Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:Иммуноморфологические ассоциации инфекции Helicobacter pylori с показателями воспаления и дисфункции эндотелия в оценке течения и прогноза ишемической болезни сердца

На правах рукописи

ПАВЛОВ Олег Николаевич

ИММУНОМОРФОЛОГИЧЕСКИЕ АССОЦИАЦИИ ИНФЕКЦИИ HELICOBACTER PYLORIC ПОКАЗАТЕЛЯМИ ВОСПАЛЕНИЯ И ДИСФУНКЦИИ ЭНДОТЕЛИЯ В ОЦЕНКЕ ТЕЧЕНИЯ И ПРОГНОЗА ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА

14.01.04 - внутренние болезни 14.03.09 - клиническая иммунология, аллергология

Автореферат диссертации на соискание учёной степени доктора медицинских наук

1 8 СЕН 2014

Санкт-Петербург — 2014

005552564

Работа выполнена на кафедре микробиологии Федерального государственного бюджетного военного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова» Министерства обороны Российской Федерации

Научные консультанты:

Заслуженный деятель науки Российской Федерации, доктор медицинских наук, профессор Ткаченко Евгений Иванович

доктор медицинских наук, профессор Москалёв Александр Витальевич

Официальные оппоненты: Голофеевский Вячеслав Юрьевич

доктор медицинских наук, профессор, Федеральное государственное бюджетное военное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова» Министерства обороны Российской Федерации, профессор кафедры военно-полевой терапии Шуленин Сергей Николаевич

доктор медицинских наук, профессор, Федеральное государственное бюджетное военное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова» Министерства обороны Российской Федерации, заведующий кафедрой пропедевтики внутренних болезней Назаров Пётр Григорьевич

доктор медицинских наук, профессор, Федеральное государственное бюджетное учреждение "Научно-исследовательский институт экспериментальной медицины" Северо-Западного отделения Российской академии медицинских наук, руководитель лаборатории общей иммунологии

Ведущая организация: Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Защита состоится «^^Г 2014 года в часов на заседании диссер-

тационного совета Д 212.232.60 на базе Санкт-Петербургского государственного университета по адресу: 199106, Санкт-Петербург, В.О., 21 линия, д. 8а, Медицинский факультет, актовый зал.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке им. М. Горького и на сайте Санкт-Петербургского государственного университета (199034, Санкт-Петербург, Университетская набережная, д. 7/9; http://spbu.ru).

Автореферат разослан " -3" 0. 2014 года

Учёный секретарь диссертационного совета

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы исследования

В патогенезе атеросклеротического процесса наряду с эндотелиальной дисфункцией, артериальной гипертензией, нарушением метаболизма липидов, окислительным стрессом, аутоиммунным воспалением важную роль отводят хронической инфекции. Инфекционно-метаболическая теория атеросклероза наиболее полно отражает механизмы атерогенеза (Ткаченко Е.И., 2013). Инфекция способствует индукции генерализованного воспаления с активацией фагоцитов и клеток эндотелия (Боцдаренко В.М., 2011). Следствием данного процесса является синтез провоспа-лительных медиаторов, уровень которых достоверно повышается при обострении ИБС и свидетельствует о системном воспалении (Ребров А.П., 2004, Столов C.B.,

2003). У больных ИБС независимо от изменений липидного обмена выявляются дисфункции различных факторов и звеньев иммунной системы (Трухина H.A.,

2004), которые при прогрессировании и нестабильном течении стенокардии характеризуются увеличением продукции провоспалительных цитокинов мононуклеара-ми периферической крови, обусловленного активацией Thl-лимфоцитов на фоне снижения функциональной активности ТЪ2-лимфоцитов (Лутай М.И., 2003).

Хронические инфекции, в том числе Helicobacter pylori, признаны возможной дополнительной причиной, способствующей возникновению и развитию ИБС путём инициирования воспалительного процесса и атероматозных изменений (Park M.J. et all, 2011,Niccoli G. et all, 2010, Jafarzadeh A. et all, 2010). Инфекция H. pylori, вызывая прогрессирование болезней органов пищеварения, индуцирует нарушение функциональной активности иммунной системы (Лазебник Л.Б., 2004), сопровождаемое повышением содержания сывороточных и тканевых цитокинов с нарушением цитокинового баланса (Царегородцева Т.М. и др., 2004). При этом увеличение сывороточных антител к Я pylori отражает степень колонизации Я pylori слизистой оболочки антрального отдела желудка (Царегородцева Т.М. и др., 2004). Высокая степень обсеменения Я pylori слизистой оболочки антрального отдела желудка связана с неблагоприятным течением ИБС, обусловленного угнетением антиоксидант-ной защиты в условиях активации процесса перекисного окисления липидов и роста уровня циркулирующих иммунных комплексов. (Павлов О.Н., 2009). Инфицирование Я. pylori характеризуется повышением титров IgG, являющегося системным гуморальным иммунопатологическим ответом на антигенную стимуляцию и отражает интенсивность воспалительного процесса (Прокопенко В.Д. и др., 2001, Лазебник Л.Б. и др., 2006). Я pylori вызывает изменения в иммунном статусе по провоспали-тельному Thl-типу, при этом в мононуклеарных клетках периферической крови у 40% пациентов обнаружены специфические фрагменты генома Я. pylori (Нелюбин В.Н. и др., 2004). При инфицировании Я. pylori более высокие титры антител против Я pylori отмечены у больных ИБС (Chmiela M. et all, 2002), причём хроническая инфекция Я pylori, приобретённая в юности, увеличивает вероятность коронарной болезни сердца в течение жизни (Strandberg Т.Е. et all, 1997), а риск развития осложнений ИБС на фоне инфекции Я. pylori возрастает в несколько раз независимо от других факторов-триггеров (Patel Р. et all, 1995).

Степень разработанности темы исследования

Атерогенное воздействие Я. pylori обусловливается длительно существующей выработкой циркулирующих медиаторов воспаления, изменением состава липидов и активированием лимфоцитов, которые в системном кровотоке могут взаимодействовать с эндотелием или атеросклеротическими бляшками (Laurila A. et all, 1999, Nishikawa J. et all, 1999, Arbustini E. et all, 1999, Лиходед В.Г. и др. 2010).

Предложено считать IgG-серопозитивность к Н. pylori проявлением ассоциации инфекции Я. pylori и острого инфаркта миокарда, независимой от классических коронарных факторов риска (Kinjo К. et all, 2002) и свидетельством этиопатогенети-ческой роли инфекции Н. pylori в развитии атеротромбоза и сердечно-сосудистых заболеваний (Martines Torres A. et all, 2002, Fraser A.G. et ail, 2003). Серопозитив-ность к H. pylori ассоциируется с повышением уровней С-реактивного белка, молекул межклеточной адгезии (ICAM-1), эндотелиальной дисфункцией (Öshima Т. et all, 2005, Ca! X.J. et all, 2003) и более высокой распространённостью ИБС и развитием острого инфаркта миокарда (Zhu J. et all, 2002). Цитотоксичные CagA штаммы Я pylori; характерные для язвенной болезни, рассматриваются в качестве патогенетического фактора развития атеросклероза (Решетников О.В. и др., 2005, Mayr M. et all, 2003) и чаще выявляются у больных ИБС (Jafarzadeh A. et all, 2010, Pellicano R. et all, 2002). Следует отметить, что успешное проведение эрадикацйонной терапии у больных ИБС понижает повышенные уровни фибриногена (Yusuf S.W. et all, 2002), уменьшает количество повторных острых коронарных событий (Andersen S.S. et all, 2010, Pellicano R. et ail, 2009), улучшает результаты ангиопластики (Kowalski M., 2001) и достоверно снижает показатели артериального давления у пациентов с ги-пертензией (Migneco A. et all, 2003). Подтверждение потенциальной этиологической роли Я pylori в патогенезе ИБС способно радикально изменить возможности здравоохранения по профилактике факторов риска ИБС (Pellicano R. et all, 2006).

Таким образом, инфекция Helicobacter pylori, активирующая как местный, так и системный воспалительный процесс, который в свою очередь способен инициировать и поддерживать повреждение сосудистого эндотелия, может являться дополнительным фактором риска в развитии атеросклероза и ИБС. При этом остаётся открытым вопрос влияния факторов патогенности Я pylori на дисфункцию эндотелия сосудов у больных ИБС и особенности патогенетического реагирования иммуноци-тов системного кровотока в зависимости от выраженности Я pylori-ассоциированного воспалительного процесса в слизистой оболочке гастродуоде-нальной зоны при различном течении ИБС, а так же зависимости развития неблагоприятных исходов и повторных коронарных событий у больных ИБС от прогресси-рования хеликобактериоза. Изучению патогенетических механизмов данной син-тропии, имеющей значение актуальной проблемы междисциплинарного характера должно способствовать проведённое диссертационное исследование.

Цель исследования

Выявить ассоциации иммунологических показателей системного кровотока и эндотелия сосудов с патологическими изменениями слизистой оболочки гастродуо-денальной зоны при различном течении ишемической болезни сердца для прогнози-

рования исходов и определения тактики ведения больных ИБС с хеликобактерио-зом.

Задачи исследования

1. Провести сравнительное изучение данных фиброэзофагогастродуоденоско-пии у больных со стабильным и нестабильным течением ИБС.

2. Изучить результаты морфологического исследования биоптатов слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки при стабильном и нестабильном течении ИБС.

3. Выявить особенности лабораторных показателей системного кровотока у больных ИБС в зависимости от течения ИБС.

4. Определить зависимость изменений показателей системного кровотока от морфологической картины слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки при стабильном и нестабильном течении ИБС.

5. Провести сравнительный анализ морфологических показателей в сопоставлении с профилями маркеров дисфункции и повреждения сосудистого эндотелия (гомоцистеином, молекулой межклеточной адгезии - ICAM-1, молекулой адгезии сосудистого эндотелия - VCAM-1, sP-селектином).

6. Оценить влияние прогрессирования инфекции Helicobacter pylori на течение ИБС и развитие повторных коронарных событий в течение 24 месяцев наблюдения

после выписки из стационара.

7. Проследить результаты эрадикационной терапии Helicobacter pylori на развитие повторных коронарных событий в течение 24 месяцев наблюдения после выписки из стационара.

Научная новизна

Установлено, что прогрессирующее местное активное воспаление слизистой оболочки желудка и ДПК, ассоциированное с инфекцией Я pylori является триггер-ным фактором хронической иммуноопосредованной воспалительной реакции в системном кровотоке.

Доказано, что хроническое Helicobacter /зу/оп-ассоциированое прогрессирующее активное воспаление слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки является атерогенным фактором системного иммунного воспалительного процесса, дестабилизирующего течение ИБС и повышающего риск развития неблагоприятных исходов у больных ИБС.

Определено, что прогрессирование хеликобактериоза по площади и степени обсеменения Я. pylori слизистой оболочки у больных ИБС является патогенетическим фактором прогрессирования системного атерогенного воспалительного процесса При этом активация нейтрофилыюго звена системного кровотока с угнетением лимфоцитарно/моноцитарного звена, сопровождаемая утяжелением атерогеннои дислипидемии и повышением активности трансаминаз печени предопределяет развитие оке.

Доказано, что прогрессирование Я ^/оп-ассоциированного хронического активного воспаления слизистой оболочки во всех отделах желудка и ДПК у больных ИБС представляет собой патогенетический фактор иммуновоспалителыюго процес-

са дисфункции эндотелия системного кровотока, оказывающий повреждающее и активирующее действие на эндотелиоциты с разбалансировкой механизмов межклеточного взаимодействия.

Установлено, что развитие повторных коронарных событий у больных ИБС после выписки из стационара зависит от степени нрогрессирования хеликобактерио-за. Прогрессирующее Н. /у/оп'-ассоциированное хроническое активное воспаление является неблагоприятным фактором развития повторных коронарных событий. Выраженность местного Н. /у.'/ог/-ассоциированного воспалительного процесса может считаться предиктором неблагоприятного течения ИБС.

Определено, что прогностическим критерием развития повторных коронарных событий у больных ИБС является повышение в периферической крови титра антител IgG к Н. pylori, уровней гомоцистеина, VCAM-1 и sP-селектина. Прогнозирование возникновения неблагоприятного исхода у больных стабильной стенокардией напряжения сопряжено с повышением уровня sICAM-1. Для больных ОИМ значимым прогностическим критерием является уровень sICAM-1, снижение которого, и невосстановление его до референтных значений повышает вероятность развития повторных коронарных событий в период после выписки из стационара.

Установлено, что достижение эрадикации Н. pylori у больных ИБС с прогрессирующим хеликобактериозом способствует стабилизации течения ИБС с предотвращением развития повторных коронарных событий и может рассматриваться в качестве фактора профилактики неблагоприятных исходов ИБС.

Теоретическая и практическая значимость работы

Развитие ишемической болезни сердца ассоциируется с длительно текущим хеликобактерным хроническим атрофическим пангастритом. Морфологически установленный хеликобактерный хронический атрофический пангастрит необходимо считать маркером развития ишемической болезни сердца.

Наличие в анамнезе гастродуоденальной патологии должно рассматриваться в качестве прогностического фактора, увеличивающего вероятность осложнённого течения заболевания.

Установлено, что прогрессирование хеликобактериоза, обусловливающее в результате распространения Н. pylori на все отделы желудка и ДПК активное хроническое воспаление, сопровождаемое признаками системного воспалительного процесса, является неблагоприятным фактором дестабилизации ишемической болезни сердца.

На основании полученных результатов выработаны рекомендации диагностического алгоритма по выявлению пациентов с высоким риском развития ИБС и прогнозирования возможного течения заболевания и исходов.

Возрастание титра антител к Н. pylori у больных ИБС свидетельствует о про-грессировании хеликобактериоза и является предиктором нестабильного течения ИБС с высоким риском развития ОКС.

С целью определения риска развития неблагоприятного исхода у больных ИБС рекомендуется проводить лабораторное определение уровня титра антител IgG к Н. pylori, уровней гомоцистеина, sICAM-1, VCAM-1 и sP-селектина.

Показано, что успешное проведение антихеликобактерной терапии с достижением эрадикации Н. pylori у больных ИБС способствует предотвращению развития повторных коронарных событий и стабилизации течения заболевания, и соответственно применяться в качестве первичной и вторичной профилактики ИБС.

