Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Рестеноз при различных технологиях коронарного стентирования

На правахрукописи

ИОФИНА Екатерина Александровна

РЕСТЕНОЗ ПРИ РАЗЛИЧНЫХ ТЕХНОЛОГИЯХ КОРОНАРНОГО СТЕНТИРОВАНИЯ

14.00.06 - кардиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Екатеринбург - 2004

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Уральская государственная медицинская академия Министерства здравоохранения Российской Федерации».

Научный руководитель

доктор медицинских наук, профессор Дитятев Владимир Павлович Научный консультант

по вопросам лучевой терапии, лучевой диагностики: доктор медицинских наук, профессор Абугов Сергей Александрович

Официальные оппоненты

доктор медицинских наук, профессор Оранский Игорь Евгеньевич доктор медицинских наук, профессор Смоленская Ольга Георгиевна

Ведущая организация

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования МЗ и СР РФ «Московская медицинская академия им. И.М.Сеченова»

Защита состоится «_» декабря 2004 года в «_» часов на заседании

диссертационного совета Д.208.102.02 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Уральская государственная медицинская академия Министерства здравоохранения Российской Федерации». (620028, г. Екатеринбург, ул. Репина, д.З)

С диссертацией можно ознакомится в библиотеке ГОУ ВПО «УГМА МЗ РФ» (620028 г. Екатеринбург, ул. Ключевская, д. 17) Автореферат разослан «_» ноября 2004 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор

Рождественская Е.Д.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы

Эндоваскулярные вмешательства открыли новый этап в кардиологии, значительно расширив возможности лечения ИБС. После введения метода чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики (ЧТКА) в клиническую практику появление коронарных стентов в 1986 г. по праву считается прорывом в лечении стенози-рующего коронарного атеросклероза - основного морфологического субстрата ишемической болезни сердца (ИБС). Коронарный стент устранил недостатки ЧТКА - процессы ремоделирования, обратного спадения стенок дилатированного участка, улучшил геометрию просвета сосуда. Оптимизация медикаментозной поддержки, прежде всего антитромботической терапии, а также техника использования баллон-катетеров высокого давления, позволяющая достичь оптимального соотношения диаметра стента и диаметра сосуда, значительно расширили показания к использованию коронарных стентов. Преимущества стентирования обусловили чрезвычайно широкое применение данной методики. Доля стентирования среди всех коронарных интервенций составляет сегодня 76% - 85%. Улучшив как непосредственные, так и отдаленные результаты ангиопластики, стент, к сожалению, не решил проблему повторного сужения просвета сосуда - рестеноза, ограничивающего долговременную эффективность метода. Расширение показаний к стентированию и попытки лечения сложных поражений, стенозов "реальной практики" привели к увеличению частоты рестеноза, по сравнению с первыми блестящими результатами использования стентов. Частота развития повторного сужения в стенте достигает, по некоторым данным, 60% (Tamai К, 2004; BuUer С, 1999)

В связи с этим, несомненно, актуальным является дальнейшее совершенствование технологии стентирования, поиск факторов риска развития рестеноза и способов их коррекции.

Существует также сложная проблема оценки клинической ситуации прогрессирования коронарной недостаточности после проведения реваскуляризации со стентированием. Коронароангиография не всегда позволяет оценить гемодинамическую значимость рестеноза, выяснить состояние коронарного резерва.

Лечение рестеноза в стенте стало в последние несколько лет доминирующей проблемой интервенционной кардиолегии. Рестеноти-

ческие поражения отличаются злокачественностью и рецидивируют в 50-83% случаев (Mehran R. 1999, 2001; Dauerman H.L., 1998).

С внедрением в клиническую практику стентов с лекарственным покрытием, обладающим антипролиферативными свойствами, появились новые перспективы в лечении больных с рестенозом в ранее имплантированном стенте. Большинство исследований, посвященных стентам с лекарственным покрытием, направлено на изучение результатов первичных процедур реваскуляризации. Эффективность применения "покрытых" стентов при рестентировании по поводу рес-теноза на сегодня изучена недостаточно. Не определены факторы, связанные с рецидивом рестсноза после стентирования. Все вышеперечисленное определяет актуальность проблемы рестеноза и необходимость её дальнейшего изучения.

Цель исследования - определение эффективности первичного и вторичного стентирования коронарных артерий у пациентов с ИБС и поиск факторов риска возникновения и рецидивирования рестеноза.

Задачи исследования.

1. Оценка клинической эффективности и ангиографических результатов и их сопоставление в ближайшем и отдаленном периодах после первичного стентирования стенозов de-novo нативных коронарных артерий.

2. Поиск предикторов рестенозирования после первичного стентирования стенозов de-novo нативных коронарных артерий.

3. Оценка роли нарушений липидного обмена и приема ста-тинов в возникновении рестеноза.

4. Анализ клинических и ангиографических результатов лечения рестенотических поражений коронарных артерий при помощи стентов, покрытых препаратом сиролимус (СПС), в сравнении с традиционным методом лечения рестеноза в стенте - ЧТКА.

5. Определение факторов риска рецидива рестеноза после имплантации СПС для лечения рестеноза в стенте.

Научная новизна.

Впервые в регионе на материале Центра Сердца и Сосудов Областной клинической больницы №1 г. Екатеринбурга проведено сопоставление клинической эффективности и ангиографических результатов стентирования при de-novo стенозах нативных коронарных артерий.

