Автореферат и диссертация по медицине (14.01.05) на тему:Оценка антиишемической эффективности коронарной эндоваскулярной реваскуляризации паклитаксел-, сиролимус- и трапидил-элюирующими стентами и вторичная профилактика ишемической болезни сердца

На правах рукописи

ФРАНЦ МАРИЯ ВАЛЕРЬЕВНА

ОЦЕНКА АНТИИШЕМНЧЕСКОЙ ЭФФЕКТИВНОСТИ КОРОНАРНОЙ ЭНДОВАСКУЛЯРНОЙ РЕВАСКУЛЯРИЗАЦИИ ПАКЛИТАКСЕЛ-, СИРОЛИМУС- И ТРАПИДИЛ-ЭЛЮИРУЮЩИМИ СТЕНТАМИ И ВТОРИЧНАЯ ПРОФИЛАКТИКА ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА

14.01.05 - кардиология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

18 АПР 2013

Томск-2013

005052313

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении «Научно-исследовательский институт кардиологии» Сибирского отделения Российской академии медицинских наук

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор

Тепляков Александр Трофимович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор, ФГБУ «НИИ кардиологии» СО РАМН, отделение реабилитации больных сердечнососудистыми заболеваниями, руководитель

доктор медицинских наук, профессор, ГБОУ ВПО «Кемеровская государственная медицинская

академия» Минздрава России, кафедра «Постдипломной подготовки врачей», заведующий

Репин Алексей Николаевич

Тарасов Николай Иванович

Ведущая организация:

ФГБУ «Новосибирский научно-исследовательский институт патологии кровообращения имени академика E.H. Мешалкина» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Защита диссертации состоится «_»_2013 года в_часов на

заседании диссертационного совета Д 001.036.01 на базе ФГБУ «НИИ кардиологии» СО РАМН по адресу: 634012, г. Томск, ул. Киевская 111-а.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ФГБУ «НИИ кардиологии» СО РАМН.

Автореферат разослан «_» апреля 2013 года.

Ученый секретарь диссертационного совета,

доктор медицинских наук, профессор -иг *----/ Ворожцова И.Н.

Обшая характеристика работы

Актуальность темы. Согласно эпидемиологическим данным, ишемическая болезнь сердца (ИБС) продолжает занимать ведущее место в мире по своей распространенности, высокому уровню смертности и инвапидизации взрослого работоспособного населения промышленно развитых стран, в том числе и России. В 2011 г. доля болезней системы кровообращения среди всех случаев смертности составила 55,9% (753,0 случаев на 100 тыс. населения). Проблема лечения ИБС остается одной из наиболее актуальных и приоритетных задач мирового и отечественного здравоохранения.

Несмотря на громадный прогресс, как в медикаментозном, так и особенно в хирургическом лечении ИБС за последние 25 лет, исследования в этом направлении идут все нарастающими темпами. Наиболее популярными методами лечения ИБС в настоящее время являются хирургические (коронарное шунтирование (КШ)) и эндоваскулярные (транслюминальная баллонная ангиопластика (ТЛБАП) и стентирование коронарных артерий (КА)).

По данным Европейского института сердца, в последние годы доля эндоваскулярных методов лечения прогрессирующе увеличивается по отношению к другим методам реваскуляризации миокарда. Процедура восстановления адекватного коронарного кровотока является логическим звеном в лечении больных ИБС, позволяет быстро и эффективно восстановить трудоспособность и снизить риск возникновения осложнений.

Широкое применение агентирования КА в современной клинической практике отражает его высокую эффективность в купировании симптомов стенокардии и увеличении продолжительности жизни. Внедрение в 2001-2003 гг. стентов с лекарственным антипролиферативным покрытием открыло новые перспективы в лечении больных с атеросклеротическим поражением венечного русла. В настоящее время в мире ежегодно выполняется около 2 млн. эндоваскулярных процедур. В России, по данным Российского научного общества рентгеноэндоваскулярных хирургов и интервенционных радиологов, в 2011 г. было выполнено 62329 коронарных ангиопластик, а частота применения стентов с антипролиферативным покрытием составила 44,3%. Тем не менее, срок применения данных стентов составляет всего около 5 лет, поэтому дальнейшее накопление опыта и анализ отдаленных результатов позволят сделать окончательные выводы об их эффективности.

Актуальным и недостаточно освященным в современной научной литературе является вопрос, каким образом коронарное стентирование влияет на частоту рецидивов стенокардии, частоту повторного инфаркта миокарда (ИМ), уровень качества жизни (ЮК), динамику коронарной и сердечной недостаточности (СН), и самое главное, на показатель выживаемости в отдаленные сроки после вмешательства.

Перечисленные обстоятельства определяют актуальность выбранной темы и целесообразность проведения данного исследования.

Цель исследования. Изучить антиишемическую эффективность эндоваскулярной коронарной реваскуляризации стентами с лекарственным покрытием: паклитакселем, сиролимусом и трапидилом; оценить эффективность вторичной профилактики у больных ИБС.

Задачи исследования:

1. На основе длительного (2-летнего) проспективного клинически- и ангиографически контролируемого исследования изучить особенности течения ишемической болезни сердца с анализом частоты возврата стенокардии после коронарного стентирования у больных со стабильной стенокардией.

2. Изучить в сравнительном исследовании антиишемическую эффективность эндоваскулярной коронарной реваскуляризации стентами с лекарственным покрытием: паклитаксел- и сиролимус-элюирующих стентов.

3. Оценить антиишемическую эффективность трапидил-элюируюших стентов у больных ИБС со стенокардией напряжения.

4. Оценить диагностическую значимость динамики концентрации провоспалительных цитокинов ИЛ-1(5, ИЛ-6, ФНОа при рестенозировании коронарных стентов у больных ИБС через 14 месяцев проспективного наблюдения после стентирования КА на фоне длительной вторичной профилактики дислипопротеидемии.

Научная новизна. Изучены особенности прогрессирования коронарного атеросклероза в предотвращении ИБС при рецидивах стенокардии и не эффективной антиишемической терапии, а также после успешной коронарной эндоваскулярной реваскуляризации стентами с лекарственным покрытием: паклитаксел-, сиролимус- и трапидил-элюирующих стентов по данным длительного (23,4±11,8 месяцев) когортного (п=178 пациентов) проспективного клинически и ангиографически контролируемого исследования.

В сравнительном аспекте изучена частота рецидивов стенокардии и прогрессирования стенозирующего коронарного атеросклероза (по данным селективной коронароангиографии) после использования трех различных видов стентов с лекарственным покрытием, установлена эффективность коронарной реваскуляризации.

В постпроцедуральном периоде отдаленной проспекции пациентов, подвергшихся успешной эндоваскулярной реваскуляризации стентами с лекарственным покрытием высокая степень избыточной активации цитокинов ИЛ-1Р, ИЛ-6, ФНО-а ассоциируется с прогрессированием стенокардии, а также рестенозами стентов (по данным селективной коронароангиографии).

Установлено, что у пациентов, перенесших успешную имплантацию коронарных стентов, длительная профилактическая коррекция гиперхолестеринемии статинами, наряду с улучшением липидного спектра крови, существенно снижает риск неблагоприятных сердечно-сосудистых событий за счет плейотропных эффектов статинов, обусловленных вероятнее всего ингибированием локального воспаления в атероматозно измененных коронарных артериях, а также за счет супрессии избыточно активированных провоспалительных цитокинов.

Теоретическая и практическая значимость. Получены оригинальные научные факты фундаментального характера, которые раскрывают новые, не известные ранее патогенетически значимые закономерности ишемического ремоделирования целевых артерий коронарного русла и миокарда. В частности, стенозирование ПНА в 38% случаев, ПКА - в 30% и ОА -в 8,4%, а также развитие постинфарктного ремоделирования миокарда с развитием аневризмы ЛЖ - у 3% больных на фоне развития ХСН И-Ш ФК у - 52% пациентов. У больных ИБС, подвергшихся успешной эндоваскулярной реваскуляризации

тремя видами стентов с лекарственным покрытием дан сравнительный анализ антиишемической эффективности: сиролимус-элюирующего стента, используемого в широкой кардиологической практике около 10 лет и положительно зарекомендовавшего себя у кардиологов, а также использование двух других новых видов стентов - паклитаксел-элюирующих и трапидил-элюирующих стентов, внедряемых в кардиологическую практику России в последние годы. Установленная антиишемическая эффективность эндоваскулярной коронарной реваскуляризации с использованием этих стентов, выявленные закономерности рецидивов стенокардии и рестенозов стентов, закономерности коронарного ремоделирования с прогрессированием ишемической дисфункции миокарда и нарастанием степени тяжести коронарной недостаточности могут быть положены в основу разработки инновационных подходов к прогнозированию факторов риска неблагоприятного течения ишемического ремоделирования миокарда, а также для разработки эффективных патогенетически обоснованных и экономически рациональных способов вторичной профилактики ИБС.