Методология и методы исследования

В исследование было включено 200 пациентов кардиологического и терапевтического отделений. Из них 150 (75%) пациентов ИБС, среди которых 75 (37,5%) больных были с обострением ИБС (нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда без зубца Q и с зубцом Q) и 75 (37,5%) - со стабильной стенокардией напряжения. Группу контроля составили 50 (25%) пациентов, считающихся «практически здоровыми» и направленных на профилактическое стационарное обследование работников железнодорожного транспорта по медицинским приказам ОАО «РЖД», без клинически и инструментально подтверждённой ИБС. Средний возраст больных с ИБС, включённых в исследование составлял 63,2 ± 9,9 года (в группе контроля 53,2 ± 8,1 года). В исследование не включались пациенты старше 75 лет, больные с острой сердечной недостаточностью, аневризмой аорты, нарушением мозгового кровообращения, онкологической патологией, заболеваниями почек, инсулинзависимым сахарным диабетом, ревматическими заболеваниями, лица страдающие алкоголизмом, пациенты, получавшие медикаментозное лечение гастроэнтерологического профиля в течение последних 12 месяцев перед госпитализацией. Критерием включения в группу контроля являлось так же отсутствие в анамнезе гастроэнтерологической патологии.

Определение функционального класса стабильной стенокардии напряжения осуществлялось по классификации Канадской ассоциации кардиологов согласно национальным рекомендациям Всероссийского научного общества кардиологов (Бе-ленков Ю.Н., 2007, Поздняков Ю.М., 2006, Чазов Е.И., 2007).

Диагноз нестабильной стенокардии (НС) и инфаркта миокарда (ИМ) устанавливался согласно критериям Нью-йоркской ассоциации кардиологов/ Классы НС

определялись по Е. Braunwald (1994).

При поступлении больного регистрировали следующие анамнестические данные* курение (более 1 года), наличие гастродуоденальной патологии (лечение и диспансерное наблюдение по поводу хронического гастрита и язвенной болезни), артериальной гипертензии (регистрация АД > 140/90 мм.рт.ст.), перенесённого ИМ и нарушений ритма сердца. Регистрировалось лечение, проводимое до поступления больного в стационар - приём аспирина, нитратов, ß-адреноблокаторов, антагонистов кальция, гипотензивных препаратов. Регистрировались показатели ЭКГ в двенадцати стандартных отведениях, на основании которых больные были включены в исследование: продолжительность интервала R-R, депрессия, элевация и девиация сегмента ST (депрессия + элевация) от изоэлектрической линии на 0,1 мВ и оолее, инверсия зубца Т, наличие патологического зубца Q или комплекса QS.

"Конечными точками" исследования считались тяжёлая повторная стенокардия (возникновение приступов стенокардии в покое продолжительностью более 5 мин, сопровождающейся девиацией сегмента ST более 0,1 мВ или инверсиеи зубцов

Т по крайней мере в двух смежных отведениях ЭКГ); развитие (ре)ИМ, который определяли как затяжной ангинозный приступ (более 30 минут), сопровождавшийся признаками трансмуральной ишемии на ЭКГ и закончившийся формированием электрокардиографических признаков Q-ИМ в виде патологических зубцов Q и/или снижения амплитуды зубцов R в двух смежных отведениях, увеличением уровня КФК в крови более чем в 2 раза от верхней границы нормы; смерть больного.

Всего в исследование включено 150 пациентов ИБС, из них 33 (22%) больных были с инфарктом миокарда, в том числе с наличием зубца Q на ЭКГ — 26 (17,3%) больных. Обследовано 117 (78%) пациентов со стенокардией: 42 (28%) с нестабильной стенокардией и 75 (50%) со стабильной стенокардией напряжения. В зависимости от течения ИБС были сформированы две группы сравнения - 75 (50%) больных с острым коронарным синдромом (ОКС), включающим инфаркт миокарда и нестабильную стенокардию, и группа больных со стабильной стенокардией напряжения. Количество мужчин и женщин в обследованных группах было равным. Клиническая характеристика больных ИБС представлена в таблице 1.

Таблица 1

Показатели Всего больных ИБС

(л=150)

Возраст, годы (m±SD) 63,2 ± 9,9

Количество мужчин 86 (57,3)

Количество женщин 64 (42,7)

Стабильная стенокардия напряжения: 75 (50)

- II функциональный класс 55 (73,3)

- III функциональный класс 20 (26,7)

Нестабильная стенокардия: 42 (28)

-1В кл асс 12 (28,6)

- IIВ класс 19 (45,2)

-III В класс 11(26,2)

Инфаркт миокарда 33 (22)

Инфаркт миокарда с наличием зубца Q 26(17,3)

В анамнезе:

- инфаркт миокарда 56 (37,3)

- артериальная гипертония 128 (85,3)

- аритмия на ЭКГ 41 (27,3)

- ожирение 34 (22,6)

- курение 33 (22)

- хронический бронхит 18(12)

- хронический гастрит 86 (57,3)

- язвенная болезнь ДПК 48 (32)

- сахарный диабет 2 типа 21 (14)

- хронический панкреатит 8 (5,3)

- хронический холецистит 25 (16,6)

в скобках указаны процеиты.

Среди больных со стабильной стенокардией напряжение И функциональный класс диагностирован у 55 (73,3%), III функциональный класс - у 20 (26,7%) пациентов. Больные с IV функциональным классом стабильной стенокардии напряжения

в исследование не включались. Из числа больных с нестабильной стенокардией по классификации Ё. Braunwald больных с IB классом (впервые возникшая или прогрессирующая стенокардия напряжения продолжительностью менее 2 месяцев) было 12 (28,6%), со ИВ классом (подострая стенокардия покоя, приступы которой появились в' течение предшествующего месяца, но не в последние 48 часов) - 19 (45,2%), с IIIB классом (острая стенокардия покоя, приступы которой появились

внезапно в течение последних 48 часов) - 11 пациентов (26,2%).

Из анамнеза выявлено, что ИБС наиболее часто сочеталась с артериальной ги-пертензией - у 128 (85,3%) больных и хроническим гастритом - у 86 (57,3%) пациентов. 56 (37,3%) больных ранее перенесли инфаркт миокарда. Из общего числа больных ИБС у 48 (32%) в анамнезе зарегистрирована язвенная болезнь ДПК, у 25 (16 6%) - хронический холецистит, у 8 (5,3%) - хронический панкреатит. Среди больных ИБС 34 (22,6%) страдали ожирением, у 21 (14%) пациента был сопутствующий сахарный диабет 2 типа, средняя продолжительность которого составляла 7,3 года. Курение отмечено у 33 (22%) больных ИБС.

При сравнительном анализе данных анамнеза больных в зависимости от течения ИБС (таблица 2) в группе пациентов ОКС было несколько больше мужчин (61 3% > 53 3%) за счёт преобладания их среди больных с инфарктом миокарда - 23 человека, незначительно чаще отмечалось курение (26,6% > 17,3%) и хронический бронхит (14,6% >9,3%). ■„. ;таблвда2

Сравнительная характеристика анамнестических данных больных в зависимости от течения ИБС

Показатели

Стабильная стенокардия

Острый коронарный синдром

Возраст, годы (m±SD)

63,7 ¿9,0

62,7± 10,8

. ,нд

Количество мужчин

40 (53,3)

46 (61,3)

.- нд

Количество женщин

35 (46,7)

40 (38,7)

нд

В анамнезе:

- Инфаркт миокарда

- артериальная гипертензия

- нарушения ритма на ЭКГ

- ожирение

- сахарный диабет 2 типа

- курение

- хронический бронхит

- хронический гастрит

- язвенная болезнь ДПК

- хронический панкреатит

- хронический холецистит

29 (38,6) 68 (90,6) 18(24) 20 (26,6) 14(18,6) 13 (17,3) ^ 7(9,3) 44 (58,6) 25 (33,3) 6(8) 13 (17,3)

27(36) 60 (80) 23 (30,6) 10(18,8) 7(9,3) 20 (26,6) 11(14,6) 42 (56) 23 (30,6) 3(4) 12(16)

нд нд нд нд нд - нд нд нд нд нд нд

Следует отметить, что больные ОКС реже пациентов со стабильным течением ИБС страдали гипертонической болезнью (80% < 90,6%), ожирением (18,8/о < 26 6%) сахарным диабетом 2 типа (9,3% < 18,6%) и хроническим панкреатитом (4/. < 8%) В анамнезе больных обеих сравниваемых групп одинаково часто встречались

хронический гастрит (56% и 58,6%), язвенная болезнь ДПК (30,6% и 33,3%) и хронический холецистит (16% и 17,3%). Следует отметить из анамнестических данных, что средняя продолжительность ИБС в группе больных стабильной стенокардией составляла 9,7 лет и 6,0 лет у больных ОКС, а средняя продолжительность патологии ЖКТ, присутствующей у 82,7% пациентов стабильной ИБС составляла 32,6 года и 30,5 лет у 81,3% больных ОКС. Пациенты обеих сравниваемых групп в зависимости от течения ИБС были сопоставимы по возрасту и не имели достоверных различий по полу.

Таким образом, анализ клинической характеристики обследованных больных позволил выявить наличие связи между ИБС и заболеваниями ЖКТ, особенно гаст-родуоденальной патологии, которая у 4/5 пациентов являлась фоновой и предшествовала возникновению ИБС, как у мужчин, так и женщин.

Исходя из целей настоящего исследования и поставленных задач у всех пациентов с клинически установленным диагнозом перед выпиской из стационара в соответствии с правовыми аспектами оказания медицинской помощи на основании статей 30-34 и 61 Основ законодательства Российской Федерации об охране здоровья граждан (после подписания добровольного информированного согласия на проведение исследования, составленного на основании Распоряжения директора НУЗ «Дорожная клиническая больница на станции Ярославль ОАО «РЖД» № 23 от 13.10.2010), использовались дополнительные методы обследования больных — эндоскопический, цитологический и гистологический, по результатам которых определялся морфологический тип гастрита; лабораторные методы клинического, биохимического и иммунологического исследований периферической крови.

Диагностика хронического гастрита проводилась по результатам фиброэзофа-гогастродуоденоскопии с визуальной оценкой слизистой оболочки обследуемых отделов желудочно-кишечного тракта, взятием биопсий слизистой оболочки из ан-трального и фуцдального отделов желудка и луковицы двенадцатиперстной кишки в соответствии с требованиями модифицированной Сиднейской системы градации гастрита (1996); цитологическое и гистологическое исследования биопсийного материала с оценкой морфологических изменений по визуально-аналоговой шкале (степень обсеменения Н. pylori, нейтрофильной и мононуклеарной инфильтрации, стадии атрофии и кишечной метаплазии), дополненной оценкой наличия/отсутствия гиперплазии эпителия. Оценка по степеням проводилась полуколичественным методом: I степень - отсутствие изучаемых признаков в поле зрения; II степень (слабая) - до 20 объектов в поле зрения; III степень (средняя) — от 20 до 50 в поле зрения; IV степень (сильная) - более 50 в поле зрения (Аруин Л.И., 1997, Dixon M.F., 1996).

Кровь для клинического анализа брали у больных из прокола безымянного пальца руки с 8 ч до 9 ч утра натощак не менее чем через 12 часов после последнего приёма пищи перед выпиской из стационара по стандартной методике и сразу после забора отправляли на исследование на гематологическом анализаторе «Sysmex КХ-21N» (Roche Diagnostics, Швейцария) с изучением параметров: эритроциты, лейко-

циты, тромбоциты, гемоглобин, гематокрит, эритроцитарные и тромбоцитарные индексы, лимфоциты, нейтрофилы, смешанные клетки (% и количество).

Кровь для биохимического исследования брали у больных из кубиталыюй вены с 8 ч до 9 ч утра натощак не менее чем через 12 часов после последнего приёма пищи перед выпиской из стационара. Пробы крови после забора направлялись в лабораторию, где проводилась подготовка к анализу (сыворотку и плазму отделяли от форменных элементов крови не позднее, чем через 1 час после забора крови) и проведение биохимического исследования параметров крови на автоматическом спек-трофототрическом анализаторе «Fulli» производства "Biochemical Systems International S.r.l." (Италия) с определением уровней триглицеридов, холестерина, ЛПНП, ЛПВП, холестеринового коэффициента атерогенности, аланинаминотрансферазы, аспарт'атаминотрансферазы, креатинина, мочевины сыворотки крови.

Кровь для иммунологического исследования брали у больных из кубитальной вены с 8 ч до 9 ч утра натощак не менее чем через 12 часов после последнего приёма пищи перед выпиской из стационара. Для исследования использовалась сыворотка крови без гемолиза после отделения от форменных элементов крови не позднее, чем через 1 час после забора крови. Определение иммунологических показателей проводилось на автоматическом иммуноферментном анализаторе «TRITURUS» (Diagnostic Grifols S.A. Испания). Определение титра IgG антител к Helicobacter pylori проводилось методом твердофазного иммуноферментного анализа набором «ImmunoComb® II Helicobacter pylori IgG» ("Orgenics LTD", Израиль). Количественное определение уровня С-реактивного белка сыворотки крови проводили с использованием набора реагентов «CRP Latex L» фирмы «Hospitex Diagnostics» (Италия) согласно инструкции производителя. Количественное определение гомоцистеина проводилось с помощью диагностического набора реагентов фирмы «Axis-Shield» (Норвегия) согласно инструкции производителя. Количественное определение sP-селеетина, молекулы сосудистой адгезии (sVCAM-1), молекулы межклеточной адгезии (sICAM-1) проводилось с помощью диагностического набора реагентов фирмы «Bender MedSystems» (Австрия) согласно инструкции производителя.

Положения, выносимые на защиту

1 Существование связи между ИБС и гастродуоденалыюй патологией при фиброэзофагогастродуоденоскопии позволяет выявлять разнообразную патологию, обусловленную хроническим воспалительно-деструктивным процессом слизистои оболочки желудка и ДПК, наиболее характерную для больных ОКС.

