Автореферат и диссертация по медицине (14.01.05) на тему:Клинико-ангиологические и нейрогормональные механизмы развития коронарной и сердечной недостаточности: инновационные аспекты реваскуляризации ишемизированного миокарда, регенераторной клеточной терапи

На правах рукописи

ГРАКОВА ЕЛЕНА ВИКТОРОВНА

«КЛИНИКО-АНГИОЛОГИЧЕСКИЕ И НЕЙРОГОРМОНАЛЬНЫЕ МЕХАНИЗМЫ РАЗВИТИЯ КОРОНАРНОЙ И СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ: ИННОВАЦИОННЫЕ АСПЕКТЫ РЕВАСКУЛЯРИЗАЦИИ ИШЕМИЗИРОВАННОГО МИОКАРДА, РЕГЕНЕРАТОРНОЙ КЛЕТОЧНОЙ ТЕРАПИИ И ВТОРИЧНОЙ МЕДИКАМЕНТОЗНОЙ ПРОФИЛАКТИКИ»

14.01.05- кардиология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

г \ ФЕВ 2013

Томск-2013

005049889

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении «Hay исследовательский институт кардиологии» Сибирского отделения Российской акаде медицинских наук, г. Томск

Научный консультант:

Заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор

Тепляков Александр Трофимови'

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор

Марков Валентин Алексеевич Грнднева Татьяна Дмитриевна Куимов Андрей Дмитриевич

Ведущая организация:

Федеральное государственное бюджетное учреждение "Научно-исследовательскиГ институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний" Сибирского от деления Российской академии медицинских наук, г. Кемерово.

Защита состоится «_»_20_года в_часов на заседании диссертационного совета Д 001.036.01 на базе ФГБУ «НИИ кардиологии» СО РАМН (634012 г. Томск, ул. Киевская 111А).

С диссертацией можно ознакомиться в научно-медицинской библиотеке ФГБУ «НИК кардиологии» СО РАМН.

Автореферат разослан «_» февраля 2013 г.

Ученый секретарь диссертационного совета,

д.м.н., профессор

И.Н. Ворожцова

ВВЕДЕНИЕ Актуальность проблемы

Основной причиной развития хронической ИБС, которая в структуре заболев! мости экономически развитых стран и РФ занимает ведущее место, является коронарный атеросклероз. По данным Бокерия JI.A. и Гудковой Р.Г., средняя заболеваемость ИБС в России в 2000 г. составляла 4890,1 случаев в расчете на 100 тыс. взрослого населения, а в регионах Северо-Западного Федерального Округа в 2001 году -6025 на 100 тыс. взрослого населения, что на 64% превышало средние показатели по Российской Федерации. Поэтому проблема эффективного лечения ИБС является стратегически важным направлением, а восстановление проходимости коронарных артерий (КА), остается основным патогенетическим подходом, обеспечивающим сохранение жизни пациентов, улучшение ее качества и отдаленного прогноза заболевания (Савченко А.П., Руденко Б.А., 2008). В случаях безуспешности медикаментозного лечения ИБС, развившейся на фоне многососудистого поражения коронарного русла и ассоциированной с манифестирующей ХСН, альтернативным способом ее лечения является реваскуляризация ишемизированного миокарда (Соловьев Г.М., 1997; Карпов P.C., Дудко В .А., 1998; Тепляков А.Т., 2006).

Активное применение в клинике операции АКШ выдвинуло на передний план новую актуальную проблему, касающуюся повышения эффективности коррекции коронарной и сердечной недостаточности, возникающих у пациентов в отдаленные сроки после вмешательства и обусловленных, чаще всего, прогрессированием стенози-рующего атеросклероза нативных КА либо нарушением функции шунтов, чаще всего венозных (Pocock S., 1995; Тепляков А.Т. и соавт., 2006,2007). До недавнего времени методами выбора для лечения больных этой тяжелой в прогностическом плане категории являлись консервативная терапия или повторная хирургическая реваскуляризация миокарда. На сегодняшний день альтернативой АКШ является использование менее травматичного и высокоэффективного метода эндоваскулярной коронарной ре-васкуляризации посредством стентирования КА и/или шунтов (Hall К.А., 2010). Анализ результатов исследований, касающихся эффективности как непосредственных, так и отдаленных результатов повторных вмешательств у больных с закрытыми коронарными шунтами после АКШ, свидетельствует о перспективности применения ЭР у этой особой, клинически тяжелой, когорты пациентов. При этом частота успешного стентирования КА и шунтов составляет 80-90%, что несколько ниже, чем в случае первичной ангиопластики у пациентов с многососудистым поражением КА без предшествующего АКШ (89-93%).

Наличие у пациента тяжелой ишемической дисфункции, как правило, ассоциированной с синдромом сердечной недостаточности, до недавнего времени являлось относительным противопоказанием для проведения эндоваскулярной ангиопластики (Бокерия JI.A., 2001). С появлением коронарных эндопротезов с улучшенным дизайном стентирование стало успешно применяться в особых когортах больных ИБС с повышенным риском неблагоприятных сердечно-сосудистых осложнений, в частности, у пациентов с нестабильной стенокардией, острым ИМ, ишемической дисфункцией миокарда со сниженной фракцией выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ), у больных с СД 2 типа, у пожилых пациентов и при многососудистом поражении коронарного русла (Chareonthaitawee Р., 2005; Gioia G., 2007; Briguori С., 2009).

Основным ключевым звеном, значительно лимитирующим эффективность эндоваскулярной реваскуляризации в отдаленные сроки после коронарных манипуляций,

остается проблема рестеноза стентов - сложного патофизиологического явления, обусловленного совокупностью патологических процессов, которые определяются реакцией сосудистой стенки на повреждение и представляют собой комбинацию ремоде-лирования сосудистой стенки в зоне манипуляции, тромбоза и клеточной пролиферации (Наумов В.Г. и соавт., 2005; Hoffmann R., 2000; Tahir H., 2011).

Несмотря на то, что применение стентирования КА позволило снизить частоту рестеноза по сравнению с БАЛ (REST, 1998), у 17-32% пациентов может развиться повторное сужение в стенте, обусловленное гиперплазией неоинтимы (Serruys P.W., 1996). В этом смысле, использование эндопротезов с лекарственным покрытием в борьбе с рестенозами стентов принесло обнадеживающие результаты (TAXUS-Ш, SIRIUS, RAVEL). Очевидно, что, проведенные к настоящему времени немногочисленные многоцентровые исследования, в том числе, данные регистров RESEARCH, 2004; ARTS П, 2006; ERACI Ш, 2006, к настоящему времени не позволяют объективно определить основные морфологические и клинико-патофизиологические факторы, способствующие частому возникновению рестенозов коронарных стентов.

В некоторых, сравнительно немногочисленных, исследованиях показано, что в рестенозировании стентов КА после эндоваскулярных вмешательств важную роль играют факторы воспаления (Schillinger M. et al., 2003; Gyongyosi M. et al., 2003; Наумов В.Г. и соавт., 2005). Предполагается, что исходные уровни СРБ и ИЛ-б являются независимыми прогностическими индикаторами коронарного рестеноза и последующих коронарных событий.

Еще одной большой и сложной проблемой у пациентов, перенесших реваскуля-ризацию миокарда, остается поиск объективных маркеров прогнозирования неблагоприятного развития клинических событий в отдаленные сроки после вмешательства. (Chareonthaitawee Р. и соавт., 2005; Gioia G. и соавт., 2007; Briguori С. и соавт., 2009). У таких пациентов особую пользу может принести избирательная оценка нарушений нейрогуморальной регуляции с избыточной активацией РААС, вегетативной нервной системы, расстройствами цитокиновой регуляции (Ольбинская Л.И., Игнатенко С.Б., 2001; Тепляков А.Т., 2004; Weit F.G.P., Rogers С., 2002; Segev А., 2004).

К концу XX века стало совершенно очевидным, что эффективность нейрогумо-ральных модуляторов (ингибиторы АПФ, ß-адреноблокаторы, антагонисты АТГ рецепторов ангиотензина), внесших большой вклад в лечение и профилактику сердечно-сосудистых заболеваний и ХСН ограничивается 30-35% снижением риска смертности (Беленков Ю.Н., 2003; Ткачук В.А., 2010; Packer M., 2001). Достигнутый предел эффективности лечебных программ на основе современной общепринятой нейрогуморальной концепции патогенеза ХСН побудил исследователей к поиску принципиально новых подходов в лечении сердечной недостаточности, и вернуться вновь к весьма привлекательной идее - разработке на новой теоретической основе методов регенеративной терапии с использованием аутологичных стволовых клеток костного мозга. К настоящему времени накоплен солидный экспериментальный и клинический материал, свидетельствующий о наличии высокого регенераторного потенциала трансплантируемых аутологичных стволовых клеток костного мозга, которые могут оказывать как локальный, так и общие биологические эффекты, влияя на регенерацию участков миокарда (Шумаков В.И. и соавт., 2003). Вместе с тем, результаты клинических испытаний по применению аутологичных СККМ у больных с ише-мической кардиопатией противоречивы, а, использование комбинированной реваску-ляризации (АКШ и имплантация МККМ), пока не позволяет четко выделить вклад каждого из этих вмешательств в эффективность лечения (Ткачук В.А., 2009).

Таким образом, учитывая высокую распространенность и значимость коронарной патологии для человечества, значительные успехи инвазивных технологий в лечении больных ХСН с ишемической дисфункцией миокарда, подвергшихся реваску-ляризации миокарда, в настоящее время остается множество неоднозначных и порой противоречивых результатов, а также нерешенных вопросов, касающихся повышения качества прогнозирования развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий, диагностики, лечения, улучшения качества жизни и выживаемости, которые требуют особого изучения и детального анализа.

Цель исследования - изучить клинико-патогенетические и нейрогормональные механизмы развития коронарной и сердечной недостаточности у больных ИБС, отягощенной хронической сердечной недостаточностью, по результатам длительного 9-летнего проспективного наблюдения после реваскуляризации миокарда посредством аортокоронарного шунтирования, стентирования венечных артерий и клеточной регенераторной терапии; оценить возможности прогнозирования ранних и отсроченных сердечно-сосудистых событий, эффективность и безопасность вторичной профилактики атерогенной дислипопротеидемии.

Задачи исследования:

1. Изучить клинико-ангиографическую эффективность и выживаемость после эндо-васкулярной реваскуляризации миокарда у больных ИБС с рецидивами стенокардии после перенесенного аортокоронарного шунтирования в процессе длительного

проспективного наблюдения.

2. Проанализировать эффективность коррекции атерогенной дислипопротеидемии симвастатином и приверженность пациентов к приему статинов у больных ИБС, подвергшихся эндоваскулярной реваскуляризации ишемизированного миокарда, в процессе длительного 9-летнего проспективного наблюдения; изучить влияние целенаправленной длительной холестеринснижающей терапии на предотвращение прогрессирования коронарного атеросклероза и рестенозирование коронарных стентов.

3. Оценить эволюцию коронарной и сердечной недостаточности, антиишемическую и гемодинамическую эффективность, влияние на качество жизни и выживаемость первичных и повторных эндоваскулярных реваскуляризаций у больных с многососудистым коронарным атеросклерозом и ишемической дисфункцией миокарда в процессе 9-летнего проспективного наблюдения.

4. Изучить влияние тяжести коронарного атеросклероза, выраженности нарушений внутрисердечной гемодинамики, цитокиновой активации на частоту прогрессирования атеросклероза, рестенозирование и/или окклюзирование стентов в отдаленные сроки (9 лет) после стентирования коронарных артерий.

5. Изучить патогенетические механизмы регресса ишемической дисфункции миокарда, непосредственную и отдалённую антиишемическую эффективность, динамику коронарной и ЛЖ-сердечной недостаточности после стентирования коронарных артерий в особой когорте больных ИБС со сниженной до 37% фракцией выброса левого желудочка по данным 5-летнего проспективного наблюдения.

6. Изучить диагностическую и прогностическую значимость избыточной активации провоспалительных цитокинов интерлейкина-1Р, интерлейкина-6 и фактора некроза опухоли а в патогенезе рестенозирования коронарных стентов и обосновать надежность использования этих показателей в качестве ранних и объективных мар-

керов рестенозирования коронарных стентов у больных ИБС с ишемической дисфункцией миокарда.

7. Оценить прогностическую значимость временных и спектральных показателей вариабельности ритма сердца у больных ИБС, подвергшихся эндоваскулярной рева-скуляризации миокарда в качестве объективного, надежного и неинвазивного кли-нико-электрофизиологического маркера рестенозирования стентов коронарных артерий.

8. Изучить антиишемическую эффективность и безопасность регенераторной терапии с использованием аутологичных стволовых клеток костного мозга для коррекции хронической сердечной недостаточности у больных ишемической кардиомиопатией по данным длительного трехлетнего проспективного наблюдения.

9. Предложить оптимальную стратегию восстановительного лечения, направленную на улучшение отдаленных результатов коронарного стентирования, предотвращение прогрессирования атеросклероза коронарных артерий, развития рестено-зов/оюслюзий стентов и снижения смертности у больных ИБС, относящихся к группе высокого риска развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий.

Научная новизна исследования

Получены новые данные об отдаленной (через 1, 3 и 5 лет) сравнительной кли-нико-ангиологической эффективности эндоваскулярной реваскуляризации миокарда и особенностях рестенозирования стентов с антипролиферативным покрытием и го-лометаллических эндопротезов и прогрессирования коронарного атеросклероза у больных ИБС, отягощенной хронической сердечной недостаточностью на фоне сниженной до 37% и сохраненной ФВ ЛЖ, а также у больных, перенесших ранее аорто-коронарное шунтирование.

Впервые установлено, что у пациентов без рестенозов/окклюзий коронарных стентов, независимо от исходной ФВ ЛЖ, выявлено улучшение диастолической функции левого желудочка за счет перехода больных из II и 1П к I типу диастолической дисфункции.

У больных со сниженной до (<40%) ФВ ЛЖ и множественными повторными ре-васкуляризациями миокарда по поводу рестенозов/окклюзий стентов и прогрессирования коронарного атеросклероза при длительном 9-летнем наблюдении доказано прогрессирующее ухудшение диастолической функции ЛЖ.

Впервые выявлены особенности содержания и динамика уровня в крови провос-палительных цитокинов интерлейкина-1р (ИЛ-1Р), интерлейкина-6 (ИЛ-6) и фактора некроза опухоли а (ФНОа), что позволяет уже через 24 ч после эндоваскулярной реваскуляризации миокарда прогнозировать развитие рестеноза стентов коронарных артерий, а, следовательно, своевременно скорригировать соответствующую патогенетическую терапию.

Впервые продемонстрировано, что статистически значимое снижение уровня ИЛ-6 через сутки после успешного стентирования коронарных артерий, сохранявшееся на протяжении всего срока наблюдения, обеспечивает уменьшение вклада воспаления в развитие пролиферативного рестенозирования коронарных стентов.

Получены новые научные данные, свидетельствующие о наличии у пациентов с рецидивом стенокардии через 6 мес. после стентирования КА вегетативного дисбаланса, проявляющегося увеличением роли центральной регуляции ритмом сердца, подавлением общего уровня нейрогуморальной регуляции и умеренным преобладанием активности симпатического отдела вегетативной нервной системы.

Обоснована возможность и целесообразность применения динамики временных и спектральных компонентов вариабельности ритма сердца, оцененной в условиях фармакологической нагрузочной пробы (2-недельная блокада аг, Рг Р2-адренорецепторов карведилолом в средней дозе 22,8±2,1 мг/сут.), у пациентов, подвергшихся эндоваскулярной реваскуляризации венечных артерий, в качестве раннего неинвазивного предиктора рестенозирования коронарных стентов.

Изучены возможности длительной липидкорригирующей терапии у больных ИБС с постинфарктной и/или ишемической дисфункцией миокарда, подвергшихся эндоваскулярной коронарной реваскуляризации миокарда: показано, что в отдаленные сроки после вмешательства отмечается высокая приверженность к приему холе-стеринкорригирующей терапии, но уровень достижения целевых значений холестерина липопротеидов низкой плотности остается достаточно низким.

Впервые при длительном 3-летнем проспективном клинически контролируемом наблюдении больных ИБС с постинфарктной и/или ишемической дисфункцией миокарда, ассоциированной с хронической сердечной недостаточностью, показано, что имплантация мононуклеарных клеток костного мозга является безопасной процедурой, обеспечивает улучшение качества жизни на всех этапах наблюдения, оказывает благоприятное воздействие на регресс дисфункции левого желудочка и динамику сердечной недостаточности. При этом выживаемость через 3 года после клеточной регенераторной терапии составляет 82% и значимо не отличается от таковой у пациентов, перенесших прямую реваскуляризацию миокарда без имплантации аутологич-ных стволовых клеток костного мозга.

Практическая значимость работы

На основании длительного проспективного исследования для практики кардиологов, терапевтов и кардиохирургов разработаны и предложены научно обоснованные рекомендации по ранней диагностике ишемической дисфункции левого желудочка, прогрессированию атеросклероза венечных артерий и рестенозирования коронарных стентов у больных ИБС, ассоциированной с хронической сердечной недостаточностью, перенесших ранее реваскуляризацию миокарда. Это позволит осуществлять эффективные профилактические мероприятия, направленные на предотвращение прогрессирования коронарной и сердечной недостаточности у данной популяции больных.

У больных ИБС с рецидивами стенокардии в отдаленные сроки (через 5-7 лет) после аортокоронарного шунтирования установлены причины нарастания коронарной и сердечной недостаточности. Доказано, что альтернативным эффективным и безопасным способом выбора повторной реваскуляризации у этой тяжелой когорты больных является эндоваскулярное стентирование коронарных шунтов и нативных артерий, клиническая эффективность которого достигает 67,6%. Выявлено что, фактором риска, значительно (на 26,3%, р=0,015) повышающим частоту прогрессирования атеросклероза, рестенозирования и/или окклюзий стентов у больных после эндоваскулярной коронарной реваскуляризации, является курение.

Осуществление эффективной вторичной профилактики дислипопротеидемии симвастатином в дозе 14,8+0,12 мг/сут у больных с ишемической дисфункцией миокарда в течение 14 мес. после эндоваскулярной реваскуляризации миокарда позволяет более чем в 3 раза снизить риск прогрессирования коронарного атеросклероза, рестенозирования и/или окклюзий стентов. В этой связи необходимо шире использовать агрессивную тактику гиполипидемической терапии с использованием средних и вы-

соких доз сатинов, что позволит обеспечить дополнительное снижение частоты сердечно-сосудистых осложнений и улучшение прогноза заболевания.

Имплантация стентов с лекарственным покрытием у больных ИБС с тяжелой постинфарктной и/или ишемической дисфункцией миокарда, ассоциированной с хронической сердечной недостаточностью ФК П-Ш (по ЫУНА) на фоне сниженной до 37% фракцией выброса левого желудочка, уже через 1 год после вмешательства позволяет снизить частоту рестенозов коронарных стентов на 10,2% (р=0,029), а при длительном проспективном наблюдении обеспечивает высокую 5-летнюю выживаемость (87,8%) и антиишемическую эффективность, что сопровождается существенным регрессом симптомов сердечной недостаточности и улучшением насосной функции сердца на 19% (р=0,018).

Использование неинвазивной методики оценки временных и спектральных показателей вариабельности ритма сердца в условиях 2-недельной блокады ар, (5Г 02-адренорецепторов карведилолом в средней дозе 22,8±2,1 мг/сут у пациентов в отдаленные сроки после эндоваскулярной реваскуляризации миокарда позволяет диагностировать рестеноз стентов.

