Автореферат и диссертация по медицине (14.01.22) на тему:Сердечная недостаточность и факторы, способствующие ее формированию у больных системной красной волчанкой

На правахрукоп,

ВОЙНОВА ЮЛИЯ ВЛАДИМИРОВНА

СЕРДЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ И ФАКТОРЫ, СПОСОБСТВУЮЩИЕ ЕЁ ФОРМИРОВАНИЮ У БОЛЬНЫХ СИСТЕМНОЙ КРАСНОЙ ВОЛЧАНКОЙ

14.01.22 Ревматология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

6 -ЮН 2013

Оренбург - 2013

005061275

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Оренбургская

государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор кафедры

факультетской терапии и эндокринологии ГБОУ ВПО ОрГМА Минздрава России Козлова Лилия Константиновна

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор кафедры

терапии ИПДО

ГБОУ ВПО ЯГМА Минздрава России Марасаев Вячеслав Владимирович

доктор медицинских наук, профессор кафедры поликлинической терапии ГБОУ ВПО ОрГМА Минздрава России Чернышева Татьяна Викторовна

Ведущая организация: Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научно-исследовательский институт клинической и экспериментальной ревматологии» Российской академии медицинских наук.

Защита состоится 2013 года в"*^^часов на заседании

диссертационного совета Д 208.066.02 при Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Оренбургская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации по адресу: 460000, г. Оренбург, ул. Советская, 6.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Оренбургской государственной медицинской академии.

Автореферат разослан » 2013 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, д.м.н., профессор

Р.И. Сайфутдинов

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы

Системная красная волчанка (СКВ) - системное аутоиммунное ревматическое заболевание неизвестной этиологии, характеризующееся гиперпродукцией широкого спектра органонеспецифических аутоантител к различным компонентам ядра и иммунных комплексов, вызывающих иммуновоспалительное повреждение внутренних органов (Насонов E.JL, 2008, 2010; Petri M., 2001; Bertsias G., Ioannidis J., Boletis J. et al., 2008).

Поражение сердца при СКВ развивается в 30-50% случаев (Клюквина Н.Г., 2011; Bruce I.N., Urowitz М.В., Gladman D.D. et al., 2003; Doria A., Pauletto P., Perti M., 2004; Bruce I.N., 2005) и обусловлено развитием миокардита, эндокардита Либмана-Сакса, перикардита, ранним развитием и быстрым прогрессированием атеросклеротического поражения сосудов с развитием сердечно-сосудистых катастроф (инфаркт миокарда, внезапная сердечная смерть), являющихся одной из основных причин летальности при СКВ (Petri M., Perez-Gutthann S., Spence D. et al., 1992; Petri M., Buyon J., Kim M., 1999; Shoenfeld Y., Gerli R., Doria A et al., 2005). Все эти виды поражения сердца могут приводить к развитию острой или хронической сердечной недостаточности. Однако роль отдельных факторов в формировании сердечной недостаточности при СКВ не изучена.

Исследования последних лет показали, что одной из ведущих причин снижения продолжительности жизни при ревматических заболеваниях являются кардиоваскулярные осложнения, связанные с атеросклеротическим поражением сосудов и тромбозами (Насонов E.JL, 2003; McMahon M., Hahn В.Н., 2007). Преждевременное развитие атеросклероза при аутоиммунных заболеваниях является одной из наиболее важных проблем современной ревматологии. Наряду с традиционными факторами риска развития атеросклероза (Esdale J.M., Abramowicz M., Grodzicky T. et al., 2001), на сегодняшний момент активно изучаются новые факторы прогрессирования атеросклеротического процесса. В ряде исследований показано, что гомоцистеин является одним из новых, модифицируемых факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний (D'Angelo A., Mazzola G., Grippa L. et al., 1997; Lentz S.R., Haynes W.G., 2004; Trabetti E.J., 2008). Кроме того, повышенный уровень гомоцистеина рассматривается как фактор риска тромботических осложнений у лиц молодого возраста (Кустов И.А., 2009; Potter К., 2008). Таким образом, определение гомоцистеина в сыворотке крови является важным инструментом в диагностике атеросклероза и дополнительным - в диагностике тромбозов, в том числе и у больных СКВ.

В связи с высокой вероятностью поражения сердечно-сосудистой системы у больных СКВ возрастает и риск развития сердечной недостаточности у них, что делает раннюю диагностику ХСН актуальной проблемой ревматологии. Помочь в этом может определение уровня натрийуретических пептидов в крови (в частности, N-терминального фрагмента мозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP)), обладающих высокой чувствительностью, специфичностью и предсказательной ценностью в отношении развития ХСН (Troughton R.W., Prior D.L., Pereira J.J. et al., 2004; Galasko G.I., Barnes S.C., Collinson P. et al., 2006;

Giuliani I., Rieunier F., Lame C., 2006; Cohen-Solal J.F., Jeganathan V., Hill L., 2008). Гиперпродукция NT-proBNP начинается уже на ранних стадиях ХСН (Pieretti J., Roman M.J., Devereux R.B. et al., 2007), его содержание в крови рассматривается как возможный диагностический критерий наличия бессимптомной дисфункции миокарда (Национальные рекомендации ВНОК и ОССН по диагностике и лечению ХСН, 2007, 2009). Однако при СКВ не изучена роль NT-proBNP в диагностике ХСН у больных СКВ, в том числе в динамике на фоне лечения.

Также представляется важным уточнить влияние про- и противовоспалительных цитокинов на развитие атеросклероза и формирование ХСН у больных СКВ. Доказано, что активация иммунного ответа (врожденного и приобретенного), приводящая к гиперпродукции провоспалительных цитокинов и относительной недостаточности синтеза противовоспалительных медиаторов, индуцирует дисфункцию (активацию) эндотелия и развитие атеросклероза (Hansson G.K., 2005, 2006). Фактор некроза опухоли-альфа (ФНО-а) через различные патогенетические механизмы участвует в развитии атеросклероза и ХСН (Levine В., 1990; Sharov V.G., Sabbah H.N., 1996; Tore-Amione G., 1996; Blum A., Miller H., 1998). У больных СКВ значительно повышена продукция противовоспалительного интерлейкина-10 (ИЛ-10), что коррелирует с активностью и тяжестью заболевания (Дядык А.И., Багрий А.Э., 2001), однако нет данных о влиянии ИЛ-10 на развитие сердечно-сосудистой патологии, в том числе и у больных СКВ, поэтому интересно было бы изучить его роль в развитии сердечной недостаточности, наряду с ФНО-а, при данной патологии.

Цель исследования — изучить частоту развития, тяжесть сердечной недостаточности, факторы, способствующие её формированию у больных системной красной волчанкой, а также динамику проявлений сердечной недостаточности на фоне комплексной медикаментозной терапии в условиях стационара.

Для достижения цели данного исследования поставлены следующие задачи:

1. Изучить частоту развития и тяжесть сердечной недостаточности у больных системной красной волчанкой.

2. Оценить атерогенный потенциал у больных системной красной волчанкой по результатам эхокардиографического исследования сердца, дуплексного сканирования сонных артерий и определения уровня гомоцистеина и липидов в сыворотке крови.

3. Выявить факторы, способствующие формированию сердечной недостаточности у больных системной красной волчанкой (характер поражения сердца, выраженность иммуновоспалительного процесса, атеросклероз).

4. Изучить динамику проявлений сердечной недостаточности на фоне комплексной медикаментозной терапии в условиях стационара.

Научная новизна исследования

Впервые у больных СКВ установлена информативность NT-proBNP в диагностике сердечной недостаточности, определении ее тяжести, подтверждении кардиального генеза одышки и отеков.

Впервые комплексно изучено влияние различных факторов на развитие и степень выраженности сердечной недостаточности у больных СКВ: характер поражения сердца, выраженность иммуновоспалительного процесса, атеросклероз.

Впервые исследована динамика уровня ЫТ-ргоВКР и клинические проявления сердечной недостаточности на фоне комплексной медикаментозной терапии (специфической для СКВ и симптоматической) в условиях стационара.

Впервые разработаны и предложены модели прогнозирования сердечной недостаточности у больных СКВ по результатам множественного регрессионного и дискриминантного анализов.

Впервые разработана компьютерная программа прогнозирования развития сердечной недостаточности у больных СКВ.

Научно-практическая значимость исследования

ЫТ-ргоВЫР у больных СКВ обладает высокой прогностической способностью в отношении сердечной недостаточности.