2. Проведение морфологического исследования биоптатов и сравнительного анализа результатов гистологического метода позволяют определить наличие связи между прогрессированием инфекции Н. pylori и развитием ИБС, а так же зависимости течения ИБС от выраженности Я ^/"/-ассоциированного воспаления.

3 Прогрессировать хеликобактериоза вне зависимости от наличия соматической патологии и заболеваний сердечно-сосудистой системы характеризуется наличием инициированного инфекцией Я pylori хронического воспалительного процесса в системном кровотоке, проявляющегося иммунологическим дисбалансом и атерогенными нарушениями липидного обмена.

4. У больных ИБС в периферической крови выявляются признаки хронического инфекционного воспалительного процесса с разбалансировкой иммунологической защиты и атерогенными изменениями липидного обмена, этиологически обусловленного инфекцией Н. pylori. Прогрессирование хеликобактериоза по площади и степени обсеменения Н. pylori слизистой оболочки желудка и ДКП у больных ИБС ассоциируется с прогрессированием системного атерогенного воспалительного процесса.

5. Прогрессирование Н. pylori-ассоциированного хронического активного воспаления слизистой оболочки во всех отделах желудка и ДПК у больных ИБС индуцирует иммуновоспалительную дисфункцию эндотелия сосудов системного кровотока с активацией эндотелиоцитов и разбалансировкой механизмов межклеточного взаимодействия.

6. Развитие неблагоприятных исходов у больных ИБС после выписки из стационара наблюдается чаще при большей выраженности прогрессирующего, возрастающего Н. р^/оп'-ассоциированного хронического активного воспаления.

Степень достоверности и апробация работы

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном военном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова» Министерства обороны Российской Федерации на кафедре микробиологии, заведующий профессор Сбойчаков В.Б.

Набор больных в группы наблюдения проводился в отделении реанимации и интенсивной терапии, кардиологическом и терапевтическом отделениях НУЗ «Дорожная клиническая больница на станции Ярославль ОАО «РЖД» (директор - доктор медицинских наук Могутов М.С.). Специальные методы иммунологического исследования в крови уровней маркеров эндотелиальной дисфункции сосудов проведены в иммунологической лаборатории ГБУЗ ЯО «Ярославская областная клиническая больница» (главный врач - кандидат медицинских наук Белокопытов О.П.).

При проведении лабораторных методов диагностики применялся принцип двойного слепого исследования.

Статистическая обработка данных проводилась с помощью статистического пакета Statistica 8,0 (StatSoft, Inc.). Тестирование параметров распределения проводили с применением критериев Колмогорова-Смирнова, асимметрии и эксцесса. Данные исследований представлены в виде mean ± sd (среднее значение ± стандартное отклонение). Сравнение непрерывных величин с нормальным распределением проводилось с помощью парного /-теста. В случае ненормального распределения переменных, их сравнивали в двух группах с помощью теста Манна-Уитни. Оценку качественных показателей в группах проводили путем анализа таблиц сопряженности методом х2 с использованием точного двустороннего критерия Фишера. Различия между группами определялись с 95% доверительным интервалом и считались статистически достоверными при двустороннем уровне значимости р < 0,05. Для определения взаимосвязи явлений использовались корреляционные анализы Пирсона и Спирмена.

Материалы диссертационного исследования используются в диагностической и лечебной работе отделения реанимации и интенсивной терапии, кардиологического, терапевтического и гастроэнтерологического отделений Дорожной клинической больницы на станции Ярославль ОАО «РЖД», внедрены в учебно-педагогический процесс на кафедре микробиологии ВМедА.

Основные положения диссертации и результаты исследований доложены на научных съездах с международным участием:

1. V съезд научного общества гастроэнтерологов России и XXXII сессия Центрального научно-исследовательского института гастроэнтерологии (г. Москва, 3-6 февраля 2005 г.) 4 февраля 2005 года.

2. 8-й Международный Славяно-Балтийский научный форум "Санкт-Петербург - Га-стро-2006" (г. Санкт-Петербург, 17 -19 мая 2006 г.) 18 мая 2006 года.

3. VIII съезд научного общества гастроэнтерологов России «Нобелевские лауреаты -клинической медицине. Взгляд через 100 лет», совместная школа Американской гастроэнтерологической ассоциации (AGA) и НОГР, XXXIV сессия Центрального научно-исследовательского института гастроэнтерологии (г. Москва, 4 - 7 марта

2008 г.) 5 марта 2008 года. 4 IX съезд научного общества гастроэнтерологов России, II совместная школа по' следипломного образования AGA и НОГР, XXXV сессия Центрального научно-исследовательского института гастроэнтерологии (г. Москва, 2-5 марта 2009 г.) 4

марта 2009 года. „

5. 10-й юбилейный съезд научного общества гастроэнтерологов России «Россииские научные школы. Технологии качества», III совместная школа для врачей AGA и НОГР (г. Москва, 2-5 марта 2010 г.) 3 марта 2010 года,

6 12-й Международный Славяно-Балтийский научный форум "Санкт-Петербург -Гастро-2010" (г. Санкт-Петербург, 19 - 21 мая 2010 г.) 20 мая 2010 года.

7 12-й Международный Славяно-Балтийский научный форум "Санкт-Петербург -' Гастро-2010" (г. Санкт-Петербург, 19 - 21 мая 2010 г.) 21 мая 2010 года.

8 13-й Международный Славяно-Балтийский научный форум "Санкт-Петербург -Гастро-2011" (г. Санкт-Петербург, 18 - 20 мая 2011 г.) 18 мая 2011 года.

9 13-й Международный Славяно-Балтийский научный форум "Санкт-Петербург -Гастро-2011" (г. Санкт-Петербург, 18 - 20 мая 2011 г.) 19 мая 2011 года. Присуждён диплом II степени за победу no II международном конкурсе научно-исследовательских работ «Инфекция Helicobacter pylori».

10 Международный Европейский Медицинский Кардиологический Форум "EuroPCR-2011" (г. Париж, Франция, 17 - 20 мая 2011г.) 17 - 20 мая 2011 года.

11 XXXVIII сессия ЦНИИ Гастроэнтерологии XII съезд Научного общества гастроэнтерологов России «Классическая и прикладная гастроэнтерология» (г. Москва,

1 -2 марта 2012 г.) 2 марта 2012 года.

12 14-й Международный Славяно-Балтийский научный форум Санкт-Петербург -Гастро-2012" (г. Санкт-Петербург, 14 - 16 мая 2012 г.) 14 мая 2012 года.

13 15-й Международный Славяно-Балтийский научный форум "Санкт-Петербург -Гастро-2013" (г. Санкт-Петербург, 13 - 15 мая 2013 г.) 13 мая 2013 года.

По теме диссертации опубликовано 50 научных работ, из них 22 печатные статьи в российских рецензируемых научных журналах, включённых в перечень ВАК, рекомендованных для опубликования результатов диссертаций на соискание учёных степеней доктора и кандидата наук, Издательством LAP LAMBERT Academic Publishing GmbH & Co. KG (Германия) выпущена монография «Инфекция Helicobacter pylori - патогенетический фактор ИБС».

Диссертация изложена на 414 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, отражающего степень разработанности темы исследования, 5 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка сокращений и условных обозначений, указателя литературы, включающего 598 источников, из них 156 отечественных и 442 иностранные работы. Диссертация иллюстрирована 187 таблицами и 1 рисунком.

Основное содержание работы С целью выявления показателей эндоскопического исследования, свойственных больным ИБС был проведён сравнительный анализ данных фиброэзофагогаст-родуоденоскопии обеих групп пациентов ИБС с данными фиброэзофагогастродуо-деноскопии контрольной группы {рисунок 1). Визуальное обследование желудка и ДПК выявило ряд изменений, характерных для больных ИБС, которые по сравнению с группой контроля достоверно чаще диагностировались при данном заболевании, вне зависимости от течения ИБС. У больных ИБС, как при ОКС (81,3% > 64%; р=0,02), так и при стабильной стенокардии напряжения (84% > 64%; /7=0,01) достоверно чаще, чем у пациентов без ИБС атрофия слизистой оболочки визуально определялась во всех отделах желудка.

Атрофия СОЖ нижние отделы Атрофия СОЖ все отделы Гиперемия СОЖ очаговая Гиперемия СОЖ складок Эрозии СОЖ Гиперплазия СОЖ Панкреатопатпя Эрозии ДПК

Рисунок 1.Сравнительная характеристика результатов фиброэзофагогастродуоденоскопии обследованных больных На этом фоне у больных ИБС, по сравнению с контрольной группой, достоверно чаще выявлялась визуальная картина обострения хронического гастрита. Обнаружена гиперемия слизистой оболочки желудка, как очаговая у 29,3% > 8%; р=0,004 и 25,3% > 8%; р=0,01, так и гиперемия складок слизистой у 20% > 8% и 13,3% > 8% больных с ОКС и стабильной стенокардией напряжения соответственно. Наличие ИБС, вне зависимости от её течения, статистически достоверно ассоцииро-

ШКонтроль к ОКС В Стабильная ИБС

ван^-^'эрозивной гастропатией антрального отдела. Единичные эрозии слизистой оболочки желудка как при ОКС (36% > 10%: р=0,001), так и при стабильной стенокардии напряжения (37,3% > 10%; />=0,0007) выявлялись достоверно чаще, чем у пациентов без ИБС. Точно так же у больных ИБС чаще обнаруживались множественные эрозии слизистой оболочки желудка - 21,3% > 4%; />=0,006 при ОКС и 10,6% > 4% при стабильной стенокардии напряжения. Тот факт, что для больных ИКС характерен хронический эрозивный гастрит, подтверждает'более частое обнаружение при фиброэзофагогастродуоденоскопии у пациентов данной группы очагов гиперплазии слизистой оболочки антрального отдела, как у больнйх ОКС (38,6% > 16%: ¿>=0,006), так и у больных со стабильной стенокардией напряжения (34,6% > 16%;/5 0,02).

Ж При эндоскопическом исследовании ДПК у больных ИБС, вне зависимости от течения, вдвое чаще, чем у пациентов без ИБС, выявляются признаки панкреатопа-тии (32% > 16%;/>=0,04). Так же чаще у больных ИБС по сравнению с группой контроля обнаруживались эрозии слизистой оболочки (12% > 9,3% > 6%) и язва ДПК (4% > 0%). Однако у пациентов без ИБС, как и у больных ОКС. по сравнению с больными стабильной стенокардией напряжения несколькореже выявлялся бульбит (12% < 16%), но чаще диагностировался дуоденит (22% > 13,3%).

Таким образом, проведение фиброэзофагогастродуоденоскопии позволяет выявить патогномоничные для ИБС визуально определяемые изменения слизистой оболочки желудка и ДПК, свидетельствующие о протекании хронического воспалительно-деструктивного процесса.

Сравнительное изучение морфологических особенностей слизистой оболочки гастродуоденальной зоны проводилось по каждому отделу.

Я. pylori в антральном отделе желудка {рисунок 2) выявлен у 96% больных ОКС, у которых сильная степень обсеменения Я. pylori слизистой оболочки выявлялась чаще чем у пациентов со стабильной Стенокардией и контрольной группы.

Наличие нейтрофильной инфильтрации слизистой оболочки антрального отдела желудка достоверно чаще наблюдалось у больных ОКС по сравнению с-другими группами и было пропорционально степени обсеменения Я. pylori.

' Для обострения ИБС так же характерна сильная степень инфильтрации слизистой оболочки антрального отдела желудка мононуклеарными клеткам*, наблюдавшаяся у 52% больных, а так же более часто выявляемые атрофические и гиперпластические изменения слизистой оболочки антрального отдела желудка.

Рисунок 2.Сравнительная характеристика исследования биоптатов слизистой оболочки антрально-го отдела желудка

Таким образом, обсеменение Я. pylori слизистой оболочки антрального отдела желудка (преимущественно средней и сильной степени), вызывающее выраженное активное хроническое воспаление и сопровождающееся гиперпластическими изменениями характерно для больных ОКС.

По сравнению с пациентами стабильной стенокардией и контрольной группы у больных ОКС в фундальном отделе желудка {рисунок 3) чаще обнаруживался Я. pylori с преобладанием сильной степени обсеменения Я. pylori слизистой оболочки, которая сопровождалась выраженной нейтрофильной инфильтрацией слизистой оболочки фундального отдела желудка. При стабильной стенокардии и контрольной группе в слизистой оболочке фундального отдела желудка преобладала слабая мо-нонуклеарная инфильтрация, а при ОКС - чаще встречалась сильная степень.

Атрофические и гиперпластические процессы в слизистой оболочке фундального отдела желудка так же чаще выявлялись у больных ОКС.

1 аким образом, прогрессирование хеликобактерного хронического атрофиче-ского активного пангастрита, обусловленное возрастанием степени обсеменения Я.

pylori слизистой оболочки желудка и активизацией иммунного ответа, ассоциируется с нестабильным течением ИБС.

Рисунок 3.Сравнительная характеристика исследования биоптатов слизистой оболочки фундаль-ного отдела желудка

Морфологические изменения в ДПК {рисунок 4) специфичны для больных с нестабильным/течением ИБС. У больных ОКС чаще, чем у пациентов стабильной стенокардией и пациентов контрольной группы в луковице ДПК обнаруживается Я pylori с преобладанием средней степени обсеменения. Инфицирование ДПК Я pylori у больных OKC. no сравнению с другими группами чаще вызывало сильную степень нейтрофилъной инфильтрации слизистой оболочки луковицы ДПК, которая развивалась на фоне выраженной мононуклеарной инфильтрации, наличия атрофии и гиперплазии слизистой оболочки луковицы ДПК.

Следовательно, i [регрессирование хеликобактериоза, приводящее к развитию хронического хеликобактерного атрофического активного дуоденита с гиперплазией эпителия ассоциируется с развитием ОКС.

