Автореферат и диссертация по медицине (14.01.05) на тему:Многоплановая фармакотерапия у больных метаболическим синдромом, включая табакозависимых лиц

На правах рукописи

004699990

ЕЛИСЕЕВА Ирина Владимировна

МНОГОПЛАНОВАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ У БОЛЬНЫХ МЕТАБОЛИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ, ВКЛЮЧАЯ ТАБАКОЗАВИСИМЫХ ЛИЦ

Специальность 14.01.05 - Кардиология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

з о СЕН 2010

Пенза 2010

004609990

Работа выполнена в Медицинском институте ГОУ ВПО «Пензенский государственный университет».

Научный руководитель -

доктор медицинских наук, профессор Олейников Валентин Эливич.

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Искендеров Бахрам Гусейнович;

доктор медицинских наук, профессор Остроумова Ольга Дмитриевна.

Ведущая организация -

ГОУ ВПО «Саратовский государственный медицинский университет им. В. И. Разумовского Росздрава».

Защита состоится 14 октября 2010 г., в 12 часов, на заседании диссертационного совета ДМ 212.186.07 при ГОУ ВПО «Пензенский государственный университет» по адресу: 440026, г. Пенза, ул. Красная, 40.

С диссертацией и авторефератом можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Пензенский государственный университет» и на сайте университета www.pnzgu.ru

Автореферат разослан «/£?» сентября 2010 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор

О. В. Калмин

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Сердечно-сосудистые заболевания в настоящее время остаются одной из главных причин смертности в индустриально развитых странах, а артериальная гипертензия (АГ) занимает среди них ведущее место (ВНОК, 2008; Кобалава Ж. Д., 2009). Она является одним из главных факторов риска развития инфаркта миокарда, инсульта, сердечной и почечной недостаточности. Установлено, что в 68 из 100 случаев инфаркта миокарда и в 75 из 100 случаев инсульта у больных было повышенное артериальное давление (АД), которое длительно оставалось нелеченным или недолеченным (Остроумова О. Д., 2008). АГ часто сочетается с целым рядом других факторов риска развития сердечно-сосудистых осложнений и может быть компонентом метаболического синдрома (МС), включающего абдоминальное ожирение, нарушение углеводного и липидного обмена (Мычка В. Б., Чазова И. Е., 2005; Kawamoto R., 2007). Повышенный уровень АД в симптомокомплексе МС вызывает выраженные изменения в органах-мишенях, в первую очередь в артериях и миокарде (Небиеридзе Д. В., 2005; Белоусов Ю. Б., 2007; Драпкина О. Н., 2009; Doonan R. J., 2010).

Особенности механизмов развития АГ при МС обусловливают более выраженные и значительные изменения в органах-мишенях. Сочетание АГ с метаболическими нарушениями увеличивает риск сердечно-сосудистых осложнений и смертность от них в 2-3 раза по сравнению с АГ без МС (Бойцов С. А., 2006; Мамедов М. Н., 2007).

Основной причиной снижения чувствительности к инсулину считают повышенную активность симпатической нервной системы. Именно ей отводится ключевая роль в патогенезе МС, который в сочетании с АГ ассоциируется с поражением жизненно важных органов, в частности, утолщением стенки сонной артерии и повышением жесткости сосудистой стенки. Хорошо известна роль курения как независимого фактора риска сердечно-сосудистых заболеваний. Оно в 3,5 раза увеличивает риск развития инсульта, приводит к прогрессированию атеросклероза и дестабилизации атеросклеротической бляшки, увеличению смертности. У нас в России, к сожалению, уровень курения -один из самых высоких в мире. В нашей стране курят 63 % мужчин и 19 % женщин (Комиссия Общественной палаты Российской Федерации, 2009). Безусловно, курение в сочетании с МС потенцирует гиперреактивность симпатической нервной системы, что приводит к еще большему повышению инсулинорезистентности (ИР) (Ройтберг Г. Е., 2007). Следовательно, возрастает негативное влияние на жизненно важные органы, среди которых сосуды занимают ведущее место. Ранее было выявлено, что у больных МС происходит снижение податливости

артерий. Отмечено также негативное воздействие курения на сосудистую ригидность. Однако вопрос о том, что происходит с сосудами у курящих пациентов с МС, в частности, насколько выражено у них сосудистое ремоделирование, остается открытым.

Карведилол является препаратом из группы Р-адреноблокаторов с дополнительными вазодилатирующими свойствами. При МС в международных трайлах он изучался только среди пациентов с сахарным диабетом (СД) 2-го типа (ОЕМГМУ). В то же время для достижения оптимальных результатов фармакотерапии необходимо проводить комплексную коррекцию метаболических нарушений, в частности, дислипидемии. В настоящее время наиболее назначаемым статином в России является аторвастатин (Кукес В. Г., 2006). Однако остается неясным влияние некоторых генерических форм карведилола на ИР, эффективность аторвастатина у курящих пациентов с МС. Также в литературе очень мало работ, посвященных органопротективным эффектам карведилола и аторвастатина, в частности, влиянию на артериальную ригидность и дисфункцию эндотелия. Все это и послужило основанием к настоящему исследованию.

Цель исследования - оценка влияния табакозависимости на клинико-инструментальные показатели у больных артериальной гипертонией и метаболическим синдромом с исследованием корригирующего воздействия терапии карведилолом, метформином и статинами на органы-мишени и инсулинорезистентность.

Задачи исследования. В соответствии с поставленной целью в ходе данной работы решали следующие задачи:

1) оценить антигипертензивный и органопротективный эффекты, а так же влияние на биохимический профиль и инсулинорезистентность генерического карведилола у пациентов с метаболическим синдромом;

2) оценить влияние многоплановой терапии карведилолом, симвастатином и метформином на органопротекцию, липидный и углеводный профиль у больных метаболическим синдромом;

3) изучить структурно-функциональное состояние артерий у некурящих и табакозависимых больных метаболическим синдромом;

4) изучить клиническую эффективность, а также влияние на липидный профиль и чувствительность тканей к инсулину карведилола в сочетании с метформином у табакозависимых лиц, страдающих метаболическим синдромом;

5) изучить значение статинотерапии на примере генерического аторвастатина как дополнительного фактора органопротекции при метаболическом синдроме у табакозависимых больных.

Научная новизна. Впервые установлена возможность снижения инсулинорезистентности у больных метаболическим синдромом при длительном применении генерического карведилола.

Впервые показано, что комплексная коррекция метаболического профиля карведилолом, формином и зорстатом у больных метаболическим синдромом оказывает более позитивное влияние на органы-мишени, чем монотерапия карведилолом.

Впервые проведена сравнительная оценка характеристик сосудистой жесткости у некурящих и табакозависимых больных с метаболическим синдромом. Показано, что табакозависимость является дополнительным фактором, усугубляющим эндотелиальную дисфункцию и артериальную ригидность.

Впервые отмечено, что комбинированная терапия карведилолом, формином и генерическим аторвастатином обеспечивает выраженное снижение компенсаторной гипергликемии и индекса инсулинорезистентности у табакозависимых больных.

Впервые установлено, что многофакторная терапия, включающая генерический аторвастатин в дополнение к карведилолу и формину, обусловливает выраженный регресс сосудистого ремоделирования, кардио- и нефропротекцию у курильщиков с метаболическим синдромом.

Практическая ценность работы. В результате исследования получены данные, свидетельствующие о необходимости расширения спектра диагностических тестов для раннего выявления инсулинорезистентности при метаболическом синдроме. Доказана целесообразность использования показателей чувствительности к инсулину как независимой терапевтической цели у этой категории больных.

Выявлено, что генерический карведилол (карветренд) улучшает чувствительность периферических тканей к инсулину и может быть рекомендован для лечения артериальной гипертонии, сочетающейся с метаболическим синдромом. Установлена неоднородность больных с метаболическим синдромом по показателям дисфункции эндотелия и нарушениям структурно-функциональных свойств сосудистой стенки, обусловленная табакокурением.

