Оценка эффективности и оптимизация дезаггрегантной терапии при эндоваскулярном лечении у больных с ИБС

Закут, Ахмед Мохаммед

Диссертации по медицине → Кардиология

Автореферат и диссертация по медицине (14.01.05) на тему:Оценка эффективности и оптимизация дезаггрегантной терапии при эндоваскулярном лечении у больных с ИБС

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Закут, Ахмед Мохаммед Москва 2010 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.01.05

Автореферат диссертации по медицине на тему Оценка эффективности и оптимизация дезаггрегантной терапии при эндоваскулярном лечении у больных с ИБС

На правах рукописи

Закут Ахмед Мохаммед

Оценка эффективности и оптимизация дезаггрегаитной терапии при эидоваскулярном лечении у больных с ИБС (14.01.05 - Кардиология)

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва-2010 г.

004601568

Диссертационная работа выполнена в Научном Центре сердечнососудистой хирургии им. А. Н. Бакулева РАМН.

НАУЧНЫЕ РУКОВОДИТЕЛИ: Академик РАМН, профессор Лео Антонович Бокерия

Доктор медицинских наук, профессор Николай Алексеевич Мазур

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ:

Руководитель лаборатории Рентгеноваскулярных методов лечения Института клинической кардиологии им. АЛ. Мясникова Федерального государственного учреждения «Российский кардиологический научно-производственный комплекс Росмедтехнологий»,

доктор медицинских наук, профессор Самко Анатолий

Николаевич

Доктор медицинских наук, старший научный сотрудник клинико-диагностического отделения

НЦ ССХ им. А.Н. Бакулева РАМН Арипов Марат

Асанович

ВЕДУЩАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ: Федеральное Государственное Учреждение Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины

Защита диссертации состоится «21» мая 2010 года в «И» часов на заседании диссертационного совета Д.001.015.01 при Научном Центре сердечно-сосудистой хирургии им. А.Н. Бакулева РАМН (117931, Москва, Рублевское шоссе 135).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке НЦ ССХ им. А.Н. Бакулева РАМН.

Автореферат разослан «20» апреля 2010 года. Ученый секретарь диссертационного

совета доктор медицинских наук Динара Шавкатовна Газизова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.

Актуальность проблемы.

Сегодня, как известно, 50% всех смертей в развитых странах вызвано ишемической болезнью сердца (ИБС). Во всем мире ежегодно у более 800 ООО больных выполняется аортокоронарное шунтирование (АКШ) и у 850 ООО больных — коронарная ангиопластика. Именно большая социальная значимость проблемы и ее экономическая сторона являются основными двигателями прогресса коронарной хирургии [Бокерия JI.A. и соавт.,2001].

В настоящее время инвазивные методы реваскуляризации миокарда прочно заняли лидирующие позиции в лечении ишемической болезни сердца. По сравнению с консервативной медикаментозной терапией они позволяют эффективнее восстановить трудоспособность пациента, избавить его от симптомов стенокардии. Эти преимущества обусловлены патогенетическим характером инвазивного лечения, при котором устраняются препятствия для нормального кровотока и восстанавливается адекватная перфузия сердечной мышцы [Алекян Б. Г. и соавт., 1997; Беленков Ю.Н. и соавт., 2002; Бокерия Л.А. и соавт., 2003]. Хирургические и эндоваскулярные методы лечения больных ИБС активно применяются в течение последних нескольких десятилетий.

Неуклонно растущая роль чрезкожных коронарных вмешательств (ЧКВ) в лечении различных форм ИБС за последние годы стала очевидна, об этом свидетельствует стойкий рост числа проводимых вмешательств, расширение перечня показаний к вмешательству, а также широкое распространение этого метода лечения в мировой современной медицине. В Великобритании за период от 1991 до 2005 гг. количество проводимых вмешательств увеличивалось в семь раз: от 10000 вмешательств в 1991 году до 70142 в 2005 г. В 2007 году в США зарегистрировано более 15 млн. больных с ИБС; выполнено 2 млн. диагностических коронарографий и 1 млн. ЧКВ.

Все достижения ЧКВ в лечении разных форм ИБС не были бы вовсе реализованными без так называемого «медикаментозного прикрытия» -антитромботического лечения, проводимого до, во время и после вмешательств. Так как пусковым механизмом развития острых, подострых и поздних тромбозов коронарных стентов является активация тромбоцитов, антитромбоцитарные средства составляют основу используемого антитромботического медикаментозного прикрытия. С целью снижения вероятности тромбоза подвергнутой вмешательству артерии Грунциг еще в свое время впервые в истории проводил антитромбоцитарную подготовку больного к ЧКВ тремя дозами аспирина за день, в день и в течение одного дня после процедуры.

В течение последующих лет были совершены многочисленные эмпирические попытки применения декстрана и дипиридамола с целью снижения риска тромбоза стентов, но все эти попытки не оправдали себя и не привели к желаемому результату.

В последующем были проведены многочисленные исследования с разными группами лекарственных средств, а также с разными представителями одной группы-, дезагреганты (аспирин, тиклопидин, клопидогрель, абсиксимаб эптифибатид, тирофибан); прямые антикоагулянты (гепарин, низкомолекулярный гепарин); прямые ингибиторы тромбина (бивалирудин и гирудин); непрямые антикоагулянты (варфарин).

Однако, полученные данные в этих исследованиях остаются дискутабельными, в частности, в вопросах о количестве и времени приема нагрузочных доз, количестве и продолжительности поддерживающих доз, а также о количестве дезагрегантных препаратов, применяемых после ЧКВ. Несмотря на проводимую стандартную дезагрегантную терапию часто возникают тромботические осложнения (инсульты, инфаркты миокарда и тромбоз стентов).

Проблема неадекватного дезагрегантного ответа на проведенную дезагрегантную терапию мало изучена. До настоящего времени нет достоверной информацией о частоте и причинах возникновения этих осложнений. Остаются также не изученными факторы, влияющие на развитие неадекватного дезагрегантного ответа у больных с ИБС, поэтому вопрос об адекватной медикаментозной подготовке больных к ТЛБАП со стентированием остается одной из проблем в лечении больных с ИБС. В связи с чем, целью исследования явилась оценка эффективности и оптимизация дезагрегантной терапии у больных ИБС до и после ТЛБАП со стентированием коронарных артерий.

Задачи исследования

1. Определить частоту встречаемости резистентности к аспирину и возможные пути се преодоления.

2.. Определить влияние наличия метаболического синдрома у больных с ИБС на эффективность дезагрегантной терапии.

3. Оценить эффективность комбинированной дезагрегантной терапии у больных с ИБС при эндоваскулярном лечении.

4. Оценить возможность оптимизации антиагрегантной терапии больных ИБС, подвергающихся эндоваскулярным вмешательствам.

Научная новизна исследования:

Впервые обобщен материал, анализирующий эффективность дезагрегантной

терапии до и после эндоваскулярной реваскуляризации миокарда у

пациентов с высоким риском атеросклероза. В результате анализа

определены наиболее чувствительные методы диагностики неадекватного

дезагрегантного ответа у больных ИБС с разными факторами риска на фоне

разных антиагрегантных препаратов. Определена особенность

дезагрегантного ответа у больных ИБС с разными факторами риска на

стандартную дезагрегантную терапию до и после ЧКВ со стентированием.

Также выявлены факторы риска, влияющие на развитие неадекватного дезагрегантного ответа у больных ИБС после ЧКВ со стентированием. Проведенный анализ позволил выделить факторы риска атеротромбоза при эндоваскулярных вмешательствах. Оценка таких факторов у каждого конкретного пациента дает возможность оптимизировать показания к транслюминальной баллонной ангиопластике и стентированию коронарных артерий, позволяет прогнозировать дальнейшее течение болезни, степень безопасности и эффективности планируемых вмешательств. Полученные данные продемонстрировали частоту возникновения лабораторной резистентности к дезагрегантной терапии и наиболее часто ассоциирующиеся с ней лабораторные и клинические факторы.

Практическая значимость.

В результате проведенного исследования обобщен и научно проанализирован накопленный в НЦ ССХ им. А.Н. Бакулева РАМН с 2006 по 2009 год опыт дезагрегантной терапии при эндоваскулярных вмешательствах у пациентов ИБС с высоким риском.

Настоящее исследование расширяет представления о необходимости контроля за состоянием агрегационной способности тромбоцитов при лечении ИБС, особенно у больных с высоким риском атеротромбоза до и после эндоваскулярных вмешательств на коронарных артериях,.

Определены дополнительные критерии, которыми следует руководствоваться яри выборе дезагрегантной терапии перед интервенционным вмешательством у этих больных.

дезагрегантный ответ (аспиринрезистеншость, сахарный диабет, метаболический синдром), что в свою очередь будет способствовать уменьшению риска тромбоза коронарных артерий, подвергшихся интервенционному вмешательству.

Положения вьтосилше на защиту:

Результаты проведенного исследования показали, что наличие у больных метаболического синдрома сопровождается достоверным снижением эффективности комбинированной антиагрегантной терапии (клопидогрель 300 мг + аспирин 100 мг) перед 4KB.

Определены оптимальные сроки назначения и продолжительность применения двойной антитромбоцитарпой терапии до 4KB. Представляется важным полученный положительный ответ на вопрос о целесообразности добавления ингибиторов IIb/lIIa-рецепторов к комбинации клопидогреля с аспирином у больных высокого риска. Получены данные о более быстром ингибировании функции тромбоцитов при приеме высоких нагрузочных доз клопидогреля (600 мг) по сравнению со стандартно используемой дозой препарата в 300 мг без значимого увеличения риска кровотечений.

