖ, выявляемых по данным ЭХОКГ (положительная корреляция с КДО ЛЖ (г=0,41, р=0,042) и КДР ЛЖ (г=0,34, р=0,047)) Установлена отрицательная корреляция МТ-ргоВИР с уровнем фибриногена плазмы крови (г=-0,48, р=0,001) ИЛ-6 у больных ХСН с ССФ положительно коррелировал со степенью выраженности анатомических изменений сердца, выявляемых по данным ЭХОКГ (положительная корреляция с ТЗСЛЖ (г=0,38, р=0,03)), а также с дистанцией, пройденной пациентами при проведении 6-ТХ (г=-0,47, р=0,014).

Прогностическая ценность плазменного уровня МТ-ргоВМР, ФНО-а и ИЛ-6 у больных ИБС. Проспективное трехлетнее наблюдение завершили или достигли «конечной точки» 91 из 96 включенных в исследование больных (94,8%) Средний срок наблюдения составил 27 месяцев (от 2 до 53 месяцев) 5 больных отказались от наблюдения и повторного осмотра, связь с ними была утрачена Из 91 пациента у 13 регистрирован летальный исход. 9 - вследствие обострения СН, 4 - вследствие ИМ (табл. 5)

Таблица 5

Характеристики исходов в течеиие трех лет наблюдения больных ИБС

Исходы N=91 %

Умерло , ; . . „ , ... - л

• вследствие обострения СН 9 69,2

" вследствие ИМ 4 30,8

Экстренная тоспш-аЛюащЬ!^. ,,в5^

•НС, ИМ 27 45"

• инсульт 3 5

• нарушения ритма 7 11,6

• обострение СН 23 38,3"*

■ КАГ/шунтография И 34,37

•КШ 8 25

• консервативная терапия 8 25

• имплантация ИКД/ИВР 5 15,6

*р=0,02, относительно плановых госпитализаций

**р=0,0000, относительно госпитализо-ций е связи с инсультом и 0,0001 -нарушенийритма, ***р=0,0000, относительно госпитализаций в связи с инсультом и 0,001 - нарушений ритма

На рисунке 5 представлен график функции Каплана-Мейера больных ИБС Вероятность летального исхода в группе ХСН-ССФ ЛЖ нарастала, начиная с 2 лет после включения в исследование, достигая максимума к 3,5 годам Прогнозируемая медиана ожидаемого времени жизни после 1 года наблюдения составила 1230 дней, после 2-го года - 878 дней, после 3-го - 527 и после четвертого - 351 дней

В группе больных ХСН-СДФ ЛЖ вероятность летального исхода была высока в первые полгода наблюдения и значительно увеличивалась, начиная с тре-

тьего года после включения в исследование. Прогнозируемая медиана ожидаемого времени жизни после 1 года наблюдения составила 1169 дней, после 2-го года - | 660 дней, после 3-го - 342 и после четвертого - 114 дней. I

© умершие

1.0Г

1Э

а.0,8-

га г со

30.7 -

Е

I

-

$е

0,5 -

—I-:---1 [ - - - , т-■]-■-;---т-

О 200 400 600 800 1000 1200 1400 1600 1800 |

_ ~ ИБС без хсн - - - - ХСН-ССФ ЛЖ ХСН-СДФ лж

Рис. 5 График функции выживания (Каппана-Мейера) больных ИБС в зависимости от наличия ' ХСН и систолической дисфунщии ЛЖ |

Анализируя основные параметры в группах умерших и выживших больных (табл. 6), установлено, что умершие больные были старше выживших, симптомы ( ИБС у них наблюдались дольше и отмечалась тенденция к увеличению длительности АГ, у них ранее не проводились операции реваскуляризации. Дилатация ле- | вых отделов сердца со значительными анатомическими изменениями камер, выяв- | ляемая при ЭХОКГ, чаще выявлялась у умерших пациентов. Кроме того, у них от- ; мечался достоверно более высокий уровень креатинина и большая частота сердеч- I ных сокращений. У умерших больных медиана ЫТ-ргоВИР выше медианы выжив- ' ших более чем в 2 раза, медиана ФНО-а выше почти в 1,5 раза, а медиана ИЛ-б - в ] 16 раз. I Прогностическим значением в отношении летального исхода обладали только ! некоторые из этих параметров (рис. 6).