Клинико-коронарографическое сопоставление подтвердило эффективность коронарного стентирования и продемонстрировало

достоверное снижение функционального класса стенокардии в сроках I и 6 месяцев после процедуры.

Исследование позволило уточнить возможности нагрузочного тестирования в оценке отдаленных результатов стентирования и показало, что чувствительность велоэргометрической пробы в отношении выявления рестеноза составляет 70%, специфичность - 68%.

Показано отсутствие соответствия между клиническими и ан-гиографическими проявлениями рестеноза в отдаленном периоде.

В результате исследования выявлено, что факторами, независимо связанными с возникновением рестеноза в стенте после первичного стентирования стенозов de-novo нативных коронарных артерий, являются диаметр стентируемого сосуда и степень исходного стеноза.

Впервые на большом клиническом материале проведен анализ ангиографических результатов лечения сложных рестенотических поражений коронарных артерий при помощи имплантации стентов, покрытых препаратом сиролимус, в сравнении с традиционным методом лечения рестеноза в стенте - ЧТКА. Оценка результатов проведена при помощи цифровой компьютерной коронароангиографии. Осуществлена сравнительная оценка клинической эффективности данных методов в сроке до 12 месяцев после эндоваскулярного вмешательства. Продемонстрировано, что имплантация СПС при сложных рестенотических поражениях в нативных коронарных артериях позволяет значительно улучшить непосредственные и отдаленные ангиографи-ческие и клинические результаты по сравнению с ЧТКА.

В результате многофакторного регрессионного анализа установлены факторы, связанные с увеличением степени выраженности рестеноза в СПС и развитием рецидива рестеноза в СПС. Выявленные факторы риска позволяют с высокой степенью достоверности прогнозировать результаты рестентирования сложных рестенотических поражений.

Практическая значимость.

1. Изучены особенности клинических проявлений ИБС в сопоставлении с ангиографическими результатами в отдаленном периоде после стентирования, что требует дополнения ангиографической оценки значимости рестеноза инвазивным исследованием коронарного резерва и позволяет принять решение о необходимости повторной ре-васкуляризации.

2. Изучены факторы риска рестеноза после первичного стен-тирования стенозов de-novo нативных коронарных артерий.

3. Доказана эффективность имплантации стентов, покрытых препаратом сиролимус, при лечении сложных рестенотических поражений.

4. Определены факторы риска рецидива рестеноза после имплантации стента, покрытого препаратом сиролимус, что позволяет определять прогноз повторного стентирования и выбирать оптимальную тактику эндоваскулярного вмешательства при рестенотиче-ском поражении.

Апробация работы.

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на заседании проблемной комиссии по кардиологии Уральской государственной медицинской академии (21.10.2004), на юбилейной научно-практической конференции посвященной сердечно-сосудистой хирургии (Екатеринбург, 2000г.), конференции молодых ученых Свердловской областной клинической больницы (Екатеринбург, 2002, 2003 гг.), X юбилейной международной конференции "Новые информационные технологии в медицине и экологии" (Гурзуф, 2002 г.), VII ежегодной сессии НЦССХ им. А.Н.Бакулева с Всероссийской конференцией молодых ученых (Москва, 2003г.), X Всероссийском съезде сердечнососудистых хирургов (Москва, 2004г.), на ежегодной сессии Европейского общества кардиологии (Мюнхен, Германия 2004г.). По теме диссертации опубликовано 8 работ.

Внедрение результатов исследования.

Результаты исследования внедрены в лечебную и диагностическую практику Областного центра сердца и сосудов в составе Областной клинической больницы №1 г. Екатеринбурга. Материалы диссертации используются при преподавании на кафедре терапии факультета повышения квалификации и профессиональной переподготовки Уральской государственной медицинской академии.

Структура и объем диссертации.

Диссертация изложена на 116 страницах, содержит введение, 4 главы, заключение, выводы, практические рекомендации, список ли-тератры, состоящий из 24 отечественных и 156 зарубежных источников, иллюстрирована 21 рисунком, 12 таблицами, 2 клиническими примерами.

Положения, выносимые на защиту

1. Между клиническими и ангиографическими проявлениями ресте-ноза в отдаленном периоде нет соответствия.

2. Факторами риска рестеноза в стенте после первичного стентиро-вания стенозов de-novo нативных коронарных артерий являются диаметр стентируемого сосуда и исходная степень сужения просвета сосуда.

3. Нарушение липидного обмена, уровень холестерина, триглицери-дов, ЛПВП и ЛГШП не являются факторами риска рестенозирования. Системный прием статинов в стандартных терапевтических дозах не оказывает влияния на процесс рестенозирования.

4. Имплантация стентов с лекарственным покрытием - безопасный и эффективный метод лечения такого сложного поражения, как рестеноз в стенте в нативных коронарных артериях, позволяющий значительно улучшить непосредственные и отдаленные ангиографические и клинические результаты при лечении, по сравнению с традиционным способом лечения рестеноза в стенте - ЧТКА.

5. Факторами, связанными с увеличением степени выраженности рес-теноза в СПС и развитием рецидива рестеноза являются исходный минимальный диаметр просвета сосуда и степень сужения просвета сосуда непосредственно после интервенции, а также эндоваскулярная радиационная терапия (брахитерапия) рестеноза в анамнезе.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Клиническая характеристика групп больных, методы исследования и лечения

Работа проведена на кафедре терапии факультета повышения квалификации и профессиональной переподготовки (зав. - академик РАЕН, проф. д.м.н. Е.Д.Рождественская) Уральской государственной медицинской академии (ректор - член-корр. РАМН проф. А.П.Ястребов) на базе кардиологического отделения и отделения рентгенохирургических методов диагностики и лечения Областного Центра Сердца и Сосудов (зав. - к.м.н. Э.М.Идов) в составе Областной клинической больницы №1 г. Екатеринбурга (гл.врач - Е.В.Самборс-кий).