Клиническая характеристика обследованных больных.

Для решения поставленных задач нами было обследовано 150 больных с . ИБС, находившихся на стационарном лечении в НЦ ССХ им. А.Н.Бакулева РАМН (директор — академик Л.А.Боксрия) в период с января 2006. года по январь 2009 года.

В исследовании анализировались данные 150 больных (средний возраст 55,8±4,6 лет) со стенозирующим атеросклерозом коронарных артерий, которым была выполнена зндоваскулярная реваскуляризация миокарда. Эндоваскулярное лечение проводили с применением стандартной техники стентирования. По усмотрению эндоваскулярного хирурга проводили как прямое стентирование (без предилатации), так и стентирование с предилатацией.

В данной работе анализ результатов представлен в виде трех этапов. Первый этап: среди общей группы (п=150) нами были выявлены больные с аспиринрезистентностью. Учитывая, что в настоящее время единых критериев диагностики аспиринрезистентности нет, мы воспользовались принципом определения аспиринрезистентности, рекомендованным З.С. Баркаганом. За аспиринрезистентность принималось значение адреналининдуцируемой агрегации выше 33%. На основании этих критериев в группу аспиринчувствительных больных включили 107 чел. (71,3%), а в группу с низкой чувствительностью к аспирину - 43 чел. (28,7%). Больным с аспиринрезистентностью за 24 часа до 4KB был дополнительно назначен клопидогрсль. На втором этапе было оценно влияние метабилического синдрома и сопутствующих ему факторов риска развития и прогрессирования атеросклероза на результаты дезагрегантной терапии при 4KB. Из 150 больных у 45 (30%) пациентов были получены данные за наличие МС, остальные 105 (70%) пациентов были без МС. И, наконец, на третьем этапе исследования были проанализированы результаты проведенных исследований у больных ИБС в группах с метаболическим синдромом и с выявленной исходно аспиринрезистентностью, а также дана оценка возможнсти оптимизации «традиционной» дезагрегантной подготовки к 4KB.

Группы были распределены в зависимости от времени выполнения 4KB и соответствующей при этом антитромботической терапии. Больные рандомизированным методом были разделены на 2 группы. Первая группа -68 больных - в дополнение к приему аспирина (100 мг/сут) получила клопидогрель в нагрузочной дозе 300 мг, во второй группе - 54 пациента -нагрузочная доза клопидогреля составила 600 мг в пределах 24 часов до 4KB. В 3 группу (п=28) вошли пациенты с выявленной резистентностью к аспирину, которым были назначены нагрузочная доза

клопидогреля (600 мг) и/или абсиксимаб (Рео-Про).

Из общего числа больных мужчин было * 117 (78%), женщин - 33 (22%). Средний возраст обследованных пациентов составил 55,8±4,6 лет (от 34 до 76 лет). Все наблюдаемые больные страдали ИБС, диагноз ставился на основании клинической картины, анамнеза и данных клинико-инструментальных методов обследования. Длительность заболевания варьировала в пределах от 1 года до 20 лет и в среднем составила 65±7,3 месяцев или 5,3±0,6 года. Практически у всех больных отмечалась стенокардия высоких функциональных классов по классификации CCS, и только у 5 (6,6%) пациентов имелась бсзболсвая ишемия миокарда. Безболевая ишемия была диагностирована на основании имеющихся на ЭКГ и при Холтеровском мониторировании ишемических изменений, не сопровождавшихся приступом стенокардии.

В нашем исследовании 38 (50,7%) больных ИБС страдали сопутствующим метаболическим синдромом. В частности, артериальная гипертензия имелась у 32 (42,7%), дислипидемия - у 34 (45,3%), сахарный диабет или нарушение толерантности к глюкозе - у 21 (28%). Определение степени агрегации тромбоцитов. Обследование больных проводилось до лечения в 1-й день поступления в стационар, агрегацию тромбоцитов оценивали исходно, через 2 , 4 и 24 часа после коронарного стентирования. Агрегацию тромбоцитов определяли по изменению светорассеяния при помощи лазерного анализатора агрегации на полуавтоматическом аппарате Chrono-log. В качестве индуктора агрегации использовали аденозивдифосфат (АДФ) в конечной концентрации 2,5 мкМ, адреналин в конечной концентрации 10 мкМ. Выбор индукторов агрегации тромбоцитов обусловлен различиями в механизме их действия на тромбоциты, что позволяет изучать параллельно несколько механизмов изменения агрегационной активности тромбоцитов у больных ишемической

болезнью сердца.

В качестве индуктора агрегации тромбоцитов при записи агрегатограмм применялся АДФ (аденозин-5'-дифосфорная кислота динатриевая соль, м.м. 471,2), 2,5 мг - 2 фл, который используется для диагностики врожденных и приобретенных нарушений тромбоцитарного гемостаза (кровоточивости), обусловленных тромбостенией Гланцмана, эссенциальной атромбией, нарушением ("реакции высвобождения") тромбоцитов, контроля за антиагрегантной терапией и др. Статистический анализ. Обработка данных проводилась с применением пакета прикладной статистики компании StatSoft Inc (USA) STATISTICA 6.0. В работе использованы следующие параметрические методы: описательная статистика - среднее значение, стандартное отклонение; сравнение двух независимых групп по одному признаку по t-критерию Стьюдента для независимых выборок. В работе использованы следующие непараметрические методы: описательная статистика -медиана, интерквартильный размах, пропорции; сравнение двух независимых групп по одному признаку - Критерий Манна-Уитни, критерий х2, точный критерий Фишера. При сравнении групп пациентов по количеству перенесенных осложнений использовали методы анализа выживаемости. Данные считались статистически достоверными при значении р<0,05.

Результаты и обсуждение. Первая группа - 68 больных - в дополнение к приему аспирина (100 мг/сут) получила 300 мг клопидогреля, вторая группа - 54 пациента получали 600 мг клопидогреля в пределах 24 часов до 4KB. В 3 группу (п=28) вошли пациенты с выявленной резистентностью к антитромбоцитарным препаратам, которым были назначены: нагрузочная доза аспирина (300 мг) + клопидогрель (300 мг) и/или абциксимаб (или интегрилин). Всем больным была выполнена

агрегометрия но определенному протоколу: исходно (до приема антиагрегантов), через 2, 4 и через 24 часа после прима комбинированной антиагрегантной терапии. Проверка ститастических гипотез но всем показателям свидетельствует о высоком уровне однородности всех трех групп пациентов по факторам риска. Обобщенные данные по факторам риска в группах представлены в таблице № 1.

Таблица 1.

Характеристика пациентов по факторам риска.

1 группа (п=68) 2 группа (п=54) 3 группа (п=28) Р

Средний возраст 55,8±4,6 53,2±5,4 56,2±2,4 0,32

Мужской пол 51 (75%) 45 (833%) 21 (75%) 0,28

Курение 44 (64,7%) 26 (48,2%) 18(64,2%) 0,22

Артериальная гипертензия 46(67,6%) 31(57,4%) 20(71,4%) 0,1

Дислипидсмия 41 (60,3%) 33(61,1%) 16 (57,Г/о) 0,43

Сахарный диабет 12 (13,3%) 5(12,5%) 2 (10%) 0,16

Метаболический синдром 20 (29,4%) 18(33,3%) 7 (25%) 1,0

Нарушение толерантности к глюкозе 8(11,7%) 4 (7,4%) 2 (10%) 0,18

В качестве непосредственных результатов ЧКВ оценивали частоту успешно выполненных процедур и наличие «больших» осложнений (смерть, ИМ, экстренная операция КШ, желудочно-кишечное кровотечение). Критериями оценки непосредственных результатов являлись минимальный остаточный диаметр сосуда в месте стеноза и процент остаточного стеноза. Совокупная оценка неблагоприятных событий включала регистрацию случаев смерти от сердечных причин, эпизодов

нестабильной стенокардии (НС) и инфаркта миокарда (ИМ - с и без зубца 0) за наблюдаемый период времени (госпитальный этап).

Клиническая эффективность ЧКВ оценивалась с помощью нагрузочного тестирования, наличия стабильной стенокардии и ее класса (Канадская Сердечно-сосудистая ассоциация).

Итенение агрегации тромбоцитов после индукции адреналином.

В соответствии с установившимися стандартами все пациенты, готовящиеся к коронарному стентированию, должны получать комбинированную антиагрегантную терапию, состоящую из нагрузочной дозы клопидогреля 300 мг и 100 мг аспирина с целью ингибирования агрегационной способности тромбоцитов. Однако, у ряда больных способность тромбоцитов к агрегации все же остается высокой, т.е. наблюдается недостаточный антиагрегантный ответ. Также отмечено, что, несмотря на регулярный прием препаратов, пациенты все же переносят тромбозы в области стентов. После обследования больные были разделены на 2 группы: группа аспиринчувствительных больных (АЧ) - 107 (71,3%) больных и аспиринрезистентных (АР) - 43 (28,7%) больных. В нашем исследовании у больных, принимавших АСК в течение 1 месяца до госпитализации, не было достоверных различий в величине средней агрегации как в 1, так и во 2 группе соответственно (рис. 1).

исходно через 2 часа через 4 часа через 24 часа

Рис. 1. Степень снижения агрегации тромбоцитов на фоне хронического приема АСКу пациентов 1 и 2 групп.

У больных без предшествующей терапии АСК исходная средняя агрегация тромбоцитов оказалась выше по сравнению с больными, постоянно принимавшими АСК. Как в 1 группе, так и во 2 группе достоверных различий в величине агрегации по сравнению с исходным уровнем через 24 часа получено не было (р=0,024 в 1 группе, р=0,03 во 2 группе).

