Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Показатели эндотелиальной функции у больных артериальной гипертонией и метаболическим синдромом, их динамика под влиянием фозиноприла натрия

на правах рукописи

ШАРАПОВА СВЕТЛАНА ПЕТРОВНА

ПОКАЗАТЕЛИ ЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ ФУНКЦИИ У БОЛЬНЫХ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИЕЙ И МЕТАБОЛИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ, ИХ ДИНАМИКА ПОД ВЛИЯНИЕМ ФОЗИНОПРИЛА НАТРИЯ

14.00.06 - кардиологая

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Уфа-2004

на правах рукописи

ШАРАПОВА СВЕТЛАНА ПЕТРОВНА

ПОКАЗАТЕЛИ ЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ ФУНКЦИИ У БОЛЬНЫХ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИЕЙ И МЕТАБОЛИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ, ИХ ДИНАМИКА ПОД ВЛИЯНИЕМ ФОЗИНОПРИЛА НАТРИЯ

14.00.06 - кардиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Уфа-2004

рос национальная! библиотека i aflerepfyprj/yi ОЭ

Работа выполнена в Государственном общеобразовательном учреждении высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научный руководитель доктор медицинских наук, профессор

Гильмутдинова Лира Талгатовна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

Сидоренко Борис Алексеевич

доктор медицинских наук, профессор

Кильдибекова Раушания Насгутдиновна

Ведущая организация: Государственное общеобразовательное учреждение высшего профессионального образования «Московский государственный медико-стоматологический университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Защита состоится 27 апреля 2004 г. в 10.00 на заседании диссертационного совета К 208.006.02 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет» МЗ РФ (450000, г.Уфа-центр, ул.Ленина, 3)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования "Башкирский государственный медицинский университет" МЗ РФ (450000, г.Уфа-центр, улЛенина, 3)

Автореферат разослан: " 26 " марта 2004 г.

Ученый секретарь диссертационного совета Бабушкина Г.В.

доктор медицинских наук, профессор

Общая характеристика работы Актуальность проблемы. Артериальная гипертония (АГ) и ее осложнения наряду с другими сердечно-сосудистыми заболеваниями являются основной причиной смертности в развитых странах и важной проблемой современной кардиологии ( Оганов Р.Г. с соавт., 1998; Гогин Е Е. с соавт., 2000, Балахонова Т.В. соавт., 2001).

Распространенность АГ, ее сочетание с инсулинорезистентностью, гиперлипидемйей, нарушением толерантности к глюкозе, ожирением, так называемый метаболический синдром (МС), требует особого внимания, как фактор риска развития прежде всего инфаркта миокарда и мозгового инсульта. Известно, что инсулинорезистентность в 50% случаев прогнозирует развитие ишемической болезни сердца (ИБС) и ее осложнений в ближайшие годы. (Мамедов М.Н.с соавт., 1999; Мельниченко Г.А., 2001; Агеева В.В.с соавт., 2002).

В формировании и прогрессировании как АГ, так и ее осложнений, состояние сосудистого тонуса, процессы тромбообразования и фибринолиза играют огромную роль, что определяется функцией эндотелия сосудов. Известно наличие дисфункции эндотелия у больных с ИБС, при гиперхолестеринемии, курении (Zeicher A.M. et al., 1999; Kaku В. et al., 1998). Данные об изменениях эндотелиальной регуляции сосудистого тонуса у больных АГ не столь однозначны. В ряде крупных исследований продемонстрировано наличие изменений сосудодвигательной функции эндотелия (binder L. et al, 1997; Calver A. et al., 1999; Taddei S. et. al., 2001), в то время в других работах сообщается об отсутствии каких-либо нарушений эндотелиальной функции у этой категории больных (Laurent S. et al., 1996; Cockroft J. et al., 1999).

Несмотря на многочисленные исследования, изменения эндотелиальной функции у больных с МС недостаточно изучены. Имеющиеся сведения не полностью охватывают все звенья функциональных нарушений эндотелия, их взаимосвязь с основными проявлениями МС, степенью их выраженности. Не изученными остаются вопросы коррекции эндотелиальной дисфункции, влияние на отдельные ее параметры антигипертензивных средств (Соколов Е.И., 1996, Мазур Н.А., 2003, Доломан Л.Б. с соавт, 2003).

Исследования последнего десятилетия показали, что среди антигипертензивных средств, способных увеличивать доступность оксида азота (NO), выделяют ингибиторы АПФ, эффективность которых в плане восстановления сосудодвигательной функции эндотелия на сегодняшний день не вызывает сомнений (Higashi Y. et al, 2001), но аналогичные исследования у больных с метаболическим синдромом практически

отсутствуют. В целях рациональной терапии АГ с метаболическим синдромом важно учитывать влияние антигипертензивных препаратов как на углеводный и липидный обмены, так и на функцию эндотелия.

Все вышеизложенное определяет актуальность, цель и задачи наших исследований.

Цель исследования: изучение особенностей функционального состояния эндотелия сосудов у больных артериальной гипертонией 1-И ст. и метаболическим синдромом, оценка клинической эффективности фозиноприла натрия и его влияния на показатели эндотелиальной функции и компоненты метаболического синдрома.

Задачи исследования

1. Изучить изменение показателей липидного, углеводного обменов, особенности суточного профиля АД у больных АГ 1-Й ст. и метаболическим синдромом в зависимости от тяжести заболевания и выраженности метаболического синдрома.

2. Исследовать характер и степень выраженности активности ККС плазмы крови у больных АГ ЬП ст. и метаболическим синдромом в зависимости от тяжести заболевания и выраженности метаболического синдрома.

3. Изучить особенности простациклин - тромбоксанового баланса и эндотелийзависимой вазодилатирующей функции у больных AT ЬП ст. и МС.

4. Определить взаимосвязи между компонентами метаболического синдрома, показателями калликреин-кининовой и простациклин-тромбоксановой систем плазмы крови, эндотелийзависимой вазодилатирующей функции сосудов, клинико-гемодинамическими параметрами.

5. Изучить влияние ингибитора АПФ - фозиноприла натрия на показатели активности калликреин-кининовой системы, динамику стабильных метаболитов простациклина и тромбоксана, эндотелийзависимой вазодилатации у больных АГ И ст. и метаболическим синдромом.

6. Оценить воздействие фозиноприла натрия на основные компоненты метаболического синдрома и определить его клиническую эффективность по данным суточного профиля АД у больных АГ II ст. и метаболическим синдромом.

Научная новизна

Впервые проведено комплексное исследование состояния эндотелиальной функции сосудов у больных артериальной гипертонией III ст. и метаболическим синдромом с определением активности

калликреин-кининовой системы, простациклин-тромбоксанового баланса, эндотелийзависимой вазодилатирующей функции сосудов в зависимости от тяжести АГ и выраженности метаболического синдрома.

Впервые показано наличие взаимосвязей между степенью активации ККС, метаболизма простаноидов и тяжестью течения АГ, компонентами МС.

Продемонстрирована взаимосвязь между компонентами метаболического синдрома и вазорегулирующей функцией эндотелия.

Установлено, что включение фозиноприла натрия в комплексное лечение больных АГ и МС способствует стабилизации показателей ККС, улучшению простациклин-тромбоксанового баланса и вазорегулирующей функции эндотелия.

Показано, что фозиноприл натрия при метаболическом синдроме оказывает благоприятное воздействие на показатели углеводного и липидного обмена на фоне эффективного влияния на суточный профиль АД

Практическая значимость

Показана целесообразность комплексного исследования показателей калликреин-кининовой и простациклин-тромбоксановой систем плазмы крови, эндотелийзависимой вазодилатирующей функции сосудов в оценке тяжести течения заболевания больных АГ и метаболическим синдромом и выборе дифференцированной терапии.