Выполнение клеточной регенераторной терапии у больных ИБС, ассоциированной с хронической сердечной недостаточностью на фоне постинфарктной и/или ишемической дисфункции миокарда, является безопасным методом реваскуляризации и в течение 3-летнего проспективного наблюдения обеспечивает улучшение качества жизни, регресс тяжести хронической сердечной недостаточности и достаточно высокую выживаемость - 82%.

Положения, выносимые на защиту

1. У больных ИБС с ишемической и/или постинфарктной дисфункцией миокарда и рецидивами стенокардии, возникшими через 5-7 лет после аортокоронарного шунтирования, альтернативным способом выбора успешного восстановительного лечения является повторная реваскуляризация миокарда посредством имплантации стентов в нативные коронарные артерии и шунты. Пятилетняя выживаемость этой сложной когорты больных после имплантации стентов в шунты составляет 66,7%, а при стентировании нативного коронарного русла достигает 92,8%.

2. У пациентов со сниженной систолической функцией сердца через 3 года после эндоваскулярной коронарной реваскуляризации достигается повышение сократительной способности миокарда на 19% (р=0,018) и уменьшение конечно-диастолического давления в левом желудочке на 24,2% (р=0,04). Частота рестенозов/ окклюзии стентов у больных со сниженной ФВ ЛЖ через 1 год на 34,4% (^=6,190, ¿{=2, р=0,045) превышает таковую по сравнению с пациентами с сохраненной систолической функцией сердца. Выживаемость за период пятилетнего проспективного наблюдения у больных со сниженной до 37% ФВ ЛЖ составляет 87,8%, а у пациентов с сохраненной ФВ ЛЖ - 96,6% (р=0,026).

3. У больных ИБС, перенесших эндоваскулярную реваскуляризацию миокарда, на этапах 9-летнего проспективного наблюдения регистрируется достаточно высокая (65,7 - 72,2%) приверженность к приему статинов, но частота достижения целевых значений холестерина липопротеидов низкой плотности не превышает 23,1%. Использование в течение 14 месяцев после стентирования коронарных артерий сим-вастатина в средней дозе 14,8+0,12 мг/сут и аторвастатина в средней дозе 17,93±1,87 ммоль/л у 76,5% пациентов обеспечивает регресс ишемической дисфункции миокарда, снижение частоты прогрессирования коронарного атеросклеро-

за, рестенозирования/окклюзирования коронарных стентов с 26,3 до 4,8% (р=0,001).

4. Улучшение временных и спектральных показателей вариабельности ритма сердца, оцененных при фармакологической нагрузочной пробе, является ранним неинва-зивным маркером проявления клинических признаков рестенозирования коронарных стентов стента.

5. Оценка динамики содержания в крови провоспалительных цитокинов интерлеики-на-lß, интерлейкина-6 и фактора некроза опухоли а позволяет уже через 24 часа после' эндоваскулярной реваскуляризации миокарда прогнозировать развитие рес-теноза стентов коронарных артерий.

6. При неэффективности медикаментозной терапии эндоваскулярная коронарная ре-васкуляризация у больных ИБС с высоким риском развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (в частности, у пациентов, перенесших аортокоронар-ное шунтирование, неоднократные повторные вмешательства по коронарной реваскуляризации, у пациентов со сниженной ФВ ЛЖ и манифестирующей хронической сердечной недостаточностью) обеспечивает безопасную и высокую антиише-мическую эффективность, улучшение качества жизни и выживаемости в ближайшем и отдаленном периодах наблюдения.

Основные положения диссертации были доложены и обсуждены за последние пять лет на: Annular Congress of the EANM, Barselona, Spain. October, 10-14, 2009; VIII Юбилейной Российской научной конференции с международным участием «Реабилитация и вторичная профилактика в кардиологии, Москва 13-14 мая 2009 г.; Объединенном съезде кардиологов и кардиохирургов СФО с международным участием, Томск, 28-30 мая 2009 г.; Ш сибирском конгрессе «ЧЕЛОВЕК И ЛЕКАРСТВО», Красноярск, 30 сентября - 3 октября 2009 г.; Innovation in Cardiovascular Interventions (ICI 2009), Tel Aviv, Israel, December 6-8, 2009; Международной конференции «Современная кардиология: эра инноваций», Томск, 24 июня 2010 г.; XVII ежегодной научно-практической конференции «Актуальные вопросы кардиологии», Тюмень, 19-21 мая 2010 г.; Cardiology Update 2011. - 19th International Postgraduate Course on Cardiovascular Disease, Davos, Switzerland, 13-18 February 2011; Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные проблемы сердечнососудистой патологии», Кемерово, 24-25 сентября 2010 г.; Ш Всероссийской научной школе-конференции «Стволовые клетки и регенеративная медицина», Москва, 25-28 октября 2010 г.; II Международном конгрессе «Кардиология на перекрестке наук», Тюмень, 18-20 мая 2011 г.; IV Съезде кардиологов СФО «Сердечно-сосудистые заболевания: от первичной профилактики до высоких технологий в повседневной практике», Кемерово, 21-23 сентября 2011г.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 174 работы, из них -25 статей (24 - в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки России для опубликования результатов исследований по теме диссертаций на соискание ученой степени доктора медицинских наук). Получено 7 патентов на изобретение РФ.

Внедрение. Результаты исследования используются в работе клиники ФГБУ «НИИ кардиологии» СО РАМН, в учебном процессе на кафедре госпитальной терапии ГБОУ ВПО СибГМУ Минздравсоцразвития России (г. Томск), поликлинической терапии ГБОУ ВПО НГМУ Минздравсоцразвития России (г. Новосибирск) и кафедры подготовки врачей первичного звена здравоохранения и скорой медицинской помощи ФППС ГБОУ ВПО КемГМА Минздрава России.

Личный вклад автора. Набор клинического материала, планирование методического подхода, набор биохимического материала и интерпретация результатов инструментальных и клинико-лабораторных показателей, проведение мониторирования ЭКГ по Холтеру и анализ показателей вариабельности ритма сердца выполнялись автором самостоятельно. Весь материал, представленный в диссертации, получен, обработан и проанализирован лично автором.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 365 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, шести глав результатов собственных исследований и их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка использованной литературы. Работа содержит 65 таблиц и иллюстрирована 54 рисунками. Библиографический указатель включает 458 источников литературы, из них 119 отечественных и 339 зарубежных.

2. Материалы и методы исследования 2.1. Клиническая характеристика обследованных больных

Набор клинического материала проводился в 2002-2004 гг. в отделении сердечной недостаточности (руководитель - проф. А.Т. Тепляков) ФГБУ «НИИ кардиологии» СО РАМН

Материалом для настоящей работы послужили результаты длительного 9-летнего открытого клинически и ангиологически контролируемого открытого рандомизированного проспективного наблюдения 419 больного ИБС с ишемической дисфункцией ЛЖ, ассоциированной с ХСН П-Ш ФК по ОТНА, развившейся на фоне тяжелого многососудистого стенозирующего коронарного атеросклероза (рис. 1). У 381 пациентов выполнялась успешная эндоваскулярная реваскуляризация посредством коронарного стентирования. У других 38 пациентов - прямая реваскуляризация посредством АКШ в сочетании с клеточной регенераторной кардиомиопластикой, одобренной этическим комитетом ФГБУ «НИИ кардиологии» СО РАМН: протокол №2 от 26.03.2004 г. Для распределения пациентов в выборки использовали метод случайной выборки. Все пациенты дали свое письменное информированное согласие на длительное проспективное наблюдение с выполнением ангиографических процедур, эндоваскулярного вмешательства, включая коронарное стентирование, АКШ и использование результатов исследования для клинической практики.

Подавляющее количество (77,7%) больных находились в трудоспособном возрасте - от 31 до 60 лет, преобладали мужчины - 92,9%, перенесшие ранее ИМ давностью более 6 месяцев. Длительность ИБС колебалась от 15 до 120 мес., при этом давность ИБС до стентирования у 28,1% пациентов не превышала 12 мес.

Клинико-демографические показатели пациентов представлены в таблице 1. Среди обследованных преобладали пациенты со стенокардией напряжения Ш-1У ФК (47,5%); нестабильная стенокардия регистрировалась у 4 (24,7%) больных. Подавляющее большинство больных (63,3%) перенесли ИМ давностью 6 мес. и более (из них О-ИМ - 75,5%, более одного С>-ИМ - 16,6%), а у 88 (23,1%) пациентов ранее выполнено АКШ. У 54 (14,2%) больных диагностировали постинфарктную аневризму ЛЖ как следствие перенесенного <3-ИМ. Преобладали пациенты с тяжелой стенокардией Ш ФК и IV ФК - у 162 (42,5%) и у 19 (5%) больных соответственно. Нестабильная стенокардия имела место в 94 (24,7%), ранняя пост-инфарктная стенокардия в 57 (15%) и безболевая ишемия миокарда в 8 (2,1%) случаев. У 47,5% больных выявляли ХСН I ФК по ЫУНА, у 52,5% - ХСН П-Ш ФК по ИУНА.

Рис. 1. Структура 9-летнего проспективного наблюдения больных ИБС с ХСН, перенесших коронарную реваскуляризацию

Таблица 1

Клиническая и демографическая характеристика больных_

Показатель п=381,абс. %

Возраст, годы (М±т) 52,8±0,9

Продолжительность ИБС 52,7±4,1

мужчины/женщины 354/27 92,9/7,1

Стенокардия напряжения: I -П ФК 41 10,7

ШФК 162 42,5

IV ФК 19 5

Безболевая стенокардия 8 2,1

ХСН (по NYHA): ФК1 181 47,5

ФКП-Ш 200 52,5

Подострый ИМ 57 15,0

Нестабильная стенокардия 94 24,7

Перенесенный ИМ: 241 63,3

из них Q-ИМ 182 75,5

более одного Q-ИМ 40 16,6

Аневризма ЛЖ 54 14а

Перенесшие ранее стентирование КА 92

Пациенты, перенесшие ранее АКШ 88 23,1

Количество шунтов на пациента 3,01±0,97

Стентирование КА и венозных шунтов 22

Поражение периферических артерий 282 74

из них >70% 16 5,7

Курение 174 45,7

Стаж курения, лет. 29,3±0,54

Нарушения ритма сердца 86 22,6

Артериальная гипертония 346 90,8

Перенесенный мозговой инсульт 36 9,4

Нарушение толерантности к углеводам 74 19,4

Сахарный диабет 2-го типа, компенсация 40 10,5

Ожирение 126 33,1

Индекс массы тела, кг/м2 28,6±0,16

Отягощенная наследственность 64 16,8

Примечание. ХСН - хроническая сердечная недостаточность, ФК - функциональный класс, КА - коронарные артерии, О-ИМ - крупноочаговый инфаркт миокарда, АКШ - аортокоро-нарное шунтирование, ЖЭС - желудочковая экстрасистолия.

По данным селективной КГ у 157 (41,2%) диагностировали гемодинамически значимые (>70%) стенозы более чем одной КА в таблице 2. Всего в целевые коронарные артерии первично 381 больным установлено 583 стентов; при этом в 79 (20,7%) случаях имплантировали по 2 стента, в 26 (6,8%) - по 3 стента и в 16 (4,2%) случаях -4 и более стентов на одного больного.

Все пациенты получали тиенопиридины в терапевтических дозировках (клопи-догрель 75 мг/сут, тиклопидин 500 мг/сут) и 100 мг аспирина как минимум за пять дней до вмешательства. В последующем пациенты с имплантированными ГМС продолжали прием тиенопиридинов в течение как минимум 1 (1-6) месяца после процедуры; пациентам с имплантированными СЛП тиенопиридины назначались сроком до

12 мес. Во время стентирования пациент получал 10 ООО ЕД гепарина интравенозно болюсом. Низкомолекулярные гепарины назначались в течение 3 суток после стентирования.

Ангиографический результат интервенционной процедуры оценивался как удовлетворительный, если в стентированном сегменте коронарной артерии стеноз не диагностировался или имело место сужение просвета стента менее чем на 50%, а неудовлетворительным результатом процедуры считали наличие сужения просвета стента более чем на 50% и/или окклюзию стента.

Таблица2

Апгпографическая характеристика больных ИБС, включенных в 9-летнее проспективное исследование

Показатель п=381, абс. %

Стенозы ствола ЛКА, чел 15 3,9

Бифуркационные поражения 74 19,4

Длинные или устьевые поражения 235 61,7

Стент в шунт: проксимальный отдел шунта тело шунта дистальный отдел шунта проксимальное поражение + тело шунта анастомоз шунта 15 3,9

6 40,0

2 133

1 6,7

2 133

4 26,7

Количество больных с хроническими окклюзиями КА 70 18,4

Давность окклюзии КА, мес. 37,1 ±5,8

Стентирование оислюзий КА, чел. 47 12,3

Количество больных с субтотальными стенозами КА 92 24,1

Стентирование стенозов >90%, чел (%) 77 20,2

Стентирование у больных ФВ ЛЖ <40% 56 14,7

Имплантация стентов с лекарственным покрытием, чел. 183 48,0

Количество имплантированных СЛП 1,4±0 ,05

Имплантация голометаллических стентов, чел. 197 51,7

Количество имплантированных ГМС 1,29±0,04

Имплантания СЛП + ГМС 41 I 10,8

Количество стенозированных КА 2,1±0,06

Количество пациентов со стенозами 2 и более КА 157 | 41,2

Количество имплантированных стентов 1,53±0,05

Полная реваскуляризация 232 I 60,9

Примечание. ЭР - эндоваскулярная реваскуляризация; СЛП - стенты с лекарственным покрытием; ГМС - голометаллические стенты; * - р<0,05.

Эффективность и безопасность клеточной регенеративной терапии посредством имплантации аутологичных мононуклеарных клеток костного мозга (МКЕСМ) изучалась в группе пациентов, перенесших АКШ (табл. 3).

В этот раздел исследования вошли 38 больных ИБС с постинфарктной дисфункцией ЛЖ, с клинической манифестацией ХСН П-Ш ФК по ЫУНА. Все пациенты этой группы являлись мужчинами в среднем возрасте 56,4±9,2 года, страдали тяжелой стенокардией напряжения Ш-Р/ ФК, резистентной к медикаментозной антиангинальной терапии, и перенесли ранее один или несколько <3-ИМ.

Более чем у половины пациентов (52,6%) диагностировали ХСН Ш ФК по №ША и у 18 (47,4%) - ХСН П ФК по ЫУНА, чему соответствовали данные теста 6-минутной ходьбы - 340,80±96,06 м. У трех (7,8%) пациентов во время АКШ выполнялась резекция постинфарктной аневризмы ЛЖ.

Таблица 3

Клинико-демографическая характеристика больных, которым осуществлялась

клеточная терапия аутологичпыми клетками костного мозга

Показатели абс. (%), п=38

Средний возраст, лет 56,36±9,20

Мужчины,% 38(100)

Количество перенесенных ИМ 1,37±0,54

Давность ИМ < 1 года 13 (34,2)

1-5 лет 17(44,7)

> 5 лет 8(21,1)

ФК стенокардии Ш 30 (78,9)

IV 8(21,1)

ФК ХСН по ЫУНА П 18(47,4)

Ш 20(52,6)

Тест 6-минутной ходьбы, м. 340,80±96,06

Качество жизни больных, баллы 54,20±21,55

Количество коронарных шунтов 2,60±0,97

Шунтирование > 2 КА 36(96,7)

Венозные шунты 33 (86,7)

Тотальное артериальное шунтирование 5 (13,2)

Артериальная гипертензия 1-2 ст. 33 (86,8)

Курение 24 (63,2)

Отягощенная наследственность (ИБС, АГ) 13 (34,2)

Ожирение (ИМТ > 30 кг/м^) 9 (23,7)

Сахарный диабет 2-го типа 12(31,6)

Медикаментозная терапия:

Бета-адреноблокаторы 31(81,6)

Блокаторы кальциевых каналов 7(18,4)

Ингибиторы АПФ 27 (71,0)

Диуретики 33 (86,8)

Сердечные гликозиды 5 (13,2)

Антиагреганты 37 (97,4)

Нитраты 11(28,9)

Статины 5 (13,2)

Из исследования исключались больные, перенесшие ИМ и острые нарушения мозгового кровообращения давностью менее 6 мес., сахарным диабетом 1 и 2-го типов в стадии декомпенсации, артериальная гипертензия со злокачественным течением, с клинически выраженными нарушениями функции дыхания, почек, печени и эндокринной системы, опухолевыми заболеваниями внутренних органов, психическими расстройствами, указаниями на плохую переносимость используемых лекарственных средств; хроническим алкоголизмом, психическими расстройствами.

2.2. Функциональные и лабораторные методы исследования

Комплексное исследование больных ИБС проводилось в тесном сотрудничестве с лабораториями ФГБУ «НИИ кардиологии» СО РАМН (директор - акад. РАМН Карпов P.C.): клинико-биохимической лаборатории (руководитель - к.м.н. Суслова Т.Е.) лабораторией радионуклидных методов исследования (руководитель член-корр. РАМН, проф. Лишманов Ю.Б.), лабораторией электрофизиологических методов исследования (руководитель проф. Соколов АА.), отделением рентгенохирургических методов диагностики и лечения (руководитель д.м.н. Крылов А.Л.). Всем пациентам, кроме общеклинических, проводились специальные биохимические, инструментальные и рентгенорадиологические исследования. Полученные результаты заносились в базу данных и обрабатывались с помощью прикладных программ. Нами использовался комплекс методов, позволяющий объективно установить обоснованный клинический диагноз, в частности:

• анализ липидного спектра осуществлялся ферментативным методом с использованием наборов фирмы «Biocon». Кровь забирали утром натощак после 12-часового голодания.

• Уровень провоспалительных цитокинов плазмы крови определяли иммуно-ферментным методом. Концентрацию ИЛ-1Р, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-а, ИФ-а и ИФ-р определяли с помощью тест-системы с использованием диагностических тест-систем фирм «Протеиновый контур» и «Цитокин» Россия, с порогом чувствительности для ИЛ-ip - 5 пг/мл, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8 - 10 пг/мл, ФНО-а - 20 пг/мл, ИФ-а - 10 пг/мл, ИФ-Р - 10 пк/мл.

• Электрокардиографическое (ЭКГ) исследование с записью показателей в 12 общепринятых отведениях выполнялось по стандартной методике.

• Рентгенологические методы исследования больного ИБС (рентгенография органов грудной клетки, сердца).

• Нагрузочные велоэргометрические (ВЭМ) тесты проводились на комплексе для велоэргометрии «eBike» («General Electric», Германия) с регистрацией ЭКГ в 12 общепринятых отведениях и контролем системного артериального давления по методу Короткова по общепринятой методике (Д.МАронов, 1979).

• КЖ пациентов анализировалось по Миннесотскому опроснику (Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire, 1985).

• Шестиминутный тест ходьбы, адаптированный к Нью-Йоркской классификации ХСН.

• Исследование вариабельности ритма сердца (ВРС) при помощи установки кар-диорегистратора «Валента» (Россия) посредством анализа коротких фрагментов (15 мин) стандартной записи электрокардиограммы, которую регистрировали в период дневного бодрствования пациентов в условиях, близких к относительному покою при помощи в соответствии с рекомендациями, разработанными рабочей группой Европейского кардиологического общества и СевероАмериканского общества стимуляции и электрофизиологии.