Сравнительная оценка научных данных относительно антиишемической эффективности, закономерностей рестенозирования стентов, особенностей редукции коронарного русла "de novo" в процессе длительного (23,4 мес и более) проспективного наблюдения после успешной имплантации в КА при использовании 3-х различных видов стентов с лекарственным покрытием представляется исключительно важной, поскольку позволяет объективизировать надёжность прогноза в определении ангиографической и кардиохирургической тактики лечения ИБС с высоким риском неблагоприятных сердечно-сосудистых событий. Это позволит минимизировать возможные последствия таковых.

Выявленные плейотропные эффекты статинов в процессе длительной профилактической терапии коронарного атеросклероза обосновывают факты фундаментального характера о целесообразности специфической целевой профилактической терапии, предусматривающей ингибицию избыточной активации провоспалительных цитокинов, направленной на улучшение качества жизни и выживаемости пациентов в отдаленные периоды наблюдения после успешной имплантации стентов.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Коронарная эндоваскулярная реваскуляризация с использованием стентов с лекарственным покрытием: паклитаксел-, сиролимус- и трапидил-элюирующих стентов у больных ИБС, с ишемической и/или постинфарктной дисфункцией миокарда обеспечивает высокую антиишемическую эффективность непосредственно после выполнения процедуры; в отдаленном периоде (через 23,4 мес): для Paclitaxel стентов - 64,2%, Sirolimus стентов - 56%, Trapidil стентов - 66%.

2. Причины развития рецидивов стенокардии, повторных ИМ в отдаленном периоде наблюдения являются следующие: у пациентов с имплантацией паклитаксел-элюирующих стентов - рестенозы стентов 9,4%, прогрессирование коронарного атеросклероза в нестентированных участках артерии (КА de novo) -15,1%, сочетание рестеноза стента и стеноза КА de novo 11,3%; у сиролимус-элюирующих стентов - рестенозы стентов 7%, прогрессирование коронарного атеросклероза в нестентированных участках артерии (КА de novo) - 33%, сочетание рестеноза стента и стеноза КА de novo 4%; у трапидил-элюирующих стентов - рестенозы стентов 10%, прогрессирование коронарного атеросклероза в

нестентированных участках артерии (КА de novo) - 12%, сочетание рестеноза стента и стеноза КА de novo 12%.

3. Представленные результаты оценки антиишемической эффективности трех видов стентов с лекарственным покрытием у больных ИБС, с ишемической и/или постинфарктной дисфункцией миокарда, через 23,4 мес проспекции отражают потребность в повторной коронарной реваскуляризации: после имплантации Paclitaxel стентов - у 35,8% пациентов, Sirolimus стентов - у 44%, Trapidil стентов - в 34% случаев. После имплантации паклитаксел-элюирующих стентов частота рестенозов стентов - 20,7%, частота вторичной комбинированной конечной точки - 37,8%; после имплантации сиролимус-элюирующих стентов частота рестенозов стентов составила - 11%, частота вторичной комбинированной конечной точки - 51%; после имплантации трапидил-элюирующих стентов частота рестенозов стентов составила - 22%, частота вторичной конечной точки - 28%.

4. Через 14 месяцев наблюдения концентрация ИЛ-lp в группе с рецидивом стенокардии в 2 раза была выше, чем у больных свободных от стенокардии, наблюдался значительный прирост концентрации ИЛ-6 на 86,2%, концентрация ФНОа также значительно возросла на 64%. Прием статинов большинством пациентов 2 группы (без рецидива стенокардии) привел к значительному снижению уровней ТГ и ХС ЛПНП (на 13,8 и 17% соответственно; р=0,04, р=0,01). Это обеспечило низкую, по сравнению с 1-й группой, частоту прогрессирования атеросклероза КА (17,6% против 65,2%, р=0,005), отсутствие рестенозирования стентов (р=0,05) и стенозов de novo (р=0,03).

Внедрение полученных результатов. Результаты исследования используются в отделении рентгенохирургических методов диагностики и лечения и в клинике Окружной клинической больницы г. Ханты-Мансийска, а также в отделении «сердечной недостаточности» ФГБУ «НИИ кардиологии» СО РАМН г. Томска. Используются в учебном процессе на семинарах и в лекционном материале для клинических ординаторов и аспирантов в ФГБУ «НИИ кардиологии» СО РАМН.

Апробация работы. Основные положения диссертации доложены на XV Всероссийском съезде сердечно-сосудистых хирургов (Москва, 2009); Всероссийской научно-практической конференции, посвященной 20-летию Кузбасского кардиологического центра «Актуальные проблемы сердечнососудистой патологии» (Кемерово, 2010); XVI Всероссийском съезде сердечнососудистых хирургов (Москва, 2010); II международном конгрессе «Кардиология на перекрестке наук» совместно с XVIII ежегодной научно-практической конференцией «Актуальные вопросы кардиологии» (Тюмень, 2011); Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2011); IV Российском съезде интервенционных кардиоангиологов (Москва, 2011); IV Съезде кардиологов Сибирского федерального округа (Кемерово, 2011).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 11 работ, в том числе 2 статьи в журналах из перечня ВАК Минобрнауки России, рекомендованных для публикации основных результатов кандидатских и докторских диссертаций.

Личный вклад. Автор осуществляла планирование исследований, отбор пациентов на эндоваскулярную коронарную реваскуляризацию. Самостоятельно осуществляла длительное проспективное наблюдение тематических больных. Формировала основные когорты исследованных больных. Весь материал, представленный в диссертации, получен, обработан, проанализирован и описан

лично автором. Автор самостоятельно на этапах проспективного наблюдения выполняла эхокардиографические исследования, провела научный и статистический анализ полученных данных.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 150 страницах машинописного текста, состоит из введения, 5 глав, включающих обзор литературы, характеристику материала и методов, результаты исследований, заключение, выводы, практические рекомендации. Диссертация содержит 21 таблицу и иллюстрирована 17 рисунками. Список литературы включает 203 источника, из них 35 отечественных и 168 зарубежных авторов.

Материал и методы исследования

Клиническая характеристика обследованных больных. Набор клинического материала проводился в отделениях кардиологии (заведующая -врач-кардиолог высшей квалификационной категории Майорова Татьяна Афанасьевна) и кардиохирургии (заведующий - врач сердечно-сосудистый хирург высшей квалификационной категории, к.м.н. Стефанов Сергей Андреевич) учреждения ХМАО-ЮГРЫ окружной клинической больницы (главный врач -организатор здравоохранения высшей квалификационной категории, врач-хирург высшей квалификационной категории, к.м.н. Добровольский Алексей Альбертович). Часть клинического материала набиралась в отделении сердечной недостаточности (руководитель - д.м.н., профессор, заслуженный деятель науки Российской Федерации Тепляков Александр Трофимович) ФГБУ «НИИ кардиологии» СО РАМН (директор - академик РАМН Карпов Ростислав Сергеевич).

Все пациенты дали письменное информированное согласие на ангиографическую процедуру, эндоваскулярное стентирование, использование результатов исследования и длительное проспективное наблюдение и вошли в базу данных нашей больницы и НИИ кардиологии.

В исследование включено 178 больных ИБС (32 женщины и 146 мужчин) со стенокардией на основе стенозирующего атеросклероза КА, резистентной к медикаментозной антиангинальной терапии. Возраст колебался от 31 до 74 лет (средний возраст составил 53,7±8,5 года). Практически половина пациентов (48,9%) были в возрасте 51-60 лег. Сроки заболевания колебались от 1 месяца до 28 лет, в среднем 44 мес. У 81% пациентов длительность ИБС составила до 5 лет. Продолжительность ИБС свыше 5 лет имела место у 34 (19%) больных.