Объективизирована связь показателей эндотелиальной дисфункции с нарушениями суточного профиля АД, с преимущественным ночным подьемом у больных с метаболическим синдромом.

Обоснована высокая эффективность применения ингибитора АПФ - фозиноприла натрия у больных артериальной гипертонией П ст. и метаболическим синдромом, в отношении модифицирующего влияния на функциональное состояние эндотелия сосудов, компоненты МС и суточный профиль АД.

Предложен дополнительный критерий эффективной гипотензивной терапии в виде комплексного исследования динамики активности калликреин-кининовой системы, эндогенных простаноидов и эндотелийзависимой вазодилатации сосудов.

Внедрение в практику. Результаты работы внедрены в терапевтических отделениях и дневном стационаре поликлиники № 40, кардиологических и терапевтических отделениях ГКБ № 13 г.Уфы, Республиканском кардиологическом диспансере, а также используется в учебном процессе на кафедрах терапевтического профиля БГМУ.

Апробация работы. Основные положения диссертации доложены на VII Всероссийском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (г.Москва, 2000); на научно-практической конференции «И.П. Павлов и современные проблемы биологии и медицины» (г.Уфа, 1999); на Всероссийской научно-практической конференции «От артериальной гипертонии к сердечной недостаточности» (г.Москва, 2001); на научно-практических конференциях: «Новые технологии восстановительной медицины и курортологии» (г.Уфа, 2001), «Актуальные вопросы восстановительной медицины и курортологии» (г.Уфа, 2002). Апробация работы состоялась на расширенном совместном заседании кафедр терапевтического профиля БГМУ (январь 2004 г.). Публикации. По теме диссертации опубликовано 7 научных работ. Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, пяти глав, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа изложена на 124 страницах машинописного текста, иллюстрирована 22 таблицами, 18 рисунками. Библиографический указатель включает 181 названий, из них 127 отечественных и 54 зарубежных автора.

Основные положения, выносимые на защиту

1. При AT ЫГ ст. и метаболическом синдроме существуют изменения функции эндотелия, определяемые по показателям калликреин-кининовой системы и простациклин-тромбоксанового баланса, эндотелийзависимой вазодилатации сосудов.

2. Степень активации калликреин-кининовой и простациклин-тромбоксановой систем, вазорегулирующая функция эндотелия находятся во взаимосвязи с основными проявлениями метаболического синдрома и тяжестью АГ.

3. Терапия фозиноприлом натрия больных АГ П ст. и метаболическим синдромом способствует улучшению функционального состояния эндотелия сосудов, метаболических нарушений и клинико-гемодинамических показателей.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материал и методы исследования. Настоящая работа основана на результатах комплексного исследования 108 мужчин с АГ в возрасте 52,6 ± 4,24 года, с давностью заболевания 9,78 ± 1,08 года, находившихся на лечении в условиях дневного стационара поликлиники № 40 и кардиологических отделений больницы № 13 г.Уфы.

Диагноз АГ устанавливался на основании клинических, инструментальных и биохимических данных. АД определялось трехкратно в положении лежа и сидя. Для дифференциальной

диагностики со вторичными артериальными гипертензиями использовалась двухэтапная схема обследования, рекомендованная ВКНЦ.

Артериальная гипертония I ст. установлена у 29 больных (26,9%), АГ II ст. - у 31 пациента (28,7%) без проявлений метаболического синдрома. Метаболический синдром установлен у 48 больных (44,4%).

Проявления МС устанавливали в соответствии с рекомендациями экспертов Национального института здоровья США (2002 г.).

В контрольную группу вошли 28 практически здоровых лиц, сопоставимых по полу и возрасту, у которых при повторных измерениях и по данным анамнеза цифры АД находились в пределах нормальных значений.

Первичное обследование проводили при введении пациента в группу или после 2-х недельного периода "вымывания препарата", если уже получал гипотензивную терапию.

После проведения полного клинико-лабораторного обследования назначался ингибитор АПФ фозиноприл натрия (моноприл, фирма "Bristol-Myers Squibb", США) в дозе 10 мг/сут. открытым способом без применения «плацебо» в виде монотерапии. Группой сравнения служили пациенты, принимающие В-адреноблокаторы (атенолол) в средних терапевтических дозах. Повторные обследования включали клинический осмотр, суточное мониторирование АД, забор крови на изучаемые параметры через 4, 8, 12 недель терапии.

Основными критериями исключения из исследования были: тяжелая, злокачественная или вторичная артериальная гипертензия, клапанные пороки сердца и сердечная недостаточность III-IV ФК по NYHA, клинически значимые сопутствующие заболевания, требующие медикаментозной терапии.

Для оценки состояния больных применялись общеклинические методы исследования. Электрокардиография проводилась в 12 общепринятых отведениях на электрокардиографе ЭКГ-1-ПФ.

Суточное мониторирование АД проводилось методом автоматического суточного мониторирования в свободном двигательном режиме. Использовались портативные мониторы "Cardio Tens" и "Cardio Tens 01" ("Meditech", Венгрия).

Эхокардиографическое исследование проводилось на аппарате "Aloka - SSD-630" (Япония) с допплер-приставкой ИР-33 в дуплекс-режиме с одновременной записью ЭКГ.

Индекс массы тела рассчитывался как отношение веса больного к площади тела (кг/м2). ИМТ больше 25 кг/м2 оценивался как ожирение.

Отношение ОТ/ОБ > 0,85 для женщин и больше 1,10 для мужчин считали признаком ожирения по абдоминальному типу.

Уровень иммунореактивного инсулина (ИРИ) определялся радиоиммунологическим методом с помощью стандартных наборов "РИО-ИНС-ПГ-125" (Белоруссия).

Уровень глюкозы определяли с помощью стандартного теста толерантности с 75 г глюкозы натощак, через 60 и 120 минут после еды. Содержание глюкозы крови определяли глюкозооксидантным методом (Бутрова С. А., 1999).

Критерием наличия инсулинорезистентности (ИР) считали снижение отношения концентрации глюкозы крови ( в ммоль/л ) к уровню ИРИ (в мкЕд/мл) ниже 0,33.

Определение компонентов липидного спектра плазмы крови проводили энзиматическим методом на химической анализаторной системе FP-900 фирмы "Labsystems" (Финляндия).

Активность калликреин-кининовой системы плазмы крови определялась по уровню калликреина (КК) и прекалликреина (ПКК) хроматографическим методом Пасхиной Т. С. в модификации Доценко В.Л. (1977). Активность ингибиторов калликреина: ai-антитрипсина (ai-АТ) и а2-макроглобулина (а2-МГ) определялась унифицированным энзиматическим методом.

Исследование содержания тромбоксана А2 и простациклина проводилось радиоиммунологическим методом по уровню стабильных метаболитов - ТхВ2 и 6-кето ПГТ1а с помощью стандартных коммерческих наборов реактивов фирмы Amersham Life Science (Германия).

Вазорегулирующую функцию эндотелия сосудов изучали методом визуализации просвета плечевой артерии с помощью ультразвука высокого разрешения линейным датчиком 7-8 МГц (Celermajer D.S., 1992).

Полученные данные исследования подвергнуты статистической обработке методом вариационной статистики с установлением достоверности различий по группам с помощью критерия Стьюдента. Для выяснения взаимосвязи между отдельными показателями проводился корреляционный анализ. В процессе статистической обработки пользовались программой Microsoft Office 97 для IBM PC.