H. pylori гестолопя ОКС Н. pylori пкполм*» сгебЛБС К. pylori гистологе» яжтрол. инфильтрации »ейтрофило» OKС

»ифшътрацка неапрофклх стаб.ИБС инфильтрации иейтрофило» «октроль инфштьтраци« моионуетеаро» ОКС инфильтрация иомонуом аро» стаб.ИБС инфильтрации Уоиокухлеаро« гоитроль гроф««ОКС ггроф« стаб.ИБС 1Гроф« «ЖфОЛЬ

шик nmtpnw« ОКС

-| | . ; _ I | |_

I ■ Отс>-гствуст £3 Слабая ^Срадняя «Сильная

Рисунок 4.Сравнительная характеристика исследования биоптатов слизистой оболочки луковицы ДПК

ктт« mntpfjaj«» сиб.ИБС

С целью изучения иммунологических особенностей у больных ОКС и стабильной стенокардией напряжения был проведён сравнительный анализ результатов лабораторного исследования периферической крови обследованных больных в зависимости от течения ИБС. У больных ОКС, по сравнению с пациентами стабильной стенокардией (таблица 3), при исследовании гематологических показателей выявлено достоверное увеличение количества лейкоцитов периферической крови (8,4±3,4 > 6,9+1,7-109/л; р=0,001), числа базофилов (0,3+0,6 > 0,1+0,4%; р=0,02), СОЭ (13,7+10,4 > 10,2+10,3 мм/ч; р=0,04), титра антител к Я pylori (191,2+85,9 > 108,2+100,1 ед/мл; ^=0,00001). В то же время, уровень ЛПНП в крови у больных ОКС был достоверно ниже, чем у пациентов стабильной стенокардией (123,6+27,4 < 145,1+43,2 мг%; р=0,002). Следует отметить, что у больных ОКС, по сравнению с пациентами стабильной стенокардией, изменения гематологических показателей свидетельствуют о более выраженном системном воспалительном процессе - большее количество нейтрофилов, эозинофилов, сегментоядерных нейтрофилов, моноцитов, уровней С-реактивного белка, мочевины и аминотрансфераз крови. При этом у пациентов стабильной стенокардией наблюдалось недостоверное возрастание числа лимфоцитов и показателей атерогенных изменений липидов крови.

Таблица 3

Сравнительная характеристика результатов исследования гематологических показателей обследованных больных в зависимости от течения ИБС___

Острый Стабильная

Показатели коронарный синдром стенокардия Р

("=75) («=75)

Лейкоциты, • Ю1"" 8.4 ± 3,4 6,9 ± 1,7 0,00 ь,- ,

Нейтрофилы, % 62,3 ± 9,0 60,3 ± 8,5

Базофнлы, % 0,3 ± 0,6 0,1 ±0,4 0,02

Эозинофилы, % 2,0 ±2,1 1,7 ± 1,4

Палочкоядерные, % 1,8 ± 1,9 1,8 ±1,6

Сегментоядерные, % 60,3 ± 8,6 58,4 ± 8,4 -

Лимфоциты, % 28,0 ±8,1 30,4 ± 7,7

Моноциты, % 7,2 ±2,8 6,9 ±2,8

Эритроциты, •10'2/л 4,6 ± 0,4 4,6 ± 0,5

Гемоглобин, г/л 140,4 ± 14,4 142,0 ± 18,0

СОЭ, мм/ч 13,7 ± 10,4 10,2 ± 10,3

Антитела к Н.Р. ед/мл 191,2 ±85,9 i 08,2 ± 100,1 0,00001

Триглицериды, мг% 160,4 ±61,2 166,4 ± 66,0

Холестерин, мг% 216,3 ± 46,8 228,2 ±43,4

ЛПВП, мг% 50,2 ± 10,7 47,6 ± 8,0

ЛПНП, мг% 123,6 ±27,4 145,1 ±43,2 0,002

Коэффициент атерогенности 3,3 ±1,1 3,6 ± 1,5

С-реактивный белок, мг/дл 26,9 ± 20,3 18,9 ±23,7

Мочевина, ммоль/л 6.1 ±2,2 5,7 ± 1,4

Креатинин, мкмоль/л 0,09 ± 0,02 0,08 ± 0,01

АсАТ, ед/л 43,1 ±34,6 33,7 ± 15,1

АлАТ, ед/л 42,4 ±40,4 35,7 ±23,6

Таким образом, у больных ИБС возрастание титра антител к Я pylori с угнетением нейтрофильного звена системного кровотока и коррелирующим увеличением количества лимфоцитов крови способствует стабильному течению ИБС. Увеличение титра антител к Я. pylori с активацией палочкоядерных нейтрофилов и снижением количества лимфоцитов крови приводит к развитию ОКС.

С целью выявления особенностей влияния морфологических изменений слизистой оболочки желудка и ДПК на гематологические показатели в зависимости от течения ИБС были сравнены результаты корреляционного анализа данных морфологического изучения биоптатов слизистой оболочки и лабораторного исследования периферической крови у больных ОКС и стабильной стенокардией.

У больных ОКС (таблица 4) выявляемое при цитологическом исследовании увеличение степени обсеменения Я. pylori слизистой оболочки антрального отдела желудка коррелировало с повышением количества лейкоцитов периферической крови (г = 0,24; р = 0,03), а у пациентов стабильной стенокардией степень обсеменения Я. pylori слизистой оболочки фундального отдела желудка коррелировала с уровнем титра антител к Я. pylori (г = 0,30; р = 0,007). У больных ОКС определяемая гистологическим методом степень обсеменения Я. pylori слизистой оболочки антрального

отдела желудка коррелировала с уровнем титра антител к Н. pylori (г = 0,22; р — 0,04) и уровнем АлАТ (г = 0,30: р = 0,01); степень обсеменения Н. pylori слизистой оболочки ДГ1К коррелировала с уровнями ЛГТНП (г = 0,21; р = 0,04), триглицеридов (г = 0,21; р = 0,04), АлАТ (г — 0,25; р = 0,03) и количеством моноцитов крови (г = 0,21; р = 0,04); степень обсеменения Н. pylori слизистой оболочки фундального отдела желудка также коррелировала с количеством моноцитов крови (г = 0,22; р = 0,04).

Таблица 4

Коэффициенты корреляции гематологических и морфологических показателей

больных ОКС

Морфологические показатели Гематологические показатели

Антитела IgG к Н.р. С-РБ ЛПНП Коэффициент атеро-генности Тригли-цериды Мочевина АлАТ Лейкоциты Моноциты СОЭ

Степень обсеменения Н.р. (цитология) Тело Ашрум дпк 0,32 0,24 />-0,005 р-0.03 0,32 ¿7=0.005

Степень обсеменения Н.р. (гистология) Тело Антрум дпк 0,22 р-0,04 0,22 0,30 0,30 /1=0,04 /7=0,01 /7=0,01 0,21 0,21 0,25 0,21 />=0,04 />=0,04 р=<),03 />=0,04

Степень инфильтрации нейтрофилами Тело Антрум ДПК 0,21 0,28 />=0,04 />=0,01 0,20 0,33 />=0,04 />=0,003 0,31 0,25 />=0.006 /7=0,02

Степень инфильтрации мононуклеарны-ми клетками Тело Антрум дпк 0,27 0,23 />=0.02 />=0,03 0,22 0,34 0,22 -0,24 />=0,04 />=0,0009 />=0,04 />=0,03 0,20 0,23 /г-0.04 /7>0,03

Стадия атрофии Тело Ашрум ДПК -0ДЗ 0,31 />=0,03 />=0,005 0,38 />=0,0004

Стадия кишечной/ желудочной метаплазии Тело Антрум ДПК -0,24 />=0,03 0,28 /г=0.0!

Наличие Гиперплазии эпителия Тело Актрум ДПК 0,27 />=0,02 0,26 0,20 />=0,02 />=0,04

В свою очередь, у пациентов стабильной стенокардией (таблица 5) гистологически определяемая степень обсеменения Н. pylori слизистой оболочки антраль-

ного отдела желудка коррелировала с уровнями С-реактивного белка (г = 0,20; р = 0,04) и триглицеридов (г = 0,22; р = 0,04), а степень обсеменения Н. pylori слизистой оболочки фундального отдела желудка коррелировала с уровнем С-реактивного белка (г = 0,21; р = 0,04). В отличие от пациентов стабильной стенокардией, у больных ОКС нейтрофильная инфильтрация слизистой оболочки во всех отделах желудка и ДПК коррелирует с увеличением коэффициента атерогенности липидов, а в фундальном отделе желудка и ДПК имеет прямую корреляцию с количеством моноцитов крови. У пациентов стабильной стенокардией степень инфильтрации нейтро-филами слизистой оболочки фундального отдела желудка коррелирует с количеством лейкоцитов крови (г = 0,21; р = 0,04) и уровнем титра антител к Я. pylori (г = 0,30; р = 0,007).

Таблица 5

Коэффициенты корреляции гематологических и морфологических показателей _больных стабильной стенокардией напряжения_

Степень обсеменения Н.р. (цитология)

Степень обсеменения Н.р. (гистология)

Морфологические показатели

Тело Ангрум ДПК

Тело Ангрум ДПК

Степень инфильтрации нейтрофилами

Тело Ангрум ДПК

Степень инфильтрации мононуклеарны-ми клетками

Стадия атрофии

Гематологические показатели

Антитела IgG к Н.р.

Коэф- Тригли- Моче- Лейко- Моно-

С-РБ ЛПНП фициент цериды вина АлАТ циты циты

атеро-

генности]

СОЭ

0,30

/1=0.007

0,43

/т-0,00008

Тело Антрум

ДПК

Антрум ДПК

-0,23

/7=0,03

0,21 /7=0,04 0,20 р-0.04

0,25

л=0,02

0,26 р=0,02

0,22 /т=Ю,04

0,30

/7=0,007

0,30

/7=0,00 7

0,21 /7=0,04

0,28 /7=0,01 0,26 р= 0,02

0,25 р-0.02

0,28 /7=0.01 -0,28 /7=0,01

0,26 /741,02

0,44

/>=0,00008

0,31

<7=0,005

-0,24

/7=0,03

Стадия кишечной/ желудочной метаплазии

Тело Ангрум ДПК

0,23 /т-0,03

0,28 0,33 -0,27

/т-0,01 /7=0,003 /7=0,02

Наличие Гиперплазии эпителия

Тело Антрум ДПК

0,32

/7=0,005

0,20 0,29

/т=0,04 /7=0,009

Особенностью пациентов стабильной стенокардией явилось наличие корреляции степени инфильтрации мононуклеарными клетками слизистой оболочки ДПК с уровнем титра антител к Н. pylori (г = 0,26; р = 0,02) и коэффициентом атерогенно-сти липидов крови (г = 0,28; р = 0,01). У больных ОКС степень инфильтрации мононуклеарными клетками слизистой оболочки антрального отдела желудка коррелировала с уровнем АлАТ (г = 0,34; р = 0,0009), количеством лейкоцитов (г = 0,22; р = 0,04) и моноцитов крови (г = —0,24; р = 0,03); степень инфильтрации мононуклеарными клетками слизистой оболочки фундального отдела желудка коррелировала с уровнями мочевины (г = 0,27; р = 0,02) и АлАТ (г = 0,23; р = 0,03); а степень инфильтрации мононуклеарных клеток слизистой оболочки ДПК коррелировала с уровнями ЛПНП (г = 0,20; р = 0,04) и АлАТ (г = 0,23; р = 0,03). Атрофия слизистой оболочки фундального отдела желудка у пациентов стабильной стенокардией коррелировала с уровнем АлАТ (г = 0,44; р = 0,00008), а у больных ОКС с повышением СОЭ (г = 0,31; р = 0,005). У больных ОКС стадия атрофии слизистой оболочки антрального отдела желудка коррелировала с уровнем титра антител к Н. pylori (г = 0,38; р = 0,0004). У пациентов стабильной стенокардией стадия атрофии слизистой оболочки ДПК (как и её метаплазия) коррелировала с уровнями С-реактивного белка (г = 0,25; р = 0,02), триглицеридов (г = 0,31; р = 0,005), мочевины крови (г = —0,24; р = 0,03) и коэффициентом атерогенности липидов (г = 0,26; р = 0,02). У пациентов стабильной стенокардией наличие гиперплазии эпителия в фундальном отделе желудка коррелировало с уровнем С-реактивного белка (г = 0,32; р = 0,005), а в антральном отделе — с коэффициентом атерогенности липидов (г = 0,20; р — 0,04) и уровнем триглицеридов {г = 0,29; р = 0,009). У больных ОКС наличие гиперплазии эпителия в антральном отделе желудка коррелировало с уровнем С-реактивного белка (г = 0,27; р = 0,02), а в ДПК - с уровнем ЛПНП (г = 0,26; р = 0,02) и коэффициентом атерогенности липидов (г = 0,20; р = 0,04).

Таким образом, у больных ОКС в системном кровотоке наблюдается генерализованная Н. /jy/o/7-ассоциированная атерогенная воспалительная реакция с несостоятельностью иммунологической противомикробной защиты.

Для оценки статуса функционирования эндотелиоцитов обследованных больных было проведено иммунологическое исследование в периферической крови маркеров эндотелиальной дисфункции. Для исключения острофазового влияния воспалительной реакции, обусловленного ишемией, некрозом и реперфузией, забор крови для изучения иммунологических показателей, отражающих функциональное состояние эндотелия сосудов у пациентов, включённых в исследование, проводился при выписке больных из стационара.

Полученные результаты исследования маркеров дисфункции эндотелия сосудов у пациентов с различным течением ИБС (таблица 6) убедительно подтверждают зависимость тяжести ИБС от выраженности эндотелиальной дисфункции.

Уровень гомоцистеина в крови больных ИБС достоверно превышал показатели контрольной группы (10,5±7,9 > 4,7±2,8; р - 0,000002), имея прямую зависимость возрастания гипергомоцистеинемии от тяжести течения ИБС — при ОКС достоверно

выше, чем при стабильной стенокардии напряжения (13,7±10,4 > 7,9±4,7; р = 0,00002), достигая максимальных значений у больных ОИМ (15,2±10,2 > 7,91:4,7; р = 0,000002).