г? 52

через 2 часа

через 4 часа через 24 часа

-Пациенты 1 группы -

-Пациенты 2труты

Рис. 2. Степень снижения агрегации тромбоцитов у больных без предшествующей терапии АСК у пациентов 1 и 2 групп.

Таким образом, учитывая отсутствие достоверной динамики значений агрегации тромбоцитов на фоне хронического приема АСК через 24 часа (р>0,05), резистентными к терапии АСК могли считаться пациенты, начиная с 1-го дня наблюдения. Пациентам, впервые начавшим прием АСК, достоверное снижение значений агрегации тромбоцитов отмечено через 4 часа (р<0,05), в дальнейшем значения агрегации менялись незначительно (рис.2).

При определении агрегации тромбоцитов при поступлении, через 4 часа, а также через 24 часа после приема препарата, резистентность к

терапии АСК была выявлена у 21 больного (31 %) в 1 группе, и у 13 (24,1%) во 2 группе (рис. 3).

100-1

80 у/ Р= 0,05

60-

40 / 21 13

20 / штж —-ж / г

I "г .""* ЯГ"

Пациенты 1 группы Пациенты 2 группы

Рис. 3. Частота резистентности к АСК у больных со стабильными формами ИБС у пациентов 1 и 2 групп.

Как видно из рисунка частота возникновения резистентности у пациентов 1 группы достовенрно выше (р=0,05), чем у пациентов 2 группы. Это вероятнее всего связано с тем, что частота развития резистентности не зависит от локализации и распространенности атеросклероза.

При увеличении дозы АСК до 300 мг/сут, резистентность удалось преодолеть у 11 человек в 1 группе (25,6% от общего числа резистентных пациентов) и у 9 пациентов во 2 группе (21% от общего числа резистентных пациентов). Наличие аспиринрезистентности является фоном для развития окклюзий коронарных артерий за счет склонности к тромбообразованию в местах стенозов при недостаточной антиагрегантной терапии и повышает вероятность инфаркта миокарда.

Преимущества комбинации АСК + клопидогрель проявлялись уже на протяжении первых суток применения. В группе больных с нагрузочной дозой клопидогреля 300 мг достоверные различия в величине агрегации по сравнению с исходным уровнем были выявлены через 4 и 24 часа (р=0,005 и р=0,007 соответственно) по сравнению с исходными значениями (рис.4).

На фойе комбинированного приема антиагрегантов (клопидогрель 600 мг + аспирин 100 мг) степень и скорость агрегации тромбоцитов была достоверно ниже исходных величин уже через 3 часа после приема нагрузочной дозы клопидогреля.

Рис. 4. Степень снижения агрегации тромбоцитов у больных со стандартной (300 мг) и высокой (600 мг) нагрузочной дозой клопидогреля.

Таким образом, использование высокой нагрузочной дозы клопидогреля (600 мг) вызывало достоверное и оптимальное по степени снижение агрегации тромбоцитов уже через 2 часа после его приема в сравнении со стандартной дозой 300 мг (р<0,001).

Изменение АДФ - индуцированной агрегации тромбоцитов

До назначения аспирина и нагрузочной дозы клопидогреля АДФ-индуцировнная агрегация между группами была сходной ( 49,9% и 46,9% соответственно; р=0,70 при добавлении 5 ммоль/л и 58,6% и 56,2%; р=0,40 при добавлении 10 ммоль/л). На фоне терапии клопидогрелем отмечено достоверное снижение агрегации тромбоцитов уже через 2 часа и через 4

часа относительно исходного уровня (рис.5). Через 4 часов после приема клопидогреля в дозах 300 мг и 600 мг максимальная агрегация при добавлении 5 мкмоль/л АДФ составила 36,5% и 32,7% (р=0,01); при добавлении 10 мкмоль/л АДФ - соответственно 65,1% и 49,8% (р=0,004).

% □ клопндогрель 300 мг ■ клопидогрель 600 мг

60 -

50 1 т *

40 -| ПИ П^ ** **

!1В.....1.Д.Л_

исходно через 2 часа через 4 часа через 24 часа

• - р<0,05; ** - р<0,01 - статистически значимые различия по сранению с исходными данными

Рис. 5. Изменение АДФ - индуцированной агрегации тромбоцитов, выраженной в процентах от исходного уровня

Как и можно было предполагать, максимальная активность нагрузочной дозы клопидогреля 600 мг проявлялась при использовании в качестве индуктора агрегации АДФ. Уже через 2 часа после приема нагрузочной дозы препарата определялось высокодостоверное снижение степени и скорости агрегации тромбоцитов.

Одной из задач исследования было выявление лиц с аспиринрезистентностью. Исследование функциональной активности тромбоцитов до эндоваскулярных вмешательств позволило установить, что доля лиц с аспиринрезистентностью составила 28,7%. В группе аспиринрезистентных больных индуцированная агрегация тромбоцитов с АДФ и адреналином оказалась достоверно выше, чем у аспиринчувствительных (рис. 6, 7). У больных этой группы среднее

значение агрегации укладывалось в нормативные значения - 51,0% (норма 50-70%), что свидетельствовало об отсутствии антиагрегантного действия аспирина на тромбоциты.

70 60 -50 40 30 20 10 О

/х0,001

/КО,01

О яслиримрезистентные ■ аспиринчувствительные

группы

аспиринре аспиринчувствительные 49.7 41.8

Рис. 6. Показатели агрегации тромбоцитов в группах аспиринчувствительных и аспиринрезистентных больных до эндоваскулярных вмешательств

Так как отбор в группу аспиринрезистентных мы проводили по адреналин-агрегации (более «жесткому» критерию), то пациенты с такими показателями как наличие второй волны агрегации АДФ в эту группу не вошли. В группе аспиринчувствительных пациентов проведенный анализ выявил эффективное антитромботическое действие аспирина на функциональную активность тромбоцитов и позволяет судить о степени снижения их активности по адреналин-агрегации.

80 1

20 -

АДФ 10икмоль/л

адреналин

* - р<0,05; ** р<0,01 - статистически значимые различия между параметрами аспиринрезистентных и аспиринчувствительных бальных (1-критерий Стыодента, критерий Колмогорова-Смирнова для независимых выборок).

Рис. 7. Показатели агрегации тромбоцитов с различными индукторами в группах аспиринчувствительных и аспиринрезистентных больных до эндоваскулярных вмешательств.

Таким образом, полученные нами данные свидетельствуют, что у больных ИБС с низкой чувствительностью к аспирину степень снижения агрегации тромбоцитов недостаточна, что может отрицательно влиять на дальнейшее течение заболевания после эндоваскулярной реваскуляризации миокарда и способствовать увеличению кардиальных осложнений в позднем послеоперационном периоде. Учитывая эти данные, следует рекомендовать проводить у всех больных, направляемых на эндоваскулярную реваскуляризацию миокарда, оценку агрегационной способности тромбоцитов, что может позволить осуществление контролируемой и индивидуально избираемой терапии дезагрегантами.

Оптимизация дезагрегантной терапии В третью группу вошли 28 пациентов с выявленной резистентностью (или низкой чувствительностью) к двойной антиагрегантной терапии. В связи с этим была оценена возможность оптимизировать подготовку этих пациентов к ЧКВ. Для этого

18 пациентам (64,3%) из этой группы была увеличение нагрузочная доза аспирина до 300 мг и клопидогреля с 300 мг до 600 мг и у 10 больных (35,7%) с нестабильной стенокардией было проведено лечение более мощными антиагрегантами - абциксимабом или интегрилином. Агрегометрия показала, что высокая доза клопидогреля (600 мг) достоверно эффективнее в достижении оптимальных цифр агрегации тромбоцитов в период 24 часа в сравнении с дозой 300 мг (р<0,001). Эти данные позволили провести коррекцию антитромбоцитарной терапии у аспиринрезистентных лиц путем добавления клопидогреля в дозе 600 мг/сутки, после чего у них было отмечено достоверное снижение агрегации тромбоцитов на 24,1% (р=0,05).

Таким образом, повышение нагрузочной дозы аспирина до 300 мг и клопидогреля с 300 мг до 600 мг приводит к усилению антитромбоцитарной активности проводимой терапии. Среди исследуемых больных доза 600 мг клопидогреля обеспечивала более раннее и более выраженное подавление функции тромбоцитов. В отношении блокаторов гликопротеиновых ИЬ/Ша рецепторов следует отметить, что они высокоэффективны при кратковременном внутривенном введении у больных, подвергаемых процедурам ЧКВ. В нашем исследовании при проведении ЧКВ абциксимаб (или интегрилин) вводили внутривенно сначала из расчета 0,25 мг/кг в течение 1 мин, затем со скоростью 10 мкг/мин в течение 12 ч в изотоническом растворе натрия хлорида или глюкозы. При этом было отмечено высокодостоверное снижение агрегации тромбоцитов уже в течение первого часа после введения препарата (рис.8).

Рисунок 8. Сравнение эффективности различных нагрузочных доз клопидогреля по сравнению с абциксимабом.

Таким образом, была подтверждена эффективность и значимость применения блокаторов гликопротеиновых 1ГЬ/Ша рецепторов (абциксимаба/интегрилина) перед 4KB.

За период госпитализации на фоне двойной антитромбоцитарной терапии побочные эффекты выявлены у 7 из 150 больных(4,6%), двум из которых потребовалась отмена клопидогреля. Больших кровотечений и других серьезных побочных эффектов не наблюдалось.