Всем пациентам выполнена успешная эндоваскулярная реваскуляризация КА. Антиишемическую эффективность и безопасность стентирования оценивали в динамике в процессе - 3-56 месячного (в среднем 23,4±11,8 мес) проспективного наблюдения. Критериями исключения являлись приобретенные и врожденные пороки сердца, массивные рецидивирующие ТЭЛА с развитием легочной гипертензии, тяжелая патология печени и почек (исключавшие потенциальную безопасность открытой липидкоррегирующей терапии), психические заболевания, пациенты с ОИМ, тяжелым СД, симптомами застойной СН IV ФК по классификации NYHA, непереносимостью аспирина и тиенопиридинов, с нейтропекией или тромбоцитопенией и в случаях, когда пациенты не подходили для длительной антитромбоцитарной терапии; онкологической патологией. Критерием исключения также являлось нарушение протокола исследования и отказ пациента от участия в исследовании.

Один или несколько ИМ в анамнезе имели 98 (55%) пациентов. У 5 (2,8%) больных сформировалась постинфарктная аневризма ЛЖ. У 161 (90,4%) пациента ИБС ассоциировалась с АГ 1-Ш степени, СД 2 типа диагностирован у 38 (21,3%) человек. Ожирение 1-Ш степени наблюдалось в 85 (48%) случаях. Стенокардия напряжения I ФК диагностирована у 35 (19,7%) пациентов, II ФК - у 54 (30%), III-IV ФК - у 77 (43,3%). Нестабильная стенокардия имела место в 9 (5,1%) случаях, безболевая ишемия миокарда в 3 (2%). У подавляющего большинства обследованных больных (51,7%) вьивлена недостаточность кровообращения II и III ФК по КУНА (табл. 1).

Таблица 1

Клинико-демографическая характеристика обследованных больных

Клинические данные Количество больных Частота, %

Всего обследовано 178 100

Половое соотношение, м:ж 146:32 82:18

Возраст, г 53,7±8,5

Стаж ИБС, мес 44 (1;336)

Стенокардия напряжения: 19,7

I ФК 35

II ФК 54 30

ІІІ-ІУ ФК 77 43,3

Нестабильная стенокардия 9 5,1

Безболевая ишемия 3 2

ХСН по ЫУНА:

II ФК 68 38,2

III ФК 24 13,5

Перенесенный ИМ: 98 55

С зубцом 0 66 37

Без зубца О 32 18

Постинфарктная аневризма ЛЖ 5 2,8

КШ в анамнезе 13 7,3

ТБКА в анамнезе 28 15,7

ЖЭС (Хои'П І-ІУБ) 8 4,5

ФП 11 6,2

ПБ ЛНПГ 3 1,7

ТП 3 1,7

Ожирение 1-ІЙ степени 85 48

АГ 1-ІЙ степени 161 90,4

Курение 94 53

СД 2 типа 38 21,3

ОХС, моль/л 5,1+1.2

ОНМК в анамнезе 6 3,4

Примечание. Здесь и далее в табл.: ИБС - ишемическая болезнь сердца; м - мужчины; ж -женщины; ФК - функциональный класс; ИМ - инфаркт миокарда; ХСН - хроническая сердечная недостаточность; ЛЖ - левый желудочек; КШ - коронарное шунтирование; ТБКА - транслюминальная баллонная коронарная ангиопластика; ЖЭС - желудочковая экстрасистолия; ФП - фибрилляция предсердий; ТП - трепетание предсердий; ПБ ЛНПГ -полная блокада левой ножки пучка Гиса; АГ - артериальная гипертония; СД - сахарный диабет; ОХС - общий холестерин; ОНМК - острое нарушение мозгового кровообращения.

При анализе ангиографических показателей установлено, что у пациентов преобладало многососудистое стенозирующее поражение коронарного русла - 129 (72,5%) случаев. При выполнении селективной КГ у 49 (27,5%) больных диагностировано однососудистое поражение, у 78 (43,8%) двухсосудистое и у 51 (28,7%) трехсосудистое поражение коронарных артерий. Во время эндоваскулярной реваскуляризации 178 больным имплантировано 260 стентов. Стенты Intrepide («ClearStream», Ирландия) установлены 58 пациентам - 81 стент, в среднем 1,4±0,7 ТЭС на пациента, 53 пациентам имплантировано 75 ПЭС Taxus Liberte («Boston Scientific», США), в среднем 1,4+0,8 стента на одного больного, еще 45 пациентам имплантировано 66 СЭС Cypher («Cordis», США) в среднем 1,8±1,1 на пациента, еще 22 пациентам имплантировано 38 ГМС.

Функциональные методы исследования. Всем пациентам, кроме общеклинических, проводились специальные инструментальные и рентгенологические исследования. Полученные результаты заносились в специализированные базы данных и обрабатывались с помощью прикладных программ. Нами использовался комплекс клинических методов исследования, позволяющий объективно установить обоснованный клинический диагноз, в частности:

■ Электрокардиографическое (ЭКГ) исследование с записью показателей в 12 общепринятых отведениях выполнялось по стандартной методике.

■ Рентгенологические методы исследования больного ИБС включали рентгенографию органов грудной клетки, сердца, сосудов.

■ Нагрузочные тредмил-тесты проводились на комплексе для тредмила «X-Scribe» («Mortara», США) с регистрацией ЭКГ в 12 общепринятых отведениях и контролем системного артериального давления (АД) по методу Короткова. Нагрузочные велоэргометрические (ВЭМ) тесты проводились на комплексе для велоэргометрии «eBike» («General Electric», Германия).

■ Шестиминутный тест ходьбы, адаптированный к Нью-Йоркской классификации ХСН.

■ Эхокардиография (ЭХО-КГ) проводилась на ультразвуковом аппарате «Vivid 7 Dimension» («GE Medical Systems», Норвегия) по общепринятой методике. Использовали одномерный (М), двумерный (В) режимы сканирования, цветовое доплеровское картирование кровотока (режим CFM-color flow mapping на эхокамере «Vivid 7 Dimension») и спектральный импульсно-волновой допплер. Пациентам, обследуемым в ФГБУ «НИИ кардиологии» СО РАМН, эхокардиографию проводили на ультразвуковом аппарате «Acusón 128 ХР/10» (США) по общепринятой методике.

■ Пациентам, которые были обследованы в ФГБУ «НИИ кардиологии» СО РАМН, проводилась однофотонная эмиссионная компьютерная томография (ОЭКТ) миокарда ЛЖ на томографической гамма-камере «Omega 500» («Technicare», США-Германия) с использованием радиофармпрепаратов хлорида TI199 MYOVIEW в условиях покоя и фармакологической пробы с аденозином.

■ Диагностическая и контрольная коронаровентрикулография (КВГ) с определением степени поражения КА, оценкой сегментарной сократимости ЛЖ и внутрисердечной гемодинамики осуществлялась на ангиографическом комплексе «Allura Xper FD20» фирмы «Philips», Нидерланды. Часть коронароангиографических исследований выполнялась в отделении рентгенохирургических методов диагностики и лечения ФГБУ «НИИ

кардиологии» СО РАМН на ангиографическом комплексе «CORDOSKOP Plus» фирмы «Siemens», Германия. Селективная многопроекционная коронарография (КГ) проводилась по методу Judkins (1967).

■ Процедуры статистического анализа выполнялись с помощью статистических пакетов SAS 9.2, STATISTICA 10 и SPSS-20.

Результаты исследования и их обсуждение

1. Оценка течения ишемической болезни сердца после эндоваскулярной коронарной реваскуляризации паклитаксел- и сиролииус-элюирующнми стентами у больных ИБС со стенокардией напряжения и/или перенесших ИМ

Одной из задач нашего исследования стала сравнительная оценка антиишемической эффективности, безопасности эндоваскулярной коронарной реваскуляризации Paclitaxel- и Sirolimus-элюирующими стентами по результатам 27-месячного проспективного клинически- и ангиографически- контролируемого исследования.