Совокупность данных о характере влияния на углеводный, липидный обмен и органы-мишени терапии, включающей карведилол, метформин и статины, позволяет считать эту комбинацию препаратов рациональной как у некурящих, так и у табакозависимых больных метаболическим синдромом.

Положения, выносимые на защиту

1. Комплексное обследование больных МС необходимо проводить

с количественной оценкой инсулинорезистентности.

2. Карведилол при 16-недельном применении эффективно снижает АД, способствует повышению чувствительности тканей к инсулину, обеспечивает регресс сосудистого ремоделирования и улучшает функцию эндотелия.

3. Включение в комплексную терапию метаболического синдрома статинов обеспечивает наряду с улучшением липидного обмена дополнительный органопротективный эффект у некурящих и табакозависимых больных.

Внедрение результатов исследования. Основные положения, результаты и выводы исследования внедрены в практическую деятельность кардиологического отделения № 6 Областной клинической больницы им. Н. Н. Бурденко, Городской больницы № 5 г. Пензы, применяются в учебном процессе на кафедре терапии Медицинского института ГОУ ВПО «Пензенский государственный университет».

Апробация работы. Материалы и основные положения диссертации докладывались и обсуждались на Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2008, 2009); на XVI и XVII Российских национальных конгрессах «Человек и лекарство» (Москва, 2009, 2010); на XI Общероссийском научно-образовательном форуме «Кардиология 2009» (Москва, 2009); на XVI, XVII и XVIII научных чтениях памяти академика Н. Н. Бурденко «Актуальные вопросы современной клинической медицины» (Пенза, 2008, 2009, 2010); на II Межрегиональной научной конференции «Актуальные проблемы медицинской науки и образования» (Пенза, 2009); на IV конгрессе терапевтов (Москва, 2009); на Всероссийском научно-образовательном форуме «Профилактическая кардиология 2010» (Москва, 2010), на совместном заседании кафедр терапии; клинической морфологии с курсом клинической онкологии; общей и клинической фармакологии ГОУ ВПО «Пензенский государственный университет»; кафедр терапии, кардиологии и функциональной диагностики; терапии, общей врачебной практики, эндокринологии и гастроэнтерологии с курсом нефрологии ГОУ ДПО «Пензенский институт усовершенствования врачей Росздрава».

Публикации. По теме диссертации опубликовано 19 работ, в том числе 2 статьи в журналах, рекомендованных ВАК для публикации результатов диссертационных исследований.

Объем и структура работы. Диссертация состоит из введения, обзора литературы (глава 1), описания материалов и методов исследования (глава 2), собственных исследований (главы 3-5), заключения, выводов и практических рекомендаций. Работа изложена на 110 страницах машинописного текста, иллюстрирована 16 рисунками,

21 таблицей. Библиографический список содержит 229 источников, из них 167 иностранных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования. Исследование проводилось на кафедре терапии Медицинского института Пензенского государственного университета на базе Областной клинической больницы имени H. Н. Бурденко как открытое, сравнительное, проспективное, в параллельных группах. Длительность наблюдения составила 16 недель.

Были обследованы 102 пациента с АГ 1-2-й степени в сочетании с МС. Диагноз АГ выставлялся при оценке офисного АД, измеренного при трехкратном посещении врача. Наличие МС устанавливалось в соответствии с Национальными клиническими рекомендациями (ВНОК, 2007).

Пациенты были разделены на четыре группы. Первая состояла из больных, имеющих три признака МС. Пациенты данной группы получали только антигипертензивную терапию (карведилол 12,5-37,5 мг/сут и нифедипин пролонгированного действия 20—40 мг/сут) и рекомендации по модификации образа жизни. Во вторую группу включали пациентов с четырьмя и более признаками МС. Медикаментозная терапия у данных больных включала дополнительное назначение метформина 850 мг/сут и симвастатина (зорстата) 10-20 мг/сут. Табакозависимые больные были сгруппированы в третью и четвертую группы, соответственно с тремя и более признаками МС; в третьей группе терапия включала карведилол 25-37,5 мг/сут и формин 850-1700 мг/сут; в четвертой указанные препараты комбинировались с аторвастатином-ТЭВА 20-40 мг/сут.

Общая характеристика больных представлена в табл. 1.

Всем пациентам проводили антропометрическое обследование, исследовали биохимический анализ крови с определением ИР. Исследование биохимических параметров проводили с помощью прибора OLYMPUS AU400 (OLYMPUS CORPORATION, Япония). Изучали уровни общего холестерина (ОХ), липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), триглицеридов (ТГ); коэффициент атерогенности (КА); AJIT, ACT, а также КФК. Для выявления поражения почек определяли уровень креатинина и вычисляли скорость клубочковой фильтрации (СКФ, мл/мин) по формуле Кокрофта— Голта.

ИР оценивали косвенными методами по уровню базального инсулина иммуноферментным анализом лабораторным набором Insulin ELISA EIA-2935 (DRG Instruments GmbH, Германия) и вычислению модели оценки гомеостаза (Homeostasis Model Assessment - HOMA-IR) по формуле (Matthews D. R., 1985):

инсулин натощак (мкМЕ/мл) • глюкоза натощак (ммоль/л)

22,5

Наличие ИР констатировали при уровне НОМА-IR выше 2,5.

Таблица 1

Характеристика пациентов по возрасту, полу, антропометрическим данным, показателям АД и ЧСС

Показатель 1-я группа Сп = 36) 2-я группа (.п = 26) 3-я группа (и = 20) 4-я группа (л = 20) Р

Средний возраст, лет 49,9 ± 9,4 52,8 ± 7,2 47,6 ± 10,6 50,19,6 н/д

Мужчины, п (%) 13(36,1) 15 (57,7) 11(70) 16 (80) <0,05 (1-2, 3, 4)

Женщины, п (%) 23 (63,9) 11 (42,3) 6(30) 4(20) <0,05 (1-2, 3, 4)

Масса тела, кг 90,7 ± 15,4 97,7 ±12,2 95,2 ± 17,3 98,6 ± 14,9 н/д

Рост, см 168,7 ±10,6 169,7 ± 8,1 169,0 ±26,5 172,4 ±7,4 н/д

ИМТ, кг/м2 31,9 ±4,7 33,9 ± 5,2 31,2 ±5,4 33,4 ±4,5 н/д

Окружность талии, см 102,7 ±9,9 108,9 ±9,1 105,9 ± 10,9 109,8 ±9,9 <0,01 (1-2,4)

Окружность бедер, см 112,9 ±11,3 118,3 ± 11,1 112,6 ±11,3 113,3 ±10,3 н/д

Окружность талии / Окружность бедер 0,91 ±0,1 0,92 ± 0,09 0,94 ± 0,04 0,97 ± 0,07 н/д

САД, мм рт.ст. 148,8 ± 11,7 151,2 ± 10,1 147 ±7,8 153,4 ± 13,1 н/д

ДАД, мм рт.ст. 97,2 ±5,1 97,0 ± 5,2 94,6 ±4,9 95,8±8,5 н/д

ЧСС, уд/мин 73,5 ±6,1 71,8 ±8,9 76,2 ±9,9 71 ±8,4 н/д

Стаж АГ, лет 8,8 (6; 11) 8,4 ±4,1 20(15; 35) 30 (15; 32) <0,05 (1-3, 4; 2-3, 4)

Индекс курильщика, пачка/лет - - 19,7(11,3; 26,3) 24,6 (15; 30) <0,01 (1-3,4; 2-3, 4)

Примечание. Данные представлены в виде М ± 80 при нормальном распределении и в виде Ме (медиана) - р 25 %; О 75 % - при асимметричном. ИМТ - индекс массы тела, ЧСС - частота сердечных сокращений.

