Автореферат и диссертация по медицине (14.01.05) на тему:Оценка прогностической значимости уровней молекул адгезии sICAM-1, sVCAM-1 и других маркеров воспаления у больных c хронической ишемической болезнью сердца

На правах рукописи

РАИЧЕВИЧ НАТАЛИЯ

Оценка прогностической значимости уровней молекул адгезии 51 САМ-1, вУСАМИ и других маркеров воспаления у больных с хронической ишемической болезнью сердца

14.01.05 - Кардиология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 2014 г.

Работа выполнена в ГБОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Минздрава России.

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Сыркин Абрам Львович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой терапии №2 Российской медицинской Академии последипломного образования

Кириченко Андрей Апполонович доктор медицинских наук, профессор, ведущий научный сотрудник лаборатории клинической кардиологии ФГБУН НИИ физико-химической медицины ФМБА России

Явелов Игорь Семенович

Ведущая организация: ФГБУ «Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Защита диссертации состоится «_»_ 2014 года в _

часов на заседании диссертационного совета Д.208.040.05 при ГБОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова (119991, г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Первый МГМУ имени И.М. Сеченова Минздрава России: 117998, Москва, Нахимовский проспект, д. 49 и на сайте Первый МГМУ имени И.М. Сеченова www.mma.ru.

Автореферат разослан «_»_2014 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

кандидат медицинских наук, доцент Брагина Анна Евгеньевна

2

биь/;j/ioi ■ «л

Актуальность темы

По данным Федеральной государственной службы статистики, сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) остаются лидирующей причиной смерти населения РФ, значительно опережая злокачественные новообразования, заболевания органов дыхания и пищеварения, инфекционные заболевания и внешние причины. Так, количество умерших от ССЗ в 2010 году составило 805,9 тыс чел на 100000 населения, среди них от ишемической болезни сердца умерло 418,3 тыс человек на 100000 населения (Здравоохранение в России. 2011: Стат. сборник/Росстат.).

Основным морфологическим субстратом ишемической болезни сердца (ИБС) является атеросклеротическое поражение коронарных артерий. На сегодняшний день не вызывает сомнений, что атеросклероз представляет собой хроническое, прогрессирующее, воспалительное заболевание (Насонов E.JL, 2002; Ross R., 1999; Danesh J. et al., 2001; Libby P., 2002; Corson M.A., 2010). Как при любом патологическом состоянии, вызывающем воспалительный ответ организма на повреждающие факторы, как эндогенные, так и экзогенные, при атеросклерозе и ИБС отмечается повышение экспрессии маркеров воспаления, таких как СРБ (С-реактивный белок), фактор некроза опухоли альфа (ФНО-а), фибриноген, интерлейкин-6 и др. (Ross R., 1999; Danesh J. et al., 2001; Libby P., 2002).

В последнее время наибольшие перспективы связывают с изучением молекул адгезии при атеросклерозе и ИБС. Установлено, что молекулы адгезии sICAM и sVCAM принимают участие в атерогенезе, способствуя проникновению лейкоцитов в стенку сосудов и отложению липидов (Нио Y. et al., 2001; Mestas J. et al., 2008). Выявлено увеличение концентраций sICAM и sVCAM у больных с острым коронарным синдромом (Guray U. et al., 2004; Yip H. К. et al., 2005; Postadzhiyan A. S. et al., 2008).

В свою очередь особый интерес представляет собой изучение прогностической значимости маркеров воспаления у больных с ИБС.

В научной литературе представлены данные о влиянии на прогноз таких показателей как СРБ, ИЛ-6, ФНО-а, sVCAM-1 в основном у больных с острыми формами ИБС (Королева О.С. и соавт., 2007; Шахнович P.M., 2011; Danesh J. et al., 2000; Mulvihill N.T. et al., 2001; Ridker P.M. et al., 2000, 2001; Kablak-Ziembicka A. et al., 2011). Разработаны рекомендации по применению СРБ в клинической практике (Mora S. et al., 2009).

Результаты проведенных исследований не позволяют окончательно установить, какой из маркеров воспаления или их комбинация обладает максимальным прогностическим действием у больных со стабильным течением ИБС. В связи с чем представляется актуальным изучение таких мало изученных показателей как молекулы адгезии (sICAM-1 и sVCAM-1) в сопоставлении с другими маркерами воспаления у больных с хронической ИБС.

