Неспецифические маркеры воспаления в прогнозировании течения ишемической болезни сердца

Белокопытова, Инна Сергеевна

Диссертации по медицине → Кардиология

Автореферат и диссертация по медицине (14.01.05) на тему:Неспецифические маркеры воспаления в прогнозировании течения ишемической болезни сердца

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Белокопытова, Инна Сергеевна Москва 2011 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.01.05

Автореферат диссертации по медицине на тему Неспецифические маркеры воспаления в прогнозировании течения ишемической болезни сердца

4853

БЕЛОКОПЫТОВА Инна Сергеевна

НЕСПЕЦИФИЧЕСКИЕ МАРКЕРЫ ВОСПАЛЕНИЯ В ПРОГНОЗИРОВАНИИ ТЕЧЕНИЯ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА

14.01.05 - кардиология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

О 3 ОЕЗ 2311

Москва-2011

4853744

Работа выполнена в Государственном учреждении «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф.Владимирского»

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор Палеев

Филипп Николаевич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Тюрин

Владимир Петрович доктор медицинских наук, профессор Ардашев

Вячеслав Николаевич

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Российский государственный медицинский университет им. Н.И.Пирогова Росздрава»

Защита диссертации состоится «22» февраля 2011 г. в «14» часов на заседании диссертационного совета Д 215.009.02 при Государственном образовательном учреждении последипломного образования «Государственный институт усовершенствования врачей Минобороны России» (107392, г. Москва, ул. Малая Черкизовская, д. 7).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ПДО «Государственный институт усовершенствования врачей Минобороны России».

Автореферат разослан «21» января 2011 г.

Ученый секретарь диссертационного сорет;

доктор медицинских наук, профессор

Бакулин И.Г.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ артериальная гипертензия

Вч-СРБ высокочувствительный С-реактивный белок

ДА диагональная артерия

жэ желудочковые экстрасистолы

ИБС ишемическая болезнь сердца

ИМ инфаркт миокарда

КАГ коронароангиография

кдо конечный диастолический объем

КДР конечный диастолический размер

КСО конечный систолический объем

КСР конечный систолический размер

ЛКА левая коронарная артерия

ЛП левое предсердие

лпвп липопротеины высокой плотности

лпнп липопротеины низкой плотности

нжэ наджелудочковые экстрасистолы

ОА огибающая артерия

оим острый инфаркт миокарда

охс общий холестерин

пике постинфарктный кардиосклероз

ПКА правая коронарная артерия

ПМЖА передняя межжелудочковая артерия

сд сахарный диабет

ФК функциональный класс

ЭКГ электрокардиография

эс экстрасистола

ЭхоКГ эхокардиография

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы

Ежегодно в России от сердечно-сосудистых заболеваний умирает более 1 млн. чел. (700 чел. на 100 тыс. населения), причем 62% погибает от острого инфаркта миокарда (ОИМ) [Павликова Е.П., Мерай И.А., 2003]. Не менее важной проблемой ОИМ является и в других странах мира: в Испании стандартизованный по возрасту показатель смертности составляет 600 чел. на 100 тыс. населения, в Финляндии -800, во Франции - 700 [Bogaty P., Brophy J., Boyer L. et al., 2005].

Важнейшая роль в прогрессировании ишемической болезни сердца (ИБС) и патогенезе стенокардии принадлежит дестабилизации и тромбозу атеросклеротических бляшек, расположенных в стенках коронарных сосудов. Повреждение и тромбоз бляшек ведут к недостатку перфузии сердечной мышцы, возрастанию роли анаэробного гликолиза, прогрессированию болевого синдрома (стенокардии) [Baier-Bitterlich G., Fucks D., Murr С. et al., 1995].

Чаще всего нестабильные атеросклеротические бляшки обнаруживаются у молодых пациентов. Будучи гемодинамически не значимыми, они не приводят к формированию клиники стенокардии. Доказано, что опасность развития ОИМ и нестабильной стенокардии резко возрастает при формировании мягких атеросклеротических бляшек - атером [Danesh J., Whincip P., 2001].

Исследования последних лет подтвердили, что немаловажную роль в прогрессировании атеросклероза и нестабильности бляшки играет локальное воспаление стенки коронарных артерий. Склонность к быстрому росту, наличие иммунного воспаления, повышенная активность тканевых ферментов в области молодой бляшки, слабая выраженность структурно-образующих процессов, в том числе и кальциноза, объясняют их склонность к разрыву, образованию на поверхности молодой атеромы микроразрывов [Pasceri V., Chang J., Willerson J.T., Yeh Е.Т.,2001].

Рядом авторов предполагается, что медикаментозное или механическое воздействие на атеросклеротическую бляшку может подавлять процесс воспаления, способствуя стабилизации бляшки и уменьшению риска осложнений коронарного атеросклероза [Tedgui А., Mallat Z., 2001].

В целях выявления иммунного воспаления Европейское общество кардиологов рекомендует у лиц со стабильной стенокардией определять уровень высокочувствительного С-реактивного белка (вч-СРБ) в плазме/сыворотке крови. Однако диагностические границы вч-СРБ в плазме/сыворотке крови для прогнозирования рисков ИБС находятся в пределах нормальных значений для общей популяции (1-3 мг/л), что приводит к постоянным спорам о целесообразности его определения. Если концентрация вч-СРБ превышает 10 мг/л, то для стратификации риска сердечно-сосудистых осложнений данный показатель неинформативен [Доценко B.JL, 1985]. В рекомендациях Американской ассоциации кардиологов «Диагностика и лечение стабильной стенокардии» также подчеркивается необходимость своевременной диагностики иммунного воспаления с использованием его маркеров, что позволяет выделить пациентов повышенного риска по прогрессированию ИБС.

В клинической медицине в качестве достаточно надежного маркера воспалительного процесса определяется концентрация неоптерина в крови. Физиологические концентрации неоптерина в организме невысоки. В сыворотке крови взрослых здоровых людей концентрация неоптерина не превышает 10 нг/л. Имеются небольшие колебания, связанные с возрастом, расовыми различиями и курением [Медведев В.В., Волчек Ю.З., 2006; Мерай И.А., Павликова Е.А., 2008].

При патологических состояниях, связанных с активацией иммунной системы, концентрация неоптерина может значительно увеличиться. Показано, что уровень неоптерина повышается при наличии атеросклероза, ОИМ, хронической сердечной недостаточности (ХСН) [Шевченко О.П., Олефиренко Г.А., Орлова О.В., 2003].

Однако необходимо отметить, что четких представлений о диагностической ценности одновременного изучения уровней вч-СРБ и неоптерина у больных ИБС все еще нет.

Одним из представителей провоспалительных цитокинов является интерлейкин-6 (ИЛ-6), который обладает широким диапазоном гуморальных и клеточных иммунных эффектов, связанных с воспалением и повреждением ткани. В норм содержание ИЛ-6 в плазме крови не превышает 14,1 нг/мл [Нагорнев В.А., Зота Е.Г. 1996].

По данным ряда авторов, при нестабильной стенокардии, стенокардии покоя многососудистом поражении коронарных артерий возможно повышени концентрации ИЛ-6 в плазме крови [Антонова A.B., Шевченко А.О., Кочетова Е.В. 2005; Закирова Н.Э., Хафизов Н.Х., Карамова И.М. и др., 2007; Кухарчук В.В., Зыко К.А., Масенко В.П. и др., 2007].

Перспективы лабораторной диагностики ИБС связывают с использование растворимых молекул адгезии: молекул межклеточной адгезии 1-го типа (sICAM-1 и молекул адгезии сосудистого эндотелия 1-го типа (sVCAM-1), синтез которы может повышать уровень СРБ [Huo Y., Ley К., 2001]. Физиологически концентрации sICAM-1 в плазме крови не превышают 400 нг/мл, sVCAM-1 - 1693 нг/мл. При остром коронарном синдроме (ОКС), ОИМ, нестабильной стенокардш уровень sICAM-1 и sVCAM-1 может возрастать [Гусев Д.Е., Пальцева Е.М. Потиевский Б.Г., 2009; Лутай М.И., 2004; Malik I., Danesh J., Whincup P. et al., 2001].

В течение последних трех десятилетий внимание представителей различны медицинских специальностей привлекает изучение своеобразного аутоиммунног феномена - появление антител к специфическим антигенам, присутствующим цитоплазме нейтрофилов (ANCA) [Гусев Д.Е., Пальцева Е.М., Потиевский Б.Г., 2009]

К настоящему времени установлено, что существует достаточно широкий Kpyi заболеваний, при которых обнаруживают ANCA [Насонов Е.Л. и др., 1999]. Чащ всего их выявляют при гранулематозе Вегенера, синдроме Чардж-Стросса

идиопатическом быстропрогрессирующем гломерулонефрите [Kallenberg С., Brouwer Е., Malder A. et al., 1995].

ANCA нельзя считать облигатным лабораторным признаком ни одного из заболеваний, при которых они встречаются [Franssen С., Gans R., Kallenberg С. et al., 1998]. Тем не менее, высокая частота обнаружения ANCA при некоторых заболеваниях позволяет использовать результаты исследований для установления как нозологического, так и синдромного диагноза [Franssen С., Gans R., Kallenberg С. et al., 1998].

Роль ANCA в прогнозировании течения ИБС не изучена.

Цель работы: определить диагностическую ценность совместного определения неспецифических маркеров воспаления вч-СРБ, неоптерина, ИЛ-6, sICAM-1, sVCAM-1, ANCA у пациентов с ишемической болезнью сердца.

Задачи исследования:

1. Изучить взаимосвязь между концентрацией вч-СРБ, неоптерина, ИЛ-6, sICAM-1, sVCAM-1, ANCA в плазме крови и тяжестью клинических проявлений ИБС.

2. Изучить связь между концентрацией вч-СРБ, неоптерина, ИЛ-6, sICAM-1, sVCAM-1, ANCA в плазме крови и тяжестью поражения миокарда.

3. Изучить связь между концентрацией вч-СРБ, неоптерина, ИЛ-6, sICAM-1, sVCAM-1, ANCA в плазме крови и показателей липидного обмена.

Научная новизна

1. Совместно определены концентрации вч-СРБ, неоптерина, ИЛ-6, sICAM-1, sVCAM-1, ANCA у пациентов с ИБС.

2. Изучена диагностическая ценность одновременного использования вч-СРБ, неоптерина, ИЛ-6, sICAM-1, sVCAM-1, ANCA у больных ИБС.

3. Изучена взаимосвязь между выраженностью воспалительного процесса пр атеросклерозе коронарных артерий и степенью нарушения липидного обмена пациентов с разной выраженностью стенокардии.

Практическая значимость

1. Предложен спектр маркеров воспалительного процесса позволяющи выявлять пациентов с повышенным риском прогрессирования ИБС.

2. Раннее выявление пациентов повышенного риска дает возможност оптимизировать диагностику и лечение больных ишемической болезнью сердц прогнозировать дальнейшее течение ишемической болезни сердца.

3. Показано, что совместное определение неспецифических маркеро воспалительного процесса дает возможность более эффективно и своевременн планировать тактику ведения пациентов с ишемической болезнью сердца.

