Автореферат и диссертация по медицине (14.01.05) на тему:Маркеры воспаления, NT-proBNP и инфекционный фактор у больных с острым коронарным синдромом и значение их определения для прогнозов исходов заболевания
- Ученая степень
- доктора медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.01.05
Автореферат диссертации по медицине на тему Маркеры воспаления, NT-proBNP и инфекционный фактор у больных с острым коронарным синдромом и значение их определения для прогнозов исходов заболевания
1
I
На правах рукописи
Шахнович Роман Михайлович
Маркеры воспаления, РГГ-ргоВ№ и инфекционный фактор у больных с острым коронарным синдромом и значение их определения для прогноза исходов заболевания
14.01.05 - кардиология
Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук
1 7 ОЕВ 2011
Москва-2011
4854303
Работа выполнена в отделе неотложной кардиологии Института клинической кардиологии им. А. Л. Мясникова, ФГУ РКНПК МЗ и СР РФ
Научный консультант: доктор медицинских наук, профессор РУДА Михаил Яковлевич
Официальные оппоненты:
Доктор медицинских наук, профессор, академик РАМН
Доктор медицинских наук, профессор, Доктор медицинских наук, профессор
Мартынов Анатолий Иванович Сыркин Абрам Львович Агеев Фаиль Таипович
Ведущая организация:
ФГУ Российский Государственный Медицинский Университет им. Н. И. Пирогова МЗ и СР РФ.
Защита состоится 16 марта 2011 года в 1330 часов на заседании диссертационного совета ФГУ РКНПК МЗ и СР РФ (Москва, ул. 3-я Черепковская д.15А).
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ РКНПК МЗ и СР РФ. Автореферат разослан «_»_2011г.
Ученый секретарь диссертационного совета
д.м.н., профессор Синицын Валентин Евгеньевич
Общая характеристика работы. Актуальность проблемы. Ишемическая болезнь сердца (ИБС) и, прежде всего, острые коронарные синдромы (ОКС) - инфаркт миокарда и нестабильная стенокардия, являются ведущей причиной смертности и инвалидизации населения развитых стран. Морфологическим субстратом ОКС в большинстве случаев является внутрикоронарный тромбоз, формирующийся на поверхности поврежденной, или «нестабильной», атеросклеротической бляшки. Согласно современным представлениям, образование пристеночного тромба в значительной степени связано с воспалительными процессами в атеросклеротической бляшке. Подтверждением этого является выявление в «нестабильных» бляшках моноцитов, макрофагов и активированных Т-лимфоцитов. В периферической крови обнаруживаются признаки системной воспалительной реакции: повышение уровня маркеров воспаления (С-реактивного белка (СРБ) и т.д.). К настоящему времени в литературе опубликованы результаты целого ряда исследований, в которых выявлена четкая зависимость между уровнем СРБ и других маркеров воспаления с риском развития неблагоприятных осложнений у больных с ОКС [Ferreiras Е. и соавт., 1999, Kim Y. и соавт., 2006 и т.д.].
При планировании этой работы мы исходили из того, что активация воспалительных процессов при ОКС, как локальных, так и системных, является доказанным фактом. При анализе литературы за последние 10-15 лет можно заметить, что изучалось большое количество (десятки) воспалительных маркеров на предмет их связи с развитием и прогнозом ОКС. В большинстве таких исследований анализировали отдельные маркеры или маркер сравнивали с общепринятым показателем - СРБ. Оставались неразрешенными важные вопросы: какой маркер обладает максимальной предсказательной способностью; есть ли смысл в одновременном определении нескольких маркеров или можно ограничиться одним показателем, лучше других отражающим прогноз; какое оптимальное время определения маркера; как
влияет тактика лечения, особенности терапии на выбор предиктора. Попыткой ответить на эти и ряд других вопросов явилось представленное исследование.
С целыо более глубокого изучения воспалительных процессов при ОКС в работе проведен анализ влияния ряда инфекционных факторов, а также полиморфизмов 6 генов, относящихся к системе воспаления, на риск развития и прогноз заболевания.
Последние годы активно изучается роль мозгового натрийуретического пептида (BNP) при многих сердечнососудистых заболеваниях, в том числе ОКС. Так, по данным исследований OPUS-TIMI 16, GUSTO-IV [de Lemos н соавт., 2001, James и соавт., 2006] у больных с ОКС с подъемом и без подъема сегмента ST уровень BNP более 80 пг/мл оказался независимым фактором неблагоприятного прогноза. В представленное исследование включен анализ уровня амино-М-терминал npoBNP (NT-proBNP) - неактивного метаболита, отщепляющегося от npoBNP, который отличается высокой стабильностью в крови [Richards и соавт., 1998].
При анализе влияния маркеров воспаления и NT-proBNP на прогноз мы использовали только «твердые» конечные точки: смертность и смертность+ИМ.
Еще один раздел работы посвящен анализу распространенности резистентности к аспирину и клопидогрелу у больных с ОКС, а также изучению ассоциации между резистентностью к дезагрегантам и уровнем воспалительных маркеров. Ранее было показано, что у резистентных больных прогноз ОКС существенно хуже, поэтому изучение механизмов резистентности представляется актуальным [Matetzky и соавт., 2004, Wang и соавт., 2006].
Цель исследования
Изучить уровень и динамику маркеров воспаления, инфекции и МТ-
ргоВЫР у больных с ОКС, оценить связь этих показателей с прогнозом
заболевания по данным шестилетнего проспективного наблюдения.
Задачи:
1) Сравнить уровень маркеров воспаления (СРБ, ИЛ-6, ИЛ-10, ФНОа, СБ40Ь) и ЫТ-ргоВЫР у больных с различными формами ОКС (ОКСпЗТ и ОКСбпБТ), СС и контроле.
2) Оценить динамику маркеров воспаления (СРБ, ИЛ-6, ИЛ-10, ФНОа, С040Ь) и Ж-ргоВЫР у больных с ОКС (ОКСпЗТ и ОКСбпЗТ) в течение года от начала развития ОКС.
3) Оценить прогностическое значение маркеров воспаления (СРБ, ИЛ-6, ИЛ-10, ФНОа, С040Ь) и ЫТ-ргоВЫР у больных с ОКС (ОКСпйТ и ОКСбпБТ) по данным шестилетнего проспективного наблюдения.
4) Провести анализ влияния восстановления коронарного кровотока, а также сроков реперфузии на динамику маркеров воспаления и ЫТ-ргоВКР у больных с ОКС.
5) Провести сравнительный анализ прогностического значения каждого из изучаемых воспалительных маркеров и МТ-ргоВЫР, а также выбрать оптимальное сочетание показателей и уточнить оптимальное время определения маркеров для оценки прогноза у больных с ОКС.
6) Провести сравнительный анализ уровня антител к хламидиям, микоплазме, цитомегаловирусу (ЦМВ) у больных ОКС, СС и в контрольной группе.
7) Оценить влияние серопозитивности к изучаемым микроорганизмам на прогноз у больных ОКС по данным шестилетнего наблюдения.
8) Провести сравнительный анализ распределения вариантов полиморфизма генов СРБ, р-хемокинового рецептора ССЯ-5, интерлейкина 6, лимфотоксина а (ЬТА-а), фактора некроза опухолей (ТЫБ-а), трансформирующего ростового фактора Р (ТСРр) у больных ИМ и в контрольной группе.
9) Провести анализ связи вариантов гена СРБ с уровнем СРБ у больных ИМ.
10) Оценить связь полиморфизма изучаемых генов с исходами заболевания больных ИМ по данным двухлетнего наблюдения.
11) Определить частоту развития резистентности к ацетилсалициловой кислоте и клопидогрелю у больных с ОКС и оценить взаимосвязь развития резистентности к дезагрегантам с уровнем маркеров воспаления.
Научная новизна
Впервые в рамках единого проспективного исследования с длительным периодом наблюдения у больных с ОКС одновременно изучена прогностическая значимость маркеров воспаления, инфекции, ЫТ-ргоВЫР, генетических факторов. Выявлено оптимальное сочетание маркеров для определения долгосрочного прогноза и оптимальное время определения, при котором предсказательная способность этих маркеров и их комбинаций максимальна. Впервые проанализирована особенность динамики воспалительных показателей в зависимости от варианта и времени начала лечения у больных ОКС. При раннем восстановлении коронарного кровотока (до 4 ч от начала болезни) уровень большинства маркеров и, прежде всего, СРБ и ОТ-ргоВЫР, был значительно ниже, чем у больных с поздним восстановлением кровотока. Инвазивная терапия у больных с ОКСбпБТ сопровождается значительным снижением уровня СРБ и "ЫТ-ргоВЫР и некоторых других маркеров.
Все изучаемые маркеры обладали независимой предсказательной способностью у больных с ОКС. Ряд показателей имели отношение к прогнозу у больных с ОКСпБТ, другие - у больных с ОКСбпБТ. Некоторые показатели были предикторами только в определенных подгруппах, в зависимости от тактики лечения. Универсальными маркерами, которые лучше других отражают риск неблагоприятных исходов у больных ОКСпБТ и ОКСбпБТ, независимо от особенностей лечения, оказались СРБ и МТ-ргоЕШР. Концентрация СРБ при выписке в большинстве случаев обладала более значительной предсказательной силой, чем при поступлении. Выработана схема выбора маркеров, учитывающая время определения в зависимости от варианта ОКС и тактики лечения (см. практические рекомендации). Для каждого варианта ОКС представлена схема оптимального сочетания маркеров, при котором предсказательная способность существенно увеличивается.
Впервые изучен дисбаланс между активностью провоспалительных факторов и противовоспалительных маркеров. Сравнивали соотношение СРБ/ИЛ-10x100%, которое назвали общим воспалительным ответом (ОВО), у больных с ОКСпБТ и ОКСбпБТ. При анализе влияния ОВО на шестилетний прогноз (смертность+ИМ) оказалось, что как в группе ОКСпБТ, так в группе ОКСбпЗТ, высокие значения показателя ассоциировались с неблагоприятным прогнозом.
В инфекционном подисследовании было подтверждено, что у больных ОКС уровень серопозитивности к изучаемым микроорганизмам достоверно выше, чем у больных СС и в контроле. Был определен суммарный титр (инфекционное бремя) - интегральный показатель, отражающий значение инфекционного фактора независимо от вида возбудителя. Средний уровень суммарного титра у больных с любыми формами ИБС значительно превышал значения показателя в контроле. Ранее выдвинутая гипотеза, согласно которой влияние инфекции на развитие атеросклероза неспецифично и обычно
не связано с единственным возбудителем, нашла подтверждение и в нашей работе.
В генетическом подисследовании впервые показано, что два из шести изучаемых полиморфизмов позитивно ассоциировались с ИМ: генотип ТАГ полиморфного участка С1444Т гена СРБ и вариант А\А полиморфизма 2520\А гена ЬТА. Кроме того, носители генотипа Т/Т характеризуются более высоким уровнем СРБ в плазме крови. Эти данные говорят о том, что ассоциация СРБ с риском развития ИБС и ОКС может быть генетически обусловлена. С помощью оригинального протокола АРБатркг выявлены сочетания генов, ассоциированные с повышенным риском развития ИМ. Ряд сочетаний генов оказались протективными.
Была впервые показана связь между резистентностью к аспирину у больных ОКС и уровнем маркеров воспаления.
Практическая значимость.
Результаты работы показали, что маркеры воспаления и ЫТ-ргоВЫР являются независимыми предикторами прогноза при ОКС, т.е. они дают дополнительную информацию с учетом общепринятых факторов риска у этой категории больных. Следовательно, целесообразно использование этих показателей в клинической практике.
Данные исследования позволили составить алгоритм определения долгосрочного прогноза у больных с ОКСпБТ и ОКСбпБТ на основании уровня маркеров воспаления и ЫТ-ргоВЫР. Такой подход учитывает оптимальное время анализа маркера (исходно или во время выписки), а также вариант реперфузионной терапии у больных с ОКСп8Т и тактику лечения у больных с ОКСбпЯТ. Оптимальным является одновременное определения ряда маркеров, при этом прогностическая способность намного повышается, (см. Практические рекомендации).
Внедрение в практику полученных результатов.
Результаты работы внедрены в научную и практическую работу ФГУ «РКНПК» МЗиСР РФ.
Апробация диссертации состоялась 19 октября 2010 года на заседании Ученого Совета НИИ кардиологии им. AJI. Мясникова ФГУ «РКНПК» МЗиСР РФ. Диссертация рекомендована к защите.
Публикации. По теме диссертации опубликовано 35 печатных работы. Основные положения работы были доложены на американско-российском симпозиуме «Role of infection and inflammatory response in heart and lung». США, Орландо, 2003, на Всероссийской конференции «Актуальные вопросы кардиологии», Москва, 2005, на Российско-Немецкой конференции по достижением кардиологии, Берлин, 2006, на конференции «Перспективы кардиологии в свете достижений медицинской науки», Москва, 2007, па конференции «Достижения кардиологии», Москва, 2007г, на Европейском конгрессе кардиологов, Мюнхен, 2008, на конференции «Перспективы кардиологии России в XXI веке», Москва, 2009.