Цель исследования

Изучить прогностическую значимость молекул адгезии sICAM-1 и sVCAM-1 и других маркеров воспаления у больных с хронической ИБС.

Задачи исследования

1. Определить и сравнить уровни молекул адгезии sICAM-1 и sVCAM-1 и других маркеров воспаления (ФНО-а, ИЛ-6, СРБ, фибриноген, лейкоциты, СОЭ) у больных с хронической ИБС и в контрольной группе.

2. Сопоставить уровни молекул адгезии sICAM-1 и sVCAM-1 и других маркеров воспаления (ФНО-а, ИЛ-6, СРБ, фибриноген, лейкоциты, СОЭ) между собой, с клиническими и лабораторными данными у больных с хронической ИБС и в контрольной группе.

3. Оценить прогностическую значимость молекул адгезии з1САМ-1 и вУСАМ-1 и других изучаемых клинико-лабораторных параметров у больных с хронической ИБС.

4. Провести сравнительный анализ прогностической значимости каждого из изучаемых маркеров воспаления. Выявить оптимальное сочетание показателей для определения прогноза у больных с хронической ИБС.

Научная новизна исследования

Данная работа позволила впервые у больных с хронической ИБС, в рамках единого проспективного исследования, с длительным периодом наблюдения изучить прогностическую значимость широкого спектра маркеров воспаления.

Установлены маркеры воспаления с независимой предсказательной способностью и выявлено оптимальное их сочетание для определения долгосрочного прогноза (4,8±1,1 лет) в отношении развития основных сердечно-сосудистых осложнений (смерть от сердечно-сосудистых причин, инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, ОНМК) в группе больных с хронической ИБС.

Практическая значимость

Данная работа позволила выделить группу пациентов высокого риска развития сердечно-сосудистых осложнений среди больных с хронической ИБС по уровням СРБ и ФНО-а. Маркеры воспаления ФНО-а и СРБ могут использоваться у больных с хронической ИБС как независимые факторы для определения долгосрочного прогноза.

Положения, выносимые на защиту

1. У больных с хронической ИБС отмечаются более высокие уровни маркеров воспаления по сравнению с контрольной группой, что отражает наличие воспалительной реакции.

2. Прогностическими свойствами в отношении риска развития сердечно-сосудистых осложнений (смерть, ОНМК, инфаркт миокарда или нестабильная стенокардия) в течение 5 лет (4,8±1,1) наблюдения обладают уровни молекул адгезии з1САМ-1 > 114 нг/мл и зУСАМ-1 > 870 нг/мл и маркеров воспаления СРБ >2,9 мг/л и ФНО-а >8,4 пг/мл.

3. Уровни СРБ > 2,9 мг/л и ФНО-а > 8,4 пг/мл у больных с хронической ИБС обладают независимыми прогностическими свойствами в отношении развития сердечно-сосудистых осложнений в течение 5 лет (4,8±1,1) периода наблюдения. Максимальной прогностической значимостью обладает комбинация уровней СРБ и ФНО-а.

Внедрение результатов работы

Результаты диссертационного исследования могут быть внедрены в экспериментальную и клиническую практику ГБОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова и могут быть использованы в других учреждениях кардиологического профиля.

Публикации результатов исследования

По теме диссертации опубликовано 4 научные работы в центральных рецензируемых журналах.

Апробация работы

Материалы и основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на совместном заседании кафедры профилактической и неотложной кардиологии ФППОВ Первого МГМУ

6

им. И.М. Сеченова, клиники кардиологии клинического центра Первого МГМУ им.И.М. Сеченова 28.12.2011 г., протокол № 3. Диссертация рекомендована к защите.

Личный вклад автора

Автору принадлежит ведущая роль в выборе направления исследования, анализе и изложении полученных результатов. Вклад автора является определяющим и заключается в непосредственном участии на всех этапах исследования: от постановки задач, их теоретической и практической реализации до обсуждения результатов в научных публикациях и их внедрении в практику.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Научные положения диссертации соответствуют формуле специальностей 14.01.05 - «кардиология». Результаты проведенного исследования соответствуют области исследования специальности, конкретно-пунктам 3 и 13 паспорта кардиолога.

Объем и структура работы

Диссертация изложена на 144 страницах машинописного текста, содержит 36 рисунков, 8 таблиц и состоит из введения, обзора литературы, главы материалов и методов исследования, результатов исследования, обсуждения полученных результатов, заключения, выводов и практических рекомендаций, списка литературы, включающего 233 источников, из них 14 отечественных и 219 зарубежных.