Результаты исследования и их обсуждение. Из 108 обследованных у 48 (44,4% ) выявлены проявления МС в виде инсулинорезистентности, высоких значений ИМТ и отношения ОТ/ОБ, гиперлнпидемии. ИМТ у них оказался на 37,6% (р<0,05), а отношение

8

ОТ/ОБ - на 55,8% (р<0,01) выше, уровня контроля. У пациентов данной группы значения АД соответствовали АГ II ст. При проведении ТТГ уровень глюкозы у них был на 68,3% выше чем у здоровых (р<0,01), и на 58,9% (р<0,05) выше аналогичного показателя больных АГ II ст. Базальный уровень инсулина, как и уровень инсулина после стандартной нагрузки глюкозой, оказался достоверно выше, чем у лиц с нормальной массой тела (р<0,05). Увеличение инсулина при этом не сопровождалось значимым снижением базальной концентрации глюкозы (табл.1).

Таблица 1

Состояние углеводного обмена у больных артериальной гипертонией

!-П ст.и метаболическим синдромом (М ± m)

Показатели Группы обследуемых

Здоровые АГ1ст. АГПст. АГ + МС

ТТГ Инсулин натощак, мкед/мл 1 час 2 часа 8,8 ±1,1 9,7 ±0,8 13,9 ±0,6* 22,4 ±0,4*

17,9 ±1,8 18,5 ±1,2 21,8 ± 1,1* 42,5 ±1,9*

14,7 ±2,6 15,6 ±1,6 18,3 ±1,7 40,1 ±2,6*

Глюкоза натощак, ммоль/л 1 час 2 часа 4,67 ±0,84 4,74 ±0,63 4,92 ±0,75 6,72 ±0,69*

6,51 ±1,81 6,68 ±0,71 6,87 ±0,42 10,61 ±0,42*

4,65 ±0,64 4,67 ±0,54 4,88 ±0,73 8,43 ±0,59*

ИМТ, кг/м2 23,4 ±0,08 23,8 ±0,07 24,6 ±2,1 32,2 ±1,4*

ОТ/ОБ 0,86 ±0,05 0,85 ±0,07 0,87 ±0,01 1,44 ±0,02*

Коэффициент отношения базальных уровней глюкозы к инсулину 0,53 ±0,02 0,49 ±0,03 0,35 ±0,01* 0,31 ±0,02*

* - достоверность различий показателей в сравнении со здоровыми (р<0,05)

Среди обследованных с АГ П ст. без проявлений метаболического синдрома при проведении ТТГ выявлено увеличение базального уровня глюкозы и инсулина, их прирост значимо выше, чем у здоровых после стандартной нагрузки глюкозой. Уровень инсулина у них оказался на 42% (р<0,01) выше, чем у здоровых, и на 27% (р<0,05) превысил аналогичный показатель больных АГ I ст. Данные факты подтверждают наличие признаков инсулинорезистентности у данной группы больных. У пациентов с АГ I ст. показатели углеводного обмена статистически незначимы по сравнению с группой контроля. Выявлена взаимосвязь между уровнем АД и величиной отношения ОТ/ОБ (табл.2).

Обращают на себя внимание более высокие значения ИРИ (до 22,8 ±0,5 мкед\мл) и глюкозы (до 6,62+ 0,39ммолъ\л) у больных с выраженным МС: инсулинорезистентностью, ожирением, гиперлипидемией, при наиболее низких значениях коэффициента отношения базальных уровней глюкозы к инсулину (0,29±0,03).

Таблица 2

Взаимосвязь между уровнем артериального давления и величиной

отношения обхвата талии к обхвату бедер (М ± т)

Показа тели Здоровые ОТ/ОБ (отн. ед.)

0,700,75 0,750,80 0,800,85 0,850,90 0,900,95 0,951,0 > 1

САД, мм.рт.с т. 122,4 ± 1,16 141,54 ± 2,12* 148,51 ± 1,34* 152,8 ±2,31* 154,48 ± 2,33* 159,36 ± 1,64* 164,32 + 1,83*

ДАД, мм.рт.с т. 82,9 ± 1,06 88,42 ± 1,54* 92,42 ± 2,12* 96,68 ±2,18* 98,84 ± 1,94* 100,51 ± 2,32* 105,18 ± 2,16*

*- достоверность различий показателей в сравнении со здоровыми (р < 0,05)

При исследовании липидного спектра плазмы крови выявлено, что у больных с АГ I ст. основные показатели липидного обмена значимо не отличаются от уровня здоровых (табл.3.)

Таблица 3

Показатели липидного обмена у больных артериальной гипертонией 1-П ст. ^ и метаболическим синдромом (М ± т)_

Показатели Группы обследуемых

здоровые АГ I ст. АГ П ст. АГ + МС

ОХС, ммоль/л 4,26 ± 0,82 4,31+0,26 4,89 ± 0,26* 6,42 ± 0,24*

ХС ЛПВП, ммоль/л 1,30 ±0,06 1,30 ± 0,08 1,26 ± 0,08 1,12 ±0,04*

ХС ЛПНП, ммоль/л 2,42 ± 0,06 2,53 ± 0,02 2,83 ±0,01* 4,82 ± 0,08*

ТГ, ммоль/л 1,26 ±0,01 1,29 ± 0,03 1,64 ±0,03* 2,17 + 0,09*

Коэффициент атсрогенности 2,27 ± 0,03 2,29 ± 0,22 2,88 ± 0,02* 4,73 + 0,05*

* - достоверность различии показателей в сравнении со здоровыми (р<0,05)

У больных с АГ II ст. выявлено повышение уровня ОХС на 14,79% (р<0,05), ХС ЛПНП - на 16,94% (р<0,05), ТГ - на 30,16% (р<0,05) в сравнении со здоровыми при незначительном снижении ХС ЛПВП на

7,4% (р>0,05). Коэффициент атерогенности при этом на 26,87% (р<0,05) выше уровня здоровых.

У пациентов с МС уровень ОХС на 50,7% (р<0,01) выше аналогичного показателя здоровых и на 21,4% (р<0,05) - выше уровня больных АГ П ст. без МС. Уровень ХС ЛПНП у них оказался в 2 раза (р<0,001) выше уровня здоровых и в 1,7 раза (р<0,01) выше, чем у пациентов АГ без МС. Содержание ТГ при этом превышает в 1,72 раза (р<0,001) уровень здоровых и на 32,32% (р<0,05) - показатель пациентов АГ без МС. При этом отмечено снижение ХС ЛПВП на 16,1% (р<0,05) от уровня здоровых, при превышении на 47,99% (р<0,01) коэффициента атерогенности.

Выявлена взаимосвязь между показателями липидного обмена и выраженностью МС. С нарастанием тяжести заболевания выявляется снижение концентрации ХС ЛПВП. Наиболее высокие значения ОХС, ХС ЛПНП, ТГ отмечены у пациентов с выраженной ИР. У больных АГ с МС обнаружена прямая взаимосвязь между ХСЛПНП и ИРИ (г = +0,57, р<0,05) ОХС и средненочным САД и ДаД (г = +0,72 и +0,75, р<0,05) и обратная - степенью ночного снижения САД и ДАД (г = -0,46 и -0,55, р<0,05). Причем, у больных с наибольшими величинами отношения ОТ/ОБ концентрации ТГ, ХС ЛПНП оказались существенно высокими.

С целью выявления эндотелиальной дисфункции у больных АГ нами проведено комплексное исследование активности ККС - как системы, отражающей вазодилатирующие функции эндотелия и повышающей секрецию эндотелием N0. Изменение показателей ККС крови у больных АГ I и П ст., МС носили неоднородный характер (табл.4).