Суточное мониторирование АД (СМАД) проводилось портативным монитором «Вр Lab» («Петр Телегин», Россия) по общепринятым методикам. Оценивали усредненные показатели систолического и диастолического АД (САД, ДАД), частоту сердечных сокращений (ЧСС) за три временных интервала - сутки, день, ночь; среднесуточное пульсовое АД (ПАД); индекс времени (ИВ) и индекс измерений (ИИ) гипертензии САД и ДАД; суточные профили САД и ДАД по суточному индексу.

Эхокардиографическое исследование проводили на аппарате «Му Lab 90» (Esaote, Италия). Массу миокарда левого желудочка (ММЛЖ) рассчитывали по формуле R. Devereux и N. Reicher (1977); индекс ММЛЖ (ИММЛЖ) - как отношение ММЛЖ к площади поверхности тела.

Критерием гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ) считали величину ИММЛЖ более 125 г/м2 для мужчин и более 110 г/м2 - для женщин (ВНОК, 2007). Объемные показатели для расчета фракции выброса определяли по методике Simpson (Шиллер Н., 1993). Оценку степени нарушения диастолической функции ЛЖ проводили согласно рекомендациям R. F. Nishimura (1997).

Для исследования функции эндотелия применяли ультразвуковой метод определения потокозависимой вазодилатации (ПЗВД) в пробе с постокклюзионной реактивной гиперемией, анализировали индекс реактивности (ИРе) и прирост диаметра плечевой артерии. Ультразвуковым способом измеряли толщину слоя интима-медиа (ТИМ) общей сонной артерии и ее диаметр (ДОСА) на уровне 1 см проксимальнее места бифуркации по задней по отношению к датчику стенке и определяли ее диаметр. Нормальным показателем ТИМ считали значение менее 0,9 мм (ВНОК, 2007).

Жесткость сосудов исследовали методом объемной сфигмографии с помощью прибора VaSera-1000 («Fukuda Denshi», Япония) по следующим показателям, вычисляемым автоматически: 1) скорости распространения пульсовой волны (СРПВ) по артериям преимущественно эластического типа справа и слева (R/L-PWV); 2) СРПВ по артериям преимущественно мышечного типа (B-PWV); 3) СРПВ в аорте (PWV); 4) сердечно-лодыжечному сосудистому индексу справа и слева (CAVI1/L-CAVI1), отражающему истинную жесткость сосудистой стенки, который исключает влияние уровня АД на артериальную ригидность; 5) индексу аугментации (R-AI); 6) биологическому возрасту, определяемому по графику с учетом полученных значений R/L PWV, фактического возраста пациента, введенного в меню, и стандартного статистического отклонения PWV.

Микроальбуминурию (МАУ) определяли в утренней порции мочи полуколичественным методом прибором МИКРОЛАБ-бОО пирогаллоловым способом (ОАО Юнимед, Россия). О ее наличии судили при выявлении альбумина более 0,1 г/л.

Статистическую обработку данных проводили с помощью пакета прикладных компьютерных программ Statistica 6.0 (StatSoft Inc., CILIA). При нормальном распределении значения представляли в виде средней величины и стандартного отклонения (M±SD), для анализа применяли параметрический критерий t Стьюдента. Если распределение носило асимметричный характер, то значения представляли медианой (Me) и интерквартильным размахом в виде 25-й и 75-й процентилей, а для проверки нулевой гипотезы использовали непараметрический ранговый критерий Вилкоксона для связанных выборок и критерий Манна-Уитни для несвязанных, а также критерий у\ Для категориальных переменных данные представляли в виде доли (процентное отношение). Сравнение частот бинарного признака в несвязанных группах проводили с помощью

таблиц сопряженности путем вычисления абсолютного, относительного и атрибутивного рисков с определением доверительного интервала (ДИ). Статистически значимыми считали различия при значениях р < 0,05 (Реброва О. Ю., 2003).

Основные результаты исследования. Как видно из данных, представленных в табл. 1, группы были сопоставимы по большинству параметров, что позволило проводить межгрупповой анализ.

Исходно достоверных отличий по показателям ИР и липидного профиля между когортами табакозависимых и некурящих больных выявлено не было. Установлено, что группы 1 и 2 некурящих пациентов достоверно отличались между собой по уровням ОХ, глюкозы и НОМА-ГО. натощак, а группы 3 и 4 табакозависимых - по уровням ОХ, ТГ, инсулина и НОМА-индексу. После 16 недель фармакотерапии зорстатом (17,3 ± 4,4 мг/сут) в группе 2 наблюдалось достоверное снижение показателей ОХ с 6,4 ± 1,1 до 5,6 ± 1,2 ммоль/л (на 12,5 %) и ЛПНП с

4.4 ± 0,8 до 3,6 ± 0,9 ммоль/л (на 18,2 %) (р < 0,01). Среди табакозависимых больных группы 3 на фоне 16-недельной терапии по параметрам липидного обмена выявлено статистически значимое увеличение ЛПВП с 1,2 ± 0,4 до 1,5 (1,2; 2,0) моль/л (на 25 %) и снижение КА с 4,0 (2,9; 4,8) до 2,8 (2,2; 4,3) (на 30 %) (р < 0,05). После 16 недель комплексной терапии в группе 4 с включением аторвастатина произошло достоверное снижение показателей ОХ на 29,5 % (с 7,1 ± 1,3 до 5,0 ± 1,4 ммоль/л), ЛПНП на 40 % (с 4,5 ± 0,9 до 2,7 ± 0,9 ммоль/л), ТГ на 39,3 % (с 2,8 ± 1,2 до 1,7 ± 0,5 ммоль/л), КА на 46,8 % (с 4,7 ± 1,6 до

2.5 ±1,1).

На фоне 16-недельной терапии отмечалась положительная динамика всех показателей ИР: в группе 1 инсулинемия натощак снизилась на 23,6 % (р < 0,01); НОМА-Ж натощак - на 23,2 % (р < 0,01). В группе 2 инсулинемия натощак уменьшилась на 28,9 % (р < 0,05); НОМА-Ж натощак - на 43 % (р < 0,05) (табл. 2).

Таблица 2

Показатели ИР в группах 1 и 2

Показатель Группа 1 (п = 28) Р Группа 2 (и = 19) Р

Онед. 16нед. 0 нед. 16 нед.

Гликемия, ммоль/л 5,5 ± 0,7 5,3 ± 0,6 н/д 6,6 ± 0,9 5,8 ± 0,7 <0,01

ИРИ, мкМЕ/мл 22 (17; 28) 16,8 (13,9; 23,5) <0,01 26,3 (10,5; 32,8) 18,7 (10,9; 28,4) <0,05

нома-ш 5,6 (3,8; 6,9) 4,3 (3,14; 5,1) <0,01 7,9 (2,9; 9,9) 4,5 (2,8; 7,6) <0,05

Примечание. При правильном распределении данные представлены как М ± Б О, при неправильном - Ме ((} 25 %; С? 75 %). ИРИ - иммунореакгивный инсулин, НОМА-Ж - модель оценки гомеостаза.

Исходные показатели в группе 3 (рис. 1) составили: инсулинемия натощак 23,9 (13,5; 28,9) мкМЕ/мл, НОМА-Ж 5,9 (3,1; 7,3). На фоне 16-недельной фармакотерапии отмечалась положительная динамика всех показателей ИР: содержание инсулина натощак составило 13,9 ± 6,6 мкМЕ/мл (р < 0,01), НОМА-П1 снизился до 3,2 ± 1,5 (на 46 %; р < 0,01). При анализе лабораторных тестов выяснилось, что наиболее выраженные отклонения наблюдались в группе 4 (см. рис. 1), где инсулинемия натощак исходно составляла 29,2 (18; 42) мкМЕ/мл. Наиболее разительные отклонения от нормы - на 330 % - демонстрировал НОМА-Ш натощак, составлявший 8,2 (4,5; 9,4). После 16 недель лечения произошло отчетливое снижение мониторируемых показателей: инсулинемии натощак - до 15,3 (12,8; 18,1) мкМЕ/мл (р < 0,05), т.е. на 47,6 %. С исходной величиной явно контрастировал индекс ИР, уменьшившийся до 3,7 (2,7; 4,7) - на 54,8 %(р< 0,05) (рис. 1).