Таблица 6

Сравнительная характеристика результатов исследования уровней маркеров эндоте-лиальной дисфункции у обследованных пациентов в зависимости от течения ИБС

Показатели ибс Общая группа ИБС (л-150) сс Стабильная стенокардия («=75) окс Острый коронарный синдром ("=75) не Нестабильная стенокардия («=42) оим Острый инфаркт миокарда («=33) кг Контрольная группа («=50)

Гомоцистеин мкмоль/л 10,5 ± 7,9 7,9 ± 4,7 13,7 ± 10,4 12,5 ± 10,5 15Д± 10,2 4,7 ±2,8

51СЛМ-1, нг/мл 278,3±97,5 316,5±95,6 236,4±81,7 289,7±75,1 187,1±51,3 231,5±49,2

УСАМ-1, нг/мл 73 5,3± 144,7 715,2±121,1 753,0±161,8 777,5±153,8 730,3±168,6 678,6±133,1

БР-селсктин, нг/мл 290,9±277,9 265,0±332,0 313,0±222,9 287,0±149,4 335,0±271,2 114,6±142,4

Примечание-. Гомоцистеин: р = 0,000002 между группами ИБС и КГ; р - 0,00005 между группами СС и КГ; р = 0,00002 между группами СС и ОКС, р = 0,001 между группами СС и НС; р = 0,000002 между группами СС и ОИМ; р = 0,0000001 между группами ОКС и КГ; р-0,000005 между группами НС и КГ; р = 0,0000001 между группами ОИМ и КГ. эГСАМ-1 :р = 0,0002 между группами ИБС и КГ; р- 0,000001 между группами СС и КГ; р -0,000009 между группами СС и ОКС, р = 0,0000001 между группами СС и ОИМ; р = 0,00002 между группами НС и КГ; р = 0,0000001 между группами НС и ОИМ; р = 0,0005 между группами ОИМ и КГ.

УСАМ-1; р = 0,002 между группами ИБС и КГ; р = 0,001 между группами ОКС и КГ; р = 0,0007 между группами НС и КГ.

БР-селекгин: р = 0,00001 между группами ИБС и КГ; р = 0,00007 между группами СС и КГ; р = 0,000003 между группами ОКС и КГ; р = 0,000002 между группами НС и КГ; р - 0,00003 между группами ОИМ и КГ.

Изучение уровней 51САМ-1 позволяет говорить об участии молекул межклеточной адгезии в развитии ИБС и глубоком нарушении межклеточного взаимодействия иммуноцитов у больных ОИМ. По сравнению с контрольной группой уровень з1САМ-1 у больных ИБС достоверно выше (278,3±97,5 > 231,5±49,2;р = 0,0002), при этом у больных стабильной стенокардией напряжения более высокий, чем у больных ОКС (316,5±95,6 > 236,4±81,7; р = 0,000009), которые имели показатели сопоставимые с группой контроля. Однако по уровню з!САМ-1 в системном кровотоке больные с ОКС представляют собой две противоположные группы. У больных НС уровень 31САМ-1 в крови достоверно выше по сравнению с пациентами контрольной группы (289,7±75,1 > 231,5±49,2; р = 0,0002) и значительно превосходит уро-

вень sICAM-1 у больных ОИМ (289,7±75,1 > 187,1±51,3; р = 0,0000001), у которых данный показатель достоверно ниже, чем у пациентов контрольной группы (187,1±51,3 <231,5±49,2; р = 0,0005).

Уровень VCAM-1 достоверно выше у больных ИБС по сравнению с группой контроля (735,3±144,7 > 678,6±133,1; р = 0,002), особенно у больных ОКС (753,0±161,8 > 678,6+133,1; р = 0,001), достигая максимальных значений у больных НС (777,5±153,8 > 678,6±133,1; р = 0,0007). Уровень VCAM-1 в крови больных ОИМ превосходил показатели больных стабильной стенокардией напряжения (730,3±168,6 > 715,2±121,1).

Уровень растворимой формы Р-селектина у больных ИБС был достоверно выше, чем у пациентов контрольной группы (290,9±277,9 > 114,6±142,4; р = 0,00001). Повышение уровня sP-селектина в крови пропорционально тяжести течения ИБС и может служить прогностическим критерием течения заболевания, т.к. у пациентов стабильной стенокардией напряжения уровень sP-селектина составлял 265,0±332,0 нг/мл, у больных НС - 287,0±149,4 нг/мл и достигал наибольших значений при ОИМ - 335,0±271,2 нг/мл.

Полученные результаты уровней маркеров эндотелиальной дисфункции отражают различные варианты течения, стадию и тяжесть ИБС, и могут использоваться для интерпретации прогноза течения ИБС и вероятности развития исходов заболевания.

С целью выявления особенностей регулирования иммунологических реакций сформировавшейся патологической системы мукозоэндотелиального воспалительного процесса у больных ИБС был проведён сравнительный анализ показателей уровней маркеров эндотелиальной дисфункции в зависимости от данных морфологического исследования биоптатов слизистой оболочки желудка и ДПК при различном течении ИБС. Проведена сравнительная оценка уровней маркеров эндотелиальной дисфункции в зависимости от морфологических показателей слизистой оболочки в каждой из групп больных ИБС — стабильной стенокардией напряжения и ОКС, больные которого так же были проанализированы по отдельности - нестабильная стенокардия и ОИМ.

У больных стабильной стенокардией напряжения (jтаблица 7) отсутствует зависимость уровня гомоцистеина от степени обсеменения Н. pylori слизистой оболочки антрального отдела желудка, в то же время уровни молекул межклеточной адгезии и sP-селектина были минимальными у больных стабильной стенокардией напряжения с отсутствием Н. pylori в антральном отделе желудка и достигали максимальных значений при сильной степени обсеменения Н. pylori слизистой оболочки антрального отдела.

У больных ОКС схожая закономерность определялась только по уровню sICAM-1, который был минимальным у больных ОКС без Н. pylori в антральном отделе желудка, другие иммунологические показатели имели характерные для ОКС особенности, отражённые в таблице 8. Уровень гомоцистеина у больных ОКС достоверно повышался при увеличении степени обсеменения Н. pylori слизистой оболочки антрального отдела.

Таблица 7

Сравнительная характеристика результатов исследования уровней маркеров эндотелиальной дисфункции в зависимости от степени обсеменения Н. pylori слизистой оболочки антрального отдела желудка у больных стабильной стенокардией напряжения

Показатели ("=75)

Степень обсеменения Н. pylori антрального отдела

Отсутствует

Слабая (" = 22)

ш

Средняя

iv

Сильная (" = 5)

Гомоцистеин, мкмоль/л

8,4 ±5,8

7,5 ±4,2

8,1 ±4,3

7,2 ± 5,!

sICAM-1, нг/мл

303,1 ± 123,8 318,5 ± 73,7 311,9 ±68,8 354,0±231,9

VCAM-1, нг/мл

709,2 ±128,0 733,9 ± 123,8 716,0 ± 112,4 745,0 ±191,2

sP-селектин, нг/мл

152,5 ±148,9 237,2 ±308,0 191,1 ± 150,4 265,0 ±187,7

Уровень VCAM-1 был выше у больных ОКС с отсутствием Н. pylori в антраль-ном отделе и снижался пропорционально возрастанию степени обсеменения Н. pylori слизистой оболочки антрального отдела, достигая минимальных значений у больных ОКС с сильной степенью обсеменения Н. pylori слизистой оболочки антрального отдела. Уровень sP-селектина был выше у больных ОКС при отсутствии Н. pylori в антралыгом отделе и не имел зависимости от степени обсеменения Н. pylori слизистой оболочки антрального отдела желудка.

Таблица 8

Сравнительная характеристика результатов исследования уровней маркеров эндотелиальной дисфункции в зависимости от степени обсеменения Н. pylori _слизистой оболочки антрального отдела желудка у больных ОКС

Показатели (л=75) Степень обсеменения Н. pylori антрального отдела Р

i ii i ш iv Отсутствует Слабая Средняя Сильная (п = 3) (м = 10) 1 (л = 35) (« = 27)

Гомоцистеин, мкмоль/л 10,3 ±1,5 8,4 ±4,8 13,5 ±10,6 14,4 ±9,5 ,да0,02

sICAM-1, нг/мл 148,0 ±53,7 236,0 ±82,0 236,1 ±83,2 244,9 ±82,0

VCAM-1, нг/мл 877,5 ±95,4 815,0±224,0 770,0± 157,4 706,4± 145,1

sP-селектин, нг/мл 390,0 ±160,9 225,0 ± 169,2 364,9 ±290,6 269,3 ±150,1

Для больных нестабильной стенокардией (таблица 9) характерна зависимость уровней маркеров эндотелиальной дисфункции от степени обсеменения Н. pylori слизистой оболочки антрального отдела свойственная больным ОКС, за исключением уровня sICAM-1, который был практически одинаковым вне зависимости от степени обсеменения Н. pylori слизистой оболочки антрального отдела желудка.

Таблица 9

Сравнительная характеристика результатов исследования уровней маркеров эндоте-лиальной дисфункции в зависимости от степени обсеменения Н. pylori слизистой оболочки антрального отдела желудка у больных нестабильной стенокардией

Степень обсеменения Н. pylori антрального отдела

Показатели ("=42) i Отсутствует (л= 1) п Слабая ' (Л = 6) ш Средняя (п- 21) iv Сильная (л =14) Р

Гомоцистеин, мкмоль/л 12,0 9,6 ±5,1 11,4± 11,1 15,2 ±11,3

sICAM-1, нг/мл 186,0 302,0 ±71,5 294,4 ± 58,6 291,6 ±90,9

VCAM-1, нг/мл 945,0 835,0 ±331,8 804,0 ± 77,5 717,0 ±144,7

sP-селектин, нг/мл 540,0 300,0 ±135,7 252,8 ± 148,5 290,0 ± 148,7

В отличие от больных нестабильной стенокардией при ОИМ {таблица 10) уровень sICAM-1 был достоверно выше у больных с сильной степенью обсеменения Н. pylori слизистой оболочки антрального отдела желудка по сравнению с пациентами, у которых Я pylori в антральном отделе отсутствовал (198,1±32,7 > 110,0±45,3; р = 0,02).

Таблица 10

Сравнительная характеристика результатов исследования уровней маркеров эндотелиальной дисфункции в зависимости от степени обсеменения Н. pylori слизистой оболочки антрального отдела желудка у больных ОИМ_

Показатели («=33) Степень обсеменения Н. pylori антрального отдела Р

i п ш iv Отсутствует Слабая Средняя Сильная (п = 2) 1 (л = 4) (л =14) (л = 13)

Гомоцистеин, мкмоль/л 9,5 ± 0,7 7,0 ± 4,6 16,5 ± 9,4 13,6 ± 7,4

sICAM-1, нг/мл 110,0 ±45,3 186,5 ±49,1 183,2 ±65,6 198,1 ±32,7 '"0,02

VCAM-1, нг/мл 810,0 ± 150,5 795,0 ± 119,0 739,0 ± 204,9 696,8 ± 151,9

sP-селектин, нг/мл 315,0± 134,3 150,0 ± 212,1 456,6±349,6 250,6±156,0

Возрастание степени обсеменения Я. pylori слизистой оболочки фундального отдела желудка у больных стабильной стенокардией напряжения {таблица 11) сопровождалось недостоверным увеличением уровней гомоцистеина и sICAM-1, с отсутствием закономерностей для VCAM-1 и sP-селектина.

Таблица 11

Сравнительная характеристика результатов исследования уровней маркеров эндотелиальной дисфункции в зависимости от степени обсеменения Н. pylori слизистой оболочки фундального отдела желудка у больных стабильной стенокардией напряжения

Показатели («=75)

Степень обсеменения Н. pylori фундального отдела

Отсутствует (п = 26)

и

Слабая (п — 22)

Средняя (" = 20

iv

Сильная (" = б)

Гомоцистеин, мкмоль/л

8,2 ±5,6 7,0 ±3,7 8,0 ±4,4 9,8 ±5,4

sICAM-1, нг/мл

317,9 ± 116,9 295,1 ± 56,7 319,2±73,2 376,0±151,6

VCAM-1, нг/мл

680,2 ± 120,6 733,7 ± 126,8 752,7 ± 107,2 705,0 ± 147,4

sP-селектин, нг/мл

258,0 ±465,9 280,6 ±134,3 281,6 ±187,2 220,0 ±285,6

У больных ОКС (таблица 12) уровень гомоцистеина достоверно повышался при увеличении степени обсеменения Н. pylori слизистой оболочки фундального отдела желудка. Уровень sICAM-1 у больных ОКС был достоверно выше при наличии Н. pylori в фундальном отделе желудка (279,1±33,0 > 159,6±43,0; р = 0,002) с тенденцией к снижению по мере возрастания степени обсеменения Н. pylori слизистой оболочки фундального отдела желудка. Уровни VCAM-1 и sP-селектина у больных ОКС были выше при отсутствии Н. pylori в фундальном отделе желудка, а при наличии Н. pylori в фундальном отделе максимальные значения уровней VCAM-1 и sP-селектина отмечены у больных ОКС с сильной степенью обсеменения Н. pylori слизистой оболочки фундального отдела желудка.

Таблица 12

Сравнительная характеристика результатов исследования уровней маркеров эндотелиальной дисфункции в зависимости от степени обсеменения Н. pylori _слизистой оболочки фундального отдела желудка у больных ОКС_

Показатели («=75) Степень обсеменения II. pylori фундального отдела Р

i 11 ш iv Отсутствует Слабая Средняя Сильная (и-4) (и = 12) (« = 41) (п~ 18)

Гомоцистеин, мкмоль/л 10,2 ±9,8 9,9 ±3,3 12,9 ±10,6 16,5 ±10,1 0,04

sICAM-1, нг/мл 159,6 ±43,0 279,1 ±33,0 243,8 ± 84,2 215,2 ±86,8 1,10,002

VCAM-1, нг/мл 877,5 ±95,4 762,5 ± 119,7 730,5 ± 167,9 783,7 ±172,3

sP-селектин, нг/мл 390,0± 160,9 290,6 ± 270,7 294,1 ±175,5 347,5±312,1

У больных нестабильной стенокардией (таблица 13) повышение уровня гомоцистеина крови прямо пропорционально увеличению степени обсеменения Н. pylori

слизистой оболочки фундального отдела желудка. Уровень sICAM-1 у больных нестабильной стенокардией не имел зависимости от степени обсеменения Я. pylori слизистой оболочки фундального отдела желудка. Показатели VCAM-1, как и sP-селектина носили разноплановый характер, достигая максимальных значений при средней степени обсеменения Я. pylori слизистой оболочки фундального отдела желудка.