• Эхокардиография (ЭХО-КГ) проводилась на ультразвуковом аппарате «Acuson 128 ХР/10» (США) по общепринятой методике. Использовали одномерный (М), двумерный (В) режимы сканирования, цветовое допплеровское картирование кровотока (режим CFM-color flow mapping на эхокамере «Acuson 128 ХР/10») и спектральный импульсно-волновой допплер.

Однофотонная эмиссионная компьютерная томография (ОЭКТ) миокарда с Т1199-хлоридом или Тс99м MYOVIEW выполнялась на томографической гамма-камере «Omega 500» («Technicare», США-Германия) в покое и в условиях фармакологической пробы с аденозином.

Селективная коронарография, левая вентрикулография, прямое измерение давления в полостях сердца на ангиографическом комплексе «Cardioscop-V» фирмы «Siemens». Селективную многопроекционную коронарографию с определением степени и характера поражения коронарных артерий проводили по методу Judkins (1976). Суммарный процент поражения коронарного русла оценивали по шкале SYNTAX. С целью профилактики развития контрастиндуцированной нефропатии за 12-16 ч до введения контрастного агента и в день проведения процедуры пациенты принимали N-ацетилцистеин (Гексал АГ, Германия) по 1200 мг per os.

Выделение аутологичных мононуклеарных клеток костного мозга и доставка их в миокард: выделение ММКМ осуществлялось методом градиентного центрифугирования из костного мозга пациента за 3-4 ч до их внутрисердечного введения, которое осуществлялось во время кардиохирургической операции АКШ и/или резекции аневризмы ЛЖ либо в условиях чистой перевязочной. Определение жизнеспособности клеток перед их введением в миокард осуществляли методом отторжения красителя (трепановый синий), при котором краситель не проникает сквозь мембраны живых клеток. В окончательном итоге доводили концентрацию жизнеспособных клеток до 2-4 • 106 в 1 мл гепаринизированным физиологическим раствором. Доставка клеточного материала в сердце во время операции АКШ осуществлялась перед снятием зажима с аорты двумя способами: интрамиокардиапьного и внутрикоронарного введения взвеси клеток. Ин-трамиокардильный способ представляет собой радиальное введение шприцем клеток в миокард ЛЖ в 14-15 точках со стороны эпикарда. Расстояние между точками составляло 1,5-2 см. Глубина введения иглы в миокард до 1 см. В том случае, если операция АКШ сочеталась с резекцией аневризмы, то обкалывание производили со стороны эндокарда после иссечения аневризматического мешка. При этом введение клеток производилось по внутреннему диаметру ЛЖ с общим числом вколов до 10. Количество вводимых клеток на одну инъекционную точку составляло 150-200 тыс. клеток в 1 мл взвеси. Внутрикоронарный способ включал в себя последовательное введение клеточного материала в КА через вновь сформированные шунты. Количество клеток на один шунт составляло 20-25 млн с концентрацией 1,5-2 млн в одном мл взвеси МККМ. В условиях ангиографи-ческого кабинета МККМ вводились 17 пациентам. В их число вошли 2 пациента, которым ранее проводилось стентирование КА и 3 пациента, у которых спустя год после АКШ стали нарастать признаки ХСН.

Статистический анализ данных выполнялся с использованием пакета программ «STATISTICA ver. 6.0» for Windows. Статистическая обработка данных проведена с использованием непараметрических критериев Вилкоксона, Манна-Уитни, Фишера, корреляционного анализа с вычислением коэффициента корреляции Спирмана, анализ выживаемости проводили методом Каплана-Мейера.

Результаты исследования и их обсуждение

3. Антиишемическая эффективность коронарного стентировапия при рецидивах стенокардии и развитии хронической сердечной недостаточности у больных, перенесших аортокоронарное шунтирование: данные пятилетнего проспективного наблюдения

3.1. Динамика клинических проявлений коронарной недостаточности и оценка эффективности эндоваскулярной реваскуляризации через 12 месяцев у больных ИБС с рецидивами стенокардии после аортокоронарного шунтирования

С целью оценки эффективности эндоваскулярной реваскуляризации миокарда с имплантацией стентов в стенозированные коронарные шунты или нативные КА при 5-летнем проспективном наблюдении больных ИБС с тяжелым многососудистым сте-нозирующим коронарным атеросклерозом в 2006-2007 гг. в исследование было включено 84 пациента в ср. возрасте 55,4±7,1 лет с рецидивами стенокардии, возникшими через 5-7 лет (71,48 мес., ДИ 62,84-80,11) после АКШ (табл. 4).

Таблица 4

Клпнпко-демографическая характеристика больных

Показатель исх. ч-з 12 мес. ч-з 36 мес. ч-з 60 мес.

Отсутствие стенокардии 19(28,36) 13 (17,33) 0

Безболевая ишемия 2 (2,38) 0 0 0

Стенокардия ФКI - 6(8,96) 3(4,00) 2(2,7)

Стенокардия ФК П 6(7,14) 22 (27,50) 17 (22,67) 16 (21,62)

Стенокардия ФК Ш 36 (42,86) 18(22,50) 22 (29,33) 33 (44,59)

Стенокардия ФК IV 10(11,9) 2 (2,50)* 2 (2,67) 2(2,7)

Нестабильная стенокардия 23 (34,42) 13 (16,25)* 18 (24,00)* 21 (28,38)

Повторный ИМ - 1 (1,69) 2(2,7)

Аневризма ЛЖ 20 (23,81)

пике 69 (82,14) - - -

ФК1ХСН 0 2(2,5) 5 (6,67) 0

ФКПХСН 64 (76,2) 71 (88,75) 65 (86,66) 67 (90,54)

ФКШХСН 20(23,81) 7 (8,75)* 5(6,67) 7 (9,46)

АП-Пст. 73 (86,9) 70 (87,5) 71 (94,67) 69 (93,24)

НТУ 21 (25,00) 20(25,00) 19 (25,33) 21 (28,38)

Сахарный диабет 2-й тип 15 (17,86) 14(17,5) 19 (25,33) 23 (31,08)

Абдоминальное ожирение 30(35,71) 34 (42,5)* 38 (50,67) 47 (63,51)*

Курение 30 (35,71) 19 (23,75)* 16 (2133)* 14 (18,92)*

Примечание. НТУ - нарушение толерантности к углеводам; * - (р<0,01).

По данным селективной коронарографии (КВГ) у 92,86% больных с рецидивами стенокардии после АКШ диагностированы гемодинамически значимые стенозы (>75%) двух и более КА. Этому соответствовало и тяжелое атеросклеротическое поражение коронарного русла (SYNTAX SCORE) - в среднем по группе 26,01±10,41 баллов, причем в 65,5% случаев оно превышало 23 балла. Всего нормально функционировало 63,3% аутоартериальных и 36,2% венозных шунтов.

На момент включения в исследование частота приступов стенокардии и потребность в НТГ достигали 3,78±0,27 эпиз./сут и 3,87±0,44 табл./нед. Этому еоответство-

вала и высокая частота выявления нестабильной стенокардии (34,42%) и стенокардии напряжения IV ФК - 11,9%.

Через 1 год после ЭР был достигнут хороший антиишемический и антианги-нальный эффекты, проявившиеся снижением частоты приступов стенокардии в 2 раза (р<0,0001), улучшением физической толерантности в 2 раза (на 33%; р=0,001), улучшением перфузии миокарда - уменьшение транзиторных ДП миокарда на 43,03% (р=0,004) и отсутствием развития повторных ИМ.

По данным контрольной КВГ неудовлетворительный результат процедуры (рес-теноз и/или окклюзия стента) диагностировали в 11 (13,75%) случаях, причем у 5 (6,25%) это были «пограничные» рестенозы - >50% и <60%, без отрицательной динамики перфузии миокарда в бассейне стентированной КА или шунта (табл. 5).

Таблица 5

Результаты ангиографии и частота повторных вмешательств у больных, под-

вергшихся АКШ, при рецидивах стенокардии после стентирования КА

Показатель, абс. (%) 1 год (п=80) 3 года (п=75) 5 лет(п=74)

Контрольная КВГ, чел 58 (72,5) 43 (57,33) 49 (66,22)

Неудовлетворительный результат 11(13,75) 13 (17,33) 9(12,16)

Прогрессирование атеросклероза 20 (25,00) 17(22,67) 19 (25,68)

Повторные вмешательства по поводу:

Неудовлетворительный результат 5 (6,25) 8 (10,67) 7 (9,46)

Прогрессирование атеросклероза 10 (12,50) 8 (10,67) 12 (16,22)

Вмешательства на периферич. артериях 0 2 (2,67) 0

АКШ 1(1,25) 0 0

Имплантация ЭКС/РЧА 1(1,25) 2 (2,67) 0

Этапное стентирование 2(2,50) 0 0

Всего повторных вмешательств 17(23,75) 20 (26,67) 19 (25,68)

Примечание. ЭКС - электрокардиостимулятор; РЧА - радиочастотная аблация.

Прогрессирование коронарного атеросклероза отмечено у 25,0% обследованных, а повторные вмешательства выполнялись у 23,8% пациентов, причем по поводу неудовлетворительного результата ЭР - в 5 случаях (6,25%). Повторное АКШ осуществлено у одного больного (1,25%) и в двух других случаях - «двухэтапное» стентиро-вание КА у пациентов с многососудистым поражением коронарного русла и неполной реваскуляризацией миокарда при первичном вмешательстве.

3.2. Оценка коронарной и сердечной недостаточности в отдаленные сроки

после стентировапия коронарных артерий и шунтов

Через 3 года после успешного стентирования КА и шунтов рецидивы стенокардии возникли у 21 (26,25%) больных, а через 5 лет - еще у 18 больных (24,67%). По сравнению же с исходным периодом, через 5 лет после стентирования КА и шунтов регистрировалось явное снижение (х2=9,01, р=0,007) частоты выявления нестабильной стенокардии (17,5%) и стенокардии Ш-1У ФК (13,6%).

По сравнению с исходным периодом, через 3 года после ЭР ТФН составляла 56,91±32,75 Вт и была выше исходного уровня на 23,8% (р=0,04), достигая 58,89±37,6 Вт. Через 5 лет, в сравнении с предыдущим этапом наблюдения, явных изменений ТФН не наблюдалось. По данным ОЭКТ миокарда с 199Т1 через 3 года после ЭР объем ЦДЛ по сравнению с исходным значением уменьшился до 5,19±1,57% (54,5%, р=0,066); через 5 лет отмечено незначительное его увеличение до 7,43±1,37%.

Контрольную КВГ (табл. 5), выполняли через 3 и 5 лет после стентирования КА у 57,3 и 66,2% пациентов соответственно, а повторные вмешательства - в 26,7 и 25,7% случаев соответственно. При этом повторную реваскуляризацию через 3 года и 5 лет проспекции по поводу рестеноза и/или окклюзии стентов выполняли у 8 (10,7%) и 7 (9,46%) пациентов, вследствие прогрессирования коронарного атеросклероза - у 8 (10,7)% и 12 (16,2%) пациентов соответственно; повторный ИМ развился у одного (1,7%) пациента через 3 года и еще у 2 (2,7%) больных через 5 лет после ЭР.

Анализ влияния нелипидных факторов риска на рестенозирование/оккгаозию стентов показал, что у больных с рецидивами стенокардии после АКШ, продолжавших курить, частота развития неблагоприятного результата явно превышала таковую у пациентов, которые на момент включения в исследование не курили (рис. 2).

Частота

рестентанровл: в завнснмост

_1НИЖ шилн

_________кхгш сгг факт» ,

|

В

П[Х)до.-1жи1стьнск:гь наблюдения, мес.

J КурН-ТЬШИкИ HCKJPÏT

Рис. 2. Влияние курения на частоту рестенозирования и/или окклюзии стентов у больных, подвергшихся АКШ (по Кар1ап-Ма1ег) Летальность через 3 и 5 лет после стентирования КА и шунтов достигала 6,25% и 1,33%, а выживаемость за 5-летний срок наблюдения составила 88,1% (рис. 3).

Выживаемость лоск эюоваскузярной реваасупрнзашш у больных с ргцндпвамн сгенокаолин после АКШ по Кап1ап-Ма1«

Продолжительность нлблюдения. мес.

Рис. 3. Анализ выживаемости по Кар1ап-Ма1ег на этапах проспективного наблюдения после стентирования КА и шунтов у больных, подвергшихся АКШ

При анализе динамики летальности у пациентов с рецидивами стенокардии после КА и последующей имплантации стентов в шунты (п=15) или КА (п=69) к концу 5-летней проспекции была отмечена более высокая летальность (х 7,7814; (ИМ; р=0,005) в группе больных с имплантацией стентов в шунты - 9,1% (табл. 6).

17

Таблица 6

Клннико-ангиологические показатели на этапах проспективного наблюдении в _зависимости от имплантации стентов в шунты или нативные КА_

Показатель Стенты в шунтах Стенты в КА

через 1 год

Летальность 2 (13,33) 2 (2,89) Р-0.1И

Рестеноз и/или окклюзия стента 3 (20,00) 6 (8,69) р=0Д09

Стентирование шунтов 2 (13,33) 0(0) ^=8,563; р=0,003

Стентирование по поводу про-грессирования атеросклероза 1 (6,67) 7(10,14) р=0,599

через 3 года

Летальность 2 (15,38) 3 (4,48) р=0,075

Рестеноз и/или окклюзия стента 1 (7,69) 7(10,45) р=0,107

Стентирование шунтов 0 0

Стентирование по поводу про-грессирования атеросклероза 0 6(8,96) р=0,306

через 5 лет

Летальность 1 (9,09) 0 ^=7,781; р=0,005

Рестеноз и/или окклюзия стента 0 5 (7,81) р=0,222

Стентирование шунтов 1 (9,09) 1 (1,56) ^=3,993; р=0,045

Стентирование по поводу про-грессирования атеросклероза 1 (9,09) 6 (938) р=0,638

Выживаемость за весь 5-летний период проспективного наблюдения в группе больных с имплантацией стентов в шунты составляла 66,7%, а в группе с имплантацией стентов в нативное коронарное русло - 92,8% (х2=б,572; (НИ; р=0,0104).

У пациентов, которым стенты имплантировали в коронарные шунты, через 1 год после первичного стентирования в 13,3% случаев повторно выполняли стентирование шунтов, в том числе имплантация "стент в стент". Вместе с тем, у больных, которым стенты имплантировали в КА, повторных вмешательств на аутовенозных трансплантатах не требовалось (%2=8,563; с1Г=1; р=0,003). Через 5 лет проспекции повторные ЭР в 7,6 раз (х2=3,993; с1Г=1; р=0,045) чаще выполнялись у больных с имплантацией стентов в нативные КА, а не в коронарные шунты.

3.3. Эффективность липидкорригирующей терапии на этапах 5-летнего проспективного наблюдения после эндоваскулярной реваскуляризации миокарда у больных ИБС с рецидивами стенокардии после аортокоронар-ного шунтирования

У пациентов с рецидивами стенокардии после АКШ, диагностировали явную дислипидемию с повышением уровня ОХС до 5,96±1,28 ммоль/л (п=71; 84,5%), три-глицеридов ТГ - до 2Д1±1,17 ммоль/л (п=50, 59,5%) и ХС ЛПНП - до 3,98±1,06 ммоль/л (п=79, 94,1%). Приверженность к приему статинов на момент включения в исследование была низкой и составляла всего лишь 47,6%.

Приверженность к приему статинов через 1 год после ЭР увеличилась до 65,7%, что позволило обеспечить наличие целевых уровней ОХС у 16,42%, ТГ - у 55,4%, ХС ЛПВП - у 47,3% и ХС ЛПНП - у 10,9% больных. В целом по группе уровни ТГ и ХС ЛПНП значительно снизились - на 18,6% (р=0,008) и 6,8% (р=0,045) соответственно.

Побочные эффекты терапии статинами проявились более чем трехкратным превышением аминотрансфераз через 1 год после стентирования у двух пациентов (2,99%).

Через 3 года после ЭР приверженность к приему статанов значимо не изменилась и составила 62,71%. Подавляющее большинство пациентов во вторичной профилактике использовали симвастатин (51,2%) и аторвастатин (29,3%; в средней дозе 17,93±1,87 ммоль/л). Это обеспечило статистически значимое, по сравнению с началом исследования, увеличение частоты достижения целевых уровней показателей ли-пидного спектра: ОХС - на 62,8% (р=0,002), ТГ - на 14,08% (р=0,017), ХС ЛПВП - на 64,72% (р=0,0027) и ХС ЛПНП - в 2,9 раза (р=0,0013).

Через 5 лет после стентирования КА и шунтов, по сравнению с предыдущим этапом наблюдения, частота достижения целевых уровней показателей липидного спектра (ХС ЛПНП - на 35,2%, ТГ - на 18,2% и ХС ЛПВП - на 3,5%) явно (р<0,01) возросла, обеспечивая статистически значимое снижение ОХС - на 11,5% и увеличения ХС ЛПВП - на 4,7%. При этом у больных, нерегулярно принимавших или не принимавших по разным причинам статины, через 5 лет после коронарного стентирования, отсутствовала нормализация показателей липидного спектра.

У больных с достигнутым целевым уровнем ХС ЛПНП через 3 года наблюдения частота стенокардии и потребность в НТГ уменьшились (р<0,001) в 3,3 и 4,7 раза, а ТФН превышала исходное значение на 55,2% (р<0,01). Этому соответствовало и улучшение (р<0,01) показателей внутрисердечной гемодинамики: увеличение ФВ ЛЖ на 22,8% и снижение КДД ЛЖ на 11,1%. Через 5 лет после успешной ЭР сохранялась явная'(р<0,05-0,01) положительная динамика коронарной недостаточности: снизилась потребность в НТГ в 3,3 раза, повысилась ТФН на 75,9%, уменьшился объем ишеми-ческих ДП в 3,3 раза, а КДД ЛЖ - на 25,9%.

У больных с рецидивами стенокардии после АКШ и достигнутыми целевыми уровнями (<2,5 ммоль/л) ХС ЛПНП, через 3 года после ЭР на 34,6% (х =9,695, р =0,0078) регистрировалось прогрессирование коронарного атеросклероза, случаев рестенозирования или окклюзии стентов при этом не было диагностировано (рис. 4).

Рис. 4. Динамика показателей коронарной ангиографии через 3 года (А) и 5 лет (В) после ЭР в зависимости от эффективности липидкорригирующей терапии

Частота выявления побочных эффектов через 3 года после ЭР составила 3,39%, что не требовало снижения дозы препарата или его отмены. Через 5 лет статистиче-

19

ски значимых различий в частоте возникновения побочных эффектов, связанных с приемом статинов (2,33%), не было отмечено.

Следовательно, у больных с рецидивами стенокардии после АКШ на этапах 5-летнего проспективного наблюдения после ЭР отмечен рост приверженности к стати-нам. что обеспечило увеличение доли больных с целевыми уровнями ХС ЛПНП и ХС ЛПВП, снижением тяжести стенокардии, повышением ТФН, улучшением перфузии миокарда и показателей внутрисердечной гемодинамики. Несмотря на это, в 80,176,9% случаев требуется соблюдение более агрессивного режима назначения статинов, которое бы позволяло повысить эффективность липидкорригирующей терапии и, тем самым, достигнуть снижения частоты наступления неблагоприятных результатов (рестеноз и/или окклюзия стента) после эндоваскулярной коронарной реваскуляриза-ции.