Влияние метаболического синдрома на результаты стентирования коронарных артерий. Количество тромбоцитов в крови пациентов с метаболическим синдромом и без него достоверно не различалось и составило 241 ±24 тыс. и 220±19 тыс. соответственно (р>0.05). Вместе с тем, исходный уровень агрегации тромбоцитов между группами достоверно различался и составил 50±5,5 % в группе с МС и 44±7,1 % в группе без МС (р=0.03). Через 2 часа после приема нагрузочной I дозы клопидогреля 300 мг в сочетании с аспирином 100 мг усредненный

эффект реагирования в обеих группах был схожим: в группе с МС произошло снижение агрегации тромбоцитов до 47±4%, в группе без МС -до 40,2±4,3. Через 24 часа после приема препаратов в группе с МС агрегация тромбоцитов составила 39±6.5%, в группе без МС - 29.1±5.8 % (р<0.01) (рис.9).

Pua 9. Ответ на комбинированную дезагрегантную терапию в исследуемых группах.

При оценке эффективности примененной антиагрегантной терапии было выявлено, что в группе с МС оптимальный эффект был достигнут у 14 (30%) пациентов, субоптимальный - у 23 (52%) пациентов и недостаточный - у 8 (18%) пациентов, а в группе без МС - у 58 (55%), 42 (40%) и 6 (5%) пациентов соответственно (при сравнении сходных показателей в исследуемых группах - р<0.01, р=0.01, р<0.001, соответственно). При анализе взаимосвязи признаков наличие МС в общей группе больных (п=45) достоверно ассоциировалось с более низкой эффективностью комбинированной антиагрегантной терапии (р=0.01)

Таким образом, наши исследования показали, что оптимальное решение вопросов профилактики атеротромбоза невозможно без

определения чувствительности тромбоцитов к аспирину и без мониторного

контроля за их функциональным состоянием.

Выводы:

1. Исходный уровень агрегации тромбоцитов в группе с метаболическим синдромом достоверно выше, чем в группе без него. Наличие метаболического синдрома ассоциируется с более низкой эффективностью комбинированной антиагрегантной терапии.

2. В группе с аспиринорезистентностыо повышение нагрузочной дозы аспирина до 300 мг и клопидогреля в дозе 300 мг значительно увеличивает антиагрегантную активность проводимой терапии.

3. Высокая нагрузочная доза клопидогреля (600 мг), в сравнении с его стандартной дозой (300 мг), вызывает достоверное и оптимальное по степени выраженности снижения агрегации тромбоцитов через 3 часа после его приема.

4. Антагонисты гликопротеиновых рецепторов (абциксимаб или интегрелин), введенные внутривенно, вызывают высокодостоверное снижение агрегации тромбоцитов уже в течение первого часа после введения препарата.

5. Оптимальное решение вопросов профилактики атеротромбоза невозможно без определения чувствительности тромбоцитов к аспирину и без мониторного контроля за их функциональным состоянием. Оптимизация антитромбоцитарной терапии рассматривает при обнаружении аспиринорезистентности (или низкой чувствительности) целесообразность увеличения нагрузочной дозы аспирина (до 300 мг) и назначения клопидогреля в дозе 600 мг или

следующей комбинации препаратов - аспирин 100 мг, клопидогрель 300 мг и один из блокаторов гликопротеиновых рецепторов.

Практические рекомендации:

1. Перед эндоваскулярными вмешательствами необходимо проводить исследование агрегационной способности тромбоцитов для выявления группы больных с наибольшим риском развития тромботических осложнений во время стентирования.

2. Для оптимизации подготовки больных ИБС к проведению плановой 4KB рекомендуется использование нагрузочной дозы клопидогреля 600 мг и аспирина 100 мг.

3. При недостаточном антиагрегационном эффекте аспирина необходимо назначение комбинации аспирина 300 мг с клопидогрелем 300 мг за 24 часа до 4KB или аспирина 100 мг и клопидогреля 600 мг.

4. У больных с нестабильной стенокардией, направляемых на срочное 4KB, рекомендуется использовать ингибиторы Ilb/IIIa рецеторов в сочетании с аспирином 300 мг и клопидогрелем 300 мг.

Список работ, опубликованных по теме диссертации.

1. Бокерия JI.A. Оптимизация результатов чрескожного коронарного вмешательства у больных ИБС с ожирением / J1.A. Бокерия, М.А. Керен, И.В. Ключников, H.A. Чигогидзе, A.M. Закут И Креативная кардиология. - 2008. -№2. - с. 46-57.

2. 4игогидзе H.A. Влияние метаболического синдрома на результаты стентирования коронарных артерий / H.A. 4игогидзе, М.А. Керен, И.В. Ключников, А.М. Закут // Бюллетень сердечно-сосудистой хирургии. - 2009,- №1.- Том 10,- с.50-58.

Какителашвили М.А. Влияние сопутствующего метаболического синдрома на результаты агрегометрии у больных ИБС на фоне комбинированной антиагрегантной терапии / М.А. Какителашвили, H.A. Чигогидзе, A.M. Закут и др.// Бюллетень НЦ ССХ им. А.Н. Бакулева РАМН. Материалы XII ежегодной сессии НЦ ССХ им. А.Н. Бакулева РАМН с Всероссийской конференцией молодых ученых. - 2008 г.-Том 9.-№ 3.-с. 145.

Чигогидзе H.A. Эффективность антиагрегантной терапии в эндоваскулярном лечении ИБС стентами с противопролифе-ративными свойствами у больных с метаболическим синдромом / НА. Чигогидзе, М.А. Какителашвили, И.В. Ключников, A.M. Закут и др. // Бюллетень НЦ ССХ им. А.Н. Бакулева РАМН. Материалы XIV Всероссийского съезда сердечко-сосудистых хирургов. - 2008 г.- Том 9.-№6.- с. 207.

Керен МЛ. Оценка факторов риска и предикторов развития сердечнососудистых осложнений у больных с ожирением после эндоваскулярного лечения / М.А. Керен, Д.А. Асадов, H.A. Чигогидзе, A.M. Закут // Бюллетень НЦ ССХ им. А.Н. Бакулева РАМН. Материалы ежегодной сессии НЦ ССХ им. А.Н. Бакулева РАМН с Всероссийской конференцией молодых ученых. - 2009 г. - Том 10. -№3.-с.116.

Подписано в печать:

08.04.2010

Заказ № 3513 Тираж -100 экз. Печать трафаретная. Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш., 36 (499) 788-78-56 www.autoreferat.ru

Оглавление диссертации Закут, Ахмед Мохаммед :: 2010 :: Москва

Введение.Стр.

Глава 1. Обзор литературы.Стр.

1.1. Классические представления о системе свертывания.Стр.

1.2. Современное представление о системе свертывания.Стр.

1.3. Фибринолитическая и антифибринолитическая системы.Стр.

1.4. Тромбоцитарный гемостаз.Стр.

1.5. Роль тромбоцитов в свертывании крови и взаимосвязь между тромбоцитарным и плазменногенным гемостазом . QTp

1.6. Влияние метаболического синдрома на результаты эндоваскулярной реваскуляризации коронарного русла.

1.7. Антитромботические средства.

1.8. Комбинированная антиагрегантная и антитромботическая терапия

Глава 2. Клиническая характеристика больных и методы ^ исследования.

2.1. Клиническая характеристика обследованных больных.Стр.

2.2. Методы обследования.Стр.

Глава 3. Результаты собственных исследований.

3.1 Клинико-функциональные особенности результатов обследования больных ИБС до эндоваскулярных вмешательств. £Тр

3.2 Результаты инструментальных исследований.Стр.

3.2.1. ЭКГ исследование и суточное ЭКГ-мониторирование.Стр.

3.2.2. Анализ функционального состояния ЛЖ по данным ЭхоКГ.Стр.

3.2.3. Результаты коронароангиографии.Стр.

3.3. Исследование функции тромбоцитов.Стр.

3.3.1. Изменение агрегации после индукции адреналином.Стр.

3.3.2. Изменение АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов.Стр.

3.3.3. Оптимзация дезагрегантной терапии.Стр.

3.3.4. Влияние факторов риска на резистентность к дезагрегантной терапии.Стр.

3.3.5. Влияние метаболического синдрома на результаты стентирования.Стр.

Введение диссертации по теме "Кардиология", Закут, Ахмед Мохаммед, автореферат

Сегодня, как известно, 50% всех смертей в развитых странах вызвано ишемической бользнью сердца (ИБС). Во всем мире ежегодно выполняется более 800 ООО операций аортокоронарного шунтирования (АКШ) и 850 ООО ангиопластик. Это требует астрономических сумм для поддержания социального здоровья населения как с точки зрения улучшения качества жизни, так и ее продления. Именно большая социальная значимость проблемы и ее экономическая сторона являются основными двигателями прогресса коронарной хирургии [Бокерия JI.A. и соавт.,2001]. По оценкам Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ), ежегодно в мире от сердечно-сосудистых заболевании умирают более 17 млн. человек, из них от ИБС - более 7 млн. В Российской Федерации в 2004 г. сердечно-сосудистые заболевания были причиной более чем половины всех случаев смерти — 895,4 (56,1%) случаев на 1596,0 из расчета на 100 000 населения, причем смертность от ИБС составила 426.8 (26.7%) случаев [Белов Ю.В. 1987].

В настоящее время инвазивные методы реваскуляризации миокарда прочно заняли лидирующие позиции в лечении ишемической болезни сердца. По сравнению с консервативной медикаментозной терапией они позволяют эффективнее восстановить трудоспособность пациента, избавить его от симптомов стенокардии. Эти преимущества обусловлены патогенетическим характером инвазивного лечения, при котором устраняются препятствия для нормального кровотока и восстанавливается адекватная перфузия сердечной мышцы [Алекян Б. Г. и соавт., 1997; Беленков Ю.Н. и соавт., 2002; Бокерия JI.A. и соавт., 2003]. Хирургические и эндоваскулярные способы в кардиологической клинике активно применяются в течение последних нескольких десятилетий.