В исследование включено 80 больных ИБС со стабильной стенокардией напряжения, резистентной к антиангинальной медикаментозной терапии. Больные были рандомизированы на две группы: в 1-й группе пациентам (п=53) имплантировались ПЭС (Taxus Liberte «Boston Scientific» США), во 2-й (п=27) - выполнена успешная эндоваскулярная реваскуляризация СЭС (Cypher «Cordts» США). По основным клиническим и ангиографическим характеристикам, а также сопутствующей комбинированной медикаментозной терапии пациенты обеих групп существенно не отличались друг от друга.

По данным комплексного клинико-инструментального обследования у 20 (38%) пациентов 1-й группы и 10 (37%) 2-й группы диагностировался перенесенный крупноочаговый Q-образующий ИМ. ИМ без патологического зубца Q диагностировался у 5 (9%) и у 3 (11%) больных соответствующих групп. Давность перенесенного ИМ у всех включенных в исследование пациентов составила более 6 месяцев. Повторный ИМ диагностировался в 6 (11%) случаях в

1-й группе и у четверых (15%) - во 2-й группе. У пациентов 1-й группы преобладала стенокардия напряжения II ФК в 34 (64,2%) случаях, существенно реже регистрировалась стенокардия III ФК - у 12 (22,6%) и IV ФК - у 7 (13,2%). Во 2-й группе стенокардия напряжения II ФК регистрировалась у 15 (55,6%), безболевая ишемия миокарда в одном (3,7%) случае и стенокардия напряжения тяжелых III-IV ФК у - 11 (40,7%) пациентов. Симптомы сердечной недостаточности II-III ФК (по NYHA) сопутствовали проявлениям коронарной недостаточности у 21 (39,6%) пациентов 1-й группы, включенных в исследование и у 13 (48%) - 2-й группы.

Показатели общей сократимости левого желудочка колебались в основном в пределах физиологической нормы. Вместе с тем, выявлялась определенная тенденция, характеризовавшаяся признаками гипертрофии МЖП - в обеих группах, а также гипертрофией ЗСЛЖ - у пациентов 1 -й группы.

У подавляющего большинства пациентов при проведении ангиографии исходно диагностировалось многососудистое атеросклеротическое стенозирующее поражение коронарного русла. Так, в 1-й группе гемодинамически значимые (>70%) стенозы двух КА имели место в 20 (38%) случаях, трех КА - в 11 (21%). Во

2-й группе многососудистый стенозирующий коронарный атеросклероз

регистрировался у 21 (78%) больного, из них в 8 (30%) случаях диагностировались стенозы трёх субэпикардиальных КА. В 1-й группы 53 пациентам имплантировано 75 стентов Taxus Liberte («Boston Scientific», США), составивших в среднем 1,4+0,8 стента на одного больного. Пациентам 2-й группы установлено 48 стентов Cypher, в среднем 1,8±1,1 на одного больного. Во всех случаях после стентирования достигалась хорошая реваскуляризация дистального русла (кровоток TIMI III), с полной регрессией стенокардии.

В отдаленном периоде наблюдения (в среднем 27±13 мес) антиишемический эффект стентирования проявлялся отсутствием симптомов стенокардии и проявления безболевой ишемии миокарда у 34 (64,2%) пациентов 1-й группы и у 15 (56%) больных - второй; р=0,22. Стенокардия напряжения более легких I и II ФК диагностировалась - у 15 (28%) и 7 (26%) пациентов. Улучшение ФК стенокардии через 27 мес наблюдения сохранялось у подавляющего большинства 44 (83%) пациентов 1-й группы после имплантации ПЭС и у 19 (70%) больных 2-й группы, стентированных СЭС (р=0,24) (рис. 1).

По результатам исследования установлено, что в отдаленном периоде наблюдения антиишемический эффект стентирования в 1-й группе проявлялся уменьшением частоты и тяжести приступов стенокардии на 74% (р<0,0001). При этом суточная потребность в нитроглицерине (НТГ) снизилась на 74,2% (р<0,0001) (рис. 2). В группе с имплантацией CMC через 27 мес частота приступов стенокардии снизилась на 61% (р<0,0001), суточная потребность в нитратах на 68% (р<0,0001). Дистанция ходьбы при проведении 6-минутного теста в 1-й группе возросла на 30% (р=0,006), во 2-й - на 35% (р=0,01) (рис. 3). Через 27 мес после коронарной реваскуляризации отмечена тенденция к повышению насосной функции ЛЖ на 3,7% и 8,4% в 1-й и 2-й группах соответственно.

Контрольная КАГ проведена у всех пациентов через 12 мес после стентирования и/или при рецидиве стенокардии, либо при наличии объективных признаков ишемии миокарда по результатам нагрузочных проб.

В 1-й группе, подвергшихся реваскуляризации ПЭС через 27 месяцев наблюдения рецидив стенокардии диагностирован у 19 (35,8%) пациентов. По данным контрольной КГ причиной возврата стенокардии в большинстве случаев -8 (15,1%) явилось прогрессирование стенозирующего атеросклероза в нативных КА. В 5 (9,4%) случаях причиной рецидивов стенокардии являлся рестеноз ПЭС, у других 5 (9,4%) пациентов рестеноз сочетался с прогрессированием атеросклероза КА de novo. В одном случае (2%) после имплантации стента на 21 день после процедуры стентирования развился нефатальный ИМ, причиной которого стал вероятный тромбоз стента. Ещё один (2%) пациент скончался через 29 мес наблюдения от острого нарушения мозгового кровообращения (ОНМК).

Через 27 мес повторная эндоваскулярная реваскуляризация проведена 13 (24,5%) больным: в 4 (7,5%) случаях стент имплантирован в de novo стенозированные KA, в 4 (7,5%) других случаях выполнено стентирование рестеноза ПЭС и ещё в 5 (9,4%) случаях выполнена реваскуляризация стенозированного стента и стеноза КА. Кроме того, КШ было осуществлено ещё 6 (11,3%) пациентам с рестенозом стента и развитием тяжелого окклюзирующего атеросклероза субэпикардиальных КА.

I фк МФК IIIФК IV ФК Нвстаб. Бвз'б Беэ

стенокардия ишемия стенокардии

а исходно ■ через 27 мсс |

А

Рис. 1 Динамика клинических симптомов коронарной недостаточности у больных после имплантации ПЭС (А) и СЭС (В) по данным 27-месячного проспективного наблюдения

Рис. 2. Антиишемическая эффективность имплантации ПЭС и СЭС: А - регресс стенокардии, В - снижение суточной потребности в НТГ; ***р<0,0001.

Динамика теста 6-минутой ходьбы

исходно Д27 мес]

Рис. 3. Положительная динамика физической толерантности по результатам теста 6-минутной ходьбы; *р=0,006, **р=0,01.

Через 27 мес после вмешательства во 2-й группе, реваскуляризированных СЭС симптомы стенокардии рецидивировали у 12 (44%) больных. У 9 (33%) больных причиной возобновления ишемии миокарда с нарастанием тяжести ФК стенокардии стало прогрессирование стенозов в нативных КА. Изолированный рестеноз СЭС диагностировался в 2 (7%) случаях, ещё у одного (4%) пациента -рестеноз стента сочетался со стенозом КА de novo.

Во 2-й группе в процессе проспективного наблюдения нефатальный ИМ развился у 2 (7%) больных (на 7 и 18 мес наблюдения соответственно). При этом в одном случае осложнение произошло в результате рестеноза стента Cypher, в другом - причиной обострения ИБС стало прогрессирование стенозов в нативных КА. Успешная повторная коронарная реваскуляризация выполнена 11 (40%) пациентам. Хирургическая реваскуляризация посредством КШ осуществлена еще у 1 (4%) больного.