Объем н структура диссертации. Диссертация изложена на 350 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, результатов исследования и их обсуждения, выводов и практических рекомендаций, списка цитированной литературы, который содержит 735 источников. В работе приведены 66 таблиц и 58 рисунков.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
В основное исследование включены 400 больных с ОКС: 200 больных с ОКС с подъемом сегмента ST (OKCnST) и 200 больных с ОКС без подъема сегмента ST (OKC6nST). Группа сравнения - 50 больных со стабильным течением ИБС. Контрольную группу составили 100 человек соответствующего возраста без ИБС.
Критерии диагноза ИМ (Journal of the American College of Cardiology Vol. 36, No. 3, 2000 by the American College of Cárdiology and the European Society of Cardiology):
Типичное повышение и постепенное снижение (тропонин) или более быстрое повышение и снижение (МВ-КФК) биохимических маркеров некроза миокарда + по крайней мере 1 из следующих критериев:
• ишемические симптомы (ангинозный приступ)
• развитие патологического зубца Q на ЭКГ
• ишемические изменения на ЭКГ (элевация или депрессия сегмента ST) Критерии нестабильной стенокардии (Canadian Cardiovascular Society Classification):
• стенокардия в покое (> 20 минут)
• впервые возникшая (< 2 месяцев) стенокардия напряжения
• непродолжительное (<2 месяцев) учащение приступов, снижение толерантности к нагрузке (увеличение тяжести хотя бы на один класс по Канадской классификации)
Диагноз стабильной стенокардии ставили при условии наличия типичных ангинозных приступов; выявления признаков ишемии миокарда по данным инструментальных методов обследования (ЭКГ, мониторирования по Holter, пробы с нагрузкой).
Группу контроля составили лица без ИБС, которым диагноз ИБС был исключен на основании амбулаторного обследования, включавшего осмотр кардиолога, регистрацию ЭКГ покое и на фоне нагрузки.
Критерии исключения из исследования:
Острые инфекционные и воспалительные заболевания; заболевания, требующие постоянного приема НПВС, блокаторов ЦОГ-2, глюкокортикоидов (ревматоидный артрит и другие заболевания соединительной ткани, хронические болевые синдромы, тяжелое течение бронхиальной астмы); хроническая почечная (креатинин > 200мкмоль/л) и/или печеночная недостаточность (AJ1T > 75ЕД/л, ACT >100 ЕД\л); злокачественные новообразования и другие тяжелые сопутствующие заболевания, самостоятельно влияющие на прогноз; вторичная нестабильная стенокардия, в частности обусловленная анемией, тиреотоксикозом, тахиаритмиями.
Протокол исследования
Больные из основной группы (ОКС) поступали в блок интенсивного наблюдения, где происходила первичная диагностическая оценка и включение больных исследование. Больным с OKCuST проводилась реперфузионная терапия. Тромболитическая терапия (ТЛТ) проводилась либо в стационаре, либо на этапе скорой медицинской помощи (догоспитальная ТЛТ). Транслюминальная баллонная коронарная ангиоплстика (ТБКА) использована как самостоятельный метод реперфузионного лечения (первичная ТБКА), или после неэффективной тромболитической терапии. Больные с OKCnST разделены на 4 группы в зависимости от варианта реперфузионной терапии: 1) догоспитальная тромболитическая терапия (ТЛТ); 2) ТЛТ в стационаре; 3) первичная транслюминальная баллонная ангиопластика со стентированием (ТБКА); 4) «спасительная» ТБКА. О времени восстановления коронарного кровотока (длительности периода ишемии) судили по данным коронарной ангиографии (КАГ) или динамике ЭКГ. В дальнейшем больные получали стандартную медикаментозную терапию, включающую аспирин, клопидогрел, Р-блокаторы, статины, иАПФ, а также мочегонные препараты по показаниям. В случае
выявления признаков ишемии пациентам была рекомендована КАГ, а в дальнейшем баллонная агиопластика или коронарное шунтирование.
Больным с OKC6HST была назначена стандартная лекарственная терапия, основой которой являются антитромботические, антиангинальные препараты и статины. Помимо консервативного лечения, части пациентам этой группы, в зависимости от клинической ситуации, была проведена экстренная или плановая ТБКА, либо операция коронарного шунтирования.
Больные с OKC6nST разделены на группы, получающие консервативное и инвазивное лечение, а также отдельно проанализированы больные с нестабильной стенокардией и мелкоочаговым инфарктом миокарда (тропонинпозитивные).
Кроме стандартного обследования у всех 400 больных ОКС при поступлении взята сыворотка для последующего определения маркеров воспаления: СРБ, ИЛ-б, ИЛ-10, ФИО, лигянд СД40, фибриноген, а также NT-proBNP. Все маркеры определялись повторно через 2 недели (или при выписке), через месяц, через 6 месяцев и через год.
Больные наблюдались в среднем в течение 6 лет. Через 6 лет наблюдения был оценен прогноз по количеству неблагоприятных исходов: смерти от кардиальных причин, развития нефаталыюго инфаркта миокарда.
В контрольной группе и в группе сравнения маркеры определены однократно.
В рамках исследования проведено 3 подисследования:
1. Сравнительный анализ частоты серопозитивности к Chlamydia pneumonia, Chlamydia trachomatis и Chlamydia psittaci, Mycoplasma pneumonia и Cytomegalovirus у больных с ОКС, хронической ИБС и в контрольной группе и изучение влияния серопозитивности на прогноз у больных ОКС по данным шестилетнего наблюдения. У 55 больных с OKCnST, 51 больных с OKC6nST, 51 больных со стабильной стенокардией и 50 лицам контрольной группы
дополнительно взята и заморожена сыворотка для серологических и бактериологических анализов.
2. Генетическое подисследование. У 132 больных с HMnST, 32 больных с HM6ST этнических русских дополнительно взята и заморожена свежая кровь для генетического анализа. Влияние полиморфизма генов СРБ, |3-хемокинового рецептора CCR-5, иитерлейкина 6, лимфотоксипа a (LTA-a), фактора некроза опухолей (TNF-a), трансформирующего ростового фактора (3 (TGFP) на прогноз больных ИМ по данным двухлетнего проспективного наблюдения, а также анализ генетической предрасположенности к ИМ на основании сравнения распределения вариантов полиморфизмов у больных ИМ и в контроле. Кроме того, проведен анализ влияния полиморфизма гена СРБ на его уровень в периферической крови у больных ИМ.
3. Изучение взаимосвязи между уровнем маркеров воспаления и цитокинов и резистентностью к аспирину и клопидогрелу. У 50 больных с OKCnST и 50 больных с OKC6nST исходно и через неделю определена агрегация тромбоцитов с разными индукторами. Проведен анализ частоты развития резистентности к аспирину и клопидогрелу. Проведена оценка уровня маркеров воспаления у резистентных и чувствительных к аитиагрегантам больных.
Критерии резистентность: к аспирину - уровень агрегации in vitro с арахидоновой кислоты 0,5 мг/дл > 20% на 7 сутки приема препарата; к клопидогрелу - дельта агрегации in vitro с АДФ 20 мкМоль/л < 10% по сравнению с исходным уровнем агрегации на 7 сутки приема препарата. (См. рис. 1)
Основное исследование
'• СШлтусЛл [тентоЫд
• С1>1ату<На иас1ккг>«й!® < СМлтМ1а рзМэс!
• Су*отеда1оу(Ш4
■ Мусор1авта рпешпоЫа
'МНС1еН1>!5С1ЬК АСК и клогшдогрелу. Связь с воспалением
О»:п5Т(п^1),ОКС05Т(Г1~>9))
ОКСпет (П.58),0КС65Т (0.51), СС(п«51),'сон1рольСо-49)
1пред«леннепотшорф»ша геноа СРБ; р.хемокнкоеый рецетор ССК-5. итерлейюта 6. пни(1X11 окота вДТА-о), фактора ийкраза опухолей (ТНР-о), (расформирующего росювого фаиора е(ТОГ>>
ИМп5Т(п.202),ИМ88Т(п-Зг), контроль (пИ59).. .
4-V-'
3 подисследования
Г
Клиническая характеристика групп в основном исследовании и подисследованиях
Группы больных с ОКСпБТ, ОКСбпУТ и СС по основным клиническим характеристикам были сопоставимы. Однако, имелись некоторые различия. В группе с ОКСбпБТ чаще встречались больные с
многососудистым коронарным атеросклерозом. Наблюдались различия в систолической функции левого желудочка. По сравнению с пациентами с ОКС в группе СС реже встречались артериальная гипертония и сахарный диабет (р<0,05), исходный уровень холестерина был ниже (р>0,05). Исходные клинические характеристики групп представлены в таблицах 1-2.
Табл. 1. Клнннко-демографнческая хара1сгернстика больных с ОКСпЗТ, ОКСбпБТ СС п контроля.
Данные на момент госпитализации.
Показатель Больные Контроль (п=50) Р
ОКСпБТ (п=200) ОКСбиЭТ (п=200) СС (п=50)
Мужчины, % 76 72 68 70 мд
Средний возраст 56,9 ± 14,6 54,3 ± 15,8 54,7 ± 18,4 51,9 ± 21,0 ид
Индекс массы тела, кг\м2 26,7 ± 7,6 27,5 ± 8,6 27,5 ± 6,5 25,1 ±5,5 нд
Отягощенная наследственность, % 33,5 35,5 30,5 25,8 0,002*
Артериальная гипертония, % 69,2 68,9 59,9 28,1 0,001*
Сахарный диабет, % 18,5 17,5 10 4,7 0,05*
Курение, % 58,7 60,5 54,8 50,1 нд
Общий холестерин, ммоль\л 5,8±1,0 6,0±1,4 5,4±0,9 4,8 ±0,7 0,05*
Триглицериды, ммоль\л 2,0 ±0,1 2,3 ±0,2 2,3 ±0,2 1,9 ±0,2 из.
Потиифарктный кардиосклероз,% 14,4 18,1 4,8 0 0,006*
Примечание: * р<0,05 при сравнении группы ОКСп5Т, ОКСбИЭТи СС с контролем
Табл. 2. Сравненне больных с ОКСпБТ и ОКСбп5Т.
ОКСпБТ (п=200) ОКСбпЗТ (п=200) Р
Количество пораженных сосудов, % 1 2 3 и более 28,9% 36,8% 31,6% 18,4% 15,8% 65,8% нд ид 0,002
ФВ, % 43,2+9,1 53,3±7,7 0,002
Средние сроки поступления в БИН, часы 4,3±1,5 8,4±7,2 0,001
Исходы заболевания за шестилетний период наблюдения
За шестилетний период наблюдения в обеих группах больных ОКС зарегистрирована примерно одинаковое количество летальных исходов: около 20%. Частота ИМ и других осложнений также не отличалась (см. табл.3).
Исходы OKCnST (п=200) OKC6nST (п=200) Р
Смертельный исход 38(19%) 41 (20,5%) нд
Инфаркт миокарда 44 (22%) 47 (23,5%) нд
Реваскулярнзация 53 (26,5%) 56 (23%) нд
Повторная госпитализация 31 (15,5%) 37 (16,5%) "Д
Всего 160(80%) 181 (90,5%) нд
Методы исследования
В течение госпитализации все пациенты проходили стандартное клинико-инструментальное обследование, включающее ежедневные осмотры, клинические и биохимические анализы крови, ЭКГ в стандартных отведениях, ЭХОКГ, мониторирование ЭКГ, рентгенографию органов грудной клетки, нагрузочные тесты (тредмил или добутамин-стрессЭХОКГ или ЧПЭС), а также другие исследования, необходимые для лечения конкретного пациента.
Иммунологические методы исследования проводились в лаборатории клинической иммунологии РКНПК (руководитель - проф. В.П. Масенко). Для определения уровня ИЛ-б, Ил-10, ФНОа, СД40Ь использовали иммуноферментные наборы фирмы BenderMedSystems (BMS) согласно инструкции изготовителя. Определение уровня СРБ проводилось иммуноферментпым методом с использованием набора фирмы "Cytoimmune Scicnccs". Фибриноген определяли по методу Becker.
Уровень NT-proBNP определяли иммуноферментным методом (Kit, Biomedica, Австрия).
Определение уровня антител к хламидиям, микоплазме, цитомегаловирусу проводилось в лаборатории хламидиоза, микоплазмоза и лаборатории оппортунистических инфекций института микробиологии им. Н.Ф. Гамалеи. Для определения уровня антител IgG и IgM против С. pneumonia, С. trachomatis и C.psittaci использовалась реакция непрямой
иммунофлюоресценции (РНИФ) с применением хламидийного диагпостикума ХламиФлюоСкрин, производства "Ниармедик Плюс", (Москва). AT М. pneumonia определяли посредством реакции пассивной гемагглютинации. Для выявления AT к Cytomegalovirus использовался иммуноферментпый анализ (ELISA) с применением наборов фирмы "Вектор-Бест".