Как известно, в 80-е годы интервенционные кардиологи предложили лечение однососудистых поражений коронарных артерий с помощью технологии на катетерной основе. Но вскоре подобная методика была распространена на больных с множественным поражением коронарных артерий, на неблагоприятные формы поражения коронарных артерий и пораженные венозные трансплантаты [Бокерия JI.A. и соавт.,2001; Feld Н., et al.,1992; Gu Y.J., et al., 1998, Hake U. 1999]. Это сразу усилило тенденции в лечении больных ИБС в сторону интервенционной кардиологии. Однозначным преимуществом катетеризационной техники над хирургическим лечением является большая "мягкость" для больного и меньшая частота осложнений в послеоперационном периоде по сравнению с АКШ, выполняемым по стандартной методике.

Несмотря на то, что катетеризационная техника не в состоянии обеспечить полную реваскуляризацию миокарда, сопровождается ростом частоты возврата симптомов, требует повторных вмешательств, а также на существование доказательств ограничения отдельных подходов, она все чаще используется у больных ИБС.

Неуклонно растущая роль 4KB в лечении различных форм ИБС за последние годы стала очевидна, об этом свидетельствует, стойкий рост числа проводимых вмешательств, расширение перечня показаний к вмешательству, а также широкое распространение этого метода лечения в мировой соврёменной медицине. В Великобритании за период от 1991 до 2005 гг. количество проводимых вмешательств увеличивалось в семь раз: от 10000 вмешательств в 1991 году до 70142 в 2005 г. В 2007 году в США зарегистрировано более 15 млн. больных с ИБС; выполнено 2 млн. диагностических коронарографий и 1 млн. 4KB.

Все достижения 4KB в лечении разных форм ИБС не были бы вовсе реализованными без так называемого «медикаментозного прикрытия» -антитромботического лечения, проводимого до, вовремя, и после 8 вмешательств. Так как пусковым* механизмом развития острых, подострых и поздних тромбозов коронарных стентов является активация тромбоцитов, антитромбоцитарные средства составляют основу используемого антитромботического медикаментозного прикрытия. С целью снижения вероятности тромбоза подвергнутой вмешательству артерии, Грюнциг еще в свое время впервые в истории проводил антитромбоцитарную подготовку, подвергнутому 4KB больному, тремя дозами аспирина, за день, в день и на один день после процедуры.

В течение последующих лет, были совершены многочисленные эмпирические попытки применения декстрана и дипиридамола, с целью снижения риска тромбоза стентов, но все эти попытки1 не оправдали себя и не привели к желаемому результату.

Следующий этап работы над этой задачей - проведение многочисленных исследований с разными группами лекарственных средств, а также с разными представителями одной группы: дезагреганты (аспирин, тиклопидин, клопидогрель, абсиксимаб эптифибатид, тирофибан); прямые антикоагулянты: гепарин, низкомолекулярный гепарин; прямые ингибиторы тромбина: бивалирудин и гирудин, непрямые антикоагулянты: варфарин.

Однако, несмотря на полученные данные, результаты этих исследований остаются дискутабельными - вопросы о количестве и времени приема нагрузочных доз, количестве и продолжительности поддерживающих доз, а также о количестве дезагрегантных препаратов применяемых после 4KB. Несмотря на проводимую стандартную дезагрегантную терапию, часты тромботические осложнения проявляющиеся в виде инсультов, инфарктов и тромбоза стентов.

Остаются не изученными факторы, влияющие на развитие неадекватного дезагрегантного ответа у больных с ИБС, поэтому вопрос об адекватной медикаментозной подготовке больных к ТЛБАП со стентированием остается одной из проблем в лечении больных с ИБС. В связи с чем, целью исследования явилась оценка эффективности и оптимизация дезагрегантной терапии у больных ИБС до и после ТЛБАП со стентированием коронарных артерий.

Задачи исследования

1. Определить частоту встречаемости резистентности к аспирину и возможные пути ее преодоления .

2. Определить влияние наличия метаболического синдрома у больных с ИБС на эффективность дезагрегантной терапии.

Научная новизна исследования:

Впервые обобщен материал, анализирующий эффективность дезагрегантной терапии до и после эндоваскулярной реваскуляризации миокарда у пациентов с высоким риском атеросклероза. В результате анализа определены наиболее чувствительные методы диагностики неадекватного дезагрегантного ответа у больных ИБС с разными факторами риска на фоне разных антиагрегантных препаратов. Определена особенность дезагрегантного ответа у больных ИБС с разными факторами риска на стандартную дезагрегантную терапию до и после 4KB со стентированием. ю

Также выявлены факторы риска, влияющие на развитие неадекватного дезагрегантного ответа у больных ИБС после 4KB со стентированием. Проведенный анализ позволил выделить факторы риска атеротромбоза при эндоваскулярных вмешательствах. Оценка таких факторов у каждого конкретного пациента дает возможность оптимизировать показания к транслюминальной баллонной ангиопластике и стентированию коронарных артерий, позволяет прогнозировать дальнейшее течение болезни, степень безопасности и эффективности планируемых вмешательств. Полученные данные продемонстрировали частоту возникновения лабораторной резистентности к дезагрегантной терапии и наиболее часто ассоциирующиеся с ней лабораторные и клинические факторы.

Практическая значимость.

Определены дополнительные критерии, которыми следует руководствоваться при выборе дезагрегантной ' терапии перед интервенционным вмешательством у этих больных.

Проведенное исследование показало эффективность эндоваскулярной реваскуляризации миокарда в лечении наиболее сложного контингента больных ИБС с выявленной резистентностью к антиагрегантной терапии. Выработаны дополнительные подходы к выбору дезагрегантной терапияи больных ИБС в зависимости от факторов, вызывающих неадекватный дезагрегантный ответ (аспиринрезистентность, сахарный диабет, метаболический синдром), что в свою очередь будет способствовать уменьшению риска тромбоза коронарных артерий, подвергшихся интервенционному вмешательству.

Положения выносимые на защиту:

Определены оптимальные сроки назначения и продолжительность применения двойной антитромбоцитарной терапии до 4KB. Представляется важным полученный положительный ответ на вопрос о целесообразности добавления ингибиторов IIb/IIIa-рецепторов к комбинации клопидогреля с аспирином у больных высокого риска. Получены данные о более быстром ингибировании функции тромбоцитов при приеме высоких нагрузочных доз клопидогреля (600 мг) по сравнению со стандартно используемой дозой препарата в 300 мг без значимого увеличения риска кровотечений.

Заключение диссертационного исследования на тему "Оценка эффективности и оптимизация дезаггрегантной терапии при эндоваскулярном лечении у больных с ИБС"

Выводы:

2. В группе с аспиринорезистентностью повышение нагрузочной дозы аспирина до 300 мг и клопидогреля в дозе 300 мг значительно увеличивает антиагрегантную активность проводимой терапии.

Практические рекомендации:

1. Перед эндоваскулярными вмешательствами необходимо проводить исследование системы гемостаза для выявления группы пациентов с наибольшим риском развития тромботических осложнений во время стентирования.

3. При недостаточном антиагрегационном эффекте аспирина необходимо назначение комбинации аспирина 300 мг с клопидогрелем 300 мг за 24 часа до 4KB.

4. Пациентам с нестабильной стенокардией, направляемым на срочную 4KB рекомендуется использовать ингибиторы Ilb-IIIa-рецеторов в сочетании с аспирином 300 мг и клопидогрелем 300 мг.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2010 года, Закут, Ахмед Мохаммед

1. Аверков О. В. Клопидогрель: новые стандарты антитромбоцитарной терапии при внутрикоронарных вмешательствах и возможные перспективы использования. // Фарматека: Международный медицинский журнал. 2003. - N 3 . - С. 36-43.

2. Акчурин Р.С., Ширяев А.А. Актуальные проблемы коронарной хирургии. // Москва, 2004. С. 34 - 56.

3. Алекян Б. Г., Бузиашвили Ю. И., Голухова Е. 3., Никитина Т. Г., Стаферов А. В., Захаров И. В., Янус В. М. Стентирование коронарных артерий в лечении больных ишемической болезнью сердца. // Грудная и сердечно-сосудистая хирургия. 1999. № 6. С. 143-152.

4. Беленков Ю.Н., Акчурин Р.С., Савченко А.П., Ширяев А.А., Руденко Б.А. Результаты коронарного стентирования и хирургического лечения у больных ИБС с многососудистым поражением коронарного русла // Кардиология. —2002

5. Белов Ю.В. Реконструктивная хирургия при ишемической болезни сердца: Автореф. дис. . д-ра мед. наук. М., 1987. -№ 5

6. Беленков Ю.Н., Акчурин Р.С., Савченко А.П., Ширяев А.А., Руденко Б.А. Результаты коронарного стентирования и хирургического лечения у больных ИБС с многососудистым поражением коронарного русла // Кардиология. -2002. —№ 5.

7. Бокерия JI.A., Беришвили И.И., Сигаев И.Ю. Минимально инвазивная реваскуляризация миокарда // Москва: Издательство НЦ ССХ им. А.Н. Бакулева РАМН. 2001.

8. Бокерия Л.А., Алекян Б.Г., Коломбо А., Бузиашвили Ю.И. Интервенционные методы лечения ишемической болезни сердца // Москва: Издательство НЦ ССХ им. А.Н. Бакулева РАМН. 2002.С. 284-301

9. Буза В.В., Карпов Ю.А., Левицкий И.В., Лопухова В.В., Самко А.Н. Отдаленные результаты коронарного стентирования: роль антиагрегантной терапии.// Русский Медицинский Журнал. Кардиология 2008, том 16, № 21.