Инсулинемия НОМА-Ш.

а) б)

Рис. 1. Показатели инсулинемии (а) и НОМА-Ш. (б) до лечения и на фоне 16-недельной терапии в группах 3 и 4

До лечения показатели СМАД в группах с большим количеством признаков МС (группы 2 и 4) оказались несколько выше, чем в группах 1 и 3, причем среднесуточные и среднедневные значения САД в группах табакозависимых пациентов отличались достоверно (р < 0,05). На фоне терапии снижение средних показателей САД и ДАД было более выраженным среди лиц с дополнительной коррекцией метаболических нарушений. САД за сутки, дневные и ночные часы в группе 1 снижалось на 8,8; 9,7; 7,5 % (р < 0,01), а в группе 2 - на 12,2; 12,8; 11,6 % (р < 0,01); ДАД в тех же группах - на 8,9; 10,1; 7,4 % и 12,5; 13,3; 12,1 % (р < 0,01). Среди табакозависимых пациентов группы 3 отмечалось снижение САД на 8; 9,5; 6,2 % (р < 0,05), в группе 4 - на 13,7; 13,4; 13,7 % (р < 0,01); ДАД у тех же больных уменьшалось на 6,8; 10,2; 5,6 % (р < 0,05) и 11; 11,8; 11,9 % (р < 0,01).

Так же достоверно у пациентов всех групп снижались показатели «нагрузки давлением». В группе 1 ИВ САД за сутки и день уменьшался на 25,1 и 28,2 % (р < 0,01); ИВ ДАД - на 27,8; 31 и 11,8 % (р < 0,01). ИИ САД в той же группе снижался на 53,5; 55,6 (р < 0,01) и 38,1 % (р < 0,05); ИИ ДАД - на 43,3; 51 и 24,3 % (р < 0,01). В группе 2 ИВ САД за сутки, день и ночь стал меньше на 44,8; 46,7 и 34,0 % (р < 0,01); ИВ ДАД - на 43,6; 43,7; 40,3 % (р < 0,01). ИИ САД у этих пациентов убывал на 45; 46,4 и 35,6 % (р < 0,01); ИИ ДАД - на 41,4; 42,8 и 40,4 % (р < 0,01). Столь же достоверная динамика получена у табакозависимых пациентов. В груа," 3 ИВ САД уменьшался на 27,6 (р < 0,01); 34,9 и 18,1 % (р < 0,05; ИВ ДАД - на 23,5; 26,2; 15,4 % (р < 0,05). ИИ САД в той же когорте лиц стал меньше на 30,1; 33,9; 24,2 % (р < 0,01); ИИ ДАД - на 24,4; 25,4; 18,2 % (р < 0,01). В группе 4 снижение ИВ САД составило 41,8; 45,7 и 39,1 % (р < 0,01); ИВ ДАД - 30,4 %; 31,9 % и 15,4 % (р < 0,01). Уменьшение ИИ САД произошло на 30,1; 33,9; 24,2 % (р < 0,01); ДАД -на 24,4; 25,4; 18,2 % (р < 0,01).

Поскольку сосуды являются «плацдармом и мишенью» АГ (Бойцов С. А., 2006), оценка их структурно-функциональных особенностей до лечения и на фоне фармакотерапии представляет большой интерес. Определение функции эндотелия является одной из простых и неинвазивных методик, которые могут в этом помочь. Впжным показателем развития атеросклеротического проги.-са является исследование ДОСА и ТИМ.

Некурящие и табакозависимые пациенты до начала лечения достоверно отличались по ИРе, который оказался ниже у курящих лиц, что отражает более тяжелое течение ЭД: 1,28 (1,15; 1,25) и 1,09 ± 0,3 (р < 0,05). Абсолютный риск развития ЭД по показателю ИРе у некурящих пациентов составил 5 %, у табакозависимых - 40 % с ДИ [0,21; 0,49], по показателю ПЗВД в тех же группах сравнения - 24,2 и 67,5 % с ДИ [0,1; 0,76]. Относительный риск, отражающий силу влияния фактора курения на развитие ЭД, по ИРе был равен 8, по ПЗВД - 2,8. Атрибутивный риск, показывающий насколько выше вероятность развития ЭД в группе табакозависимых больных по сравнению с некурящими, составил 35 % по ИРе, 43,3 % - по ПЗВД соответственно.

На фоне проводимой терапии происходило достоверное увеличение ИРе в группе 1с 1,41 ± 0,40 до 1,77 ± 0,51 (р < 0,05), в группе 2 - с 1,3 ± 0,6 до 1,8 (1,4; 2,08). Диаметр плечевой артерии в группах некурящих больных увеличивался с 3,96 ± 0,55 до 4,19 ± 0,59 мм и с 3,9 ± 0,5 до 4,2 ± 0,45 мм О <0,01), ПЗВД-с 11,0 ±5,2 до 12,2 ± 3,7 в группе 1 и с 9,3 (7,5; 11,4) до 12,7 ± 4,3 %(р< 0,01).

Исходно у одного пациента (5 %) из группы 3 наблюдался вазоспазм в ответ на компрессию плечевой артерии; через 16 недель реакция артерии на стресс стала положительной. Показатели ИРе у двух пациентов (10 %) свидетельствовали о парадоксальной реакции сосуда.

После 16 недель лечения реакция у всех пациентов стала положительной: ИРе возрос на 39,5 % (р < 0,05). Происходило закономерное достоверное снижение исходной скорости в плечевой артерии на 27,1 % и возрастание ПЗВД на 26,8 %(р< 0,05).

В нашем исследовании до начала лечения у 5 (25 %) человек группы 4 прирост диаметра плечевой артерии после стресса оказался отрицательным. Это достоверно отличалось от количества лиц с вазоспазмом в группе 3 курящих пациентов. На фоне сочетанной терапии ИРе возрос на 56,8 % (р < 0,01). Абсолютный риск на фоне комплексной терапии с использованием аторвастатина по ПЗВД уменьшился с 67,5 % до 58,8 % (на 8,7 %), в то время как по ИРе абсолютного риска через 16 недель не выявлялось (р < 0,05). После проведенного лечения значения потокозависимой вазодилатации и ИРе у табакозависимых больных стали сопоставимы с показателями некурящих пациентов до лечения.

В нашем исследовании у 11 (55 %) пациентов группы 4 ТИМ была более 0,9 мм. Через 16 недель фармакотерапии только у трех пациентов этот показатель превышал нормальные значения, в среднем же снижение составило 12,2 % что, несомненно, свидетельствует о значительном действии аторвастатина на сосудистую стенку (табл. 3).

Таблица 3

Результаты исследования эндотелиальной функции на фоне терапии

в группах 3 и 4

Показатель Группа 3 (п = 19) Р Группа 4 (п = 17) Р

0 нед. 16 нед. 0 нед. 16 нед.