Выявлена зависимость степени активации ККС плазмы крови от тяжести течения АГ. Активация системы при АГ I ст. в большинстве случаев происходила за счет увеличения мощности ККС в виде возрастания предшественника КК- прекалликреина, на фоне роста ингибиторного пула и КК. По мере прогрессирования АГ отмечается активация ККС за счет расходования ПКК. Убыль ПКК сопровождалась ростом концентрации КК на фоне снижения активности ингибиторов.

У пациентов с АГ П ст. уровень КК оказался на 61,9% (р<0,01) выше уровня здоровых, при снижении ПКК на 21,9% (р<0,05), что отражает активацию системы с расходованием предшественников КК.

При этом у большинства больных отмечено уменьшение концентрации ингибиторов калликреина: <я-АГ - на 9,35% (р>0,05) и а2-МГ - на 2§,9% (р<0,05) от уровня здоровых, свидетельствующих о

снижении ингибиторной емкости плазмы крови у данной группы больных.

Таблица 4

Состояние калликреин-кининовой системы плазмы крови у больных артериальной гипертонией и метаболическим синдромом (М ± т)

Показатели

здоровые

Группы обследуемых

АГI ст.

АГII ст.

АГ + МС

КК, нмоль/мл

13,01 + 0,72

18,26 ± 1,01*

21,06 ± 0,76*

28,72 ± 0,92*

ПКК, нмоль/мл

46,7 ± 1,82

49,06 ± 0,84*

38,3 ± 1,12*

26,7 ± 1,39*

о.} - АТ, ИЕ/мл

23,15 ± 0,84

23,18 + 0,48

21,17 ±0,36

18,93 ± 0,42*

а2-МГ, ИЕ/мл

4,9 + 0,18

4,93 ±0,13

3,8 ±0,18*

3,6 ± 0,09*

* - достоверность различий показателей в сравнении со здоровыми (р < 0,05)

У больных АГ с МС выявлено статистически значимое увеличение концентрации КК в среднем на 36,4% (р<0,01) от уровня пациентов АГ II ст. без МС, снижение уровня ПКК до 26,7 ± 1,39 нмоль/мл (р<0,01), против 38,3 ± 1,12 нмоль/мл . При этом содержание ингибиторов КК: а1-АТ - на 22,9% (р<0,01) и на 11,8%, уровень а2-МГ на 36,1% (р<0,01) и на 5,6% ниже соответственно показателей здоровых и больных с АГ П ст. без МС.

Наиболее высокая концентрация КК обнаружена у больных АГ в сочетании с выраженной ИР, ожирением и гиперлипидемисй, её значения в 1,7 раза превысили уровень здоровых (р<0,001) и на 58,7%(р<0,001) -уровень больных с АГ П ст. Наиболее низкий уровень ПКК выявлен также у больных АГ в сочетании с выраженным МС: его содержание оказалось в 1,4 раза ниже, чем у здоровых (р<0,01) на фоне минимальной активности ингибиторов КК. Такой характер изменения отдельных компонентов ККС крови свидетельствует, что нарастание тяжести МС сопровождается более значительной активацией плазменного калликреиногенеза. Усиленную активацию ККС при нарастании тяжести АГ, выраженности МС, вероятно, надо рассматривать как компенсаторную, направленную на уменьшение гемодинамических и метаболических нарушений.

Выявлена взаимосвязь между показателями ККС и отдельными параметрами метаболического синдрома: между КК и ХС ЛПНП (г = +0,58, р < 0,05), ТГ (г = +0,44, р < 0,05), ИРИ (г = +0,61, р < 0,05), КК и

уровнем глюкозы (г = +0,39, р < 0,05); обратная взаимосвязь между ПКК и ХС ЛПНП(г = -0,41,р<0,05), ТГ (г =-0,43, р< 0,05).

Факторами, синтезируемыми в эндотелии и регулирующими его функцию, являются простациклин и тромбоксан. При изучении содержания их стабильных метаболитов выявлено увеличение

концентрации ТхВ2 у всех обследованных больных. Статистически значимое увеличение ТхВ2 на 33,1% (р<0,05) отмечается уже у больных с АГ I ст. При АГ II ст. концентрация ТхВ2 выше на 64,2% (р<0,01) от уровня здоровых. АГ с МС сопровождается более выраженными сдвигами ТхВ2 в сторону его увеличения (табл.5).

Таблица 5

Состояние эндогенных простаноидов плазмы крови и эндотелийзависимой вазодилатации у больных артериальной гипертонией и метаболическим синдромом (М ± т)

* - достоверность различий показателей в сравнении со здоровыми (р<0,05)

Выявлена взаимосвязь между содержанием ТхВ2 и степенью выраженности МС. У больных АГ II ст. уровень ТВ2 оказался на 13% (р<0,05) ниже показателя пациентов с выраженным МС.

Сдвиги метаболита простациклина- 6-кето носили

противоположный характер. У больных АГ I ст. выявлено уменьшение данного параметра на 24,5% (р<0,05) в сравнении со здоровыми. При АГ II ст. снижение 6-кето ПБ1а составило 45% (р<0,01) от здоровых и 16,4% (р<0,05) - от уровня пациентов с АГ I ст.

Максимально низкий уровень 6-кето ПБ1а отмечен у больных с МС. Причем, при выраженном МС сдвиги параметра более значимы.

Соотношение как показатель дисбаланса

системы, по мере прогрессировать заболевания, смещается влево, указывая на рост вазоконстрикторного потенциала.

У больных МС с выраженной ИР, ожирением и ГЛП его значения в 1,7 раза выше аналогичного показателя пациентов с АГ II ст. (р<0,001).

Такие изменения свидетельствуют, что повышение уровня ТхВ2 не компенсируется соответствующими изменениями простациклина, обладающего противоположными свойствами, о наличии признаков дисфункции эндотелия уже на ранних стадиях АГ (Марков Х.М., 1998). Выявлены взаимосвязи между 6-кето ПГр1а и ИРИ (г = -0,57,р < 0,05), ХС ЛПНП (г = -0,62, р < 0,05), ТГ (г =-0,49, р < 0,05), между ТхВ2 и уровнем глюкозы (г -+0,51, р < 0,05), ИРИ (г = 0,47, р < 0,01), ХС ЛПНП (г =+0,70, р<0,05).

Исследования показали, что ЭЗВД у пациентов АГ I ст. значимо (р<0,001) ниже здоровых, у больных АГ II ст. снижение показателя составляет 2,56 раза (р<0,001). Нарушение вазорегулирующей функции наиболее выражено у больных АГ с МС и в 2,98 раза (р<0,001) ниже аналогичного показателя здоровых (табл. 5)

При выраженном МС показатель ЭЗВД на 27,23% ниже уровня пациентов АГ II ст. и составляет 3,62 + 0,3% (р<0,05). Обнаружена связь показателя сосудодвигатсльной функции эндотелия со степенью АГ.

С увеличением степени АГ чаще встречается нарушенный вазодилататорный ответ (г = -0,47; р<0,05). Выявлена прямая взаимосвязь между ЭЗВД и КК (г = +0,87; р<0,05), 6-кето ПБ1а (г = +0,96; р<0,01), ХС ЛПВП (г = +0,58; р<0,05). Обратная корреляция выявлена между ЭЗВД и ТхВ2 (г = -0,81; р < 0,05), ХС ЛПНП (г = -0,72; р < 0,05), уровнем ТГ (г = -0,63; р < 0,05), агАТ (г = -0,48; р < 0,05), ЭЗВД и уровнем глюкозы (г = -0,70; р<0,05).