Общий объем клинико-ангиографических наблюдений в работе составили 162 пациента, 181 стенозирующее поражение нативных коронарных артерий.

Для исследования проблемы рестеноза были сформированы и изучены 2 группы больных.

1. На основе проспективного наблюдения были проанализированы результаты 93 стентирований с использованием простых (непокрытых) стентов для лечения стенозов de-novo нативных коронарных артерий, выполненных у 75 пациентов с ИБС. Обследование и лечение проходило на базе кардиологического отделения и отделения рентге-нохирургических методов диагностики и лечения Областного Центра Сердца и Сосудов в составе Областной клинической больницы №1 г. Екатеринбурга. Контрольная коронарография была выполнена у 89% пациентов.

Критериями включения в исследование являлись: 1. ИБС в форме стенокардии напряжения, нестабильной стенокардии, и/или с объективными признаками ишемии миокарда. 2. Стеноз de-novo >50% одной или нескольких нативных коронарных артерий, диаметр которых, по данным ангиографии, превышает 2,5 мм.

Критерии исключения: 1. Возраст <18 лет, >80 лет. 2. Беременность. 3. Тромбоз, выраженный кальциноз стеноза. 4. Снижение фракции выброса левого желудочка <30%. 5. Противопоказания к назначению медикаментозной терапии, включающей аспирин, бисульфат кло-пидогреля (плавике®), симвастатин (вазилип®, зокор®), аторвастатин (липримар®).

Стабильная стенокардия оценивалась по классификации Канадской ассоциации кардиологов (CCS) (Campeau L. 1976), нестабильная стенокардия - по классификации Braunwald (Braunwald E. 1989), недостаточность кровообращения - по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), гипертоническую болезнь классифицировали по уровню повышения артериального давления в соответствии с классификацией ВОЗ (IX пересмотр), степень ожирения определяли по индексу массы тела (ВОЗ, 1995). Для оценки ли-пидного профиля определялся уровень общего холестерина (ОХС), триглицеридов (ТГ), липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП), липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП), индекс атерогенности (ИА).

При первичном осмотре оценивались клинико-анамнестические данные. Биохимическое исследование крови, вклю-

чая исследование липидного спектра, проводилось в биохимической лаборатории ОКБ№1 (научный руководитель д.м.н. проф. Базарный В.В.). Определение уровней ОХС, ЛПВП, ЛПНП, ТГ проводилось ферментативным методом с использованием диагностических наборов фирмы CORMAY (г. Люблин). Оценка результатов была количественной.

Всем больным при отсутствии противопоказаний проводилась велоэргометрическое тестирование (ВЭМ) с помощью электрокардиографического комплекса и велоэргометра фирмы Siemens (Германия). Нагрузочные пробы проводились по методике непрерывно ступенеобразно возрастающих нагрузок до выявления признаков коронарной недостаточности или достижения других условий прекращения пробы (Аронов Д.М., 1995). Трансторакальная Эхо-КГ проводилась на аппарате Toshiba SSA - 270А с электронным датчиком 3,5МГц (врачами к.м.н. В.В.Кочмашевой, СВ. Сухаревой). Оценку сократительной функции миокарда проводили с учетом рекомендаций Американского общества ЭХО-КГ и рекомендациями Комитета по номенклатуре и стандартизации двухмерной ЭХО-Кг Американского общества эхо-кардиографии (Шиллер Н., Осипов М. 1993).

В исследование были включены 75 пациентов, в возрасте 52,15+7,14 лет, из них - 83% мужчин. Стабильную стенокардию 1-4 ФК имели 78% пациентов, инфаркт миокарда в анамнезе (ПИКС) -52%, артериальную гипертонию - 84%. Сахарным диабетом страдали 13%, гиперхолесеринемией - 67%, ожирением 28%. У 73% пациентов показатель фракции выброса левого желудочка (по данным ЭХО-КГ) был > 50%. Однососудистое поражение коронарного русла было у 57% пациентов.

2. Материал для исследования во второй группе составили 88 рестенотических поражений нативных коронарных артерий у 87 пациентов с ИБС, включенных в исследование на проспективной основе. Обследование и лечение с использованием ЧТКА или имплантации стента, покрытого препаратом сиролимус, осуществлялось в кардиологической клинике (руководитель клиники проф. П.Ханрат, руководитель лаборатории катетеризации проф. Р.Хоффманн) в составе Университетской клиники г. Аахена (Германия).

Каждый вид эндоваскулярной терапии применялся в течение периода, определенного протоколом исследования, на последовательно включенных в анализ, в соответствии с критериями включения, рестенотических поражениях нативных коронарных артерий. ЧГКА

была выполнена у 25 пациентов с 26 стенозами в ранее имплантированном стенте. У 22 пациентов с 23 поражениями (88%) была проведена контрольная коронарография. Имплантация СПС была проведена у 62 пациентов с 62 рестенотическими поражениями. В 85% (у 53 пациентов с 53 поражениями) была проведена контрольная коронаро-графия.