Учитывая частое вовлечение в патологический процесс при СКВ не только сердца, но и почек, легких, для интерпретации генеза сходных с сердечной недостаточностью клинических проявлений, таких как отеки и одышка, рекомендовано наряду с выполнением эхокардиографического исследования, определение в сыворотке крови ЫТ-ргоВЫР, который позволяет с высокой долей вероятности говорить о кардиальном происхождении этих симптомов.

Разработанные на основании множественного регрессионного и дискриминантного анализов модели прогнозирования и подтверждения наличия сердечной недостаточности у больных СКВ, позволят практическим врачам в своевременном выявлении сердечной недостаточности и коррекции проводимой терапии.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. ХСН диагностирована у 42,5% пациентов СКВ, причем у большинства из них отмечалась изолированная диастолическая дисфункция левого желудочка. ХСН во всех случаях сочеталась со специфическим для СКВ поражением сердца и у большинства больных - с атеросклерозом и артериальной гипертензией.

2. У больных СКВ в развитии атеросклероза имеют значение только традиционные факторы его риска. Роль специфических же для данного заболевания факторов риска в развитии атеросклероза не была доказана.

3. ЭТ'-ргоВМР является надежным лабораторным маркером сердечной недостаточности у больных СКВ, коррелирует с ее стадией, отражает тяжесть клинических проявлений сердечной недостаточности и ассоциируется с диастолической дисфункцией левого желудочка.

4. Повышение МТ-ргоВОТ при наличии одышки и/или отеков с учетом полиорганного поражения у больных СКВ с большой долей вероятности может свидетельствовать об их кардиальном генезе.

5. Динамика уровня ЫТ-ргоВЫР не является показательной для оценки эффективности специфической для СКВ и симптоматической терапии в отношении ХСН.

Внедрение результатов исследования

Основные положения исследования внедрены в работу ревматологического отделения, отделений ультразвуковой и функциональной диагностики, клинико-диагностической лаборатории Оренбургской областной клинической больницы; в работу клиники Оренбургской государственной медицинской академии; используются в учебном процессе при подготовке студентов на кафедрах факультетской терапии и эндокринологии, поликлинической терапии Оренбургской государственной медицинской академии. Подготовлено информационное письмо для распространения полученных результатов в ЛПУ Оренбургской области.

Апробация диссертации

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на областной научно-практической конференции, посвященной 140-летию Оренбургской областной клинической больницы «Областная больница в системе регионального здравоохранения: управление, экономика, клиника, история» (Оренбург, 2012), Всероссийском научно-образовательном форуме «Кардиология 2012» (Москва, 2012), II Всероссийской конференции с международным участием студентов и молодых ученых в рамках «Дней молодежной науки ОрГМА» (Оренбург, 2013), заседании проблемной комиссии по ревматологии ГБОУ ВПО ОрГМА Минздрава России (Оренбург, 2013).

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 261 странице машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, 9 глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 52 рисунками и 80 таблицами, содержит 3 клинических примера. Указатель литературы включает 330 источников, из них 85 отечественных и 245 зарубежных.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материал и методы исследования

На базе ревматологического отделения ГБУЗ «Оренбургская областная клиническая больница» обследовано 80 больных СКВ (заведующая отделением Беляева О.Н., главный врач — к.м.н. Чевычалов A.M.). Диагноз СКВ выставлялся с учетом диагностических критериев, разработанных Насоновой В.А. (1972) и Американской коллегией ревматологов (American College of Rheumatology, 1982, 1997). Наличие АФС устанавливали в соответствии с критериями г. Саппоро (1999), уточненными в г. Сиднее (2006).

Среди обследованных больных преобладали женщины (92,5%) в возрасте 39,0 [32,0; 49,0] лет, максимальный возраст - 64 года, минимальный - 18 лет. Длительность заболевания составляла 7 [3; 12] лет, все пациенты болели от 6 месяцев до 33 лет. Превалировала II степень активности (56,3%) и хроническое течение болезни (48,8%) (табл. 1). Группу сравнения составили 30 относительно здоровых человек, сопоставимых по полу и возрасту с пациентами СКВ.

Критерии исключения из исследования: тяжелая почечная недостаточность, онкологические заболевания, возраст больных старше 70 лет, постоянный прием

ряда лекарственных препаратов (антиконвульсанты, оральные контрацептивы, метотрексат), выраженное ожирении (ИМТ > 40 кг/м2), беременность.

Оценка клинической активности СКВ проводилась по критериям Насоновой В.А. (1972), а также в баллах по шкалам SLEDAI-K2 (Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index, 2000) и SLAM (Systemic Lupus Erythematosus Activity Measure, 1988), индекс повреждения рассчитывался по шкале SLICC/ACR (Systemic Lupus International Collaborative Clinics/American College of Rheumatology Damage Index, 1997). Индекс активности по шкале SLEDAI-K2 составил в среднем 12,11±б,95 баллов, по шкале SLAM - 9,23±3,39 баллов, индекс повреждения по шкале SLICC/ACR - 1 [0; 2] балл. У всех обследованных были выявлены различные свойственные СКВ системные проявления, Наиболее часто отмечались кожные и суставные проявления, нарушение трофики, поражение крови, почек, нервной системы, сердца. Антифосфолипидный синдром был диагностирован у 15 больных, что составляло 18,8%.

Таблица 1. Клиническая характеристика больпых СКВ (п=80)

Признак Градация признака Количество больных %

Пол Мужской 6 7,5

Женский 74 92,5

Возраст До 20 лет 1 1.25

20 - 39 года 41 51,3

40 - 59 лет 31 38,8

Старше 60 лет 7 8,8

Давность заболевания До 1 года 5 6.3

1 - 5 лет 26 32,5

6-9 лет 24 30

10-20 лет 22 24,2

Более 20 лет 7 8.8

Характер течения Острое 5 6,3

Подострое 36 45

Хроническое 39 48,8

Степень активности I 24 30

II 45 56,3

111 11 13,8

Степень активности по шкапе SLEDAI-K2 До 10 баллов 38 48,5

10- 19 баллов 32 40

20-29 баллов 8 10

Выше 30 2 2,5

Степень активности по шкале SLAM До 10 баллов 47 58,8

Выше 10 33 41,3

Индекс повреждения по шкале SLICCMCR 0 баллов 25 31,3

1-3 балла 52 65

4 и более баллов 3 3,8

Помимо рутинных методов лабораторного обследования, дополнительно в сыворотке крови определяли: циркулирующие иммунные комплексы (ЦИК)

методом преципитации с полиэтиленгликолем 6000 по Haskova в модификации Лемперта Б.А., креатинфосфокиназу - кинетическим методом Зейца, лактатдегидрогиназу - УФ-кинетическим методом с иммуноингибированием. У всех больных проводился подсчет LE-клеток, определялось суточное количество белка в моче и содержание антифосфолипидных антител (антитела к кардиолипину, ß-2-гликопротеину I, волчаночный антикоагулянт). Антитела к ДНК определяли твердофазным методом ИФА, уровень С-реактивного белка (СРБ) и ревматоидного фактора (РФ) - иммунотурбодиметрическим латексным методом. У всех исследуемых были определены в сыворотке крови уровни общего холестерина (ХС) и триацилглицеридов (ТАГ) ферментативным колориметрическим методом, липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП) прямым методом, липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП) по формуле Freidwald W., индекс атерогенности (ИА) по формуле Климова А.Н. Скорость клубочковой фильтрации (СКФ) рассчитывали по формулам MDRD (Modification of Diet in Renal Disease Study) (Levey A.S., 1999) и Cockroft-Gault (Cockcroft D.W., Gault M.H., 1976).

У всех больных в сыворотке крови методом ИФА были определены ФНО-а с использованием реактивов фирмы «Biosource Europe S.A.» (Бельгия), интерлейкин-IO с использованием реактивов фирмы ООО «Цитокин» (Россия), гомоцистеин с использованием реактивов фирмы «Axis-Shield» (Норвегия). Всем пациентам исследовали уровень NT-proBNP в сыворотке крови методом ИФА с использованием реактивов фирмы «Biomedica Gruppe» (Австрия) при поступлении в стационар и после проведенного лечения.