Исследование суточного профиля АД выявило, что больные с МС имеют сочетание ряда неблагоприятных в плане прогноза течения заболевания характеристик суточного профиля АД в виде высокого САД и ДАД ночью, нарушенного суточного ритма АД, повышенной вариабельности САД ночью и в течение суток. У больных МС выявлена прямая взаимосвязь между ОХС и величиной средненочного САД и ДАД (г = +0,72 и +0,75; р<0,05) и обратная - степенью ночного снижения САД и ДАД (г = -0,46 и -0,55; р<0,05). У пациентов АГ II ст. уровень ОХС прямо коррелировал с систолической и диастолической перегрузкой в ночное время. Выявлена прямая корреляция между ДАД за сутки и ОХС (г = +0,88, р<0,05) у больных АГ II ст.

Фозиноприл натрия назначен 21 больному с АГ II ст. и 28 больным с МС после первичного обследования в дозе 10 мг в сутки. 30 пациентов составили группу контроля Критериями эффективной терапии были нормализация профиля АД или снижение ДАД на 10 % от исходного.

На фоне приема фозиноприла натрия произошли определенные сдвиги компонентов углеводного обмена. У больных АГ II ст.

отмечается тенденция к снижению базального уровня глюкозы через 4 недели приема препарата. Уровень глюкозы натощак снизился с 4,92 ± 0,75 до 4,89 ± 0,81 ммолъ/л, при снижении базального уровня инсулина на 24,11% (р<0,05) У больных с МС уровень глюкозы через 4 недели приема фозиноприла натрия снизился на 11,25% (р>0,05), при снижении уровня инсулина на 10,43% (р<0,05) от исхода

Через 12 недель приема фозиноприла натрия тенденция к снижению базальных уровней глюкозы и инсулина сохраняется как у больных с МС, так и при АГ II ст. без МС в отличие от больных, получавших терапию р-адреноблокаторами. Такое действие фозиноприла натрия на углеводный обмен оценивается как положительное. В сравниваемой группе больных, на фоне приема Р-блокатора - атенолола, отмечается "слабоотрицательное" действие на углеводный обмен, что, видимо, связано с уменьшением секреции инсулина под блокированием В2-адренорецепторов Р-клеток поджелудочной железы (Сидоренко Б.А., Преображенский Д В., 1999).

Вероятно, положительное действие фозиноприла натрия можно объяснить его влиянием на ККС крови и вторичным влиянием на функцию эндотелия, улучшением чувствительности тканей к действию инсулина. Прием фозиноприла натрия в течение 12 недель у больных МС способствовал снижению уровня ОХС на 8,9% (р<0,05), уровня ТГ - на 9,7% (р<0,05), ХС ЛПНП - на 10,99% (р<0,05) в сравнении с исходными величинами. Снижение коэффициента атерогенности составило 20,1% (р<0,05). Уровень ХС ЛПВП при этом возрастает на 12,5% (р<0,05) от исходного. У больных АГ II ст. через 12 недель приема данного препарата содержание ОХС на 11,7% (р<0,05), ХС ЛПНП - на 12,01% (р<0,05), триглицеридов - на 9,76% (р<0,05) ниже исходного уровня при увеличении уровня ХС ЛПВП на 15,08% (р<0,05) (табл. 6).

На фоне приема фозиноприла натрия через 4 недели в группе больных АГ II ст. без МС отмечено снижение уровня КК до 17,09 ± 0,68 нмоль/мл против 21,06 ± 0,76 нмоль/мл исходного уровня (р<0,05). При этом уровень ПКК возрастает с 38,3 ± 0,12 нмоль/мл до 42,14 ± 0,93 нмоль/мл (р<0,05). Реакция ингибиторов КК в данной группе проявилась в возрастании уровня а1АТ на 12,26%, а^МТ - на 18,68 % от исходных значений (р<0,05) и по сравнению с контрольной группой - на 8,95% и 12,5% (р<0,05) соответственно.

У больных с МС кининовая система реагирует менее активно, но в сторону стабилизации системы. Концентрация КК снизилась на 39,62% (р<0,05), но , сопровождалась накоплением ПКК на 10,68% (р<0,05) от

исхода. Содержание ингибиторов КК: а1-АТ возросло на 12,02% (р<0,05), аг-МГ - на 14,17% (р<0,05) от исходного. У больных группы контроля со стороны показателей ККС плазмы крови значимой динамики не отмечено

Таблица 6

Динамика липидного спектра плазмы крови у больных артериальной гипертонией и метаболическим синдромом в процессе лечения фозинопригом натрия (М ± т)

Показатели АГПст. АГ + МС

исходно Фозинопр контроль исходно Фозинопр. контроль

охс, ммоль/л 4,89 ± 0,24 4,32 ± 0,17* 4,66 ± 0,21 6,42 ± 0,31 5,85 ± 0,29* 5,93 ±0,14

ХСЛПВП, ммоль/л 1,26 ± 0,05 1,45 ± 0,03* 1,37 ± 0,04 1,12 ± 0,01 1,26 ± 0,03* 1,18 ±0,02

ХСЛПНП, ммоль/л 2,83 ± 0,02 2,49± 0,06*® 2,77 ± 0,05 4,82 ± 0,08 4,29 ± 0,07 *9 4,72 ±0,05

ТГ, ммоль/л 1,64 ± 0,04 о 3 « » н- 1,55 ± 0,08 2,17 ± 0,04 1,99 ± 0,02* 2,09 ± 0,06*

Коэффициеш- атерогешюсти, ед 2,88 ± 0,02 1,98 ± 0,04 2,4 ± 0,07 4,73 ± 0,05 3,94 ± 0,04* 4,03 + 0,03*

- достоверность различий показателей в сравнении с исходом (р < 0,05) 6 - достоверность различий показателей в сравнении с контролем р < 0,05)

Сдвиги параметров калликреин-кининовой системы наиболее значимы через 12 недель приема фозиноприла натрия. У больных АГ П ст. без МС уровень КК через 12 недель достиг уровня 14,78+0,75 нмоль/мл, не значимо отличаясь от уровня здоровых. Содержание ПКК при этом возросло до 44,51 ±0,62 нмоль/мл, при исходном - 38,3±0,12 нмоль/мл (р<0,01). Параметры ингибиторов КК через 12 недель приема препарата приблизились к значениям здоровых: арАТ - 22,34±0,86 ИЕ/мл,а2-МГ - 4,78 ± 0,09 ИЕ/мп (р<0,05).

У больных с МС через 12 недель терапии показатели активности ККС значений больных АГ П ст. без МС не достигают. Отмечается увеличение активности а^АТдо 21,84 ± 0,35 ИЕ/мл, при 17,51 ± 0,57 ИЕ/мл в сравниваемой группе (р<0,05) и на 29,01% выше исходных данных (р<0,01) Активность аг-МГ у пациентов данной группы на фоне 12 недельного приема фозиноприла натрия возросла до 4,22 ±0,10 ИЕ/мл, что на 17,22% выше исходных (р<0,01) и на 10,47% выше уровня группы контроля (р<0,05) (рис.1).

Анализ взаимосвязи между динамикой компонентов ККС и выраженностью МС на фоне приема фозиноприла натрия показал, что у больных с выраженным МС реакция ККС на лечение более замедленная.