Кисх, см/с 66,0 (42,4; 95,1) 48,1 (35,3; 66,1) <0,05 54,4 (41,9; 63,4) 55,8 (30,2; 96,3) н/д

ИРе 1,14 ± 0,4 1,59 ±0,6 <0,05 1,02 ±0,4 1,6 ±0,4 <0,01

ДПА, мм 4,16 ±0,5 4,4 ± 0,3 <0,05 4,5 ± 0,7 4,54 ± 0,5 н/д

ПЗВД, % 8,0 ±3,3 10,2 (6,9; 10,8) <0,01 7,7 ±5,1 8,4 ± 4,2 <0,01

ДОСА, мм 6,0 ± 0,4 6,15 ±0,5 н/д 6,38 ± 0,5 6,5 ± 0,5 н/д

ТИМ, мм 0,82 ±0,1 0,78 ±0,1 н/д 0,9 ±0,1 0,79 ±0,1 <0,01

Примечание. Данные представлены в виде М ± 8Е) при нормальном распределении и в виде Ме (С> 25 %; <3 75 %) - при асимметричном.

АГ и МС - важные факторы риска развития структурно-функциональных нарушений во всех отделах сосудистого русла (от микроциркуляторного звена до аорты). СРПВ - наиболее простой неинвазивный метод оценки жесткости артерий как степени выраженности сосудистого ремоделирования.

Исходные показатели СРПВ по результатам объемной сфигмографии в группе 1 составили: Р\УУ в аорте 7,5 (5,2; 8,2) м/с,

Я-Р\УУ 14,2 ± 1,6 м/с, Ь-Р\УУ 14,1 ± 1,3 м/с, В-Р\УУ 1.1 ± 1,2 м/с (рис. 2 ). На фоне 16-недельной фармакотерапии карветрендом отмечено достоверное снижение СРПВ: в аорте — на 13,3 % до 6,5 ± 1,4 м/с (р < 0,05), R-PWV - на 6,3 % до 13,3 ± 1,3 м/с (р < 0,05), Ь-Р\УУ - на 5,7 % до 13,3 ± 1,4 м/с (р < 0,05) и В-РМ - на 14,3 % до 6,6 ± 0,8 м/с (р < 0,05).

Изначально паспортный возраст в группе 1 составил 49,9 ± 9,4лет, в то время как истинный биологический возраст был оценен выше: 57,3 ± 8,7 лет. Скорее всего, это увеличение связано с неблагоприятным влиянием ИР на структуру сосудистой стенки. Через 16 недель ль1 'ия произошло достоверное снижение биологического возраста на три год (р < 0,05).

Показатели СРПВ в группе 2 составили: Р\УУ в аорте 8,2 (7,4; 10,0) м/с, 11-Р\УУ 14,4 ± 1,6 м/с, Ь-Р\УУ 14,4 ± 1,7 м/с, В-Р\УУ 8,7 ± 2,8 м/с (рис. 3). Через 16 недель лечения Я-РХУV и Ь-Р\^У снизились на 9 % до 13,1 ± 1,3 м/с (р < 0,05), В-РАУУ - на 24,1 % до 6,6 м/с (р < 0,05), САУ1-1 -на 6,9 % до 8,1 ± 0,9 (р < 0,05). Р\УУ в аорте уменьшилась на 17 % до 6,8 (4,8; 9,6) м/с (р < 0,05). Показатель, свидетельствующий о степени выраженности отраженной волны (Я-А1) уменьшился на 13,5 % (с 1,18 ± 0,2 до 1,02 ±0,1) О <0,05).

0 0 нед В16 нед

Паспортный возраст в группе 2, оцененный до начала лечения, составлял 52,8 ± 7,2 года, однако истинный возраст по состоянию сосудистой стенки оказался несколько выше - 59,77 ± 7,7 лет. После проведенного лечения истинный биологический возраст уменьшился на 6,5 лет (р < 0,01).

Рис. 2. Динамика показателей жесткости артерий в группе 1 на фоне 16-недельного лечения

Исходно анализируемые данные объемной сфигмографии в целом по группам некурящих и табакозависимых больных достоверно отличались по наиболее предиктивно значимым показателям артериальной ригидности - СРПВ в аорте, которая составила 7,5 (5,6; 8,2) и 9,5 (7,9; 10,9) м/с (р < 0,01) и индексу отраженной волны - 1,16 ± 0,3 и 1,39 ± 0,4 (р < 0,05). На фоне терапии в группе 3 отмечалось снижение СРПВ в артериях различного типа (р < 0,05); в группе 4 также снижались показатели СРПВ, индексы CAVI и аугментации (табл. 4).

р < 0,05 р < 0,05

PWV R-PWV L-PWV B-PWV

Рис. 3. Динамика показателей жесткости артерий в группе 2 на фоне 16-недельного лечения

Таблица 4

Динамика показателей жесткости артерий в группах 3 и 4 на фоне 16-недельного лечения

Показатель Группа 3 (п = 19) Р Группа 4 (л = 17) Р

0 нед. 16 нед. 0 нед. 16 нед.

PWV в аорте, м/с 8,0 (6,4; 9,4) 7,1 ± 1,1 <0,05 9,3(9,1; 12,8) 7,8 (7,2; 9,5) <0,05

R-PWV, м/с i 4,3 ± 2,5 13,2 ± 1,5 <0,05 14,4 ±2,2 12,3 ± 1,0 <0,05

L-PWV, м/с 14,1 ± 1,8 12,6± 1,1 <0,05 13,9 ± 1,9 12,2 ±1,2 <0,05

B-PWV, м/с 7,9 ± 1,6 7,0 ± 1,1 <0,05 7,8 ±1,2 6,7 ± 0,8 <0,05

R-A1 1,29 ±0,4 1,25 ±0,3 нд 1,15 ±0,4 ПодГ

CAVIi 8,5 ± 1,2 Пй ±0,8 нд 8,8 ± 1,5 8,0 ±0,8 <0,05

L-CAVI] 8,4 ± 1,3 8,0 ±0,9 нд 8,7 ±2,1 7,9 ± 0,8 <0,05

Примечание. Данные представлены в виде М ± вИ при нормальном распределении и в виде Ме (С) 25 %; С> 75 %) - при асимметричном.

Паспортный возраст исходно составил 49,9 ± 9,8 лет, но истинный сосудистый (биологический) возраст оценивался почти на 10 лет выше — 58,9 ± 11,2 лет. Через 16 недель лечения биологический возраст достоверно снизился до 48,1 ± 10,3 лет (р < 0,01).

На фоне проводимой терапии в группе 1 выявлено достоверное снижение ММЛЖ на 7,7 %, ИММЛЖ - на 8 % (р < 0,01). Помимо указанных характеристик, у пациентов наблюдали достоверный регресс толщины МЖП (на 5,5 %) и ЗСЛЖ (на 7,1 %) (р < 0,01). В группе 2 через 16 недель ММЛЖ снизилась на 10,7 %, а ИММЛЖ - на 12,9 % (р < 0,01), отмечался регресс толщины МЖП на 3,9 % и ЗСЛЖ на 3,4 % (р < 0,05). В группе 3 табакозависимых пациентов кардиопротективный эффект на фоне лечения состоял в достоверном снижении ММЛЖ на 14,4 %, ИММЛЖ - на 13,4 %, толщины МЖП - на 6,3 %, толщины ЗСЛЖ - на 9 % (р < 0,01). На фоне комплексной терапии МС в группе 4, включавшей коррекцию углеводного и липидного видов обмена, произошло снижение ММЛЖ на 11,2 %, ИММЛЖ - на 11,9 %, толщины МЖП - на 7,6 % (р<0,01).

Во всех группах пациентов на фоне проводимой терапии выявлялось достоверное снижение частоты выявления МАУ с 25 - 49 % до 10,5 — 28 %. На фоне проводимой терапии также отмечалось некоторое снижение СКФ во всех группах сравнения с уменьшением количества случаев гиперфильтрации, что может свидетельствовать об оптимизации работы почечного фильтра.

Таким образом, установлено, что многоплановая фармакотерапия, направленная на несколько компонентов МС и факторы риска, позволяет в большей степени снизить риск развития сердечно-сосудистых осложнений, в том числе за счет позитивного влияния на органы-мишени, в частности, на сосудистую стенку.