Стадия и функциональный класс ХСН определялись в соответствии с Национальными рекомендациями ВНОК и ОССН по диагностике и лечению ХСН (3 пересмотр, 2009). Для уточнения функционального класса ХСН выполнялась проба с дистанционной ходьбой в течение 6 минут по стандартной методике (Guyatt G.H., Sullivan МЛ. et al., 1985). После теста всем больным предлагалось оценить тяжесть полученной нагрузки по модифицированной шкале индивидуального восприятия нагрузки Борга (Rate of Perceived Exertion) (Borg G., 1982).

Эхокардиографическое исследование выполняли на ультразвуковой диагностической системе фирмы «General Electric» (США) по стандартному протоколу с использованием рекомендаций Американского эхокардиографического общества (2005,2010).

Ультразвуковая допплерография сонных артерий была выполнена на аппарате «General Electric LOGIQ 5рго» (США) с использованием передне-шейного доступа. Оценивались диаметры просвета общих сонных артерий (ОСА), наружных сонных артерий (НСА), внутренних сонных артерий (ВСА), определялись важнейшие количественные характеристики допплеровского спектра: пиковая систолическая скорость (Vps), конечная диастолическая скорость (Ved), индекс периферического сопротивления (резистентности, RI). Толщину комплекса интима-медиа (КИМ) измеряли от передней поверхности внутренней оболочки (intima) до задней поверхности средней оболочки (media) стенки ОСА

на 1 см ниже ее бифуркации по методике Pignolli Р. (1986). Наличие атеросклеротического поражения сонных артерий устанавливалось на основании увеличения толщины КИМ > 0,9 мм (European Society of Hypertension/European Society of Cardiology, 2007; Национальные рекомендации по артериальной гипертонии, 2008) и/или наличия бляшек. При обнаружении атеросклеротических бляшек описывали их качественные (структура бляшки, ультразвуковая плотность, состояние поверхности, наличие осложнений (кровоизлияния, пристеночные тромбы)) и количественные (протяженность бляшки и степень редукции просвета сосуда (процент стеноза)) характеристики. Для оценки миогенного механизма ауторегуляции кровотока применяли вазодилататор смешанного действия - нитроглицерин. Больным проводили пробу с нитроглицерином с учетом противопоказаний к его приему (повышенная чувствительность к нитратам, черепно-мозговая гипертензия, ОНМК в анамнезе, закрытоуголытая глаукома и др.). После приема нитроглицерина оценивали диаметры ВСА с обеих сторон и Ved в них, прирост диаметра ВСА на пробу с нитроглицерином и коэффициент эндотелийнезависимой вазодилатации по формуле: ЭНВДЗ (%)=100х(пиковый диаметр после принятия нитроглицерина -диаметр покоя)/диаметр покоя. Также после пробы определяли индекс реактивности как отношение скорости кровотока в ВСА после пробы к аналогичному показателю до пробы. Для оценки реакции кровотока на проводимую стимуляцию и последующего анализа степени активности ауторегупяторных механизмов была использована следующая классификация типов реакций (Лелюк В.Г., 1996, 1999): положительная реакция - величина индекса реактивности 1,1-1,4; отрицательная реакция - 0,9-1,1; парадоксальная реакция - менее 0,9. Положительная реакция свидетельствует о сохранности функции локальных механизмов регуляции сосудистого тонуса, а отрицательная и парадоксальная реакции - о напряжении функции ауторегуляторных механизмов.

Для определения суммарного риска смерти от сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов в ближайшие 10 лет была использована шкала подсчета баллов SCORE (Systematic Coronary Risk Evaluation, 2003) y пациентов без установленного ранее диагноза сердечно-сосудистого заболевания.

Изучались следующие традиционные факторы риска развития атеросклероза: возраст, наследственность, курение, сахарный диабет, артериальная гипертензия, дислипидемия, повышение индекса массы тела (ИМТ), гипергомоцистеинемия. Кроме того, были изучены специфические для СКВ факторы риска атеросклеротического процесса: серопозитивность по РФ, длительность и активность СКВ, индекс повреждения, длительность приема глюкокортикостероидов, которые получали все пациенты.

Статистическая обработка полученных результатов проводилась с использованием прикладных программ «IBM SPPS Statistics, version 20.0». При соответствии полученного распределения количественного признака нормальному его описание проводилось с помощью средней арифметической, разнообразие признака характеризовалось с помощью стандартного отклонения. При отличии распределения количественного признака от симметричного,

центральная тенденция описывалась с помощью медианы, разнообразие признаков определялось с помощью квартилей. При соответствии распределения нормальному для сравнения двух независимых признаков рассчитывался и оценивался t-критерий Стьюдента. В обязательном порядке при таком сравнении проводилась оценка равенства дисперсий с помощью критерия Левина (Levene's test for equality of variances). При сравнении нескольких независимых групп применялся параметрический дисперсионный анализ (ANOVA). При отличии распределения количественных признаков от нормального для сравнения двух независимых групп применялся расчет и оценка U-критерия Маина-Уитни, а для сравнения трех и более групп - непараметрический дисперсионный анализ Краскела-Уоллиса. Взаимосвязь между признаками определялась с помощью расчета и оценки коэффициента ранговой корреляции Спирмена. Различия средних величин, коэффициенты корреляции признавались статистически достоверными при уровне значимости р<0,05. Для комплексной оценки и описания всех полученных нами в исследовании данных мы использовали многомерные методы статистического анализа: методы предсказания (экстраполяции) - множественный регрессионный и дискриминантный анализы, методы классификации - дискриминантный анализ, структурные методы -факторный анализ. Использованные статистические методы использовались для предсказания развития сердечной недостаточности у больных СКВ.

Результаты исследования и их обсуждение

Поражение сердца было выявлено у 61 больного СКВ (76,3%). Изменения митрального клапана наблюдались у 11 (11,3%) пациентов, из них у 8 была диагностирована недостаточность, а у 3 - фиброз створок митрального клапана. У 4 больных отмечалось одновременное поражение митрального и аортального клапанов. Изолированное поражение аортального клапана имели 16 больных (20%), из них у 13 была выявлена его недостаточность с или без уплотнения створок и еще у 3 - только уплотнение створок. Постмиокардитический кардиосклероз диагностирован у 8 больных (10%). У 3 пациентов кардиосклероз сочетался с поражением аортального клапана, у 1 - с поражением митрального клапана и у 5 - с тем или иным поражением перикарда (выпотной перикардит, уплотнение листков перикарда). Поражение перикарда выявлено у 14 больных (17,5%), из них у 7 пациентов диагностирован выпотной перикардит, у 4 -адгезивный и у 3 - уплотнение листков перикарда. ИБС присутствовала у 2 пациенток (в анамнезе крупноочаговый инфаркт миокарда в возрасте 40 и 42 лет). Гипертрофия ЛЖ отмечалась у 56,3% больных и в большинстве случаев сочеталась с АГ и другими изменениями сердца. У 32,5% больных была диастолическая дисфункция ЛЖ, причем у большинства (92,3%) - по модели «аномальной релаксации» и только у 7,7% - по «псевдонормальному» типу. Смешанная систоло-диастолическая дисфункция была выявлена у 2 больных с ИБС. Повышение СДЛА диагностировано у 33,8% больных, а АГ - у 42,5%.

Атеросклероз аорты наблюдался у 33 пациентов (41,3%), что более чем в 2 раза чаще, чем выявленные нами признаки атеросклероза в сонных артериях по данным УЗИ (18,8%). Ряд исследователей доказали, что атеросклеротическое

поражение аорты является маркером диффузного атеросклеротического процесса (Witteman J.C., Kannel W.B., Wolf P. A. et al., 1990; Rohani M., Jogestrand Т., Ekberg M. et al., 2005). Наиболее часто у наших пациентов атеросклероз сочетался с АГ 3 степени, постмиокардитическим кардиосклерозом и адгезивным перикардитом.

В среднем по группе показатели УЗИ сонных артерий были близки к нормальным значениям и существенно не отличались от таковых в группе сравнения. У 15 больных (18,8%) мы выявили атеросклеротическое поражение сонных артерий, из них у 9 были признаки атеросклероза без формирования бляшек (утолщение КИМ > 0,9 мм), а у 6 - еще и атеросклеротические бляшки с или без формирования стеноза сонных артерий. Мы получили достоверные различия практически по всем показателям УЗИ сонных артерий в группах пациентов СКВ без и с атеросклерозом сонных артерий. Наиболее выраженные различия (р=0,0001) были выявлены по скоростным характеристикам в бассейнах ОСА и ВСА с обеих сторон, а именно Vps и Vclj в этих сосудах оказались достоверно ниже в группе больных с атеросклерозом. Индексы резистентности в ОСА справа (р=0,017) и слева (р=0,0001) также оказались достоверно ниже в группе пациентов с атеросклерозом сонных артерий. Можно сделать вывод, что атеросклеротическое поражение сонных артерий у больных СКВ приводит к значительному снижению скорости кровотока в пораженных сосудах и индекса периферического сопротивления.