Таким образом, у больных ИБС с рецидивами стенокардии в отдаленные сроки (через 5 лет) после АКШ причиной нарастания коронарной и сердечной недостаточности в 443% случаев является нарушение шунтов (в 53,8% аутовенозных и в 41,9% - артериальных аутотрансплантатов) и в 82,1% - гемодинамически значимое стенози-рование нативных КА. Альтернативным эффективным и безопасным способом выбора повторной реваскуляризации у этой тяжелой когорты больных является эндова-скулярное стентирование коронарных шунтов и нативных артерий; клиническая эффективность которого достигает 67,6%.

4. Эволюция коронарной и сердечной недостаточности, ишемического ре-моделирования миокарда у больных после первичного и повторного стен-тирования коронарных артерий

4.1. Клинические проявления коропарпой и сердечной недостаточности у пациентов после первичной и повторной эндоваскулярной реваскуляризации

Анализ эволюции коронарной и сердечной недостаточности выполнен у 381 пациентов с ишемической дисфункцией ЛЖ. Продолжительность ИБС в среднем составила 88,9±21,8 мес. У 153 пациентов (1-я гр.) осуществлялась успешная эндоваску-лярная реваскуляризация (ЭР), не требовавшая в отдаленном периоде повторных вмешательств. Повторные вмешательства по поводу неудовлетворительного результата после первичного стентирования КА или прогрессирования коронарного атеросклероза выполнялись у 228 пациентов. У 123 из этих пациентов ЭР выполнялась единожды (2-я гр.), а у 105 - более чем двукратно (3-я гр.). Клинико-демографическая характеристика групп представлена в табл. 7.

По данным КВГ у 200 (52,5%) больных выявлялся многососудистый стенози-рующий атеросклероз КА (табл. 8). При этом по количеству пациентов с поражением двух и более КА между группами имели место статистически значимые различия tf=8,896, df=2, р=0,0117): 49,7,40 и 70,5% в 1,2 и 3-й гр. соответственно.

Через 12 мес. после первичной ЭР большинство больных 1, 2 и 3-й гр. отмечали клиническое улучшение, проявившееся в значительном (р<0,05) снижении частоты приступов стенокардии (в 5 раз, на 52,8 и 53,2%) и потребности в НТГ (в 6,5 и 3,2 раз и на 68,4%), в улучшении (р<0,007) переносимости физических нагрузок (56, 48,5 и 54,7%), в уменьшении выраженности ХСН по классификации NYHA.

Через 3-5 лет после ЭР в 1, 2 и 3-й гр. регистрировался прирост количества пациентов с Ш-IV ФК стенокардии - на 19,1, 50 и 20,3% соответственно. При этом в 3-й гр. количество больных с госпитализацией в стационар по поводу нестабильной

стенокардии (НС) увеличилось на 42,1% (р<0,001), что превышало таковую в 1 и 2-й гр. в 4,1 (р=0,00003) и в 6,9 (р=0,0001).

Таблица 7

Клиническая и демографическая характеристика у пациентов с в группах без повторной реваскуляризации (1 гр.), однократным (2 гр.) и множественным (3 гр.) повторным стентпрованпем (ШвО)

Показатель 1 гр. (п=153) 2 гр. (п=123) 3 гр. (п=105)

абс. | % абс. | % абс. 1 %

Возраст, годы 53,93±7,97 52,69±8,30 55,5±7,69

Мужчины 138 90,2 117 95,1 99 94,3

Стенокардия напряжения: 82 53,6 80 65 60 57,1

I ФК, п (%) 0 0 5 4,1 2 1,9

11 ФК 9 5,9 16 13 9 8,6

ШФК 66 43,1 57 46,3 39 37,1

IV ФК 7 4,6 2 1,6 10 9,5

Безболевая стенокардия 0 0 0 0 3 2,9

Нестабильная стенокардия, % 71 46,4 43 35 42 40

ХСН, (ЫУНА): I 43 28,1 43 35 39 37,1

П 79 51,6 60 48,8 53 50,5

Ш 31 20,3 20 163 13 12,4

Постинфарктный кардиосклероз: 84 54,9 87 70,7 70 66,7

из них О-ИМ 66 78,6 58 66,7 60 85,7

более 1 ИМ* 15 17,9+л 8 9Х 16 22,9+

Аневризма ЛЖ:Т 22 14,4+л 14 П,4+ 18 17,1+*

Перенесшие АКШ до АП 28 18,3 16 13 43 41+

Артериальная гипертония 130 85+ 56 45,5+ 95 90,5+

Нарушение толерантности к угле- 26 17 25 20,3 24 22,9

водам

СЛ 2 типа, компенсация 8 5,2 14 11,4 16 15,2

Ожирение 38 24,8 52 42,3 36 34,3

ИМТ, кг/м2 27,89±3,41+л 29,33±2,90 28,71±2,88

Курение 77 50,3 50 40,7 47 44,8

Гиперхолестеринемия 136 88,9 107 87 89 84,8

Нарушения ритма сердца 34 22,2 20 16,3 29 27,6

Примечание. Статистические различия (р<0,05): + - межгупповые по данным рангового дисперсионного анализа Кгшка^ШаШв; * - между 1-2 гр; # - между 1-3 гр.;А- между 2-3 гр.

Через 7-9 лет в 3-й гр. количество приступов стенокардии превышало уровень таковой в 1 и 2-й гр. в 2,6 (р-0,005) и 3,2 раза (р=0,001), а потребность в НТГ достигала 2,68±4,11 табл./нед. Это бьшо связано с тем, что в 3-й гр. в 15,9 раз (2-я гр., р=0,0013) и 5,6 раз (3-я гр., 0,005) чаще диагностировали нестабильный характер стенокардии, а также с увеличением тяжести стенокардии (прирост ФК Ш на 37,9% и уменьшение ФК II на 45,8%). В 1-й гр. значимой динамики частоты выявления нестабильной стенокардии или тяжести стенокардии напряжения не зарегистрировано, в то время как во 2-й гр. некоторый прирост частоты приступов стенокардии был связан с увеличением числа пациентов с нестабильной стенокардией.

Таблица 8

Ангиографическая характеристика у пациентов с в группах без повторной ре-васкуляризации (1-я гр.), однократным (2-я гр.) и множественным (3-я гр.) повторным агентированием (М±80)

Показатель 1 гр. (п=153) 2 гр.(п=123) 3 гр.(п=105)

абс. % абс. % абс. %

Стенозы ствола ЛКА, чел 8 5,2 4 3,3 3 2,9

Бифуркационные поражения 30 19,6 18 14,6 21 20

Длинные или устьевые поражения 89 58,2 80 65 66 62,9

Стентв шунт: проксимальный отдел тело шунта дистальный отдел проксимальный отдел и тело шунта анастомоз шунта с КА 4 100 1 50 1 11,1

0 0 1 50 1 ИД

0 0 0 0 1 11,1

0 0 0 0 2 22,2

0 0 0 0 4 44,4

Количество больных с хр. окклюзия ми КА # 30 19,6 27 22 35 ззм

Стентирование окклюзий КА, чел. 25 16,3 20 16,3 8 7,6+

Количество больных со стенозами КА >90% 47 30,7 26 21,1 19 18,1

Стентирование стенозов >90%, чел. (%) 43 28,1+ 20 16,3 15 14,3

Стентирование у больных ФВ ЛЖ <40% 16 10,5 6 4,9 14 13,3

Стентирование у больных ФВ ЛЖ 41-45% 4 2,6 7 5,7 2 1,9

Стентирование у больных ФВ ЛЖ >45% 133 86,9 110 89,4 89 84,8

Вид стента (СЛП), чел. 56 36,6 52 43,1 36 34.3

Количество имплантированных СЛП 1,446±0,83 1,360±0,70 1,556±0,72

Вид стента (ГМС), чел. 61 | 39,9 52 | 42,3 44 | 41,9

Количество имплантированных ГМС 1,272±0,57 1354±0,64 1,367±0,72

Вид стента (СЛП+ГМС), чел. Л* 20 | 13,1 9 1 7,3л 13 | 12,4*

Количество стенозированных КА, чел. 1,935±1,174 2,111±1,03 2,583±1,38

Количество пациентов со стенозами >2 КАЛ* 76 | 49,7 50 | 40,7Л 74 | 70,5*

Суммарное поражение коронарного русла SYNTAX 16,73± 9,46 17,458± 9,949 19,583± 11,29

SYNTAX Score Low <22, балл 113 73,9 95 77,2 73 69,5

SYNTAX Score Middle 23-32, балл 29 19 19 15,4 19 18,1

SYNTAX Score High >33, балл И 7,2 9 7,3 13 12,4

Полная реваскуляризация 101 66 77 62,6 54 51,4

ФВ лж,% 54,657±9,5 56,836±9,0 56,853±9,9

КДЦ ЛЖ, мм рт. ст. 20,283±8,4 18,875±5,1 20,645±6,9

Примечание. ЭР - эндоваскулярная реваскуляризация; СЛП - стенты с лекарственным покрытием; ГМС - голометаллические стенты; ЛКА - левая коронарная артерия; статистические различия р<0,05: * - между 1-2 гр; # - между 1-3 гр.; л- между 2-3 гр.

Всего за 9-летний период проспективного наблюдения после стентирования КА летальность от сердечно-сосудистых осложнений в 1-й гр. достигала 3,9% (общая летальность 5,9%), во 2-й -4,1% и в 3-й гр. - 10,4%.

4.2. Систолическая и диастолическая дисфункция у больных с постинфарктным ремоделированием миокарда в отдаленные сроки после повторного стентирования коронарных артерий

Как следует из данных, представленных в табл. 9, у пациентов всех трех групп показатели ФВ ЛЖ варьировали в пределах нормальных величин, отражая, тем самым, умеренные изменения систолической функции ЛЖ. Вместе с тем, у этих пациентов выявлялись проявления дистолической дисфункции ЛЖ, в связи с чем значения КДЦ ЛЖ были значительно повышенными во всех трех группах.

Таблица 9

Динамика ФВ ЛЖ и КДЦ ЛЖ по данным левой вентрикулографии

срок Группы (М± ЭБ) Wilcoxon \iatched. р

1 группа 2 группа 3 группа 1гр. | 2гр. Згр.

ФВ ЛЖ, %

исх. 54,657±9,536 56,836±9,010 56,853±9,903

1 год 58,419^12,044 59,293±9,001 55,917± 10,008 0,00003 н.д. н.д.

3 года 57,63б±9,568 60,722±8,119 59,053±9,658 0,0003 н.д. н.д.

5 лет 60,326± 12,226 58,185*8,906 56,190± 10,998 н.д. н.д. н.д.

7 лет 60,778±3,701 61,000±8,426 51,783±14,585л н.д. Н.Д. н.д.

9 лет 56,833±9,496 60,143±8,552 55,429±12,095 н.д. н.д. н.д.

КДД ЛЖ, мм. рт. ст.

исх. 20,283±8,399 18,875±5,078 20,645±6,849

1 год 16,849*=6,968 17,405±5,862 17,958±5,146 0,0001 0,033 0,00003

3 года 15,667±5,132 16,029±5,535 16,167±5,586 0,008 0,015 0,0003

5 лет 15,179±5,327" 16,875±5,440 14,900±4,800 0,001 н.д. н.д.

7 лет 14,857±4,845 14,000±4,147 16,053±7,699 н.д. 0,015 н.д.

9 лет 12,167±5,768 13,667±4,676 18,500*10,014 н.д. н.д. н.д.

Примечание. Статистическая значимость между показателями: * 1-3 года, ** 1-5 лет, *** 1-7 лет, **** 1-9 лег, # 3-5 лет, ## 3-7 лет, #М 3-9 лет;л 5-7 лет, ^ 7-9 лет.

Отдельно был проведен анализ основных показателей гемодинамики в группах больных в зависимости от степени нарушения систолической функции ЛЖ на момент включения в исследование: подгр. А (ФВ ЛЖ >45%), подгр. В (ФВ ЛЖ 40-45%), подгр. С (ФВ ЛЖ <40%). В подавляющем большинстве случаев ФВ ЛЖ была в пределах физиологических показателей, количество пациентов со сниженной (ФВ ЛЖ <40%) ФВ ЛЖ в 1, 2 и 3-й гр. соответственно составило 6,3 и 5,9, 7,8%, а с умеренно сниженной (ФВ ЛЖ 40-45%) - 9,9, 5,1 и 3,4% больных (рис. 5).

□ ФВЛЖ<4Й».

□ ФВЛЖ 40-45». афВЛЖ>45».

Рис. 5. Структура нарушения систолической функции миокарда в группах больных на момент включения в исследование

На момент включения в исследование у подавляющего большинства больных 1-й гр. (без повторных вмешательств после первичного стентирования КА) диагностировалась диастолическая дисфункция ЛЖ (ДД) I типа - 86,4% (подгр. А), существенно реже (^=26,31, р=0,0002) регистрировалась ДД П и Ш типа.

В через 1 год после стентирования КА в 1-й гр. улучшение систолической функции ЛЖ произошло в подгруппах со сниженной и умеренно сниженной ФВ ЛЖ - с приростом ФВ ЛЖ на 20,1% (р=0,005) и стойкой тенденцией к дальнейшему увеличению ФВ ЛЖ. В подгруппе С на всех этапах проспективного наблюдения после стентирования КА ФВ ЛЖ статистически значимо превышала исходные значения: через 1 год на 29,1% (р=0,009), через 3 года - на 24,7% (р=0,025), через 5 лет — на 34,5% (р=0,042) и через 7 лет - на 55,6% (р=0,014).

Диастолическая функция (ДФ) ЛЖ через 1 год после стентирования улучшилась у 10% пациентов в подгруппе А и у 50% в подгруппе В за счет реверсии из II и Ш типов ДД в I тип и к нормальной диастолической функции. Через 3 года у 2,7 и 20% подгрупп А и В регистрировали улучшение ДФ ЛЖ, что обеспечило статистическую значимость межгрупповых различий. На последующих этапах структура нарушений ДФ в 1-й гр. не претерпевала явных изменений.

Во 2-й гр. на момент включение в исследование у больных фактически всех трех подгрупп определялась диастолическая дисфункция (ДД) I типа. Через 1 год после вмешательства у 92,1% больных подгруппы А и всех больных подгрупп В и С сохранялся I тип ДД ЛЖ. К 3-му году наблюдения у 10,3% пациентов с ФВ ЛЖ >45% и 16,7% с ФВ <45% выявляли нормализацию ДФ (р=0,0001), при этом у 50% пациентов подгруппы В, напротив, диагностировали переход к более тяжелому типу диастолической дисфункции ЛЖ. Статистически значимых изменений через 5, 7 и 9 лет после вмешательства не определяли.

В исходном периоде, у больных 3-й гр. (ФВ ЛЖ >45%, ФВ ЛЖ 40^15% и ФВ ЛЖ <40%) преобладал I тип ДД, но у половины пациентов подгруппы С выявляли II тип нарушения диастолы (р=0,04). Через 1 год тип ДД в подгруппах значимо не изменился, а 3-му году наблюдения в подгруппах с умеренно сниженной и сниженной <40% ФВ ЛЖ отмечено ухудшение ДФ за счет перехода к более тяжелому типу дисфункции (р=0,0005). Через 5 лет после стентирования КА нарушение ДФ в подгруппе больных с ФВ <40% продолжало усугубляться (р=0,001). Через 7 и 9 лет значимой динамики диастолической дисфункции ЛЖ не наблюдалось.

Таким образом, у пациентов 1-й группы, независимо от исходной ФВ ЛЖ, выявлено улучшение диастолической функции ЛЖ за счет реверсии II и Ш типа ДД к I типу. У больных 1-й гр. и сниженной на момент включения в исследование ФВ ЛЖ, к уже первому году после стентирования КА и на последующих этапах проспективного наблюдения выявлялось увеличение ФВ ЛЖ. У больных 2-й группы ухудшения диастолической функции ЛЖ на этапах проспективного наблюдения не наблюдалось. У больных 3-й группы и сниженной ФВ ЛЖ регистрировалось прогрессирующее ухудшение диастолической функции ЛЖ за счет нарастания ХСН.

4.3. Оценка эффективности эндоваскулярной реваскуляризации миокарда

на этапах проспективного наблюдения

На момент включение в исследование степень тяжести поражения коронарного русла (по сумме баллов SYNTAX Score) между группами пациентов с множественной, однократной повторной коронарной реваскуляризацией и без повторных вмешательств в отдаленные сроки после первичного стентирования КА не различалась. На всех этапах наблюдения отмечалась хорошая антиангинальная эффективность вмешательства, а улучшение клинической картины и показателей внутрисердечной гемодинамики в 1 и 2-й группах через 1-5 лет после стентирования КА связано с улучшением перфузии миокарда.

По частоте развития нефатальных ИМ, эпизодов нарушения мозгового кровообращения, операций на периферических артериях или поводу нарушений ритма сердца, а также летальности на этапах проспективного наблюдения статистически значимых различий между тремя группами больных не было выявлено.

У пациентов 1 гр. на этапах проспективного наблюдения значимого увеличения частоты рецидивов стенокардии и развития нефатальных ИМ, а также госпитализаций по поводу нестабильной стенокардии не было зарегистрировано. Вместе с тем, потребность в повторных вмешательствах возросла с 3,92% (через 1 год) до 8,1% (через 9 лет) и была обусловлена прогрессированием коронарного атеросклероза.

Во 2-й гр. на всех этапах наблюдения прослеживалось увеличение числа больных с рецидивами стенокардии, причиной которых являлись рестенозирова-ние/окклюзии стентов КА в период 1-3 года после первичного стентирования КА, а через 5-9 лет - прогрессирование ранее гемодинамически незначимых стенозов и увеличение числа стенозов ne novo. У больных с множественными повторными рева-скуляризациями миокарда по поводу рестеноза стентов статистически значимое увеличение частоты рецидивов стенокардии было связано с высокой частотой возобновления нестабильной стенокардии на всех этапах наблюдения. Потребность в повторных вмешательствах в данной когорте больных колебалась в пределах 30,0-46,32% и была обусловлена прогрессирующим увеличением частоты рестенозиро-вания/оюслюзии стентов и прогрессированием атеросклероза КА. Эти факты являются исключительно важными для разработки программ, направленных на улучшение качества жизни и выживаемость больных ИБС в Сибирском регионе.

Выживаемость в 1, 2 и 3-й гр. составила 94,9, 96,7 и 90,8% соответственно (Х2=3,638, df=l, р=0,056). Вместе с тем, выживаемость в 3-й группе, по сравнению со 2-й, начиная 36 мес. после первичной эндоваскулярной реваскуляризации была статистически значимо (р=0,023) меньше (рис. 6).

1>муляпвиая выхпмммть ло (Ksflaa-M.l«)

• Сипите •■■ cenww

(■ил п. E*pbu-M*ur

« сстрме

0.99 0.98 0.97 0.96 0.95 0.94 0.93 0.S2 0.91 0.90

А

мело no IZrusktl • WalllJ

CUi-S<pwre»3.*S7i87

........... ... . ............... . ..<tt=l...

p=0,0W

_ ■ .......0 A 1 ......

' 1--

<■« Б

1.02 1.01

С» > F-T.it ti=W»U . I:=7JO:OK IltltrinrWX

£ »»

Продолюггыъностъ наблодена, мес.

— 1 группа 2 группа

— 3 группа

0.96 0.93 0.94 0,93 0,92 0,91 0.90

Продохтопволь вабдюдеви, нес.