Реализация результатов исследования

Результаты исследования внедрены в практику работ кардиопульмонологического отделения ГУ МОНИКИ им. М.Ф.Владимирског кардиологического отделения МУЗ «Одинцовская центральная районная больница».

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

С повышением функционального класса (ФК) стенокардии отмечен увеличение концентрации вч-СРБ, неоптерина и б1САМ-1.

Совместное определение вч-СРБ, неоптерина и 31САМ-1 имее диагностическую и прогностическую ценность у лиц с ИБС.

Выявлена прямая корреляционная связь между концентрацией вч-СР неоптерином и ОХС и липопротеинами низкой плотности (ЛПНП).

Апробация диссертации

Материалы диссертации доложены на совместной научной конференции сотрудников отделения кардиопульмонологии и кафедры терапии ФУВ ГУ МОНИКИ им. М.Ф.Владимирского (Москва, июнь 2010 г.); на Третьем Российском конгрессе и Двенадцатом Московском международном курсе по рентгеноэндоваскулярной диагностике и лечению врожденных и приобретенных пороков сердца, коронарной и сосудистой патологии (Москва, июнь 2010 г.).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 9 научных работ, из них 3 - в журналах, рекомендованных ВАК.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 157 страницах машинописного текста и состоит из введения, 4 глав (обзор литературы, описание материала и методов исследования, собственные результаты и их обсуждение), заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 270 источников (68 отечественных и 202 иностранных авторов). Работа иллюстрирована 6 рисунками и 61 таблицей.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Работа осуществлялась на базе отделении кардиопульмонологии МОНИКИ и кафедре терапии факультета усовершенствования врачей ГУ МОНИКИ им. М.Ф.Владимирского.

В основу работы положены результаты наблюдения за 162 пациентами с ИБС в период с сентября 2007 г. по август 2009 г. Среди них было 104 (64,2%) мужчины и 58 (35,8%) женщин в возрасте от 40 до 80 лет (средний возраст 61,5±28,3 года) (табл. 1).

Таблица 1 - Распределение больных по возрасту и полу

Пол Возраст, лет Всего

40-49 50-59 60-69 70 и старше

Мужчины 15 (9,3%) 36 (22,2%) 40 (24,7%) 13 (8,0%) 104 (64,2%)

Женщины 1 (0,6%) 15 (9,3%) 24(14,8%) 18(11,1%) 58 (35,8%)

Итого 16 (9,9%) 51 (31,5%) 64 (39,5%) 31 (19,1%) 162(100%)

Для верификации диагноза ИБС проводились стандартный опрос и осмо клиническая оценка состояния, общий и биохимический анализы крови (креатини печеночные ферменты, глюкоза, липиды крови), рентгенография органов грудно клетки, электрокардиография (ЭКГ), эхокардиография (ЭхоКГ), суточно мониторирование ЭКГ по Холтеру, велоэргометрия. Всем пациентам было проведен коронароангиографичесоке исследование (КАГ). При обследовании анализировалис возраст, пол, функциональный класс стенокардии (ФК) по критериям Нью-йоркско ассоциации сердца, недостаточность кровообращения (НК), фракция выброса (ФВ толерантность к физическим нагрузкам, распространенность атеросклероз сопутствующие заболевания.

В исследование не включались пациенты с выраженной почечно недостаточностью (концентрация креатинина в крови более 3 мг/дл), печеночно недостаточностью, с уровнем СРБ в плазме крови 10 мг/л и выше, декомпенсированным сахарным диабетом (СД), а также лица с острым! инфекционными, воспалительными, аутоиммунными заболеваниями.

Все пациенты были подразделены на четыре группы с учетом ФК стенокардии А, В, С и О.

В группу А был включен 41 пациент со стенокардией напряжения II ФК, из ни 15 женщин и 26 мужчин (36,6% и 63,4% соответственно). Возраст пациенто составил 40-68 лет (средний возраст 55,4±19,8 года).

Группу В составили 70 пациентов со стенокардией напряжения III ФК, из них 22 женщины и 48 мужчин (31,4% и 68,6% соответственно) в возрасте 45-80 лет (средний возраст 62,3±14,7 года).

В группу С вошли 28 пациентов со стенокардией IV ФК, из них 9 женщин и 19 мужчин (32,1 и 67,9% соответственно) в возрасте 54-80 лет (средний возраст 67,5±16,3 года).

Контрольную группу (группу D) составили 23 пациента без признаков атеросклероза коронарных артерий, из них 12 женщин и 11 мужчин (52,2% и 47,8% соответственно) в возрасте 40-70 лет (средний возраст 58,9±11,1).

Всем пациентам при поступлении определяли вч-СРБ методом иммунотурбидиметрии с латексным усилением, тест проводился на биохимическом анализаторе Olympus 680. Кровь для исследования бралась из кубитальной вены. Плазму получали путем центрифугирования крови при скорости 1500 об/мин. в течение 15 мин. Образцы замораживали при температуре -20°С, лабораторный анализ проводился в течение последующих нескольких дней.

Концентрацию неоптерина, ИЛ-6, sICAM-1, sVCAM-1 определяли методом иммуноферментного анализа с помощью прибора Multiscan Kenstar 30.

Образцы плазмы крови для оценки уровня неоптерина хранились не более 24 ч при 2-8°С в защищенном от света месте. Для более длительного хранения (до 6 мес.) образцы замораживались при температуре -20°С. После проведения процедуры анализа измеряли оптическую плотность в лунках при комнатной температуре с помощью фотометра для микропланшетов при длине волны 450 нм в течение не более 60 мин после остановки реакции.

Все измерения при определении концентрации ИЛ-6, sICAM-1, sVCAM-1 проводили на спектрофлюометре.

ANCA исследовали в сыворотке крови методом непрямой флюоресценции с использованием фиксированных препаратов нейтрофилов человека. Наличие антител проявляется в виде диффузного цитоплазматического или перинуклеарного

окрашивания, как результат связывания антител с компонентами цитоплазматических гранул нейтрофилов и моноцитов.

Статистическая обработка данных осуществлялась с помощью пакета статистических компьютерных программ БТАИБИСА 6.0 с использованием критерия Стьюдента, коэффициента корреляции Пирсона.

Результаты исследования и их обсуждение

Общая характеристика больных во всех группах представлена в табл. 2.

Таблица 2 - Клиническая характеристика больных во всех группах

Группа Кол-во больных Средний возраст, годы В анамнезе с ИМ Без ОИМ в анамнезе

с зубцом Q без зубца Q

А 41 (25,3%) 55,4±19,8 7(17,1%) 9(21,9%) 25 (61,0%)

В 70 (43,2%) 62,3±14,7 23 (32,8%) 20 (28,6%) 27 (38,6%)

С 28(17,3%) 67,5± 16,3 5 (17,9%) 5(17,9%) 18(64,2%)

D 23 (14,2%) 58,9±14,5 - - 23 (100%)

Как видно из таблицы, наибольшее число больных составили лица со стенокардией напряжения III ФК (43,2%). В этой же группе большинство пациентов перенесло инфаркт миокарда (ИМ) как с зубцом Q, так и без зубца Q.

Среди сопутствующих заболеваний наиболее часто встречались СД II типа и артериальная гипертензия (АГ) (табл. 3).

Группа Кол-во больных с заболеваниями

АГ СД 2 типа

А 29 (70,7%) 9(19,5%)

В 58 (82,9%) 20 (28,6%)

С 19(67,9%) 8 (28,6%)

D 18(78,3%) 2 (8,7%)

Артериальная гипертензия наиболее часто встречалась среди больных со стенокардией напряжения II ФК (82,9%). Сахарный диабет 2 типа одинаково часто наблюдался у лиц со стенокардией III и IV ФК (28,6%).

При анализе ЭКГ и суточного мониторирования ЭКГ по Холтеру у всех больных зафиксирован синусовый ритм. Анализ нарушений ритма у пациентов во всех группах представлен в табл. 4.

Таблица 4 - Анализ нарушений ритма во всех группах

Группа Одиночные ЭС Частые экстрасистолы

НЖЭ ЖЭ НЖЭ и ЖЭ

А - 4 (9,8%) 2 (4,9%) -

В 7(10%) 6 (8,6%) 2 (2,9%) 3 (4,3%)

С 3 (10,7%) 2(7,1%) 3(10,7%) 3 (10,7%)

D - - - -

Частые наджелудочковые экстрасистолы (НЖЭ) наиболее часто зафиксированы у пациентов группы А (9,8%), частые желудочковые экстрасистолы (ЖЭ) - в группе С, сочетание НЖЭ и ЖЭ одинаково часто в группах В и С, в группе Э нарушений ритма зарегистрировано не было.

При проведении ЭКГ и холтеровского мониторирования зафиксированы депрессия и/или инверсия зубца Т, результаты представлены в табл. 5.

Таблица 5-Депрессия и/или инверсия зубца Т во всех группах

Группа Депрессия и/или инверсия зубца Т

А 12 (29,3%)

В 45 (64,3%)

С 3 (10,7%)

D -

Чаще всего ишемические изменения на ЭКГ зафиксированы у больных со стенокардией III ФК (64,3%).

При анализе ЭКГ, выполненной в состоянии покоя, депрессия сегмента ST и/или инверсия зубца Т в группе А была выявлена у 12 (29,3%) чел. При этом отмечены следующие зоны ишемических изменений: передняя стенка - в 6 (50%) случаях, боковая стенка - в

3 (25%), верхушечные отделы - в 1 (8,3%), задняя стенка - в 2 (16,7%) (рисунок 1).

У 7 больных в группе А в анамнезе - ИМ с зубцом Q, из них передняя локализация имела место у 3 (7,3%), боковая стенка - у 1 (2,4%), нижняя стенка - у 3 (7,3%) (рис.2).

Рис.1.Структура ишемических изменений миокарда в группе А

I3 р иш^ ,

ш порсднян локализация ж боковая стенка » нижняя стенка

Рис.2. Структура рубцовых изменений миокарда ЛЖ с зубцом 0 в группе А

В группе В депрессия сегмента 5Т и/или инверсия зубца Т имели место у 45 (64,3%) пациентов. При этом отмечены следующие зоны ишемических изменений:

передняя стенка - в 10 (22,2%) случаях, боковая стенка - в 8 (17,8%), верхушечные отделы - в 9 (20%), задняя стенка - в 18 (40%) (рис. 3).

22,20%

»передняя стенка

■ боковая стенка

зерхушечные отделы

и задняя стенка

Рис.3. Структура ишемических изменений миокарда у больных группы В

У 23 больных этой группы в анамнезе - ОИМ с зубцом 9, из них передняя локализация имела место у 6 (26,1%) больных, зона боковой стенки ЛЖ - у 2 (8,7%), зона нижней стенки - у 13 (56,5%), поражение верхушечной области ЛЖ - у 2 (8,7%) (рис.4).

В группе С депрессия сегмента БТ и/или инверсия зубца Т выявлены у 3 (10,7%) пациентов. Зарегистрированы следующие зоны ишемических изменений: передняя стенка - 1 (3,6%), боковая стенка - 1 (3,6%), нижняя стенка - 1 (3,6%) (рис.5).