10. Волков В.И., Рябуха В.В., Запровальная О.Е., Ладный А.И. Диагностика резистентности к аспирину у больных с ишемической болезнью сердца. // Украинский кардиологический журнал. — 2006. — №3. И.

11. Джаши В.В. Резистентность к аспирину: обзор современных представлений о возможных механизмах. // Bulletin of the International Scientific Surgical Association 2007.- N. 2-3,Vol.2.

12. Карпов Ю.А., Сорокин E.B. Медикаментозное лечение стенокардии: надежды и разочарования.// Русский медицинский журнал. 2009.Том 17, № 18. Кардиология

13. Куликов А.Н. Фармакотерапия острых коронарных синдромов. // "ФАРМиндекс-Практик" № 8 . 2005. Стр. 3-11

14. Мазуров А.В. Антагонисты гликопротеинов Ilb-IIIa при остром коронарном синдроме.// Болезни сердца и сосудов №4; 2008

15. Маслова Н.Ф. Клопидогрель (плавике) современное антиагрегантное средство: доказанная фармакологическая эффективность, //журнал Провизор 2007; №20.

16. Мельниченко Г. А., Пышкина Е.А. Ожирение и инсулинорезистентность — факторы риска и составная часть метаболического синдрома. Тер архив 2001; № 12:5-8.

17. Полонский В.М. Клопидогрель: эффективное средство профилактики ишемических нарушений у больных атеросклерозом. Фарматека №9-10 (51)2001.

18. Abciximab in patients with acute coronary syndromes undergoing percutaneus coronary intervention after clopidogrel pretreatment The ISAR-REACT-2 Randomized trial. JAMA 2006; 13.

19. Agah R, Plow EF, Topol EJ. allbb3 (GP Ilb-IIIa) antagonists. Platelets. Second Edition. Ed. A. D.Michelson. Elsevier Inc (Amsterdam) 2007: 114564.

20. Ageno W, Prandoni P, Romualdi E, et al. The metabolic syndrome and the risk of venous thrombosis. A case control study. J Thromb Haemost 2006;4:1914-8.

21. Ahmad S.S., London F.S., Walsh P.N. The assembly of the factor X-activating complex on activated human platelets. J. Thromb. Haemost., 2003; 1:48-59

22. Ahmad S.S., London F.S., Walsh P.N. Bindings studies of the enzyme (factor XIa) with the cofactor (factor VIII) in the assembly of factor-X activating complex on the activated platelet surface. J. Thromb. Haemost., 2003; 1:2348-2355

23. Ahmad S.S., Rawala-Sheikh R., Walsh P.N. Comparative interactions of factor IX and factor IXa with human platelets. J. Biol. Chem., 1989; 264: 3244-3251

24. Ahmad S.S., Rawala-Sheikh R., Walsh P.N. Plat, elet receptor occupancy with factor IXa promotes factor X activation. J. Biol. Chem., 1989; 264: 20012-20016.

25. Ahmad S.S., Rawala R., Cheung W.F. et al. The role of the second growth-factor domain of human factor IXa in bindings to platelets and in factor-X activation. Biochem. J., 1995; 310: 427-431

26. Ahmad S.S., Rawala-Sheikh R., Ashby B. et al. Platelet receptor-mediated factor X activation by factor IXa. High-affinity factor IXa receptors induced by factor VIII are deficient on platelets in Scott syndrome. J. Clin. Invest., 1989; 84:824-828

27. Ahmad S.S., Rawala-Sheikh R., Cheung W.F. et al. High-affinity, specific factor IXa binding to platelets is mediated in part by residues 3-11. Biochemistry, 1994; 33: 12048-12055.

28. Ahmad S.S., Rawala-Sheikh R., Cheung W.F. et al. The role of the first growth factor domain of human factor IXa in binding to platelets and in factor X activation. J. Biol. Chem., 1992; 267: 8571-8576.

29. Ahmad S.S., Rawala-Sheikh R., Monroe D.M. et al. Comparative platelet binding and kinetic studies with normal and variant factor IX molecules. J. Biol. Chem., 1990; 265: 20907-20911.

30. Ahmad S.S., Scandura J.M., Walsh P.N. Structural and functional characterization of platelet receptor-mediated factor VIII binding. J. Biol. Chem., 2000; 275: 13071-13081.

31. Ahmad S.S., Walsh P.N. Coordinate binding studies of the substrate (factor X) with the cofactor (factor VIII) in the assembly of the factor X activating complex on the activated platelet surface. Biochemistry, 2002; 41: 1126911276.

32. Anderson JL, Home BD, Jones HU, et al. Intermountain Heart Collaborative (IHC) Study Which features of the metabolic syndrome predict the prevalence and clinical outcomes of angiographic coronary artery disease? Cardiology. 2004;101:185-193.

33. Ay C, Tengler T, Vormittag R, Simanek R, et al. Venous thromboembolism a manifestation of the metabolic syndrome. Haematologica 2007;92:373-9.

34. Baglia F.A., BadellinoK.O., Li C.Q. et al. Factor XI binding to the platelet glycoprotein Ib-IX-V complex promotes factor XI activation by thrombin. J. Biol. Chem., 2002; 277: 1662-1668.

35. Baglia F.A., Shrimpton C.N., Lopez J.A. et al. The glycoprotein Ib-IX-V complex mediates localization of factor XI to lipid rafts on the platelet membrane. J. Biol. Chem., 2002; 277: 1662-1668.

36. Baglia F.A., Jameson В.A., Walsh P.N. Identification and characterization of a binding site for platelets in the apple 3 domain of coagulation factor XI. J.Biol. Chem., 1995; 270: 6734-6740

37. Baglia F.A., Seaman F.S., Walsh P.N. The Apple 1 and Apple 4 domains of factor XI act synergistically to promote the surface-mediated activation of factor XI by factor Xlla. Blood, 1995; 85: 2078-2083.

38. Berridge M.J. Inositol triphosphate and diacylglycerol: two interacting second messengers. Annu Rev. Biochem., 1987; 56: 159-193

39. Birembaut P., Legrand H.Y., Bariety J. et al. Histochemical and ultrastructural characterization of subendothelial glycoprotein microfibrils interacting with platelets. J. Histochem. Cytochem., 1982; 30: 75-80

40. Bock S.C. Antithrombin III and heparin cofactor II. In: Colman R.W., Hirsh J., Marder V.J. et al., eds. Hemostasis and thrombosis: basic principles andiLclinical practice, 4 ed., chap. 16. Philadelphia, PA: Lippincott Williams&Wilkins, 2001:321-365

41. Bouchard B.A., Catcher C.S., Trash B.R. et al. Effector cell protease receptorl, a platelet activation-dependent membrane protein, regulates prothrombinase-catalyzed thrombin generation. J. Biol. Chem., 1997; 272: 9244-9251

42. Calabro P, Chang DW, Willerson JT, Yeh ET. Release of C-reactive protein in response to inflammatory cytokines by human adipocytes: linking obesity to vascular inflammation. J Am Coll Cardiol 2005;46:1112-1113.

43. Cambia-Kiely J.A., Gandhi P.J. Possible mechanism of aspirin resistance // J. Thromb. Thrombolysis. 2002. - Vol. 13. - P. 49-56.

44. Caplain H, Donat F, Gaud C, et al. Pharmacokinetics of clopidogrel. Semin Thromb Hemost 1999;25(suppl. 2):25-8.

45. Caplain H, Donat F, Gaud C, Necciari J. Pharmacokinetics of clopidogrel. Semin Thromb Hemost. 1999;25 Suppl 2:25-8.

46. Catalano P. M., NMS Hematology, USA, 2008

47. Catella-Lawson F., Crofford L.J. Cyclooxygenase inhibition and thrombogenicity // Amer. J. Med. 2001. - Vol. 110. - P. 28-32.

48. Celik T, Turhan H, Kursaklioglu H, et al. Impact of metabolic syndrome on myocardial perfusion grade after primary percutaneous coronary intervention in patients with acute ST elevation myocardial infarction. Coron Artery Dis. 2006 May; 17(4):339-43.

49. Chan AW, Moliterno DJ, Berger PB, et al. Triple antiplatelet therapy during percutaneous coronary intervention is associated with improved outcomes including one-year survival: results from the TARGET. J Am Coll Cardiol 2003;42: 1188-95.

50. Cipollone F, Marini M, Fazia M, et al. Elevated circulating levels of monocyte chemoattractant protein-1 in patients with restenosis after coronary angioplasty. Arterioscler Thromb Vase Biol. 2001;21:327-334.

51. Collaborative meta-analysis of randomized trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients // Brit. Med. J. 2002. - Vol. 324. - P. 71-86.

52. Coller BS. Anti-GPIIb/IIIa drugs: Current strategies and future directions. Thromb Haemost 2001; 86: 427-43.

53. Coukell AJ, Markham A. Clopidogrel. Drugs. 1997 Nov;54(5):745-50

54. Cutler L., Rodan G., Feinstein M.B. Cytochemical localization of adenylate cyclase and of calcium ion, magnesium ion-activated ATPases in the dense tubular system of human blood platelets. Biochim. Biophys. Acta, 1978; 542: 357-371

55. Dahlback В., Stenflo J. Binding of bovine coagulation factor Xa to platelets. Biochemistry, 1978; 17: 4938-4945.

56. Danesh J, Collins R, Appleby P, Peto R. Association of fibrinogen, C-reactive protein, albumin, or leukocyte count with coronary heart disease: meta-analyses of prospective studies. JAMA, May 13, 1998—Vol 279, No. 18.