Критериями включения в исследование являлись: 1. ИБС в форме стенокардии напряжения, нестабильной стенокардии. 2. Ресте-ноз в стенте >50% одной или нескольких нативных коронарных артерий, диаметр которых, по данным ангиографии, 2,00 мм - 3,5 мм. 3. Длина рестенотического поражения <30мм.

Критерии исключения: 1. Возраст <18 лет, >80 лет. 2. Беременность. 3. Снижение фракции выброса левого желудочка <30%. 4. Противопоказания к назначению медикаментозной терапии, включающей аспирин, бисульфат клопидогреля (плавикс®).

Исходные клинические характеристики были соспоставимы в группах ЧТКА и СПС.

В группе, где была выполнена имплантация СПС, преобладало число пациентов с рецидивом рестеноза после эндоваскулярной радиационной терапии (брахитерапии) (26% vs 4%, Р= 0.043).

Коронарографию в обеих группах проводили по стандартной методике Judkins (1967). Использовались ангиографические комплексы Siemens HICOR (Германия) и Phillips Integris (Голландия). Для визуализации коронарных артерий использовались стандартные проекции: правая и левая передние косые проекции для ПКА; передне-задняя, боковая, правая и левая косые с каудальным и краниальным отклонениями для ЛКА.

Для оценки атеросклеротического поражения коронарных артерий, по данным исходной коронарографии, использовалась классификация Ю.С.Петросяна, Л.С. Зингермана (1974). По данным корона-рографии ангиографии оценивались также базовый диаметр стенти-руемой артерии, длина поражения, характер кровотока по коронарной артерии в соответствии с классификацией TIMI (Scanlon P.J., 1999), рентгеноморфология стеноза (тип А,В1,В2,С) - в соответствии с классификацией АСС/АНА (Ryan Т. J.1993).

В первой группе средний диаметр стентируемых артерий составил 3,05 ± 0,32 мм (2,2 - 5,0 мм), протяженность стеноза - 13,44 ± 3,3 мм (4 - 23 мм).

Рестенотические поражения во второй группе оценивали с помощью цифрового компьютерного ангиографическиго анализа. Ресте-ноз в стенте классифицировали в соответствии с выраженностью гиперплазии интимы по отношению к стенту (Mehran R. 1999). Типы рестенотических поражений до интервенции были сопоставимы в группах ЧТКА и СПС.

Цифровой компьютерный анализ коронароангиографии проводился с помощью лицензированной программы цифрового компьютерного анализа коронарографического изображения (CAAS II System, PieMedical, Maastricht, The Netherlands). Количественными параметрами при оценке являлись: референс-диаметр коронарной артерии, в которой выполняется стентирование, длина поражения, минимальный диаметр просвета сосуда в мм (МДС) до-, непосредственно после имплантации стента и при контрольной коронароангиографии, уменьшение диаметра стентированного сегмента артериии - late loss - (разница между минимальным диаметром сосуда в стенте после имплантации стента и минимальным диаметром сосуда в стенте при контрольном исследовании), прирост диаметра сосуда в стенте - acute gain - (увеличение диаметра просвета сосуда непосредственно после стентирования / ЧТКА по сравнению с исходным минимальным диаметром сосуда в стенте). МДС, late loss, acute gain определялись относительно стента (внутри стента) и относительно сегмента (внутри стента + 5 мм проксимально и дистально от краев стента)

Процедура эндоваскулярных вмешательств. В обеих

группах до проведения стентирования пациент был детально информирован о предстоящем вмешательстве. В целях снижения риска острых тромботических осложнений пациентам минимум за 72 часа назначались дезагреганты: аспирин ЗООмг/сутки и клопидогрель 75мг/сутки. После имплантации простых «непокрытых» стентов аспирин (300 мг/сутки) и клопидогрель (75 мг/ сутки) назначались в течение 1 месяца, после имплантации СПС и ангиопластики при рестенозе в стенте - в течение 3 месяцев.

Ангиопластика и стентирование выполнялись по стандартной методике (Бабунашвили A.M., 2001). Использовался трансфемораль-ный или трансрадиальный доступ. В первой группе использовались коронарные стенты Angiostent ™ (AngioDynamics), BX Velocity ™ (Cordis, Johnson & Johnson), Sonic ™ (Cordis, Johnson & Johnson), CrossFlex ™ (Cordis, Johnson & Johnson), Multi-link ™ (Danimed,

Guidant). Во втрой группе использовались стенты Cypher™, покрытые препаратом сиролимус (СПС) (Cypher™, Cordis, Johnson & Johnson, 140 (Xg sirolimus/см2 металлической поверхности) длиной 8, 13, 18 и 28 мм и диаметром 2.5, 2.75, 3.0 и 3.5 мм. В случае непрямого стентиро-вания предилатация выполнялась баллоном, диаметр которого был на 0,5 мм меньше диаметра имплантируемого стента. После извлечения баллонного катетера и проводника выполняли контрольную коронаро-графию в первоначальных ортогональных проекциях. Критериями успешной интервенции считались кровоток в артерии 'HMI-III, отсутствие диссекции, отсутствие признаков неоднородного контрастирования, а также отсутствие кардиальных осложнений (смертельный исход, инфаркт миокарда с Q зубцом, экстренная операция коронарного шунтирования) в период госпитализации.