Рис.

группы В

4. Структура рубцовых изменений миокарда ЛЖ с зубцом 0 у пациентов

............]

» передняя локализация

я зона боковой стенки ЛЖ

& зона нижней стенки

« поражение верхушечной области ЛЖ

передняя стенка я боковая стенка ® нижняя стенка

Рис.5. Структура ишемических изменений миокарда в группе С

5 пациентов в группе С перенесли ОИМ с зубцом из них передняя локализация имела место у 2 больных (40%), зона боковой стенки ЛЖ - у 1 пациента (20%), зона нижней стенки - у 2 (40%) (рис.6).

Рис.6. Структура рубцовых изменений миокарда ЛЖ с зубцом <3 у пациентов группы С

Результаты ЭхоКГ-исследования представлены в табл. 6.

Таблица 6 - Результаты ЭхоКГ-исследования во всех группах

Группа Размеры ЛП (см), среднее КСР (см), среднее КДР (см), среднее КДО (мл), среднее КСО (мл), среднее

А 3,8±0,5 2,9±0,3 4,9±0,6 117,5±8,3 39,2±1,6

В 4,1±1,1 3,4±0,7 5,3±0,4 133,1±9,7 63,7±5,2

С 4,2±0,7 3,4±0,8 5,4±0,6 140,8±11,2 57,8±4,1

О 4,1 ±0,6 3,2±0,7 5,2±0,6 130,3±3,7 45,3±5,9

В группах В, С и Б выявлено расширение левого предсердия (ЛП) (4,1 ±1,1;

4,2±0,7 и 4,1 ±0,6 см соответственно). Наибольший конечный систолический размер! (КСР) отмечен в группах В и С (3,4±0,7 и 3,4±0,8 см соответственно), конечный диастолический размер (КДР) и конечный диастолический объем (КДО) - в группе С

(5,4±0,6 и 140,8±11,2 мл соответственно), конечный диастолический объем (КСО) - в группе В (63,7±5,2 мл).

Анализ ФВ и сократительной способности миокарда в группах представлен в табл. 7.

Таблица 7 - Аналнз ФВ и сократительной способности миокарда в группах

Группа ФВ Гипокинез Акинез Нет зон гипо-и акинеза

А 65,4±9,4% 6 (14,6%) 10 (24,4%) 25 (61%)

В 59,4±5,9% 16 (22,9%) 7(10%) 47 (67,1%)

С 57,8±6,8% 6(21,4%) 1 (3,6%) 21 (75%)

Б - - - 23 (100%)

Таблица 8-Локализация зон гипокинеза и акинеза в группах

Локализация Гипокинез Акинез

Передняя стенка 14 11

Боковая стенка 5 2

Верхушечная область 2 1

Нижняя стенка 7 4

У исследуемых больных были выявлены различные поражения коронарных артерий, которые указаны в табл. 9.

Таблица 9 - Поражения коронарных артерий в группах

Группа СН II ФК Поражение артерий у больных

однососудистое двухсосудистое многососудистое

15(36,6%) 7(17,1%) 19 (46,3%)

СНIII ФК 10(14,3%) 17(24,3%) 43 (61,4%)

СН IV ФК 13 (46,4%) 12 (42,9%) 3 (10,7%)

У лиц со стенокардией напряжения II и III ФК чаще наблюдалось поражени двух- и более коронарных артерий. У больных со стенокардией покоя только у 10,7° было выявлено поражение трех- и более коронарных сосудов.

Также был проанализирован характер повреждения коронарного кровоток (стенозы, окклюзии). Результаты приведены в табл. 10.

Таблица 10-Характеристика поражения коронарного русла во всех группах

Группа Поражения коронарного русла/окклюзии

ПМЖА ДА ОА Ствол ЛКА ПКА

А 32/8 6/- 14/2 HI- 27/4

В 22/4 10/2 20/5 112 29/11

С 24/6 8/- 14/2 7/- 10/7

В группах А и В чаще наблюдалось поражение передней межжелудочково" артерии (ПМЖА) и правой коронарной артерии (ПКА), в III группе - ПМЖА огибающей артерии (ОА).

Результаты сравнения маркеров воспаления в группах представлены в табл. 11.

Таблица 11 - Сравнительный анализ концентрации маркеров воспаления группах

Группа Вч-СРБ, мг/л Неоптерин (норма до 10 нг/л) ИЛ-6 (норма до 14,1 нг/мл) sICAM-1 (норма до 297,4 нг/мл) sVCAM-1 (норма до 1693 нг/мл) ANCA (норма до 1)

А 2,4±1,2 10,2±5,1 3,3±2,5 323,5±134,1 523,4±251,5 0,6±0,1

В 3,6±1,2 10,4±5,0 2,7±1,5 334,2±152,2 708,2±270,3 0,4±0,1

С 6,0±1,3 12,9±5,3 3,9±1,6 422,8±133,2 597,7±161 0,4±0,2

D 2,9±0,4 9,6±0,2 2,0±1,4 294,2±37,1 650,9±78,6 0,4±0,1

По мере возрастания ФК стенокардии происходит и увеличение концентрации вч-СРБ (от 2,4±1,2 до 6,0±1,3 мг/л), неоптерина (от 10,2±5,1 до 12,9±5,3 нг/л) и sICAM-1 (от 323,5±134,1 до 422,8±133,2). Различия по уровням маркеров воспаления были статистически достоверны (р<0,05). Во всех группах, включая контрольную, концентрации ИЛ-6, sVCAM-1 и ANCA не превышали нормальные значения. Максимальные параметры вч-СРБ, неоптерина и sICAM-1 выявлены при стенокардии IV ФК. При корреляционном анализе выявлены прямые взаимосвязи между вч-СРБ, неоптерином и sICAM-1 (г=0,48; р<0,05).

Показатели вч-СРБ, неоптерина и липидов представлены в табл. 11.

Таблица 12 - Показатели вч-СРБ, неоптерина и липидов в группах

Группа Вч-СРБ, мг/л Неоптерин (норма до 10 нг/л) ОХС (норма до 5,2 мМ/л) ЛПНП (норма 2,1-3,5 мМ/л) лпвп (норма 0,9-2,2 мМ/л) Тг (норма 0,55-2,2 мМ/л)

А 2,4±1,2 10,2±5,1 5,4±1,2 3,3±0,9 1,2±0,7 1,6±0,9

В 3,6±1,2 10,4±5,0 5,5±1,2 3,5±0,7 1,2±0,5 1,9±1,1

С 6ДЫ,3 12,9±5,3 5,6±0,5 3,7±0,5 1,2±0,2 1,7±1,1

D 2,9±0,4 9,6±0,2 4,9±1,2 2,8±1,0 1,1 ±0,4 1,4±0,4

По мере возрастания ФК стенокардии происходило увеличение концентрации ОХС и липопротеинов низкой плотности (ЛПНП). Выявлена прямая корреляционная связь между вч-СРБ и ОХС, ЛПНП (г=0,46; р<0,05), между неоптерином и ОХС, ЛПНП (г=0,53; р<0,05), между ОХС и ЛПНП (г=0,62; р<0,05). Различия между концентрациями вч-СРБ, неоптерина, липидов были статистически достоверны (р<0,05).

Во всех группах, кроме контрольной, показатели ОХС превышали нормальные значения (5,4±1,2; 5,5±1,2 и 5,6±0,5 мМ/л соответственно), в то время как

концентрации ЛПНП были повышены только при стенокардии IV ФК (3,7±0,0 мМ/л).

В таблице 13 представлены показатели вч-СРБ, неоптерина и 51САМ-1 больных с ОИМ и без ОИМ в анамнезе.

Таблица 13 - Показатели вч-СРБ, неоптерина и $1САМ-1 у больных с ОИМ без ОИМ в анамнезе

Маркеры воспаления Не (^-образующий ОИМ в анамнезе О-образующий ОИМ в анамнезе Без ОИМ в анамнезе

Вч-СРБ, мг/л 3,4±1,2 5,1±1,28* 2,5±1,4

Неоптерин (норма до 10 нг/л) 10,5±3,2 12,3±3,5** 9,3±2,7

$1САМ-1 (норма до 297,4 нг/мл) 314,1±122,1 421,2±132,3*** 214,3±115,6

*р<0,05 по сравнению с вч-СРБ при не (^-образующем ОИМ в анамнезе **р<0,05 по сравнению с неоптерином при не (^-образующем ОИМ в анамнезе ***р<0,05 по сравнению с $1САМ-1 при не (^-образующем ОИМ в анамнезе

При корреляционном анализе, проведенном у больных с 0-образующим и не Сообразующим ОИМ в анамнезе, выявлены прямые взаимосвязи между вч-СРБ, неоптерином и б1САМ-1 (г=0,48; р<0,05). Отмечено, что у пациентов без ОИМ в анамнезе повышения вч-СРБ, неоптерина, б1САМ-1 не выявлено. У больных с постинфарктным кардиосклерозом (ПИКС) достоверно зарегистрировано увеличение всех трех неспецифических маркеров воспаления (р<0,05).

выводы

1. У больных с ИБС уровни вч-СРБ, неоптерина и slCAM-1 достоверно выше, чем у больных без атеросклероза, что может служить отражением существующей связи между воспалительным процессом и развитием ИБС. Выявлена прямая корреляционная связь между ФК стенокардии и концентрацией вч-СРБ, неоптерина и sICAM-1. У пациентов со стенокардией IV ФК концентрации вч-СРБ, неоптерина и sICAM-1 достоверно выше, чем у больных со стенокардией II ФК. Имеется прямая корреляционная связь между уровнями вч-СРБ и концентрацией в плазме крови неоптерина и sICAM-1. Содержание ИЛ-6, sVCAM-1, ANCA у больных во всех исследуемых группах находилось в пределах нормальных значений.

2. Уровни вч-СРБ, неоптерина, sICAM-1 в плазме крови у больных с ОИМ в анамнезе достоверно выше, чем у пациентов без ОИМ в анамнезе, что свидетельствует о неблагоприятном прогнозе дальнейшего течения ИБС. Концентрации вч-СРБ, неоптерина и sICAM-1 у больных с Q-образующим ОИМ в анамнезе были достоверно выше, чем у пациентов с не Q-образующим ОИМ в анамнезе. Содержание ИЛ-6, sVCAM-1 и ANCA как у больных с ПИКС, так и без него, оставалось в пределах нормы.

3. С увеличением содержания вч-СРБ, неоптерина возрастает концентрация ОХС и ЛГТНП. Повышение ЛПНП отмечено у лиц со стенокардией IV ФК. Выявлена прямая корреляционная связь между уровнем вч-СРБ и ОХС, ЛПНП, а также между уровнем неоптерина и ОХС, ЛПНП у больных с ИБС. Липопротеины высокой плотности (ЛПВП), триглицериды (Тг) во всех группах находились в пределах нормальных величин. Содержание ОХС во всех группах превосходило нормальные значения.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Совместное определение уровней СРБ, неоптерина и sICAM-1 может быт рекомендовано пациентам с ИБС как независимый предиктор активности иммунног воспаления и неблагоприятного прогноза дальнейшего течения ИБС.