57. Despres JP, Lamarche B, Mauriege P, et al. Hyperinsulinemia as an independent risk factor for ischemic heart disease. N Engl J Med. 1996;334:952-957.

58. Ehara S, Ueda M, Naruko T, Haze K, et al. Elevated levels of oxidized low density lipoprotein show a positive relationship with the severity of acute coronary syndromes. Circulation 2001;103:1955-1960.

59. Eikelboom, J.W., Hirsh J., Weitz J.I. et al. Aspirin Resistance Aspirin Resistance Response // Circulation. 2002. - Vol. 106. - P. 200-201.

60. Fox J.E., Boyles J.K., Reynolds C.C., Phillips D.R. Actin filament content and organization in unstimulated platelets. J. Cell. Biol., 1984; 98: 19851991

61. Fox J.E. The platelet cytoskeleton. Thromb. Haemost., 1993; 70: 884-893.

62. Fuvel F., Grant M.E., Legrand Y.J. et al. Interaction of blood platelets with a microfibrillar extract from adult bovine aorta: requirement for von Willebrand factor. Proc. Natl. Acad. Sci USA., 1983; 80: 551-554

63. George J.N. Studies on platelet plasma membranes. IV. Quantitative analysis of platelet membrane glycoproteins by (125J)-diazotized diiodosulfanilic acid labeling and SDS-polycrylamide gel electrophoresis. J. Lab. Clin. Med., 1978: 92: 430-446

64. George JN. Platelets. Lancet 2000;355:1531-9.

65. Greengard J.S., Heeb M.J., Ersdal E. et al. Binding of coagulation factor XI to washed human platelets. Biochemistry, 1986; 25: 3884-3890.

66. Gum P.A., Kottke-Marchant K., Welsh P.A. et al. A prospective, blinded determination of the natural history of aspirin resistance among stablepatients with cardiovascular disease // J. Amer. Coll. Cardiology. 2003. — Vol. 41.-P. 961-965.

67. Gu Y.J., Mariani M.A., van Oeveren W, et al. Reduction of the inflammatory response in patients undergoing minimally invasive coronary artery bypass grafting. Ann. Thorac. Surg., 1998, 65: 420-424.

68. Gurbel PA, Bliden KP, Hayes KM, et al. The relation of dosing to clopidogrel responsiveness and the incidence of high post-treatment platelet aggregation in patients undergoing coronary stenting. J Am Coll Cardiol. 2005 May 3;45(9): 1392-6.

69. Gurbel PA, Samara WM, Bliden KP. Failure of clopidogrel to reduce platelet reactivity and activation following standard dosing in elective stenting: implications for thrombotic events and restenosis. Platelets. 2004 Mar;15(2):95-9

70. Haffner S, Taegtmeyer H. Epidemic obesity and the metabolic syndrome. Circulation. 2003;108:1541-1545.

71. Feld H., Lichstein E., Schachter J. Early and late angiographic findungs of no-reflow phenomenon following direct angioplasty as primary treatment for acute myocardial infarction. Am Heart J 1992; 123: 782-784

72. Haffner S. Insulin resistance, inflammation, and the prediabetic state. Am J Cardiol. 2003;92:18J-26J.

73. Hake U. Total revascularization of the beating heart: A case study // Trends in Card. Surg. 1999. - Vol. 2. - P. 1-3.

74. Hellems H.K., Haynes F.W., Dexter L. Pulmonary capillary pressure in man. J. Appl. Physiol., 1949; 2: 24

75. H0 D.H., Baglia F.A., Walsh P.N. Factor XI binding to activated platelets is mediated by residues R (250), К (255), F (260) and Q (263) within the Apple 3 domain. Biochemistry, 200; 39: 316-323

76. Ho D.H., Badellino K., Baglia F.A. et al. The role of high molecular weight kininogen and prothrombin as cofactors in the binding of factor XI A3 domain to the platelet surface. J. Biol. Chem., 2000; 275: 25139-25145.

77. Hochholzer W, Trenk D, Frundi D, et al. Time dependence of platelet inhibition after a 600-mg loading dose of clopidogrel in a large, unselected cohort of candidates for percutaneous coronary intervention. Circulation. 2005 May 24; 111(20):2560-4.

78. Isomaa, В., Lahti, К., Almengren, P. et al. Cardiovascular morbidity and mortality associated with the metabolic syndrome. Diabetes Care 24 (2001), 683-689.

79. Jabs WJ, Theissing E, Nitschke M, Bechtel JF, et al. Local generation of C-reactive protein in diseased coronary artery venous bypass grafts and normal vascular tissue. Circulation 2003;108:1428-1431.

80. Jarvis B, Simpson K. Clopidogrel: a review of its use in the prevention of atherothrombosis. Drugs 2000;60:347-77.

81. Kane W.H., Majerus P.W. The interaction of human coagulation factor Va with platelets. J. Biol. Chem., 1982; 257: 3963-3969.

82. Kasai T, Miyauchi K, Kurata T, et al. Prognostic value of the metabolic syndrome for long-term outcomes in patients undergoing percutaneous coronary intervention. Circ J 2006 Dec;70 (12):1531-7.

83. Kasai T, Miyauchi K, Kurata T, et al. Prognostic value of the metabolic syndrome for long-term outcomes in patients undergoing percutaneous coronary intervention. Circ J 2006 Dec;70 (12):1531-7.

84. Kaseer-Glanzmann R., Jakabove M., George J.N., Luscher E.F. Further characterization of calcium-accumulating vesicles from human blood platelets. Biochim. Biophys. Acta, 1978; 512: 1-12

85. Koenig W. Fibrinogen in cardiovascular disease: an update. Thromb Haemost 2003;89:601-609. ; McDonagh J, Lee MH. How does hyperfibrinogenemia lead to thrombosis? Fibrinol Proteol 1997; 1 l(Suppl 1): 13—17.

86. Lacoste L, Lam JYT, Hung J, et al. Hyperlipidemia and coronary disease. Correction of the increased thrombogenic potential with cholesterol reduction. Circulation. 1995;92:3172-3177.

87. London F.S., Walsh P.N. Zymogen factor IX potentiates factor IXa-catalyzed factor X activation. Biochemistry, 2000; 39: 9850-9858

88. Longstreth KL, Wertz JR. High-dose clopidogrel loading in percutaneous coronary intervention. Ann Pharmacother. 2005 May ;3 9(5):918—22.

89. Magliano DJ, Shaw JE, Zimmet PZ. How to best define the metabolic syndrome. Ann Med 2006; 38 (1): 34-41.

90. Mann K.G., Nesheim M.E., Church W.R., hale R., Krishnaswamy S. Surface-dependent relations of the vitamin K-dependent enzyme complexes. Blood, 1990; 76: 1-16

91. Marcucci R, Prisco D, Brunelli T et al. Tissue factor and homocysteine levels in ischemic heart disease are associated with angiographically documented clinical recurrences after coronary angioplasty. Thromb Haemost2000; 83: 826—32.

92. Matsuda M, Shimomura I, Sata M, et al. Role of adiponectin in preventing vascular stenosis. The missing link of adipovascular axis. J Biol Chem 2002;277:37487-37491.

93. McEver R.P. Adhesive interactions of leukocytes, platelets and the vessel wall during hemostasis and inflammation. Thromb. Haemost., 2001; 86: 746-756

94. Mehilli J, Kastrati A, Schuhlen H, et al. Randomized clinical trial of abciximab in diabetic patients undergoing elective percutaneous coronary interventions after treatment with a high loading dose of clopidogrel. Circulation 2004; 110: 3627-35

95. Mieltich J.P., Jackson C.M., Majerus P.W. Interaction of coagulation factor Xa with human platelets. Proc. Natl. Acad. Sci USA, 1977; 74: 40334036.

96. Mieltich J.P., Jackson C.M., Majerus P.W. Properties of the factor Xa binding site on human platelets. J. Biol. Chem., 1978; 253: 6908-6916.

97. Mieltich J.P., Kane W.H., Hofmann S.L. et al. Deficiency of factor Xa factor Va binding sites on the platelets of a patient with a bleeding disorder. Blood, 1979; 54: 1015-1022.

98. Mieltich J.P., Majerus D.W., Majerus P.W. Patients with congenital factor V deficiency have decreased factor Xa binding sites on their platelets. J. Clin. Invest., 1978; 62: 824-831.

99. Pache J, Kastrati A, Mehith J, et al. Clopidogrel therapy in patients undergoing coronary stending: value of high-loading-dose regimen. Cathet Cardiovasc Int 2002;55:436-41122. PackhamM.A., 1991

100. Patti G, Colonna G et al. Randomized trial of high loading dose of clopidogrel for reduction of periprocedural myocardial infarction in patients undergoing coronary intervention: results from ARMYDA-2. Circulation 2005; 111: 2099-106.

101. Piatti PM, Colombo A Di Mario C, et al. Association of Insulin Resistance, Hyperleptinemia, and Impaired Nitric Oxide Release With In-Stent Restenosis in Patients Undergoing Coronary Stenting. Circulation 2003; 108: 2074-81.