Таблица 13

Сравнительная характеристика результатов исследования уровней маркеров эндоте-лиальной дисфункции в зависимости от степени обсеменения Я. pylori слизистой оболочки фундального отдела желудка у больных нестабильной стенокардией

Показатели (л=42) -

Степень обсеменения Н. pylori фундального отдела

Отсутствует

ü

Слабая

ш

Средняя

iv

Сильная

Гомоцистеин, мкмоль/л

12,0

9,6 ±3,7 12,0 ±11,8 16,6 ±12,0

sICAM-1, нг/мл •

186,0

296,0 ±24,5 291,8 ±77,5 301,0 ±102,9

VCAM-1, нг/мл

945,0

731,2± 140,9 782,0± 158,4 765,0± 178,7

sP-селектин, нг/мл

540,0

261,3 ± 140,8 285,4 ± 160,6 249,0 ± 85,6

Для больных ОИМ (таблица 14) характерна достоверная зависимость повышения уровня гомоцистеина крови от увеличения степени обсеменения Я. pylori слизистой оболочки фундального отдела желудка, и достоверное снижение уровня sICAM-1 при увеличении степени обсеменения Я. pylori слизистой оболочки фундального отдела желудка, который однако, был выше по сравнению с больными инфарктом миокарда без Я pylori в фундальном отделе желудка.

Таблица 14

Сравнительная характеристика результатов исследования уровней маркеров эндотелиальной дисфункции в зависимости от степени обсеменения Я. pylori слизистой оболочки фундального отдела желудка у больных ОИМ

Показатели («=33) Степень обсеменения Н. pylori фундального отдела Р

1 ii ш iv Отсутствует Слабая Средняя Сильная (п = 3) (л-3) (л-18) =

Гомоцистеин, мкмоль/л 8,0 ±2,6 10,6 ±2,3 14,1 ±9,0 16,3±8,6 "Чог ""rv0,04

sICAM-1, нг/мл 146,5 ±51,6 245,5 ±16,2 192,6± 57,5 172,3 ±31,5 "■"0,01

VCAM-1, нг/мл 810,0 ± 149,2 825,0 ±21,2 679,0 ± 166,2 793,1±180,7

sP-cejieicruh, нг/мл 315,0± 134,3 320,0 ± 401,1 303,5± 196,4 396,7±376,4

Уровень VCAM-1 у больных ОИМ не имел зависимости от степени обсеменения Я. pylori слизистой оболочки фундального отдела желудка, в то время как уровень sP-селектина был максимальным у больных ОИМ, у которых при гистологическом исследовании биоптатов слизистой оболочки фундального отдела желудка обнаружена сильная степень обсеменения Я. pylori.

Оценку влияния степени обсеменения Я. pylori слизистой оболочки луковицы ДПК на уровни маркеров эндотелиальной дисфункции у больных стабильной стенокардией напряжения (таблица 15) следует проводить без учёта сильной степени обсеменения, которая была диагностирована лишь у одного пациента.

Таблица 15

Сравнительная характеристика результатов исследования уровней маркеров эндотелиальной дисфункции в зависимости от степени обсеменения Я. pylori слизистой

оболочки луковицы ДПК у больных стабильной стенокардией напряжения

Показатели («=75) Степень обсеменения Я. pylori луковицы ДПК

i Отсутствует (« = 45) п Слабая (« = 21) ш Средняя (« = 8) iv Сильная (« = 1) Р

Гомоцистеин, мкмоль/л 7,8 ±4,7 6,8 ±4,1 10,6 ±5,6 14,0

sICAM-1, нг/мл 320,5 ± 100,2 283,7 ± 40,0 318,4 ±76,5 618,0 wv 0,005 niv 0,00002 "hv 0,02

VCAM-1, иг/мл 710,8 ± 119,1 743,3 ± 129,4 740,0 ± 113,5 525,0

sP-селектии, иг/мл 280,4 ± 377,7 231,7 ± 144,5 193,3 ± 161,6 340,0

Учитывая данное обстоятельство можно констатировать тенденцию возрастания уровня гомоцистеина и снижения уровня sP-селектина при увеличении степени обсеменения Я. pylori слизистой оболочки луковицы ДПК у больных стабильной стенокардией напряжения.

Таблица 16

Сравнительная характеристика результатов исследования уровней маркеров эндотелиальной дисфункции в зависимости от степени обсеменения Я pylori _слизистой оболочки луковицы ДПК у больных ОКС

Показатели (л-75) Степень обсеменения Н. pylori луковицы ДПК Р

1 IJ III rv Отсутствует Слабая Средняя Сильная (« = 8) (л = 34) (л = 30) (« = 3)

Гомоцистеин, мкмоль/л 9,6 ±2,7 14,3 ±11,8 12,9 ±7,8 8,5 ±4,9

SICAM-1, нг/мл 215,8 ±84,1 240,1 ±86,9 231,4 ±75,7 352,0 ±78,8

VCAM-1, нг/мл 828,0± 188,9 727,1 ± 137,6 742,8± 156,7 985,0±267,8 u-'v 0,003 1IHV0,01

sP-селекгин, нг/мл 389,3 ± 263,9 274,7± 155,9 335,3±276,3 421,5±288, tnv002

У больных ОКС (таблица 16) отмечается недостоверное снижение уровня го-моцистеина при возрастании степени обсеменения Я. pylori слизистой оболочки луковицы ДПК. Уровень sICAM-1 в крови больных ОКС повышается при наличии Я. pylori на слизистой ДПК, а возрастание уровня VCAM-1 достоверно зависит от усиления степени обсеменения Н. pylori слизистой оболочки луковицы ДПК. Та же прямая достоверная пропорциональная зависимость у больных ОКС выявлена и по уровню sP-селектина.

Для больных нестабильной стенокардией (таблица 17) характерно возрастание уровней молекул межклеточной адгезии при усилении степени обсеменения Я. pylori слизистой оболочки луковицы ДПК, достигающих статистически достовер-ных;различий по уровню VCAM-1.

Таблица 17

Сравнительная характеристика результатов исследования уровней маркеров эндотелиальной дисфункции в зависимости от степени обсеменения Я. pylori

слизистой оболочки луковицы ДПК у больных нестабильной стенока рдией

Показатели («=42) Степень обсеменения Н. pylori луковицы ДПК Р

1 II III IV Отсутствует Слабая Средняя Сильная {п = У) (п = 22) {п = 15) (л-3)

Гомоцистеин, мкмоль/л 8,6 ± 4,1 15,1± 13,4 9,7 ± 4,6 8,5±4,9

sICAM-1, нг/мл 260,0 ± 104,6 286,3 ±77,5 296,7 ±75,3 352,0 ±87,6

VCAM-1, нг/мл 735,0 ± 296,9 753,2± 133,6 780,0±87,4 1185,0± 196,5 I,,v 0,008 0,004

sP-селектин, нг/мл 368,0± 101,8 290,6± 136,5 228,8± 155,8 278,4± 125,6

В свою очередь, у больных ОИМ {таблица 18) максимальные значения уровня VCAM-1 регистрируются при отсутствии Я. pylori в ДПК, а на уровень sICAM-1 не влияет наличие Я. pylori на слизистой оболочке ДПК.

Таблица 18

Сравнительная характеристика результатов исследования уровней маркеров эндотелиальной дисфункции в зависимости от степени обсеменения Я. pylori

слизистой оболочки луковицы ДПК у больных ОИМ

Показатели («=33) Степень обсеменения Н. pylori луковицы ДПК Р

I II III IV Отсутствует Слабая Средняя Сильная (л = 5) (л =12) (п =16) (п = 0)

Гомоцистеин, мкмоль/л 10,2 ±1,7 12,9 ±8,6 15,6 ±9,1

sICAM-1, нг/мл ■ - ■ 186,3 ±73,6 170,9 ±43,8 198,8 ±52,5

VCAM-1, нг/мл 890,0± 113,5 686,6± 141,6 724,2± 182,0 '"0,04

sP-селектин, нг/мл 350,0± 326,2 254,1± 183,6 397,4±316,7

Изменение уровней sP-еелектина у больных ОИМ графически отражается синусоидой, а уровень гомоцистеина прямой возрастания при усилении степени обсеменения Н. pylori слизистой оболочки луковицы ДПК.

Таким образом, результаты анализа уровней маркеров дисфункции эндотелия в зависимости от показателей морфологического исследования биоптатов позволяют утверждать о наличии патогенетической ассоциативной зависимости выраженности эндотелиальной дисфункции системного сосудистого русла от прогрессирующего хеликобактерного воспалительного процесса в слизистой оболочке желудка и ДПК у больных ИБС.

В течение 24 месяцев после выписки из стационара у больных ИБС регистрировались повторные коронарные события, включающие коронарную смерть, инфаркт миокарда (повторный инфаркт миокарда), повторную стенокардию покоя (в том числе госпитализацию по поводу прогрессирования стенокардии).

За период наблюдения после выписки из стационара в общей группе больных ИБС у 57 (38%) пациентов было зарегистрировано 124 повторных коронарных события, в том числе 100 случаев повторной стенокардии покоя, 19 случаев инфаркта миокарда (из них 13 - повторный (ре) инфаркт миокарда) и 5 летальных исходов вследствие развития острой сердечно-сосудистой недостаточности.

Неблагоприятные исходы (таблш/а 19) были зарегистрированы у 22 (29,3%) пациентов стабильной стенокардией 36 случаев и у 35 (46,7%) больных с ОКС 88 случаев. В группе ОКС, по сравнению с пациентами стабильной стенокардией, было достоверно больше количество больных с развившимися повторными коронарными событиями (46,7% > 29,3%; р=0,02), и (ре) инфарктами миокарда (16% > 2,7%; />=0,005). При этом количество случаев повторных коронарных событий у данных больных было так же значительно большим.

Повторная стенокардия покоя за время наблюдения зарегистрирована у одинакового количества больных обеих групп ИБС (по 25,3%), однако у больных ОКС количество случаев повторной стенокардии покоя наблюдалось вдвое чаще, чем у пациентов стабильной стенокардией. За время наблюдения коронарная смерть зафиксирована у 4 больных ОКС и 1 пациента стабильной стенокардией.

Таблица 19

Структура неблагоприятных исходов в течение периода наблюдения у больных ИБС в зависимости от течения заболевания

Острый коронарный Стабильная

синдром стенокардия

("= 75) («-75) р

Всего Всего Всего Всего

больных случаев больных случаев

Повторные коронарные 35 (46,7)* 88 22 (29,3)* 36 0,02

события

Повторная стенокардия покоя 19 (25,3) 67 19 (25,3) 33 IW

(Ре) Инфаркт миокарда 12 (16)* 17 2(2,7)* 2 0,005

Коронарная смерть 4(5,3) 4 1 (1,3) 1 цд

В группе больных ОКС (таблица 20) повторные коронарные события недостоверно чаше регистрировались у больных с инфарктом миокарда - 52 случая у 19 (57,6%) больных > 36 случаев у 16 (38,1%) пациентов нестабильной стенокардией.

При этом в структуре неблагоприятных исходов, развившихся у больных ОКС, повторная стенокардия покоя наблюдалась одинаково часто как у больных инфарктом миокарда, так и нестабильной стенокардией. Однако развитие (ре) инфаркту миокарда (24,2% > 9,5%) и летальные исходы (9,1% > 2,3%) недостоверно чаще отмечались у больных инфарктом миокарда.

Таким образом, после выписки из стационара, развитие неблагоприятных исходов у пациентов ИБС достоверно чаще наблюдается у больных ОКС, у которых, по сравнению с пациентами стабильной стенокардией, достоверно чаще развивается инфаркт миокарда.

... • ' Таблица 20

Структура неблагоприятных исходов в течение периода наблюдения у больных ОКС

в зависимости от формы заболевания

Нестабильная Инфаркт

стенокардия миокарда

(«=42) («-33)

Всего Всего Всего Всего

больных случаев оольных случаев

Повторные коронарные 16(38,1) 36 19 (57,6) 52 0,09

события

Повторная стенокардия покоя И (26,1) 31 8 (24,2) 36 нд

(Ре) Инфаркт миокарда 4 (9,5) 4 8 (24.2) 13 0,08

Коронарная смерть 1 (2,3) 1 3(9,1) 3 ид

Сравнительный анализ результатов морфологического исследования биопта-тов слизистой оболочки больных ИБС с развившимися повторными коронарными событиями в течение 24 месяцев наблюдения после выписки из стационара в зависимости от течения и формы ИБС подтвердил ассоциацию прогрессирования хели-кобактериоза и неблагоприятного течения ИБС.

У больных ОКС с развившимися повторными коронарными событиями, по сравнению с пациентами стабильной стенокардией с развившимися неблагоприятными исходами. достоверно чаще морфологическими методами выявлялся //. pylori во всех отделах желудка и ДПК, с преобладанием, по данным гистологического исследования, сильной степени обсеменения слизистой оболочки желудка (таблица 21). Закономерным следствием прогрессирующего увеличения площади и степени обсеменения Я. pylori слизистой оболочки является развитие хронического активного воспалительного процесса в слизистой оболочке желудка и ДПК, что подтверждает более частое наличие нейтрофильной и мононуклеарной инфильтрации слизистой оболочки у больных ОКС с развившимися повторными коронарными событиями с достоверным преобладанием сильной степени инфильтрации нейтрофилов и мононуклеарных клеток, по сравнению с пациентами стабильной стенокардией с развившимися неблагоприятными исходами. Так же при морфологическом изучении биоптатов у больных ОКС с развившимися повторными коронарными событиями,

по сравнению с пациентами стабильной стенокардией с развившимися неблагоприятными исходами достоверно чаще диагностированы наличие атрофии слизистой оболочки ДПК (80% > 41%; р=0,002), кишечной метаплазии слизистой оболочки фундалыюго отдела желудка (54,3% > 27,3%; р=0,04) и гиперплазии эпителия в ан-тральном отделе желудка (94,2% > 59%; /7=0,001).