Материал и методы исследования.

1. Описание исследования. Характеристика больных

С 2005 по 2010 год из 300 больных с хронической ИБС, находящихся на лечении в клинике кардиологии ГБОУ ВПО Первого МГМУ имени И.М. Сеченова и ГУ РНЦХ имени Б.В. Петровского РАМН. В

соответствии с критериями включения и исключения (см. ниже) были отобраны 86 больных в основную группу. В это же время из 200 практически здоровых лиц, находящихся под наблюдением в Центральной клинической больнице гражданской авиации Минтранса РФ и в ГБОУ ВПО Первом МГМУ имени И.М.Сеченова, в соответствии с критериями включения и исключения были отобраны 120 лиц, составивших контрольную группу.

Критериями включения больных основной группы в исследование послужили: 1. согласие пациента на участие в исследовании; 2. наличие подтвержденного диагноза ИБС.

Критерии включения лиц в группу контроля: 1. Согласие на участие в исследовании; 2. Исключение диагноза ИБС на основании данных анамнеза и результатов обследования.

Критерии исключения пациентов из основной и контрольной групп: 1. отказ от участия в исследовании; 2. наличие злокачественного новообразования; 3. наличие острого или обострения хронического воспалительного и/или инфекционного заболевания; 4. Оперативное вмешательство в течение последних 2 месяцев; 5. Тяжелая почечная и печеночная недостаточность. 6. ХСН 3-4 функционального класса.

Средний возраст в группе 86 пациентов с хронической ИБС составил 62,7±9,5 лет, в контрольной группе (120 лиц) - 54,8±6,1 лет (р > 0,05). Среди больных с ИБС были 26 (30,2%) женщин, а в контрольной группе 32 (26,7%) женщины (р > 0,05). В группе хронической ИБС оказалось 23 курящих (26,7%) больных, из них 7 (30,4%) женщин. В контрольной группе курящих пациентов оказалось 19 (15,8%), из них 3 (15,8%) женщин. По доле курящих лиц группы статистически значимо не отличались (р>0,05). Среднее значение ИМТ у больных с хронической ИБС составило 28,2±3,8 кг/м2, а в группе контроля 28,1±3,0 кг/м2 (р>0,05).

Среди больных с хронической ИБС 46 (53,5%) имели избыточную массу тела, 24 (27,9%) страдали ожирением, у 4 (4,7%) из них имела место 2 степень ожирения, а у остальных 20 (23,2%) 1 степень. В контрольной группе избыточную массу тела имели 101 (84,2%) больной, ожирением страдали 22 (18,3%) пациентов, из них 1 степени 20 (16,7%) и 2 степени 2 (1,7%).

72 (83,7%) больных с хронической ИБС страдали артериальной гипертензией: 12 (14,0%) 1 стадии, 28 (32,6%) 2 стадии и 32 (37,2%) 3 стадии. В контрольной группе артериальная гипертензия имела место у 24 (20%) пациентов, причем у всех имела место артериальная гипертензия 1 стадии.

Группа больных с хронической ИБС (основная группа) и группа контроля были сопоставимы по возрасту, полу, ИМТ, доле курящих лиц. Доля больных с артериальной гипертензией оказалась статистически значимо (р<0,001) выше в группе хронической ИБС.

У 34 (39,5%) больных с хронической ИБС, в том числе у 10 (29,4%) женщин, на момент обследования была выявлена стенокардия 1-2 функционального класса. У оставшихся 52 (60,5%) пациентов, в том числе у 16 (29,6%) женщин, наблюдалась стенокардия 3-4 функционального класса. В группе хронической ИБС 46 (53,5%) больных в прошлом перенесли инфаркт миокарда, из них 25 (54,3%) женщины. 15-ти (17,4%) больным проводились вмешательства на коронарных артериях: у 9 (10,5%) больных коронарное шунтирование (у 6 аортокоронарное шунтирование, у 2 маммарнокоронарное шунтирование и у одного больного сочетанная операция маммарно- и аортокоронарного шунтирования), у 6 (7,0%) больных баллонная ангиопластика, у 3 (3,5%) из них со стентированием. У 25 (29,1%) больных наблюдались нарушения ритма сердца: у 9 (10,5%) пароксизмальная и у 4 (4,7%) постоянная форма фибрилляции предсердий, у 9 (10,5%) частая желудочковая экстрасистолия, у 2 (2,3%) из них с

9

эпизодами желудочковой тахисистолии, у 2 (2,3%)

атриовентрикулярная блокада (у одного больного был имплантирован электрокардиостимулятор) и у одного (1,2%) больного имела место частая наджелудочковая эстрасистолия. К моменту проведения исследования 21 (24,4%) больных с хронической ИБС по поводу основного заболевания находились на постоянной (более 1 года) гиполипидемической терапии статинами (аторвастатин в дозе 10-40 мг\сут. или симвастатин в дозе 20-40 мг/сут.).