— 2 групи

— Згртпв*

Рис. 6. Выживаемость в группах пациентов после стентирования КА (по Кар1ап-Ма1ег): А) без повторной (гр. 1), с однократной повторной (гр. 2) и множественной (3 гр.) повторной реваскуляризацией; Б) во 2 и 3 группах

У пациентов с неоднократными повторными вмешательствами по поводу неудовлетворительного результата и прогрессирования коронарного атеросклероза после первичной ЭР в исходном периоде выявлялась высокая активность провоспали-тельных цитокинов - ИЛ-6 и ФНОа. При этом уже через сутки после стентирования

КА диагностировалось статистически значимое увеличение содержания ИЛ-1 и ИЛ-6. В отдаленные сроки наблюдения (через 12-24 мес.) после стентирования у пациентов с высоким риском рестенозирования коронарных стентов отмечался повышенный в крови в 6,3 раз уровень ИЛ-1. У больных без повторных вмешательств на этапах проспективного наблюдения значимой динамики ИЛ-1 и ФНОа не наблюдалось. Через сутки после стентирования КА диагностировалось значимое снижение уровня ИЛ-6, сохранявшееся на протяжении всего срока наблюдения.

5. Оценка течения коронарной и сердечной недостаточности после коронарного стентирования у больных со сниженной фракцией выброса левого желудочка по данным 5-летнего проспективного наблюдения

Задачей данного раздела работы явилась оценка течения коронарной и сердечной недостаточности, регресс ишемической дисфункции миокарда после эндоваскулярной коронарной реваскуляризации у больных ИБС со сниженной (менее 40%) и сохраненной ФВ ЛЖ при пятилетнем проспективном наблюдении.

В соответствии с показателем ФВ ЛЖ больные были включены в две группы. В 1-ю группу (п=49) вошли пациенты со сниженной ФВ ЛЖ (37,0±7,37%), а во 2-ю группу - 58 пациентов с сохраненной ФВ ЛЖ (58,8±5,66%). По всем основным кли-нико-демографическим показателям, а также комбинированной антиишемической медикаментозной терапии статистически значимых различий между группами не было выявлено. Однако количество пациентов с ранее перенесенным ИМ было статистически значимо выше в 1-й гр. (91,8 и 58,7% соответственно, р=0,00008). Кроме того, у пациентов со сниженной ФВ ЛЖ чаще (р=0,0001) диагностировали хронические постинфарктные аневризмы ЛЖ (в 1-й гр. - 51,0%, во 2-й гр. - 15,5%). При этом у больных 1-й гр. в 5,6 раз чаще (р=0,041) по сравнению со 2-й гр. регистрировалась ХСН Ш ФК по NYHA. В этой связи в терапии больных со сниженной ФВ ЛЖ значительно чаще использовали иАПФ (на 17,7%; р=0,045), диуретики (в 4,4 раза; р=0,0047), антикоагулянты (в 2,5 раз; р=0,0001), кордарон (в 2 раза; р=0,0041) и селективные Р-адреноблокаторы (на 27,2%; р=0,019).

По данным ангиографии у больных 1-й гр. стенозирование >2 КА обнаружено в 87,8% случаев, а суммарное атеросклеротическое поражение коронарного русла по SYNTAX составляло 21,28±9,6 баллов. Всего пациентам 1-й гр. имплантировали 87 (1,78±0,98) стентов, при этом преобладали стенты с лекарственным покрытием (СЛП). Первичный ангиографический успех составил 100%. У 85,7% больных после стентирования отсутствовали приступы стенокардии и регрессировали симптомы ишемии миокарда. При проведении стентирования в 1-й гр. у 4 (8,16%) пациентов развились осложнения (в одном случае - острый тромбоз голометаллического стента (ГМС); в трех других случаях (6,12%) диагностировано кровотечение из места пункции бедренной артерии).

Во 2-й гр. многососудистое поражение коронарного русла диагностировали на 39,10% реже (р=0,0001), чем у больных в 1-й гр. При этом в 77,6% случаев тяжесть поражения коронарного русла не превышала 22 баллов. Суммарно во 2-й гр. имплантировали 80 (1,38±0,85) стентов. Причем у 29 (50,0%) больных устанавливали только СЛП, а у 39,66% - только ГМС. В остальных 10,3% случаях имплантировали оба вида стентов. У 93,1% пациентов непосредственно после стентирования достигнуто полное купирование стенокардии. Статистически значимых отличий по частоте перипроце-дуральных осложнений в обеих группах не отмечено.

Регресс коронарной недостаточности через 12 мес. после стентирования в 1-й гр.

сопровождался снижением частоты приступов стенокардии в 2,3 раза (р=0,0001) и суточной потребности в НТГ в 3,5 раза (р=0,0001). Во 2-й гр. частота и тяжесть приступов стенокардии также явно регрессировали в 2,8 раза (р=0,0001) с пропорциональным снижением суточной потребности в НТГ в 3,7 раза (р=0,0001).

Рецидивы стенокардии через 1 год после стентирования у больных с ХСН и сниженной ФВ ЛЖ развились у 15 (30,6%) пациентов, повторные нефатальные ИМ -у 2 (4,1%) больных, а еще в 2 случаях (4,1%) были зарегистрированы летальные исходы в результате повторного ИМ. Через 3 года проспекции возобновление ангинозных болей отметили 27,7% больных, при этом повторные ИМ диагностировали в 2 случаях (4,3%). Через 5 лет после стентирования КА частота рецидива стенокардии явно не увеличилась и составила у больных со сниженной ФВ ЛЖ 30,4%; повторные нефатальные ИМ диагностировались в 3 (7%) случаях.

Через 12 мес. в 1-й гр. после стентирования КА отмечалось явное уменьшение тяжести ХСН, в связи с чем доля больных с ХСН ФК П и ФК Ш уменьшилась в 1,9 раза (р=0,013) и в 4,3 раза (р=0,0033) соответственно, а количество пациентов с ХСН I ФК увеличилось в 5,2 раза (р=0,000018). Через 3 года проспекции в этой группе сохранялась положительная динамика течения ХСН, в связи с чем количество больных с ХСН I ФК увеличилось в 4,2 раза (р=0,0056), а количество больных с ХСН Ш ФК уменьшилось в 3,9 раза (р=0,038). К 5-му году наблюдения структура тяжести ФК ХСН, по сравнению с предыдущим этапом значимо не изменилась. Так, у 21 (48,8%) больных диагностировали ХСН I ФК, что в 4 раза превышало (р=0,005) этот показатель в исходном периоде. Доля больных с ХСН Ш ФК уменьшилась по сравнению с исходным периодом в 2 раза, в среднем составив 18,6% (р=0,049).

По данным рентгеноконтрастной вентрикулографии (табл. 10) в 1-й гр. через 1 и 3 года проспективного наблюдения отмечалось (р=0,015-0,0002) стабильное состояние насосной функции сердца, которое лишь через 5 лет после стентирования КА проявило тенденцию к ее ухудшению. Этому сопутствовали и изменения КДД ЛЖ: через 1 и 3 года после стентирования КА оно уменьшилось на 18,6 и на 24,2% (р=0,04) соответственно с тенденцией к его увеличению до 19,47±6,75 мм рт. ст. в период 3-5 лет после эндоваскулярной реваскуляризации.

Во 2-й гр. на всех этапах проспективного наблюдения после успешного стентирования КА регистрировалось значительное уменьшение тяжести ХСН. Так, через 1 год проспекции, по сравнению с исходным этапом, доля больных с ХСН I ФК увеличилась (р=0,0001) в 2,5 раза, при этом число больных с ХСН П и Ш ФК явно (р=0,00001) уменьшилось (в 5,2 и в 11,1 раз) и значимо отличалось от соответствующих показателей в 1-й гр. [в частности, ХСН I ФК, II ФК и Ш ФК диагностировали на 39,5% чаще (х2=19,32, сКМ, р=0,00001); в 2,8 раза реже (х2=10,09, с!Г=1, р=0,0014) и в 7 раз реже (х2=11Д1, <^=1, р=0,0009)]. На последующих этапах наблюдения (через 3 и 5 лет) после коронарного стентирования динамика ФК ХСН оставалась стабильной и не претерпевала значимых изменений.

Через 1 год после вмешательства во 2-й гр. у 15 (25,9%) пациентов наблюдались рецидивы стенокардии и в одном (1,7%) случае развился повторный ИМ. Через 3 года проспекции возобновление стенокардии регистрировали у 12 (21,1%) больных, и у 4 (6,9%) пациентов диагностировали повторный ИМ. Через 5 лет после стентирования КА частота рецидивы стенокардии диагностировали у 20 больных (35,8%), что значимо не отличалось от предыдущего этапа наблюдения, при этом повторные нефатальные ИМ регистрировались в 3 случаях (5,4%).

Данные левой вентрикулографии через 1-3 года проспекции регистрировали

улучшение показателей внутриеердечной гемодинамики: ФВ ЛЖ приросла на 4,6% (р=0,005) и на 3,5% (р=0,003), а КДД ЛЖ значительно уменьшилось - на 10,0% и 15,9% соответственно (табл. 10).

Таблица 10

Изменение основных показателей внутриеердечной гемодинамики по данным вентрикулографии левого желудочка (М±вВ)

Показатель 1-я группа (п=49) 2-я группа (п=58)

ФВ ЛЖ, % (ВГ)

- исходно 37,00±7,37# 58,81±5,66

- через 1 год 42,77±9,98# (р=0,0002) 61,54±8,91 (р=0,005)

- через 3 года 43,24±9,31# (Р=0,015) 60,84±7Д1 (р=0,003)

- через 5 лет 39,80±10,04# 57,74±12,38

КДД ЛЖ, мм рт. ст.

- исходно 24,77±8,47# 18,14±4,24

- через 1 год 20,17±7,48# 16,32±6,01 (р=0,00001)

- через 3 года 18,78±5,44 (р=0,04) 15Д6±4,77 (р=0,00003)

- через 5 лет 19,47±6,75# 15,14±5,28 (р=0,00003)

Примечание. ФВЛЖ - фракция выброса левого желудочка; КДД ЛЖ - конечное диастоличе-ское давление в ЛЖ; # - статистически значимые межгрупповые различия.

Всего за первый год наблюдения повторные вмешательства (стентирование ре-стенозированных стентов или целевых КА при прогрессировании коронарного атеросклероза, АКШ, каротидных эндартерэктомий) осуществлялись примерно с одинаковой частотой: в 1-й гр. в 12 (24,49%), а во 2-й гр. - в 9 (15,52%) случаев. Причем по частоте рестенозирования и/или окклюзий стентов межгрупповых различий не наблюдалось. Вместе с тем, АКШ вследствие прогрессирования стенозирующего атеросклероза в сочетании с рестенозами/окклюзиями стентов у больных с ХСН со сниженной ФВ ЛЖ выполнялось в 3 (6,12%) случаях. Во 2-й группе прямая реваскуляри-зация миокарда в этот период не осуществлялась (%2=7,275, с!Г=1, р=0,026), а вмешательства по поводу нарушений ритма сердца (РЧА и имплантация ЭКС) выполнялись явно реже (^=6,197, <Н=2, р=0,013).

Через 3 года после ЭР повторные вмешательства выполнялись у 14 пациентов 1-й гр., что на 24,8% (н.д.) превышало таковые во 2-й гр. Из них по поводу рестеноза/ окклюзий стентов в 1 и 2-й гр. - в 8,51 и 5,17%, прогрессирования атеросклероза - в 14,9 и в 12,1%, а АКШ осуществляли в 4,3 и в 3,45% случаях соответственно. В период 3-5-летней проспекции повторную реваскуляризацию миокарда (стентирование КА по поводу рестеноза/окклюзий стентов и прогрессирования атеросклероза, АКШ) выполняли у 9 (20,96%) больных в 1-й гр. и у 13 (23,22%) больных - во 2-й гр.

Частота первичной конечной точки представленной летальностью от сердечнососудистых причин в течение первых 12 мес. наблюдения в 1-й гр. составляла 2 (4,08%) случая, причиной которых являлся острый ИМ. Во 2-й гр. смертельных исходов зарегистрировано не было. Летальность через 1-3 года после стентирования КА в 1-й гр. достигла 8,16%: в одном случае - фатальный ИМ и в двух других случаях -прогрессирование ХСН, еще один пациент умер внезапно. Во 2-й гр. с сохраненной ФВ ЛЖ к концу 3-летнего периода наблюдения все пациенты были живы (^=4,936, ¿£=1, р=0,026), что отражало более высокую отдаленную выживаемость пациентов без симптомов манифестной ХСН.

За период 3-5-летнего наблюдения летальных исходов у больных со сниженной

ФВ ЛЖ не было зарегистрировано. Во 2-й гр. летальность составила 3,44%: ее причиной в одном случае явился фатальный ИМ, а в другом - прогрессирование ХСН. Выживаемость за период 5-летнего проспективного наблюдения у больных 1-й гр. составила 87,76%, а во 2-й гр. - с 96,55% (р=0,026) (рис. 7).

юо%

S 80% 1

¿э 70% 60%

"о ю гр зо до зо бо 70 во

Продолжительность наблюдения, мес.

Рис. 7. Анализ частоты встречаемости первичной конечной точки в течение 5-летнего наблюдения после коронарного стентирования у пациентов со сниженной до 37% ФВ ЛЖ в сравнении с сохраненной ФВ ЛЖ (по Кар1ап-Мшег)

Таким образом, ЭР у пациентов со сниженной ФВ ЛЖ позволяет обеспечить в течение 3 лет повышение сократительной способности миокарда ЛЖ на 19% (р=0,018) и уменьшение КДД ЛЖ на 24,2% (р=0,04). Частота рестенозов стентов у больных со сниженной ФВ ЛЖ через 1 год на 34,4% (^2=6,190, ¿{=2, р=0,045) превышает таковую у больных с сохраненной ФВ ЛЖ, а потребность в прямой реваскуля-ризации миокарда, по сравнению с больными с сохранной ФВ ЛЖ, возникает в 4 раза чаще (р=0,0262). Применение стентов с антипролиферативным покрытием через 1 год после стентирования КА позволяет улучшить на 10,2% (р=0,029) отдаленные результаты за счет снижения частоты рестенозирования и/или окклюзий стентов. Выживаемость за период пятилетнего проспективного наблюдения у больных с ФВ ЛЖ 37% составляла 87,8%, у больных сохраненной ФВ ЛЖ - 96,6% (р=0,026).

6. Роль избыточной активации провоспалптельных цптокинов в патогенезе ишемпческого ремоделнрования миокарда при хронической сердечной недостаточности, рестенозировании н окклюзпрованип коронарных стентов

6.1. Роль избыточной активации провоспалптельных цптокинов и продукции аутоантител к кардиолппину в патогенезе хронической сердечной недостаточности

Задачей данного раздела работы явилось изучение диагностической и прогностической значимости активации провоспалптельных цитокинов (ФНОа, ИЛ-1а, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8) и повышенной продукции аутоиммунных комплексов в патогенезе ХСН у больных ИБС.

Обследовано 47 пациентов с ИБС в ср. возрасте 53,5+5,5 лет, перенесших <3-ИМ. В зависимости от наличия и степени выраженности ХСН больные были рандомизи-рованы в 3 группы: в 1-ю гр. (п=21) вошли пациенты с П ФК СН, во 2-ю (п=16) - с Ш

Частота наступления первичной конечной точки Санализ по Kaplan-Meier)

........... ' ,........... -i^— ФВ 5.4%

.................... :.............^н.

ФВ 37%

* Gehans Wilcoxon Test

Test statistic = 2,217642

1 ; | ......... -...............-................;..........p = 0,02658.....■

ФК СН и в 3-ю (п =10) - с IV ФК СН. Группу сравнения составили 20 практически здоровых пациентов в возрасте ЗО^Ю лет.

У пациентов 1-й гр. по сравнению с данными контрольной группы диагностировали более чем в 2 раза повышенную экспрессию ИЛ-2 (84±4,4 пкг/мл), на 78% — ФНОа (18,0±1,3 пкг/мл) и на 60,0% -ИЛ-1а (при среднем значении 56,Ш:8,3 пкг/мл). Содержание ИЛ-6 и ИЛ-8 в крови имело тенденцию к увеличению по сравнению с контрольной группой на 12,9 и 25,8% соответственно (табл. 11).

Таблица 11

Содержание цитокннов в сыворотке крови у больных ИБС с ХСН (М±8Ц)

Показатель Группа контроля (п=20) 1 группа (п=21) 2 группа (п=16) 3 группа (п=10)

абс. Д% абс. Д% абс. Д%

ИЛ-1|3, кг/мл 35±15 56±8,3* 60 71±5,1** 103 118±7,1*** 372

ИЛ-2, пкг/мл 30±12 84±43** 180 92±6,1*** 204 112±6,3*** 273

ИЛ-6, пкг/мл 31±3,2 34±0,9 12,9 56±1Д** 81 70±1,8** 126

ИЛ-8, пкг/мл 31±0,8 39*3,2 25,8 58±2,1** 87 96±1,8** 210

ФНОа, пкг/мл 10Д±3,4 18±1,3** 78 29,4±2,3*** 184 40,5±2,1*** 297

У больных 2-й гр. нарастанию тяжести клинических проявлений ХСН, которая соответствовала Ш ФК (КУНА), сопутствовало увеличение содержания в крови про-воспалительных цитокинов: ИЛ-2 (92,0±6,1 пкг/мл) - в 3,1 раза, ФНОа (29,4± 2,3 пкг/мл) - в 2,9 раза и ИЛ-1а (71,0±5,1 пкг/мл) - в 2 раза; уровень ИЛ-6 и ИЛ-8 увеличился на 81,0 и 87,0% соответственно по отношению к таковым группы контроля. Средний уровень цитокинов в крови в данной группе был явно повышенным по сравнению с аналогичными показателями у больных 1-й группы.

У пациентов 3-й гр. (п=10) с наиболее тяжелым течением ХСН (IV ФК по МУНА) и низким уровнем насосной функции сердца (ФВ ЛЖ - 23,0%) уровень цитокинов в крови оказался наиболее высоким (табл. 11). Так, например, по сравнению с физиологическими показателями, имела место повышенная в 4 раза экспрессия ФНОа - 40,5±2Д пкг/мл. Показатели ИЛ-2 (112,0±6,3 пкг/мл), ИЛ-1а (118,0±7,1 пкг/мл) и ИЛ-8 (96,0±1,8 пкг/мл) превышали норму в 3,7, 3,4 и 3,1 раза соответственно (р<0,001), а продукция ИЛ-6 (70,0±1,8 пкг/мл) была повышенной в 2,3 раза. В целом по группе уровень экспрессии цитокинов в крови у больных с IV ФК ХСН был максимальным по сравнению с первыми двумя группами.

Анализ данных исследования показал, что у больных с умеренной дисфункцией ЛЖ (П ФК СН) преобладал дисбаланс провоспалительных цитокинов, проявившийся повышенной экспрессией (в 2,8 раза), прежде всего, ИЛ-2 и в меньшей мере - ФНОа (78% при р<0,01) и ИЛ-1а (на 60%). Уровень ИЛ-6 и ИЛ-8 имел лишь тенденцию к повышению. У больных с более тяжелой СН (Ш ФК) также преобладала (в 3,1 раза) гиперпродукция ИЛ-2 и ФНОа (в 2,3 раза); базальный уровень других цитокинов в крови (ИЛ-1а, ИЛ-6, Л-8) был достоверно повышенным (р<0,05-0,01). Нарастанию тяжести клинической симптоматики ишемической дисфункции ЛЖ, ассоциированной с IV ФК СН, сопутствовал иной характер дисбаланса цитокинов в крови: экспрессия ФНОа преобладала почти в 4 раза (р<0,001); уровни ИЛ-2 и ИЛчх увеличивались в 3,7 и 3,4 раза соответственно, а ИЛ-6 и ИЛ-8 - в 2,3 и 3,1 раза.