Атеросклеротические бляшки чаще располагались с одной стороны и встречались у людей пожилого возраста (средний возраст - 58,17±5,53 лет, средняя длительность заболевания - 14,42±12,55 лет). Только у 2 пациентов (60 и 63 года) с атеросклеротическими бляшками это приводило к развитию гемодинамически значимого стеноза сонных артерий (>70% согласно критериям NASCET (North American Symptomatic Carotid Endartcrectomy Trial, 1991)) (рис. 1 и 2).

Рис. 1. Больная Ц., 63 года, Рис. 2. Больная С., 60 лет,

атеросклеротическая бляшка в ОСА атеросклеротическая бляшка в ОСА

справа, гемодинамически значимый стеноз справа с фрагментацией и

80-85%. формированием пристеночного тромба

После приема нитроглицерина диаметр ВСА менялся в сторону увеличения, также достоверно менялась диастолическая скорость во ВСА (табл. 2). Реакция на нитроглицерин в среднем по группе носила положительный характер. Однако качественный анализ выявил, что по показателю индекса реактивности во ВСА

11

справа у 44 пациентов (67,7%) отмечалась положительная реакция на прием нитроглицерина, у 19 - отрицательная (29,23%) и у 2 - парадоксальная (3,08%). Слева же у 33 пациентов наблюдалась положительная реакция (50,77%), у 29 -отрицательная (44,62%) и у 3 - парадоксальная (4,62%). При оценке сочетанных реакций, оказалось, что у 32 пациентов реакция носила однонаправлено положительный характер, у 8 - однонаправлено отрицательный и у 25 -разнонаправленный.

Таблица 2. Некоторые ультразвуковые показатели у больных СКВ до и после приема нитроглицерина_____

АРТЕРИЯ До приема НГ (п=65) [Q25;Q75]) После приема НГ (п=65) |Q25;Q75]/M±c)

Справа Слева Справа Слева

ВСА Диаметр, мм 4,2 [3,7;4,5]* 4,0 |3,6;4,5]** 4,4 |4,1;4,8]* 4,6 [4,2;5,2]**

V„i, см/сек 19,0 [14,0;23,0] *** 19,0[15,0;24,0] 23,0 [18,0;28,0] *** 21,0[18,0;27,0]

Прирост диаметра на пробу с НГ, мм 0,35 ± 0,25 0,36 ±0,3

Коэффициент ЭНЗВД, % 8,84 ±6,07 9,38 ±7,04

Индекс реактивности 1,25 [1,09; 1,38] 1,1 [1,0; 1,2]

Достоверность различий определялась путем расчета U-критерия Манна-Уитни: р-0,007; "р=0,0001; "~р=0,014.

Отдельно были изучены показатели после приема нитроглицерина для пациентов с атеросклеротическим поражением сонных артерий (табл. 3). Положительная реакция на прием нитроглицерина касалась только лишь Vea справа (р=0,024), тогда как Vcd слева и диаметр ВСА с обеих сторон после нитроглицериновой пробы не менялись. Нарушение функции локальных ауторегуляторных механизмов отмечалось у большинства (77,8%) больных с атеросклерозом сонных артерий. У пациентов же с атеросклеротическими бляшками наблюдалось достоверное снижение индекса реактивности сонных артерий (р=0,005).

Таблица 3. Некоторые ультразвуковые показатели у больных СКВ с атеросклерозом сонных артерий до и после приема нитроглицерина_

АРТЕРИЯ До приема НГ (п=15) [025:0751/ М±с) После приема НГ (п=15) [Q25;Q751/M±a)

Справа Слева Справа Слева

ВСА Диаметр, мм 4,37 ± 0,5 4,36 ± 0,63 4,79 ±0,43 4,6 ± 0,47

Vcd, см/сек 14,0 [13,5:15,01* 17,0 [12,5; 7,5] 20,0(18,0; 24,0]* 18,0 [15,0; 9,5]

Прирост диаметра на пробу с НГ, мм 0,42 ±0,16 0,24 ± 0,24

Коэффициент ЭНЗВД, % 9,95 ±4,12 6,2 ± 5,7

Индекс реактивности 1,39 ±0,31 1,15 ± 0,16

Достоверность различий определялась при симметричном распределении путем расчета критерия Стьюдента, при несимметричном распределении, хотя бы в одной из групп - II-критерия Манна-Уитни: *р=0,024.

При сравнении частоты встречаемости различных факторов риска атеросклероза у больных с и без атеросклероза по данным ЭхоКГ и УЗИ сонных артерий достоверные различия выявлены по следующим традиционным факторам риска: возраст (р=0,000001), наличие АГ (р=0,0000077) и ИМТ > 25 кг/м2 (р=0,00066). Анализ липидного спектра сыворотки крови показал достоверные различия только по уровню ХС ЛПНП: у больных с атеросклерозом ХС ЛПНП были достоверно выше, чем в группе пациентов с его отсутствием (р=0,023) (рис. 3). Анализ частоты встречаемости специфических для СКВ факторов риска не выявил достоверных различий между исследуемыми группами (рис. 4).

При анализе же количественных характеристик основных факторов риска развития атеросклероза у наших больных (традиционных и специфических для СКВ) нами также выявлен более старший возраст больных группы пациентов с атеросклерозом (р=0,0001), больший ИМТ у них (р=0,0001), а также более высокие уровни ХС ЛПНП (р=0,005) и ИА (р=0,001). Уровень ХС ЛПВП оказался достоверно выше в группе пациентов без атеросклероза (р=0,045). Кроме того, у пациентов с атеросклерозом были значимо выше уровни систолического (р=0,0001) и диастолического (р=0,001) АД.

кол-во о-ых

«Больные СКВ без атеросклероза

•Больные СКВ с атеросклерозом

Рис. 3. Частота встречаемости традиционных факторов риска развития атеросклероза у больных СКВ: #р=0,000001; *р=0,0000077; °р=0,00066; Ар=0,023

кол-во О-ЫХ

50 45

40

35 30 25 20 15 10 5

1.1.1.

і В в в в в

Больные СКВ

без

атеросклероза

Больные СКВ с атеросклерозом

^ лУ <чО- .с- <чО' .<>- л?' ^ чо- <

Су-

Ф7

Рис. 4. Частота встречаемости специфических для СКВ факторов риска развития атеросклероза

У всех больных мы определяли уровень гомоцистеина в сыворотке крови. Верхней границей содержания гомоцистеина в плазме крови принято считать 12 мкмоль/л. По степени выраженности гипергомоцистеинемию условно делят на лёгкую (уровень гомоцистеина 12-30 мкмоль/л), умеренную (31-100 мкмоль/л) и тяжелую (более 100 мкмоль/л) (Jensen R., 1999). Медиана уровня гомоцистеина в общей группе больных была в пределах нормы (10,08 [8,71; 14,59] мкмоль/л), однако у 37 пациентов (46,3%) гомоцистеин превышал рекомендуемые значения. В группе сравнения уровень гомоцистеина составил 8,25±2,73 мкмоль/л (различия между опытной группой и группой сравнения достоверны: р=0,0001). Гипергомоцистеинемия у пациентов СКВ была обусловлена атеросклеротическим поражением сосудов только в 43,2% случаев, тогда как у остальных пациентов ее причиной, возможно, могут являться тромботические осложнения (у 7 больных, 18,9%), курение (у 6 больных, 16,2%), характер питания или, предположительно, генетический дефект ферментов, участвующих в метаболизме гомоцистеина (Harker L.A., Ross R., Slichter S.J., 1976). Кроме того, гомоцистеин может являться надежным показателем диастолической дисфункции ЛЖ у больных СКВ (таблица 4).