" г - \ ------ ------- 100°/ 89,7% "Т 3=0.075

Л Р=0,0-

»

-

< .....

Таблица 6

Сравнение основных параметров в группах выживших и умерших больных ИБС

Анализируемый показатель Группа выживших (п=78) Группа умерших (п=13) Р

Средний возраст(М±т), лет 52,1±7,7 56,6±5,5 0,047

Средняя продолжительность ИБС(М±т) 4,9±5,9 8,6±6,9 0,046

Средняя продолжительность АГ(М±т) 8,6±6,7 12,6±6,6 0,05

Нарушения ритма и проводимости, (%) 11(14,1%) 7 (53,8%) 0,0013

Наличие АГ (%) 73 (93,6%) 10(76,9%) 0,05

Операция реваскуляризации в анамнезе (%) 19(24,3%) 0 0,048

Дилатация левых отделов сердца (%) 31 (39,7%) 11 (84,6%) 0,0034

ФВЛЖ, % (M±m) 48,9±10,9 34,1 ±9,6 0,0000

КДР ЛЖ, см (М±т) 6,0±0,8 7,4 ±0,9 0,0000

KCP ЛЖ, см (М±т) 4,5±1,0 6,2±0,8 0,0000

ЛП, см (М±т) 4,4±0,7 5,2±0,6 0,0001

Уровень креатинива, мкмоль/мл (M±m) 88,9*22,2 103,7±21,2 0,028

ЧСС, уд/мин (М±т) 67,9±14,5 80,0±16,0 0,0072

Плазменный уровень NT-proBNP, фмоль/мл (Ме, 25-75%о) 330 (96-732) 780 (300-2424) 0,047

Плазменный уровень ФНО-а, пг/мл (Ме, 25-75%«) 2,9(2,4-3,5) 4,0(3,7-4,5) 0,0006

Плазменный уровень ИЛ-б, пг/мл (Ме, 25-75%») 1,0(0,2-10,0) 16,9 (2,8-27,0) 0,014

Так при уровне NT-proBNP более 1000 фмоль/мл в плазме крови больных ИБС относительный риск сердечно-сосудистого летального исхода увеличивается почти в 4 раза, и почти в 3 раза, если плазменный уровень ИЛ-6 более 20 и 10 пг/мл, а ФНО-а - больше 4 пг/мл Отрицательной прогностической ценностью относительно сердечно-сосудистой смерти обладает уровень ИЛ-6 менее 1 пг/мл -риск смертельного исхода уменьшился в пять раз Среди клинико-лабораторных факторов увеличивают относительный риск смерти ФВ ниже 40% (шестикратный относительный риск летального исхода), анемия (четырехкратный), дилатация левых отделов сердца (шестикратный) и наличие нарушений ритма (пятикратный)

Установлено влияние исследуемых предикторов на относительный риск "комбинированной конечной точки" у пациентов с ИБС, которая включала в себя летальный исход и/или экстренную госпитализацию в связи с декомпенсацией ХСН и/или обострением ИБС за трехлетний период наблюдений Концентрация NT-proBNP больше 500 фмоль/мл и ИЛ-6 больше 20 и 30 пг/мл в плазме крови пациентов с ИБС повышают риск "комбинированной конечной точки" почти в 2 раза Из клинических факторов свое значение сохранила только низкая ФВ ЛЖ (менее 40%) (двукратное увеличение относительного риска "комбинированной конечной точки") (рис 7)