Таблица 21

Сравнительная характеристика результатов морфологического исследования биоптатов слизистой оболочки больных ИБС с неблагоприятными исходами '_в зависимости от течения ИБС

Показатели Л. Стабильная стенокардия напряжения ("=22) В. Острый коронарный синдром (п=35)

I Отсутствует II Слабая Ш Средня* IV Сильная I Отсутствует II Слабая ш Средняя IV Сильная

Степень обсеменения И. pylori (цитология) Антрум Тело ДПК 10 (45,4) 13 (59) 21 (95,4) 0 1 (4,5) 0 1 (4,5) 1 (4,5) 1 (4,5) 11(50) 7(31,8) 0 7(20) 8 (22,8) 31 (88,5) 3(8,5) 2(5,7) 0 8 (22,8) 8 (22,8) 1 (2,8) 17(48,5) 17(48,5) 3 (8,5)

Степень обсеменения Н. pylori (гистология) Антрум Тело ДПК 5 (22,7) 5 (22,7) 12 (54,5) 8 (36,3) 7(31,8) 7(31,8) 8 (36,3) 8 (36,3) 3 (13,6) 1 (4,5) 2(9) 0 2(5,7) 2(5,7) 5(14,2) 4(11,4) 6(17,1) 17(48,5) 14(40) 16(45,7) 13 (37,1) 15(42,8) 11 (31,4) 0

Степень инфильтрации нейтрофиламн Антрум Тело ДПК 4(18,1) 4(18,1) 3 (13,6) 6 (27,2) 7(31,8) 9 (40,9) 7(31,8) 6 (27,2) 9 (40,9) 5 (22,7) 5 (22,7) 1 (4,5) 1 (2,8) 2(5,7) 4(11,4) 5(14,2) 6(17,1) 7(20) 9 (25,7) 6(17,1) 13 (37,1) 20 (57,1) 21 (60) 11 (31,4)

Степень инфильтрации мононуклеар-н:,:ми клетками Антрум Тело ДПК 3(13,6) 2(9) 5 (22,7) 4(18,1) 11(50) 7(31,8) 13 (59) 7(31,8) 9 (40,9) 2(9) 2(9) 1 (4.5) 1 (2,8) 0 0 4(11,4) 4(11,4) 9 (25,7) 14 (40) 19(542) 17(48,5) 16(45,7) 12 (34,2) 9 (25,7)

Стадия атрофии Антрум Тело ДПК 6(27,2) 6 (27,2) 13 (59) 3 (13,6) 6 (27,2) 6 (27J1) 12 (54,5) 8 (36,3) 3(13,6) 1 (4,5) 2(9) 0 5(14,2) 4(11,4) 7(20) 4(11,4) 10(28,5) 17(48,5) 20 (57,1) 17 (48,5) 10 (28,5) 6(17,1) 4(11,4) 1 (2,8)

Стадия кишечной/ желудочной метаплазии Антрум Тело ДПК 12(54,5) 16(72,7) 17(77,2) 4(18,1) 4(18,1) 4(18,1) j 6 (27,2) 1 (4,5) 1 (4,5) 0 1 (4,5) 0 И (31,4) 16(45,7) 22 (62,8) 9 (25,7) 10(28,5) 9 (25,7) 9 (25,7) 7(20) 4(11,4) 6(17,1) 2(5,7) 0

Наличие гиперплазии эпителия Антрум Тело ДПК 13 (59) 10 (45,4) 10 (45,4) 33 (94,2) 19(54,2) 22 (62,8)

Примечание: Степень обсеменения И-р. (цитология): Антрум р = 0,04 между группами ГЛ н Ш, Тело р = 0,005 между 1А и IB.

Степень обсеменения Н.р. (гистология): Антрум р = 0,04 между IA и ГО; р — 0,02 между IIA и IIB; р — 0,001 между IVA и IVB; Телор - 0,04 между LA и ГО;/? = 0,04 между IVA и IVB. ДПКр - 0,001 между 1А и IB; р = 0,04 между ША и 1ПВ. Степень инфильтрации нейтрофиламн: Антрум р - 0,04 между группами IA и IB; р = 0,01 между IVA и IVB. Телор = 0,006 между IVA и IVB. ДПК р = 0,01 между IVA и IVB. Степень инфильтршии мононуклеарны-ми клетками: Антрумр = 0,003 между IVA и IVB; Телор = 0,001 между IIA и IIB;р - 0,03 между IVA и IVB. ДПК р = 0,001 между IA и Ш;р - 0,04 между IVA и IVB. Стадия атрофии: ДПКр = 0,002 между IA и IB. Стадия метаплазии: Антрумр - 0,04 между IVA и IVB; Телор = 0,04 между IA и IB. Наличие гиперплазии эпителия: Антрум /»-0,001.

Больные ОКС с развившимися повторными коронарными событиями представляют собой однородную группу. Сравнительный анализ данных морфологического исследования биоптатов слизистой оболочки больных с неблагоприятными исходами как нестабильной стенокардией и стабильной стенокардией, как и острым инфарктом миокарда и стабильной стенокардией характеризовался свойственными

для ОКС отличиями.

Таким образом, сравнительное изучение данных морфологического исследования биоптатов больных ИБС в зависимости от развившихся в период наблюдения после выписки из стационара позволяет утверждать, что прогрессирующее, возрастающее, Я. pylori ассоциированное хроническое активное воспаление, распространяющееся по всей площади желудка и проксимальную часть ДПК и сопровождаемое пролифёративными нарушениями, обусловленными длительно персистирую-щей инфекцией Я. pylori, является неблагоприятным фактором развития повторных коронарных событий. Выраженность местного Я. pylori ассоциированного воспалительного процесса может считаться предиктором неблагоприятного течения ИБС.

Сравнительный анализ показателей лабораторного исследования периферической крови больных ИБС с неблагоприятными исходами в зависимости от течения ИБС выявил достоверное повышение у больных ОКС, по сравнению с пациентами стабильной стенокардией количества базофилов (0,4 ± 0,7 > 0,09 ± 0,2 %; р=0,03), СОЭ (14,1 ± 9,8 > 8,8 ± 6,8 мм/ч; р=0,03), титра антител IgG к Я pylori (203,5 ± 83,0

> 125 0 ± 86,7 ед/мл; /j=0,004), уровней креатинина (0,1 ± 0,01 > 0,08 ± 0,01, мкмоль/л;/И),04) и АсАТ (50,1 ± 44,1 > 30,0 ± 10,4 ед/л;/7=0,04) на фоне достоверно более низкого уровня ЛПНП (118,3 ± 25,0 < 150,0 ± 59,3 мг%;р=0,01).

Сравнительный анализ показателей лабораторного исследования периферической крови больных ИБС с неблагоприятными исходами в зависимости от формы ИБС (таблица 22) дополнительно к вышеуказанным статистическим различиям у больных с неблагоприятными исходами в зависимости от течения ИБС выявил дополнительные особенности, характерные для больных с острым инфарктом миокарда. Обнаружено достоверное повышение у больных с острым инфарктом миокарда количества лейкоцитов крови по сравнению как с больными нестабильной стенокардией (9,0 ± 3,3 > 6,7 ± 1,5* Ю9л; р=0,01), так и стабильной стенокардией (9,0 ± 3,3

> 6,9 ± 1,7-109/л; р=0,01) и палочкоядерных нейтрофилов (3,0 + 2,2 > 1,2 ± 1,3 %; n=o'oi и 3 0 ± 2 2 > 1,7 ± 1,4 %; />=0,03 соответственно), а так же титра антител IgG к Я. pylori (232,5 ± 87,9 > 172,6 ± 67,1 ед/мл; /7=0,04 и 232,5 ± 87,9 > 125,0 ± 86,7 ед/мл; />=0,001 соответственно).

Таким образом, результаты сравнительного анализа лабораторных данных у больных ИБС с повторными коронарными событиями, развившимися после выписки из стационара позволяют считать прогрессирование хеликобактериоза фактором риска неблагоприятного течения ИБС с развитием повторных коронарных событий.

Сравнительная характеристика результатов телей у больных ИБС с неблагоприятными

Показатели

Лейкоциты, «10

Нейтрофилы, %

Базофщм, %

Эозинофилы, %

Папочхоядерные, %

Сегментоядерные, %

Лимфоциты, %

Моноциты, %

Эритроциты, »10

Гемоглобин, г/л

СОЭ, мм/ч

Антитела к Н.Р. ед'мл

Триглнцериды, мгУо

Холестерин, мг%

ЛПВП, мг%

ЛПНП, мг%

Острый инфаркт миокарда (и- 19)

Коэффициент атерогенности

С-реактивный белок, мг/дл Мочевина, ммоль/л_

Креатшши, мкмоль/л

АсАТ, ед/л

АлАТ, ед/л

9,0 ± 3,3 63,8 ± 10,1 0,5 ± 0,9

2.4 ± 2,4 3,0 ± 2,2

60,5 ± 8,9 25,7 ± 7,9

6.8 ± 3,4

4.5 ± 0,4 137,7 ± 16,0

14,1 ±9,9

232.5 ± 87,9 157,7 ±58,6

217.6 ±36,4 49,1 ±11,4 115,2 ±27,9

3,4 ± 1,3

28.7 ± 27,7

6.9 ± 3,0 0,1 ± 0,03

60.8 ± 42,7 45,6 ± 27,0

Таблица 22

исследования гематологических показа-нсходами в зависимости от формы ИБС

Нестабильная стенокардия (л =16)

6,7 ± 1,5

62.0 ± 8,4 0,3 ± 0,4 2,2 ± 1,8

1.2 ± 1,3

60,8 ± 8,4 27,6 ± 7,3

7.3 ± 2,2 4,7 ± 0,4

141,9 ± 11,8

14.1 ±9,9

172,6 ±67,1 152,6 ±45,9 206,1 ± 40,2 51,6 ±9,4 122,4 ± 20,9 3,1 ± 1,1 28,0 ± 9,8 5,5 ± 1,6 0,09 ± 0,02 36,6 ±43,4 48,4 ± 78,9

ш

Стабильная стенокардия напряжения (" = 22)

6,9 ± 1,7 61,2 ±7,5 0,09 ± 0,2

1.5 ± 1,1 1,7 ± 1,4

59,5 ± 7,7

29.5 ± 7,9

7.6 ±2,1

4.7 ± 0,5 144,3 ± 17,4

8.8 ± 6,8

125,0 ±86,7 177,7 ±78,5 221,9 ±40,8 47,2 ± 7,4 150,0 ±59,3 3,7 ± 1,8

16.6 ± 12,9 5,9 ± 1,2

0,08 ±0,01 30,0 ± 10,4 23,6 ± 6,4

0,01 т0,01

'-"0,01 ,и0,03

0,03 1-'"0,04

0,03 1 ш0,008

Сравнительный анализ уровней маркеров эндотелиапьной дисфункции у больных с неблагоприятными исходами, развившимися у больных с различными формами течения ИБС (таблица 23) даёт основания утверждать, что у больных ОКС (как при нестабильной стенокардии, так и ОИМ) возрастание риска развития повторных коронарных событий связано с повышением уровней гомоцистеина, УСЛМ-1 и бР-селектина. Прогнозирование возникновения неблагоприятного исхода у больных стабильной стенокардией напряжения после завершения стационарного лечения-сопряжено с повышением уровня йЮАМ-К Кроме того, для больных ОИМ значимым прогностическим критерием является уровень яГСЛМ-1, снижение которого, и невосстановление его до референтных значений контрольной группы повышает вероятность развития повторных коронарных событий в период после выписки из стационара.

Таблица 23

Сравнительная характеристика результатов исследования уровней маркеров эндотелиальной дисфункции у больных с неблагоприятными исходами в зависимости от течения ИБС

Показатели

Гомоцистеин, мкмоль/л

sICAM-1, нг/мл

VCAM-1, нг/мл

sP-селектин, нг/мл

ибс

Общая группа ИБС ("=57)

11,9 ±8,9

268,2±116,6

739,8± 142,7

298,5±225,5

сс

Стабильная стенокардия ("=22)

8,4 ± 5,8

327,4±131,0

709,2± 111,3

232,6±181,9

оке Острый коронарный синдром (п=35)

14,1 ±9,8

230,0±87,7

753,2±157,9

332,7±240,0

не

Нестабильная стенокардия

14,1 ±9,9

289,5±87,9

775,0±141,7

337,5±117,0

оим Острый инфаркт миокарда ("=19)

14,1 ±9,9

185,5±56,9

736,8±171,7

329,5±299,0

кг

Контрольная группа ("-50)

4,7 ±2,8

231,5±49,2

678,6±133,1

114,6±142,4

Примечание- Гомоцистеин: р = 0,00001 между группами ИБС и КГ; р = 0,0007 между группами СС и КГ;

п = 0 01 между группами СС и ОКС; р = 0,03. между группами С С и НС; р- 0,02 между группами СС и ОИМ; р = 0,000001 между группами ОКС и КГ; р = 0,000001 между группа' > ми НС и КГ, р = 0,000001 между группами ОИМ и КГ.

sICAM-1- р = 0,04 между группами ИБС и КГ; р " 0,00009 между группами СС и КГ, р-0 009 между группами СС и ОКС; р = 0,0005 между группами СС и ОИМ; р = 0,004 между группами НС и КГ; р = 0,001 между группами НС и ОИМ; р = 0,003 между группами ОИМ и КГ.

VCAM-1: р = 0,008 между группами ИБС и КГ; р — 0,03 между группами ОКС и КГ; р -0,03 между группами НС и КГ.

sP-селектин: р = 0,00001 между группами ИБС ч КГ; р - 0,005 между группами СС и КГ; р = 0,000007 между группами ОКС и КГ; р = 0,000008 между группами НС и КГ; р = 0,0003 между группами ОИМ и КГ.

Таким образом, результаты проведённого исследования свидетельствуют о патогенетическом влиянии иммуновоспалительных реакций, индуцируемых компонентами адаптивного иммунного ответа при прогрессировании инфекции Н. pylori с нарушением активации, пролиферации, рекрутирования и хоминга иммунокомпе-тентных клеток, экспрессии адгезионных молекул приводящих к смещению системного иммунного ответа по Thl-типу на формирование эндотелиальной дисфункции сосудов системного кровотока у больных ИБС. Следствием несостоятельности иммунного ответа является нестабильное течение ИБС с развитием повторных коронарных событий и неблагоприятных исходов.