Рис 1. Динамика показателей калликреин - кшштвой системы у больных с метаболическим синдромом на фоне терапии фозиноприлом натрия —•— - фозиноприл натрия —В— - контроль (в Д % от исходного уровня)

Таким образом, включение ингибитора АПФ-фозиноприла натрия в лечение больных АГ и МС позволяет регулировать активность ККС в целом, что выразилось в статистически значимом снижении КК, увеличении ПКК и ингибиторов КК. На фоне лечения фозиноприлом натрия продолжалось повышение активности ПКК при одновременном увеличении активности калликреинингибирующих ферментов, что свидетельствует о тенденции к нормализации баланса ферментов-антагонистов в этой системе. Степень дисбаланса в уровне ферментов связан со степенью выраженности метаболического синдрома. Изменения ККС на фоне лечения можно рассматривать как проявление улучшения функции эндотелия. Известно, что конечный продукт ККС -брадикинин стимулирует эндотелиальную продукцию N0, простациклина, выполняет ключевую роль в балансе гуморальных регуляторов сосудистой стенки. (Гомазков О. А. с соавт., 1998)

На фоне приема фозиноприла натрия у больных с АГ II ст. через 4 недели отмечается снижение уровня ТхВ2 на 15,83% (р<0,05) от исходного, при нормализации его концентрации через 12 недель терапии. Содержание 6-кето ПF1a у данной группы больных через 4 недели приема препарата возрастает до 89,18 ± 3,12 пкг/мл, что на 32,75%

(р<0,05) выше исходного уровня. Значения данного параметра приблизились к уровню здоровых через 12 недель приема препарата.

Соотношение ТхВ2/б-кето ПГР)а на фоне приема фозиноприла натрия достоверно снижается, приближаясь к величине здоровых через 12 недель лечения, значимо отличаясь при этом от значений контрольной группы (рис. 2).

Рис. 2. Динамика показателей эндогенных простаноидов плазмы крови эндотелийзависимой вазодилатации у больных МС в процессе терапии фозиноприлом натрия

—[]— - фозиноприл натрия —I— - контроль (в А% от исходного уровня) У больных МС с выраженной ИР, ожирением и гиперлипидемией, на фоне приема фозиноприла натрия через 4 недели отмечено снижение уровня ТХВ2 с 161,15 ± 3,46 пкг/мл до 146,51 ± 2,35 пкг/мл. (р<0,05). Прием препарата в течение 12 недель у данной группы не привел к нормализации изучаемых показателей. Содержание ТХВ2 к концу срока наблюдения оказывается на 47,43% выше, а уровень 6-кето ШТ^а - на 27,88% (р<0,05) ниже уровня здоровых.

Снижение уровня ТхВг и увеличение значений 6 - к ШгР(}ан а фоне снижения соотношения , свидетельствует о

нормализации тромбоксан-простациклинового баланса и улучшении функциональных свойств эндотелия в процессе лечения фозиноприлом натрия у больных с АГ II ст. как без проявлений МС так и с метаболическим синдромом.

Проведенный корреляционный анализ показал наличие взаимосвязей в процессе лечения между отдельными показателями ТхВ2 и ПКК (г = -0,84; р<0,01), 6-кетоПГР1аиПКК(г=-Ю,56,р<0,01), 6-кето ПГТ,а иКК (г = -0,69,р<0,001)

Исследование ЭЗВД у больных АГ II ст. показало, что через 4 недели приема фозиноприла натрия отмечается тенденция к повышению ЭЗВД в обеих сравниваемых группах: на 26,42% (р<0,05) в группе фозиноприла натрия и на 12,6% (р<0,05) - в группе контроля., при исходном значении данного показателя 4,92 ± 0,3% .У пациентов с МС через 4 недели приема препарата ЭЗВД возросла на 39,29% (р<0,05) от исходного значения, при отсутствии значимых сдвигов в группе сравнения. К концу 12 недельного курса лечения величина ЭЗВД у больных АГ II ст. повысилась в 1,76 раза (р<0,01) от исходного, при ее возрастании в 1,85 раза (р<0,01) при МС. При выраженном МС данный параметр на фоне лечения увеличивается в 2 раза (р<0,05), статистически значимо отличаясь от показателей контрольной группы (р<0,05) (рис. 2). Следовательно, включение фозиноприла натрия в лечение пациентов АГ П ст и МС способствует улучшению вазорегулирующей функции эндотелия.

По данным СМАД у больных АГ II ст. через 12 недель приема фозиноприла натрия отмечено снижение САД за сутки на 10,9% (р<0,05), со значимым снижением среднедневного и средненочного САД и СОСАД (р<0,05) (табл. 7). При МС значимое снижение САД на 16,04% (р<0,05) произошло лишь к концу 12 недельного курса лечения. Среднедневное САД при этом снизилось на 26,6% (р<0,05), средненочное - на 26,13% (р<0,05) в сравнении с исходными показателями. Среднесуточное ДАД к концу 12 недельного курса лечения снизилось на 22,87% (р<0,05) при снижении среднедневного ДАД на 17,21% (р<0,05), средненочного ДАД - на 36,61% (р<0,05 ).

При выраженном МС прием фозиноприла натрия в течение 12 недель привел к снижению ЧПСАД и ЧПДАД на 54,94% (р<0,01) и 47,97% (р<0,05) соответственно за 24 часа, на 71,67% (р<0,01) и 62,77% (р<0,05) соответственно за день, и на 68,58% и 60,86% (р<0,05) -соответственно за ночь. СОДАД снизилось в данной группе на 22,29% (р<0,05) за 24 часа от исходных показателей, на 21,23% (р<0,05) - за день и на 19,44% (р<0,05) - за ночь. Следовательно, прием фозиноприла натрия способствует нормализации суточного ритма как САД, так и ДАД у больных с АГ П ст. и МС. Полученные нами данные подтверждают высокую антигипертензивную эффективность фозиноприла натрия. Уже через 4 недели приема препарата у 76% больных отмечено статистически

значимое улучшение среднедневных и средненочных показателей. Через 12 недель лечения нормализация ДАД достигнута у 87% обследованных больных, отмечено равномерное снижение АД в течение суток. В целом выявлена хорошая переносимость фозиноприла натрия. Отмечены отсутствие развития толерантности к препарату, одинаковая переносимость и эффективность для всех возрастных групп. У 3 больных МС и у одного больного с АГ Пет. терапия фозиноприлом натрия в течение 4-х недель была признана неэффективной в виде недостаточного снижения АД по данным СМАД.

Изменения параметров ККС, эндогенных простаноидов плазмы крови, ЭЗВД, углеводного и липидного обмена на фоне лечения фозиноприлом натрия свидетельствуют о благоприятном его действии в конечном итоге на функцию эндотелия у больных АГ и МС.

Таблица 7

Динамика показателей суточного мониторирования АД у больных АГ

II ст в процессе терапии фозиноприлом натрия (М /m)_

Показатели

24 ч.

Исходно

лень

ночь

24 ч.

Через 12 недель

день

ЧСС,уд/мин

71.8 ±1,5

74.3 ± 2.4

64.1 ± гэ

64,6 ± 1,6*

66,4 ± 2,8'

64,2 + 1.8

САД, мм. рт. ст.

162,5±4,3

171,7±5,6

156,2±5,3

127,4±2,9*

136,4±2,4*

118,2+3,0*

СОСАД, мм. рт. ст.

18,16 ± 0,27

16,84 ±0,31

15,05±0,14

12,0 ± 0,16*"

13,6 ±0,22*

10,11±0,18

ЧПСАД, %

46,5 ± 1,}

54,3 ± 1,6

39,7 ± 1,8

22,6 ± 1,8*

28,12± 1,8*°

20,32 ± 2,4*»

ДАД. мм. рт. ст.

102,1+3,6

106,7±4,2

100,5+3,8

79,6 ± 3,9*

82,6 ±2,8*°

76,7 ±2,4*"

СОДАД. мм рт. ст.