Наблюдение в ближайшем и отдаленном послеоперационном периоде. В первой группе после имплантации стента пациенты были рандомизированы слепым методом на принимающих и не принимающих статины. Терапия статинами проводилась вне зависимости от наличия нарушения липидного обмена; использовались симваста-тин в дозе 20 мг и аторвастатин в дозе 10 мг. В послеоперационном периоде проводилось контрольное клиническое обследование через 30 дней, 6 и 12 месяцев после процедуры. В сроке от 6 месяцев после стентирования проводилась контрольная коронарография. При ухудшении самочувствия, рецидиве стенокардии контрольная коронаро-графия проводилась в более ранние сроки.

За конечные точки в исследовании были приняты ангиографи-ческие осложнения (повторное сужение просвета в стентированном сегменте > 50% по данным контрольной коронарографии в сроке от 6 месяцев) и клинические осложнения в сроке от 12 месяцев -летальный исход, развитие инфаркта миокарда, необходимость повторной рева-скуляризации коронарного сосуда, на котором выполнялось вмешательство.

Методика анализа результатов исследования. В обеих

группах обработку результатов осуществляли на компьютере Pentium с применением программ "Excell XP". Результаты представлялись в виде среднеарифметического значения ± стандартное отклонение (M ± а), а также в процентах. Статистический анализ проводился с использованием программы SPSS 1пс.(версия 12.0). Для оценки репрезентативности выборки для всей генеральной совокупности проводился анализ однородности внутренней структуры группы (С.А.Айвазян,

1986). Использовалось построение диаграмм рассеивания с учетом количественных признаков и дендрограмм - с учетом качественных. При сравнении количественных признаков в двух выборках использовался непарный критерий Стьюдента. Для проверки достоверности динамики лечения использовалась стандартная Т-статистика и непараметрический тест Крускала-Уоллеса (Айвазян С.А.,1986). Анализ качественных признаков проводился проводился с помощью таблиц сопряженности (критерий %2). Различия считались достоверными при Р <0,05. Для выявления факторов, независимо связанных с развитием рестеноза после имплантации стента при de-novo стенозе в первой группе и с развитием рецидива рестеноза после имплантации СПС при рестенозе в стенте во второй группе проводился мультивариантный регрессионный анализ.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ОБСУЖДЕНИЕ

Результаты коронарного стентирования с использованием простых (непокрытых) стентов для лечения стенозов de-novo нативных коронарных артерий

Клинические результаты стентирования в ближайшем и отдаленном периоде. Стентирование было успешным во всех 93 случаях (100%). В 1 случае при прямом стентировании ПНА произошла дислокация бляшки в ДА с субтотальным стенозированием ее просвета, успешно устраненным баллонной ангиопластикой. Структура клинических осложнений в сроке 12 месяцев после стентирования представлена на рис.1 Частота возникновения больших неблагоприятных клинических событий (БНКС) за период наблюдения составила 25 %.

Рис. 1 Клинические конечные точки после агентирования стенозов de-novo нативных коронарных артерий

По данным клинического обследования и нагрузочного тестирования перед стентированием и в сроки 1 и 6 месяцев - после, наблюдалось достоверное снижение функционального класса стенокардии напряжения (Р=0.05). Динамика клинических проявлений ИБС после стентирования представлена на рис 2.

100%-80%-

60%-40%-20%-

0%

исходно 1 месяц 6месяцев _ „ .,.__

4 4 О нет проявлении ИБС сроки после стентирования

Рис.2. Динамика клинических проявлений ИБС после стентирования.

Чувствительность нагрузочного тестирования в отношении выявления рестеноза после стентирования составляет по нашим данным 70%, специфичность - 68%.

Рестеноз в нашем исследовании выявлен в 39 % стентирован-ных поражений. Эти результаты в целом не противоречат данным крупных рандомизированных исследований и российских клиник (Господаренко А.Л.1997, Пурецкий М.В. 2003, Kastrati А. 1997, Rodriguez А. 1998).

При контрольном ангиографическом исследовании у пациентов с рестенозом в стенте <50% в 23% случаев были выявлены признаки коронарной недостаточности, что объяснялось стенозирующими поражениями коронарных артерий вне стентированного участка и про-

□отрицательная ВЭМ проба.

□ положительная ВЭМ проба.

В ВЭМ не проводилась или не информативна

Рис.3. Клинико-коронарографические сопоставления после стентиро-вания при отсутствии рестеноза.

При выявлении рестеноза в стенте >50% в 21% случаев нагрузочное тестирование не выявило коронарной недостаточности и не позволяло заподозрить рестенозирование (рис.4)

□ отрицательная ВЭМ проба

□ положительная ВЭМ проба

В ВЭМ не проводилась или не информативна

Рис.4. Клинико-коронарографические сопоставления после стентирования при выявлении рестеноза > 50%.

Между клиническими проявлениями рестеноза и ангиографи-ческими данными нет четкой связи. Отсутствие проявлений коронарной недостаточности у пациентов с рестенозом >75% можно объяснить коронарным резервом и развитием коллатералей при медленно развивающемся сужении просвета сосуда. Достоверно оценить их роль невозможно без инвазивной ультразвуковой и радионуклидной диагностики. Выявлена группа пациентов, у которых степень сужения просвета сосуда в стентированном сегменте составила 50-70%. В двух случаях из них была проведена повторная ангиопластика рестеноза в связи с рецидивом клиники. В остальных случаях не было определено показаний к реваскуляризации.

Наши данные дают повод подчеркнуть, что оценка значимости ресгеноза для решения вопроса о необходимости рестентирования должна быть комплексной, т.е. клинико-ангиографической и должна быть дополнена инвазивной оценкой коронарного резерва.