Таблица 4. Гомоцистеин у больных СКВ с дисфункцией ЛЖ

Пациенты: Гомоцистеин, мкмоль/л Me [Q25;Q75] Кол-во больных с гипергомоцистеи немией (%)

с сохраненной функцией ЛЖ (п=54) 10,08 [9,21; 15,21]* 20 (37,04%)А

с дисфункцией ЛЖ (п=26): 13,86 [10,10; 22,791* 16 (61,54%)*

" по модели «аномальной» релаксации (п=22) 13,04 [9,86; 18,55] 12 (54,55%)

■ по «псевдонормальному» типу (п=2) 81,98/12,61 2 (100%)

■ со смешанной систоло- диастолнческой дисфункцией (п=2) 44,17/43,26 2 (100%)

Примечание: достоверность различий определялась с помощью расчета и-критерия Манна-Уитни (р=0,016), Лдостоверность частоты встречаемости - с помощью точного 2-стороннего критерия Фишера (р=0,034)

Сердечная недостаточность выявлена у 34 пациентов СКВ (42,5%). Распределение больных по стадиям ХСН представлено на рисунке 5. Различия между долями достоверны (Хи-квадрат=56,5, 8в=3, р=0,0001).

»<11,25«) кмн»

■ нет ХСН

■ ХСН!

схсна а

ХСН2 Б

23(28,75«)*""

46(57^4)

Рис. 5. Распределение пациентов но наличию и стадиям сердечной недостаточности

14

По данным теста с 6-минутной ходьбой у 18 больных (52,9%) диагностирован ФК 1, у 10 (29,4%) - ФК 2 и у 6 (17,6%) - ФК 3. Различия между долями не достоверны (Хи-квадрат=3,94, 88=2, р-0,140). После теста всем больным предлагалось оценить тяжесть полученной нагрузки по модифицированной шкале индивидуального восприятия нагрузки Борга. Так, пациенты с ФК 1 тяжесть нагрузки оценивали в диапазоне от 0 до 3 баллов (легкая и умеренная), пациенты с ФК 2 — от 4 до 6 (средней степени тяжести) и пациенты с ФК 3 - выше 6 баллов (тяжелая и очень тяжелая), что наглядно представлено на рисунке 6.

Баллы

ФК 1 ФК2 ФКЗ

Рисунок 6. Количество баллов по шкале Г. Борга/Ш"Е в зависимости от функционального класса сердечной недостаточности

Одышка была у всех пациентов с ХСН, отеки голеней - у 8 и асцит - у 2. Признаки правожелудочковой недостаточности присутствовали у 10 пациентов на фоне сочетанного поражения сердца и легких. У 7 из 9 пациентов с ХСН II А стадии мы выявили поражение легких: у 4 - базальный пневмосклероз, у 2 -хронический бронхит в стадии ремиссии и у 1 - люпус-пневмонит. Поражение легких можно рассматривать как дополнительный фактор риска развития правожелудочковой ХСН.

У 32 пациентов отмечались признаки ХСН на фоне сохраненной ФВ ЛЖ. Согласно рекомендациям ВНОК и ОССН по диагностике и лечению ХСН (3 пересмотр, 2009), можно говорить о наличии у этих пациентов сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса ЛЖ (СН-СФВ ЛЖ).

При сравнении группы пациентов СКВ без ХСН с группой сравнения мы получили достоверные различия только по 3 эхокардиографическим показателям: МОК и СИ были достоверно выше у пациентов СКВ без ХСН (р=0,0001), тогда как А1Ш(Г - несколько ниже (р=0,028). Можно сделать вывод, что у пациентов без ХСН большинство эхокардиографических показателей не отличаются от показателей в группе сравнения. При сравнении группы пациентов с ХСН I и II А стадиями с группой сравнения мы получили достоверные различия по всем показателям, характеризующим ЛЖ и его функцию, а также по большинству показателей центральной и внутрисердечной гемодинамики, показателям, отражающим гемодинамику аортального клапана. Такие показатели диастолической функции ЛЖ, как отношение Е/А(1тЛг) и 1УЯТ достоверно различались в группах, а именно отмечалось снижение Е/А^п-) и повышение 1УКТ, что указывает на нарушение диастолической функции ЛЖ. Также достоверно различались размеры ЛП и ПЖ. Различий по значению ФВ ЛЖ в

группах не получено. Выявлены достоверные различия между группами пациентов с ХСН I и II А стадиями только по двум эхокардиографическим показателям: отношение Е/А(т!,г ) оказалось достоверно ниже у больных с ХСН II А стадии по сравнению с пациентами с ХСН I стадии (р=0,036), а СДЛА - выше (р=0,019).

У 14 больных (60,9%) с ХСН I стадии и у 6 больных (66,7%) с ХСН II А стадии выявлено нарушение диастолической функции ЛЖ по модели замедленной («аномальной») релаксации: снижение показателя Е/А(т|[г) и повышение 1УЯТ. У всех этих больных была диагностирована гипертрофия миокарда. У 2 пациенток с ХСН II А стадии присутствовала смешанная систоло-диастолическая дисфункция (пациентки с ИБС). Это подтверждает данные Бг^ег V., который указывает, что, если диастолическая сердечная недостаточность бывает изолированной, то систолическая, как правило, протекает не только с систолическими, но и с диастолическими расстройствами, то есть чаще носит смешанный характер (Рш1ег V., 2006). У 2 пациенток с ХСН II Б стадии был выявлен «псевдонормальный» тип нарушения наполнения. Часть больных с ХСН I стадии (9 человек) и II А стадии (1 человек) не имели дисфункции миокарда по данным ЭхоКГ. В соответствии с рекомендациями ВНОК и ОССН (3 пересмотр, 2009) еще одной причиной СН-СФВ ЛЖ, помимо нарушения диастолической функции ЛЖ, может быть повышенная жесткость артериального сосудистого русла. При СКВ данное повышение жесткости артериального сосудистого русла может быть объяснено атеросклерозом и ангиосклерозом, что и можно предположить как причину ХСН у данных 10 пациентов.

У всех пациентов мы изучали уровень ЫТ-ргоВЫР в сыворотке крови при поступлении в стационар. Значение ЫТ-ргоВКР выше 125 фмоль/мл с высокой долей вероятности позволяет судить о наличии сердечной недостаточности. Хотя медиана ОТ-ргоВИР у наших больных была в пределах нормальных значений (41,24 [7,67;188,98] фмоль/мл), у 27 больных (33,8%) мы выявили повышение этого показателя. Различия между показателями ИТ-ргоВЫР в опытной группе и группе сравнения (7,94 [3,39;28,5] фмоль/мл) достоверно различались (р=0,0001).

Для оценки прогностической роли ЫТ-ргоВИР в отношении развития ХСН мы разделили наших больных на 3 группы: пациенты без поражения сердца, пациенты с поражением сердца, но без ХСН и пациенты с поражением сердца и ХСН (табл. 5).

Таблица 5. Ш"-рго1ЩР у пациентов с СКВ в зависимости от наличия

поражения сердца и ХСН

Пациенты: 1ЧТ-ргоВ^, фмоль/мл (Ме Ю25;0751) Р

без поражения сердца (п=19) 9,19 [5,33; 17,75] 0,0001

с поражением сердца, но без ХСН (п=27) 12,45 [6,44; 52,76]

с поражением сердца и с ХСН (п=34) 195,5 [119,03; 286,25]

Примечание: достоверность различий между группами определялась с помощью

непараметрического дисперсионного анализа Краскела - Уоллиса.

Все больные без поражения сердца имели нормальное значение ОТ-ргоВЫР. У большей же части пациентов с поражением сердца и ХСН (76,5%) мы выявили повышенное значение МТ-ргоВОТ. У 15 из 23 больных с ХСН I стадии ЫТ-ргоВЫР был выше нормы, у всех пациентов с ХСН II А и у обеих пациенток с ХСН II Б стадиями также ЫТ-ргоВЫР превышал нормальные значения (табл. 6).

Таблица 6. Значение ГЧТ-рго1ШР в зависимости от стадии ХСН

Пациенты: ]ЧТ-рго1ШР, фмоль/мл Количество больных с высоким уровнем МТ-рго1ШР

Абсолютное значение Относительное значение (%)

с ХСН I стадии (п=23) 156,09 ± 87,9* 15 65,2

с ХСН IIА стадии (п=9) 298,31 ± 114,66* 9 100

с ХСН IIБ стадии (п=2) 867,5 284,3 2 100

Примечание: достоверность различий определялась с помощью расчета Х-критерия Стьюдента: *р=0,00] (группа пациентов с ХСН 1/ХСН НА стадиями)

Выявлена выраженная корреляционная зависимость между ЫТ-ргоВЫР и стадией ХСН (г=0,747; р=0,0001), а также показателями диастолической функции ЛЖ: Е/А(т;,г) (г=-0,357; р=0,001) и ГУЯТ (г=0,390; р=0,0001). Кроме того, была выявлена достоверная связь с активностью СКВ по шкале 8ЬЕБА1-К2 (г=0,252; р=0,025). Значение пептида в зависимости от наличия и типа диастолической дисфункции представлено в таблице 7.