Исследование агрегационной способности тромбоцитов проводилось исходно и через 7 дней с момента госпитализации. Уровень оптической агрегации измерялся на двухканальном лазерном анализаторе LA 230 НПФ «Биола», в качестве индуктора использовались арахидоновая кислота (АК) в концентрации 0,5 мг/дл, АДФ в концентрации 1, 2, 5. 10 и 20 мкМоль,
Геномное типирование проводили методами, основанными на полимеразной цепной реакции в лаборатории генной инженерии ИЭК РКНПК МЗиСР РФ (проф. О.О.Фаворова).
РЕЗУЛЬТАТЫ
Сравнение исходных значении маркеров воспаления при оке, сс и в контроле.
Уровень большинства провоспалительиых маркеров и противовоспалительного ИЛ-10 у. больных с ОКС, как с OKCnST, так и с ОКСБПБТ, был достоверно выше, чем при СС и в контроле. Исключение составляет ФГ, для которого не обнаружено четких различий между группами. То же самое относится к NT-proBNP, уровень которого был значительно выше у больных ОКС, чем в у стабильных больных и в контроле. Причем, в группе OKC6nST исходные значения NT-proBNP были достоверно выше, чем у больных с подъемом ST, что косвенно свидетельствует о том, что динамика показателя обусловлена не только степенью дисфункции миокарда, но и, по-видимому, ишемией (см. табл.4).
ОКСгБТ ОКСбпЗТ СС Контр. р ОКСпЭТ -сс Р ОКСбп$Т -СС р ОКСпЗТ -контр. Р ОКСбпБТ контроль рОКСн5Т ОКСбп5Т Р СС-контр
СРБ 7,5 и 6,4. ••• 2,3.1: 2,6н.; (1 (.5 о.п? М<4 М4 ш щ
ФГ 2,6,1/ 3,3,а; 3,5-1.0 2,7112 -.1.5 и'| III .и П.11.1
Ил-6 12,9:5.' 13, 3 : Ь 7 9,4, 6,9-5.1 -11 кч (ММ 11.114 кч •и
Ил-10 72,6=з-. 6,6].; 3,711.1 2,7*1.; ............. (НИИ чдиимч Щ
ФНОа 81,9,.ч 29,9, г- 14,4 па: 11,515 п..им..— II ишиш <1.1ННМИ> и,1>5 ........ 1И
сот 9,7. ¡.я 9,0-:./ 5,8.« 3,4 и. 1 111 11.1 «,11(14 11.Ж1* К1 |и
N Т- ргоВМ 45Ь.'7» 761,1» 255,] :1 89-3: (».(1<И 11,11! ».II4 II.(М
Динамика уровня маркеров воспаления при ОКС в течение года.
Динамика всех маркеров имела определенные общие тенденции, заключающиеся в повышении уровня маркера в госпитальный период с последующим снижением в различные сроки. Но имелись индивидуальные особенности динамики каждого маркера.
Уровень СРБ у больных с ОКСпЗТ и ОКСбпБТ мало отличался и имел тенденцию к росту к 3-м суткам от начала события. На момент выписки уровень показателя несколько снижался. Уровень СРБ через месяц от начала заболевания в обеих группах снизился и не отличался от значений контрольной группы.
В обеих группах ОКС уровень ИЛ-6 был максимальным на момент госпитализации. Далее в группе с подъемом 8Т показатель быстро снижался и на момент выписки нормализовался. У больных без подъема 8Т показатель снижался постепенно и нормализовался к 6-му месяцу.
Уровень ФНО-а за госпитальный период был стабилен как в группе ОКСпБТ, так и в группе ОКСбпБТ. В течение месяца уровень ФНО-а у больных с ОКСпБТ был значительно выше, чем у больных с ОКСбпБТ. К 6-му
месяцу значения показателя снижались, выравнивались и не отличались от контрольной группы.
Уровень ИЛ-10 у больных с OKCnST был максимальным в 1-е сутки, потом резко снижался на 3-й день и далее постепенно в течение года. У больных с OKC6nST показатель был относительно стабилен в течение всего периода наблюдения. На протяжении месяца уровень маркера у больных с OKCnST был значительно выше, чем у больных с OKC6nST.
В группах OKCnST и OKC6nST отмечался незначительный рост CD40L за госпитальный период, отличия недостоверны. В дальнейшем достоверной динамики CD40L не зафиксировано в обеих группах. Вместе с тем, за весь период наблюдения уровень CD40L у больных ОКС значительно превышал J значения показателя в контрольной группе.
У больных OKCnST и без ST наблюдалась четкая тенденция к росту ФГ за период госпитализации с последующим снижением (см. рис 2).
Рис. 2. Сравнительная динамика маркеров воспаления у больных с ОКС в течение года
СРБ (мг/л)
Ил-б (пг/мл)
ФНОа(пг/мл)
Динамика уровня 1ЧТ-ргоВ№ при ОКС в течение года.
В группе ОКСпЭТ концентрация 1ЧТ-ргоВ№ значительно нарастала и на момент выписки достигала максимальных значений. В группе ОКСбпЗТ наиболее высокой является исходная концентрация, а к концу госпитализации имелась тенденция к ее снижению. Различия между группами были статистически достоверны на протяжении месяца. В последующем уровень ЫТ-ргоВМР у больных с ОКСпБТ продолжал снижаться до 6-го месяца. В группе ОКСбпЗТ после снижения концентрации МТ-ргоВЫР к моменту выписки его уровень не менялся на протяжении года наблюдения. Важно отметить, что уровень МТ-ргоВМР у больных с ОКС, как с ОКСпЗТ, так и с ОКСбпБТ, достоверно превосходил значения показателя у больных СС и контрольной группы на протяжении всего периода наблюдения (см. рис 3).
Рис. 3. Динамика 1\Т-ргоВ1ЧР у больных с ОКС в течение года Пг/мл ■
500 -255
С ОКСП5Т
■ ОКС6п$Т.
5" 4,0 500
410 443
В Я Ил
I Ю1 I &И I ¡я
сс
контроль
исходно Здвнь при 1 мес
выписке
Варианты лечения и динамика маркеров воспаления и МТ-ргоВ№
Практически всем больным в группе ОКСпЗТ было проведено восстановление коронарного кровотока. В зависимости от времени и способа реперфузии больные были разделены на 4 группы: догоспитальная ТЛТ, госпитальная ТЛТ, первичная ТБКА, спасительная ТБКА (неэффективная
ТЛТ). В группе с догоспитальном ТЛТ оказались самые быстрые сроки реперфузии ИСА (4,2 часа). Наибольший срок до восстановления коронарного кровотока оказался в группе со спасительной ТБКА - 7,7 часов. Выявлены достоверные отличия уровня СРБ, С040Ь, ИЛ-10 в зависимости от способа и, соответственно, сроков реперфузии. Уровень СРБ на момент выписки у больных с догоспитальным тромболизисом был минимальным, у больных со спасительной ТБКА он был достоверно выше. Аналогичная картина, но уже во всех госпитальных точках отмечена для С040. Исходная концентрация ИЛ-10 выше у больных с догоспитальным тромблолизисом была выше, а на момент выписке, наоборот, ниже. Следовательно, чем раньше проведена реперфузионная терапия, тем ниже уровень воспалительных маркеров. Локализация ИМ (передний или нижний) практически не влияла на уровень и динамику маркеров воспаления.
Что касается ЫТ-ргоВКР, у больных, которым проводилась догоспитальная ТЛТ, уровень >ГГ-ргоВ№ был достоверно ниже, чем при других вариантах реперфузионной терапии (140,9±44 пг/мл и 543,1±232 пг/мл, р=0,05). Эта тенденция сохранялась на протяжении всего периода госпитализации. Максимальные значения МТ-ргоВЫР зафиксированы у больных со спасительной ТБКА, которая проводилась в наиболее поздние сроки от начала ИМ (см. рис 4).
У больных с ОКС68Т динамика ряда маркеров воспаления и ЫТ-ргоВЫР также зависела от варианта лечения: ТБКА или консервативная терапия. Проведение ТБКА способствовало большему снижению уровня СРБ и фибриногена за время госпитализации, по сравнению с консервативной терапией (СРБ при выписке 3,6мг/л и 6,3 мг/л соответственно, р=0,05, фибриноген при выписке 2,5г/л и 3,8 мг/л соответственно, р=0,06) (рис. 5). В отношении остальных маркеров воспаления статистически достоверных различий в зависимости от разных вариантов лечения выявлено не было.
Рис. 4. Динамики маркеров в зависимости от способа реперфузин у больных с OKCnST
74.5* \ 49А
30.5 ^Ч. \ 24,1 -"-"'i 37,4 j^íJI 52,1
22.9 -- 12.4*
NT-proBNP 2360,1* 2684,2" 2239,1*
-"■""21Э7,/
674,2
—-— «r-гЗоГв* "" 73X8'
В группе ОКСбпБТ снижение уровня ЫТ-ргоВЫР за время госпитализации более выражено у пациентов, которым наряду с активной медикаментозной терапией проведена плановая ТБКА (см. рис 5).
Рис. 5. Динамика маркеров воспаления 1УТ-ргоВМР при ОКСбпвТ в зависимости от тактики лечения
СРБ
6.5
6.3
6.2 N.
— : ^ - ~ - - N. 3.6-
5 4.5 4 3.5 3 2.5 2
фибриноген
з.<"
исходно Здень при выписке
Прогностическая значимость маркеров воспаления и 1\Т-ргоВМР (шестилетний прогноз)
ОКСпБТ
Для определения прогностической значимости изучаемых маркеров воспаления проводился многофакторный анализ с использованием модели пропорционального риска Кокса, а также анализ выживания по методу Каплана-Мейера.
По данным шестилетнего наблюдения среди изучаемых маркеров статистически достоверными по влиянию на смертность оказались только повышенный уровень СРБ (>3мг/л) на момент выписки и высокая концентрация ЫТ-ргоВЫР (выше среднего) во всех точках госпитального периода: при выписке - ОР=1,8; р=0,001. наибольшая предсказательная способность ЭТ-ргоВЫР отмечена на момент выписки (рис 6) .
Рис. 6. Кривые выживаемости (смертность) в группе ОКСивТ в зависимости от уровня СРБ и Р>1Т-ргоВ^(по методу Кар1ап-Ме1ег)
СРБ при выписке ОР-1.4 (с-0.01)
J 0.8 |
1Л
■ ■
1 г
ОР-
— ф —♦—
О 12 24 36 48 60 72 продо/г»ш»иъмо|лънаб»»ол*»«я Смесядо}
СРБ < 3.0 мг/л СРБ > 3.0 мг/л
iVT-proBNI' при lii.iiim-i.v ОР-1.8 (р=0.00 1)
NT-proBNPi 1970,9 пг!мл NT-proBNP >1970,9 пг/мл
При анализе влияния маркеров на объединенную конечную точку (смертность+ИМ) достоверно на прогноз влияли:
I. СРБ при поступлении > Змг/л - ОР=1,5; Р=0,02.
2. СРБ при выписке > Змг/л - 0Р=1,7; Р=0,004.
3. ЫТ-ргоВЫР выше средних значений во всех точках госпитального периода: 1-е сутки - ОР=1,6; р=0,02; 3-е сутки - ОР=1,6; р=0,01; при выписке - ОР=1,8; р=0,001.
4. ИЛ-б при поступлении выше средних значений - ОР=1,4; Р=0,04.
Оказалось, что у больных с одновременно повышенными значениями СРБ при выписке, ЫТ -ргоВЫР и ИЛ-6 при поступлении отмечалось прогрессивное достоверное увеличение* риска развития комбинированной конечной точки (смертность+ИМ) в зависимости от количества определенных маркеров. При повышении всех трех показателей риск развития неблагоприятных событий оказался максимальным (ОР=2,4).
Прогностическая ценность (смертность+ИМ) маркеров воспаления и ЫТ-ргоВЫР при ОКСпБТ зависела от особенностей и времени проведения реперфузионной терапии. На этом фоне выделяются СРБ и ОТ-ргоВЫР, которые можно отнести к универсальным маркерам, обладающим прогностической ценностью при всех вариантах лечения, (см. Практические рекомендации) ОКСбБТ
У больных с ОКСбпБТ предикторами неблагоприятного прогноза по влиянию на смертность оказались: повышение уровня СРБ при выписке (ОР-1,4, р<0,05), а также повышение КГ-ргоВЫР при поступлении (ОР-1,5, р<0,05). (Рис.7).
Рис. 7. Кривые выживаемости (ф) в группе ОКСбп5Т в зависимости от уровня СРБ н 1\Т-рго1^Р (по методу Кяр1яп-Ме!ег)
СРБ при выписке ОР-1,4 (Р=0,02)
NТ-ргоКЫГ при и ОР- 1.5 (р=О.ОП
I \ и м м н
СРБ 5 Зиг'п СРБ »Зиг'п
НТргоВНР 5 475,1 пг/ип НТ-ргоВНР >475.1 пг/ип
При анализе влияния маркеров на объединенную конечную точку (смертность+ИМ) достоверно на прогноз влияли:
1. СРБ при поступлении > Змг/л - ОР=1,4; р=0,03.