ВЫВОДЫ

1. Генерический препарат карведилол (карветренд) у пациентов с метаболическим синдромом оказывает выраженный антигипертензивный и органопротективный, в том числе вазопротективный эффекты, не ухудшая липидный обмен и увеличивая чувствительность периферических тканей к инсулину.

2. Комплексная терапия карведилолом, симвастатином и метформином у больных с метаболическим синдромом достоверно снижает показатели общего холестерина (на 12,5 %) и липопротеидов низкой плотности (на 18,2 %), показатели инсулинорезистентности (уменьшение индекса оценки гомеостаза на 43 %) и оказывает значимое органопротективное действие. Снижение показателей, характеризующих сосудистую ригидность, проявилось как в улучшении показателей скорости распространения

пульсовой волны в артериях различного типа, так и в снижении индекса истинной жесткости сосудистой стенки.

3. Табакозависимость является дополнительным фактором, усугубляющим эндотелиальную дисфункцию и артериальную ригидность у больных артериальной гипертонией в сочетании с метаболическим синдромом. Статус курильщика ассоциируется с вероятностью обнаружения эндотелиальной дисфункции в 40 % случаев; выявленный относительный риск свидетельствует о высокой силе связи между курением и развитием эндотелиальной дисфункции; для некурящего больного с метаболическим синдромом атрибутивный риск возникновения дисфункции эндотелия составляет 35 %, если он начнет курить.

4. Согласно данным эхокардиографии, у табакозависимых и некурящих больных были выявлены сопоставимые патологические изменения геометрии левого желудочка, однако показатели скорости распространения пульсовой волны в аорте, индекса аугментации и индекса реактивности в пробе с реактивной гиперемией были существенно выше у табакозависимых лиц по сравнению с некурящими пациентами. Таким образом, выявлено негативное влияние курения на структурно-функциональные свойства артерий.

5. У табакозависимых лиц, страдающих метаболическим синдромом, терапия карведилолом в сочетании с метформином приводит к значимому снижению индекса инсулинорезистенности (на 46 %), увеличению содержания липопротеидов высокой плотности (на 25 %) и отчетливым антигипертензивному, кардио- и вазопротективному эффектам. Регресс сосудистого ремоделирования проявлялся в достоверном снижении скорости распространения пульсовой волны в аорте, артериях преимущественно эластического и мышечного типов. Оптимизация нейрогуморального контроля сосудистого тонуса заключалась в достоверном увеличении индекса реактивности и потокозависимой вазодилатации в пробе с реактивной гиперемией.

6. Дополнительное назначение аторвастатина при метаболическом синдроме у табакозависимых больных способствует достоверному снижению атерогенных фракций липидного профиля, в том числе триглицеридов на 39 %, и инсулинорезистентности, а также более выраженному органопротективному эффекту, проявляющемуся как в улучшении показателей скорости распространения пульсовой волны в артериях различного типа, так в уменьшении предиктивно значимого индекса аугментации.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для более полной оценки тяжести течения метаболического синдрома целесообразно включать в диагностический алгоритм определение инсулинорезистентности - инсулина натощак и НОМА-Ш.

2. Р-адреноблокатор с вазодилатирующими свойствами карведилол может использоваться у лиц с метаболическим синдромом, так как снижает инсулинорезистентность, не ухудшая липидный профиль, и позитивно влияет на состояние органов-мишеней.

3. Для повышения качества медикаментозного лечения табакозависимых больных артериальной гипертонией с метаболическим синдромом целесообразно комбинировать карветренд и метформин с аторвастатином.

ОСНОВНЫЕ ПУБЛИКАЦИИ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

Публикации в изданиях, рекомендованных ВАК РФ

1. Влияние карведилола на инсулинорезистентность как фактор, определяющий клиническую эффективность при метаболическом синдроме / В. Э. Олейников, И. Б. Матросова, И. В. Елисеева, Ю. А. Томашевская // Российский кардиологический журнал. -2009.-№2.-С. 59-64.

2. Органопротективные эффекты карведилола у больных артериальной гипертонией в сочетании с метаболическим синдромом / В. Э. Олейников, И. Б. Матросова, И. В. Елисеева, Ю. А. Томашевская, Л. И. Гусаковская // Кардиология. - 2009. -Т. 49.-№ 11.-С. 27-32.

Публикации в других изданиях

3. Механизмы сосудистого ремоделирования при гипертонии и метаболическом синдроме / И. Б. Матросова, И. В. Елисеева, Н. А Борисова., Л. И. Гусаковская, В. Э. Олейников // Известия высших учебных заведений Поволжский регион. Медицинские науки. - 2008. - № 1 (5). - С. 45-54.

4. Оценка клинической эффективности селективных бета-адреноблокаторов у больных артериальной гипертонией 1-2 степени / В. А. Буданова, А. В. Кулюцин, М. В. Лукьянова, И. В. Елисеева II Известия высших учебных заведений. Поволжский регион. Медицинские науки. - 2008. - № 2 (6).- С. 45-52.

5. Особенности течения артериальной гипертензии и поражения органов-мишеней при метаболическом синдроме /

A. С. Герасимова, В. Э. Олейников, И. В. Елисеева // Международный медицинский журнал. - 2008. - № 3. - С. 22-29.

6. Анализ результатов скрининга среди сотрудников ПТУ: распространенность артериальной гипертензии и метаболического синдрома / И. Б. Матросова, И. В. Елисеева, Л. И. Гусаковская // Актуальные проблемы современного практического здравоохранения : сб. тр. XVI Межрегион, науч.-практ. конф. Н. Н. Бурденко. - Пенза : Информационно-издательский центр ПГУ, 2008.-С. 177-178.

7. Факторы, определяющие структурно-функциональные свойства артерий у больных метаболическим синдромом с гипертонией 1-2 степени / И. Б. Матросова, И. В. Елисеева, Л. И. Гусаковская,

B. Э. Олейников // Российский национальный конгресс кардиологов : материалы конгресса. - М., 2008. - С. 238.

8. Особенности патофизиологических составляющих метаболического синдрома у лиц трудоспособного и пожилого возраста / Е. Е. Гришаева, И. В. Елисеева, Л. И. Гусаковкая, Ю. А. Томашевская // Известия высших учебных заведений. Поволжский регион. Медицинские науки. -2009. -№ 1 (9). - С. 48-55.

9. Оценка клинической эффективности карведилола и его влияния на структурно-функциональные свойства артерий у больных метаболическим синдромом с артериальной гипертонией 1-2 степени / В. Э. Олейников, И. Б. Матросова, И. В. Елисеева, Л. И. Гусаковская // XVI Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». - М., 2009. - С. 203.

10.Оценка кардиопротективного действия карветренда на фоне длительной терапии у больных с метаболическим синдромом / Е. Е. Гришаева, Л. И. Гусаковская, И. В. Елисеева, И. Б. Матросова, В. Э. Олейников // Кардиология : материалы XI Общерос. науч.-образ. форума. - М., 2009. - С. 69.

11.Оценка клинической эффективности и влияния на инсулинорезистентность карведилола у больных метаболическим синдромом с артериальной гипертонией 1-2 степени / В. Э. Олейников, И. Б. Матросова, И. В. Елисеева, Л. И. Гусаковская, А. С. Герасимова // Кардиология : материалы XI Общерос. науч.-образ. форума. - М., 2009. - С. 187.

12.Использование бифункционального суточного мониторирования АД и ЭКГ для оценки периферической гемодинамики у больных метаболическим синдромом с артериальной гипертензией 1—2 степени / Л. И. Гусаковская, И. В. Елисеева, Ю. А. Томашевская // Актуальные проблемы медицинской науки и образования : II Межрегион, науч. конф. - Пенза : Информационно-издательский центр ПГУ, 2009. - С. 70.