Все больные ИБС и пациенты группы контроля проходили обследование по схеме поэтапного ведения пациентов с возможной ишемической болезнью сердца, включающей в себя: сбор анамнеза, физическое обследование, оценку факторов риска, общий анализ крови и мочи, биохимический анализ крови, анализ липидного спектра, анализ активности кардиоспецифических ферментов. Из инструментальных методов электрокардиографию покоя, эхокардиографическое исследование, суточное мониторирование ЭКГ по Холтеру, нагрузочный тест (Тредмил тест или велоэргометрия), сцинтиграфию миокарда, дуплексное сканирование артерий (УЗИ артерий брахиоцефального отдела аорты, брюшной аорты с почечными артериями, артерий нижних конечностей), коронароангиографию.

Срок наблюдения за больными с ИБС составил 1749±409 (от 349 до 2553) дней (то есть 4,8±1,12 лет). За время наблюдения у 86 больных с ИБС возникло 23 нежелательных события, связанных с сердечнососудистыми заболеваниями. На протяжении периода наблюдения умерло 5 (5,8%) пациентов, у 5 (5,8%) развился нефатальный инфаркт миокарда, у 1 (1,2%) пациента - ОНМК и 12 (14%) больных были госпитализированы в

связи с развитием нестабильной

стенокардии (Рис. 1).

■ Без событий

■ НС

■ Смерть

■ ОИМ

■ ОНМК

Рисунок 1. Исходы у больных с хронической ИБС за период наблюдения (%).

Исследование уровней маркеров воспаления j> больных с хронической ИБС и лиц группы контроля

У всех обследуемых пациентов при госпитализации и у лиц группы контроля однократно в утренние часы производили забор венозной крови для проведения стандартных клинического и биохимического анализов крови, коагулограммы, а также для определения уровня исследуемых маркеров воспаления (СРБ, фибриногена, ФНО-а, интерлейкин-б(ИЛ-б)) и растворимых форм молекул адгезии ICAM-1 и VCAM-1 (sICAM-1 и sVCAM-1).

Количественное определение сывороточных концентраций sVCAM-1

и sICAM-1 производилось методом иммуноферментного анализа (enzyme

linked immunosorbent assay, ELISA) с использованием коммерческого

комплекта реактивов (BenderMed Systems, Вена, Австрия) на

микропланшетном ридере «MRX microplate Reader» фирмы

ThermoLabsystems. Концентрации ИЛ-6 и ФНО-а определялись методом

ИФА с помощью тест-системы «human IL-6» компании "R&D" (США) и

Bender Medsystems (Германия), соответственно. Содержание в крови

11

фибриногена проводилось по методике Клауса на автоматическом коагулометре STA-compact фирмы «Roche» (Швейцария). Количественное определение С-реактивного белка проводилось методом нефелометрии на анализаторе ARRAY 360 (США).

Оценка прогностической значимости маркеров воспаления.

Прогностическая значимость количественных показателей в отношении развития сердечно-сосудистых осложнений у больных хронической ИБС в течение периода наблюдения (4,8±1,1 лет) оценивалась с помощью метода регрессии Кокса. Оценивалась вероятность возникновения объединенной конечной точки: смерть от сердечнососудистых причин + нефатальный инфаркт миокарда + нефатальное ОНМК + развитие эпизода нестабильной стенокардии.

На первом этапе определялись пороговые значения количественных параметров с использованием пакета прикладных программ «Medcalc» для Windows путем построения характеристических кривых (Receiver Operator Characteristic analysis, далее ROC-анализ) с расчетом площади под характеристической кривой (Area Under the Curve, AUC) с 95% доверительным интервалом (ДИ), порогового значения изучаемого параметра, чувствительности с 95% ДИ, специфичности с 95% ДИ, позитивной и негативной прогностической значимости. Прогностическая значимость показателя считалась статистически значимой, а качество классификационной модели удовлетворительным, если нижняя граница 95% ДИ величины AUC составила более 0,5.