Таблица 7. Значенне 1ЧТ-рго1ШР у пациентов с дисфункцией ЛЖ

Пациенты:

с нормальной функцией ЛЖ (п=54)

с дисфункцией ЛЖ (п=26):

по модели «аномальной» релаксации (п=24)

по «псевдонормальному» типу (п=2)

со смешанной систоло-диастолическои дисфункцией (п=2)

Г<Т-рго1ШР, фмоль/мл

16,116,77; 65,541*

187,0 [64,3; 281,98]*

156,25 [59,93; 233,68]

867,5

283,4

126,9

310,5

Примечание: достоверность различий определялась с помощью расчета V-критерия Манна-Уитни: *р=0,00001 (группа пациентов с нормальной функцией ЛЖ/с дисфункцией ЛЖ)

Для оценки целесообразности использования ЭТ-ргоВКР в дифференциальной диагностике одышки (кардиального или легочного генеза) все пациенты были разделены нами на 2 группы по значению Ж-ргоВЫР: 1 группу (п=53) составили больные с нормальным его уровнем (т.е. не превышающим 125 фмоль/мл), а 2 группу (п=27) - пациенты, у которых ОТ-ргоВЫР был выше нормы. Только у 14 больных (из 53) в группе с нормальным уровнем МТ-ргоВОТ присутствовала одышка, тогда как в группе с повышенным значением пептида - у 26 больных (из 27). У 5 пациентов с нормальным уровнем ЭТ-ргоВЫР одышка была за счет обострения хронического бронхита (курильщики), у 1 - остаточных

изменений после перенесенной пневмонии, у 1 - последствий излеченного туберкулеза легких и у 1 - эмфиземы легких. У 3 больных присутствовал пневмосклероз: в сочетании с постмиокардитическим кардиосклерозом у 1 пациента, кальцинирующим пороком аортального клапана и умеренным атеросклерозом аорты - у 2. У 3 пациентов с одышкой не было поражения легких, но присутствовали признаки поражения сердца - уплотнение створок митрального клапана с развитием его недостаточности 2 степени (ХСН I) было у 2 больных и аортальная регургитация на фоне уплотнения створок аортального клапана (ХСН 0) - у 1. У данной больной (30 лет) одышка, как мы считаем, была обусловлена детренированностью на фоне патологии опорно-двигательного аппарата (асептический некроз головок бедренных костей) и ожирением (ИМТ=35 кг/м2).

У всех пациентов с повышенным уровнем ЫТ-ргоВЫР наблюдалось поражение сердца, из них у 13 - совместно с поражением легких. Только в двух случаях поражение легких носило специфический для СКВ характер и проявлялось люпус-пневмонитом с типичной клинической и рентгенологической картиной. У остальных 11 пациентов был диагностирован пневмосклероз (преимущественно базальных отделов), у 3 из них - в сочетании с хроническим необструктивным бронхитом в стадии ремиссии, что вряд ли могло привести к развитию выраженной одышки. Таким образом, у 96% больных СКВ с повышенным уровнем МТ-ргоВОТ одышка была обусловлена патологией сердечно-сосудистой системы, тогда как в группе с нормальным его уровнем причиной одышки в большинстве случаев (78,6%) была патология легких.

Как известно, у больных СКВ отечный синдром может бьпъ обусловлен как поражением сердца, так я поражением почек, Отечный синдром отмечался у 16 наших пациентов (20%). У половины этих больных (8 пациентов) мы выявили поражение почек: у 5 пациентов - быстропрогрессирующий волчаночный нефрит и у 3 - нефрит с нефротический синдром. У всех этих пациентов КГТ-ргоВЫР не превышал норму. У 4 больных с сочетанием ХСН и поражением почек Т\1Т-ргоВМР был выше нормы, из них у 2 пациентов мы диагностировали нефрит с нефротическим синдромом в сочетании с ХСН. Таким образом, отеки у данных двух больных могут быть смешанного генеза - кардиального и почечного. В то же время у 2 других пациентов наблюдалось сочетание ХСН и нефрита с минимальным мочевым синдромом. В данном случае, как мы считаем, отечный синдром является следствием именно поражения сердца и развившейся ХСН. У 4 пациентов с ХСН без поражения почек мы наблюдали повышение МТ-ргоВЫР. Следовательно, определение уровня ЫТ-ргоВКР у больных с отечным синдромом может бьггь использовано для уточнения причины данного состояния. Его повышение у больных СКВ с отечным синдромом, при исключении таких вариантов люпус-нефрита, как быстропрогрессирующий нефрит и нефрит с нефротическим синдромом, может быть надежным критерием ХСН как причины появления отеков.

Всем больным мы исследовали уровень ЫТ-ргоВЫР повторно перед выпиской из стационара. Абсолютно все пациенты получали терапию по поводу основного заболевания. В среднем по группе мы выявили тенденцию к снижению

ЫТ-ргоВМР после проведенного стационарного лечения, хотя эти различия были недостоверны (рис. 7).

Рис. 7. Динамика уровня NT-proBNP на фоне проведенного стационарного лечения

Все пациенты с изначально высоким уровнем NT-proBNP и симптомами ХСН получали специфическую терапию основного заболевания (глюкокортикостероиды в виде монотерапии, в составе комбинированной и пульс-терапии, азатиоприн, циклофосфан, циклоспорин А, микофенолата мофетил) и большинство из них (23 из 27) - симптоматическую терапию по поводу АГ, ИБС и ХСН (ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов к ангиотензину-П, диуретики, ß-б локаторы, антагонисты кальция, сердечные гликозиды). По полученным нами данным, динамика уровня NT-proBNP не отражает эффективность как специфической для СКВ, так и симптоматической терапии в отношении ХСН, несмотря на уменьшение ее клинических проявлений у большинства больных. Наши результаты подтверждают Национальные Рекомендации по диагностике и лечению ХСН (3 пересмотр, 2009), в которых оспаривается возможность использования NT-proBNP для контроля за эффективностью проводимой терапии.

13 пациентов с изначально высоким уровнем NT-proBNP мы обследовали в условиях стационара через 1 год. Эти пациенты поступили с обострением основного заболевания и нарастающими симптомами ХСН. У 9 пациентов при повторном поступлении в стационар NT-proBNP был выше нормы. Не получено достоверных различий по эхокардиографическим показателям у этих пациентов при первой и второй госпитализации. Однако мы выявили тенденцию к ухудшению диастолической функции ЛЖ у тех больных, у которых уровень NT-proBNP был выше 125 фмоль/мл при первой госпитализации (год назад). Таким образом, повышение NT-proBNP отражает тяжесть и нарастание именно клинических симптомов ХСН.

Помимо параметров воспалительной активности СКВ, включающих шкалы SLAM, SLEDAI-K2, SLICC/ACR, мы оценивали активность заболевания и по иммунологическим параметрам, таким как ФНО-а и интерлейкин-10 в сыворотке крови. Хотя в среднем по группе значение ФНО-а у наших больных было в пределах нормальных значений, мы выявили выраженные достоверные различия по сравнению с группой сравнения (2,56±1,41 пг/мл, р<0,0001). При проведении корреляционного анализа не обнаружено взаимосвязей между уровнем ФНО-а и показателями активности (шкалы SLAM, SLEDAI-K2, SLICC/ACR) и длительностью болезни. Мы выявили слабую корреляционную связь между

«до лечения ■ после лечения

уровнем ФНО-а и общим ХС сыворотки крови (г=0,239; р=0,032). Тем не менее, не обнаружено статистически значимой связи между другими показателями липидного спектра, данными УЗИ сонных артерий и эхокардиографического исследования.