МТ-ргоВ^ >1000 фмоль/мл ИЛ-6 >20 пг/мл ИЛ-6 >10 пг/мл

ФНО-а >4 пг/мл

ИЛ-6 <1 пг/мл ФВ ЛЖ <40% НЬ <120 г/л

Дилатация левых отделов сердца

Нарушения ритма

Т

0,1 0,25

—Г 0,5

0,75

10

"1—■ 15

"Г

-г

ОР (95% ДИ)

3.6 (1,4-9,0), Р=0,015 3,2(1,3-8,2), Р=0,03

2,8 (1,06-7,4), Р=0,045

3,0 (1,2-7,7), Р=0,03

0,2 (0,05 - 0,8), Р=0,012

5,9(1,7-20,1), Р=0,0017 4,2(1,5-11,9), Р=0,04

6,4(1,5-27,8), Р=0,005

4.7 (1,8 Р=0,03

-12,5),

20 25

—г 30

Рис 6 Относите ¡ы/ыи риск серйечно-юсгдмтоа с черти V бопьных ИЬС

ОР (95% ДИ)

ИТ-ргоВЫР >500 фмоль/мп 1,7 (1,06-2,8),

Р=0,03

ИЛ-6 >20 пг/мл 1,9 (1,2-2,8), -—- Р=0,045

ИЛ-6 >30 пг/мл 2,3(1,7-3,0), — Р=0,011

ФВ ЛЖ <40% 1,75(1.1-2.8). Р=0,027

-1-1---[----,-—I-]-г

0,1 0,25 0,5 1 2 3 4 5

Рис 7 Относитечьныи риск комбинированном конечной тачки уботьныл ИБС

ВЫВОДЫ

1 Содержание М-концевого фрагмента мозгового натрийуретического пропеп-тида (МТ-ргоВЫР), фактора некроза опухолей-альфа (ФНО-а) и интрелейки-на - 6"(ИЛ-6) в плазме крови больных ИБС ассоциируется с выраженностью и тяжестью клинических проявлений хронической сердечной недостаточности

2 У больных ИБС прогностическое значение ЫТ-ргоВЫР, ИЛ-6 и ФНО-а сопоставимо с традиционно использующимися эхокардиографическими и клини-ко-лабораторными показателями (фракцией выброса левого желудочка, ЧСС, гемоглобин крови и др) Определение у больных ИБС концентраций ЫТ-ргоВЫР больше 1000 фмоль/мл, ИЛ-6 больше 10 пг/мл и ФНО-а больше 4 пг/мл является неблагоприятным прогностическим признаком, указывающим на трехкратное увеличение риска сердечно-сосудистой смерти на протяжении ближайших трех лет наблюдения

3 Лабораторные значения ЫТ-ргоВЫР более 500 фмоль/мл и ИЛ-6 более 20 пг/мл в плазме крови больных ИБС соотносятся с двукратным повышением относительного риска неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (смерти, декомпенсации ХСН, обострения ИБС) в последующие три года наблюдения

4 У больных ИБС уровень ИЛ-6 менее 1 пг/мл в плазме крови является предиктором благоприятного исхода в трехлетний период, указывая на пятикратное снижение относительного риска сердечно-сосудистой смерти

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕДАЦИИ

1 Определение ОТ-ргоВКР, ИЛ-6 и ФНО-а в плазме крови существенно дополняет традиционно используемые методы диагностики ХСН, увеличивает возможности оценки ее тяжести у больных ИБС.