2. Пациентам с повышенным уровнем неспецифических маркеро воспалительного процесса рекомендована повторная оценка концентрации маркеро через 6 мес.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Роль С-реактивного белка и неоптерина в диагностике сердечно-сосудистых заболеваний / Белокопытова И.С., Москалец О.В., Палеев Ф.Н., Бурдакова Ю.А. // Мед. Консульт. М., 2008. №3 (60). С. 17-20.

2. Информативность определения неоптерина при ишемической болезни сердца / Белокопытова И.С., Москалец О.В. // Матер. VI Всерос. науч.-практ. конф.: Общество, государство и медицина для пожилых. М., 2009. С. 11.

3. Неспецифические маркеры воспаления в прогнозировании течения ишемической болезни сердца / Палеев Ф.Н., Абудеева И.С., Москалец О.В., Минченко Б.И., Белокопытова И.С. // Кардиология. М., 2009. Т. 49, № 9. С. 59-65.

4. Неспецифические маркеры воспалительного процесса у женщин со стенокардией напряжения и вазоспастической стенокардией / Белокопытова И.С., Палеев Ф.Н. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика (приложение). М., 2009. №8 (6). С. 37-38.

5. Изменение интерлейкина-6 при различных формах ишемической болезни сердца / Палеев Ф.Н., Абудеева И.С., Москалец О.В., Белокопытова И.С. // Кардиология. М., 2010. Т. 50, №2. С. 69-72.

6. Неспецифические маркеры воспалительного процесса у пациентов с ишемической болезнью сердца / Палеев Ф.Н., Москалец О.В., Яздовский В.В., Минченко Б.В., Абудеева И.С., Белокопытова И.С. // Бюл. НЦССХ им. А.Н.Бакулева РАМН (приложение) М., 2010. Т.11, №3. С. 92-93.

7. Парный случай аномалии строения коронарных артерий - единственная коронарная артерия / Палеев Ф.Н., Абудеева И.С., Белокопытова И.С. // Бюл. НЦССХ им. А.Н.Бакулева РАМН (приложение) М., 2010. Т. 11, №3. С. 55.

8. Информативность определения С-реактивного белка и неоптерина у пациентов с ишемической болезнью сердца / Палеев Ф.Н., Белокопытова И.С., Москалец О.В., Минченко Б.И. // Альманах клинической медицины. М., 2010. № 23.

9. Значение С-реактивного белка и неоптерина в диагностике сердечнососудистых заболеваний у лиц пожилого возраста / Белокопытова И.С., Москалец О.В., Палеев Ф.Н., Минченко Б.И. // Альманах «Геронтология и гериартрия». М., 2010. Вып. 9. С. 83-88.

Подписано в печать 19 января 2011 г. Объем 1,2 п.л. Тираж 100 экз. Заказ № 40

Отпечатано в Центре оперативной полиграфии ООО «Ол Би Принт» Москва, Ленинский пр-т, д.37

Оглавление диссертации Белокопытова, Инна Сергеевна :: 2011 :: Москва

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.,.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

Глава 2. КЛИНИЧЕСКИЙ МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Клинический материал.

2.2. Методы исследования больных.

2.2.1. Определение вч-СРБ.

2.2.2. Иммунологическое исследование.

2.2.3. Электрокардиографические методы.

2.2.4. Рентгенологическое исследование.

2.2.5. Эхокардиографическое исследование.

2.2.6. Холтеровское мониторирование.

2.2.7. Велоэргометрия.

2.2.8. Коронарография.

2.3. Статистическая обработка данных.

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.

Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации по теме "Кардиология", Белокопытова, Инна Сергеевна, автореферат

Актуальность темы

Ежегодно в России от сердечно-сосудистых заболеваний умирает более 1 млн. чел. (700 чел. на 100 тыс. населения), причем 62% погибает от острого инфаркта миокарда (ОИМ) (40). Не менее важной проблемой ОИМ является и в других странах мира: в Испании стандартизованный по возрасту показатель смертности составляет 600 чел. на 100 тыс. населения [127], в Финляндии - 800, во Франции - 700 [90].

Чаще всего нестабильные атеросклеротические бляшки обнаруживаются у молодых пациентов. Будучи гемодинамически незначимыми, они не приводят к формированию клиники стенокардии. Доказано, что опасность развития ОИМ и нестабильной стенокардии резко возрастает при формировании мягких атеросклеротических бляшек - атером [100].

В целях выявления иммунного воспаления Европейское общество кардиологов рекомендует у лиц со стабильной стенокардией определять уровень высокочувствительного С-реактивного белка (вч-СРБ) в плазме/сыворотке крови. Однако диагностические границы вч-СРБ в плазме/сыворотке крови для прогнозирования рисков ИБС находятся в пределах нормальных значений для общей популяции (1-3 мг/л), что приводит к постоянным спорам о целесообразности его определения. Если концентрация вч-СРБ превышает 10 мг/л, то для стратификации риска сердечно-сосудистых осложнений данный показатель неинформативен [18]. В рекомендациях Американской ассоциации кардиологов «Диагностика и лечение стабильной стенокардии» также подчеркивается необходимость своевременной диагностики иммунного воспаления с использованием его маркеров, что позволяет выделить пациентов повышенного риска по прогрессированию ИБС.

Одним из представителей провоспалительных цитокинов является? интерлейкин-6 (1IJI-6),- который обладает широким диапазоном гуморальных и» клеточных иммунных, эффектов, связанных с воспалением и повреждением? ткани: В норме: содержание IIJI-6 в плазме крови не превышает 14,1 нг/мл [35].

По- данным, ряда авторов, при нестабильной.; стенокардии, стенокардии покоя,, .многососудистом; поражении; коронарных артерий; возможно повышение концентрации ИЛ-6 в плазме крови [2, 19, 25].

Перспективы лабораторной диагностики ИБС связывают с использованим: растворимых молекул: адгезии1 - молекул; межклеточной? адгезии 1-го типа (sICAM-l) и молекул адгезии сосудистого эндотелия- 1-го типа. (sVCAM-1) [145], синтез: которых может повышать уровень;СРБ [145]. Физиологические концентрации sIGAM-1 в плазме крови не превышают 400 нг/мл, sVCAM-1 - 1693 нг/мл. При остром коронарном синдроме (ОКС), ОИМ, нестабильной; стенокардии уровень sIGAM-1 и sVCAM-1 может, возрастать [12, 26, 27, 18, 29, 135, 182].

В течение последних трех десятилетий внимание* представителей5, различных медицинских специальностей привлекает изучение своеобразного аутоиммунного феномена— появление антител к специфическим антигенам, присутствующим в цитоплазме нейтрофилов (ANCA) [12].

Ж настоящему времени? установлено; что существует достаточно* широкий круг заболеваний, при которых обнаруживают ANCA [36, 150]. Чаще всего их выявляют при гранулематозе Вегенера, синдроме Чардж-Стросса, идиопатическом быстро прогрессирующем гломерулонефрите [150].

ANCA нельзя «считать юблигатным лабораторным признаком ни одного из заболеваний,. при: которых они встречаются [ Is 18]. Тем не менее, высокая частота обнаружения ANCA при некоторых заболеваниях позволяет использовать, - результаты исследований? для установления? как нозологического^ так,и синдромного диагноза [118],

Роль АНЦА в прогнозировании течения ИБС не изучена.

Задачи исследования:

Научная новизна

1. Совместно определены концентрации вч-СРБ, неоптерина, ИЛ-6, sICAM-1, sVCAM-1, ANCA у пациентов с ИБС.

3. Изучена взаимосвязь между выраженностью воспалительного процесса при атеросклерозе коронарных артерий и степенью нарушения липидного обмена у пациентов с разной выраженностью стенокардии.

Практическая значимость

1. Предложен спектр маркеров воспалительного процесса позволяющих выявлять пациентов с повышенным риском прогрессирования ИБС.

2. Раннее выявление пациентов повышенного риска дает возможность оптимизировать диагностику и лечение больных ишемической болезнью сердца, прогнозировать дальнейшее течение ишемической болезни сердца.

3. Показано, что совместное определение неспецифических маркеров воспалительного процесса дает возможность более эффективно и своевременно планировать тактику ведения пациентов с ишемической болезнью сердца.

Реализация результатов исследования

Результаты исследования внедрены в практику работы кардиопульмонологического отделения • ГУ МОНИКИ им. М.Ф.Владимирского, кардиологического отделения МУЗ «Одинцовская центральная районная больница».

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

С повышением функционального класса (ФК) стенокардии отмечено увеличение концентрации вч-СРБ, неоптерина и бГСАМ-1.

Совместное определение вч-СРБ, неоптерина и з1САМ-1 имеет диагностическую и прогностическую ценность у лиц с ИБС.

Выявлена прямая корреляционная связь между концентрацией вч-СРБ, неоптерином и ОХС и липопротеинами низкой плотности (ЛПНП).

Апробация диссертации

Публикации

По теме диссертации опубликовано 9 научных работ, из них 3 - в журналах, рекомендованных ВАК.

Объем и структура диссертации

Заключение диссертационного исследования на тему "Неспецифические маркеры воспаления в прогнозировании течения ишемической болезни сердца"

ВЫВОДЫ I

1. У больных с ИБС уровни вч-СРБ, неоптерина и sICAM-1 достоверно' выше, чем у больных без атеросклероза, что может служить отражением i существующей связи между воспалительным процессом и развитием ИБС. Выявлена прямая корреляционная связь между ФК стенокардии и концентрацией вч-СРБ, неоптерина и sICAM-1. У пациентов со стенокардией IV ФК концентрации вч-СРБ, неоптерина и sICAM-1 достоверно выше, чем у больных со стенокардией II ФК. Имеется прямая корреляционная связь между уровнями вч-СРБ и концентрацией в плазме крови неоптерина и sICAM-1. Содержание ИЛ-6, sVCAM-1, ANCA у больных во всех исследуемых группах находилось в пределах нормальных значений.

2. Уровни вч-СРБ, неоптерина, sICAM-1 в плазме крови у больных с ОИМ в анамнезе достоверно выше, чем у пациентов без ОИМ в анамнезе, что свидетельствует о неблагоприятном прогнозе дальнейшего течения ИБС. Концентрации вч-СРБ, неоптерина и sICAM-1 у больных с Q-образующим ОИМ в анамнезе были достоверно выше, чем у пациентов с не Сообразующим ОИМ в анамнезе. Содержание ИЛ-6, sVCAM-1 и ANCA как у больных с ПИКС, так и без него, оставалось в пределах нормы.

3. С увеличением содержания вч-СРБ, неоптерина возрастает концентрация ОХС и ЛПНП. Повышение ЛПНП отмечено у лиц со стенокардией IV ФК. Выявлена прямая корреляционная связь между уровнем вч-СРБ и ОХС, ЛПНП, а также между уровнем неоптерина и ОХС, ЛПНП у больных с ИБС. Липопротеины высокой плотности (ЛИВП), триглицериды (Тг) во всех группах находились в пределах нормальных величин. Содержание ОХС во всех группах превосходило нормальные значения.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Совместное определение уровней СРБ, неоптерина и sICAM-1 может быть рекомендовано пациентам с ИБС как независимый предиктор активности иммунного воспаления и неблагоприятного прогноза дальнейшего течения ИБС.