Медиана уровня интерлейкина-10 у наших больных оказалась равной 117,8 [16,61; 362,4] пг/мл, тогда как в контрольной группе - 67,83 [20,22; 183,73] пг/мл (различия между группами достоверны, р=0,001). Обнаружены выраженные корреляционные связи между уровнем интерлейкина-Ю и длительностью основного заболевания (г=0,369; р=0,035), активностью его по шкале SLEDAI-K2 (г=0,272; р=0,015), индексом повреждения по шкале SLICC/ACR (г=0,341; р=0,002). Таким образом, у больных СКВ интерлейкин-10 является более информативным показателем в отношении оценки выраженности иммуновоспалительного процесса по сравнению с ФНО-а. Мы не выявили каких-либо взаимосвязей между исследуемыми цитокинами и наличием ХСН у пациентов СКВ. Кроме того, не было обнаружено связи между ними и уровнем NT-proBNP, стадией и функциональным классом ХСН, количеством баллов по шкале Борга, значением индекса SCORE.

Для комплексной оценки и описания всех полученных нами в исследовании данных мы использовали следующие многомерные методы статистического анализа: факторный, множественный регрессионный и дискриминантный анализы. После проведенной факторизации мы выполнили множественный регрессионный анализ (МРА). В данном случае был использован обратный пошаговый метод, который поочередно исключает переменные из анализа, начиная с имеющей наибольший показатель р-уровня значимости В-коэффициента до тех пор, пока все оставшиеся переменные не будут иметь статистически значимые В-коэффициенты. В результате обратного пошагового метода мы выделили 2 фактора, которые обладали наибольшей предсказательной способностью в отношении сердечной недостаточности. Это «Сердечная недостаточность/NT-proBNP» и «Легочная гипертензия». Фактор «Сердечная недостаточность/NT-proBNP» включает в себя следующие переменные: ФК ХСН, значение индекса SCORE, значение NT-proBNP при поступлении в стационар и после проведенного стационарного лечения, а фактор «Легочная гипертензия»: диаметр ствола легочной артерии и давление в ней, размер правого желудочка. В итоге получена следующая формула, позволяющая вычислить вероятность развития ХСН у больных СКВ:

Y = 1,588 + 0,660 х (XCH/NT-pгoBNP) + 0,601 х (легочная гипертензия)

Так как переменные, входящие в формулу являются составными, формула приобретает следующий вид:

Y = 1,588 + 0,660 х (0,297 х ФК ХСН + 0,192 х Индекс SCORE + 0,328 х NT-proBNP + 0,338 х NTproBNP-динамика) + 0,601 х (0,422 х легочная артерия (ствол) + 0,515 х Легочная артерия (давление) + 0,346 х ПЖ).

Для вычисления вероятности развития сердечной недостаточности по модели МРА больным СКВ рекомендовано проведение следующего обследования: расчет индекса SCORE (у пациентов без установленного ранее диагноза сердечно-сосудистого заболевания), определение в сыворотке крови NT-proBNP при поступлении и в динамике, а также измерение по данным ЭхоКГ диаметра ствола легочной артерии, давления в ней и размера правого желудочка. Дчя уточнения темпов прогрессирования ХСН дополнительно в формулу включается функциональный класс ХСН. Мы использовали градацию сердечной недостаточности по стадиям (при округлении значения функции Y): 1 - сердечной недостаточности нет, 2 - сердечная недостаточность I стадии, 3 - сердечная недостаточность II А стадии, 4 - сердечная недостаточность II Б стадии, 5 и выше - СН III стадии. Если получаем значение Y ближе к 1, например, 0,9 или 1,2, то делаем вывод, что сердечной недостаточности у обследуемого, скорее всего, нет; если значение Y ближе всего к 4, например, 3,8 или 4,2, вероятно, у обследуемого сердечная недостаточность II Б стадии. Данная модель реализована в программах «IBM SPPS Statistics, version 20.0» и «Microsoft Office Excel».

По результатам проведенного дискриминантного анализа статистически значимые различия получены по следующим неременным: «ФК ХСН», «масса миокарда ЛЖ», «NT-proBNP», «гомоцистеин» и «клапан легочной артерии (скорость кровотока)». Значение дискриминантной функции / для каждого обследуемого определяется в соответствии с формулой:

/= -1,406 + 0,007 х (NT-proBNP) + 0,635 х (ФК ХСН) - 0,033 х (Гомоцистеин) - 1,265 х (Кланам легочной артерии (скорость кровотока)) +

0,008 х (ММЛЖ).

Для предсказания может быть использована кубическая взаимосвязь, представленная ниже графически на рисунке 8.

Рисунок 8. Зависимость вероятности наличия сердечной недостаточности от значений дискриминантной функции

С помощью процедуры подгонки кривых были определены нестандартизованные коэффициенты для данной формулы. Формула оценки вероятности развития сердечной недостаточности в нашем случае имеет вид: У = 0,353 + 0,351/+ 0,035/ - 0,022/.

21

Для вычисления вероятности развития сердечной недостаточности у больных СКВ по модели дискриминантного анализа мы предлагаем следующее обследование: определение в сыворотке крови уровня общего гомоцистеина и NT-proBNP при поступлении и данные ЭхоКГ: скорость кровотока в клапане легочной артерии и масса миокарда левого желудочка. Для уточнения темпов прогрессирования ХСН дополнительно в формулу включается функциональный класс ХСН. Вероятность развития ХСН вычисляется в процентах, Данная модель реализована в программах «IBM SPPS Statistics, version 20.0» и «Microsoft Office Excel».

На основании результатов МРА и дискриминантного анализа нами разработана компьютерная программа прогнозирования развития или

Рисунок 9. Компьютерная программа прогнозирования развития и подтверждения наличия сердечной недостаточности у больных СКВ

ВЫВОДЫ

1. Хроническая сердечная недостаточность выявлена у 42,5% пациентов системной красной волчанкой, из них у 67,7% -1 стадии, у 26,5% - II А стадии и у 5,9% - II Б стадии. У 94,1% больных отмечались признаки сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса левого желудочка, из них у большинства (68,8%) выявлена изолированная диастолическая дисфункция (чаще всего по модели «аномальной» релаксации). У 5,9% больных присутствовала смешанная систоло-диастолическая дисфункция, а у 29,4% пациентов сердечная недостаточность, вероятно, была обусловлена повышенной жесткостью артериального сосудистого русла на фоне имеющегося у них атеросклероза и ангиосклероза. Признаки правожелудочковой недостаточности отмечались у 12,5% больных на фоне сочетанного поражения сердца и легких.

2. По данным эхокардиографии и ультразвукового исследования сонных артерий признаки атеросклероза имели 43,8% пациентов. 91,4% больных с атеросклерозом имели поражение сердца, а 77,1% - признаки сердечной недостаточности. Атеросклеротическое поражение сонных артерий приводит к значительному снижению скорости кровотока в пораженных сосудах и индекса

периферического сопротивления. Напряжение функции локальных ауторегуляторных механизмов отмечалось у большинства (77,8%) больных с атеросклерозом сонных артерий.

3. У больных системной красной волчанкой в развитии атеросклероза имеют значение традиционные факторы риска, такие как возраст, индекс массы тела, повышение холестерина липопротеидов низкой плотности и индекса атерогенности, снижение холестерина липопротеидов высокой плотности. Изученные специфические для системной красной волчанки факторы риска развития атеросклероза не отличались в группах больных с атеросклерозом и без него. Уровень гомоцистеина оказался повышен почти у половины больных системной красной волчанкой (43,4%) и положительно коррелировал с холестерином липопротеидов низкой плотности. Гомоцистеин был достоверно выше у больных с дисфункцией левого желудочка, чем у пациентов с сохраненной его функцией, коррелировал с показателями диастолической функции левого желудочка (положительно - с ГУПТ и отрицательно - с Е/А(т;1г)).-

4. У всех больных с сердечной недостаточностью отмечались специфические для системной красной волчанки поражения миокарда, эндокарда и перикарда (иногда их сочетание). У большинства больных с сердечной недостаточностью выявлен атеросклероз аорты и артериальная гипертензия. Не обнаружено связи между уровнем фактора некроза опухоли-альфа, интерлейкином-10 и наличием, а также выраженностью клинических проявлений-сердечной недостаточности у больных системной красной волчанкой.

5. К-терминальный фрагмент мозгового натрийуретического пептида-» является надежным лабораторным маркером сердечной недостаточности у больных системной красной волчанкой, положительно коррелирует с ее стадией, отражает тяжесть клинических проявлений сердечной недостаточности, ассоциируется с диастолической дисфункцией левого желудочка, а также высокой активностью СКВ по шкале 8ЬЕВА1-К2. Повышение И-терминального фрагмента мозгового натрийуретического пептида при наличии одышки и/или отеков с большой долей вероятности может свидетельствовать об их кардиальном генезе.