16,38 ± 0,16

14,41 ± 0,23

12^27 ± 0,23

9,96 ± 0,28*'

11,11±0,18*

8,26 ± 0,09*я

ЧПДЛД, %

42,5 ± 13

453 ± 1.6

39,4+1,5

20,2 ±2,1*°

16,8 ± 1.8*"

21,8 + 1.4*°

* - достоверность различий показателей в сравнении с исходом (р < 0,05) 6 - достоверность различий показателей в сравнении с контролем (р < 0,05)

Улучшение эндотелиальной функции в свою очередь может способствовать уменьшению проявлений инсулинорезистентности у больных с МС, увеличивая чувствительность тканей к инсулину. Рациональная гипотензивная терапия АГ и метаболического синдрома, возможно, в сочетании и с другими препаратами направленного действия на основные проявления МС, может привести к уменьшению их выраженности и замедлению возникновения и прогресс ирования атеросклероза, сердечно-сосудистых осложнений.

выводы

1. При АГ 1-11 ст. отмечаются нарушения суточного профиля АД в виде высокого систолического и диастолического АД ночью, повышенной вариабельности среднего систолического АД ночью и в течение суток. При МС выявлена наиболее выраженная вариабельность систолического АД в ночное время. У больных АГ II ст. выявлены признаки инсулинорезистентности и нарушения липидного обмена.

2. Артериальная гипертония характеризуется активацией калликреин-кининовой системы в зависимости от тяжести течения заболевания. АГ I ст. сопровождается активацией системы с увеличением неактивного предшественника - прекалликреина и уровня ингибиторов. Для АГ П ст. и метаболического синдрома характерно избыточное накопление калликреина на фоне снижения уровня ингибиторов кининов.

3. У больных АГ установлен дисбаланс простациклин-тромбоксанового соотношения в виде угнетения выработки простациклина и гиперпродукции тромбоксана. Нарушения равновесия между тромбоксаном и простациклином усиливаются по мере прогрессирования АГ с максимальными сдвигами параметров при метаболическом синдроме.

4. Артериальная гипертония сопровождается снижением эндотелийзависимой вазодилатирующей функции сосудов, выраженность которой сопряжена со снижением простациклина и ростом тромбоксана, дисбалансом в калликреин-кининовой системе, а также с тяжестью течения АГ и метаболических нарушений. Наиболее низкие значения эндотелийзависимой вазодилатирующей функции сосудов выявлены при АГ II ст. и выраженном метаболическом синдроме.

5. Поиск взаимосвязей между компонентами метаболического синдрома и показателями калликреин-кининовой системы, простациклин-тромбоксанового баланса и эндотелийзависимой вазодилатации выявил тесные корреляции между собой и клинико-гемодинамическими, метаболическими параметрами, что подтверждает роль сопряженных их изменений в прогрессировании АГ,и выраженности метаболического синдрома.

6. На фоне терапии фозиноприлом натрия у больных АГ II ст и метаболическим синдромом происходит значимое снижение уровня тромбоксана и повышение простациклина при стабилизации показателей калликреин-кининовой системы, возрастании эндотелийзависимой вазодилатации на фоне благоприятного воздействия на параметры метаболического синдрома и эффективного снижения систолического и диастолического АД в течение суток.

21

Практические рекомендации

1.Результаты исследования, указывающие на связь исследованных параметров с тяжестью АГ и метаболического синдрома являются основой для разработки дополнительных информативных тестов в оценке тяжести течения заболевания и выбора дифференцированной терапии.

2.Больным метаболическим синдромом для выработки профилактических мероприятий и оптимизации лечения, учитывая связь показателей эндотелиальной дисфункции с ночным подъемом АД, рекомендуется проведение суточного мониторирования АД.

3.У больных АГ и метаболическим синдромом назначение фозиноприла натрия в качестве, гипотензивной терапии является оправданным, вызывающим достаточно выраженный гипотензивный эффект и благоприятные метаболические изменения и сдвиги показателей эндотелиальной функции.

4.В качестве контроля- за эффективностью терапии больных АГ и метаболическим синдромом рекомендуется комплексное исследование показателей калликреин-кининовой, тромбоксан-простациклиновой систем плазмы крови, вазорегулирующей функции эндотелия.

Список научных работ, опубликованных по теме диссертации

1. Предуктал в лечении ишемической болезни сердца// Человек и лекарство. Сборник тезисов VII Российского национального конгресса -Москва, 2000. С.31, (соавт. Л.Т.Гильмутдинова, Э.Р.Сыртланова, И.Ш.Шайбаков, А.Э.Пушкарева).

2. Динамика показателей калликреин-кининовой системы плазмы крови на фоне комплексной терапии больных острым инфарктом миокарда// И.П.Павлов и современные проблемы биологии и медицины. Материалы научно-практической конференции - Уфа, 1999. С. 17, (соавт. Л.Т.Гильмутдинова, Э.Р.Сыртланова, И.Ш.Шайбаков, Г.Р.Еникеева).

3. Гипотензивный эффект физиотенза у больных артериальной гипертензией в сочетании с метаболическим синдромом// От артериальной гипертонии к сердечной недостаточности. Тезисы-ежегодной конференции общества специалистов по сердечной недостаточности - Москва, 2001. С. 62-63, (соавт. Л.Т.Гильмутдинова, Э. Р. Сыртланова).

4. Актуальные вопросы реабилитации больных артериальной гипертонией// Новые технологии восстановительной медицины и курортологии - Уфа, 2001. С. 68-69, (соавт. Л.Р.Кузыева, А.Ф.Усманова, А.С.Елисеев).

5. Клинико-гемодинамические и биохимические критерии использования фозиноприла натрия у больных артериальной гипертензией с метаболическим синдромом// Новые технологии восстановительной медицины и курортологии - Уфа, 2001. С. 102-103, (соавт. Л.Т.Гильмутдинова, Э.Р.Сыртланова).

6. Клинико-биохимическая эффективность ингибиторов АПФ у больных артериальной гипертензией с метаболическим синдромом// Актуальные вопросы восстановительной медицины и курортологии -Уфа- 2002. С.151-156.

7. Использование физиотенза в лечении больных артериальной гипертензией с метаболическим синдромом // Здравоохранение Башкортостана. Спецвыпуск №2, 2004. С.77-79 (соавт. Л.Т.Гильмутдинова, Э.Р.Сыртланова, Н.А.Мамлеева).

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ АГ - артериальная гипертония а1 АТ - а1-антитрипсин а^МГ - аз-макроглобулин ГЛП - гиперлипидемия

ДАД - диастолическое артериальное давление

ИАПФ - ингибитор ангиотензин-превращающего фермента

ИР—инсулинорезистентность

ИРИ - иммунореактивный инсулин

К - коэффициент

КК - калликреин

ККС—калликреин-кининовая система

ЛПВП - липопротеиды высокой плотности

ЛПНП—липопротеиды низкой плотности

ЛПОНП—липопротеиды очень низкой плотности

МС - метаболический синдром

ОБ - обхват бедер

ОТ - обхват талии

ОХС - общий холестерин

ПКК - прекалликреин

САД - систолическое артериальное давление

СО САД - стандартное отклонение АД

ТГ - триглицериды

ТТГ - тест толерантности к глюкозе

ЧПАД - частота повышения АД

ЭЗВД - эндотелийзависимая вазодилатация

ШАРАПОВА СВЕТЛАНА ПЕТРОВНА

ПОКАЗАТЕЛИ ЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ ФУНКЦИИ У БОЛЬНЫХ

АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИЕЙ И МЕТАБОЛИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ, ИХ ДИНАМИКА ПОД ВЛИЯНИЕМ ФОЗИНОПРИЛА НАТРИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Заказ № 56. Тираж 100 экз. Отпечатано в типографии ООО «Модус» Уфа, ул. М-Шелководная, 32, Тел /факс: (3472) 55-18-17

Подписано в печать 25.03.2004 г.