2. Пациентам с повышенным уровнем неспецифических маркеров воспалительного процесса рекомендована повторная оценка концентрации маркеров через 6 мес.

133

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2011 года, Белокопытова, Инна Сергеевна

1. Алешкин В.А., Новикова Л.И., Мотов А.Г., Алешкина Т.Н. Белки острой фазы и их клиническое значение // Клин. мед. 1988; 8 (66): 39-48.

2. Антонова A.B., Шевченко А.О., Кочетова Е.В. Диагностическое значение РАРР-А и маркеров воспаления при остром коронарном синдроме // Вестн. РГМУ. 2005; Т. 42: 3-5.

3. Белова Л.А. Биохимия процессов воспаления и поражения сосудов. Роль нейтрофилов//Биохимия. 1997; 62: 659-668.

4. Берне С.А., Барбараш О.Л., Шмидт Е.А., Селезнева Е.Г. Прогностические факторы неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов у больных острым коронарным синдромом // Тез. Третьего Рос. съезда интервенц. кардиоангиол. Кемерово, 2008; 19.

5. Богова О.Т., Чукаева И.И. Инфаркт миокарда, воспаление и прогноз. Кафедра факультетской терапии педиатрического факультета РГМУ // Рос. кардиол. журн. 2003; 3:3-11.

6. Бокерия Л.А., Голухова'Е.З. Лекции по кардиологии. М.: НЦССХ им. А.Н.Бакулева, 2001. Т. 2, гл. 5. 580 с.

7. Братусь В.В., Шумаков В.А., Талаева Т.В. Атеросклероз, ишемическая болезнь сердца. Острый коронарный синдром: патогенез, диагностика, клиника, лечение. Киев: Четверта хвиля, 2004. 576 с.

8. Валитова P.M. и др. Исследование маркеров воспаления у больных со стабильным и нестабильным течением ишемической болезни сердца // Вестн. РГМУ. 2008; 2:68-17.

9. Бельков В.В. Высокочувствительный С-реактивный белок и его применение в кардиологии. Российская ассоциация медицинской лабораторной диагностики// Лаб. мед. 2006; 8: 1-15.

10. Войтенко В.П. Балансовый наследственный полиморфизм и смертность от сердечно-сосудистых заболеваний в популяциях семнадцатистран Европы. Сообщение 1: Корреляционный анализ // Генетика. 1984; 20 (3): 512.

11. Галактионов В.Г. Иммунология. М.: Академия, 2004. 520 с.

12. Гусев Д.Е., Пальцева Е.М., Потиевский Б.Г. Молекулы адгезии sVCAM-1 и sICAM-1 при различных формах ишемической болезни сердца. ММА им. И.М.Сеченова // Кардиология. 2009; 2: 11-14.

13. Глазунов A.B., Лаврова О.Н. Заболевания, ассоциированные с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами. КБ №2 ГМЦ МЗ РФ //Рос. мед. вести. 2002; 1: 44-50.

14. Дегтярева О.В. Клинико-диагностическое значение неоптерина у больных острым коронарным синдромом: Дис. . канд. мед. наук. Харьков, 2008.

15. Дзяк Г.В., Коваль Е.А. Клинико-иммунологические критерии оценки прогноза и лечения атеросклероза и ревматизма // Журн. АМН Укр. 1998; 4: 78-87.

16. Динова О.П. Содержание неоптерина крови и изменения клинико-функционального статуса и показателей стресс-теста у больных ишемической болезнью сердца//Клин, иэксперим. патол. 2009; 8(1): 15-19.

17. Доценко В.Л. Белки плазмы крови в острой фазе воспаления (лекция). М.: ЦОЛИУВ, 1985. С. 32-50.

18. Закирова Н.Э., Хафизов Н.Х., Карамова И.М. и др. Иммуновоспалительные реакции при ишемической болезни сердца // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. М., 2007. Т. 3; 2. С. 16-19.

19. Капкаева АЛ. Иммунологическое изучение острофазовых белков в сыворотке крови у больных инфарктом миокарда // Сб. науч. ст.:

20. Актуальные вопросы диагностики, лечения и профилактики внутренних болезней. М., 1992. С. 236-240.

21. Климов А.Н. Атеросклероз // В кн.: Косицкий Г.И. (ред.) Превентивная кардиология. М.: Медицина, 1987. С. 239-316.

22. Комаров Ф.И., Коровкин Б.Ф. Биохимические показатели в клинике внутренних болезней. М.: Мед-пресс, 1999. 420 с.

23. Копица Н.П. Интерлейкин-6 и частота внезапной кардиальной смерти у постинфарктных больных // Вестн. Харьк. нац. ун-та. 2004; 617: 3134.

24. Корочкин И.М., Орлова И.В., Алешкин В.А. и др. Клиникопрогностическая значимость мониторирования белков острой фазы убольных инфарктом миокарда//Кардиология. 1990; 12: 20-23.

25. Лутай М.И. Атеросклероз: современный взгляд на патогенез. Институт кардиологии им. Н.Д. Стражеско АМН Украины // Укр. кардиол. журн. 2004; 1: 22-34.

26. Лутай М.И. Диагностика и прогностическое значение маркеров системного воспаления у больных с острым коронарным синдромом без стойкой элевации сегмента ЭТ на ЭКГ: Дис. . канд. мед. наук. Киев, 2003. 230 с.

27. Лутай- М.И. Разрыв атеросклеротической бляшки и его клинические последствия. Можно ли предотвратить коронарную катастрофу? // Укр. кардиол. журн. 2002; 5: 45-49.

28. Лутай М.И., Голикова И.П., Деяк С.И., Слободской В.А. Системное воспаление у пациентов с ишемической болезнью сердца: взаимосвязь склиническим течением и. наличием факторов риска // Укр. мед. журн. 2006; 2(52): 80-83.

29. Маянский Ф.Н. Современная эволюция идеи И.И:Мечникова о внутрисосудистом воспалении // Иммунология: 1995; 4:8-14.

30. Медведев В.В., Волчек Ю.З. Клиническая лабораторная диагностика. Иммунный статус организма. СПб: Медицина, 2006. 304 с.

31. Мерай И.А., Павликова Е.А. Роль воспаления в, процессах атерогенеза и в развиташ сердечно-сосудистых осложнений. Российский университет дружбы народов // Рус. врач; 2008; 5:3-6.

32. Моисеев В.И., Павликова Е.И., Мерай И.И. Роль воспаления в процессах атерогенеза и в развитии сердечно-сосудистых осложнений // Рус. врач. 2009; 3: 5-14.

33. Мягков И.И., Троцюк В.Р., Ясницкая М.Я. Кинино-модулирующая терапия больных острым инфарктом миокарда//Кардиология. 1993; 1: 41-43.

34. Нагорнев В.А., Зота Е.Г. Цитокины, иммунное воспаление и атеросклероз //Успехи совр. биол. 1996; Мб: 320-331>.

35. Насонов E.JI. и др. Иммунопатология застойной сердечной недостаточности: роль цитокинов //Кардиология. 1999; 3: 66-73.

36. Насонов E.JI. и др. Современные направления иммунологических исследований при хронических воспалительных и ■ аутоиммунных заболеваниях человека // Тер. арх. 2001; 8: 43-46.

37. Насонов Е.Л., Баранов A.A., Самсонов 'М.Ю. Этиология и патогенез системных васкулитов. Системные васкулиты. Ярославль: Верхняя Волга, 1999. 200 с.

38. Насонов Е.Л., Панюкова Е.В., Александрова E.H. С-реактивный белок маркер воспаления при атеросклерозе (новые данные) // Кардиология; 2002; 7: 53-62.

39. Павликова Е.П., Мерай И:А. Клиническое значение интерлейкина-6 и фактора некроза опухоли при ишемической болезни // Кардиология; 2003; 8: 68-71.

40. Петров А.Н. и др. Интерлейкин-6 // Химиотерапия. 2004; 5:3.

41. Пицухина A.M. Острофазовые белки сыворотки крови и хламидийиая инфекция при коронарном синдроме: Автореф. дис. . канд. мед. наук. Астрахань, 2007. 22 с.

42. Поляков А.Е., Шишкин В.В. С-реактивный белок как прогностический фактор у больных с ишемической болезнью сердца // Укр. кардиол. журн. 2005; 4: 14-18.

43. Ребров А.П., Воскобой И.В. Роль воспалительных и инфекционных факторов в развитии атеросклероза // Тер. арх. 2004; 76(1): 78-82.

44. Ройт А. Иммунология. М.: Мир, 2000. 593 с.

45. Ройт А., Бройстофф Дж., Мейл Д. Неоптерин. Т. 1: Иммунология. Гл. 4. М.: Мир, 2000. 592 с.

46. Рудик Е.С. Роль бактериальной и вирусной инфекции в манифестации и прогрессировании атеросклероза: Дис. . д-ра мед. наук. Харьков, 2003. 284 с.

47. Свиридов Е.А., Телегина Т.А. Неоптерин и его восстановленные формы: биологическая роль и участие в клеточном иммунитете. Институт биохимии им. А.Н.Баха РАН, Москва // Успехи биол. хим. 2005; 45: 355-390.

48. Смирнова В.Ю. Диагностическое значение лабораторных маркеров повреждения эндотелия при нестабильной стенокардии: Автореф. дис. . канд. мед. наук. М., 2009. 26 с.

49. Талаева Т.В., Амосова E.H., Братусь В.В. Механизмы инициации острого коронарного синдрома: роль модицифированных липопротеинов как аутоантигенного фактора // Укр. кардиол. журн. 2006; 5: 18-24.

50. Телегина Т.А., Людникова Т.А., Земскова Ю.Л. и др. Прикладная биохимия и микробиология. 2005; 41: 315-323.

51. Титов В.Н., Осипов С.Г. Атеросклероз. Роль эндогенного воспаления белков острой фазы и жирных кислот. М.: Клиника XXI века, 2003.279 с.

52. Титов В.Н. Общность атеросклероза и воспаления: специфичность атеросклероза как воспалительного процесса (гипотеза) // Биохимия. 2000; 4: 3-10.

53. Титов В.Н. Роль макрофагов в становлении воспаления, действие интерлейкина-1, интерлейкина-6 и активность гипоталамо-гипофизарной системы (обзор литературы) // Клин. лаб. диагн. 2003; 12: 3-12.

54. Фомин В.В., Козловская Л.В. С-реактивный белок и его значение в кардологической практике // Журн. доказ. мед. для практ. врачей. 2003; 5: 7075.

55. Фукс Д., Самсонов М.Ю., Вейс Г. Клиническое значение неоптерина при заболеваниях человека // Тер. арх. 1993; 5: 80-87.

56. Фукс Д. и др. Неоптерин маркер иммунного воспаления // Иммунол. сегодня. 1988; 9: 150-155.

57. Харламова Л.В. Диагностическое и прогностическое значение неоптерина у больных ишемической болезнью сердца: Автореф. дис. . канд. мед. наук. М., 2008. 22 с.

58. Чукаева И.И. Значение воспалительных и иммунных реакций в течении инфаркта миокарда: Дис. . д-ра мед. наук. М., 1990.