2. СРБ при выписке > Змг/л - ОР=1,7; р=0,006.
3. ОТ-ргоБИР выше средних значений в 1-е сутки - ОР=1,5; р=0,02.
4. ФНОа при поступлении выше средних значений - ОР=1,5; р=0,03.
5. ИЛ-10 при поступлении ниже средних значений - ОР=1,4; р=0,04
У больных с ОКСбБТ при одновременном повышении уровня СРБ при выписке, ЫТ-ргоВОТ, ФНО-а и ИЛ-10 при поступлении отмечалось прогрессивное достоверное увеличение риска развития комбинированной конечной точки (смертность+ИМ), в зависимости от количества определенных маркеров. При повышении вссх четырех показателей риск развития неблагоприятных событий оказался максимальным (ОР=2,8). Проведен отдельный анализ для больных с НС и интрамуральным ИМ. У больных с интрамуральным ИМ с одновременно повышенными концентрациями СРБ при выписке, ЫТ-ргоВЫР, ФНО-а, СЭ40Ь при поступлении риск развития неблагоприятных событий за период наблюдения значительно повышается (ОР=2,1). У больных с НС неблагоприятный прогноз был отмечен у больных с
одновременно повышенными СРБ при поступлении и МТ-ргоВЫР при выписке (ОР=1,7).
У больных с ОКСбпЗТ предсказательная способность маркеров отличалась в зависимости от варианта этого синдрома и особенностей терапии. И также как у больных с ОКСбпБТ в большинстве клинических ситуаций предикторами долгосрочного прогноза оказались СРБ и ЫТ-ргоВЫР (см. Практические рекомендации).
Общий воспалительный ответ
Наши данные подтвердили известный факт, что при ОКС повышается уровень как провоспалительных (СРБ и т.д.), так и противовоспалительных (ИЛ-10) маркеров. Мы предположили, что соотношение между провоспапительными и противовоспалительными маркерами более детально отражает общий воспалительный ответ организма, чем отдельный анализ маркеров. Дисбаланс между степенью повышения маркеров, прежде всего, в сторону увеличения активности провоспалительных факторов и недостаточного ответного увеличения активности противовоспалительных факторов может негативно отразиться на течении и прогнозе у больных с ОКС. Для проверки этой гипотезы мы сравнили соотношение СРБ/ИЛ-10x100%, которое назвали общим воспалительным ответом (ОВО), у больных с ОКСпБТ и ОКСбпБТ.
У больных с ОКСпБТ исходный уровень ОВО был невысокий за счет резкого повышения уровня ИЛ-10, - 10,3±20,1 (логнормальное распределение). Далее ОВО повышается максимально до 32,9±72,1 на 3-е сутки и через месяц снижается до 8,6±14,3. У больных с ОКСбпЗТ ОВО достоверно выше во всех точках, чем у больных у больных с ОКСпБТ, с максимальным исходным значением - 96,9±201 и постепенным снижением до 41±74,3 через месяц. При анализе выживаемости выявлено, что у больных с высоким значением ОВО (верхняя терциль) в группе ОКСп8Т при поступлении и группе ОКСбпЗТ при выписке прогноз был значительно хуже,
чем у больных с низкими значениями ОВО (нижняя терциль) (ОР=1,8 и 2,1, Р<0,05).
ПОДИССЛЕДОВАНИЕ ПО ИЗУЧЕНИЮ РОЛИ ИНФЕКЦИИ ПРИ ОКС.
Проведен сравнительный анализ серопозитивности к 5 возбудителям: 3-м видам хламидий, цитомегаловирусу и микоплазме. Серопозитивность к Chlamydia pneumoniae была максимальна у больных с OKC6ST и составила 20%, с подъемом ST - 10,7% , ниже у стабильных больных и минимальна в контроле. Несмотря на достоверные отличия между больными ИБС и контролем можно заметить, что большинство больных были серонегативны. Серопозивность к ЦМВ была довольно высокая и у больных со всеми вариантами ОКС и хронической ИБС достоверно выше, чем в контроле (51,8%, 50%, 47,1% и 34,7%). Повышенные титры к Mycoplasma pneumoniae выявлены у 16% больных с OKCnST, 10% б-х без ST, у хронических больных и в контроле уровень серопозитивности к микоплазме был достоверно ниже. Серопозитивность к другим хламидиям была низкая, на грани погрешности.
Для анализа совокупного влияния изучаемых микроорганизмов на риск возникновения разных форм ИБС был использован интегральный показатель -суммарный титр или инфекционное бремя, определяемый как количество диагностически значимых титров C.pneumoniae, C.trachomatis, C.psittaci, M.pneumoniae, ЦМВ в расчете на одного больного.
Сочетание пяти возбудителей одновременно не выявлено ни у одного больного. Во всех группах процент серонегативных больных составлял значительную часть (40-47%) и существенно не различался у больных ИБС и в контроле. Вместе с тем, больные ИБС были серопозитивны по нескольким возбудителям достоверно чаще, чем в контроле, причем четыре диагностически значимых титра обнаружено только в группах OKC6nST и СС.
Средние значения суммарного титра у больных со всеми формами ИБС были значительно выше, чем в контроле: 1,58; 1,42; 1,41; 0,95 соответственно.
По данным корреляционного анализа не обнаружено достоверной взаимосвязи между серопозитивностыо по инфекционным агентам и уровнем маркеров воспаления.
Проведен анализ влияния инфекции на шестилетний прогноз у больных ОКС. В группе с подъемом 8Т только серопозитивность к ЦМВ была связана с увеличением риска неблагоприятных исходов (ОР=1,2). В группе без подъема БТ с плохим прогнозом ассоциировались серопозитивность в к хламидии (ОР=1,4), ЦМВ (ОР=1,8) и инфекционное бремя (ОР=2,3).
ГЕНЕТИЧЕСКОЕ ПОДИССЛЕДОВАНИЕ
Проведен анализ распределения полиморфных участков 6 генов, относящихся к системе воспаления. Для частот всех генотипов в выборке больных с ИМ и в контроле соблюдалось равновесие Харди - Вайнберга. При сравнении изучаемых генотипов у больных ИМ и в контроле выявлены следующие различия:
1. Частота носительства аллели С (сумма генотипов С/С и С/Т) полиморфизма С1444Т гена СРБ в контрольной группе была выше (ОР=0,3, р-0,006). Соответственно, в группе больных ИМ генотип Т/Т встречался достоверно чаще, чем в контроле (ОР=3,0, р-0,006). Т.е. генотип Т/Т был ассоциирован с ИМ. Анализ связи полиморфизма С1444Т с концентрацией СРБ в крови у больных ИМ, измеренной при поступлении в стационар, показал, что максимальные значения СРБ были у носителей генотипа Т/Т (4,8 мг/л). При наличии вариантов С/С и С/Т уровень СРБ составил 2,3 и 2,5 мг/л соответственно. Эти данные позволяют предполагать, что влияние СРБ на риск развития ИМ в какой-то степени генетически обусловлено.
2. Частота носительства аллели G полиморфного участка A252G гена LTA (сумма генотипов G/G и A/G) значимо выше у лиц контрольной группы (ОР=0,62, р-0,04), что говорит о протективном действии аллели G полиморфного участка на риск развития ИМ. Генотип А/А, наоборот, значимо взаимосвязан с риском развития ИМ (ОР=1,б, р-0,04).
3. При анализе полиморфного участка w/d гена CCR5 попарное сравнение частот носительства аллелей и генотипов в общей группе больных ИМ и в контроле не выявило значимых различий. При делении групп больных ИМ и лиц контрольной группы по половому признаку в подгруппе мужчин больных ИМ частота встречаемости аллели w была достоверно выше (ОР=2,1, р-0,035), а частота встречаемости аллели d достоверно выше у мужчин в контрольной группе (ОР=0,48, р-0,035).
В последние годы становится очевидным, что для изучения генетической предрасположенности к полигенным заболеваниям недостаточно анализа аллелей одиночных генов-кандидатов. Задача анализа генетической предрасположенности к ИМ, как полигенному заболеванию, состоит в выявлении совокупного вклада ряда независимо действующих и/или взаимодействующих полиморфных генов, каждый из которых, согласно современным представлениям, оказывает малый или умеренный эффект на общий риск развития заболевания. Комплексный статистический анализ проводили с помощью оригинального алгоритма APSampler, показавшего в предшествующих исследованиях свою высокую эффективность для обнаружения ассоциированных с полигенным заболеванием сочетаний аллелей/генотипов. Была выявлена значимая ассоциация с ИМ сочетаний, несущих аллели/генотипы всех генов, включенных в исследование, тогда как при обычном попарном сравнении только 3 из 6 аллеля/генотипа были связаны с риском развития ИМ.
Табл. 5. Выявленное с помощью алгоритма АР$атр!ег носительсгво сочетаний аллелей/генотипов 6 генов системы воспаления, которые значимо ассоциированы с ИМ.
Аллели/генотипы в составе сочетания Носители (%) / неносители (%} сочетания Величи-на ОШ* 95% ДИ
С144 4Т CRP d/w CCRS G252A LTA T-509C TGFB1 G-ll-6 А-зовг тые Больные ИМ Контрольная группа P
н,к 1-"-'.': :.<. тi:;.) одиночных ^ллел еп/геншг пок
с - - - - -- 177(89"-)/ 22(11' . i 124(95 '-,.) / 6(5 ,) 0.029 0.39 0.16..0.94
Т/т - - 22(1 14)/ 177(894) £>(5-..-1/ '¿24(95'-'',-i 0.029 2.6 ..0..6.3
d -- J2ii0'/ iu4(S4•:■■) 35(254) / 1031.75'-'.,) 0.029 0.57 0.3 3..0.98
w/w - - 164(844 )/ 32( 164 ) 103(75' .-)/ 35(25"-") 0.029 1.7 1.0..3.0
G - - 81(414-)/ 118(59"..) 7ü;51- ) / 68(494.) 0.044 0.67 0.43..1.0
Hüti-ne.nbLi^ü to4tT^-iW и i луух нлле Teíi/rthoTí-inut
-- D G - - - 1 КС-1-: 1 / 185(94') 20(15.-)/ 115(854) 0.004 5 0.34 0.1(...0.74
с D -- -- 2 7(15-.)/ 159(85 ' ) 29(2 74) / 77(734) 0.0063 0.45 0.25..0,81
D - С - 2 7(1-4'--. ) / 169(864) 32(25'-.)/ 98(75'..) Ü.010 0.49 0.28. .0.86
D -- - С -- 21(12%)/ 172(88. ■) 28(22 ",..) / 101(784 ) 0.UU 0.48 0.26..0.88
w/w -- 113(584)/ BÜ421 .) 58;45'-' ) / 7 2(55'-..) 0.014 1.7 1.1..2.0
С - G -- 66(354)/ 123[65".i 52 (484)/ 56(52'-.) 0.017 0.58 0.36..0.94
С - - - -- G 173(87'-, ¡/25(13'-.) 10 3(954) / 5(54.) 0.017 0.34 0.13..0.88
D - G Í2( 10'-,-¡ / 164(84- •:) 34(26" ) / 95174'- ) 0.020 0.55 0.32..0.94
-- - A T - 130(654)/ C9(í54) 72(554) / 60(454) 0.032 1.6 1.0..2.5
носительсг-бо сочетания .11. трех аллелей
D G -- С 7(441/ 188(96'- i 18(14 ".'■)/ 1091864) 0.00060 0.23 0.090..С.56
С D - с - 22(12 --. ) / 164ISS4) 28:264-1 / 78(744) 0.0015 0.37 0.20..0.69
С D G - - 8(4 ■■) / 178(964 j lu! 15'- i /90(854) 0.0016 0.25 0.10..0.61
-- D - с с 1.8(941/ 177(91'-) 26(21'-.1 / 97(794) 0.0026 0. 38 0.20. .0.7 3
D G -- G 11(64) / 185(94': 20(164)/ 109(84'-.,) 0.0030 0.32 0.15..0.70
D G с - 9(54! / 187(95' - i 18(13 ',.-)/ 2221.874) 0.0030 0.30 0.13..0.1,9
Среди выявленных сочетаний только два: 1) носительство генотипа \vf\v гена ССЯ5 плюс носительство аллели -509Т гена ТСРВ1 (р = 0.014, 011=1.7, 95%С1:1.1-2.6) и 2) совместное носительство аллелей А гена ЬТА и той же аллели -509Т гена ТОИВЦр = 0.032, 011=1.6, 95%С1:1.0-2.5) - являются факторами риска развития ИМ. Большинство выявленных сочетаний чаще встречались в контрольной группе, т.е. являлись протективными (табл. 6).
Было изучено влияние перечисленных генов на 2-х летний прогноз у больных ИМ. Учитывались смерть, нефатальный ИМ, обострение ИБС и реваскуляризация. Носительство аллели Т гена СРБ и аллели О гена лимфотаксина были связаны с неблагоприятным прогнозом. Остальные 4 гена не ассоциировались с прогнозом ИМ.