2 У больных ИБС определение содержания ИТ-ргоВЫР, ИЛ-6 и ФНО-а в плазме крови по прогностической значимости сопоставимо с общепринятыми клинико-лабораторными и инструментальными показателями

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 Сравнительная эффективность спираприла и эналаприла у больных хронической сердечной недостаточностью, обусловленной ИБС /СЮ Волкова, В В Рагозина, В А Балина, М А Пушникова, В.А. Шуплецова, С В Шалаев // Кар-диоваскулярная терапия и профилактика -2006 -№4 -С 75-81

2 Изменения плазменного уровня ряда нейрогормонов и цитокинов в процессе терапии у больных с систолической дисфункцией левого желудочка ишемиче-ского генеза / С.Ю Волкова, В.В. Рагозина, М.А. Пушникова, В.А. Шуплецова, С В Шалаев // Материалы IV Всероссийской конференции по профилактической кардиологии, Тюмень -2006 - С 25

3 Оценка факторов, стабилизирующие плазменный уровень NT-proBNP в процессе терапии у больных с систолической дисфункцией левого желудочка / СЮ Волкова, В В Рагозина, В А Балина, М А. Пушникова, В.А. Шуплецова, С В Шалаев // Материалы IV Всероссийской конференции по профилактической кардиологии, Тюмень -2006 - С 26

4 Характеристика некоторых нейрогормонов и цитокинов при систолической дисфункции левого желудочка ишемического генеза / С Ю Волкова, В В. Рагозина, М А Пушникова, В.А. Шуплецова, С В Шалаев // Материалы IV Всероссийской конференции по профилактической кардиологии, Тюмень - 2006 -С 27

5 Клиническая эффективность Квадроприла в терапии хронической сердечной недостаточности / С Ю Волкова, В В. Рагозина, В А Балина, М А Пушникова, В.А. Шуплецова // Уральский Медицинский Журнал - 2006 - Т 7(26) - С 12-17

6 Динамика плазменного уровня ряда нейрогормонов и цитокинов в процессе терапии больных с ХСН / С.Ю Волкова, В В Рагозина, В.А. Шуплецова, С В Шалаев // Сборник тезисов докладов I конгресса специалистов сердечной недостаточности "Сердечная недостаточность '2006". - 2006 - С 11-12

7 Факторы, стабилизирующие уровень N-концевого фрагмента мозгового на-трийуретического пептида у больных хронической сердечной недостаточностью/СЮ Волкова, С В Шалаев, В.В Рагозина, В А. Балина, М А Пушникова, В.А. Шуплецова//Фарматека. - 2006 -№19.-С 66-70.

8 Изменение плазменного уровня ряда нейрогормонов и цитокинов в процессе терапии больных хронической сердечной недостаточностью / СЮ. Волкова, В В Рагозина, В.А. Шуплецова, С В Шалаев // Приложение к журналу "Вестник СПбГМА им ИИ Мечникова" - 2007 -Т. 2 - С. 34-35

9 Значение определения плазменного уровня нейрогуморальных медиаторов в подостром периоде инфаркта миокарда с зубцом Q у больных с сохранной фракцией выброса левого желудочка для прогноза изменения систолической функции левого желудочка при проспективном наблюдении / С Ю Волкова, В А Балина, В.А. Шуплецова, С В Шалаев // Кардиоваскулярная терапия и

профилактика Материалы Российского национального конгресса кардиологов -2007 -Т6(5) -С 55

10 Прогностическое значение определения плазменного уровня нейрогумораль-ных медиаторов в подостром периоде инфаркта миокарда с зубцом Q у больных с сохранной фракцией левого желудочка /СЮ Волкова, В А Балина, В.А. Шуплецова, C.B. Шалаев // Кардиоваскулярная терапия и профилактика Материалы Российского национального конгресса кардиологов - 2007 - Т 6 (5) - С 56

11 Характеристика нейрогуморальных медиаторов в подостром периоде инфаркта миокарда / В А Балина, С Ю Волкова, В В Рагозина, В.А. Шуплецова, С В Шалаев // Материалы II съезда кардиологов Уральского федерального округа, Тюмень - 2007. - С 37

12 Влияние проводимой терапии хронической сердечной недостаточности на динамику плазменного уровня нейрогормонов и цитокинов / С.Ю, Волкова, В В Рагозина, В.А. Шуплецова, С.В Шалаев // Материалы II съезда кардиологов Уральского федерального округа, Тюмень -2007 - С 55-56

13 Значение определения плазменного уровня NT-proBNP в оценке систолической функции левого желудочка у больных ИБС /СЮ Волкова, В.А. Шуплецова И Материалы III съезда кардиологов Уральского федерального округа, Тюмень -2008 - С 15.