59. Чукаева И.И., Орлова Н.В., Алешкин В.А. и др. Воспалительные реакции у больных ишемической болезнью сердца с сопутствующим ожирением и сахарным диабетом 2 типа // Клин. мед. 2008; 86; 1: 27-30.

60. Шевченко О.П. Белки острой фазы воспаления // Лаборатория. 1996; 1:9-17.

61. Шевченко О.П. Высокочувствительный анализ С-реактивного белка и его применение в кардиологии // Лаб. мед. 2003; 6: 35-41.

62. Шевченко О.П., Олефиренко Г.А., Орлова О.В. Неоптерин. Патохимия крови для врачей. М.: Реафарм, 2003. 64 с.

63. Шевченко О.П., Слесарева Ю.С., Шевченко А.О. Сравнительный анализ уровня протеина плазмы А и других маркеров воспаления в крови у больных с острым коронарным синдромом // Рос. кардиол. журн. 2008; 6(74): 14-18.

64. Шелест А.Н. Патогенетические механизмы и клинические особенности дестабилизации ишемической болезни сердца и их терапевтическая коррекция: Автореф. дис. . канд. мед. наук. Харьков, 2003. 14 с.

65. Шрейдер Е.В., Шахнович P.M., Казначеева Е.И. и др. Сравнительная динамика маркеров воспаления и NT-proBNP при различных вариантах лечения больных с острым коронарным синдромом // Кардиология. 2008; 48; 8:20-27.

66. Ярилин А.А. Основы иммунологии. М.: Медицина, 1999. 608 с.

67. Adams D.H., Hubscher S.G., Shaw J. et al. Intercellular adhesion moiecule-1 on liver allografts during rejection // Lancet. 1989; 2: 1122-1124.

68. Adams D.H., Mainolfi E., Elias E. et al. Detection of circulating intercellular adhesion molecule-1 after liver transplantation-evidence of local release within the liver during graft rejection // Transplantation, 1993; 55: 83-87.

69. Agrawal A., Cha-Molstad H., Samols D., Kushher I. Overexpressed nuclear factor can participate in endogenous C-reactive protein induction // Immunology. 2003; 108: 539-547.

70. Agrawal A., Cha-Molstad H., Samols D., Kushher I. Transactivation of C-reactive protein by IL-6 requires synergistic interactions of enhancer binding protein // Journal Immunology. 2001; 166: 2378-2384.

71. Albert M.A., Daneilson E., Rifai N. et al. For the PRINCE investigators. Effect of statin therapy on C-reactive protein levels: the Pravostatin Inflammation/CRP Evaluation (PRINCE): a randomised trial and cohort study // JAMA. 2001;286:64-70.

72. Anderi S. et al. Neopterin release from human endotelian cells is triggers by interferon-gamma // Clinic. Experimental. Immunology. 1992; 88: 555558.

73. Andreotti F., Sciahbasi A., Gaetano A. et al. Comparison of insulin response to intravenous glucose in healed myocardial infarction, in «cooled off» unstable and stable angina pectoris, and in healthy subjects // Am. J. Cardiology. 1999; 8: 870-875.

74. Anzai T., Yoshikawa T., Shiraki H. et al. C-reactive protein as a predictor of infarct expancion and cardiac rupture after a first Q-wave acute myocardial infarction // Circulation. 1997; 96: 778-784.

75. Aukrust P., Muller A., Ueland T. et al. Enhanced Levels of Soluble and Membrane-bouned CD40 ligand in Patients with Unstable Angina // Circulation. 1999; 100: 614-620.

76. Ault K.A., Cannon C.P., Mitchell J. et al. Platelet activation in patients after an acute coronary syndromes: results from the TIMI-12 trial. Thrombolysis in myocardial infarction// J. Am. Coll. Cardiology. 1999; 33: 634-639.

77. Aziz N. et al. Levels of cytokines and immune activation markers in plazma in human immunodeficiency virus infection // Immunology. 1998; 5: 755761.

78. Baier-Bitterlich G., Fucks D., Murr C. et al. Effect of neopterin and 7,8-dihydroneopterin on tumor necrosis factor-alpha induced programmed cell death // FEBS Letter. 1995; 364: 234-238.

79. Bays H.E., Stein E.A., Shah A.K. et al. Effects of simvastatin on C-reactive protein in mixed hyperlipidemic and hypertriglyceridemic patients // Am. J. Cardiology. 2002; 90 (9): 942-946.

80. Berk B.C., Weintraub; W.S., Alexander R:W-.; Elevation of C-reactive protein in «activ» coronary artery, disease // Am. J; Cardiology. 1990; 98: 22192221., .

81. Bernhard M:, .Tohannes M., Lercher A. Mouse model of myocardial remodelling after; ischemia: role of intercellular adhesion: molecile-1' // Cardiovascular research. 2001: 49: 399-407.

82. Biasucci L.M., Luizzo G., Grillo R.L. et al. Elevated levels of C-reactive protein at discharge in patients with unstable; angina predict reeeurent instability // Circulation. 1999; 99: 855-860.

83. Biasucci L.M., Vitelli A., Liuzzo G. etal. Elevated levels of interleukin-6 in unstable angina// Circulation. 1997; 96: 2099-2101.

84. Bienvenu J. Marker proteins in inflammation. New York, 1982. Vol. 1. P. 139-158. ,

85. Bogaty P., Brophy J.M., Boyer L. et al. Fluctuating inflammatory markers in patients with stable;ischemic heart disease // Intern. Med. 2005; 165;; 221-226. . •'■'.•''"'''•■■■,•.■.■■.'.

86. Boockfor F.R-, Wang D., Ein H. et ali, Interleukin-6 secretion from rat Leydig cells in-culture // Endocrinology. 1994; 134: 2150-2155. ,

87. Buffon Ai, Liuzzo G., Biasucci;E.M: et ah Preprocedural serum levels; of C-reactive protein predict early complications and restenosis after coronary angioplasty // J. Am. Coll. Cardiology. 1999; 34: 1512-1521.

88. Calabrese P., Edwards E.A., Schilling R.F. Fluorescent antiglobulin studies in leukopenic and;relative disorders // J. Clin. Investigation. 1959; 38: 20912100.

89. Castell J.V., Gomez-Lechon M.J., David M. et al. Interleukin-6 is the major regulator of acute phase protein synthesis in adult human hepatocytes // FEBS letter. 1989; 24: 237-239.

90. Celic S., Baykan M., ErdolC. et al. C-reactive protein in patients «with myocardial infarction//Clin. Cardiol 2001; 24: 615-619.

91. Chenilliot O., Henny J., Steinmels J. et al. High-sensitive C-reactive protein: biological variations and reference limits // Clin Chemistry Lab. Med. 2000; 38: 1003-1011.

92. Cohen H.J., Pieper C.F., Harris T. et al. The association of plasma IL-6 levels with functional disability in community-dwelling elderly // J. Gerontol: 1997; 52: 201-208.

93. Cohen Tervaert J.W., Stegeman C.A., Kallenberg C.G. Novel'therapies for anti-neutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis // Nephrology. 2001; 10:211-217.

94. Danesh J., Collins R., Appleby P. Associated of fibrinogen, C-reactive protein, albumin, or leucocyte count with coronary heart disease // JAMA. 1998; 279: 1477-1482.

95. Danesh J., Whincip P. Low grade inflammation and coronary heart disease: prospective study and updated meta-analyses // Br. Med. J. 2001; 321: 1925.

96. Dartsch P.C., Bauriedel G. et al. Cell constitution and characteristics of human, atherosclerosis plaques selectively removed by percutaneous atherectomy//Atherosclerosis. 1989; 80: 149-157.

97. Davies M.J. Coronary disease: the pathophysiology of acute coronary syndromes //Heart. 2000; 83: 361-366.

98. De Beer F.C., Hind C.R.K., Fox K.M. et al. Measurement of serum C-reactive protein concentration in myocardial ischemia and infarction // Brit. Heart J. 1982; 47: 239-143.

99. Devaraj S. The evolving role of C-reactive protein in atherothrombosis // Clin. Chemistry. 2009; 55: 229-238.

100. De Winter R.J., Bholasingh R., Lijmer J.G. et al. C-reactive protein in patients with unstable angina and acute myocardial infarction // Cardiovascular Resort. 1999; 42: 240-245.

101. Dinarello C. The pathophysiologic roles of interleukin-6 in human disease//Annual Intern. Med. 1998; 128: 1273-1277.

102. Dinarello C. Proinflammatory cytokines // Chest. 2000; 118: 503-508.

103. Dong Q., Wright J.R. Expression of C-reactive protein by alveolar macrophages//!. Immunology. 1996; 156: 4815-4820.

104. Doreduffy P., Neuwman W., Balabanov R. et al. Circulating soluble adhesion proteins in cerebrospinal fluid and serum of patients with multifocal sclerosis: correlation with clinical activity // Annual Neurology. 1995; 37: 55.

105. Erlinger T., Platz E., Rifai N., Helzlsouer K. C-reactive protein and the risk of incident colorectal cancer // JAMA. 2004; 291: 585-590.

106. Errer M., Reinecke M., Junker R. et al. Systemic inflammatory parameters in patients with atherosclerosis of the coronary and peripheral arteries // Atherosclerosis, Thrombosis and Vascular biology. 1999; 19: 2355-2363.

107. Evrin P.E., Nilsson S.E., Oberg T. et al. Serum C-reactive protein in elderly men and women: association with mortality, morbidity and various biochemical values // Scan. J. Lab. Invest. 2005; 65: 25-31.

108. Faber V., Elling P. Leucocyte-specific antinuclear factor in patient with Felly syndrome, Rheumatoid arthritis, Systemic Lupus erythematosus and other diseases//Acta Medicine. 1966; 179: 257-267.

109. Fabricant C.G., Fabricant J., Litrenta M.M. et al. Virus-induced atherosclerosis//J. Experimental Medicine. 1978; 148: 335-340.

110. Falk E. Morphologic features of unstable atherothrombotic plaques underlying acute coronary syndromes // Am. J. Cardiology. 1989; 63: 114E-20E.

111. Falk E. Why do plaques rupture? // Circulation. 1992; 86 (suppl. Ill): III-30-III-42.

112. Fleck A., Myers M.A., Nagendram Y. Marker proteins inflammation. Berlin, 1986. Vol.3. P. 37-40.

113. Fredrikson S. et al. Neopterin as a marker of disease activity in multiple sclerosis //Neurology. 1978; 75: 352-355.

114. FRISC Study group. Low molecular weight heparin during instability in coronary artery disease // Lancet. 1996; 347: 561-568.

115. Frostegard J. et al. Cytokine expression in advanced human atherosclerotic plaque: dominance of pro-inflammatory and macrophage-simulating cytokines//Atherosclerosis. 1999; 145 (1): 33-34.

116. Fukushima H. et al. Neopterin // Physiology. 1980; 10: 40-50.

117. Fuster V., Frye R.L., Kennedy M.A. et al. The role of collateral circulation in the various coronary syndromes // Circulation. 1979; 59: 1137-1144.