Факторы риска развития рестеноза. По данным исследования, отсутствует зависимость между нарушением липидного обмена, уровнем холестерина, триглицеридов, ЛПВП и ЛПНП и приемом ста-тинов с процессом рестенозирования. В исследовании Walter D.H (2000) была продемонстрирована предикторная роль статинов в уменьшении риска развития рестеноза. Это можно считать аргументом в пользу «нелипидного» эффекта статинов, которые реализуются посредством множества путей, связанных не с гиполипидемическим, а с антипролиферативным действием статинов.

Многофакторный регрессионный анализ был проведен с учетом следующих переменных: сахарный диабет, исходные и контрольные показатели уровня липидов, прием статинов, диаметр стентируемого сосуда, протяженность стеноза, степень сужения сосуда, локализация поражения в ПНА, предилатация при имплантации стента, давление раскрытия стента, количество стентов. При многофакторном регрессионном анализе нами было получено уравнение регрессии следующего вида:

у = 0.262 - 0.19 х1 + 0.008 х2 (Р=0.021), где у - развитие рестеноза, х1 - диаметр стентируемого сосуда (ДИ -0.37 - -0.007, Р = 0.041), х2 - степень исходного стеноза (ДИ -0.001 - -0.02, Р=0.022). Таким образом, нами было установлено, что риск развития рестеноза увеличивается с уменьшением диаметра просвета стентируемого сосуда и увеличением степени исходного стеноза.

Результаты применения стентов, покрытых сиролимусом, в сравнении с ЧТКА при рестенозе в стенте.

Сопоставление клинических и ангиографических результатов имплантации стентов, покрытых сиролимусом, и ЧТКА при рестенозе в стенте в ближайшем и отдаленном периоде. Имплантация СПС и ЧТКА были успешными в 100 % случаях. В обеих группах не было клинических событий в сроке 1 месяц после вмешательства. Частота БНКС в группе ЧТКА при клиническом контроле через 12 месяцев составила 32% (8 повторных реваскуляризаций сосуда, на котором было выполнено вмешательство), что превышало этот показатель в группе СПС - 11 % (6 повторных реваскуляризаций и 1 летальный исход невыясненной причины у пациента с 3-х сосудистым поражением коронарного русла) (Р=0.057).

Исходные ангиографические параметры рестенотических поражений были сопоставимы в обеих группах. Минимальный диаметр просвета сосуда непосредственно после имплантации стента значительно превышал аналогичный показатель в группе ЧТКА: 2.43+0.28 мм против 1.87+0.26 мм(Р<0.001). Степень стеноза после интервенции была ниже после имплантации СПС, чем после ЧТКА (26+9% vs 5+4%, Р<0.001) за счет большего прироста диаметра просвета сосуда (acute gain) (1.75+0.43мм против 1.27+0.34мм, Р<0.001) (рис.5). Степень сужения просвета сосуда при контроле была ниже, чем после ЧТКА (15+19% vs 57+17%, P<.001).

Рис.5. Непосредственные результаты ЧТКА и имплантации СПС

При контрольной коронарографии в сроке от 6 месяцев после интервенции уменьшение диаметра просвета сосуда (late loss) в группе СПС составило 0.30+0.29 по сравнению 0.78+0.36 в группе ЧТКА (Р<0.001). Рецидив рестеноза был выявлен в 6 случаях (11%) после имплантации СПС и в 14 случаях (61%) после ЧТКА (Р<0.001) (рис.6)

Рис.6 Уменьшение диаметра просвета сосуда (late loss) и частота рецидива рестеноза после ЧТКА и имплантации СПС при рестенозе.

Преимущество стента, покрытого сиролимусом, в сравнении с ЧТКА, объясняется улучшенной геометрией просвета сосуда непосредственно после интервенции и сниженным пролиферативным ответом интимы, что проявилось низким показтелем late loss и, соответственно, низкой частотой рецидива рестеноза и БНКС в отдаленном периоде.

В настоящем исследовании уменьшение диаметра просвета сосуда в отдаленном периоде (late loss) составило 0.23+0.41 мм при анализе результатов первичного использования СПС при рестенозе и 0.30+0.49 мм - при включении в анализ группы пациентов с рецидивом рестеноза после эндоваскулярной радиационной терапии в анамнезе.

Рандомизированные исследования отдаленных результатов стентирования с использованием СПС (Мопсе М.С., 2002, Schofer J., 2003, Sousa J.E., 2001) продемонстрировали при лечении стенозов de-novo в нативных коронарных артериях уменьшение диаметра просвета сосуда в стенте (late loss) от -0.01 до 0.20 мм. Тенденция к более высоким показателям late loss в нашем исследовании, по сравнению с результатами использования СПС при первичном стентировании, объяснима, учитывая сложность такого поражения как рестеноз. Возникновение рестеноза указывает на способность к гиперпролиферации, поэтому рестеноз в стенте труднее поддаётся терапии.

После имплантации СПС рестеноз в 4 из 6 случаев рецидива был фокальным, т.е. не относился к типу сложных поражений и должен лучше поддаваться дальнейшей терапии. Подобное наблюдение было отмечено ранее другими авторами (Colombo А., 2003, Lemos Р.А.,2003) при оценке рестенотическх поражений после применения СПС при стенозах de-novo нативных коронарных сосудов.