В анализ прогностической значимости в группе больных с ИБС (п = 86) путем построения регрессионной модели Кокса были включены 22 количественных и качественных параметра. Параметры, продемонстрировавшие статистическую значимость по результатам однофакторного анализа, были включены в многофакторный анализ. Показатели, оказавшиеся статистически значимыми в многофакторном

анализе считались независимыми прогностическими факторами

сердечно-сосудистых осложнений. На последнем этапе создавалась модель, объединяющая независимые прогностические факторы (Рис. 2).

Регрессионная модель Кокса

—►

sICAM-l sVCAM-1 СРВ cz ФНО-а ОНМК

Б1САМ-1 5УСАМ-1 СРБ

ФНО-альфа 22 ИЛ-6

Фибриноген П Лейкоциты

О соэ к Общ.ХС

тг

лпнп лпвп лпонп

Возраст Пол ИМТ

Стенокардия АГ

СД 2 типа ОНМК ПИКС Курение

Рисунок 2. Схема проведения анализа прогностической значимости

м М

II н

о о

г г

о А СРБ о А

ф II 1 ф Н

А А ФНО-а ^ А А

К Л К Л

т И Т И

о 3 О 3

р Р

н Н

ы Ы

и Й

3. Статистическая обработка результатов

Полученные нами данные обработаны на персональном компьютере с использованием пакетов статистических программ «STATISTICA Version 6.0» США. При статистическом анализе определяли среднее арифметическое значение величин, медиану с 25% и 75% процентилями. Сравнение групп по показателям осуществляли с помощью метода Манна-Уитни, статистически значимыми различия считались при р<0,05. Взаимосвязи между показателями изучали с помощью непараметрического метода корреляционного анализа Спирмена.

Результаты исследования

1. Сравнение уровней маркеров воспаления в исследуемых группах Установлено, что уровни 51САМ-1 (р=0,02), бУСАМ-1 (р<0,01), СРБ (р<0,01), ФНО-а (р<0,01), ИЛ-6 (р<0,01), фибриногена (р<0,05), СОЭ (р<0,001) были статистически значимо выше в группе больных с хронической ИБС по сравнению с группой контроля. По количеству лейкоцитов исследуемые группы не отличались (р>0,05). Данные представлены в Табл. 1. В группе хронической ИБС по сравнению с группой контроля был статистически значимо более низкий уровень общего холестерина (р<0,01) и ЛПВП (р<0,01). По концентрации триглицеридов и ЛПНП группы статистически значимо не отличались (р>0,05).

Таблица 1. Основные лабораторные показатели группы пациентов хронической ИБС и контрольной группы.

Больные Хр.ИБС Контрольная группа р

N=86 N=120

81САМ-1, нг/мл 120(82; 185) 99 (80; 125,5) <0,05

зУСАМ-1, нг/мл 907,5 (630; 1200) 440 (340; 577,5) <0,01

СРБ, мг/л 3,0 (1,3; 4,5) 1,2 (0,6; 2) <0,01

ФИО, пг/мл 7,1 (4,6; 8,8) 3,0 (2,8; 3,3) <0,01

ИЛ-6, пг/мл 2,9 (2,7; 3,0) 1,0(0,8; 1,2) <0,01

Фибриноген, г/л 3,6 (2,7; 4,4) 3,1 (2,7; 3,5) <0,01

Лейкоциты, тыс./мл 7,0 (5,5; 8,3) 6,9 (5,6; 7,9) >0,05

СОЭ, мм/ч 9,5 (5,0; 14,0) 6,0 (4,0; 8,0) <0,01

Общ.холестерин, ммоль/л 5,2 (4,3; 5,9) 5,7 (5,1; 6,3) <0,01

Триглицериды, ммоль/л 1,4 (0,9; 1,7) 1,2 (0,9; 1,8) >0,05

ЛПВП, ммоль/л 1,0 (0,7; 1,2) 1,4(1,1; 1,6) <0,001

ЛПНП, ммоль/л 3,6 (3,1; 4,3) 3,5 (3,0; 4,2) >0,05

2. Анализ взаимосвязей маркеров воспаления с другими показателями у пациентов с хронической ИБС и лиц контрольной группы

В группе больных с ИБС выявлены статистически значимые положительные взаимосвязи концентрации 31САМ-1 и уровней общего холестерина (Я=0,3, р<0,05) и ЛПНП (Я.=0,3, р<0,05); концентрации бУСАМ-1 и возраста (!*=(),3, р<0,05) и ЛПНП (Я=0,2, р<0,05).