6. Динамика уровня Ы-тсрминалыюго фрагмента мозгового натрийуретического пептида не отражает эффективность как специфической для системной красной волчанки, так и симптоматической терапии в отношении сердечной недостаточности, несмотря на уменьшение ее клинических проявлений у большинства больных.

7. Уровень И-терминального фрагмента мозгового натрийуретического пептида по данным множественного регрессионного и дискриминантного анализов внес наибольший вклад в прогнозирование развития и подтверждение наличия сердечной недостаточности у больных системной красной волчанкой.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У больных системной красной волчанкой для диагностики сердечной недостаточности и определения ее выраженности с учетом частого вовлечения в патологический процесс не только сердца, но и почек, легких, поражение которых

может сопровождаться сходными с сердечной недостаточностью проявлениями (отеки, одышка), целесообразно наряду с проведением эхокардиографического исследования, определение в сыворотке крови уровня N-терминального фрагмента мозгового натрийуретического пептида, который обладает высокой диагностической и прогностической способностью в отношении сердечной недостаточности.

2. Для уточнения наличия и стадии хронической сердечной недостаточности у больных системной красной волчанкой целесообразно использование моделей прогнозирования, разработанных нами на основании проведенных множественного регрессионного и дискриминантного анализов, представляющие из себя формулы расчета вероятности развития сердечной недостаточности и подтверждения ее наличия. На основании полученных моделей создана компьютерная программа прогнозирования сердечной недостаточности.

3. Для вычисления вероятности развития сердечной недостаточности у больных системной красной волчанкой по разработанной нами программе рекомендовано проведение следующего обследования: эхокардиографическое исследование (диаметр ствола и давление в легочной артерии, скорость кровотока в клапане легочной артерии, размер правого желудочка, масса миокарда левого желудочка), расчет индекса SCORE (для пациентов без предшествующего сердечно-сосудистого заболевания в анамнезе), определение гомоцистеина и N-терминального фрагмента мозгового натрийуретического пептида в сыворотке крови. У пациентов с установленной сердечной недостаточностью рекомендовано дополнительно проведение теста с 6-минутной ходьбой для уточнения темпов ее прогрессирования.

4. При сложности выполнения всего вышеуказанного комплексного обследования, в частности, у амбулаторных пациентов системной красной волчанкой, можно рекомендовать определение уровня N-терминального фрагмента мозгового натрийуретического пептида для подтверждения наличия хронической сердечной недостаточности у них.

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1. Войнова, Ю.В. Состояние сонных артерий у пациентов с системной красной волчанкой / Ю.В. Войнова, JI.K. Козлова, О.В. Николенко, Т.В. Нуждина // Материалы II Конгресса ревматологов России. - Ярославль. - 2011. - С. 14.

2. Войнова, Ю.В. N-терминальный фрагмент мозгового натрийуретического пептида у больных системной красной волчанкой / Ю.В Войнова, JI.K. Козлова, Е.В. Попова, О.И. Рыбина // Материалы IV Международной научной конференции «SCIENCE4HEALTH 2012. Клинические и теоретические аспекты современной медицины». — Москва. - 2012. - С. 116.

3. Войнова, Ю.В. Гипергомоцистеинемия - маркер раннего атеросклероза у больных системной красной волчанкой // Ю.В. Войнова, Л.К. Козлова // Материалы Всероссийского научно-образовательного форума «Кардиология 2012». - Москва. - 2012. - С. 47.

4. Воинова, Ю.В. Сердечная недостаточность у больных системной красной волчанкой / Ю.В. Войнова, JI.K. Козлова, А.Е. Вельмейкина, Т.В. Нуждина // Материалы VII Всероссийской конференции «Ревматология в реальной клинической практике». - Владимир. — 2012. — С. 13.

5. Войнова, Ю.В. Роль факторов риска в развитии атеросклероза у больных системной красной волчанкой / Ю.В. Войнова, JI.K. Козлова // Материалы Всероссийской научно-практической конференции с международным участием, посвященной 25-летию Кировской ГМА «Аспиранты для науки XXI века».-Киров.-2012.-С. 10-11.

6. Войнова, Ю.В. Ведущие факторы риска развития атеросклероза у больных системной красной волчанкой / Ю.В. Войнова, JI.K. Козлова, Е.В. Попова, Г.А. Кайсаров // Уральский медицинский журнал. - № 6(98). -Екатеринбург. - 2012. - С. 132-135.

7. Войнова, Ю.В. N-терминальный фрагмент мозгового натрийуретического пептида у больных системной красной волчанкой в диагностике сердечной недостаточности и гипертрофии левого желудочка / Ю.В. Войнова, JI.K. Козлова, О.Н. Беляева // Вестник уральской медицинской академической науки. - № 4 (41). - Екатеринбург. - 2012. - С. 100-101.

8. Войнова, Ю.В. Роль N-терминального фрагмента мозгового натрийуретического пептида в дифференциальной диагностике одышки у пациентов системной красной волчанкой / Ю.В. Войнова, JI.K. Козлова, О.Н. Беляева // Материалы областной научно-практической конференции, посвященной 140-летию Оренбургской областной клинической больницы «Областная больница в системе регионального здравоохранения: управление, экономика, клиника, история». — Оренбург. — 2012. — С. 116-120.

9. Войнова, Ю.В. Модель прогнозирования развития сердечной недостаточности у больных системной красной волчанкой / Ю.В. Войнова // Материалы II Всероссийской конференции студентов и молодых ученых в рамках «Дней молодежной медицинской науки ОрГМА». - Оренбург. - 2013. - С. 117.

10. Войнова, Ю.В. Применение N-терминального фрагмента мозгового натрийуретического пептида в уточнении причин отечного синдрома у больных системной красной волчанкой / Ю.В. Войнова, JI.K. Козлова // Материалы VIII научно-практической конференции молодых ученых с международным участием «Завадские чтения». — Ростов-на-Дону. - 2013. — С. 34-36.

11. Войнова, Ю.В. Дифференциальная диагностика одышки у пациентов с системной красной волчанкой / Ю.В. Войнова // Вестник РГМУ. - Специальный выпуск JV® 1. - 2013 г. - С. 46.

12. Войнова, Ю.В. Значение определения гомоцистеина у больных системной красной волчанкой / Ю.В. Войнова, JI.K. Козлова // Современные проблемы науки и образования (электронный журнал). - 2013. - № 2; URL: http://vvww.science-education.ru/108-9068.

Сокращения:

AT — артериальная гипертензия ИА - индекс атерогенности КИМ — комплекс интима-медиа сонных артерий ЛПВП — липопротеиды высокой плотности ЛПНП — липопротеиды низкой плотности ММЛЖ — масса миокарда левого желудочка МРА - множественный регрессионный анализ НГ — нитроглицерин

СДЛА - среднее давление в легочной артерии СКВ - системная красная волчанка СН — сердечная недостаточность

СН-СФВ ЛЖ - сердечная недостаточность с сохраненной фракцией выброса

левого желудочка

ТАГ — триацилглицериды

ЦИК - циркулирующие иммунные комплексы

ФВ — фракция выброса

ФК — функциональный класс ХСН

ФНО-а — фактор некроза опухоли-альфа

ХС - холестерин

ХСН - хроническая сердечная недостаточность ЦИК - циркулирующие иммунные комплексы ЭНЗВД — эндотелийнезависимая вазодилатация Amitr. - скорость кровотока во время систолы предсердий

E/A<m¡tr.) — отношение скорости кровотока раннего диастолического наполнения к скорости кровотока во время систолы предсердий IVRT - время изоволюметрического расслабления

NT-proBNP -N-терминальный фрагмент мозгового натрийуретического пептида RI — индекс резистентности (периферического сопротивления) SCORE (Systematic Coronary Risk Evaluation) - шкала определения суммарного риска смерти от сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов в ближайшие 10 лет

Veti - конечная диастолическая скорость V„s - пиковая систолическая скорость

Заказ № 1016 Тираж 130 экз. Усл. печ. л. 1,16 Подписано в печать 20.05.2013 г.

Отпечатано в РА «Рекламный сувенир» ИНН 560911735932 460044, г. Оренбург, Шарлыкское шоссе, 1/6, оф. 202 тел. 57-86-95, e-mail: r-suvenir@rambler.ru