13.Факторы, определяющие свойства артериальной стенки у больных метаболическим синдромом с гипертонией 1-2 степени / И. Б. Матросова, И. В. Елисеева, Л. И. Гусаковская, В. Э. Олейников // Актуальные проблемы медицинской науки и образования : II Межрегион, науч. конф. — Пенза : Информационно-издательский центр ПГУ, 2009. - С. 161.

14.Оценка клинической эффективности и влияния на показатели липидного обмена карведилола у больных метаболическим синдромом с артериальной гипертонией 1-2 степени / В. Э. Олейников, И. Б. Матросова, И. В. Елисеева, Л. И. Гусаковская // Российский национальный конгресс кардиологов : материалы конгресса (прилож. 1 к журн. «Кардиоваскулярная терапия и профилактика»). - М., 2009. -Вып. 8 (6).-С. 260-261.

15.Антигипертензивные и кардиопротекторные средства карведилола при метаболическом синдроме / Е. Е. Гришаева, И. Б. Матросова, И. В. Елисеева, Н. В. Борисочева, В. Э. Олейников // IV Нац. конгресс терапевтов. - М., 2009. - С. 71.

16.Оценка клинической эффективности, влияния на инсулинорезистентность и эндотелиальную дисфункцию карведилола у больных метаболическим синдромом с артериальной гипертензией 1-2 степени / В. Э. Олейников, И. Б. Матросова, И. В. Елисеева, О. С. Измайлова, Н. П. Алфимова // IV Нац. конгресс терапевтов. - М., 2009. - С. 188.

17.Клиническая эффективность и нефропротективные свойства карведилола при метаболическом синдроме / Ю. А. Томашевская, В. Э. Олейников, И. Б. Матросова, И. В. Елисеева // Профилактическая кардиология : материалы всерос. науч.-образ. форума. - М., 2010. - С. 113.

18.Клиническая эффективность и кардиопротективные свойства карведилола при метаболическом синдроме / В. Э. Олейников, И. Б. Матросова, Е. Е. Гришаева, И. В. Елисеева // Профилактическая кардиология : материалы всерос. науч.-образ. форума.-М„2010.-С. 90.

19.Оценка влияния комплексной терапии метаболического синдрома в сочетании с артериальной гипертонией 1—2 степени на уровень артериального давления и структурно-функциональные свойства артерий / В. Э. Олейников, И. Б. Матросова, И. В. Елисеева, JI. И. Гусаковская // Человек и лекарство : XVII Рос. нац. конгресс. -М., 2010.-С. 206.

Научное издание

ЕЛИСЕЕВА Ирина Владимировна

МНОГОПЛАНОВАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ У БОЛЬНЫХ МЕТАБОЛИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ, ВКЛЮЧАЯ ТАБАКОЗАВИСИМЫХ ЛИЦ

Специальность 14.01.05 - Кардиология

Подписано в печать 10.09.2010. Формат 60х841/1б. Усл. печ. л. 1,16. Заказ №533. Тираж 100.

Издательство ПГУ Пенза, Красная, 40, т.: 56-47-33

Сердечно-сосудистые заболевания в-настоящее время остаются» одной из главных причин смертности в индустриально развитых странах, а артериальная' гипертензия-(АГ) занимает среди них ведущее место [18, 34]. Она является одним' из главных факторов» риска развития инфаркта миокарда, инсульта, сердечной и почечной недостаточности. Установлено, что в 68 из 100 случаев инфаркта миокарда и в 75 из 100 случаев инсульта у больных было-повышенное артериальное давление (АД), которое длительно оставалось нелеченным или недолеченным [42]. АГ часто сочетается с целым рядом других факторов риска развития сердечно-сосудистых осложнений и может быть компонентом' метаболического синдрома (МС), включающего абдоминальное ожирение, нарушение углеводного и липидного обмена [33, 138]. Повышенный уровень АД в симптомокомплексе МС вызывает выраженные изменения в, органах-мишенях, в первую очередь, в артериях и миокарде [4, 11, 35, 101].

Особенности механизмов развития* АГ при МС обусловливает более выраженные и значительные изменения в органах-мишенях. Сочетание АГ с метаболическими нарушениями увеличивает риск сердечно-сосудистых осложнений и смертность от них в 2-3 раза, по сравнению с АГ без МС [7, 26].

Основной причиной снижения чувствительности к инсулину считают повышенную активность симпатической нервной системы. Именно ей отводится ключевая роль в патогенезе МС, который в сочетании с АГ ассоциируется с поражением жизненно важных органов, в частности утолщением стенки сонной артерии и повышением жесткости сосудистой стенки. Хорошо известна роль курения как независимого фактора риска сердечно-сосудистых заболеваний. Оно в 3,5 раза увеличивает риск развития инсульта, приводит к прогрессированию атеросклероза и дестабилизации атеросклеротической бляшки, увеличению смертности. У нас в России, к сожалению, уровень курения один-из самых высоких в.мире. В 1нашей: стране курят 63% мужчин; и- 19% женщин [51]. Безусловно, курение в сочетании^ с МС потенцирует гиперреактивность симпатической нервной системы, что приводит к еще большему повышению- инсулинорезистентностш (ИР) [28]. Следовательно, возрастает негативное влияние на жизненно важные органы, среди которых сосуды занимают ведущее место. Ранее было выявлено, что у больных МС происходит снижение податливости артерий. Отмечено также негативное воздействие курения на сосудистую ригидность. Однако вопрос о том, что происходит с сосудами у курящих пациентов с МС, в частности насколько выражено у них сосудистое ремоделирование, остается открытым.

Карведилол является препаратом из группы (3-адреноблокаторов с дополнительными вазодилатирующими свойствами. При метаболическом синдроме в международных трайлах он изучался только среди- пациентов, с сахарным диабетом 2-го типа (СД 2). (вЕМШУ). В то же время для достижения оптимальных результатов фармакотерапии необходимо проводить комплексную коррекцию метаболических нарушений, в частности дислипидемии. В настоящее время наиболее назначаемым статином в России является аторвастатин [23]. Однако остается неясным влияние некоторых генерических форм карведилола на ИР, эффективность аторвастатина у курящих пациентов с МС. Также в литературе очень мало работ, посвященных органопротективным эффектам карведилола и аторвастатина, в частности влиянию на артериальную ригидность и дисфункцию эндотелия. Все это и послужило основанием к настоящему исследованию.

Цель исследования: оценка влияния табакозависимости на клинико-инструментальные показатели у больных артериальной гипертонией и метаболическим синдромом с исследованием корригирующего воздействия терапии карведилолом, метформином и статинами на органы-мишени и инсулинорезистентность.

Задачи исследования

В" соответствии с поставленной целью в ходе данной работы решались следующие задачи:

Г. Оценить, антигипертензивный и органопротективный эффекты, а* также влияние на биохимический, профиль и инсулинорезистентность генерического карведилола у пациентов с метаболическим синдромом.

2. Оценить влияние многоплановой терапии карведилолом, симвастатином и метформином на органопротекцию, липидный и углеводный профиль у больных метаболическим синдромом.

3. Изучить структурно-функциональное состояние артерий у некурящих и табакозависимых больных метаболическим синдромом.

4. Изучить клиническую эффективность, а также влияние на липидный профиль и чувствительность тканей к инсулину карведилола в сочетании с метформином у табакозависимых лиц, страдающих- метаболическим синдромом.

5. Изучить значение статинотерапии на примере генерического аторвастатина как дополнительного фактора органопротекции при метаболическом синдроме у табакозависимых больных.