Уровень общего холестерина (5,6 (5,0; 6,3) ммоль/л и 5,2 (4,3; 5,7) ммоль/л, соответственно, р<0,04), концентрации ЛПВП (1,2 (0,9; 1,4) ммоль/л и 0,95 (0,7; 1,2) ммоль/л, соответственно, р<0,04) и ЛПНП (4,11 (3,4; 4,8) ммоль/л и 3,5 (2,7; 4,1) ммоль/л, соответственно, р<0,025) оказались статистически значимо выше у женщин (п=27) по сравнению с мужчинами (п=59).

У больных с хронической ИБС при наличии инфаркта миокарда в анамнезе (п=46) статистически значимо ниже концентрация бУСАМ-1 (777,5 (555; 1020) нг/мл против 1015 (690; 1240) нг/мл, соответственно, р<0,03) по сравнению с больными, не перенесшими инфаркт миокарда (п=37).

У больных с нарушениями ритма сердечных сокращений в рамках хронической ИБС (п=24) по сравнению с больными без нарушений ритма (п=62) оказались статистически значимо более высокие уровни 31САМ-1 (172 (116; 299,5) нг/мл против 104 (79; 132) нг/мл, соответственно, р<0,0008) и бУСАМ-1 (982,5 (745; 1382,5) нг/мл против 795 (560; 1075) нг/мл, соответственно, р<0,03).

При наличия ожирения у больных с хронической ИБС (п=25) по сравнению с больными без ожирения (п=61) оказались статистически значимо более высокие уровни ФНО-а (8,2 (7,2; 10,4) нг/мл против 6,4 (4,35; 8,9) нг/мл, соответственно, р<0,0051), общего холестерина (5,7 (5,0;

6,4) ммоль/л против 5,2 (4,2; 5,7) ммоль/л, соответственно, р<0,035) и триглицеридов (1,6 (1,3; 2,2) ммоль/л против 1,3 (0,8; 1,6) ммоль/л, соответственно, р<0,015)

В контрольной группе были выявлены статистически значимые взаимосвязи концентраций ФНО-а с ИЛ-6 (Я=0,35, р<0,05), концентрации СРБ с фибриногеном (Я=0,4, р<0,05), общим холестерином (Я=0,2, р<0,05), ЛПНП (11=0,3, р<0,05).

В контрольной группе у женщин (п=32) по сравнению с мужчинами (п=88) оказались статистически значимо более высокие уровни молекул адгезии 51САМ-1 (121,5 (87,5; 217,5) нг/мл против 100 (82; 117) нг/мл, соответственно, р<0,04) и зУСАМ-1 (617,5 (422,5; 1097,5) нг/мл против 402,5 (335; 560) нг/мл, соответственно, р<0,0003), а также ИЛ-6 (1,1 (0,9; 2,2) нг/мл против 0,9 (0,7; 1,1) нг/мл, соответственно, р<0,008).

У лиц контрольной группы, страдающих ожирением (п=22), по сравнению с лицами с нормальной или избыточной массой тела (ИМТ < 30 кг/м2, п=98) оказались статистически значимо более низкая концентрация ИЛ-6 (0,9 (0,8; 1,0) нг/мл против 1,0 (0,8; 1,3) нг/мл, соответственно, р<0,05).

3. Анализ прогноза у больных с хронической ИБС

Для определения пограничных значений количественных показателей был проведен ЯОС-анализ (метод построения характеристических кривые) с расчетом площади под характеристической кривой (АиС), определением чувствительности и специфичности выделения подгруппы больных с хронической ИБС с высокой вероятностью развития сердечно-сосудистых осложнений (комбинированная конечная точка) по величине того или иного маркера воспаления.

При проведении однофакторного регрессионного анализа было установлено, что у больных с хронической ИБС на частоту развития

16

неблагоприятных событий (объединенная конечная точка) в

течение ближайших 5 лет влияют: уровни маркеров воспаления СРБ (ОР = 10,9), ФНО-а (ОР 7,5), б1САМ-1 (ОР 5,6), бУСАМ-1 (ОР 3,5) (Табл. 2). Пороговые значения выявленных параметров, их чувствительность и специфичность представлены в Табл. 3.