ПОДИССЛЕДОВАНИЕ ПО ИЗУЧЕНИЮ СВЯЗИ РЕЗИСТЕНТНОСТИ К АСК И КЛОПИДОГРЕЛУ У БОЛЬНЫХ ОКС И УРОВНЕМ МАРКЕРОВ ВОСПАЛЕНИЯ
Резистентность к аспирину выявлена у 11% больных ОКС на 7 сутки приема препарата: 10 человек в группе ОКСпВТ и только 1 больной в группе ОКСбпБТ. У 28% больных ОКС выявлена резистентность к клопидогрелу : 11 больных (22%) в группе ОКСпБТ и 15 больных (30%) в группе ОКСбпЗТ, р=0,60.
Исходный уровень СРБ в группе резистентных к аспирину больных был достоверно выше, чем в группе чувствительных больных. На момент выписки эта тенденция сохранялась. Через 30 дней уровень СРБ снизился и не отличался у чувствительных и резистентных. Аналогичная картина наблюдалась для ИЛ-6: исходный уровень и значения показателя через 7 дней у резистентных больных был достоверно выше, чем у чувствительных. В дальнейшем значения показателя существенно не отличались. ИЛ-10 также был достоверно выше у резистентных к аспирину больных, чем у чувствительных, но только в первой точке (см. рис 8).
Следовательно, по нашим данным резистентность к аспирину связана с выраженной воспалительной реакцией.
Рис. 8. Маркеры воспаления, у больных, резистентных к аспирину.
СРВ
ИЛ-6
3.6
ИЛ-10
3,9
резистентные чувстви тельные
В группах резистентных и чувствительных к клопидогрелу больных уровень маркеров воспаления практически не отличался.
Прежде всего, важно подчеркнуть, что уровень воспалительных маркеров при ОКС закономерно повышается. Динамика каждого маркера индивидуальна: некоторые возвращаются к нормальным значениям уже в госпитальный период, другие - лишь по прошествии длительного времени. Разница в динамике маркеров, очевидно, обусловлена уникальной ролью каждого из них в развитии и течении ОКС. Тактика лечения и время проведения реперфузионной терапии у больных ОКСпБТ существенно влияют на динамику маркеров. Следовательно, уровень и динамика воспалительных маркеров и МТ-ргоВ№ тесно связаны с антиишемическим лечением.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Результаты работы показали, что повышенный уровень маркеров свидетельствует о неблагоприятном прогнозе у больных с ОКС. Наибольшая предсказательная способность оказалась у СРБ и NT-proBNP. Эти же маркеры были универсальными, т.е. сохраняли предсказательную ценность при всех вариантах лечения. Одна из основных задач исследования заключалась в анализе целесообразности одновременного анализа нескольких маркеров воспаления у больных с ОКС. Оказалось, что ряд маркеров обладают выраженным аддитивным эффектом и их предсказательная способность при совместном определении достоверно увеличивается. Важно отметить, что маркеры оказались независимыми предикторами: в анализе учитывались общепринятые предикторы неблагоприятного прогноза (функция ЛЖ, динамика ЭКГ, возраст, сахарный диабет и т.д.). Выработана схема использования маркеров в зависимости от варианта ОКС и тактики лечения (см. Практические рекомендации). На основании полученных результатов можно говорить, что у больных с ОКС для стратификации риска необходимо определять, по крайней мере, СРБ и NT-proBNP (или BNP). По мере того, что анализ маркеров воспаления будет более доступном (как СРБ), определение уровня и других маркеров, согласно представленным схемам, заметно улучшит прогностические возможности у этой категории больных.
Особый интерес представляет сравнительный анализ общего воспалительного ответа у больных с ОКС. Это показатель учитывает как провоспалителыюе (СРБ), так и противовоспалительное (ИЛ-10) звенья воспалительного ответа. Для анализа ОВО мы выбрали из воспалительных маркеров именно СРБ, как наиболее точно отражающий воспалительный статус и достоверно влияющий на прогноз. Согласно нашим данным ОВО у больных OKC6nST во всех точках до 30-го дня достоверно выше, чем у больных OKCnST. При анализе влияния ОВО на шестилетний прогноз (смертность+ИМ) оказалось, что как в группе OKCnST, так в группе OKC6nST при сравнении верхней и нижней терцили показатель достоверно влиял на
прогноз. Причем предсказательная способность ОБО, выраженная величиной относительного риска, была несколько выше, чем с СРБ и ИЛ-10 по отдельности. Учитывая, что представленная работа является одной из первых, затрагивающих роль ОБО при ОКС, мы не стали вносить определения ОБО в практические рекомендации. Представляется перспективным дальнейшее изучение ОБО у больных ОКС.
Другой важной задачей являлось изучение инфекционного фактора в развитии и прогнозе ОКС. Мы провели анализ частоты серопозитивности к Chlamydia, pneumonia, Chlamydia, trachomatis, Chlamydia, psittaci, Mycoplasma pneumonia, ЦМВ у больных с ОКС, СС и в контрольной группе. Было четко показано, что у больных ОКС уровень серопозитивности к изучаемым микроорганизмам достоверно выше, чем у больных СС и в контроле. Тем не менее, большинство больных ОКС были серонегативными. Этот факт не позволяет считать инфекцию ведущим патогенетическим звеном ОКС.
Был определен суммарный титр (инфекционное бремя) - интегральный показатель, отражающий значение инфекционного фактора независимо от вида возбудителя. Средние значения суммарного титра у больных со всеми формами ИБС значительно превышали показатели здоровых лиц. Ранее выдвинутая гипотеза, что воздействие инфекционного фактора на развитие атеросклероза неспецифично, нашла подтверждение и в нашей работе. У больных с OKCnST и OKC6nST, серопозитивных по нескольким возбудителям, риск неблагоприятных исходов достоверно увеличивался. Несмотря на то, что серопозитивность к отдельным микроорганизмам и, особенно, суммарный титр, оказались независимыми предикторами прогноза у больных с ОКС, принимая во внимание методические сложности определения инфекционного статуса у всех больных с ОКС, мы воздержались от того, чтобы выносить результаты этой части работы в практические рекомендации. Достоверная связь между серологическим статусом и маркерами воспаления выявлена не была, что соответствует результатам большинства исследований.
Отсутствие корреляции между серопозитивиостыо и уровнем маркеров воспаления свидетельствует о том, что серологический статус говорит, главным образом, о перенесенной ранее инфекции. Следовательно, отсутствуют основания считать ОКС острым инфекционным процессом. Наши данные согласуются с неудавшейся попыткой лечить больных с ОКС антибиотиками.
В генетическом подисследовании два из шести изучаемых полиморфизмов были связаны с риском ИМ. Представляет безусловный интерес факт, что у носителей генотипа ТАГ гена CRP уровень СРБ достоверно выше, чем у больных с другими вариантами гена. Эти данные говорят о генетической обусловленности ассоциация СРБ с риском развития ИМ. Основное внимание в гснстичсском подисследовании было направленно на комплексный анализ с помощью протокола APSampler. Этот анализ позволил выявить как неблагоприятные, так и протективные сочетания изучаемых генов. Представляется перспективным использование этого протокола в дальнейших исследованиях по изучению генетической обусловленности ИМ. Выявление ассоциированных с ИМ сочетаний аллелей/генотипов генов создает реальную основу для создания в будущем прогностического мультиплексного генетического теста.
Отдельное подисследование было посвящено изучению связи между резистентностью к антитромбоцитарным препаратам и уровнем маркеров воспаления. В последние годы было показано, что резистентность к аспирину и клопидогрелу имеет широкую распространенность, и сопряжена у больных с ОКС с худшим прогнозом. Широко изучаются возможные причины развития резистентности. Оказалось, что уровень ряда воспалительных маркеров был достоверно выше в группе резистентных к аспирину больных. Связь развития резистентности к аспирину и повышения уровня маркеров воспаления можно объяснить тем, что высокий уровень маркеров отражает высокую активность моноцитов, макрофагов, эндотелиальных клеток, являющихся
альтернативными нетромбоцитарными источниками тромбоксана А2 -основного индуктора агрегации.
В заключении важно отметить, что системные и локальные воспалительные процессы являются ключевым звеном патогенеза ОКС. Уровень и динамика маркеров воспаления точно отражают течение и прогноз ОКС. СРБ - основной и наиболее изученный представитель этого класса маркеров, уже вошел в клиническую практику и является важным инструментом для стратификации риска у больных с ОКС. Результаты представленного исследования говорят о том, что ряд других маркеров воспаления и ЫТ-ргоВЫР, также как СРБ, обладают выраженной предсказательной способностью и могут быть рекомендованы к использованию в клинике.
ВЫВОДЫ
1. ОКС сопровождается выраженной воспалительной реакцией: уровень маркеров воспаления (СРБ, ИЛ-6, ИЛ-10, СЭ40 ФНОа фибриногена) и N1-ргоВИР при ОКС выше, чем при стабильной стенокардии и у лиц без ИБС.
2. У больных с ОКСп8Т и ОКСбпБТ уровень большинства маркеров воспаления и ИТ-ргоВЫР к концу периода госпитализации начинает снижаться и нормализуется через 1-6 месяцев. Уровень лиганда СЭ40 остается повышенным на протяжении года наблюдения.
3. Ранняя реперфузия (до 4ч) у больных с ОКСпЗТ способствует скорейшей нормализации уровня маркеров воспаления и КТ-ргоВЫР. Аналогичная тенденция прослеживается у больных с ОКСбцЭТ, которым в остром периоде проводилась ТБКА.
4. Универсальными маркерами, которые лучше других отражают риск неблагоприятных исходов у больных ОКСпБТ и ОКСбпЗТ по данным
шестилетнего наблюдения, независимо от особенностей лечения, оказались СРБ и NT-proBNP. Предикторами смертельных исходов были только содержание СРБ и NT-proBNP. Остальные показатели предсказывали объединенную конечную точку (смертность+ИМ): ИЛ-6 у больных с OKCnST, ФНОа - у больных с OKC6nST. ИЛ-10, CD40 ФНОа и фибриноген были прогностическими маркерами только в определенных подгруппах, в зависимости от тактики лечения. Концентрация СРБ при выписке в большинстве случаев обладает большей предсказательной силой, чем на момент госпитализации.
5. Предсказательная сила (смертность+ИМ) маркеров значительно увеличивается при их комбинации. Оптимальное сочетание маркеров для OKCnST - СРБ и NT-proBNP при выписке и ИЛ-6 при поступлении (ОР=2,4), для OKC6nST - СРБ во время выписки, NT-proBNP, ФНО-а и ИЛ-10 - при поступлении (ОР=2,6).
6. Интегральный показатель воспалительной активности - общий воспалительный ответ, у больных с OKC6nST достоверно выше, чем у больных с OKCnST, в течение месяца наблюдения. Высокий уровень общего воспалительного ответа (верхняя терциль) ассоциировался с плохим прогнозом (Смертность+ИМ) в группах OKCnST и OKCönST.
7. Уровень серопозитивности к Chlamydia pneumonia, Mycoplasma pneumonia и ЦМВ у больных ОКС, как OKCnST, так и OKConST и при стабильной стенокардии выше, чем в контроле. Суммарный титр, или инфекционное бремя, у больных со всеми формами ИБС выше, чем в контроле.
8. У больных OKCnST маркером неблагоприятного прогноза (Смертность+ИМ) по данным шестилетнего наблюдения была серолозитивность к ЦМВ, а у больных с OKC6nST - серопозитивность к Chlamydia pneumonia, ЦМВ и суммарный титр.
9. Корреляции между серопозитивностыо к изучаемым микроорганизмам и системным воспалительным ответом у больных ОКС и СС не обнаружено.
10. При сравнении групп больных ИМ и здоровых выявлена значимая позитивная ассоциация ИМ с генотипами Т/Т полиморфного участка С1444Т гена CRP и "варианта А\А полиморфизма 252G\A гена LTA с риском развития ИМ. Соответственно, носителей аллели С гена CRP и аллели G гена LTA этих же полиморфизмов было достоверно больше в контрольной группе.
И. Концентрация СРБ в значительной степени генетически обусловлена: носители генотипа Т/Т характеризуются более высоким уровнем СРБ в плазме крови больных с ИМ.
12. С помощью протокола APSampler выявлено два сочетания, ассоциированных с риском развития ИМ: 1. совместное носительство w\w генотипа полиморфизма гена CCR5 и Т аллели Т509С полиморфизма гена TGFB1; 2. Аллель А полиморфизма G252A гена LTA и аллель Т полиморфизма Т509С гена TGFB1. Ряд сочетаний генов оказались протективными.
13. Вариант Т/Т полиморфизма С1444Т гена CRP и аллели А и генотип А/А полиморфизма 252GYA гена LTA у больных с ИМ, ассоциированы с неблагоприятным прогнозом.