Таким образом, коронарное стентирование с использованием стентов с лекарственным покрытием - ПЭС и СЭС у больных ИБС со стенокардией напряжения и/или перенесших ИМ, обеспечивает высокую антиишемическую эффективность в 100% случаев непосредственно после стентирования. В отдаленном периоде наблюдения (в среднем через 27±13 мес) клиническая эффективность эндоваскулярной реваскуляризации была достаточно высокой в обеих группах - у 64,2% больных 1-й группы и у 56% пациентов 2-й (р=0,22). В процессе проспективного наблюдения у 28% больных 1-й группы и у 26% больных 2-й группы после успешной коронарной ангиопластики стенокардия регистрировалась в более легкой форме, с преобладанием I и II ФК. По данным ангиографического контроля частота рестеноза после имплантации ПЭС составила 21% и после имплантации стентов Cypher - 11% существенно не различалась между собой (р=0,27). Частота повторного вмешательства на ранее стентированном сегменте КА после имплантации ПЭС составила 21%, тогда как после установки

СЭС почти в 2 раза реже - 11% (р=0,27). К завершению 27-месячного проспективного наблюдения ИМ развился у 1 пациента, в группе ПЭС, в группе СЭС - у 2 больных. Выживаемость пациентов достигала 98,1% в 1-й группе и 100% во 2-й.

2. Оценка течения ишемической болезни сердца после эндоваскулярной коронарной реваскуляризации Trapidil-элюирующими стентами у больных ИБС со стенокардией напряжения и/или перенесших ИМ

Задачей исследования, представленного в данном разделе работы, явилась оценка антиишемической эффективности эндоваскулярной коронарной реваскуляризации у больных ИБС стентами, покрытыми трапидилом по данным 19-месячного проспективного наблюдения.

В период с 2008 по 2011 гг. проведено открытое клинически и коронароангиографически контролируемое 3-34 мес (в среднем 19±8 мес) проспективное исследование с ретроспективным анализом всех зарегистрированных сердечно-сосудистых событий и оценкой антиишемической эффективности эндоваскулярной реваскуляризации стентами, покрытыми трапидилом у 58 больных ИБС со стабильной стенокардией напряжения, резистентной к медикаментозной антиангиналыюй терапии.

По данным комплексного клинико-инструментального обследования 32,8% пациентов перенесли крупноочаговый Q-образующий ИМ давностью более 6 мес. Еще у 29,3% пациентов установлен ИМ без патологического зубца Q. Повторный ИМ диагностирован в 10,3% случаев. Стенокардия напряжения 1-II ФК имела место у 57% пациентов, III-1V ФК - у 39,6% больных. В 2 (3,4%) случаях наблюдались проявления безболевой ишемии миокарда. Предшествующая коррекция ИБС посредством коронарного шунтирования (КШ) и стентирования КА выполнена у 16 (27,6%) пациентов. Симптомы ХСН II-III ФК (по NYHA) сопутствовали проявлениям коронарной недостаточности у 63,8% включенных в исследование пациентов.

Исходно практически у всех обследованных имела место клиника коронарной недостаточности: число типичных приступов стенокардии за сутки колебалось от 0 до 10, составив в среднем 3,3±1,9 эпизодов при весьма значительной вариабельности потребности в НТГ от 0 до 10 (в среднем 3,1±1,7 табл/сут).

Пациенты в течение шести минут преодолевали расстояние в среднем равное 336,1±100,1 м.

До стентирования у всех пациентов проводилась оценка структурно-функционального состояния сердца с использованием данных ЭХО-КГ. Показатели структурно-функционального состояния сердца колебались в основном в пределах физиологической нормы. Вместе с тем, выявлялась определенная тенденция, характеризовавшаяся признаками гипертрофии МЖП, а также гипертрофией ЗСЛЖ.

У подавляющего большинства пациентов при проведении ангиографии диагностировано многососудистое стенозирующее поражение коронарного русла. Так, стенозы двух КА имели место в 25 (43%) случаях, трех КА в 12 (21%).

При выполнении коронарного стентирования пациентам в стенозированные КА имплантировано от 1 до 4 стентов Intrepide («ClearStream», Ирландия), в сумме составив 81 стент, в среднем 1,4±0,7 ТЭС на одного больного. Данные стенты

зарегистрированы и разрешены к применению на территории Российской Федерации.

Таким образом, состояние сердечно-сосудистой системы обследованных характеризовалось явными проявлениями коронарной недостаточности с преобладанием стенокардии напряжения тяжелых ФК. Ишемия миокарда протекала на фоне тяжелого стенозирующего коронарного атеросклероза.

Всем пациентам выполнена успешная эндоваскулярная реваскуляризация КА стентами 1п1гер1с1е по стандартной методике. Случаев интраоперационной летальности отмечено не было. Все пациенты за 3-4 дня до процедуры получали аспирин в дозе 75-100 мг/сут и накануне вечером нагрузочную дозу клопидогрела 300 мг. Во время процедуры эндоваскулярного стентирования болюсно вводили гепарин. Выполнялось как прямое стентирование (без предилатации), так и стентирование с предилатацией. Первичный ангиографический успех (отсутствие остаточных стенозов, диссекций) в обеих группах составил 100%. Во всех случаях после стентирования достигалась хорошая реваскуляризация дистального русла, кровоток Т1М1III.

Всем пациентам до ангиопластики и через 6 и 12 часов после процедуры проводилось исследование тропонина Т. Изолированная гиперферментемия, не сопровождающаяся формированием зубца 0 на ЭКГ наблюдалась у 8 (14%) пациентов, значение тропонина Т колебалось от 0,11 до 0,8 пг/мл. Осложненное течение послеоперационного периода было у 2 (3,4%) пациентов: в 1 случае образовалась пульсирующая гематома места пункции правой бедренной артерии, потребовшая хирургического лечения и в 1 случае - гемоперикард, по поводу которого выполнялась пункция перикарда.

За время первичной госпитализации случаев тромбозов стентов и летальных исходов не зарегистрировано.

Контрольное коронароангиографическое исследование выполнено у всех больных в среднем через год после стентирования, либо при рецидиве стенокардии и (или) наличии объективных признаков ишемии миокарда по результатам нагрузочных проб. В целом продолжительность наблюдения пациентов составила 3-34 мес (в среднем 19±8).

По результатам исследования установлено, что в отдаленном периоде наблюдения антиишемический эффект стентирования проявлялся достоверным уменьшением функционального класса стенокардии. У 38 (66%) больных клиника стенокардии отсутствовала.

При изучении клинического состояния больных в отдалённые сроки после стентирования КА (в среднем через 19±8,3 мес) показано, что частота типичных приступов стенокардии достоверно снизилась на 67%; р<0,0001. Этому соответствовало снижение суточной потребности в НТГ на 71%; р<0,0001 (рис. 4).

Показатели физической толерантности оценивали по тесту 6-минутной ходьбы, которая увеличилась на 24,2%; р=0,006 (рис. 5).

При проведении ЭХО-КГ не выявлялось отклонений от нормы показателей ФВ ЛЖ, исходно составившей 58,1±10,8%. Через 19 мес после коронарной реваскуляризации отмечена тенденция к повышению насосной функции ЛЖ на 4,6%, которой сопутствовало уменьшение конечно-систолических и конечно-диастолических объемов, а также размеров ЛЖ.

А

Частота приступов стенокардии

3,5 3,3

3

со

° 2 ■ ' ...■■

1,1-

? 1

ь^внп

0,5 0 ИИ

исходно 19 мее

В

Потребность в нитроглицерине

3,1

1*"

■

исходно 19 мес

Рис. 4. Антиишемическая эффективность эндоваскулярного стентирования: А - регресс стенокардии; В - снижение суточной потребности в нитроглицерине; ***р<0,0001.

Динамика тоста 6-минутной ходьбы

450 417,6**

400 350 336,1

300

л 250 & 200 150 100

50 0

исходно 19 мае

Рис. 5. Динамика показателей физической толерантности по данным теста 6-минутной ходьбы (результаты 19-месячного наблюдения); **р=0,006.

В целом, к завершению проспективного наблюдения симптомы стенокардии и проявления безболевой ишемии миокарда полностью отсутствовали у 38 (66%) пациентов (рис. 6). Стенокардия более легких I и II ФК диагностирована еще у 7 (12%). Улучшение ФК стенокардии через 19 мес сохранялась у 49 (85%) пациентов с имплантацией ТЭС. Только у 4 (7%) больных наблюдалось ухудшение ФК стенокардии, в остальных случаях отрицательной динамики коронарной недостаточности не было.

t-H ФК 111 ФК VI ФК Нестэб. Без/б Без

стенокардия ишемия стенокардии

|и исходно ■через 19 мес

Рис. 6. Динамика клинических симптомов коронарной недостаточности у больных после имплантации ТЭС по данным 19-месячного проспективного наблюдения.