118. Futterman L., Lemberg L. High sensitivity C-reactive protein is the most effective prognostic measurement of acute coronary events // J. Critical Care. 2002; 11:482-486.

119. Johnson J.M., Kennelly M.M., Decesare D. et al. Natural history of asymptomatic carotid plaque//Arch. Surgery. 1985; 120: 1010-1020.

120. Jonasson L., Holm J., Skalli O. et al. Regional accumulations of T cells, macrophages and smooth muscle cells in the human atherosclerotic plaque // Arteriosclerosis. 1986; 6: 131-138.

121. Galkina E., Ley K. Vascular adhesion molecules in atherosclerosis // Arteriosclerosis Vascular Biology. 2007; 27 (11): 2292-2301.

122. Gauldie J., Richards C., Baumann H. IL-6 and the acute phase reaction //ResortImmunology. 1992; 143: 755-759.

123. Gearing A., Newman W. Circulating adhesion molecules in disease // Immunology today. 1993; 14: 506.

124. Goeken J.A. Antineutrophil cytoplasmic antibody. A useful serological marcer for vasculitis// J. Clinical Immunology. 1991; 11: 161-174.

125. Graninger M., Reiter R., Drucker C. et al. Angiotensin receptor blockade decreases markers of vascular inflammation // J. Cardiovascul. Pharmacology. 2004; 44: 335-339.

126. Grayston J.T. Background and current knowledge of Chlamydia pneumoniae and atherosclerosis // J. Infection Disease. 2000; 181: 402-410.

127. Gruschwitz M.S., Hornstein O.P., Vondendriesch P. Correlation of soluble adhesion molecules in the peripheral blood of sclerodermia patients with their in situ expression and with disease activity // Arthritis Rheumatology. 1999; 38: 184.

128. Guray U., Erbay A.R., Guray Y. Levels of soluble adhesion molecules in various clinical presentations of coronary atherosclerosis // J. Cardiology. 2004; 96: 2: 235-240.

129. Gurevich V.S. Influenza, autoimmunity and atherogenesis // Autoimmunologic Review. 2005; 4(2): 101-105.

130. Hackett D., Davies G., Maseri A. Pre-existing coronary stenoses in patients with first myocardial infarction are not necessarity severe // Eur. Heart J. 1988; 9: 1317-1323.

131. Haffner S.M., Lehto S., Ronnemaa T. et al. Mortality from coronary heart disease in subjects with type 2 diabetes and in nondiabetic subjects with and without prior myocardial infarction // New English J. Medicine. 1998; 339: 229234.

132. Harris T.B., Ferucci L., Tracy R.P. et al. Associations of elevated interleukin-6 and C-reactive protein levels with mortality in the elderly // Am. J. Medicine. 1999; 106: 506-512.

133. Heeschen C., Hamm C.W., Bruemmer J. et al. Predictive value of C-reactive protein patients with unstable angina: a comparative analysis // J. Am. Cardiology. 2000; 35: 1535-1542.

134. Heinrich P.C., Castell J.V., Andus T. Interleukin-6 and the acute phase response//Biochemistry J. 1990; 265: 621-636.

135. Hibija M. et al. Simultaneous determination of N2-biopterin and neopterin by high-perfomance liquid chromatography with fluorescence delection //J. ChromatographyBiomedicine. 1995; 672: 143-148.

136. Höfling B., Welsch U., Heimeri J. et al. Analysis of atherectomy specimens // Am. J. Cardiology. 1993; 72: 96E-107E.

137. Huber C. et al. Immune response associated production of neopterin // J. Experimental Medicine. 1984; 160: 310-316.

138. Huber C. et al. Pteridines as a new marker to defect human cells activated by allogenic or modifiedself major histocompatibility complex determinants//Immunology. 1983; 130: 1047-1050.

139. Huo Y., Ley K. Adhesion molecules and atherogenesis // Acta Physiology. 2001; 173: 35-43.

140. Johnson J.M., Kennelly M.M., Decesare D. et al. Natural history of asymptomatic carotid plaque//Arch. Surgery. 1985; 120: 1010-1020.

141. Ikeda H., Takajo Y., Ichiki K. et al. Increased soluble form of P-selectin in patients with unstable angina// Circulation. 1995; 92: 1693-1696.

142. Ikuta T., Okubo H., Ishibashi H. et al. Human lymphocytes synthesize C-reactive protein//Inflammation. 1986; 10: 223-232.

143. Iwagaki H. et al. Neopterin // Immunology. 1999; 110: 1065-1068.

144. Kallenberg C.G.M., Brouwer E., Malder A.H.L. et al. ANCA: pathophisiology revisited//Clinical Experimental Immunology. 1995; 100: 1-3.

145. Kameda T., Matsuzaki N., Sawai K. et al. Production of interleukin-6 by normal human trophoblast // Placenta. 1990; 11: 205-213.

146. Kaski J.C. Increased neopterin in patients with chronic and acute coronary syndromes //J. Am. Cardiology. 1998; 31: 1215-1216.

147. Kaski J.C., Zouridakis E.G. Inflammation, infection and acute coronary plaque events // Eur. Heart J. 2001; 3: 10-15.

148. Kavsak P.A. et al. Elevated C-reactive protein in acute coronary syndrome presentation is an independent predictor of long-term mortality and heart failure // Clinical Biochemistry. 2007; 40: 326-332.

149. Killigsworth L.M. Plasma protein implicated in the inflammatory as new in marker proteins in information // Clinical Immunology. 1982; 25: 21-31.

150. Kishimoto T., Akira S., Narazaki M., Taga T. Interleukin-6 family of cytokines and gpl30// Blood. 1995; 86: 1243-1254.

151. Koenig W. Atherosclerosis involves more than just lipids: focus on inflammation//Eur. Heart J. 1999; 1: 19-26.

152. Koenig W. C-reactive protein a sensitive marker of coronary heart diseasein initialy healthy middle-aged men // Ausburg Cohort Study. 1984; 33: 237-242.

153. Koenig W., Pepus L.M. Atherosclerosis involves more than just lipids: focus on inflammation // Eur. Heart J. 1999; 1: 19-26.

154. KohashiM. Neopterin. Biochemistry, 1980; 87: 1581-1586.

155. Kovacs A., Green F., Hansson L. et al. A novel common single nucleotide polymorphism in the promoter region of the C-reactive protein- gene associated with the plasma concentration of C-reactive protein // Atherosclerosis. 2005; 178: 193-198.

156. Kovacs L., Szabo J., Molnar K. et al. Antineutrophil cytoplasmic antibodies and other immunologic abnormalities in patients with habitual abortion // Am. J. Reproductive Immunology. 1999; 41: 264-270.

157. Kovanen P.T., Kaartinen M., Paavonen T. Infiltrates of activated mast cells at the site of coronaiy atheromatous erosion or rupture in myocardial infarction//Circulation. 1995; 92: 1084-1088.

158. Kushner I. C-reactive protein elevation can be caused by conditions other than inflammation and may reflect biologic aging // Cleveland Clinic J. of Medicine. 2001; 68: 535-537.

159. Lai L.C., Siraj A.K., Kadoby S., Lennard T.W. Concentrations of soluble vascular cell adhesion molecule-1 and E-selectin in breast cyst fluid and their relation with cyst type // British Journal Surgery. 1995; 82: 83.

160. Lehrer S., Diamond E., Mamkine B. et al. C-reactive protein is significantly associated with prostate specific antigen and metastatic disease in prostate cancer // BJU Int. 2005; 95: 961-962.

161. Levene C.I., Poole J.C. The collagen content of normal and atherosclerotic human aortic intima // British J. Experimental Pathology. 1962; 43: 469-471.

162. Levinson S. Brief review and critical examination of the use of hs-CRP for cardial risk assessment with the conclusion that it is premature to use this test // Clinica Chimika Acta. 2005; 356: 1-8.

163. Levinson S., Miller J., Elin R. Poor predictive value of high-sensitivity C-reactive protein indicates need for Reassessment // Clinical Chemistry. 2004; 50: 1733-1735.

164. Li J.J., Chen M.Z., Chen X., Fang C.H. Rapid effects of simvastatin on lipid profile and C-reactive protein in patients with hypercholesteronemia // Clin. Cardiology. 2003; 26: 472-476.

165. Libby P. Changing concepts of atherogenesis // J. Intern. Medicine. 2000; 247: 349-358.

166. Libby P. Molecular bases of the acute coronary syndromes // Circulation. 1995; 91: 2844-2850.

167. Libby P. Novel inflammatory markers of coronary risk // Circulation. 2003; 108: 1664-1672.

168. Libby P., Ridker P.M., Maseri A. Inflammation and atherosclerosis // Circulation. 2002; 105: 1135-1143.

169. Lindahl B., Toss H., Siegebahn A. et al. Markers of myocardial damage and mortality in patients with unstable coronary artery disease // New English J. Medicine, 2000; 343: 1139-1147.

170. Liuzzo G., Biasucci L.M., Rebuzzi A.G. et al. Plasma protein acute-phase response in unstable angina is not induced by ischemic injury // Circulation. 1996; 94: 2373-2380.-V ' ■' 149

171. Liuzzo^G., BiasucciL.Mi, Gallimore J.R. et/ al. The prognostic value: of C-reactive protein and serum amyloid A protein in severe: unstable angina:// New English J. Medicine. 1994; 331: 417-424.

172. Lloyd-Jones DIM:,., Larson M:G:.'et al: Lifetime risk of developing coronaryheart disease //Lancet; 1999; 353: 89-92.

173. Mallat Z., Besnard S., Duriez M. et al. Protective role of interleukih in atherosclerosis//Circulation Resort':1999; 85: 17-24.

174. Margreiter J. Neopterin as a new biochemical marker for diagnosis of allograft rejection // Transplantation. 1983; 36: 650-652.

175. Marks V. et al. Differential diagnosis by laboratory medicine // Springer Verlag. 2002; 25:234-240.

176. Markus H.S., Mendall M.A. Helicobacter pylori: a risk factor for ischaemic cerebrovascular disease and carotid atheroma // J; Neurology,. Neurosurgery, Psychiatry. 1998; 64: 104-107.

177. Maseri A., Cianflone D; Inflammation in acute coronary ,syndromes // Eur. Heart J. 2002; 4: 8-13.

178. McGee D.W., Beagley K.W., Aicher W.K., McGee J.R. Transforming growth factor-betta and IL-1 beta act in synergy to enhance IL-6 secretion by the intestinal epithelial cell line, IEC-6 // J. Immunology. 1993; 151: 970-978.

179. Moore K.W., O'Garra A., De Waal Malefyt R. et al. Interleukin // Annual Review Immunology. 1993; 11: 165-190.

180. Moreno P.R. Atherotrombosis: the global approach for a global disease. Pathophysiology of atherotrombosis. Highlights monograph from an International expert meeting on atherotrombosis. Milan, 1998. 25 p.

181. Mori H. et al. Does the reduced form of neopterin serve as an antioxidant?//Biochemistry. 1996; 40: 799-806.

182. Naghavi M., Libby P., Falk E. et al. // Circulation. 2003; 108: 17721778.

183. Neumann F.Z. et al. Induction of cytokine expression in leucocytes by bilding of thrombin-simulated platelets // Circulation. 1997; 95(10): 2387-2394.