Результаты исследования подтверждают патогенетическое влияние, прежде всего, ФНОа, ИЛ-2 и ИЛ-1а на депрессию сократительной способности сердца (сниже-

ние ФВ при Ш ФК СН - до 38%, при IV ФК СН - до 23%), явное снижение физической толерантности, ремоделирование сердца с увеличением КСР ЛЖ. Молекулярные механизмы, лежащие в основе цитокининдуцированного действия и ремоделирования миокарда при ХСН, до конца не ясны. Полагают, что, возможно, синергическое влияние ФНОа, ИЛ-1, ИЛ-6 и ИФ-у играет важную роль в экспрессии индуцируемой формы синтазы N0 ¡N08 кардиомиоцитами и эндотелиоцитами. Другим патогенетическим фактором, по-видимому, могут быть обнаруженные у обследованных больных антитела к кардиолипину, титр которых нарастал при Ш-1У ФК СН, а также явно (р<0,001-0,01) повышенный уровень ,Г(»А и ЦИК. Патогенетическое значение аутоан-тител к кардиолипину, ЦИК при СН еще не вполне ясно и требует дальнейшего накопления материала по этой актуальной проблеме.

Таким образом, полученные данные свидетельствуют о том, что активация системы цитокинов с повышением уровней ИЛ-1а, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНОа играет важную роль в патогенезе ХСН у больных с ишемической дисфункцией сердца, являясь маркерами прогрессирования заболевания.

6.2. Роль провосиалптельиых цитокинов в улучшении стратификации риска коронарного рестеноза после эндоваскулярного стентирования у боль-

пых с постинфарктной дисфункцией левого желудочка

У 68 больных ИБС со стенозирующим (стеноз >70%) атеросклеротическим поражением КА для улучшения стратификации риска коронарного рестеноза оценили диагностическую и прогностическую значимость пре- и постпроцедуральных уровней в крови провоспалительных цитокинов ИЛ-1Р, ИЛ-6, ФНОа в отдаленные сроки (через 18 месяцев) проспективного наблюдения после успешного стентирования КА.

Все пациенты (п=68), вошедшие в исследование, были рандомизированы на 2 группы. В 1-ю гр. (п=30) вошли пациенты (ср. возраст 52,8±6,3 лет) с симптомами рецидива стенокардии на момент контрольного обследования, во 2-ю гр. - 38 больных ИБС (ср. возраст 51,9+6,7 лет) без рецидива коронарной недостаточности. Анализ проводился проспективно на последовательно формируемой выборке пациентов. Группа больных с рецидивом стенокардии была разделена на 2 подгруппы. Подгруппу 1а составили 18 больных с рестенозом и/окклюзией в месте ранее имплантированного стента, подгруппу 16 (п=12) - пациенты, причиной рецидива стенокардии у которых являлось прогрессирование коронарного атеросклероза.

На момент включения в исследование у пациентов 1-й гр. (п=30) имели место клинические проявления умеренной коронарной недостаточности: частота стенокардии составила 3,6±0,5 эпизодов/нед., ТФН оказалась сниженной до 53,9±6,56 Вт.

Через 18 мес. после стентирования у больных 1 гр. (с рецидивом стенокардии) в целом отмечалось клиническое улучшение, проявившееся в уменьшении частоты нестабильной стенокардии на 66,7%, количества пациентов с тяжелыми ФК стенокардии на 60% при приросте ТФН выше исходных значений на 42,4% (р=0,04).

Во второй группе (п=38) до эндоваскулярной реваскуляризации миокарда частота стенокардии составила 2,4±0,4 эпизодов/нед., ТФН - 75,2±6,3 Вт.

Клинический успех стентирования при обследовании через 18 мес. сохранялся у 50% больных 16 подгруппы и у всех пациентов 2-й гр. Наибольшее количество больных со стенокардией ФК Ш-1У было в 1а подгр. - 38,9%. при этом ОИМ после вмешательства во 2-й гр. развился у 2 (11,1%) и по 1 (8,3%) пациенту в 1а и 16 подгр.

При контрольном ангиографическом исследовании через 18 мес. в 1а подгруппе регистрировали рецидивы стенокардии, обусловленные стенозом стентов (83%) и

рестенозированием КА после ранее выполненной PTCA (16,7%). Прогрессирование атеросклероза в ранее интактных КА диагностировали в 75% случаев. У больных 1 б подгруппы ангинозные боли после вмешательства в 75% случаев были связаны с про-грессированием атеросклероза (75%) или стенозами в нативных КА (33%). При этом по частоте повторной реваскуляризации (стентирование КА, АКШ) между 1 и 2-й гр. имелись значимые различия (р=0,002).

Исходно уровень ИЛ-lß по группам колебался от 12,5 до 313,0 нг/мл и составил 25,0, 25,0 и 27,13 нг/мл соответственно (рис. 8). Эти показатели оказались на 58% выше, чем таковые у лиц, не страдавших ИБС (в 1а и 16 подгруппах) и на 71,7% - во 2-й гр. через 18 мес. концентрация ИЛ-lß в группе с рестенозом на 40,4% оказалась выше, чем у больных с рецидивом стенокардии, обусловленным прогрессированием атеросклероза КА, и в 3,4 раза (р=0,049) превышала показатели у больных 2-й гр.

И/li нкг/мл d

ИЛ6 н кг/мл 20 ■

ФНОа

исходно через сутки через 1 Змее нкг/мл

исходно через сутки через 18 мес

ксхошю через сутки через 18 мес

_ 1а подгруппа,

рестеноз и/окклюзия стента (п=18) .16 подгруппа, прогрессирование атеросклероза в КА (п=12) 2 группа, без рецидива стенокардии (п=38) * - различия между 1 и 2 группами; # - различия между 1а и 16 подгруппами;

х - внутригрупповые различия

Рис. 8. Динамика уровня провоспалительных цитокинов при проспективном наблюдении

Концентрация в крови ИЛ-6 в исходном состоянии в 1а, 16 подгруппах и во 2-й группе составила 12,5, 18,75 и 12 нг/мл и не имела значимых межгрупповых различий; при этом она в 1,7, в 3 и в 2,6 раза превышала исследуемые показатели группы сравнения, через 18 мес. проспективного наблюдения в среднем во 2 гр. содержание в крови исследуемого цитокина не отличалось от физиологических значений, тогда как в 1а подгруппе, по сравнению с исходным уровнем наблюдался значительный (на 56,8%, р=0,031) прирост концентрации ИЛ-6. На данном этапе наблюдения межгрупповые различия уровня ИЛ-6 также достигали статистической значимости. Так, у больных 1а подгруппы таковой превышал показатель в 16 подгруппе на 14,4% (р=0,04), а во 2-й группе - в 4 раза (р=0,0043).

На момент включения в исследование у пациентов всех трех групп препроцеду-ральный уровень ФНОа в среднем оказался выше, чем в группе практически здоро-

вых лиц в 3,1-6,2 раза, отражая манифестацию ишемии миокарда. Через 14 мес. после ЭР динамика концентрации ФНОа была разнонаправленной: она явно возросла в 1-й группе (на 10,2-58,1% по сравнению с исходным уровнем), тогда как во 2-й гр. произошло снижение экспрессии ФНОа на 17,1%. При этом ФНОа у пациентов с рецидивом стенокардии, обусловленным рестенозированием и/окклюзированием стентов (1а подгруппа), значительно (р=0,038) превышал показатель у больных без рецидива стенокардии.

Для исследования закономерностей динамики уровней экспрессии провоспали-тельных цитокинов крови и клинико-ангиологических показателей, характеризующих состояние и степень выраженности коронарной недостаточности на этапах исследования, нами проведен корреляционный анализ. Доказано (р=0,02), что между пост-процедуральным уровнем ИЛ-6 и частотой развития рестенозов (к=0,37), а также уровнями ФНОа и ИЛ-6 и частотой рецидива стенокардии после вмешательства (к=0,35, р=0,011; к=0,42, р=0,003 соответственно) имелась прямая корреляционная зависимость. Установлены также прямые корреляционные взаимосвязи между исходно высоким содержанием в крови ФНОа и частотой госпитализаций по поводу нестабильной стенокардии после реваскуляризации миокарда (к=0,34; р=0,017). Частота повторной ангиопластики, по нашим данным, была взаимосвязана с наличием многососудистого поражения КА (к=0,56, р=0,004). В отдаленные сроки наблюдения отмечена взаимозависимость между уровнем ИЛ-6 и частотой развития ИМ после стенти-рования (к=0,52; р=0,02).

Таким образом, полученные данные свидетельствуют о том, что активация системы цитокинов с повышением уровней ИЛ-1Р, ИЛ-6, ФНОа, играет важную роль в патогенезе прогрессирования атеросклероза у больных после эндоваскулярных вмешательств. Высокая степень активации провоспалительных цитокинов (ИЛ-1Р, ИЛ-6, ФНОа) у больных с постинфаркгной дисфункцией сердца и после стентирования КА, ассоциировалась с высокой частотой рецидивов стенокардии, ухудшением перфузии миокарда, прогрессированием коронарного атеросклероза в нативном коронарном русле. Развитие рестенозов и/или окклюзий стентов КА достоверно чаще коррелировало с повышением в крови ИЛ-6 на 56,8% (р=0,031). У пациентов с рецидивом стенокардии, обусловленным как рестенозированием/окклюзированием стентов, так и прогрессированием атеросклероза в нативных КА, через 18 месяцев после эндоваску-лярной реваскуляризации отмечалась повышенная (10,2-58,1%) экспрессия ФНОа (р=0,038).

6.3. Влияние статпнов на системную воспалительную реакцию у больных

ИБС после коронарного стентирования на фоне развития хронической сердечной недостаточности

Проведено 14-месячное проспективное исследование 40 больных ИБС, подвергшихся ЭР миокарда, рандомизированных в 2 группы: в 1-ю гр. (п=23) вошли пациенты с симптомами рецидива коронарной недостаточности на момент контрольного обследования, во 2-ю гр. - 17 больных ИБС, свободных от стенокардии. Группа больных с рецидивом стенокардии была разделена на 2 подгруппы: подгр. 1а составили 6 больных с рестенозом/окклюзией в месте ранее имплантированного стента, 16-17 пациентов, у которых наличие стенокардии было обусловлено прогрессированием атеросклероза в нативных КА. Обследуемые группы пациентов были сопоставимы по данным клинико-ангиологических и функциональных показателей, объему транзи-торных дефектов перфузии миокарда.

Исходно пациенты получали стандартную антиангинальную, антиагрегантную и гипотензивную терапию, симвастатин в дозе 10-20 мг (14,8±0,12 мг/сут.) назначался всем обследуемым; но регулярно статины принимали 69,6 и 65,2% больных в 1 и 2-й группах соответственно.

В 1-й гр. у 82,6% пациентов имела место дислипопротеидемия за счет повышения содержания ОХС, ХС ЛПНП и ТГ (рис. 9). При этом в 1а и 16 подгр. в исходном периоде значимые различия в исследуемых показателях отсутствовали (рис. 10).

ммоль/л

ОХС ТГ ХС ЛПВП ХС ПГН1

Г~~~1 исходно 1 гр. (п=23), с рецидивом стенокардии

ммоль/л

ОХС ТГ ХС ЛПВП ХС ЛПНП

—а через 14 мес. 2 гр. (п=17), без рецидива стенокардии

Рис. 9. Динамика показателей липидного спектра у больных ИБС через 14 мес. после стентирования венечных артерий

ммэль/л

ВТ

** и

ОХС

тг

ХС ХС ХС ПГВП ЛПНП нпвп

ммоль/л

МЯ исходно 1а подгруппа (без рестеноза/оюслюзии)

н к я 5

ш ^

с

2 3 2 1 О

И:

щ

ОХС

ХС ХС ХС ЛПВП ЛПНП нпвп

через 14 мес. 16 подгруппа (рестеноз/окклюзия стента)

Рис. 10. Динамика показателей липидного спектра у больных ИБС через 14 мес. после стентирования КА в группах без рестеноза/окклюзии стентов (1-я подгр., п=17) и с рестенозированием коронарных стентов (16 подгр., п=6)

Прием етатинов большинством пациентов этой группы привел к значительному снижению уровней ТГ и ХС ЛПНП (на 13,8 и 17% соответственно; р=0,04, р=0,01). Это обеспечило низкую, по сравнению с 1-й гр., частоту прогрессирования атеросклероза КА (17,6% против 65,2%, р=0,005), отсутствие рестенозирования и/или окк-люзирования стентов (р=0,05) и стенозов de novo (р=0,03).

Через 14 мес. после ЭР у больных с рецидивом стенокардии (1-я гр.) в 2 раза снизилась частота госпитализации по поводу нестабильной стенокардии и количество пациентов с тяжелыми ФК стенокардии, на 37% снизился объем ПДП (р<0,03), ТФН приросла на 26,2% (р<0,005). Вместе с тем, при анализе клинико-функциональных показателей в 1а и 16 подгруппах отмечалась положительная динамика лишь у больных 1а подгр., причем по уровню ХС ЛПВП, ХС ЛПНП и частоте неудовлетворительного результата ЭР различия между ними были статистически значимыми (р=0,009, р=0,045, р=0,04; рис. 10). Важно отметить, что в 1а подгр. статины принимали 15 (88,2%) пациентов, тогда как в 16 подгр. лишь один больной (16,7%).

При контрольном ангиографическом исследовании у больных 1а подгр. несколько реже (н.д.), по сравнению с 16 подгр., диагностировали окклюзии стентов (5,9 и 16,7%) и прогрессирование атеросклероза в нативных КА (58,8 и 83,3%).

Исходно уровень ИЛ-ip по группам колебался от 12,5 до 170,0 нг/мл и составил 25, 76,3 и 50 нг/мл соответственно (табл. 12) и были выше у лиц контрольной гр. в 1,6, 4,8 и 3,2 раза. Через сутки после вмешательства динамика уровня ИЛ-ip в группах была однонаправленной: наблюдалось его снижение на 5,4,23,3 и 44,3% соответственно. Через 14 мес. наблюдения между его постпроцедуральными уровнями в 1а и 16 подгр. имелись достоверные (р=0,043) различия. В частности, концентрация ИЛ-ip в 16 подгруппе в 3,4 раза была выше, чем у больных с рецидивом стенокардии, обусловленным прогрессированием атеросклероза КА de novo.

Концентрация в крови ИЛ-6 в исходном состоянии в 1а, 16 подгр. и 2-й группе составила 6,75, 13,5 и 6,37 нг/мл и не имела значительных межгрупповых различий, но при этом в 16 подгр. она в 2,9 раза превышала показатели у здоровых реципиентов. Через сутки после стентирования уровень ИЛ-6 явно в подгруппах не изменялся, а в 16 подгр. оставался явно повышенным (в 1,7 раза по сравнению с другими подгруппами). Через 14 мес. наблюдения у пациентов 1а подгр. и во 2-й гр. концентрация исследуемого цитокина фактически не отличалась от физиологической, тогда как в 16 подгр., по сравнению с уровнем ИЛ-6 через сутки после вмешательства, наблюдался значительный прирост концентрации ИЛ-6 - 52,5% (р=0,018). На этом этапе наблюдения межгрупповые различия уровня ИЛ-6 также были достоверными.

В исследуемой когорте пациентов уровень ФНОа на всех этапах проспективного наблюдения был выше (4,3-5,9 раз) таковой в группе практически здоровых лиц. Через сутки после ЭР в подгруппах больных с рецидивом стенокардии, обусловленным прогрессированием атеросклероза в ранее интактных участках КА или при рестено-зе/окклюзии стентов (1а и 16 подгр.) отмечалось незначительное снижение исследуемого маркера в крови (на 28 и 29%). По сравнению с этим этапом наблюдения, через 14 мес. после вмешательства концентрация ФНОа значительно увеличилась (р=0,023), достигнув 95,2 (82%) и 102,6 (156,2%) нг/мл соответственно.

Во 2-й гр. достоверные изменения исследуемого цитокина отсутствовали.

Анализ взаимосвязи рестенозирования/окклюзий стентов и динамики содержания ИЛ-1(5 и ИЛ-6 у пациентов, регулярно принимавших статины, и у больных, не принимавших по разным причинам статины, показал, что у последних неблагоприятный результат эндоваскулярной реваскуляризации КА выявлялся в 5,5 раз

Таблица 12

Динамика показателей цитокинов через 14 мес. у практически здоровых лиц, больных 1а (без рестеноза/окклюзии стента), 16 (с рестенозом/окклюзией стента) и 2-й (без рецидива стенокардии) групп Ме (Ь<2; 110)

Показатель, пг/мл группа практич. здоровых (п=10) 1а группа (п=17) без рестеноза/окклюзии стента 16 группа (п=6) рестеноз/окклюзия стента 2 группа (п=17) без рецидива стенокардии

абс. Д% абс. Д% абс. Д%

1-2 1-3 2-3 1-2 1-3 2-3 1-2 1-3 2-3

ИЛ-1р исх. 1 15,8 (13,8; 18,6) 25,0 (12,5; 62,5) -5,4 76,31* (38,5; 170,0) -23,3 40,0 (15,29; 97,75) -44,3

ч-з 24 час. 2 23,66 (12,5; 37,5) +2 58,56 (12,5; 254,9) +14,6 27,85 (8,29; 42,29) -33,9

ч-з 14 мес. 3 25,48 (12,5; 61,53) +7,1 87,45* (363; 129,5) +49,3 33,07 (13,32; 57,57) + 18,7

ИЛ-6 исх. 1 4,59 (2,14; 8,7) 6,75 (3,95; 24,0) -0,6 13,5 (12,05; 19,9) -17,1 6,37 (4,39; 13,75) +5,5

ч-з 24 час. 2 6,71 (3,51; 14,6) -6,4 11,19 (3,18; 16,5) +26,4 6,72 (437; 12,5) +2,7

ч-з 14 мес. 3 6,32 (4,84; 18,5) -5,2 17,06* (16,18; 29,0) +52,5* 6,54 (4,85; 13,3) -2,7*

«а В © ИСХ. 1 12,2 (10,3; 18,9) 72,79 (42,3; 131,5) -28,2 56,43 (37,23; 127,8) -29 61,46 (43,42; 164,0) +25,6

ч-з 24 час. 2 52,3 (23,23; 169,8) +30,7 40,04 (3,5; 189,9) +81,8 77,19 (31,22; 195,0) +54,1

ч-з 14 мес. 3 95,18 (39,56; 197,1) +82* 102,6 (54,97; 143,8) +156,2" 94,7 (36,75; 161,5) +22,7

Примечание. Статистическая значимость различий: * - между группами 1 и 2 (р<0,05); # - между 1а и 16 группами (р<0,05); х - внутри-групповые различия (р<0,05).

чаще (р=0,0001) на фоне прироста уровня ИЛ-1Р в среднем по группе на 52,2% (р=0,0017) за счет увеличения с 21,1% до 11 (57,9% количества пациентов с умеренно повышенным его содержанием в крови (5-15 пг/мл). При этом средний уровень ИЛ-6 у пациентов, не принимавших статины, через 14 мес. наблюдения не изменился - 17 (4,15; 26,0) и 16,18 (5,24; 29,0) пг/мл соответственно, но доля пациентов с повышенным его содержанием в крови (>100 пг/мл) явно увеличилась - в 2,5 раза (р=0,002).

Следовательно, длительная вторичная профилактика дислипопротеидемии (сим-вастатин 14,8+0,12 мг/сут) у больных с ишемической дисфункцией миокарда эффективно (более чем в 3 раза) снижает риск рестенозирования/окклюзиирования коронарных стентов после эндоваскулярной реваскуляризации.