Таким образом, в отдаленном периоде наблюдения, составившем 3-34 мес (в среднем через 19+8 мес), положительная клиническая и ангиографическая динамика сохранялась у 38 (66%) больных.

Рецидив стенокардии диагностирован у 16 (28%) пациентов. По данным контрольной КГ причиной возврата стенокардии в 4 (7%) случаях явился изолированный рестеноз стента Intrepide™, у 5 (9%) пациентов рестеноз сочетался с прогрессированием атеросклероза КА de novo. В 7 (12%) случаях рецидив стенокардии был обусловлен прогрессированием атеросклероза в нативных КА.

Признаки безболевой ишемии миокарда имели место у 4 (6%) больных. При проведении контрольной КГ у 2 (3%) пациентов обнаружены асимптомные рестенозы ТЭС и в двух случаях прогрессирование атеросклероза в КА de novo, которое сочеталось с рестенозом стента Intrepide™.

Признаков ранних или поздних тромбозов ТЭС не обнаружено. Повторная эндоваскулярная реваскуляризация проведена 13 (22%) больным, из них в 5 (9%) случаях стент имплантирован в de novo стеноз КА, в 6 (10%) выполнено стентирование рестеноза ТЭС и в 2 (3%) реваскуляризация in stent стеноза и стеноза КА. КШ было осуществлено ещё 7 (12%) пациентам с рестенозом стента и прогрессированием атеросклероза КА.

Проведенное клинически и ангиографически контролируемое, проспективное исследование свидетельствует о том, что коронарное стентирование посредством трапидил-элюирующих стентов у больных ИБС со стенокардией напряжения и/или перенесших ИМ, обеспечивает безопасность и высокую антиишемическую эффективность. В отдаленном периоде проспективного наблюдения (через 19+8 мес) клинически антиангинальная эффективность коронарной реваскуляризации

достигалась у 38 (66%) пациентов. В процессе длительного наблюдения больных ИБС после успешной эндоваскулярной коронарной реваскуляризации стенокардия регистрировалась в более легкой форме, с преобладанием I и II ФК.

По данным ангиографического контроля частота изолированного рестеноза стента в целевой КА выявлялась в 6 (10%) случаях и в 7 (12%) случаях рестеноз стента сочетался с прогрессированием атеросклероза КА de novo. К завершению 19-месячного проспективного наблюдения частота развития нестабильной стенокардии была всего 7% (4 пациента). Выживаемость пациентов составила 100%. Ни одного случая тромбоза стента зафиксировано не было.

3. Роль провоспалительных цитокинов в патогенезе рецидивов стенокардии после эндоваскулярных вмешательств у больных ИБС и эффективность вторичной профилактики статинами

В данном разделе работы представлены результаты оценки диагностической и прогностической значимости динамики содержания в крови провоспалительных цитокинов ИЛ-ip, ИЛ-6, ФНОа при рестенозировании коронарных стентов у больных ИБС через 14 месяцев проспективного наблюдения после коронарного стентирования на фоне длительной вторичной профилактики дислипопротеидемии.

Проведено открытое клинически и ангиографически контролируемое 14-ти месячное проспективное исследование 40 больных стенокардией напряжения, развившейся на основе стенозирующего (стеноз >70%) атеросклеротического поражения КА, рандомизированных в 2 группы. Всем пациентам была выполнена успешная эндоваскулярная коронарная реваскуляризация. В 1-ю группу (п=23) были включены пациенты с симптомами рецидива коронарной недостаточности на момент контрольного обследования, во 2-ю группу вошло 17 больных ИБС в среднем возрасте 53,1+5,7 лет, свободных от стенокардии.

У всех пациентов перед процедурой, на следующий день и через 12 месяцев после стентирования забиралась кровь для определения уровня цитокинов (ИЛ-1)3, ИЛ-6, ФНОа).

Большинство (n=l 1) обследованных во 2-й группе 65,2% длительно регулярно получали симвастатин в средней дозе 14,8±0,12 мг/сут. Больные 1-й группы по тем или иным причинам использовали статины нерегулярно или вовсе не придерживались рекомендованной терапии.

По данным селективной КГ у 11 (27,5%) диагностированы гемодинамически значимые стенозы более чем одной КА. Среди обследованных преобладали пациенты со стенокардией напряжения III-IV ФК (57,5%); нестабильная стенокардия регистрировалась у 4 (10%) больных. 43% больных перенесли Q-ИМ давностью 6 месяцев и более, а у 5 (12,5%) пациентов ранее было выполнено коронарное шунтирование (КШ).

Всего первично 40 больным установлено 56 стентов, из них в 32,1% случаев имплантированы стенты с антипролиферативным покрытием (Cypher). У 7 пациентов стентирование КА сочетали с баллонной дилатацией стенозов другой локализации (табл. 18). В 72,5% случаев (п=29) имплантирован 1 стент (в том числе, в 4-х случаях одним стентом «покрывали» 2 тандемных стеноза).

"Прямое" стентирование выполнено у 7 (17,5%), а эндопротезирование КА, сочетавшееся с баллонной дилатацией одной и более КА, еще у 7 больных. Стентирование двух КА проведено у 5 (12,5%) пациентов, одному пациенту (2,5%) стент был имплантирован в стенозированный аортокоронарный шунт.

По данным клинико-ангиографических и функциональных показателей по степени выраженности стенозирующего атеросклеротического поражения коронарного русла, клиническим проявлениям коронарной недостаточности, уровню гиперхолестеринемии, величинам ишемических дефектов перфузии миокарда, обследуемые группы пациентов были сопоставимы.

Исходно у пациентов 1-й группы (п=23) имели место клинические проявления умеренной коронарной недостаточности: частота стенокардии составила 3,2±0,6 эпизодов/нед., физическая толерантность (ТФН) была снижена до 73,8± 15,6 Вт. По результатам ОЭКТ миокарда с 199Т1 средняя величина ишемических дефектов перфузии (ПДП) составила 11,9±1,9% и по локализации соответствовала зоне кровоснабжения стенозированной КА. Суммарный объем стабильных дефектов перфузии (СДП) - 7,3±2,2%. В данной группе у подавляющего большинства пациентов (82,6%) имела место дислипопротеидемия (рис. 7).

через 14 мес.

охс тг хс хс лпвп лпнп

1 группа (п=23) с рецидивом стенокардии

охс тг хс лпвп хс лпнп

2 группа (п=17) без рецидива коронарной недостаточности

Рис. 7. Динамика показателей липидного спектра у больных ИБС через 2-24 мес. после стентирования КА в группах с рецидивом стенокардии (1 гр., п=23) и без рецидива коронарной недостаточности (2 гр., п=17). *- достоверность внутригрупповых различий.

Во второй группе пациентов (п=17) до эндоваскулярной реваскуляризации ишемизированного миокарда частота стенокардии составила 3,1±0,6 эпизодов/нед., ТФН - 64,4± 11,3 Вт. Существенно не отличались от 1 группы и данные сцинтиграфии миокарда с 199Т1: ПДП составил 11,6+2,33%, СДП - 14,07±3,4%. Дислипопротеидемия имела место в большинстве (64,7%) случаев.

Клинический успех стентирования наблюдался у 60,7% больных 1-й группы и у всех пациентов 2-й группы. Количество больных с ФК ГIГ-ГV составило 34,8% в 1-й группе. При этом ОИМ после вмешательства развился у 8,7% обследованных 1-й группы. На момент контрольного срока наблюдения после вмешательства во 2-й группе достоверно (р=0,005) возросла ФВ ЛЖ, на 15,8% (р=0,029) снизилось КДЦ ЛЖ, чему соответствовало улучшение перфузии миокарда (ишемический ДП уменьшился на 45,3%, р=0,01) и увеличение ТФН в 2 раза (р=0,001). Прием статинов большинством пациентов этой группы привел к значительному снижению уровней ТГ и ХС ЛПНП (на 13,8 и 17% соответственно; р=0,04, р=0,01). Это обеспечило низкую, по сравнению с 1-й группой, частоту прогрессирования атеросклероза КА (17,6% против 65,2%, р=0,005), отсутствие рестенозирования

стентов (р=0,05) и стенозов de novo (р=0,03). Интересным оказался тот факт, что в этой группе, по сравнению с больными, у которых в отдаленном периоде наблюдения возник рецидив стенокардии, исходный уровень фибриногена был значительно ниже.