14. Резистентность к аспирину, определяемая по уровню агрегации тромбоцитов, индуцируемой АК, значительно чаще выявляется у больных OKCnST, чем у больных OKC6nST: 22% и 4% соответственно. Резистентность к клопидогрелу отмечалась у 28% больных с ОКС. У резистентных к аспирину больных уровень СРБ, ИЛ-6, ИЛ-10 был достоверно выше, чем у чувствительных. У резистентных к клопидогрелу больных уровень маркеров воспаления не отличался от обнаруженного у чувствительных больных.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Для определения долгосрочного прогноза у больных с ОКСпБТ на основании уровня маркеров воспаления и МТ-ргоВЫР рекомендована схема, учитывающая вариант репсрфузионной терапии:
Исходно При выписке
ОКСпБТ ИЛ-6 >10,7 пг/мл (ОР-1,4) ЫТ-ргоВЫР > 1970,9 пг/мл (ОР-1,8) СРБ>Змг/л (ОР-1,9)
Реперфузня до 4часов СРБ > Змг/л (ОР-1,5) ЫТ-ргоВ1МР > 1970,9 пг/мл (ОР-1,6)
Реперфузня позднее 4 часов ЫТ-ргоВЫР > 1970,9 пг/мл (ОР-2,1)
Госпитальный тромболнзнс СРБ > Змг/л (ОР-1,7) ЫТ-ргоВЫР > 1970,9 пг/мл (ОР-1,8)
Догоспитальпая тлт ИЛ-6 > 10,7 пг/мл (ОР-1,4) СРБ > Змг/л (ОР-1,7) ЫТ-ргоВЫР > 1970,9 пг/мл (ОР-1,7)
Первичная ТБКА ИЛ-6 >10,7 пг/мл (ОР-1,4) ФГ>3,2 г/л (ОР-1,5) СРБ > Змг/л (ОР-1,6) ЫТ-ргоВЫР > 1970,9 пг/мл (ОР-1,6)
Спасительная ТБКА ИЛ-6 >10,7 пг/мл (ОР-1,6) ФГ> 3,2 г/л (ОР-1,5) СРБ>Змг/л (ОР-1,9) ЫТ-ргоВЫР (ОР-2,1)
2. Одновременное определение СРБ при выписке, МТ-ргоВ№ при выписке, ИЛ-6 при поступлении у больных с ОКСпБТ обладает максимальной прогностической ценностью и является оптимальным (см. схему).
ОР 3,53 -2,5 -2 -1,5 -1 -
3. Для определения долгосрочного прогноза у больных с ОКСбпБТ на основании уровня маркеров воспаления и ИТ-ргоВЫР рекомендована схема, учитывающая вариант ОКСбпБТ и особенности лечения:
При поступлении При выписке
ОКСбпБТ ЫТ-ргоВЫР > 475,1 пг/мл (ОР-1,5) ФНО-а > 29,9 пг/мл (ОР-1,5) ИЛ-10 < 6,2 пг/л (ОР-1,4) СРБ > Змг/л (ОР-1,7)
Мелкоочаговым ИМ ФНОа > 29,9 пг/мл (ОР-1,2) СРБ > Змг/л (ОР-1,3) ИЛ-6 (ОР-1,3) ЫТ-ргоВ№> 475,1 пг/мл (ОР-1,3)
НС СРБ > Змг/л (ОР-1,3) ЫТ-ргоВЫР > 475,1 пг/мл (ОР-1,4)
ТБКА ЫТ-ргоВЫР > 475,1 пг/мл (ОР-1,2) С040Ь > 7,4 нг/л (ОР-1,2) СРБ > Змг/л (ОР-1,3)
Консервативное лечение СРБ > Змг/л (ОР-1,3) ФГ>3,1 г/л (ОР-1,4) ИЛ-6 (ОР-1,2)
4. Одновременное определение СРБ при выписке, ЫТ-ргоВИР, ФНО-а и ИЛ-10 при поступлении ниже средних значений у больных с ОКСбпЗТ; СРБ и
2.4
2,1 1МТ-
1,8 ет- ргоВМ' СРБ
1ЧТ- proBNP
ргоВОТ СРБ ИЛ-6
ФНО-а при выписке, ЫТ-ргоВЫР, СБ40Ь при поступлении у больных с интрамуральным ИМ; СРВ и МТ-ргоВОТ у больных с НС обладает максимальной прогностической ценностью и является оптимальным (см. схемы).
з -
2,5 -2 -1.5 -1 -
ОР 2,5 2 1,5 1
ОКСпБТ
1,8
СРБ
2,1
СРВ ГЧТ-ргоВ№
2.6
2,4 от-
N1- рго1^Р
ргоВМ СРВ
СРБ ФИО
ФИО НЛ-10
интрам ИМ 2.1
1,8
1,5 СРВ СРВ 1ЧТ-
1,3 СРВ г<т- proBNP ФИО ргоВМР ФИО С040Ь
СРБ ]ЧТ-proBNP
НС
1,7
1,3 СРБ МТ-
СРБ ргоВКР
Список работ, опубликованных по теме диссертации.
1. Шахнович P.M. Полиморфизм гена АПФ и ИБС. Кардиология, 8,1999, 8,68-74.
2. Ефремов Е.Е., Игнашенкова Г.В., Кузнецова И.Б., Ноева Е.А., Руда М.Я., Шахнович P.M. Концентрация и активность ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) у больных с различными формами ИБС. Всероссийская конференции «Достижения молекулярной медицины и генетики в кардиологии». 1999. Тезисы докладов, стр. 19.
3. Шахнович P.M...Ефремов Е.Е, Игнашенкова Г.В., Кузнецова И.Б., Ноева Е.А., Руда М.Я. Фенотип АПФ при различных формах ИБС. Кардиология, 2000, 7, 35-42
4. Басинкевич А.Б., Колкова Н.И., Мартынова В.П., Ноева Е.А., Руда М.Я., Шахнович P.M. Роль хламидийной, микоплазменной и цитомегаловирусной инфекции в развитии ИБС. Кардиология, 2003, 11,4-9.
5. Shakhnovich R., Ruda М. Infection and inflammation in ACS. Some unresolved questions. Тезисы и доклад на американско-российском симпозиуме «Role of infection and inflammatory response in heart and lung». США, Орландо, 2003,6-8 ноября, стр. 18.
6. Шахнович P.M., Басинкевич А.Б. Инфекционное и воспалительное бремя в оценке прогноза при ОКС. Тезисы докладов Всероссийской конференции «Актуальные вопросы кардиологии», 1-2 июня 2005, 44.
7. Шахнович P.M., Басинкевич А.Б. Маркеры воспаления и ИБС. Кардиология стран СНГ, 2005, 3, 56-62.
8. Shakhnovich R. Role of Inflammation in ACS. Theory and Practice. Тезисы и доклад на Российско-Немецкой конференции по достижением кардиологии, Берлин, 2006, стр. 23.
9. Кухарчук В.В., Шахнович P.M., Зыков К.А., Масенко В.П., Нуралиев Э.Ю., Яровая Е.Б. Динамика воспалительного процесса у больных с острым коронарным синдромом и больных со стабильной стенокардией. Сообщение 1. Биохимические и иммунологические аспекты. Кардиологический вестник, 2007,2, 35-40.
10. Shreyder Е., Shakhnovich R., Bosikh Е., Ruda М. N-terminal pro-B-type natriuretic peptide changes in patients with acute coronary syndromes. Abstract for 7,h Congress in Acute Cardiac Care, Izrael, October 2007, 719.
И. Шрейдер K.B. Шахнович P.M. Динамика маркеров воспаления и NT-proBNP при различной тактике лечения больных с ОКС. Тезисы и доклад на конференции «Перспективы кардиологии в свете достижений медицинской науки», Москва, 2007, стр. 34.
12. Shreyder К., Shakhnovich R., Aleksandrova Е. Treatment strategy and changes in inflammatory markers in ACS patients. The Journal of Coronary Artery Disease 2007, 7(1): 155.
13. Shreyder E., Shakhnovich R., Bosikh E., Ruda M. Different treatment strategies in patients with ACS and dynamics of NT-proBNP. The Journal of Coronary Artery Disease 2007,7(1): 156.
14. Frolova N., Shakhnovich R., Dobrovolsky A., Ruda M. Aspirin resistance in patients with acute coronary syndrome. Abstract for 7th Congress in Acute Cardiac Care, Izrael, October 2007, 716.
15. Шахнович P.M. Острый коронарный синдром. Раздел Руководства по амбулаторно-поликлиничес-кой кардиологии, Геотар, 2007г. стр. 128-144.
16. Шахнович P.M. Инфаркт миокарда. Раздел Руководства по амбулаторно-поликлиничес-кой кардиологии, Геотар, 2007г. стр. 144-174.
17. Фролова Н.С., Шахнович P.M. Добровольский А.Б., Титаева Е.В., Руда М.Я. Резистентность к аспирину у больных с острым коронарным синдромом. Тезисы и доклад на конференции «Достижения кардиологии», Москва,с2007, стр. 47.
18. Шрейдер Е.В., Шахнович P.M., Руда М.Я. Сравнительная динамика маркеров воспаления и NT-proBNP при различных вариантах лечения пациентов с ОКС. Кардиология 2008, 8,20-27.
19. Шахнович P.M. ШреПдер Е.В., Руда M.Я. Прогностическое значение маркеров воспаления и NT-proBNP при различных вариантах лечения пациентов с ОКС. Кардиологический вестник, 2008, 2, 7-14.
20. Shreyder Е., Shakhnovich R., Bosikh Е., Ruda M. N-terminaJ pro-B-type natriuretic peptide changes and treatment strategy in patients with acute coronary syndromes. Atherosclerosis, 2008, 9, (1):175.
21. Shreyder K., Shakhnovich R., Bosikh E. NT-proBNP changes in different treatment strategies in patients with ASC». Тезисы и устный доклад на тему European Society of Cardiology, Munich, 2008, 234.
22. Shreyder K., Shakhnovich R., Bosikh E. NT-proBNP changes in different treatment strategies in patients with ASC. European Heart Journal, 2008, 29:264.
23. Shreyder E., Shakhnovich R., Bosikh E., Ruda M. N-terminal pro-B-type natriuretic peptide changes and treatment strategy in patients with acute coronary syndromes. Abstract for 77lh European Atherosclerosis Society, Istambul, 2008, 642.
24. Шахнович P.M. Острые коронарные синдромы. Раздел в Национальном руководстве по кардиологии, Геотар, 2008,1232 страниц, стр. 665-731.
25. Фаворова О.О., Шахнович P.M., Руда М.Я., Судомоипа М.А., Сухинина Т.С., Барсова P.M., Титов Б.В. Генные ансамбли: вклад в предрасположенность к инфаркту миокарда. Тезисы и доклад на конференции «Перспективы кардиологии России в XXI веке». 2009, 25.
26. Шахнович P.M. Басинкевич А.Б., Руда М.Я. Роль инфекционного и воспалительного бремени в развитии острых коронарных синдромов. Сборник трудов «Сердечно-сосудистая патология. Современное состояние проблемы». К 80-летию академика Е.И.Чазова, Издательство Медиа Медика. Москва, 2009, стр. 343-363.
27. Шахнович P.M. Острый коронарный синдром с подъемом сегмента ST. Библиотека врача-специалиста. Практическое руководство Издательство «ГЭОТАР-Медиа». Москва, 2010, 376 стр.
28. Шахнович P.M., Судомоипа М.А., Сухинина Т.С. Комплексный анализ ассоциации полиморфизма генов воспаления с инфарктом миокарда. Молекулярная биология, 2010, 3, 44:19.
29. Шахнович P.M., Сухинина Т.С., Барсова P.M. Полиморфизм С1444Т гена CRP и концентрация С-реактивного белка в сыворотке крови у больных инфарктом миокарда. Кардиология, 2010, 8, 4-12.
30. Шрейдер Е.В., Шахнович P.M., Босых Е.Г., Руда М.Я. Особенности динамики и прогностическая ценность определения уровня NT-proBNP при различных вариантах лечения больных с ОКС. Кардиология, 2010,2,15-20.
31. Фролова Н.С., Шахнович Р.М, Сироткина О.В., Казаначеева Е.М., Добровольский А.Б. Резистентность к аспирину у больных с острым коронарным синдромом. Часть 1. Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2010, 6, 40-46.
32. Фролова Н.С., Шахнович Р.М, Сироткина О.В., Казаначеева Е.М., Добровольский А.Б. Резистентность к аспирину у больных с острым коронарным синдромом. Часть 2. Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2010,7,42-48.
33. Фролова Н.С., Шахнович P.M., Сироткина О.В., Добровольский А.Б., Руда М.Я. Резистентность к клопидогрелу у больных с острым коронарным синдромом. Терапевтический архив, 2010, 8, 14-20.
34. Шрейдер Е.В., Шахнович P.M., Руда М.Я. Клиническое значение определения натрий-уретических пептидов при остром коронарном синдроме. Терапевтический архив, 2010,9,63-70.