184. Nikfardjam M., Mullner M., Schreiber W. et al. The association between C-reactive protein on admission and mortality in patients with acute myocardial infarction// J. International Medicine. 2000; 247: 341-345.

185. Nissen S., Tuzcu E., Schoenhagen P. et al. Reversal of atherosclerosis with aggressive lipid lowering (REVERSAL) investigators // New English J. Medicine. 2005; 352: 29-38.

186. Nutescu E.A., Shapiro N.L. Ezetimibe: A Selective Cholesterol Absorption Inhibitor//Pharmacotherapy. 2003; 23 (11): 1463-1474.

187. Oleksowicz L., Mrowiec Z., Zuckerman D. et al. Platelet activation induced by interleukin-6: evidence for a mechanism involving arachadonic acid metabolism//Thrombotical Haemostasis. 1994; 72: 302-308.

188. Paimany B. Clinical application of high-sensitive C-reactive protein // Cardiology Review. 2002; 19: 19-22.

189. Pate V., Robbins M., Topoi E. C-reactive protein: «a golden marker»sfor inflammation and coronary artery disease // Cleveland Clin. J. Medicine. 2001; 88: 521-534.

190. Pasceri V., Chang J., Willerson J.T., Yeh E.T. Modulation of C-reactive protein, protein-1 induction in human endothelial cells by anti-atherosclerosis drugs//Circulation. 2001; 103: 156-160.

191. Pasceri V., Willerson J.T., Yeh E.T. Direct proinflammatory effect of C-reactive protein on human endothelial cells // Circulation. 2000; 102: 21652168.

192. Pate V., Robbins M., Topoi E. C-reactive protein: a «golden marker» for inflammation and coronary artery disease // Cleveland Clinic J. of Medicine. 2001; 88: 521-534.

193. Pepus M. CRP or not CRP? That is the question // Atherosclerosis, Thrombosis and Vascular Biology. 2005; 25: 1091-1094.

194. Rader D.J. Inflammatory markers of coronary risk // New English J. Medicine. 2000; 343: 1179-1182.

195. Rembold H. Structur und Synthese das Neopterin // Chemistry Berlin. 1963; 96: 1406-1410.

196. Ridker P.M., Buring J.E. Prospective study of C-reactive protein and the risk of future cardiovascular events among apparently healthy women // Am. Heart Association Inc. 1998; 731-733.

197. Ridker P.M., Hennekens C.H., Roiman-John son B. et al. Plasma concentración of soluble intercellular adhesion molecule 1 and risks of future myocardial infarction in apparently healthy men // Lancet. 1998; 351: 88-92.

198. Ridker P.M. • Clinical applications of C-reactive protein for cardiovascular diseases // Circulation. 2003; 107: 363-369.

199. Ridker P.M., Glynn R.J., Hennekens C.H. C-reactive protein adds to the predictive value of total and HDL cholesterol in determining risk of first myocardial infarction // Circulation. 1998; 97: 2007-2011.

200. Ridker P.M., Hennekens C., Buring J.E., Rifai N. C-reactive protein and other markers of inflammation in the prediction of cardiovascular disease in women//New English J. Medicine. 2000; 342: 836-843.

201. Ridker P.M., Cushman M. et al. Inflammation, aspirin, and the risk of cardiovascular disease in apparently healthy men // New English J. Medicine. 1997; 336: 973-979.

202. Ridker P.M. High-sensitive C-reactive protein. Potential adjiunct for global risk of cardiovascular disease // Circulation. 2001; 103: 1813-1818.

203. Ridker P.M. Moving toward new statin guidelines in a post-JUPITER world: principles to consider // Atherosclerosis Report. 2009; 11: 249-256.

204. Ridker P.M., Rifai N. et al. Measurement of C-reactive protein for the targeting of statin therapy in the primary prevention of acute coronary events // New English J. Medicine. 2001; 344: 1959-1965.

205. Rifai N., Ridker P. Proposed cardiovascular risk assessment algorithm using high-sensitivity C-reactive protein and lipid screening // Clinical Chemistry. 2001; 47: 28-30.

206. Robbins M., Topoi E.J. Inflammation in acute coronary syndromes. Acute coronary syndromes. New York: Marcel Dekker Inc. 2001; 70: 1-31.

207. Rosensehein U., Ellis S.G., Haudenschild G.C. et al. Comparison of Histopathologic; coronary lesions obtained from directional* atherectomy in stable angina versus acute coronary syndromes // Am. J: Cardiology. 1994; 73: 508-510.

208. Ross R. Atherosclc-rosis-an inflammatory disease // New English J. Medicine: 1999; 340: 115-126.

209. Ross R., Wight T.N., Strandness E. Thiele B< Human atherosclerosis, I: cell" constitution; and characteristics of advanced lesions of the superficial femoral artery // Am. J. Pathology. 1984; 114: 79-93.

210. Sano T., Tanaka A., Namba № C-reactive protein and; lesion; morphology in; patients wiht acute myocardial infarction // Circulation; 2003; 3: 282-285.

211. Scirica M. et al. Clinical Application of C-reactive protein Across the Spectrum of Acute Coronary Syndromes // Clinical Chemistry. 2007; 53: 18001807.

212. Shumaher M., Halwach G., Tatzber T. et al. Increased neopterin in patients with chronic and acute coronary syndromes // Am. J. Cardiology. 1997; 30: 703-707.

213. Shyu K.G., Chang H., Lin C.C. et al. Circulating ICAM-1 and E-selectin in patients with acute coronary syndrome // Chest. 1996; 109: 1627-1630.

214. Squadrito F., Saitta A., Altavilla D. Thrombolytic therapy with urokinase reduces increased circulating endothelial adhesion molecules in acute myocardial infarction in apparently healthy men // Lancet. 1998; 351: 88-92.

215. Smith S.J., Bos G., Essvild R. Acute phase proteins from the liver and enzymes from myocardial infarction, a quantitative relationship // Clinical Chemistry. 1997; 81: 75-85.

216. Stary H.C. Changes in components and structure of atherosclerotic lesions developing from childhood to middle age in coronary arteries // Basic Resort Cardiology. 1994; 89 (suppl. 1): 17-32.

217. Tammi M., Seppala P.O., Lehtonen A., Mottonen M. Connective tissue components in normal and atherosclerotic human coronary arteries // Atherosclerosis. 1978; 29: 191-194.

218. Tatzber F., Rabi H., Koriska K. et al. Elevated serum neopterin levels in atherosclerosis//Atherosclerosis. 1991; 89: 203-208.

219. Tedgui A., Mallat Z. Anti-inflammatory mechanisms in the vascular wall // Circulation Research. 2001; 88: 877.

220. Thomas A.C., Davies M.J., Dilly S. et al. Potential errors in the estimation of coronary arterial stenosis from clinical arteriography with reference to the shape of the coronary arterial lumen // British Heart J. 1986; 55: 129-139.

221. Tillet W., Francis T. Serological reaction in pneumonia with a nonprotein somatic fraction of Pneumococcus // J. Experim. Medicine. 1930; 52: 561571.

222. Tomiyasu H., Ishikawa K., Yamamoto M. Effect of anticholesterol therapy on soluble ICAM-1 in chronic stroke patients with hyperlipidemia // Tokai J. Experim. Clin. Medicine. 2005; 30: 63-69.

223. Tousoulis D., Davies G., Stefanadis C. et al. Inflammatory and thrombotic mechanisms in coronary atherosclerosis // Heart. 2003; 89: 993-997.

224. Tracy R.E., Devaney K., Kissling G. Characteristics of the plaque under a coronary thrombus. Virchows Arch // A Pathology Anat. Histopathol. 1985;405:411-427.

225. Yip H.K., Wu C.J., Hang H. Levels and values of inflammatory markers in patients with angina pectoris // Heart Journal. 2005; 46: 571-581.

226. Vankelecom H., Carmeliet P., Van Damme J. et al. Production of interleukin-6 by folliculo-stellate cells of the anterior pituitary gland in a histiotypic cell aggregate cuture system //Neuroendocrinology. 1989; 49: 102-106.

227. Verma S. C-reactive protein incites atherosclerosis // Canadian J. Cardiology. 2004; 20: 29-31.

228. Verma S., Szmitko P., Yeh E. C-reactive protein: structure, affects, function//Circulation. 2004; 109: 1914-1917.

229. Volanakis J. Human C-reactive protein: expression, structure and faction//Molecular Immunology. 2001; 38: 189-197.

230. Volpato S., Guralnik J.M., Ferrucci L. Cardiovascular disease, interleukin-6 and risk of mortality in older women: the women's health and aging study// Circulation. 2001; 103: 947-953.

231. Wang T.L., Chang H., Hung C.R. Attenuation of neutrophil and endothelial activation by intravenous morphine in patients with acute myocardial infarction// Am. J. Cardiology. 1997; 80: 1532-1535.

232. Watcher H., Hausen A., Grassmayr K. Erhohte ausscheidung von Neopterin im Harn von Patienten mit malignen Tumoren und mit // Virusekrankungen. Chemistry. 1979; 360: 1957-1960.

233. Watcher H. et al. Neoterin as a marker for activation of cellular immunity: immunologic basis and clinical application // Clinic Chemistry. 1989; 27: 81-141.

234. Weiss G. et al. Increased concentrations of neopterinin carotid atherosclerosis// Atherosclerosis. 1994; 106: 263-271.

235. Weiss G. Neopterin modulated toxity mediated by reactive oxygen and chloride species // FEBS letter. 1993; 321: 89-92.

236. Whicher J.T. Marker proteins in inflammation. New York, 1984; Vol.2, page 88-98.

237. Wiedermann C. et al. Increased levels of serum neopterin and decreasdermatitis and paraneoplastic rheumatoid polyarthritis disclosing cancer of the lung. Annual Dermatology Venerology, 1998; 125: 585-588.

238. Wilson P.W., Levy D. et al. Prediction of coronaiy heart disease using risk factor categories // Circulation. 1998; 97: 1837-1847.

239. Wilson P.W., Levy D. et al. Prediction of coronary heart disease using risk factor categories // Circulation. 1998; 97: 1837-1847.

240. Woods A., Brail D.J., Humphries S.E., Montgomery H.E. Genetics of inflammation and risk of coronary artery disease: the central role of interleukin-6 // Eur. Heart J. 2000; 21: 1574-1583.

241. Zarins C.K., Weisenberg E., Kolettis G. et al. Differential enlargement of artery segments in response to enlarging atherosclerosis plaques // J. Vascular Surgery. 1988; 7: 386-394.

242. Zawawi T.H., Alyati W.A., Hashim I.A. The value of serum interleukin-6 measurement in the investigation of patients suspected of myocardial infarction // Acta Cardiology. 1995; 50 (5): 387-396.

243. Zhang S., Buring J., Lee I. et al. C-reactive protein levels are not associated with increased risk for colorectal cancer in women // Annual International Medicine. 2005; 142: 425-432.

244. Zwaka T.P., Hombach V., Torzewski J. C-reactive protein mediated low implications for atherosclerosis // Circulation. 2001; 103: 1194-1198.