По результатам обследования общей группы больных ИБС с определением титра IgG антител к Н. pylori в крови методом твердофазного иммуноферментного анализа и морфологическим исследованием гастробиоптатов, последующим наблюдением за пациентами в течение 24 месяцев после выписки из стационара была сформирована группа из 25 пациентов, которым в плановом порядке был назначен и проведён курс эрадикационной терапии Н. pylori в соответствии с рекомендациями лечения кислотозависимых заболеваний согласно положениям «III Маастрихтского

соглашения по диагностике и лечению заболеваний, ассоциированных с Helicobacter pylori» (Malfertheiner Р. et all, 2007).

Из числа 25 больных ИБС (средний титр IgG антител к Н. pylori составил 191,7 ед/мл) было 9 пациентов с нестабильной стенокардией (средний титр IgG антител к Я. pylori 177,5 ед/мл), 4 больных с острым инфарктом миокарда (средний титр IgG антител к Я. pylori 215 ед/мл) и 12 пациентов со стабильной стенокардией напряжения (средний титр IgG антител к Я. pylori 182,5 ед/мл).

В условиях гастроэнтерологического отделения проведён курс эрадикацион-ной терапии Я. pylori продолжительностью 10 дней с двукратным в течение суток через равные интервалы приёмом препаратов за 30 минут до еды по схеме, включающей ультоп 20 мг + фролимид 500 мг + хиконцил 1000 мг (KRKA, Словения). Контроль эрадикации Я. pylori проводился морфологическими методами (цитологическое и гистологическое исследование биоптатов слизистой оболочки из антраль-ного и субкардиального отделов желудка) через 6 месяцев после завершения эради-кационного курса. По результатам контрольного морфологического исследования из 25 пролеченных пациентов эрадикация Я. pylori была достигнута у 21(84%) больного. Эрадикация Я. pylori не была достигнута у 4(16%) пациентов (средний титр IgG антител к Н. pylori 195 ед/мл), у которых в последующий период наблюдения в течение 24 месяцев после выписки из стационара были зарегистрированы неблагоприятные исходы с развитием повторных коронарных событий, включающих повторный инфаркт миокарда, нестабильную стенокардию и прогрессирующую стенокардию покоя. Всего за период наблюдения общей группы больных ИБС в течение 24 месяцев у 9(36%) из 25 пациентов, прошедших курс эрадикационной терапии Я. pylori были зарегистрированы неблагоприятные исходы. Проведение эрадикационной терапии Я. pylori 5(20%) пациентам было осуществлено после развития повторных коронарных событий в период наблюдения. Достижение эрадикации Я. pylori у больных с развившимися повторными коронарными событиями в период наблюдения у этих 5(20%) пациентов, средний титр IgG антител к Я. pylori у которых составил 206,5 ед/мл, способствовало прекращению повторных неблагоприятных коронарных событий в дальнейший срок наблюдения.

Таким образом, полученные результаты позволяют утверждать, что достижение эрадикации Я. pylori у больных ИБС с прогрессирующим хеликобактериозом способствует стабилизации течения ИБС с предотвращением развития повторных коронарных событий и может рассматриваться в качестве фактора профилактики неблагоприятных исходов ИБС.

выводы

1. Наличие у больных ИБС в анамнезе гастродуоденалыгой патологии предполагает нестабильное течение заболевания с повышением риска неблагоприятного исхода и развития повторных коронарных событий. Проведение фиброэзофагогастро-дуоденоскопии у больных ИБС позволяет выявить на фоне визуальной картины хронического пангастрита воспалительные и эрозивные изменения слизистой оболочки желудка и ДПК, свидетельствующие о наличии хронического воспалительно-деструктивного процесса, наиболее выраженного у больных ОКС.

2. Выявление хеликобактерного хронического атрофического активного пангастрита, сочетанного с активным хеликобактерным атрофическим дуоденитом характерно для больных ИБС. Увеличение степени обсеменения Я. pylori и активности воспаления слизистой оболочки желудка при хеликобактерном хроническом атро-фическом активном пангастрите с прогрессирующим хеликобактерным хроническим атрофическим активным дуоденитом, являются патогномоничными для ОКС.

'3!.' Нестабильное течение ИБС ассоциируется с усилением системного атероген-ного воспалительного процесса при активации нейтрофильного звена системного кровотока с угнетением лимфоцитарно/моноцитарного звена, имеющего зависимость от иммунологического ответа на Я. pylori.

' 4. Хеликобактерный хронический активный пангастрит является системным воспалительным фактором, изменяющим липидный состав крови, а развитие активного хеликобактерного дуоденита является дополнительным фактором атерогенной дислипидемии. Прогрессирующее местное активное Я. ду/ог/-ассоциированное воспаление слизистой оболочки желудка и ДПК является триггерным фактором хронической1 воспалительной реакции в системном кровотоке, дестабилизирующим течение ИБС с повышением риска развития неблагоприятных исходов.

5. Хроническая прогрессирующая инфекция Я. pylori является фактором эндоте-лиальной дисфункции сосудистого русла системного кровотока. Дисфункция эндотелия сосудов вне зависимости от наличия соматической патологии является патогенетически зависимым, иммуноопосредованным осложнением прогрессирования хронического хеликобактерного воспалительного процесса в слизистой оболочке желудка и ДПК.

6. Развитие повторных коронарных событий у больных ИБС зависит от степени прогрессирования хеликобактериоза. Прогностическим критерием развития повторных коронарных событий у больных ИБС является повышение в периферической крови титра антител IgG к Я. pylori, уровней гомоцистеина, sICAM-1, VCAM-1 и sP-селектина.

7. Достижение эрадикации Я. pylori у больных ИБС с прогрессирующим хелико-бактериозом способствует стабилизации течения ИБС с предотвращением развития повторных коронарных событий и может рассматриваться в качестве фактора профилактики неблагоприятных исходов ИБС.

Практические рекомендации

1. В перечень обязательных диагностических тестов лабораторного скрининга необходимо включить определение уровня титра антител IgG к Я. pylori в программы профилактических осмотров и диспансеризации всех групп населения.

2. Дифференцировку носительства и прогрессирования хеликобактериоза основывать на серопозитивности к Н. pylori. Титр антител IgG к Я pylori превышающий пяти- и более кратно пороговый диагностический уровень конкретной тест-системы свидетельствует о выраженности степени и площади обсеменения Я. pylori слизистой оболочки и является показанием для эндоскопического исследования с определением морфологического типа гастрита в соответствии с требованиями модифицированной Сиднейской системы градации гастрита.

3. Развитие ишемической болезни сердца ассоциировано с длительно текущим хеликобактерным хроническим атрофическим пангастритом. Морфологически установленный хеликобактерный хронический атрофический пангастрит необходимо считать маркером развития ИБС.

4. Определение уровня титра антител IgG к Я. pylori у больных ИБС является достоверным неинвазивным методом диагностики хеликобактериоза. Десяти- и более кратное превышение порогового диагностического уровня конкретной тест-системы титра антител IgG к Я. pylori, отражающее прогрессирующее Я. pylori-ассоциированное хроническое активное воспаление является предиктором нестабильного течения ИБС с высоким риском развития ОКС.

5. Для прогнозирования риска развития неблагоприятных исходов после выписки из стационара у больных ИБС рекомендуется определение в периферической крови уровней титра антител IgG к Н. pylori, гомоцистеина, sICAM-1, VCAM-1 и sP-селектина. Прогнозирование возникновения неблагоприятного исхода у больных стабильной стенокардией напряжения сопряжено с повышением уровня sICAM-1. Для больных ОИМ значимым прогностическим критерием является уровень sICAM-1, снижение которого, и невосстановление его до референтных значений повышает вероятность развития повторных коронарных событий в период после выписки из стационара.

6. С целью предотвращению развития повторных коронарных событий и стабилизации течения заболевания у больных ИБС с прогрессирующим хеликобакте-риозом в качестве вторичной профилактики ИБС проводить антихеликобактерную терапию с достижением эрадикации Я pylori. У пациентов без ИБС с прогрессирующим хеликобактериозом проведение антихеликобактерной терапии с достижением эрадикации Я pylori может использоваться для первичной профилактики ИБС.

Список работ, опубликованных по теме диссертации в российских рецензируемых научных журналах, включённых в перечень ВАК

L Павлов О.Н. Эрозивная гастропатия, не ассоциированная с язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки / О.Н. Павлов // Экспериментальная и клиническая

гастроэнтерология. — 2006. - № 2. - С. 27-30.

2 Кратнов А.Е. С-реактивный белок и антитела к Helicobacter pylori у больных ишемической болезнью сердца / А.Е. Кратнов, О.Н. Павлов //.Медицинская иммунология. - 2007. - № 4-5. - С. 523-526.

• 3. Павлов О.Н. Патогенез синтропии хеликобактериоза и ишемической болезни сердца / О.Н. Павлов // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2009. - № 3 - стр. 54-61.

4. Павлов О.Н. Корреляционные связи морфологических и гуморальных показателей при хеликобактериозе / О.Н. Павлов // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2009.-№ 4. - С. 21-29.

5. Павлов О.Н. Влияние инфекции Helicobacter pylori на течение ишемической болезни сердца / О.Н. Павлов // Журнал Сердечная Недостаточность. - 2009. - № 5. -С. 266-270.

6. Павлов О.Н. Инфекция Helicobacter pylori как фактор риска развития острого коронарного синдрома / О.Н. Павлов // Кардиоваскулярная терапия и профилактика! - 2010.-№ 4.-С. 59-70.

1'. Павлов О.Н. Результаты эндоскопического исследования верхних отделов пищеварительного тракта больных ишемической болезнью сердца / О.Н. Павлов // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2010. - № 11. - С. 23-28.

8. Павлов О.Н. Носительство Helicobacter pylori как скрытый системный фактор риска / О.Н. Павлов // Медицинский альманах. - 2011. - № 4(17). - С. 125-130.

9. Павлов О.Н. Helicobacter ду/оп-ассоциированное воспаление у больных с острым коронарным синдромом / О.Н. Павлов // Клиницист. - 2011. -№3. - С. 4348. .. ,

10. Павлов О.Н. Результаты морфологического исследования слизистои oöo-лочки желудка и ДПК у больных ИБС / О.Н. Павлов // Практическая медицина. -2011.-№4(52).-С. 156-162. t t

■11 Павлов О.Н. Связь воспаления с ростом титра антител к Helicobacter pylon

при остром коронарном синдроме / О.Н. Павлов // Российский кардиологическии журнал, -2011. - № 6(92). - С. 43-46.

12'.'Павлов О.Н. Морфологические показатели хронического гастродуоденита у

больных ИБС / О.Н. Павлов // Учёные записки СПбГМУ им. акад. ИЛ. Павлова. -2012;-№1(Х1Х).-С. 66-69.

13. Павлов О.Н. Ассоциация нестабильного течения ишемической болезни сердца с инфекцией Helicobacter pylori f О.Н. Павлов //Профилактическая медицина.

-2012.-№1(15).-С. 47-51.

14. Павлов О.Н. Морфологические особенности хронического гастродуоденита у больных ИБС / О.Н. Павлов // Медицинский альманах. - 2012. - № 1(20). - С. 68-71.

15. Павлов О.Н. Патогенетические факторы ИБС и инфекция Helicobacter pylori / О.Н. Павлов // Российский кардиологический журнал. - 2012. - № 2(94) - С 91-93.

16. Павлов О.Н. Связь инфекции Helicobacter pylori и системного воспаления у больных с нестабильным течением ишемической болезни сердца / О.Н. Павлов // Практическая медицина. - 2012. - № 3(58). - С. 49-52.

17. Павлов О.Н. Реакции иммунной системы слизистой оболочки на Helicobacter pylori / О.Н. Павлов // Иммунопатология, аллергология, инфектология -2012.-№3 -стр.41-47.

18. Павлов О.Н. Ассоциация инфекции Helicobacter pylori и ИБС / О.Н. Павлов // Учёные записки СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова. - 2012. - № 3(Х1Х). - С. 14-17.

19. Павлов О.Н. Иммунологические аспекты атеросклероза / О.Н. Павлов // Российский иммунологический журнал. - 2012. -№ 4 6(15). - С. 332-336.

20. Павлов О.Н. Роль инфекции в патогенезе атерогенного воспалительного процесса / О.Н. Павлов // Клиницист. - 2013. -№1. - С. 9-13.

21. Павлов О.Н. Цитокиновый статус при инфекции Helicobacter pylori / О.Н. Павлов // Цитокины и воспаление. - 2013. № 3(12). - С. 24-28.

22. Павлов О.Н. Корреляции морфологических показателей слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки с маркерами дисфункции эндотелия сосудов у больных ишемической болезнью сердца / A.B. Москалёв, О.Н. Павлов, В.Б. Сбойчаков, В Л. Апчел // Вестник российской военно-медицинской академии -2013. №4(44).-С. 179-186.

Монография

Павлов О.Н. Инфекция Helicobacter pylori - патогенетический фактор ИБС / О.Н. Павлов. - LAP LAMBERT Academic Publishing GmbH & Co. KG (Германия), 2012.-304 с.

Список используемых условных обозначений

АлАТ - аланинаминотрансфераза

АсАТ — аспартатаминотрансфераза

ДПК - двенадцатиперстная кишка

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИМ - инфаркт миокарда

(ре)ИМ - повторный инфаркт миокарда

ЛПВП - липопротеины высокой плотности

ЛПНП - липопротеины низкой плотности

НС - нестабильная стенокардия

ОКС - острый коронарный синдром

ТГ - триглицериды

ХС -холестерин

CagA - cytotoxin-associated gene А - цитотоксин ассоциированный ген А

Н. pylori - Helicobacter pylori г

ICAM-1 - intercellular adhesion molecule - молекула межклеточной адгезии

IgG _ immunoglobulin G- иммуноглобулин класса G

phi - Т-хелперы первого типа лимфоциты

Th2 - Т-хелперы второго типа лимфоциты

VCAM-1 - vascular cell adhesion molecule 1- молекула адгезии сосудистого эндотелия 1 типа

Подписано в печать 11.06.2014 Формат 60x84/16

Объём 2.56 п.л. Тираж 130экз. заказ №113

Отпечатано ИП Боровков ИНН 760202174487 150052 г.Ярославль, пр-т., Дзержинского д.67 кв. 85