Полученные данные свидетельствуют о том, что активация системы цитокинов (ИЛ-1Р, ИЛ-6, ФНОа) играет важную роль в патогенезе рестенозирования у больных с ишемической дисфункцией сердца, являясь маркерами прогрессирования заболевания. Это вызывает необходимость разработки особой тактики медикаментозного лечения и эффективной, безопасной вторичной профилактики ХСН.

7. Возможности прогнозирования рестенозпрованпя коронарных стентов по реверсии вариабельности ритма сердца у больных с хронической сердечной недостаточностью

Задачей данного раздела работы являлась оценка прогностической ценности вариабельности ритма сердца (ВРС) у больных с ХСН, подвергшихся эндоваскулярной реваскуляризации миокарда, как объективного, надежного и независимого клинико-электрофизиологического маркера рестенозирования коронарных стентов с использованием теста 2-недельной ар, Рг, р^-адреноблокады карведилолом.

В исследование включено 39 больных ИБС с ХСН (ФК 1,74±0,4) по ЫУНА в ср. возрасте 57,5±0,8 лет с ФВ ЛЖ 60,1±1,3. Всем пациентам осуществлялась ЭР с имплантацией стента в венечную артерию. Критериями исключения из исследования являлись острый инфаркт миокарда, наличие нестабильной стенокардии, неустойчивого синусового ритма, нарушений синоаурикулярной проводимости, отсутствие устойчивого синусового ритма, частая экстрасистолия. Через 12-24 мес. после реваскуляризации у 26 пациентов возник рецидив стенокардии, из них у 17 диагностировали наличие рестеноза в зоне ранее выполненной манипуляции проведении диагностической КВГ. При анализе эти пациенты составили группу рестеноза стентов (п=17), во 2-ю группу вошли 22 пациента, у которых, по данным контрольной КВГ, рестеноза коронарных стентов не выявляли. Больным, не предъявлявшим ангинальных жалоб в покое и при нагрузке, диагностическая КВГ проводилась в плановом порядке через 1 год после стентирования.

Исследование вариабельности ритма сердца проводили на основе анализа коротких фрагментов (15 мин) стандартной записи электрокардиограммы, которую регистрировали в период дневного бодрствования пациентов в условиях, близких к относительному покою. Исследование проводилось в исходном состоянии и на фоне 2-недельной ар, рг, р2-адреноблокады карведилолом в средней дозе 22,8±2,1 мг/сут. Оценивали как временные, так и спектральные показатели ВРС.

Исходные данные временных и спектральных показателей ВРС у пациентов, включенных в исследование, демонстрировали подавление общего уровня нейрогу-моральной регуляции. Наряду с этим, имел место вегетативный дисбаланс с умеренным преобладанием активности симпатического отдела вегетативной нервной системы и увеличением роли центральной регуляции ритмом сердца.

Предполагалось, что во время проведения нагрузочных тестов, способность сте-нозированных КА к увеличению кровотока в зоне пораженной артерии существенно снижается. Это ведет к снижению коронарного резерва, повышению ЧСС, нарушению соотношения симпатических и вагусных влияний на синусовый ритм и, в конечном итоге, к снижению показателей ВРС. Вместе с тем, курсовое использование препарата с кардиохронотропной активностью (в частности аг, Рг, Рг-адреноблокатора карведилола), снижающих ЧСС и потребность сердца в кислороде, а, следовательно, повышающих коронарный резерв, приводят к потенциально благоприятным изменениям показателей ВРС, а именно: повышению влияния на синусовый ритм вагусной активности над симпатической.

Анализ результатов проведенного исследования продемонстрировал, что проведенная терапия позволила во многом устранить имевшие место явления вегетативного дисбаланса, увеличив активность парасимпатического звена ВНС и роль автономной саморегуляции функции синусового узла у больных, включенных в группу с коронарным рестенозом (табл. 13).

Таблица 13

Динамика показателей ВРС на фоне 2-недельной терапии карведилолом у больных в группах больных с рестенозом стентов КА и без рестеноза (М±ш)

Показатель | исх. состояние | через 2 недели | Д, % | р

Группа больных с рестенозом стентов КА

Я-Я ср, мс 838,1±5,1 970,4±3,4 15,7 =0,01

80Ш, мс 8,8±1,6 12,9±1,2 46 =0,003

ЗБАЫКГ, мс 8,0±1,6 12,5±1,1 55,2 =0,001

рЫИ50, % 3,46±2Д 6,1±1,5 77,7 =0,05

и, мс2 136,2±15,3 123,8±9,3 -9 =0,9

НБ, мс1' 122,3±8Д 234,2±9Д 913 =0,02

и/ОТ, усл.ед. 1,11±0,2 0,52±0,3 -53,1 =0,05

Группа больных без рестеноза стентов КА

Н-Я ср, мс 866,8±3,5 901,7±4,0 4,0 =0,33

ЗБЫИ, мс 8,7±2,1 9,0±1,9 33 =0,86

ЗБАЫЫ, мс 8,4±1,9 8,2±1,б -1,3 =0,93

рЫЫ50, % 2,5±1,5 3,5±2,1 38,6 =03

мсг 168,4±12,5 171,2±12,9 1,6 =0,95

НБ, мс1' 167,2±11,7 1763±12,3 5,4 =0,82

ЬБ/НБ, усл.ед. 1,0±0,1 0,97±03 -3,0 =0,74

У пациентов в группе без рестеноза КА после эндоваскулярной реваскуляриза-ции в ходе 2-недельной терапии карведилолом изменения показателей состояния ней-рогуморального баланса, собственно симпатического и парасимпатического отделов ВНС хотя и имели положительную динамику, однако в сравнении с группой пациентов с рестенозами стентов носили статистически незначимый характер.

Таким образом, достоверное улучшение показателей временного (прирост 8Б№1 на 46% и БОЛЫИ на 55,2%) и спектрального (увеличение НР на 91,3% и снижение ЬБ/НБ на 53,1%) компонентов ВРС оцененных в условиях фармакологической нагрузочной пробы (2-недельная блокада аг, рг р2-адренорецепторов карведилолом в ср. дозе 22,8±2,1 мг/сут.) у пациентов, подвергшихся эндоваскулярной коронарной рева-скуляризации, является ранним предиктором рестенозирования стентов.

8. Эффективность п безопасность трансплантации аутологичных стволовых клеток костпого мозга в лечении хропической сердечной недостаточности у больных ишемической кардиопатией

Антиишемическая эффективность и безопасность регенераторной терапии с использованием аутологичных стволовых клеток костного мозга (АСК) по данным 3-летнего проспективного наблюдения оценивалась у 66 больных ИБС с ХСН П-Ш ФК и ФВ ЛЖ <59%, с постинфарктным ремоделированием ЛЖ, проявившимся акинезией/ дискинезией/ гипокинезией ЛЖ.

Методом случайной выборки пациенты были распределены на две группы. В 1-ю гр. вошли 38 пациентов с ИБС и постинфарктным и/или ишемическим ремоделиро-ванием миокарда, которым выполняли АКШ в комбинации с клеточной кардиомио-пластикой: интрамиокардиальное (во время хирургической коронарной реваскуляризации, п=21) или внутрикоронарное (в условиях ангиоблока спустя 2 недели после АКШ, п=17) введение МККМ. У трех пациентов операция АКШ сопровождалась резекцией постинфарктной аневризмы ЛЖ с пластикой ее по методике V. Dor. Вторую группу составили 28 больных, которым выполнялось только АКШ. У трех пациентов операция АКШ сопровождалась резекцией аневризмы ЛЖ с пластикой ее по методике V. Dor. Операцию АКШ и/или аневризмэктомию сердца выполняли в условиях искусственного кровообращения и фармакохолодовой кровяной карди-оплегии, принятой в отделении ССХ ФГБУ «НИИ кардиологии» СО РАМН (руководитель - Заслуженный деятель науки РФ, проф. Шипулин В.М.). Из 66 рандомизированных пациентов трехлетнее проспективное наблюдение закончили 40 больных: 6 (8,8%) пациентов погибли за период наблюдения и с другими 16 (24,2%) больными не удалось восстановить контакт.

Через 3 месяца после проведенной клеточной терапии у 16 (42,1%) пациентов 1-й гр. зафиксировано понижение ФК стенокардии с Ш до П и явное уменьшение тяжести ХСН - количество больных с Ш ФК ХСН по NYHA снизилось с 78,9% до 36,8%. Спустя 6 месяцев клинические результаты оказались наилучшими: преобладали пациенты с I ФК стенокардии (при исходном Ш ФК стенокардии у 78,9%, IV ФК -у 21,1%) через 6 мес.: I ФК - у 24 (63,2%), II ФК - у 9 (23,7%), Ш ФК - у 4 (10,5%) и лишь у 1 (2,6%) - IV ФК. Кроме того, у половины пациентов (п=19, 50%) регрессировали симптомы ХСН до П ФК, а у 16 (42,1%) - до I ФК по NYHA. Однако на последующих этапах проспективного наблюдения выявлена отрицательная клиническая динамика коронарной и сердечной недостаточности. Число пациентов с П1 ФК стенокардии возросло в 1 и 2-й гр. соответственно на 10 (26,3%, п=38) и на 6 (21,5%, п=28). Количество больных с Ш ФК НК по NYHA на 10 (26,3%, п=38) и на 7 (25%, п=28). У 12 пациентов (42,9%) больных 2-й гр. через 3 месяца зафиксировано снижение ФК стенокардии с Ш до П и на протяжении всего периода наблюдения прослеживалась динамика клинического состояния, сходная с пациентами в 1-й группе. ФК НК по NYHA также регрессировал после трехмесячного периода наблюдения и начал вновь увеличиваться после 12 мес. проспективного наблюдения.

Качество жизни больных ХСН между группами за 36-месячный период наблюдения по результатам Миннесотского опросника статистически значимо не отличалось. Физическая толерантность по результатам теста 6-минутной ходьбы статистически значимо увеличилась через 3 мес. после введения МККМ (р=0,029) в 1-й гр.

Через 1 год после имплантации МККМ выявляли статистически значимые положительные изменения ФВ ЛЖ, КДО и КСО, но через 24-36 мес. в группах сохранялась лишь тенденция к улучшению внутрисердечной гемодинамики (табл. 14).

Таблица 14

Показатели внутрисердечной гемодинамики после имплантации МККМ

Показатель исходно через 3 мес. через 6 мес. через 12 мес. через 24-36 мес.

1 гр. (АКШ+МККМ)

ФВ, % 44±10,54 46,00±3,34 43Д5±4,96 50,3±3,2 44,07± 11,98

КДО, мл 205,08±53,01 183,67±5,04* 173,75±10,28* 167,5± 12,6* 187,2Ш:69,75

КСО, мл 124,38±52,21 100,33±8,82 100,25±13,89 83,5± 16,3* 115,07±62,86

2 гр. (АКШ)

ФВ, % 42,30± 10,40 47,ОСЫ),82* 47,30±5,81* 48,1±2,0 39,00±8,80

КДО, мл 196,19±36,20 178,00±4,08* 175,50±15,24* 165,3±16,2* 206,20±26,30

КСО, мл 115,00±35,90 87,00±0,82* 90,30± 7,62* 86,3±10,8* 129,60±31,25

Примечание. МККМ - мононуклеарные клетки костного мозга; * - статистически значимые различия по сравнению с исходным состоянием (р<0,05).

Анализ показателей СД и ПД, оцененных по данным ОЭКТ миокарда с 199Т1, показал статистически значимые изменения, которые произошли через 3 мес. после имплантации МККМ в условиях реваскуляризации миокарда в 1 и 2-й группах (рис. 11). Так, объем СД через 3 месяца после клеточной терапии составлял 20,90±11,74%, регрессировав на 17,7% по сравнению с исходными значениями (р=0,007), однако по сравнению с данными 2-й группы статистически значимой разницы получено не было. Через 6 и 12 мес. после введения МККМ стабильные ДП в 1 обеих группах статистически значимо также не отличались, зо

Я МККМ сдп ■ АКШСДП И МККМ пдп о АКШ ПДП

Рис. 11. Состояние миокардиальной перфузии по данным ОЭКТ миокарда с 199Т1. СДП - стабильные дефекты перфузии ЛЖ; ПДП - преходящие дефекты перфузии ЛЖ

Показатели ПД, отражающие динамические ишемические изменения гиберниро-ванного миокарда в бассейнах пораженных КА, у пациентов 1-й и 2-й гр. статистически значимо уменьшились уже через 3 мес. после вмешательства и составляли в 1-й гр. исходно: 12,10±9,07%; через 3 мес.: 6,10±+3,78%, р=0,007; во 2-й гр. исходно: 12,82±8,04%; через 3 мес.: 7,32±7,96%, р=0,001. Через 6 и 12 мес. также отмечалось уменьшение объемов ПД в обеих группах.

Следовательно, положительная динамика показателей обратимой ишемии миокарда ЛЖ в группе больных после имплантации МККМ в условиях коронарной рева-скуляризации свидетельствует о существенном улучшении перфузии ишемизирован-ного миокарда на этапах проспективного наблюдения. Вместе с тем, эти изменения были однонаправленными в обеих группах и не имели статистически значимых различий на этапах наблюдения.

В течение 12-месячного периода наблюдения летальные исходы в 1-й гр. не регистрировались; через 36 мес. было зафиксировано 4 (10,5%) летальных случаев (во всех случаях смерть наступила внезапно). Актуарная выживаемость пациентов представлена на рис. 12: отдаленная выживаемость (через 3 года наблюдения) у больных после имплантации МККМ составила 82%.

Кумулятивная вероятность смертельных исходов (Кар|ап-Ме|ег)

1.04 1.02 1.00 0.98 0.96 0.94 0,92 0,90 О, 88 0,86 0.84 0.82 0.80

Сох'8 Р-Тек* р=0,34572

Продолжительность наблюдения мес.

- гр. 1 (АКШ+МККМ) • гр. 2 (АКШ)

Рис. 12. Выживаемость в группах больных ИБС после комбинированной рева-скуляризации (АКШ + имплантация МККМ) и после АКШ (по Кар1ап-Ма1ег)

Установлено, что трансплантация аутологичными МККМ оказалась безопасной процедурой: взятие аспирата костного мозга пациентами переносилось удовлетворительно, не отмечалось постпункционных кровотечений и гематом, послеоперационный клинический период после АКШ и клеточной терапии протекал без осложнений. Повторных инфарктов миокарда непосредственно после имплантации МККМ и в процессе проспективного (3, 6, 12 и 36 мес.) наблюдения после имплантации МККМ, а также жизнеугрожающих аритмий не было зарегистрировано. Вместе с тем, у трех пациентов (7,9%) 1-й гр. через 12 мес. после клеточной кардиомиопластики возникли нарушения ритма сердца: в двух случаях ЖЭС Ш градации по Ьо\уп и еще у одного пациента - пароксизмальная форма фибрилляции предсердий; через 36 мес. - ЖЭС Ш градации по Ьохчп регистрировались еще в двух случаях.

По данным ультразвуковых и рентгенологических методов обследования за период проспективного трехлетнего наблюдения интрамиокардиальных опухолей и неопластических процессов других внутренних органов не диагностировали.

Таким образом, результаты 3-летнего проспективного клинически контролируемого исследования свидетельствуют о том, что у больных ИБС с ХСН процедура имплантации МККМ в миокард ЛЖ на фоне хирургической реваскуляризации миокарда является безопасной, обеспечивает улучшение качества жизни на всех этапах наблюдения (3,6, 12 и 36 мес.), оказывая благоприятное воздействие на регресс дисфункции ЛЖ и сердечной недостаточности, улучшая сократительную функцию миокарда на 19,5% и приводя к уменьшению зоны ишемизированного миокарда.

Выводы

1. У больных ИБС с рецидивами стенокардии, возникшими через 5-7 лет после аор-токоронарного шунтирования, причиной ишемической и/или постинфарктной дисфункции миокарда в 82,1% является гемодинамически значимое стенозирование (или окклюзирование) нативных коронарных артерий, а в 44,3% случаев - нарушение функции шунтов (53,8% аутовенозных и 41,9% артериальных аутотрансплан-татов).

2. Способом выбора успешной реваскуляризации у больных ИБС с рецидивом стенокардии, прогрессированием хронической сердечной недостаточности и нарастанием ишемического ремоделирования миокарда через 5-7 лет после перенесенного аортокоронарного шунтирования является повторная коронарная реваскуляризация посредством стентирования целевых нативных коронарных артерий и/или шунтов. У этой сложной в прогностическом отношении когорты пациентов выживаемость за пятилетний период проспективного наблюдения после имплантации стентов в шунты достигает 66,7%, а у пациентов с имплантацией стентов в нативное коронарное русло - 92,8%.

3. У больных с рецидивами стенокардии в отдаленные сроки после аортокоронарного шунтирования через 5 лет после повторной реваскуляризации миокарда - имплантации стентов в нативные коронарные артерии и аортокоронарные шунты - сохраняется высокая антиишемическая эффективность вмешательства. Это проявляется снижением потребности в нитроглицерине на 51,7%, повышением уровня физической толерантности на 23,8%, уменьшением объемов ишемических дефектов перфузии на 54,5% и улучшением показателей внутрисердечной гемодинамики - снижением конечно-диастолического давления в левом желудочке на 24,4%.

4. У больных ИБС с постинфарктной и/или ишемической дисфункцией миокарда при 9-летнем проспективном наблюдении после эндоваскулярной коронарной реваскуляризации регистрируется достаточно высокая приверженность к приему статинов - 65,7-72,2%, но уровень достижения целевых значений холестерина липопротеи-дов низкой плотности не превышает 23,1%, что обосновывает необходимость более широкого использования агрессивной тактики холестерин-снижающей терапии.

5. Длительная вторичная профилактика дислипопротеидемии с использованием сим-вастатина в средней дозе 14,8±0,12 мг/сут и аторвастатина в средней дозе 17,93±1,87 ммоль/л в течение 14 месяцев обеспечивает регресс ишемической дисфункции миокарда у 76,5% пациентов, снижение частоты прогрессирования нативных коронарных артерий и рестенозирования/окклюзий стентов с 26,3 до 4,8%.

6. Антиишемическая эффективность успешной первичной эндоваскулярной коронарной реваскуляризации у больных ИБС обеспечивает хорошее качество жизни и высокую выживаемость через 9 лет проспективного наблюдения в 94,9% случаев; у больных с множественными повторными процедурами реваскуляризации миокарда, обусловленными прогрессированием атеросклероза, рестенозами и/или оюслю-зиями коронарных стентов, выживаемость снижается до 90,8%.

7. У больных ИБС рестеноз коронарных стентов прогнозируют при повышении в крови через 24 часа после эндоваскулярной реваскуляризации миокарда содержания интерлейкина-1р на 25%; через 18 месяцев после стентирования коронарных

артерий у этих пациентов сохраняется явная гиперцитокинемия за счет увеличения концентрации интерлейкина-1р в 6,3 раз и интерлейкина-6 на 56,8%.

8. У больных с хронической сердечной недостаточностью П-Ш ФК по ЫУНА, развившейся на фоне ишемического и/или постинфарктного ремоделирования миокарда и сниженной до 37% ФВ ЛЖ в течение 5 лет после успешного коронарного стентирования обеспечивается высокая антиишемическая эффективность реваску-ляризации миокарда. Это выражается в существенном улучшении показателей внутрисердечной гемодинамики, регрессе частоты приступов стенокардии и тяжести сердечной недостаточности, высокой пятилетней выживаемости, которая достигает у этой тяжелой когорты больных 87,8%.