Предикторы рестеноза в СПС. В группе с рецидивом рестеноза в СПС выявлен меньший исходный МДС (0.29+0.33мм vs 0.73+0.34мм, Р=0.004); преобладало количество поражений, в которых развитие рестеноза в стенте было повторным, т.е. имплантация СПС была по поводу рецидива рестеноза в стенте: (83% vs 28%, Р=0.024). Значимо отличалось и количество поражений, в которых имплантации СПС проводилась по поводу рестеноза после брахитерапии (83% vs 24%,Р=0.011).

Многофакторный регрессионный анализ был проведен с учетом следующих факторов: диаметр стентируемого сосуда, длина поражения, минимальный диаметр просвета сосуда исходно, степень

сужения просвета сосуда непосредственно после стентирования, сахарный диабет, локализация поражения в ПНА, рецидив рестеноза в стенте, предшествующая имплантации СПС брахитерапия. Нами было получено следующее уравнение регрессии: у = 5,64 - 9,16 х1 + 0,95 х2 + 0,68 х3 (Р<0.001),

где у - рестеноз в стенте, х1 - предшествующая брахитерапия (ОР 16.36, ДИ -19.6 - 1.2, Р=0.08), х2 - минимальный диаметр просвета сосуда исходно, мм (ДИ -0.49 - 1.44, Р<0.001), х3 - степень сужения просвета сосуда после стентирования, мм (ДИ 0.46 - 0.90, Р0.001). Установлено, что факторами, независимо связанными с увеличением степени рестеноза в СПС и развитием рецидива рестеноза в СПС, являются исходный минимальный диаметр просвета сосуда и степень сужения просвета сосуда непосредственно после интервенции, а также брахитерапия рестеноза в стенте в анамнезе. Уменьшение минимального диаметра просвета сосуда связано с гиперплазией интимы. Большой объем пролиферативной ткани в просвете сосуда затрудняет оптимальное позиционирование стента, поэтому, группа рестенотиче-ских поражений с выделенными факторами риска требует дополнительных методов устранения избыточной пролиферативной ткани (например, с использованием методов эндоваскулярной аблации), что обеспечивало бы оптимальное прилегание стента к сосудистой стенке.

Влияние предшествующей брахитерапии на отдаленные результаты имплантации стента, покрытого сиролимусом. Уменьшение диаметра просвета сосуда (late loss) значимо различалось в двух подгруппах: 0.24±0.41 мм в подгруппе после первичной имплантации СПС при рестенозе против 0.61±0.67 мм в подгруппе, где имплантация стента применялась по поводу рецидива рестеноза после брахитерапии рестеноза в стенте (р=0.018).

Пациенты с рецидивом рестеноза после брахитерапии, несомненно, представляют собой сложную задачу для терапии. Эта группа рестенотических поражений требует более высоких доз лекарственного препарата в покрытии стента для эффективного воздействия на процесс рестенозирования.

выводы

1. Клинико-коронарографическое сопоставление подтвердило эффективность коронарного агентирования, продемонстрировавшего достоверное снижение ФК стенокардии и устранение нестабильных форм ИБС в сроках 1 и 6 месяцев после процедуры. Показано отсутствие соответствия между клиническими и ангиографиче-скими проявлениями рестеноза в отдаленном периоде.

2. Факторами, связанными с развитием рестеноза в стенте, являются диаметр сосуда и исходная степень сужения просвета сосуда: риск развития рестеноза увеличивается с уменьшением диаметра просвета стентируемого сосуда и увеличением степени исходного стеноза.

3. Между нарушением липидного обмена, уровнем холестерина, триглицеридов, ЛПВП и ЛПНП и процессом рестенозирования нет зависимости. Системный прием статинов в стандартных терапевтических дозах не оказывает достоверного влияния на процесс рестенозирования.

4. Применение стентов с лекарственным покрытием продемонстрировало безопасность и высокую эффективность при лечении такого сложного поражения как рестеноз в стенте. Имплантация СПС при сложных рестенотических поражениях в нативных коронарных артериях позволяет значительно улучшить непосредственные и отдаленные ангиографические и клинические результаты, по сравнению с традиционным способом лечения рестеноза в стенте -ЧТКА. Выявленное преимущество СПС, в сравнении с ЧТКА, проявилось не только низким показателем late loss (уменьшение диаметра просвета стентированного сегмента артериии) (0.30+0.29 мм vs 0.78+0.36 мм, Р<0.001) и, соответственно, низкой частотой рецидива рестеноза (11% vs 61%, Р0.001), но значимым уменьшением больших неблагоприятных коронарных событий (11% vs 32%, Р=0.045) в отдаленном периоде.

5. Факторами, независимо связанными с увеличением степени ресте-ноза в СПС и развитием рецидива рестеноза в СПС являются бра-хитерапия рестеноза в стенте в анамнезе, минимальный диаметр

просвета сосуда исходно и степень сужения просвета сосуда непосредственно после интервенции (Р<0.001).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. С учетом несоответствия клинических и ангиографических результатов стентирования в отдаленном после имплантации стента периоде оценка значимости рестеноза для решения вопроса о необходимости рестентирования должна быть комплексной, т.е. клинико-ангиографической. Ангиографическая оценка значимости рестеноза и, следовательно, необходимости повторной реваскуляризации, должна быть дополнена инвазивной оценкой коронарного резерва.

2. Для обеспечения более надежной профилактики рестенозов в сроках от 1 до 6 месяцев необходимо комплексное воздействие, мишенями для которого являются все известные на сегодня факторы риска рестеноза. Стентирование стенозирующих поражений высокой степени в сосудах малого диаметра требует более активного консервативного (антитромботического, антипролиферативного) лечения, оптимизации позиционирования стента, в том числе эндоваскулярного контроля раскрытия стента, а также применения мощных средств подавления рестеноза, в том числе лекарственных, на локальном уровне.