14 Характеристика плазменных уровней ряда нейрогуморальных медиаторов у больных ИБС в зависимости от выраженности сердечной недостаточности / С Ю Волкова, В.А. Шуплецова // Материалы III съезда кардиологов Уральского федерального округа, Тюмень — 2008 - С 16

15 Особенности коронарной болезни сердца в зависимости от наличия систолической дисфункции и сердечной недостаточности / В.А. Шуплецова // Материалы III съезда кардиологов Уральского федерального округа, Тюмень - 2008 -С 90

16 Диагностика хронической сердечной недостаточности и систолической дисфункции левого желудочка у больных ИБС с помощью определения плазменных концентраций мозгового натрийуретического пептида и интерлейкина-6 / С Ю Волкова, В.А. Шуплецова // Сборник тезисов докладов XV Российского национального конгресса "Человек и лекарство" -2008 -С 71-72.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВОТ - - мозговой натрийуретический пептид

КГ-ргоВТ'Л? М-концевой мозговой натрийуретический пропепгид

АГ артериальная гипертония

ВНОК всероссийское научное общество кардиологов

ИБС ишемическая болезнь сердца

ИВР искусственный водитель ритма

икд . - имплантированный кардиовертер-дефибриллятор

ИЛ-6 интерлейкин б

им инфаркт миокарда

КАГ коронароангиография

кддлж конечное диастолическое давление в ЛЖ

кдолж конечный диастолический объем ЛЖ

КДР лж конечный диастолический размер ЛЖ

ккт комбинированная конечная точка

ксолж конечный систолический объем ЛЖ

КСРЛЖ конечный систолический размер ЛЖ

кш коронарное шунтирование

ЛА _ - легочная артерия

лж левый желудочек

лп левое предсердие

МА мерцательная аритмия

мжп межжелудочкоаая перегородка

нм нейромедиаторы

НС нестабильная стенокардия

НУП натрийуретические пептиды

онмк острое нарушение мозгового кровообращения

осн острая сердечная недостаточность

РААС ренин-ангиотензин-альдостероновая система

САС симпатоадреналовая система

СНС симпатическая нервная система

СДЛА систолическое давление в легочной артерии

СДФЛЖ систолическая дисфункция левого желудочка

СН сердечная недостаточность

ОССН общество специалистов сердечной недостаточности

ССС _ - сердечно-сосудистая система

пти протромбиновый индекс

ТБКА транслюминальная баллонная коронарная ангиопластика

тзслж толщина задней стенки левого желудочка

ФВ фракция выброса

ФК функциональный класс

ФНО-а фактор некроза опухоли альфа

ФП фибрилляция предсердий

ХОБЛ хронические обструктивные болезни лёгких

ХСН хроническая сердечная недостаточность

ХСН-СДФЛЖ - хроническая сердечная недостаточность с систолической дисфункцией лево-

го желудочка

ХСН-ССФ ЛЖ - хроническая сердечная недостаточность с сохранной систолической функци-

ей левого желудочка

ЧСС частота сердечных сокращений

шоке шкала оценки клинического состояния

эхо-кг эхокардиография

ШУПЛЕЦОВА Виктория Александровна

ПРОГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ И-КОНЦЕВОГО ФРАГМЕНТА МОЗГОВОГО НАТРИЙУРЕТИЧЕСКОГО ПЕПТИДА И ПРОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЦИТОКИНОВ У БОЛЬНЫХ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА

А втореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Подписано в печать 10 сентября 2008 г Уел печ л 1 0 Бумага писчая № 1 Тираж 110 экз Заказ Ко 255 Отпечатано в ОАО «НИИПлесдрев» г Тюмень, ул Одесская, 52А