102. Phillips D.R., Agin P.P. Platelet plasma membrane glycoproteins. Evidence for the presence of none-equivalent disulfide bonds using nonreduced-reduced two-dimensional del electrophoresis. J. Biol. Chem., 1977; 252: 2121-2126

103. Pizzo S.V., Wu S.M. Alpha-macroglobulins and kinins. In: Colman R.W., Hirsh J., Marder V.J. et al., eds. Hemostasis and thrombosis: basiclbprinciples and clinical practice, 4 ed., chap.19 Philadelphia, PA: Lippincott Williams&Wilkins, 2001: 367-379

104. Plow E.F., Ginsberg M. The molecular basis of platelet function. In: Hoffman R., Benz E.J., Shaltil S.J., Furie В., Cohen H.J. (eds) Hematology. Basic Principles and Practice. Churchill Livingston, New York, 1991, p. 1165

105. Prandoni P, Bilora Trovati M, et al. Impaired insulin induced platelet antiaggregating effect in obesity and in obese NIDDM patients. Diabetes 1995;44:1318-22.

106. Quinn MJ, Byzova TV, Qin J et al. Integrin allbb3 and its antagonism. Arterioscler Thromb Vase Biol 2003; 23: 388-96.

107. Quinn MJ, Fitzgerald DJ. Ticlodipine and clopidogrel. Circulation 1999;100:1667-72.; Patrono C, Coller B, Dalen JE, et al. Platelet-active drugs: the relationships among dose, effectiveness, and side effects. Chest 1998;114(suppl.):470S-88S.

108. Quinn MJ, Fitzgerald DJ. Ticlodipine and clopidogrel. Circulation 1999;100:1667-72.

109. Rao S.V. , Donahue M., Pi-Sunyer F.X., Fuster V. Obesity as a risk factor in coronary artery disease. Am Heart J 2001; 142: 1002-1007.

110. Rawala-Sheikh R., Ahmad S.S., Ashby B. et al. Kinetics of coagulation factor X activation by platelet-bound factor Ixa. Biochemistry, 1990; 29:2606-2611

111. Rawala-Sheikh R., Ahmad S.S., Monroe D.M. et al. Role of gammacarboxyglutamic acid residues in the binding of factor IXa to platelets and in factor-X activation. Blood, 1992; 79: 398-405

112. Ridker PM, Buring JE, Cook NR, et al. C-reactive protein, the metabolic syndrome, and risk of incident cardiovascular events: an 8-year follow-up of 14 719 initially healthy American women. Circulation. 2003;107: 391-397.

113. Rink T.J., Sage S.O. Calcium signaling in human platelets. Annu Rev. Physiol., 1990; 52:431-449

114. Roth G.J. Platelets and blood vessels: the adhesion event. Immunol. Today, 1992; 13: 100-105

115. Rothenbacher D, Brenner H, Koenig W. Adiponectin, risk of coronary heart disease and correlations with cardiovascular risk markers. Eur Heart J 2005;26:1640-1646.

116. Sattar N, Gaw A, Scherbakova O, et al. Metabolic syndrome with and without C-reactive protein as a predictor of coronary heart disease and diabetes in the West of Scotland Coronary Prevention Study. Circulation. 2003;108:414-419.

117. Scandura J.M., Ahmad S.S., Walsh P.N. A binding site expressed on the surface of activated human platelets is shared by factor X and prothrombin. Biochemistry, 1996; 35: 8890-8902

118. Scandura J.M., Walsh P.N. Factor X bound to the surface of activated human platelets is preferentially activated by platelet-bound factor IXa. Biochemistry, 1996; 35: 8903-8913.

119. Schnyder G, Roffi M, Flammer Y et al. Association of plasma homocysteine with restenosis after percutaneous coronary angioplasty. Eur Heart J 2002; 23:726-33.

120. Schnyder G, Roffi M, Pin R et al. Decreased rate of coronary restenosis after lowering of plasma homocysteine levels. N Engl J Med 2001; 345 (22): 1593-600.

121. Schomig A, Schmitt С et al. One year outcomes with abciximab vs placebo during percutaneus coronary intervention after pre-treatment with clopidogrel. Eur Heart J 2005; 26: 1379-84.

122. Scrutton MC, Ross-Murphy SB, Bennett GM, et al. Changes in clot deformability—a possible explanation for the epidemiological association between plasma fibrinogen concentration and myocardial infarction. Blood Coagul Fibrinolysis 1994;5:719-723.

123. Serebruany V, Shalito I, Kopyleva O. Prasugrel development claims and achievements. Thromb Haemost. 2009 Jan; 101(1): 14-22.

124. Shechter M, Merz N B, Paul-Labrador M J., Kaul S. Blood glucose and platelet-dependent thrombosis in patients with coronary artery disease. J Am Coll Cardiol, 2000; 35:300-307.

125. Sinha D., Seaman F.S., Koshy A. et al. Blood coagulation factor Xia binds specifically to a site on activated human platelets distinct from that for factor XI. J. Clin. Invest., 1984; 73: 1550-1556.

126. Snoep JD, Hovens MM, Eikenboom JC, et al. Clopidogrel nonresponsiveness in patients undergoing percutaneous coronary intervention with stenting: a systematic review and meta-analysis. Am Heart J. 2007 Aug; 154(2):221-31.

127. Stern M. Epidemiology of obesity and its link to heart disease. Metabolism 1995; 44, 9 (suppl. 3): 1-3.

128. Sun M.F., Baglia F.A., Ho D. et al. Defective binding of factor XI-N248 to activated human platelets. Blood, 2001; 98: 125-129.

129. Takagi T, Akasaka T, Yamamuro A, et al. Impact of insulin resistance on neointimal tissue proliferation after coronary stent implantation. Intravascular ultrasound studies. J Diabetes Complications. 2002;16:50-55.

130. Theroux P., Quimet H., McCausI. et al. // New Engl. J. Med. — 1988. —V.319. — P. 1105 — 1112.

131. Theroux P., Watere D., Lam J. et al. // New Engl: J. Med. —1992. — V. 327.—P. 141 —145.

132. Theroux P., Watere D., Qiu S. et al. // Circulation. — 1993.— V. 88. — P. 2045 — 2048.

133. Tracy P.B. Regulation of thrombin generation at cell surfaces. Semin. Thromb. Hemost., 1988; 14: 227-233

134. Tracy P.B., Eide L.L., Mann K.G. Human prothrombinase complex assembly and function on isolated peripheral blood cell populations. J. Biol. Chem., 1985; 260: 2119-2124.

135. Tracy P.B., Nesheim M.E., Mann K.G. Coordinate binding of factor Va and factor Xa to the unstimulated platelet. J. Biol. Chem., 1981; 256: 743-751.

136. Tracy P.B., Nesheim M.E., Mann K.G. Platelet factor Xa receptor. Methods Enzymol., 1992; 215: 329-360.

137. Tracy P.B., Peterson J.M., Nesheim M.E. et al. Interaction of coagulation factor V and factor Va with platelets. J. Biol. Chem., 1979; 254: 10354-10361.

138. Tracy P.B., Mann K.G. Prothrombinase complex assembly on the platelet surface is mediated through the 74,00-dalton component of factor Va. Proc. Natl. Acad. Sci USA, 1983; 80: 2380-2384.

139. Tracy P.B., Nesheim M.E., Mann K.G. Proteolytic alterations of factor Va bound to platelets. J. Biol. Chem., 1983; 258: 662-669.

140. Walsh P.N. Factor XI. In: Colman R.W., Hirsh J., Marder V.J. et al., eds. Hemostasis and thrombosis: basic principles and clinical practice, 4th ed., chap. 11 Philadelphia, PA: Lippincott Williams&Wilkins, 2001: 191202.

141. Walsh P.N. Platelet coagulant activities and hemostasis: a hypothesis. Blood, 1974; 43: 597-605.

142. Walsh P.N. Roles of factor XI, platelets and tissue factor-initiated blood coagulation. J. Thromb. Hemost., 2003; 1: 2081-2086

143. Weber AA, Braun M, Hohlfeld T, et al. Recovery of platelet function after discontinuation of clopidogrel treatment in healthy volunteers. Br J Clin Pharmacol. 2001 Sep;52(3):333-6.

144. Weiss H.J. Platelet physiology and abnormalities of platelet function (first of two parts). N. Engl. J. Med., 1975; 293: 531-541

145. White J.G. Effects of colchicine and Vinca alkaloids on human platelets. I. Influence on platelet microtubules and contractile function. Am. J. Pathol., 1968; 53:281-291

146. White J.G. Electron microscopic studies of platelet secretion. Progr. Hemost. Thromb., 1974; 2: 49-98

147. White J.G. Identification of platelet secretion in the electron microscope. Ser. Haematol., 1973; 6: 429-459

148. White J.G. Platelet ultrastructure. In: Bloom A.L., Thomas D.P. (eds) Haemostasis and Thrombosis, 2nd ed. Churchill Livingston, Edindurg, 1987, p.20

149. White J.G. The submembrane filaments of blood platelets. Am. J. Pathol., 1969; 56: 267-277

150. Wilkinson F.H., Ahmad S.S., Walsh P.N. The factor IXa second epidermal growth factor (EGF2) domain mediates platelet binding and assembly of the factor X activating complex. J. Biol. Chem, 2002; 277: 5734-5741.

151. Wilkinson F.H., London F.S., Walsh P.N. Residues 88-109 of factor IXa are important for assembly of the fator-X activating complex. J. Biol. Chem, 2002; 277: 5725-5733.

152. Wilson JM, Ferguson III JJ. Platelet-endothelial interactions in atherothrombotic disease: therapeutic implications. Clin Cardiol 1999;22:687-98.

153. Yee D.L., Sun C.W., Bergeron A.L., Dong J.F., Bray P.F. Aggregometry detects platelet hyperreactivity in healthy individuals. Blood, 2005; 106: 2723-2729

154. Zucker-Franklin D. The submembranous fibrils of human blood platelets. J. Cell Biol., 1970; 47: 293-299