Научная новизна

Впервые установлена возможность снижения инсулинорезистентности у больных метаболическим синдромом при длительном применении генерического карведилола. Впервые показано, что комплексная коррекция метаболического профиля карведилолом, формином и зорстатом у больных метаболическим синдромом оказывает более позитивное влияние на органы-мишени, чем монотерапия карведилолом. Впервые проведена сравнительная оценка характеристик сосудистой жесткости у некурящих и табакозависимых больных метаболическим синдромом. Показано, что табакозависимость является дополнительным фактором, усугубляющим эндотелиальную дисфункцию и артериальную' ригидность. Впервые отмечено, что комбинированная терапия, карведилол ом, формином; и генерическим аторвастатином обеспечивает выраженное снижение компенсаторной' гипергликемии и индекса инсулинорезистентности у табакозависимых больных. Впервые установлено, что многофакторная терапия, включающая^ генерический аторвастатин в дополнение к карведилолу и формину, обусловливает выраженный регресс сосудистого ремоделирования, кардио- и нефропротекцию у курильщиков с метаболическим синдромом.

Практическая ценность работы

В результате исследования получены данные, свидетельствующие о необходимости расширения спектра диагностических тестов для раннего выявления-инсулинорезистентности при метаболическом синдроме. Доказана целесообразность использования показателей чувствительности к инсулину как независимой терапевтической цели у этой категории больных.

Выявлено, что генерический карведилол (карветренд) улучшает чувствительность периферических тканей к инсулину и может быть рекомендован для лечения артериальной гипертонии, сочетающейся с метаболическим синдромом. Установлена неоднородность больных метаболическим синдромом по показателям дисфункции эндотелия и нарушениям структурно-функциональных свойств сосудистой стенки, обусловленная табакокурением.

Совокупность данных о характере влияния на углеводный, липидный обмен и органы-мишени терапии, включающей карведилол, метформин и статины, позволяет считать эту комбинацию препаратов рациональной как у некурящих, так и у табакозависимых больных метаболическим синдромом.

Положения, выносимые на защиту:

1. Комплексное обследование больных МС необходимо проводить с количественной оценкой инсулинорезистентности. и

2. Карведилол при 16-недельном применении эффективно снижает АД, способствует повышению чувствительности тканей к инсулину, обеспечивает регресс сосудистого ремоделирования и улучшает функцию эндотелия.

3. Включение в комплексную терапию метаболического синдрома статинов обеспечивает, наряду с улучшением липидного обмена, дополнительный органопротективный эффект у некурящих и табакозависимых больных.

Внедрение результатов исследования

Основные положения, результаты и. выводы исследования внедрены в практическую деятельность кардиологического отделения № 6 Областной клинической'больницы им. Н. Н. Бурденко, Городской больницы № 5 г. Пензы, применяется в учебном процессе на кафедре терапии Медицинского института ГОУ ВПО «Пензенский государственный университет».

Апробация работы

Материалы и основные положения диссертации докладывались на Российском Национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2008, 2009); на XVI и XVII Российских национальных конгрессах «Человек и лекарство»

Москва, 2009, 2010); на XI Общероссийском научно-образовательном форуме *

Кардиология-2009 (Москва, 2009); на XVI, XVII и XVIII научных чтениях памяти академика Н. Н. Бурденко «Актуальные вопросы современной клинической медицины» (Пенза, 2008, 2009, 2010); на II межрегиональной научной конференции «Актуальные проблемы медицинской науки и образования» (Пенза, 2009); на IV конгрессе терапевтов (Москва, 2009); на Всероссийском научно-образовательном форуме «Профилактическая кардиология - 2010» (Москва, 2010); совместном заседании кафедр терапии; клинической морфологии с курсом клинической онкологии; общей и клинической фармакологии ГОУ ВПО «Пензенский государственный университет»; кафедр терапии, кардиологии и функциональной диагностики; терапии, общей врачебной практики, эндокринологии и гастроэнтерологии с курсом нефрологии ГОУ ДПО «Пензенский институт усовершенствования врачей Росздрава».

12

Публикации

По теме диссертации опубликовано 19 работ, в том числе две статьи в журналах, рекомендованных ВАК для публикации результатов диссертационных исследований.

Объем и структура работы

Диссертация состоит из введения, обзора литературы (глава 1), описания материалов и методов исследования (глава 2), собственных исследований (главы 3-5), заключения, выводов и практических рекомендаций. Работа изложена на 110 страницах машинописного текста, иллюстрирована 16 рисунками, 21 таблицей. Библиографический список содержит 22° источников, из них 167 иностранных авторов.

ВЫВОДЫ

1. Генерический препарат карведилол (карветренд) у пациентов с метаболическим синдромом оказывает выраженный антигипертензивный и органопротективный, в? том числе, вазопротективный эффекты, не ухудшая1 липидный обмен и увеличивая чувствительность периферических тканей к инсулину.

2. Комплексная терапия карведилолом, симвастатином и метформином у больных метаболическим* синдромом достоверно снижает показатели общего холестерина (на 12,5 %) и липопротеидов низкой плотности (на 18,2%), показатели инсулинорезистентности (уменьшение индекса оценки гомеостаза на 43"%) и оказывает значимое органопротективное действие. Снижение показателей, характеризующих сосудистую, ригидность, проявилось как в улучшении показателей скорости распространения пульсовой' волны в артериях различного типа, так и в снижении индекса истинной жесткости сосудистой- стенки.

3. Табакозависимость является дополнительным фактором, усугубляющим эндотелиальную дисфункцию и артериальную ригидность у больных артериальной гипертонией в сочетании с метаболическим синдромом. Статус курильщика ассоциируется с вероятностью обнаружения эндотелиальной дисфункции в 40 % случаев; выявленный относительный риск свидетельствует о высокой силе связи между курением и развитием эндотелиальной дисфункции; для некурящего больного с метаболическим синдромом атрибутивный риск возникновения дисфункции эндотелия составляет 35 %, если он начнет курить.

4. Согласно данным эхокардиографии у табакозависимых и некурящих больных были выявлены сопоставимые патологические изменения геометрии левого желудочка, однако показатели скорости распространения пульсовой волны в аорте, индекса аугментации и индекса реактивности в пробе с реактивной гиперемией были существенно выше у табакозависимых лиц по сравнению с некурящими пациентами. Таким образом, выявлено негативное влияние курения на структурно-функциональные свойства артерий.

5.У табакозависимых лиц, страдающих метаболическим синдромом, терапия- карведилолом в сочетании с метформином приводит к значимому снижению индекса инсулинорезистенности (на 46 %), увеличению содержания липопротеидов высокой плотности (на 25 %) и отчетливым антигипертензивному, кардио- и вазопротективному эффектам. Регресс сосудистого ремоделирования проявлялся в достоверном снижении скорости распространения пульсовой' волны в аорте, артериях преимущественно эластического и мышечного типов. Оптимизация нейрогуморального контроля сосудистого тонуса заключалась в достоверном увеличении индекса реактивности и потокозависимой вазодилатации в пробе с реактивной гиперемией.

6. Дополнительное назначение аторвастатина при метаболическом синдроме у табакозависимых больных способствует достоверному снижению атерогенных фракций липидного профиля, в том числе-триглицеридов на 39 % и инсулинорезистентности, а также более выраженному органопротективному эффекту, проявляющемуся как в улучшении показателей скорости распространения пульсовой волны в артериях различного типа, так в уменьшении предиктивно значимого индекса аугментации.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для более полной оценки тяжести течения метаболического синдрома целесообразно включать в диагностический алгоритм определение инсулинорезистентности - инсулина натощак и НОМА-Ж.

2. (З-адреноблокатор с вазодилатирующими свойствами карведилол может использоваться у лиц с метаболическим синдромом, так как снижает инсулинорезистентность, не ухудшая липидный профиль, и позитивно влияет на состояние органов-мишеней.

3. Для повышения качества медикаментозного лечения табакозависимых больных артериальной гипертонией с метаболическим синдромом целесообразно комбинировать карветренд и метформин с аторвастатином.