Таблица 2. Результаты регрессионной модели Кокса. Однофакторный анализ.

Переменные Бета Вальда стат. ОР Р

СРБ 2,4 10,4 10,9 0,001

ФНО-а 2,0 19,3 7,5 0,001

Б1САМ-1 1,7 9,7 5,6 0,001

бУСАМ- 1 1,2 6,6 3,5 0,01

Таблица 3. Результаты ЯОС-анализа.

Перемен-ные АиС Пороговое значение Чувствительность (ДИ), % Специфичность (ДИ), %

Б1САМ-1 0,8 >114 нг/мл 82,6 (61,2-94,9) 60,3 (47,2-72,4)

бУСАМ-1 0,8 >870 нг/мл 73,9 (51,6-89,7) 55,6 (42,5-68,1)

СРБ 0,8 >2,9 мг/л 91,3 (78,6-98,3) 69,8 (52,7-82,1)

ФНО-а 0,8 >8,4пг/мл 69,6 (42,7-83,6) 85,7 (74,6-93,2)

При проведении многофакторного анализа статистически значимое влияние на прогноз осталось только у СРБ (ОР 4,7, р=0,04) и ФНО-а (ОР

17

3,9, р=0,03). Данные представлены в Табл. 4, на Рис. 3 и Рис. 4. То есть у больных с хронической ИБС с концентрацией ФНО-а > 8,4 пг/мл вероятность развития сердечно-сосудистых осложнений (объединенная конечная точка) в течение ближайших 5 лет в 3,9 раз больше, чем у больных с уровнем ФНО-а < или = 8,4 пг/мл. А у больных с хронической ИБС при СРБ > 2,9 мг/л вероятность развития сердечно-сосудистых осложнений (объединенная конечная точка) в течение ближайших 5 лет в 4,7 раз больше, чем при СРБ < или = 2,9 мг/л.

Таблица 4. Результаты регрессионной модели Кокса. Многофакторный анализ.

Хи2 = 35,9; сс = 4; р = 0,00001 (СРБ > 2,9 мг/л; ФНО-а > 8,4 пг/мл).

Переменные Бета Вальда стат. ОР Р

СРБ 1,6 4,0 4,8 0,04

ФНО-а 1,4 7,2 3,9 0,008

Рисунок 3. Кривые наступления неблагоприятных событий в

зависимости от уровня СРБ. Long Rank = 2,82; р = 0,005.

Время, месяцы

Рисунок 4. Кривые наступления неблагоприятных событий в зависимости от уровня ФИО. Long Rank = 2,93; р = 0,003.

,1

Установлено, что при уровне СРБ < 2,9 мг/л неблагоприятные события (объединенная конечная точка) наступили менее чем у 20% обследованных больных. А при уровне ФНО-а < 8,4 пг/мл неблагоприятные события (объединенная конечная точка) также наступили менее чем у 20% обследованных больных.

При объединении уровней СРБ и ФНО-а в одной модели ОР увеличился до 7,4 (Табл. 5). То есть при уровнях ФНО-а > 8,4 пг/мл и СРБ > 2,9 мг/л у больных с хронической ИБС вероятность развития сердечнососудистых осложнений (объединенная конечная точка) в течение ближайших 5 лет в 7,4 раза больше, чем при концентрациях ФНО-а < или = 8,4 пг/мл и/или СРБ < или = 2,9 мг/л.

Таблица 5. Результаты регрессионной модели Кокса. СРБ + ФНО-а.

Хи2 =21,8; сс = 1; р = 0,00001

Переменная Бета Вальда стат. ОР Р

СРБ+ФНО-а 2,0 21,0 7,4 0,00001

Заключение

Таким образом, по результатам нашего исследования у больных с хронической ИБС прогностической значимостью в отношении развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (смерть, нефатальный инфаркт миокарда, ОНМК, развитие нестабильной стенокардии) в течение 5 летнего (4,8 ±1,1) периода наблюдения обладают уровни з1САМ-1 >114 нг/мл (ОР 5,6), эУСАМ-1 >870 нг/мл (ОР 3,5), СРБ >2,9 мг/л (ОР 10,9) и ФНО-а >8,4пг/мл (ОР 7,5). Однако, независимыми прогностическими факторами являлись уровни СРБ > 2,9 мг/л (ОР 4,8) и ФНО- а > 8,4 пг/мл (ОР 3,9). Значимость прогностической модели значительно увеличивалось при одновременном использовании этих двух маркеров объединении уровней СРБ > 2,9 мг/л и ФНО-а > 8,4 пг/мл (ОР 7,4).