35. Шахнович P.M., Сухинина Т.С., Барсова P.M., Фаворова О.О., Руда М.Я. Прогностическая роль генов системы воспаления у больных инфарктом миокарда. Молекулярная биология, 2011, подана в печать.
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
АДФ - аденозина дифосфат
АСБ - атеросклеротическая бляшка
АК - арахидоновая кислота
АЛТ - апаниновая аминотрансфераза
АСК - ацетилсалициловая кислота
ACT - аспарагиновая аминотрансфераза
ИБС - ишемическая болезнь сердца
ИЛ-6 - интерлейкин 6
ИЛ-10 - интерлейкин 10
ИМ - инфаркт миокарда
ИФА - иммуноферментный анализ
ОНМК - острое нарушение мозгового кровообращения
ИСА - инфаркт-связаннная артерия
КК - коронарный кровоток
ЛЖ - левый желудочек
МБ-КФК- МБ фракция креатинфосфокиназы НПВС - нестероидные противовоспалительные НС - нестабильная стенокардия ОБО - общий воспалительный ответ ОКС - острый коронарный синдром
OKCnST - острый коронарный синдром с подъемом сегмента ST
OKC6nST - острый коронарный синдром без подъема сегмента ST
СРБ - С-реактивный белок
СС - стабильная стенокардия
ТБКА -транслюминальная баллонная ангиопластика
ТЛТ- тромболитическая терапия
ФВ - фракция выброса
ФНО - фактор некроза опухоли
ЦОГ-2 - циклооксигеназа 2 типа
ЦМВ - Цитомегаловирус
ЭКГ - электрокардиограмма (графия)
ЭХОКГ - эхокардиография
BNP - мозговой натрийуретический пептид
CCR-5 - ß-хемокиновый рецептор
CRP - C-reactive protein
LTA-a - лимфотоксин a
NT-proBNP -N-терминальный мозговой натрийуретический пептид TGFß - трасформирующий ростовой фактор ß TNF-a - фактор некроза опухолей
Подписано в печать:
27.01.2011
Заказ № 4895 Тираж -150 экз. Печать трафаретная. Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш., 36 (499) 788-78-56 www.autoreferat.ru
Оглавление диссертации Шахнович, Роман Михайлович :: 2011 :: Москва
Содержание.
Список сокращений.
Введение.
Цель исследования.
Задачи.
Научная новизна.
Практическая значимость.
Глава 1. обзор литературы.
1.1. Патофизиология ОКС.
1.2. Характеристика основных маркеров воспаления.
1.3. Белки острой фазы.
1.3.1. С-реактивный белок.
1.3.2. Фибриноген.
1.3.3. Плазменный амилоид А.
1.4. Интерлейкины.
1.4.1. Интерлейкин б.
1.4.2. Моноцит-хемоаттрактантныйхемокин-1.
1.4.3. Фактор некроза опухоли а.:.
1.4.4. Интерлейкин 18.:.
1.4.5. Интерлейкин 10.
1.4.6. Интерлейкин 1.
1.5. Маркеры активации эндотелиальных клеток и адгезии лейкоцитов.
1.5.1. Растворимые молекулы клеточной адгезии.
1.5.2. Фактор Виллибрандта.
1.5.3. ICAM-1.'.
1.5.4. VCAM-1.
1.5.5. Е- селектин.
1.6. Матриксные металлопротеиназы.
1.6.1. Семейство матриксных металлопротеиназ- 1, 2,9.
1.6.2. Плазменный белок А, ассоциированный с беременностью.
1.7. Маркеры тромбоцитарной активации и тромбоцитарно-моноцитарной агрегации.
1.7.1. Растворимый лиганд CD40.
1.7.2. Р-селектин.
1.8.Практическое использование маркеров воспаления в кардиологии.
1.9. Мозговой натрийуретический пептид.
1.10. Комбинация маркеров воспаления: прогностическая ценность и значение в выборе тактики лечения.
1.11. Роль инфекционного фактора в развитии атеросклероза.
1.11.1. Особенности строения Chlamydia pneumoniae: '
Методы лабораторной диагностики хламидийной инфекции.
1.11.2. Доказательства роли хламидийной инфекции в развитии ИБС.
1.11.3. Chlamydia pneumonia- активный участник атеросклеротического процесса или «невинный свидетель»?.
1.11.4. Антибактериальная терапия хламидийной инфекции при ИБС. Результаты многоцентровых исследований.
1.11.5. Роль цитомегаловирусной инфекции в развитии атеросклероза и его осложнений.
1.11.6. Микоплазменная инфекция и атеросклероз.
1.11.7. «Инфекционное бремя».
1.11.8. Респираторные инфекции и ОКС.
1.12. Достижения генетики в кардиологии.
1.12.1. Генетические факторы предрасположенности к ИМ.
1.12.2. Полный геномный поиск.
1.12.3. Подход «ген- кандидат».
1.12.4. Ген СРБ.
1.12.5. Ген ИЛ-б.
1.12.6. Ген ФНО-а.
1.12.7. Лимфотаксин-а (LTA) и его ген.
1.12.8. Трансформирующий фактор роста /? (TGF- Д) и его ген.
1.12.9. СС-5 хемокиновый рецептор (CCR5) и его ген.
1.13. Резистентность к антитромбоцитарным преператам.
1.13.1. Ацетилсалициловая кислота (АСК).
1.13.2. Клопидогрела бисульфат.
1.13.3. Резистентность к аспирину и клопидогрелу.
1.13.4. Распространенность резистентности к антиагрегантам и ее клиническое значение.
1.13.5. Механизмы развития резистентности к антиагрегантам.
1.13.6. Методы изучения резистентности к антиагрегантам.
Введение диссертации по теме "Кардиология", Шахнович, Роман Михайлович, автореферат
Актуальность проблемы. Ишемическая болезнь сердца (ИБС), прежде всего, острый коронарный синдром (ОКС) - инфаркт миокарда и нестабильная стенокардия, являются ведущей причиной смертности и инвалидизации населения развитых стран. Так, в Европе на долю ОКС и ишемических инсультов приходится около половины всех случаев смерти и 23% случаев утраты трудоспособности [178]. Морфологическим субстратом ОКС в большинстве случаев является внутрикоронарный тромб, формирующийся на поверхности поврежденной атеросклеротической бляшки. Процессы повреждения, или «дестабилизации», атеросклеротической бляшки сложны и обусловлены взаимодействием ряда факторов: преобладанием в бляшке липидного ядра, истончением фиброзной капсулы и снижением синтеза в ней коллагена гладкомышечными клетками, изменением активности металлопротеиназ и т.д. Согласно результатам многочисленных исследований последних лет, возникновение ОКС в значительной степени связано с воспалительными процессами в атеросклеротической бляшке. Гипотеза воспалительной природы атеросклероза впервые была предложена Вирховым более 100 лет назад [179]. Однако, только в последние два десятилетия получены доказательства, что воспаление играет ключевую роль в развитии и прогрессировании атеросклероза и его клинических проявлений [180]. Подтверждением этого является обнаружение в «нестабильных» бляшках моноцитов, макрофагов, дендритных клеток и активированных Т-лимфоцитов, приводящих к повреждению эндотелия и внутрисосудистому тромбообразованию. Как следствие, у больных с ОКС в периферической крови обнаруживаются признаки системной воспалительной реакции: повышение уровня маркеров воспаления (С-реактивного белка) и цитокинов (интерлейкинов и т.д.). В настоящее время в литературе опубликованы результаты целого ряда исследований, в которых выявлена четкая зависимость между уровнем СРБ и других маркеров воспаления с риском развития неблагоприятных осложнений у больных с ОКС.
При планировании этой работы мы исходили из того, что активация воспалительных процессов при ОКС, как локальных, так и системных, является доказанным фактом. Несмотря на большое количество исследований в этом направлении, ряд важных, в том числе практических вопросов, оставалось неосвещенными. При анализе литературы за последние 10-15 лет можно заметить, что изучается большое количество (десятки) воспалительных маркеров на предмет их связи с развитием и прогнозом ОКС. В большинстве таких исследований изучались отдельные маркеры или маркер сравнивали с общепринятым показателем - СРБ. Остаются неразрешенными важные вопросы: какой маркер обладает максимальной предсказательной способностью, есть ли смысл в одновременном определении нескольких маркеров или можно ограничиться одним показателем, лучше отражающим прогноз. Остаются без ответа еще ряд вопросов: какое оптимальное время определения маркера, как влияет тактика лечения, особенности терапии на выбор предиктора прогноза. Попыткой ответить на эти и ряд других, вопросов явилось представленное исследование. Мы включили в анализ основные маркеры воспаления, которые к моменту начала работы показали себя как независимые факторы риска у больных ОКС.
При анализе влияния маркеров воспаления и ТчГТ-ргоВМ5 на прогноз мы использовали только «твердые» конечные точки: смертность и смертность+ИМ (смертность+ИМ). Это было возможно благодаря длительному периоду наблюдения (в среднем, 6 лет). Такой выбор связан с пониманием ситуации в РФ, когда направление на реваскуляризацию, выбор инвазивного метода лечения, показания к госпитализации (перечислены «нетвердые» конечные точки) часто определяются не медицинскими соображениями, а технической оснащенностью стационара и материальными возможностями пациента.
В 1988 году Saikku и соавт. получили серологические доказательства наличия связи инфекции Chlamydia Pneumonie штамм TWAR с хроническими формами ИБС и инфарктом миокарда. С этого времени вновь стали связывать системную воспалительную реакцию при ОКС и распространенные нарушения функции эндотелия в коронарных артериях с хронической инфекцией. К кандидатам на роль инфекционных факторов, ответственных за воспалительную реакцию при ОКС, относят Chlamydia pneumoniae, Cytomegalovirus, Mycopasma pneumoniae, Helicobacter pilory и т.д. Основанием для этого являются эпидемиологические данные, полученные в результате серологических и бактериологических исследований, а также обнаружение этих возбудителей в атеросклеротических бляшках больных с ОКС. Несмотря на, в основном, отрицательные результаты исследований по изучению эффективности антибактериальной терапии больных ИБС и ОКС [181], которые не дают оснований относить ОКС к острым инфекционным процессам, экспериментальные и клинические данные позволяют рассматривать инфекцию как триггер, или фактор, участвующий в патогенезе атеросклероза на ранних стадиях процесса. В нашем исследовании изучена инфекция как фактор риска развития ИБС, ОКС и неблагоприятного течения болезни.
В 1988г Sudoh и соавт. впервые выделили из мозга свиньи белок сходный с уже известным предсердным натрийуретическим пептидом. Белок назвали «мозговым натрийуретическим пептидом» (BNP). Дальнейшие иммунологические исследования подтвердили, что источником BNP являются желудочки сердца, причем, в основном, левый. Продукция и выброс BNP в кровоток стимулируется повышением напряжения стенки ЛЖ. В кардиомиоците BNP расщепляется на активный нейрогормон BNP и неактивную молекулу амино-Ы-терминал npoBNP (NT-proBNP). NT-proBNP отличается высокой стабильностью в крови [182]. Концентрация BNP в плазме повышается у пациентов с сердечной . недостаточностью в зависимости от степени дисфункции левого желудочка. В настоящее время BNP занял прочное место в диагностике и мониторинге лечения сердечной недостаточности. BNP имеет высокую чувствительность в отношении ишемического повреждения, по некоторым работам превосходящую тропонин [183]. К настоящему времени проведено уже более 10 исследований, показывающих корреляцию между повышением уровня натрийуретических пептидов и прогнозом больных при ОКС. Так, по данным исследований OPUS-TIMI 16, GUSTO-IV [184,185] у больных с ОКС с подъемом и без подъема сегмента ST уровень BNP более 80 пг/мл оказался независимым фактором неблагоприятного прогноза. В исследовании Bjorklund и соавт. [35], уровень NT-proBNP при поступлении был независимым предиктором смертности при ИМ. Мы посчитали необходимым включить определение NT-proBNP (как более стабильный метаболит по сравнению с BNP) в наше исследование для изучения влияния данного фактора наряду с воспалительными маркерами на прогноз у больных ОКС. Есть основания считать перспективным для стратификации риска комбинацию маркеров, относящихся к разным патофизиологическим звеньям ОКС. В исследовании James и соавт. [186] комбинация маркеров гемодинамического стресса (BNP или NT-proBNP), воспаления (СРБ) и тропонина повышает их прогностическую ценность у больных с ОКС. Оказалось, что одновременное.,повышение уровня СРБ и BNP связано с наибольшим риском неблагоприятных событий, независимо от уровня тропонина. По данным Sabatine и соавт. [143] одновременное использование тропонина I, СРБ и BNP позволяет точнее оценивать прогноз у больных с OKC6nST. У пациентов с повышением только одного маркера риск неблагоприятных событий был увеличен в 2,1 раза. При высоких концентрациях двух или трех показателей вероятность осложнений возрастала в 3,1 и 3,7 раза соответственно.