9. У больных с хронической сердечной недостаточностью (П-Ш ФК по ЫУНА) и сниженной до 37% ФВ ЛЖ через 12 месяцев после эндоваскулярной реваскуляризации миокарда частота рестенозов и/или окклюзий коронарных стентов достигает 18,4% и на 34,4% превышает таковую у пациентов с сохраненной насосной функцией левого желудочка -12,1%.

10. Улучшение показателей как временных, так и спектральных показателей вариабельности ритма сердца, оцененных в условиях фармакологической нагрузочной пробы (2-недельная блокада ар, рг р2-адренорецепторов карведилолом в средней дозе 22,8±2,1 мг/сут.) у пациентов, перенесших стентирование коронарных артерий, является ранним предиктором рестеноза стентов.

11. У больных ИБС и хронической сердечной недостаточностью, развившейся на фоне постинфарктной и/или ишемической дисфункцией миокарда, процедура имплантации мононуклеарных клеток костного мозга в течение 3-летнего проспективного наблюдения является безопасной процедурой, обеспечивая максимально благоприятное воздействие на регресс сердечной недостаточности через 6 месяцев после регенеративной клеточной терапии. Трехлетняя выживаемость у больных после комбинированной регенераторной клеточной терапии составляет 82% и значимо не отличается от выживаемости у пациентов без признаков манифестной хронической сердечной недостаточности, также перенесших аортокоронарное шунтирование.

Практические рекомендации

1. У больных ИБС с рецидивами стенокардии в отдаленные сроки после аортокоро-нарного шунтирования, обусловленными нарушением функции шунтов или их оюслюзиями, методом выбора повторной реваскуляризации миокарда является эн-доваскулярная коронарная реваскуляризация с использованием стентов с антипро-лиферативным покрытием. Это обеспечивает в отдаленные сроки после повторной реваскуляризации высокую антиишемическую эффективность, явное улучшение перфузии миокарда и показателей внутрисердечной гемодинамики.

2. С целью обеспечения снижения частоты сердечно-сосудистых осложнений и улучшения прогноза заболевания, учитывая достаточно высокую приверженность к статинам на этапах проспективного 9-летнего наблюдения, но недостаточную частоту достижения целевых значений холестерина липопротеидов низкой плотности, необходимо шире пропагандировать необходимость применения агрессивной так-

тики гиполипидемической стратегии с использованием средних и высоких доз сатинов.

3. У больных ИБС хронической сердечной недостаточностью П-Ш ФК по NYHA, развившейся на фоне постинфарктной и/или ишемической дисфункции миокарда и сниженной до 37% фракцией выброса левого желудочка, предпочтительным методом выбора реваскуляризации миокарда является эндоваскулярное коронарное стентирование с использованием стентов с лекарственным покрытием.

4. Для обеспечения неинвазивной диагностики рестенозов стентов у больных, подвергшихся эндоваскулярной реваскуляризации миокарда, в качестве объективного и надежного клинико-электрофизиологического маркера целесообразно использование усовершенствованной методики оценки вариабельности ритма сердца с использованием теста 2-недельной ai-, ßi-, Рг-адреноблокады карведилолом.

5. С целью раннего прогнозирования рестенозирования/окклюзий коронарных стентов и повышения качества дифференциальной диагностики рецидивов стенокардии, не связанных с рестенозированием коронарных стентов, целесообразно проводить иммунное тестирование пациентов с оценкой динамики провоспалительных цитокинов интерлейкина-lß, интерлейкина-6 и фактора некроза опухоли а перед стентированием коронарных артерий, через 24 часа через 18 месяцев после вмешательства.

6. Методом выбора в лечении хронической сердечной недостаточности у больных ИБС с постинфарктной и/или ишемической дисфункцией миокарда, ассоциированной с многососудистым стенозирующим коронарным атеросклерозом, является комбинированное восстановительное лечение, включающее реваскуляризацию ишемизированного миокарда с имплантацией аутологичных мононуклеарных клеток костного мозга. Использование клеточной регенеративной терапии у этой сложной когорты больных является высокоэффективным и безопасным и в течение 3-летнего проспективного наблюдения обеспечивает улучшение качества жизни, регресс дисфункции левого желудочка и сердечной недостаточности, а также достаточно высокую выживаемость - 82%.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Эволюция коронарной недостаточности после аортокоронарного шунтирования у больных, перенесших инфаркт миокарда: результаты 5-летнего проспективного наблюдения / А.Т. Тепляков, Е.В. Рыбалъченко, В. Д. Аптекарь и др. // Кардиология. - 2001 .-№ 4. - С. 34-38.

2. Оценка антиишемической эффективности баллонной ангиопластики, коронарного шунтирования и консервативной терапии у постинфарктных больных с одно-сосудистым стенозированием коронарного русла при 3-летнем проспективном наблюдении / A.A. Гарганеева, В.Д. Аптекарь, Е.В. Рыбалъченко и др. // Кардиология. - 2003. - № 7. - С. 16-20.

3. Снижение коронарного резерва как предиктор гемодинамически значимого сте-нозирования передней нисходящей артерии / A.B. Врублевский, АЛ. Бощенко, Е.В. Рыбалъченко и др. // Кардиология. - 2003. - № 7. - С. 35-40.

4. Перфузионная сцинтиграфия миокарда с таллием-199 в диагностике рестенозов после баллонной дилатации и стентирования коронарных артерий /

Ж.В. Веснина, Е.В. Рыбальченко, A.JI. Крылов и др. // Ангиология и сосудистая хирургия. - 2003. - Т. 9, № 4. - С. 48-56.

5. Применение перфузионной сцинтиграфии миокарда для оценки результатов эн-доваскулярного лечения ишемической болезни сердца / Ю.Б. Лишманов, Ж.В. Веснина, Е.В. Рыбальченко и др. // Медицинская радиология и радиационная безопасность. - 2004. - Т. 49, № 4. - С. 45-53.

6. Возможности визуализации субэпикардиальных коронарных артерий и аутоар-териальных аортокоронарных шунтов посредством чреспищеводного ультразвукового исследования / И.Н. Ворожцова, Ш.Д. Ахмедов, Ю.Ю. Вечерский, А.Т. Тепляков, И.Л. Буховец, Е.В. Рыбальченко и др. // Ультразвуковая и функциональная диагностика. - 2004. - № 4. - С. 78-84.

7. Оценка влияния карведилола, атенолола и их комбинации с фозиноприлом на вариабельность ритма сердца, клинико-функциональный статус и качество жизни больных с постинфарктной дисфункцией левого желудочка / А.Т. Тепляков, C.B. Попов, В.В. Капюжин, A.A. Гарганеева, И.О. Курлов, В.Л. Нилогов, Е.В. Рыбальченко и др. // Тер. архив. - 2004. - № 9. - С. 62-66.

8. Vesnina J., Rybalchenko Е., Kiylov A., Lishmanov Yu. Myocardium perfusion scintigraphy with thallium-199 in evaluation and prognosis of endovascular treatment results of coronary artery disease SPECT // Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging. - 2004. -Vol. 31, Suppl. 2. - P. 318. - (Annual Congress of the EANM, 2004, Helsinki, Pinland).

9. Роль активации провоспалительных цитокинов и продукции аутоиммунных комплексов в патогенезе сердечной недостаточности у больных с постинфарктной дисфункцией сердца / А.Т. Тепляков, М.М. Дебиров, Л.А. Болотская, Е.В. Рыбальченко и др. // Клиническая медицина. - 2004. - № 8. - С. 15-20.

10. Опыт применения стентирования при возобновлении симптомов ишемии миокарда после коронарного шунтирования: результаты 2-летнего проспективного наблюдения / А.Т. Тепляков, Е.В. Рыбальченко, A.JI. Крылов и др. // Кардиология. - 2005. - № 1. - С. 57-62.

11. Коронарный резерв в коронарном синусе как маркер эффективности реваскуля-ризационных вмешательств в бассейне левой коронарной артерии: чреспище-водное допплерографическое исследование / A.B. Врублевский, АА. Бощенко, М.В. Пекарская, В.М. Шипулин, А.Л. Крылов, Е.В. Рыбальченко и др. // Кардиология. - 2005. - № 9. - С. 16-23.

12. Антиишемическая эффективность эндоваскулярного стентирования при первичной стенокардии и у больных после коронарного шунтирования / А.Т. Тепляков, P.C. Карпов, Е.В. Рыбальченко и др. // Бюллетень СО РАМН. - 2005. - [№] 2 (116).-С. 31-37.

13. Рецидивы стенокардии после стентирования коронарных артерий: влияние дис-липидемии / А.Т. Тепляков, Е.В. Рыбальченко, В.Д. Аптекарь и др. // Бюллетень СО РАМН. - 2006.-№1.-С. 13-16.

14. Эволюция коронарной недостаточности и ишемической дисфункции левого желудочка и возможности эффективной вторичной их профилактики у больных после реваскуляризации ишемизированного миокарда (10-летнее проспективное наблюдение) / А.Т. Тепляков, В.Д. Аптекарь, Е.В. Рыбальченко и др. // Сибирский медицинский журнал. - 2007. - Т. 22, № 3. - С. 24-29.

15. Роль цитокинов в улучшении стратификации риска коронарного рестеноза после эндоваскулярного стентирования у больных ИБС // А.Т. Тепляков, Е.В. Рыбаль-ченко, Т.Е. Суслова и др. // Терапевтический архив. - 2008. - № 9. - С. 45-52.

16. Тепляков А.Т., Рыбальченко Е.В. Рестенозирование коронарных стентов у больных с постинфарктной дисфункцией сердца: роль цитокинов и эффективность вторичной профилактики статинами // Клиническая медицина. - 2008. - № 8. -С. 32-39.

17. Сравнительная оценка антиишемической эффективности коронарного стентирования у больных ишемической болезнью сердца со сниженной фракцией выброса левого желудочка и консервативной медикаментозной терапии / А.Т. Тепляков, Н.И. Тарасов, А.Л. Крылов, Ю.Ю. Торим, Д.С. Кривоносое, Е.В. Рыбальченко И Сибирский медицинский журнал. - 2008. - Т. 23, № 1(2). - С. 5-10.

18. Супрессивное влияяние рекомбинантного иммуномодулятора ронколейкина® на уровень провоспалительных цитокинов, аутоантител к кардиолипину в крови и регресс сердечной недостаточности / А.Т. Тепляков, Л.А. Болотская, ТА. Степа-чева, Н.В. Караман, Е.В. Рыбальченко и др. // Кардиология. - 2008. - № 8. - С. 34-40.

19. Отдаленные результаты коронарной эндоваскулярной реваскуляризации стента-ми, выделяющими сиролимус, у больных ИБС, сочетающейся с СД 2-го типа: данные 18-месячного проспективного наблюдения / А.Т. Тепляков, Ю.Ю. Торим, A.B. Кузнецова, Е.В. Рыбальченко и др. / Терапевтический архив. - 2009. -№5.-С. 54-60.

20. Радионуклидная реносцинтиграфия в оценке нефропротективного действия аце-тилцистеина // Ж.В. Веснина, Е.В. Рыбальченко, А.М. Гуляев и др. // Клиническая медицина. - 2009. -№ 10. - С. 37-40.

21. Fybalchenko Е., Teplyakov A., Vesnina Z. The role of cytokines in early prognosis of coronary stent restenosis. Abstract number: 142-3 // Innovations in Cardiovascular Interventions (ICI). - 2009.

22. Vesnina Zh.V., Rybalchenko E.V., Lishmanov Yu.B. Scintigraphic evaluation of renalprotective effects of acetylcysteine // Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging. - 2009. -No. 36, Suppl. 2. - P. S324. - (Abstracts Annular Congress of the EANM 2009 Barselona, Spain. October, 10-14,2009).

23. Возможность неинвазивной диагностики коронарного рестеноза при оценке динамики показателей вариабельности ритма сердца / А.Т. Тепляков, A.B. Луки-нов, A.B. Левшин, Е.В. Рыбальченко и др. // Клиническая медицина. - 2010. - № 3.-С. 21-26.

24. Сцинтиграфическая оценка влияния эндоваскулярной коронаро-ангиопластики на перфузию миокарда и сердечно-легочную гемодинамику у больных ИБС / Ж.В. Веснина, Е.В. Гракова, А.Л. Крылов и др. // Международный журнал интервенционной кардиоангиологии. -2011. -№25. -С. 36-41.

25. Эффективность стентирования у больных с рецидивом стенокардии после коронарного шунтирования. Результаты 3-х летнего проспективного наблюдения / А.Т. Тепляков, Е.В. Гракова, А.Л. Крылов и др. // Сибирский медицинский журнал. - 2011. - Т. 26, № 2, Вып. 1. - С. 28-35.

26. Клеточная кардиомиопластика в хирургическом лечении больных ИБС и постинфарктным кардиосклерозом: результаты 3-летнего наблюдения / И.Л. Буховец, И.Н. Ворожцова, А.Г. Лавров, Е.В. Гракова и др. // Сибирский медицинский журнал. - 2011. - Т. 26, № 4, Вып. 1. - С. 51-59.

27. Grakova E.V., Vesnina Zh.V., Teplyakov A.T. Scintigraphic diagnostics of restenosis after balloon dilatation and/or stenting of coronary arteries // Cardiology Update 2011. - 19th International Postgraduate Course on Cardiovascular Disease. - Davos, Switzerland, 13 -18 February 2011. -P. 13s.

28. Гракова E.B. Результаты 3-летнего проспективного наблюдения за больными с хронической сердечной недостаточностью после трансплантации мононуклеар-ных клеток костного мозга / А.Т. Тепляков, Ш.Д. Ахмедов, Е.В. Гракова и др. // Сибирский медицинский журнал. - 2012. - Т. 27, № 1. - С. 32-38.

29. Оценка течения коронарной и сердечной недостаточности и регресса ишемиче-ской дисфункции миокарда после коронарного стентирования у больных со сниженной фракцией выброса левого желудочка: данные пятилетнего проспективного наблюдения / А.Т. Тепляков, Е.В. Гракова, AJI. Крылов и др. // Комплексные проблемы сердечно-сосудистых заболеваний. - 2012. -№ 1. - С. 1725.

Патенты:

1. Способ прогнозирования рестеноза етентов в коронарных артериях в ранние сроки после эндоваскулярной реваскуляризации миокарда : пат. 2349919 Рос. Федерация / А.Т. Тепляков, Е.В. Рыбальченко, Т.Е. Суслова и др. - Зарегистрирован в Гос. реестре изобретений РФ 20.03.2009 г.

2. Способ диагностики рестеноза коронарных артерий после эндоваскулярной реваскуляризации миокарда : пат. 2308884 Рос. Федерация / А.Т. Тепляков, Е.В. Рыбальченко, M.JI. Дьякова и др. - Зарегистрирован в Гос. реестре изобретений РФ 27.10.2007 г.

3. Тепляков А.Т., Рыбальченко Е.В., Болотская JI.A. Способ комплексного имму-номодулируюгцего лечения пациентов с хронической сердечной недостаточностью: пат. 2428980 Рос. Федерация. - Зарегистрирован в Гос. реестре изобретений РФ 20.09.2011 г.

4. Тепляков АЛ., РыбальченкоЕ.В., Болотская JI.A. Способ лечения больных ХСН, отягощенной сахарным диабетом 2 типа : пат. 2421218 Рос. Федерация. - Зарегистрирован в Гос. реестре изобретений РФ 20.06.2011 г.

5. Тепляков А.Т., Рыбальченко Е.В., Болотская Л.А. Способ комплексного имму-номодулирующего лечения пациентов с хронической сердечной недостаточностью со сниженной фракцией выброса левого желудочка : пат. 2422136 Рос. Федерация. - Зарегистрирован в Гос. реестре изобретений РФ 27.06.2011 г.

6. Рыбальченко Е.В., Аптекарь В.Д., Тепляков А.Т. Способ оценки риска развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у больных ишемической болезнью сердца, подвергшихся эндоваскулярной реваскуляризации миокарда в течение одного года после вмешательства: пат. 2444297 Рос. Федерация. - Зарегистрирован в Гос. реестре изобретений РФ 10.03.2012 г.

7. Способ дифференциального назначения ß-адреноблокаторов у больных хронической сердечной недостаточностью: пат. 2454998 Рос. Федерация / А.Т. Тепляков, Ю.Ю. Торим, Е.В. Гракова и др. - Зарегистрирован в Гос. реестре изобретений РФ 10.07.2012 г.

Автор выражает глубокую признательность профессору А.Т. Теплякову, академику P.C. Карпову, чл.-корр. Ю.Б. Лишманову, профессорам АА. Гарганеевой, E.H. Павлюковой, В.М. Шипулину, Ш.Д. Ахмедову, ВА. Маркову, Т.Д. Гридневой, И.В. Максимову, докторам медицинских наук А.Л. Крылову, A.B. Врублевскому,

B.Д. Аптекарю, кандидатам медицинских наук Ж.В. Весниной, Т.Е. Сусловой, АЛ. Бощенко, К.В. Завадовскому, Е.В. Макаровой, В.В. Маркову, С.Г. Гольцову, A.B. Кузнецовой, A.B. Левшину, И.В. Кистеневой, И.Л. Буховец, сотрудникам Томского государственного университета, в частности, профессору А.Е. Янковской,

C.B. Китлеру, кандидату физ.-мат. наук C.B. Алексееву, ЮА. Алексеевой, а также сотрудникам отделения сердечной недостаточности, близким родственникам и друзьям, без поддержки которых выполнение данной работы было бы невозможным.

Список сокращений

АД - артериальное давление

АКШ - аортокоронарное шунтирование

ВРС - вариабельность ритма сердца

ВТК - ветвь (артерия) тупого края

ВЭМ - велоэргометрия

гмс - голометаллический стент

I ДА - I диагональная артерия

ДП - дефект перфузии

жэс - желудочковая экстрасистолия

ИАПФ - ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента

ИЛ - интерлейкин

ИМ - инфаркт миокарда

КА - коронарная артерия

КГ - коронарография

КДД - конечное диастолическое давление

КДР - конечно диастолический размер

КСР - конечно систолический размер

лж - левый желудочек

ЛКА - левая коронарная артерия

мккм - мононуклеарные клетки костного мозга

НРС - нарушения ритма сердца

НС - нестабильная стенокардия

нтг - нитроглицерин

ОА - огибающая артерия

ОФ - общий фибриноген

ОХС - общий холестерин сыворотки

оэкт - однофотонная эмиссионная компьютерная томография

пдп - преходящий дефект перфузии

пике - постинфарктный кардиосклероз

ПКА - правая коронарная артерия

ПНА - передняя нисходящая артерия

РААС - ренинангиотензинальдостероновая система

САД - систолическое артериальное давление

СДП - стабильный дефект перфузии

еккм - стволовые клетки костного мозга

СЛП - стент с лекарственным покрытием

тг - триглицериды

ТФН - толерантность к физической нагрузке

ФВ - фракция выброса

ФК - функциональный класс

ФИО - фактор некроза опухоли

ХСЛПВП - холестерин липопротеидов высокой плотности

ХСЛПНП - холестерин липопротеидов низкой плотности

ХСН - хроническая сердечная недостаточность

чсс - частота сердечных сокращений

ЭР - эндоваскулярная реваскуляризация

Издательство "STT" г. Томск, проспект Ленина, 1 5е—1 тел./факс: (3822) 421-455, 421-477 E-mail: stt@sttonline.com Формат 60x90/16. Усл. печ. л. 3,36. Уч.-изд. л. 3,12 Печать цифровая. Тираж 100 экз. заказ 216.