направахрукописи

ШАРАПОВА СВЕТЛАНА ПЕТРОВНА

ПОКАЗАТЕЛИ ЭНДОТЕЛИАЛЫЮЙ ФУНКЦИИ У БОЛЬНЫХ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИЕЙ И МЕТАБОЛИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ, ИХ ДИНАМИКА ПОД ВЛИЯНИЕМ ФОЗИНОПРИЛА НАТРИЯ

14.00.06 - кардиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Уфа-2004

"6 4в

Актуальность проблемы. Артериальная гипертония (АГ) и ее осложнения наряду с другими сердечно- сосудистыми заболеваниями являются основной причиной смертности в развитых странах и важной проблемой современной кардиологии [11,25,87].

Распространенность АГ, ее сочетания с инсулинорезистентностью, гиперлипидемией, нарушением толерантности к глюкозе, ожирением, так называемый метаболический синдром (МС), требует особого внимания, как фактор риска развития прежде всего инфаркта миокарда и мозгового инсульта. Известно, что инсулинорезистентность в 50% случаев прогнозирует развитие ишемической болезни сердца (ИБС) и ее осложнений в ближайшие годы [72,79,121].

В формировании и пргрессировании как АГ, так и ее осложнений, состояние сосудистого тонуса, процессов тромбообразования и фибринолиза играют огромную роль, что определяется функцией эндотелия сосудов. Известно наличие дисфункции эндотелия у больных ИБС, при гиперхолестеринемии, курении [144, 180]. Данные об изменениях эндотелиальной регуляции сосудистого тонуса у больных АГ не столь однозначны. В ряде крупных исследований продемонстрировано наличие изменений сосудодвигательной функции эндотелия [148, 170], в то время в других работах сообщается об отсутствии каких-либо нарушений эндотелиальной функции у этой категории больных [129, 147].

Несмотря! на многочисленные исследования, изменения эндотелиальной функции у больных с МС недостаточно изучены. Имеющиеся сведения не полностью охватывают все звенья функциональных нарушений эндотелия, их взаимосвязь с основными проявлениями МС, степенью их выраженности. Не изученными остаются вопросы коррекции эндотелиальной дисфункции, влияние на отдельные ее параметры антигипертензивных средств [43,66, 105].

Исследования последнего десятилетия показали, что среди антигипертензивных средств, способных увеличивать доступность оксида азота (NO), выделяют ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), эффективность которых в плане восстановления сосудодвигательной функции эндотелия на сегодняшний день не вызывает сомнений [12, 155], но аналогичные исследования у больных АГ с метаболическим синдромом практически отсутствуют. В целях рациональной терапии АГ с метаболическим синдромом важно учитывать влияние антигипертензивных препаратов как на углеводный и липидный обмены, так и на функцию эндотелия.

Все вышеизложенное определяет актуальность, цель и задачи наших исследований.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Изучение особенностей функционального состояния эндотелия сосудов у больных артериальной гипертонией I - II ст. и метаболическим синдромом, оценка клинической эффективности фозиноприла натрия и его влияния на показатели эндотелиальной функции и компоненты метаболического синдрома.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Изучить изменение показателей липидного, углеводного обменов, особенности суточного профиля АД у больных АГ I — II: ст. и метаболическим синдромом в зависимости от тяжести заболевания и выраженности метаболического синдрома.

2. Исследовать характер и степень выраженности активности ККС плазмы крови у больных AT I - II ст. и метаболическим синдромом в зависимости от тяжести заболевания и выраженности метаболического синдрома.

3. Изучить особенности простациклин-тромбоксанового баланса и эндотелийзависимой вазодилатирующей функции у больных АГ I-II ст. и метаболическим синдромом.

4. Определить взаимосвязи между компонентами метаболического синдрома, показателями калликреин-кининовой и простациклин-тромбоксановой систем плазмы крови, эндотелийзависимой вазодилатирующей функции сосудов, клинико-гемодинамическими параметрами.

5. Изучить влияние ингибитора АПФ - фозиноприла натрия на показатели активности калликреин-кининовой системы, динамику стабильных метаболитов простациклина и тромбоксана, эндотелийзависимой вазодилатации у больных AT II ст. и метаболическим синдромом.

6. Оценить воздействие фозиноприла натрия на основные компоненты метаболического синдрома и определить его клиническую эффективность по данным суточного профиля АД у больных AT II ст. и метаболическим синдромом.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые проведено комплексное исследование состояния эндотелиальной функции сосудов у больных артериальной гипертонией I -II ст. и метаболическим синдромом с определением активности калликреин-кининовой системы, простациклин-тромбоксанового баланса, эндотелийзависимой вазодилатирующей функции сосудов в зависимости от тяжести АГ и выраженности метаболического синдрома.

Впервые показано наличие взаимосвязей между степенью активации ККС, метаболизма простаноидов и тяжестью течения АГ, компонентами МС.

Продемонстрирована взаимосвязь между компонентами метаболического синдрома и вазорегулирующей функцией эндотелия.

Установлено, что включение фозиноприла натрия в комплексное лечение больных АГ и МС способствует стабилизации показателей ККС, улучшению простациклин-тромбоксанового баланса и вазорегулирующей функции эндотелия.

Показано, что фозиноприл натрия при МС оказывает благоприятное воздействие на показатели углеводного и липидного обменов на фоне эффективного влияния на суточный профиль АД.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Показана целесообразность комплексного исследования показателей калликреин-кининовой и простациклин-тромбоксановой систем плазмы крови, эндотелийзависимой вазодилатирующей функции эндотелия сосудов в оценке тяжести течения заболевания больных АГ и метаболическим синдромом и выборе дифференцированной терапии.

Объективизирована связь показателей эндотелиальной дисфункции с нарушениями суточного профиля АД, с преимущественным ночным подъемом у больных с МС.

Обоснована высокая эффективность применения ингибитора АПФ -фозиноприла натрия у больных артериальной гипертонией II ст. и МС, в отношении модифицирующего влияния на функциональное состояние эндотелия сосудов, компоненты метаболического синдрома и суточный профиль АД.

Предложен дополнительный критерий эффективной гипотензивной терапии в виде комплексного исследования динамики активности ККС, эндогенных простаноидов и ЭЗВД.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ 1. При АГ I-II ст. и метаболическом синдроме существуют изменения функции эндотелия, определяемые по показателям калликреин-кининовой системы и простациклин-тромбоксанового баланса, эндотелийзависимой вазодилатации сосудов.

2. Степень активации калликреин-кининовой и простациклин-тромбоксановой систем плазмы крови, ЭЗВД находятся во взаимосвязи с основными проявлениями МС и тяжестью АГ.

3. Терапия фозиноприлом натрия больных АГ II ст. и метаболическим синдромом способствует улучшению функционального состояния эндотелия сосудов, метаболических нарушений и клинико-гемодинамических показателей.

Результаты исследования, указывающие на связь исследованных параметров с тяжестью АГ и метаболического синдрома являются основой для разработки дополнительных информативных тестов в оценке тяжести течения заболевания и выбора дифференцированной терапии.

Больным метаболическим синдромом для выработки профилактических мероприятий и оптимизации лечения, учитывая связь показателей эндотелиальной дисфункции с ночным подъемом АД, рекомендуется проведение суточного мониторирования АД.

У больных АГ и метаболическим синдромом назначение фозиноприла натрия в качестве гипотензивной терапии является оправданным, вызывающим достаточно выраженный гипотензивный эффект и благоприятные метаболические изменения и сдвиги показателей эндотелиальной функции.

В качестве контроля за эффективностью терапии больным АГ и метаболическим синдромом рекомендуется комплексное исследование показателей ККС, тромбоксан-простациклиновой систем плазмы крови, вазорегулирующей функции эндотелия.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