Выводы

1. У больных с хронической ИБС наблюдается воспалительная реакция по сравнению с контрольной группой. Выявлены статистически значимые различия по уровням б1САМ-1 (120 нг/мл против 99 нг/л, р<0,05), бУСАМ-1 (907,5 нг/мл против 440 нг/мл, р <0,01), СРБ (3,0 мг/л против 1,2 мг/л, р<0,01), ФНО-а (7,1 пг/мл против 3,0 пг/мл, р<0,01), ИЛ-6 (2,9 пг/мл против 1,0 пг/мл, р<0,01) и фибриногена (3,6 г/л против 3,1 г/л, р<0,01).

2. Уровни молекул адгезии зависят от: возраста (бУСАМ-1 у больных с хронической ИБС) и пола (у лиц без ИБС). В группе больных с хронической ИБС выявлена положительная корреляционная взаимосвязь б1САМ и ЛПНП (Я=0,3, р<0,05).

3. Уровни СРБ > 2,9 мг/л (ОР = 4,8) и ФНО-а > 8,4 пг/мл (ОР =3,9) являются независимыми прогностическими факторами риска развития неблагоприятных событий у больных с хронической ИБС (срок наблюдения 4,8±1,1 лет). Уровни молекул адгезии 5УСАМ-1 и 31САМ-1 не имеют самостоятельного (независимого) прогностического влияния.

4. Комбинация уровней СРБ > 2,9 мг/л и ФНО-а > 8,4 пг/мл обладает максимальной прогностической способностью в отношении развития сердечно-сосудистых осложнений у больных с хронической ИБС в течение 4,8 лет периода наблюдения (ОР = 7,4 р<0,01).

Практические рекомендации

1. Больным хронической ИБС для прогностической оценки течения заболевания рекомендуется определение уровней следующих маркеров воспаления: СРБ; ФНО-а; 51САМ-1; бУСАМ-I.

2. Одновременное определение уровней СРБ и ФНО обладает максимальной прогностической значимостью у больных хронической ИБС. 1.

3. У больных хронической ИБС с концентрацией СРБ > 2,9 мг/л и с уровнем ФНО-альфа более 8,4 пг/мл можно предполагать неблагоприяный прогноз (смерть, развитие ОНМК, инфаркта миокарда, нестабильной стенокардии) в течение пятилетнего периода наблюдения.

4. Больных хронической ИБС с концентрациями СРБ > 2,9 мг/л; ФНО-а > 8,4 пг/мл; з!САМ-1 > 114 нг/мл; бУСАМ-1 > 870 нг/мл можно рассматривать, как пациентов высокого риска развития сердечнососудистых осложнений (смерть, развитие ОНМК, инфаркта миокарда, нестабильной стенокардии) в течение 5 лет периода наблюдения, что требует усиления медикаментозного лечения и обсуждения вопроса о применении методов реваскуляризации миокарда.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Раичевич Н., Пальцева Е.М., Потиевский Б.Г., Родина A.B., Никифорова Е.В., Пономарь Е.Г., Сыркин АЛ. // Молекулы адгезии sVCAM-1 и sICAM-1 при различных формах ишемической болезни сердца. // Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия 2009, № 2, том 2, стр. 11-14.

2. Раичевич Н., Пальцева Е.М., Потиевский Б.Г., Родина A.B., Пономарь Е.Г., Сыркин АЛ. /I Молекулы адгезии и атеросклероз у мужчин. // Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия 2010, № 2, том 3, сгр. 33-35.

3. Раичевич Н., Гусев Д.Е., Потиевский Б.Г., Сыркин АЛ. // Антитела к инфекционным возбудителям у больных ишемической болезнью сердца. // Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия : науч.-практ. журнал. - 2011. - т. 4, № 1. - С. 18-21.

4.Раичевич Н., Гусев Д.Е., Потиевский Б.Г., Сыркин АЛ. //Маркеры воспаления при различных формах ишемической болезни сердца. // Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия :науч.-практ. журнал. - 2012. - № 4. - номер 4 том 5 2012 стр 4-8

Подписано о печать:

28.05.2014

Заказ № 10045 Тираж -100 экз. Печать трафаретная. Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш., 36 (499) 788-78-56 www. autoreferat. ru

2014154852