Через 14 месяцев после агентирования у больных с рецидивом стенокардии (1 группа) в 3 раза снизилась частота госпитализации по поводу нестабильной стенокардии и количество пациентов с тяжелыми ФК стенокардии, на 7% снизилось КДД ЛЖ, ТФН снизилась также на 7%.

К наиболее точным прогностическим признакам прогрессирования атеросклероза у пациентов с ИБС можно отнести комбинированные факторы, объединяющие параметры липидного спектра и воспалительные медиаторы, и в этой связи мы исследовали содержание цитокинов в 1 и 2 группах. Группу сравнения составили 20 практически здоровых пациентов в возрасте 30-40 лет, уровень провоспалительных цитокинов у которых составил для ИЛ-ip - 15,75 (13,8; 18,6) нг/мл; ИЛ-6-4,586 (2,14; 8,7) нг/мл; ФНОа -12,24 (10,3; 18,9) нг/мл.

Исходно уровень ИЛ-ip по группам колебался от 11,06 до 57,94 нг/мл и составил 33,19 и 34,93 нг/мл соответственно. Эти показатели были выше значений лиц, не страдающих ИБС, в 2,1 и 2,2 раза. Через сутки после вмешательства динамика уровня ИЛ-ip в группах была разнонаправленной: в 1 группе (с рецидивом стенокардии) наблюдалось его повышение на 41,8%, в во 2 группе отмечалось снижение уровня данного цитокина на 18,4%. Через 14 месяцев наблюдения концентрация ИЛ-ip в группе с рецидивом стенокардии в 2 раза была выше, чем у больных свободных от стенокардии.

Концентрация в крови ИЛ-6 в исходном состоянии в 1 и 2 группах пациентов составила 18,18 и 13,78 нг/мл и не имела значительных межгрупповых различий. Через сутки после успешного сгентирования уровень ИЛ-6 значимо в группах не изменялся. Через 14 месяцев проспективного наблюдения у пациентов 2 группы (без рецидива стенокардии) концентрация исследуемого цитокина фактически не отличалась от физиологической, тогда как в 1 группе (с рецидивом стенокардии), по сравнению с уровнем ИЛ-6 через сутки после вмешательства, наблюдался значительный прирост концентрации ИЛ-6 на 86,2%. На данном этапе наблюдения межгрупповые различия уровня ИЛ-6 были достоверными (р=0,001).

В исследуемой когорте пациентов уровень ФНОа на всех этапах проспективного наблюдения был выше такового в группе практически здоровых лиц. Через сутки после реваскуляризации в группе больных с рецидивом стенокардии, обусловленным прогрессированием атеросклероза в ранее интактных участках КА или рестенозированием стентов отмечалось незначительное снижение исследуемого маркера в крови (на 15,2%).

По сравнению с этим этапом наблюдения, через 14 месяцев после вмешательства в 1-й группе концентрация ФНОа значительно возросла, достигнув 163,91 (64%) нг/мл. Во 2-й группе (без рецидива стенокардии после агентирования) отмечалось снижение исследуемого цитокина на 21%.

Для оценки влияния различных факторов на развитие рестенозов стентов у больных ИБС был применен множественный логистический регрессионный анализ. В модель были включены следующие переменные: принимали пациенты статины или нет, рецидив стенокардии, срок наблюдения, исходный уровень ИЛ-ip, ИЛ-ip через сутки после вмешательства, исходный уровень ИЛ-6, ИЛ-6 через сутки после ангиопластики, ИЛ-6 при контрольном обследовании, исходный

уровень ФНОа, ФНОа через сутки после ангиопластики, ФНОа при контрольном обследовании, количество стентированных КА. Было выявлено, что из числа факторов, включенных в модель множественного логистического регрессионного анализа, предикторами развития рестеноза стентов КА явились: прием или нет статинов (р=0,04), уровень ФНОа через сутки после ангиопластики (р=0,06) и уровень ФНОа при контрольном обследовании (р=0,03) (уровень конкордации 95,2%, показатель D-Зомера 0,9).

Таким образом, высокая степень активации провоспалительных цитокинов (ИЛ-ip, ИЛ-6, ФНОа) у больных с ишемической болезнью сердца после стентирования КА, ассоциируется с высокой частотой рецидивов стенокардии, ухудшением перфузии миокарда, рестенозами стентов и прогрессированием коронарного атеросклероза в нативном коронарном русле.

Длительная вторичная профилактики атерогенной дислипопротеидемии статинами у больных с ишемической и/или постинфарктной дисфункцией, подвергшихся эндоваскулярной коронарной реваскуляризации посредством стентирования, наряду с улучшением липидного спектра крови, существенно снижает риск рецидивов стенокардии и прогрессирования атеросклероза.

Выводы

1. Дальнейшие пути развития и совершенствования высокотехнологичных методов эндоваскулярной коронарной реваскуляризации с использованием стентов с лекарственным покрытием (в частности, сиролимус-, паклитаксел-, трапидил-элюирующих стентов), направленных на коррекцию коронарной недостаточности у больных ИБС, относящихся к группе высокого риска, обеспечивают высокую антиишемическую эффективность у 100% пациентов непосредственно после стентирования. Частота возврата стенокардии в отдаленном периоде составила: после имплантации СЭС - 44%, ПЭС - 35,8% и ТЭС - 28%.

2. По данным 27-месячного проспективного наблюдения имплантация ПЭС и СЭС обеспечивает хорошую антиишемическую эффективность, статистически значимо снижая количество и тяжесть приступов стенокардии в сутки на 74% и 61% соответственно, суточную потребность в нитратах - на 74,2% и 68%, повышая физическую толерантность на 30% и 35%. Ведущей причиной возврата ишемии миокарда является прогрессирование атеросклероза в нативных КА.

3. Коронарное стентирование с использованием трапидил-элюирующих стентов у больных ИБС со стенокардией напряжения безопасно, обеспечивая высокую отсроченную антиишемическую эффективность (у 66%), доказанную в процессе 19-месячного проспективного клинико-ангиографического наблюдения. Имплантация ТЭС способствует регрессу стенокардии на 67%, суточной потребности в нитратах - на 71%, увеличению физической толерантности - на 72,4%. Причиной возобновления ишемии миокарда является прогрессирование атеросклероза КА de novo - 12%, рестеноз стента - 10%, сочетание рестеноза стента и прогрессирования атеросклероза КА de novo - 12%.

4. В постпроцедуральном периоде проспекции после коронарного стентирования высокая степень активации цитокинов ИЛ-1р, ИЛ-6, ФНОа ассоциируется с рецидивами стенокардии, ухудшением перфузии миокарда, рестенозами стентов и развитием стенозирующего коронарного атеросклероза в нативном коронарном русле.

5. Длительная вторичная профилактики атерогенной дислипопротеидемии етатинами у больных с ишемичеекой и/или постинфарктной дисфункцией, подвергшихся эндоваскулярной коронарной реваскуляризации посредством стентирования, наряду с улучшением липидного спектра крови, существенно снижает риск рецидивов стенокардии и прогрессирования атеросклероза.

Практические рекомендации

1. Сравнительный анализ антиишемической эффективности двух стентов с лекарственным покрытием: паклитаксел-элюирующих стентов и сиролиус-элюирующих стентов у больных ИБС со стенокардией напряжения и/или перенесших ИМ на отдаленных этапах проспекции (через 27 мес) показал высокую клиническую антиишемическую эффективность.

2. Эндоваскулярная коронарная реваскуляризация трапидил-элюирующих стентов у больных ИБС со стенокардией напряжения и/или перенесших ИМ безопасна, обеспечивая антиишемическую эффективность у 66% пациентов в процессе 19-месячного проспективного наблюдения.