3. Для реализации нелипидных (плейотропных) эффектов ста-тинов, в частности антипролиферативного эффекта) в отношении рес-теноза в стенте, необходимы большие дозы статинов. Для их эффективного воздействия на процесс рестеноза и подавления гиперплазии интимы сосудистой стенки необходимы дальнейшие исследования с их использованием на локальном уровне в качестве покрытия стента.

4. Методом выбора при лечении сложных рестенотических поражений является имплантация стентов, покрытых препаратом сиро-лимус.

5. Исходный минимальный диаметр просвета сосуда, степень сужения просвета сосуда непосредственно после интервенции, а также рецидив рестеноза в стенте после брахитерапии являются доказанными нами факторами риска рецидива рестеноза после имплантации стента, покрытого препаратом сиролимус. Необходимым условием успешного стентирования в случае поражений с данными факторами риска является эндоваскулярный контроль позиционирования стента. Эта группа рестенотических поражений требует дополнительных методов устранения избыточной пролиферативной ткани (например, с использованием методов эндоваскулярной аблации), что обеспечивало

бы оптимальное прилегание стента к сосудистой стенке и, возможно,

более высоких доз лекарственного препарата в покрытии .стента для

эффективного воздействия на процесс рестенозирования.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАНЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Иофина Е.А. Клинико-коронарографические параллели при ИБС и «нормальных» коронарных артериях / Е.А .Иофина, В.А. Крохина, Н.Н. Бабич // Уральский кардиологический журнал,- 2000.- №1.-с.26-28.

2. Пулатова С. Отдаленные результаты после чреспросветной транс-люминальной коронарной ангиопластики и аортомаммарнокоро-нарного шунтирования / Е.Иофина, С. Пулатова // Материалы юбилейной научно-практической конференции посвященной сердечно-сосудистой хирургии.- Екатеринбург, 2000.- С.30-32

3. Иофина Е. Роль конвервативных стратегий лечения ИБС в оптимизации отдаленных результатов ангиопластики и стентирования / Е.Иофина, В. Дитятев // Сборник трудов членов Свердловского областного общества терапевтов.- 2001.-С.20-24.

4. Результаты использования давления, превышающего номинальное при раскрытии стента как способ оптимизации результатов прямого стентирования / С.Д. Чернышов, Е.А. Иофина, А.Г. Мизин, Л.В. Кардапольцев // Сборник тезисов Российского национального конгресса кардиологов, 8-11октября 2002 г. С.-Петербург, с.445-446.

5. Иофина Е./ Использование высокого давления при раскрытии стента как способ оптимизации результатов прямого коронарного стентирования // Вестник первой областной клинической больни-цы.-2002.-№3-4.-С.15-17

6. Иофина Е. Клинико-коронарографические сопоставления результатов после стентирования: что считать положительным результатом? // Тез. докл. VII ежегодной сессии НЦССХ им. А.Н.Бакулева с всероссийской конференцией молодых ученых. 25-27 мая 2003г.-М, 2003.- С.243

7. Результаты коронарного стентирования и маммарокоронарного шунтирования на работающем сердце у пациентов с изолированным проксимальным стенозом передней нисходящей артерии / И.С.Машаев, Е.А.Иофина, АА.Степин, С.Д.Чернышев, Э.М.Идов//Бюллетень НЦССХ им. А.Н.Бакулева РАМН. "Сердеч-

но-сосудистые заболевания" (Тезисы докл. и сообщений IX Всероссийского съезда сердечно-сосудистых хирургов. Раздел "мини-инвазивная хирургия". Москва, 11-13 ноября 2003).-2003.-Т.4. №11.-С. 205.

8. Iofina Е. Sirolimus-eluting stent for treatment of in-stent restenosis : clinical and angiographical follow-up / E. Iofina, P.W. Radke, P. Skur-zewski, P.K.Haager, R. Blindt, C.Koch, P. Hanrath, J. vom Dahl, R. Hoffmann // Бюллетень НЦССХ им. А.Н.Бакулева РАМН. "Сердечно-сосудистые заболевания". (Тезисы докл. и сообщений X Всероссийского съезда сердечно-сосудистых хирургов. Раздел "эндоваскулярная хирургия ИБС". Москва, 10-13 ноября 2004).-2ОО4.-Т.5.№11.-С. 196.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

А(М)КШ - Аорто-(маммаро-)коронарное шунтирование

ЖА - левая коронарная артерия

МДС - минимальный диаметр просвета сосуда

НКС - большие неблагоприятные коронарные события

ПКА - правая коронарная артерия

ПИКС - постинфарктный кардиосклероз

СПС - стент, покрытый лекарственным препаратом сиролимусом ЧТКА - чрескожная транслюминальная баллонная ангиопластика ФК - функциональный класс

ИОФИНА Екатерина Александровна

РЕСТЕНОЗ ПРИ РАЗЛИЧНЫХ ТЕХНОЛОГИЯХ КОРОНАРНОГО СТЕНТИРОВАНИЯ

14.00.06 - кардиология АВТОРЕФЕРАТ

ЛР №020452 от 04.03.1997г.

Подписано в печать 19.11.2004г. Формат 60x84 1/16 Усл. печ. л. 1,0. Тираж 100 экз. Заказ №_118_. Отпечатано в типографии УГМА, ул. Репина, д.З.

№26100