3. У больных ИБС, подвергшихся коронарному стентированию, высокочувствительными и надежными маркерами риска рестенозирования стентов на этапах длительного проспективного наблюдения могут быть провоспалительные цитокины, в частности ИЛ-If?, ИЛ-6 и ФНОа. Оценка препроцедурального и постпроцедурального цитокинового профиля позволяет объективно идентифицировать степень риска развития неблагоприятных клинических событий после коронарного стентирования.

4. У больных ИБС со стенокардией напряжения, ассоциируемой с ишемичеекой и/или постинфарктной дисфункцией миокарда и подвергшихся эндоваскулярной коронарной реваскуляризации стентированием с использованием стентов с лекарственным покрытием, настоятельно необходима длительная целенаправленная, вторичная профилактика етатинами, направленная на коррекцию атерогенной гиперхолестеринемии до целевых уровней, а также на иммунное супрессивное воздействие избыточно активированных провоспалительных цитокинов (ИЛ-1(5, ИЛ-6 и ФНОа). Это позволяет существенно снизить риск развития неблагоприятных коронарных событий, рецидивов стенокардии, а также предотвратить прогрессирование атеросклероза венечных артерий de novo.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Тепляков А.Т., Маянская С.Д., Болотская Л.А., Вдовина Т.В., Степачева Т.А., Кузнецова А.В., Лукинов А.В., Дербенева Н.В., Франц М.В., Шилов С.Н. Иммуномодулирующие, метаболические и кардиопротективные влияния блокатора ATi-ангиотензиновых рецепторов лозартана у больных ишемичеекой болезнью сердца с сахарным диабетом 2-го типа // Терапевтический архив. - 2009. - №3. - С. 62-69.

2. Тепляков А.Т., Франц М.В. Опыт применения стентов, покрытых трапидилом, для коронарной реваскуляризации у больных ишемичеекой болезнью сердца // Сибирский медицинский журнал. - 2012. - Т. 27, №2. -С. 39-45.

3. Франц М.В., Тепляков А.Т., Павлов П.И., Аминов В.В., Смолянинова С.А. Первые непосредственные результаты антиишемической эффективности трапидил-элюирующих стентов у больных ИБС, перенесших инфаркт миокарда // Тез. докл. XV всероссийского съезда сердечно-сосудистых хирургов. - Бюллетень НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН. - Москва, 2009. Т. 10, №6. - С. 306.

4. Франц М.В., Тепляков А.Т., Павлов П.И., Аминов В.В. Первые госпитальные результаты применения трапидил-элюирующих стентов у больных ИБС с различными типами поражения коронарных артерий // Материалы всероссийской научно-практической конференции, посвященной 20-летию Кузбасского кардиологического центра «Актуальные проблемы сердечнососудистой патологии». - Кемерово, 2010. - С. 295.

5. Франц М.В., Тепляков А.Т., Павлов П.И. Первый опыт клинического использования трапидил-элюирующих стентов // Тез. докл. XVI всероссийского съезда сердечно-сосудистых хирургов. - Бюллетень НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН. - Москва, 2010. Т. 11, №6. - С. 170.

6. Франц М.В., Тепляков А.Т., Павлов П.И., Смолянинова С.А. Первые непосредственные результаты применения трапидил-элюирующих стентов у больных, страдающих сахарным диабетом 2-го типа // Сибирский медицинский журнал. - 2010. - Т. 25, №2(2). - С. 160.

7. Франц М.В., Стефанов С.А., Федоров Г.Г., Дурыгин П.А., Матюгин М.П., Игнатова Н.В., Смолянинов К.А., Фиронов A.A. Отдаленные результаты антиишемической эффективности стентов с лекарственным покрытием трапидил у больных ИБС // Сборник материалов окружной научно-практической конференции с международным участием «Развитие кардиологической помощи в ХМАО-Югре: от факторов риска до высоких технологий». - Сургут, 2011. - С. 117-119.

8. Франц М.В., Тепляков А.Т., Павлов П.И. Антиишемическая эффективность эндоваскулярной коронарной реваскуляризации трапидил- и паклитаксел-элюирующими стентами у больных ишемической болезнью сердца // Тез. докл. II Международного конгресса «Кардиология на перекрестке наук» совместно с VI Международным симпозиумом по эхокардиографии и сосудистому ультразвуку, XVIII ежегодной научно-практической конференцией «Актуальные вопросы кардиологии». - Тюмень, 2011. - С. 333.

9. Франц М.В., Тепляков А.Т., Павлов П.И., Аминов В.В. Отдаленные результаты антиишемической эффективности трапидил-элюирующих стентов у больных ИБС, перенесших инфаркт миокарда // Тез. докл. Четвертого российского съезда интервенционных кардиоангиологов. - Международный журнал интервенционной кардиоангиологии. - Москва, 2011. - №24. - С. 118-119.

10. Франц М.В., Тепляков А.Т., Павлов П.И. Сравнительная антиишемическая эффективность эндоваскулярной коронарной реваскуляризации трапидил- и паклитаксел-элюирующими стентами у больных ишемической болезнью сердца, перенесших инфаркт миокарда // Тез. докл. Российского национального конгресса кардиологов. - Москва, 2011. - С. 320-321.

И. Франц М.В., Тепляков А.Т., Стефанов С.А., Федоров Г.Г. Сравнительная эффективность эндоваскулярной реваскуляризации трапидил- и паклитаксел-элюирующими стентами у больных ишемической болезнью сердца // Тез. докл. IV Съезда кардиологов Сибирского федерального округа «Сердечно-сосудистые заболевания: от первичной профилактики до высоких технологий в повседневной практике». - Кемерово, 2011. - С. 182-183.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ - артериальная гипертензия АД - артериальное давление

АЧТВ - активированное частичное тромбопластиновое время

ВЛС - выделяющий лекарство стент

ВЭМ - велоэргометрия

ГМС - голометаллический стент

ИА - индекс атерогенности

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИЛ - интерлейкин

ИМ - инфаркт миокарда

КА - коронарная артерия

КВГ - коронаровентрикулография

КГ - коронарография

КДЦ - конечно-диастолическое давление

КЖ - качество жизни

КШ - коронарное шунтирование

ЛЖ - левый желудочек

ЛКА - левая коронарная артерия

ОА - огибающая артерия

ОИМ - острый инфаркт миокарда

ОНМК - острое нарушение мозгового кровообращения

ОХС - общий холестерин

ОЭКТ - однофотонная эмиссионная компьютерная томография

ПДП - преходящий дефект перфузии

ПКА - правая коронарная артерия

ПНА - передняя нисходящая артерия

ПЭС - паклитаксел-элюирующий стент

РВС - рестеноз внутри стента

СД - сахарный диабет

СДП - стабильный дефект перфузии

СН - сердечная недостаточность

СЭС - сиролимус-элюируюший стент

ТГ - триглицериды

ТЛБАП - транслюминальная баллонная ангиопластика ТС - тромбоз стента

ТФН - толерантность к физической нагрузке

ТЭС - трапидил-элюирующие стенты

у.е. - условные единицы

ФВ - фракция выброса

ФК - функциональный класс

ФИО - фактор некроза опухоли

ХСН - хроническая сердечная недостаточность

ХС ЛПВП - холестерин липопротеидов высокой плотности

ХС ЛПНП - холестерин липопротеидов низкой плотности

ЧТКА - чрескожная транслюминальная коронарная ангиопластика

ЧСС - частота сердечных сокращений

ЭКГ - электрокардиограмма

ЭХО-КГ - эхокардиография

Автор выражает глубокую признательность профессору А.Т. Теплякову и всем сотрудникам отделения сердечной недостаточности, профессорам А.Н. Репину, Н.И. Тарасову, доктору медицинских наук А.Л. Крылову, кандидату технических наук В.П. Леонову, главному врачу Окружной клинической больницы г. Ханты-Мансийска к.м.н. А.А. Добровольскому, заместителю главного врача по терапии к.м.н. С.А. Акининой и своим коллегам С.А. Стефанову, Т.А. Майоровой, к.м.н. П.И. Павлову, А.Г. Мизину, М.В. Малхасьяну, а также близким родственникам и друзьям, без поддержки которых выполнение данной работы было бы невозможным.

Тираж 100 экз. Заказ 333. Томский государственный университет систем управления и радиоэлектроники. 634050, г. Томск, пр. Ленина, 40. Тел. (3822) 533018.