Тромбоциты являются ключевым связующим звеном между воспалением, атерогенезом и тромбозом [187]. Известно, что при системных заболеваний риск тромботических осложнений повышается в несколько раз. При адгезии тромбоцитов происходит реакция высвобождения, в результате которой выделяется ряд провоспалительных белков: лиганд CD40, интерлейкин 1 р и т.д. С другой стороны, моноциты продуцируют молекулы адгезии. Таким образом, процессы воспаления и тромбоцитарной адгезии взаимообусловлены. Аспирин и клопидогрел являются основными препаратами антитромботической терапии ОКС. У некоторых больных, несмотря на прием антиагрегантов в рекомендованной дозе, развиваются острые коронарные события. Было высказано предположение, что в ряде случаев их причиной может быть развитие резистентности к антиагрегантным препаратам. По данным мета-анализа проспективных исследований частота развития резистентности колеблется от 5,5 до 45% среди больных с ИБС, получающих стандартные дозы аспирина [188]. Появились данные о развитии резистентности к клопидогрелю в 5 - 35% случаев [189]. Мы изучили влияние воспалительного фона на развитие резистентности к дезагрегантам.
В 1992г. Cambien и соавт. [190] первыми продемонстрировали, что I\D полиморфизм гена ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) связан с риском развития ИМ. В дальнейшем были проведены сотни исследований по изучению генетических маркеров ишемической болезни сердца (ИБС), ИМ. Сопоставление многочисленных исследований показывает, что результаты анализа влияния полиморфизма одного и того же гена на риск развития ИБС и ИМ в разных популяциях сильно различаются. В настоящее время сложилось представление, что генетической основой ИБС и ИМ, как и многих других заболеваний, является взаимодействие многих генов, в связи с чем предпочтительным становится комплексный полигенный анализ. В нашем генетическом подисследовании проанализированы полиморфизмы ряда генов, отвечающих за синтез белков, относящихся к разным звеньям воспаления. Изучена генетическая обусловленность уровня СРБ у больных ОКС. Комплексный генетический анализ проводился с помощью оригинального протокола SAMPLER, который позволяет определить сочетания генов (полиморфизмов), которые влияют на риск развития заболевания в большей степени, чем отдельные, входящие в это сочетание, гены. цель исследования
Изучить уровень и динамику маркеров воспаления, цитокинов, инфекции и NT-proBNP у больных с ОКС, оценить связь этих показателей с прогнозом заболевания по данным шестилетнего проспективного наблюдения. задачи:
1) Сравнить уровень и динамику маркеров воспаления и цитокинов (СРБ, ИЛ-6, ИЛ-10, ФНОа, CD40L) и NT-proBNP у больных с различными формами ОКС (OKCnST и OKC6nST).
2) Оценить динамику маркеров воспаления и цитокинов (СРБ, ИЛ-6, ИЛ-10, ФНОа, CD40L) и NT-proBNP у больных с ОКС (OKCnST и OKC6nST) в течение года от начала развития ОКС.
3) Оценить прогностическое значение маркеров воспаления (СРБ, ИЛ-6, ИЛ-10, ФНОа, CD40L) и NT-proBNP у больных с ОКС (OKCnST и OKC6nST) по данным шестилетнего проспективного наблюдения (в том числе
11 многофакторный анализ с включением «классических» факторов риска ИБС и ОКС).
4) Провести анализ влияния восстановления коронарного кровотока, а также сроков реперфузии на динамику маркеров воспаления, цитокинов и NT-proBNP у больных с ОКС.
5) Провести сравнительный анализ прогностического значения каждого из изучаемых воспалительных маркеров и NT-proBNP, а также выбор оптимального сочетания показателей и определение оптимального времени определения маркеров для оценки прогноза у больных с ОКС.
6) Провести сравнительный анализ уровня антител (АТ) и 1§0) к хламидиям, микоплазме, цитомегаловирусу (ЦМВ) и антигена ЦМВ у больных ОКС и в контрольной группе.
7) Оценить влияние серопозитивности к изучаемым микроорганизмам на прогноз у больных ОКС по данным шестилетнего наблюдения.
9) Провести сравнительный анализ распределения вариантов полиморфизма генов СРБ, (3-хемокинового рецептора ССЯ-5, интерлейкина 6, лимфотоксина а (ЬТА-а), фактора некроза опухолей (ТЫБ-а), трансформирующего ростового фактора Р (ЧХлрр) у больных с ОКС и в контрольной группе.
10) Провести анализ связи вариантов гена СРБ с уровнем СРБ у больных ОКС.
11) Оценить связь полиморфизма изучаемых генов с клиническим течением и исходами заболевания больных с ОКС по данным двухлетнего наблюдения.
12) Определить частоту развития резистентности к ацетилсалициловой кислоте и клопидогрелю у больных с ОКС и оценить взаимосвязь развития резистентности к дезагрегантам с уровнем маркеров воспаления и цитокинов. научная новизна
Впервые в рамках единого проспективного исследования с длительным периодом наблюдения у больных с ОКС одновременно изучена прогностическая значимость маркеров воспаления, цитокинов, инфекции, МТ-ргоВЫР, генетических факторов. Изучены оптимальное сочетание маркеров для определения долгосрочного прогноза и оптимальное время определения, при котором предсказательная способность этих маркеров и их комбинаций максимальна. Впервые проанализирована особенность динамики воспалительных показателей в зависимости от варианта и времени начала лечения у больных ОКС.
Показано, что тактика лечения и время проведения реперфузионной терапии у больных ОКСпЭТ значительно влияют на динамику маркеров. При раннем восстановлении коронарного кровотока (до 4 ч от начала болезни) уровень большинства маркеров и, прежде всего, СРВ и >*ГГ-ргоВЫР, был значительно ниже, чем у больных с поздним восстановлением кровотока. Кроме того, показано, что противовоспалительный ответ, определенный по уровню ИЛ-10, был более выражен при ранней реперфузионной терапии. Инвазивная терапия у больных с ОКСбпЗТ сопровождается значительным снижением уровня СРБ и ]^Т-ргоВ]МР и некоторых других маркеров.
Все изучаемые маркеры обладают независимой предсказательной способностью у больных с ОКС. Ряд показателей имели отношение к прогнозу у больных с ОКСпБТ, другие - у больных с ОКСбпЗТ. Некоторые показатели были предикторами только в определенных подгруппах, в зависимости от тактики лечения. Универсальными маркерами, которые лучше других отражают риск неблагоприятных исходов у больных ОКСпЗТ и ОКСбпЭТ, независимо от особенностей лечения, оказались СРБ и ЫТ-ргоВКР. Концентрация СРБ при выписке в большинстве случаев обладала больее значительной предсказательной силой, чем при поступлении. Выработана схема выбора маркеров, учитывающая время определения в зависимости от варианта ОКС и тактики лечения (см. практические рекомендации). Пошаговый дискриминационный анализ позволил для каждого варианта ОКС представить схему оптимального сочетания маркеров, при котором предсказательная способность существенно увеличивается.
Впервые изучен дисбаланс между активностью провоспалительных факторов и противовоспалительных маркеров. Мы сравнили соотношение СРБ/ИЛ-10х100%, которое назвали общим воспалительным ответом (ОВО), у больных с ОКСпБТ и ОКСбпБТ. Проведен анализ влияния ОВО на шестилетний прогноз у больных ОКС. Для анализа ОВО мы выбрали из воспалительных маркеров именно СРБ, как наиболее точно отражающий воспалительный статус и достоверно влияющий на прогноз. Согласно нашим данным, ОВО у больных ОКСбп8Т во всех точках до 30-го дня достоверно выше, чем у больных ОКСп8Т., При анализе влияния ОВО на шестилетний прогноз (смертность+ИМ) оказалось, что как в группе ОКСпБТ, так в группе ОКСбпБТ, при сравнении верхней и нижней терцили, показатель достоверно влиял на прогноз. Причем, предсказательная способность ОВО, выраженная величиной относительного риска, была несколько выше, чем с СРБ и ИЛ-10 отдельно.
Было показано, что у больных ОКС уровень серопозитивности к изучаемым микроорганизмам достоверно выше, чем у больных СС и в контроле. Был определен суммарный титр (инфекционное бремя) -интегральный показатель, отражающий значение инфекционного фактора независимо от вида возбудителя. Средний уровень суммарного титра у больных с любыми формами ИБС значительно превышали показатели здоровых лиц. Серопозитивность по трем-четырем возбудителям одновременно определялась исключительно у больных ИБС. Ранее выдвинутая гипотеза, согласно которой влияние инфекции на развитие атеросклероза неспецифично и обычно не связано с единственным возбудителем, нашла подтверждение и в нашей работе.
Была показана связь между резистентностью к аспирину у больных ОКС и уровнем маркеров воспаления. практическая значимость.
Наши результаты показали, что маркеры воспаления и >ТТ-ргоВКР являются независимыми предикторами прогноза при ОКС, т.е. они дают дополнительную информацию с учетом общепринятых факторов риска у этой категории больных. Следовательно, оправдано использование этих показателей в клинической практике.
Данные исследования позволили составить алгоритм определения долгосрочного прогноза у больных с ОКОгёТ и ОКСбпБТ на основании уровня маркеров воспаления и ЫТ-ргоВМ\ Такой подход учитывает оптимальное время анализа маркера (исходно или во время выписки), а также вариант реперфузионной терапии у больных с ОКСпБТ и тактику лечения у больных с ОКСбпБТ, от чего, в значительной степени, зависит выбор маркера. Оптимальным является одновременное определения ряда маркеров, при этом прогностическая способность намного повышается. Например, СРБ, ИЛ-6 и ОТ-ргоВКР у больных с ОКСпБТ, СРБ, КГ-ргоВКР, ФНО-а и ИЛ-10 у больных с ОКСбпБТ (см. Практические рекомендации).
Результаты работы дают основания рекомендовать протокол АР8ашр1ег для комплексного анализа вклада генов в развитие заболевания и его осложнений.
Заключение диссертационного исследования на тему "Маркеры воспаления, NT-proBNP и инфекционный фактор у больных с острым коронарным синдромом и значение их определения для прогнозов исходов заболевания"
выводы
1. ОКС сопровождается выраженной воспалительной реакцией: уровень маркеров воспаления (СРБ, ИЛ-6, ИЛ-10, СБ40 ФНОа фибриногена) и ЫТ-ргоВМ5 при ОКС выше, чем при стабильной стенокардии и у лиц без ИБС.
2. У больных с ОКСпЭТ и ОКСбпБТ уровень большинства маркеров воспаления и КТ-ргоВИР к концу периода госпитализации начинает снижаться и нормализуется через 1-6 месяцев. Уровень лиганда С040 остается повышенным на протяжении года наблюдения.
3. Ранняя реперфузия (до 4ч) у больных с ОКСпБТ способствует скорейшей нормализации уровня маркеров воспаления и 1ЧТ-ргоВ№\ Аналогичная тенденция прослеживается у больных с ОКСбп8Т, которым в остром периоде проводилась ТБКА.
4. Универсальными маркерами, которые лучше других отражают риск неблагоприятных исходов у больных ОКСпЭТ и ОКСбпБТ по данным шестилетнего наблюдения, независимо от особенностей лечения, оказались СРБ и ]МТ-ргоВМР. Предикторами смертности были только содержание СРБ и ЫТ-ргоВЖ>. Остальные показатели предсказывали объединенную конечную точку (смертность+ИМ): ИЛ-6 у больных с ОКСпЭТ, ФНОа - у больных с ОКСбпЗТ. ИЛ-10, СБ40 ФНОа и фибриноген были прогностическими маркерами только в определенных подгруппах, в зависимости от тактики лечения. Концентрация СРБ при выписке в большинстве случаев обладает большей предсказательной силой, чем при поступлении.
5. Предсказательная сила (смертность+ИМ) маркеров значительно увеличивается при их комбинации. Оптимальное сочетание маркеров для ОКСп8Т - СРБ и Ш>ргоВ№> при выписке и ИЛ-6 при поступлении (ОР=2,4), для OKCGnST - СРБ во время выписки, NT-proBNP, ФНО-а и ИЛ-10 - при поступлении (ОР=2,6).
6. Интегральный показатель воспалительной активности - общий воспалительный ответ, у больных с OKC6nST достоверно выше во всех исследованных точках, чем у больных с OKCnST. Высокий уровень общего воспалительного ответа при поступлении (верхняя терциль) ассоциировался с риском (Смертность+ИМ) в группах OKCnST и OKC6nST.
7. Уровень серопозитивности к Chlamydia pneumonia, Mycoplasma pneumonia и ЦМВ у больных ОКС, как OKCnST, так и OKC6nST и при стабильной стенокардии выше, чем в контроле. Суммарный титр, или инфекционное бремя, у больных со всеми формами ИБС выше, чем в контроле.
8. У больных OKCnST маркером неблагоприятного прогноза (Смертность+ИМ) по данным шестилетнего наблюдения была серопозитивность к ЦМВ, а у больных с OKC6nST — серопозитивность к ЦМВ и суммарный титр.
9. Корреляции между серопозитивностью к изучаемым микроорганизмам и системным воспалительным ответом у больных ОКС и СС не обнаружено.
10. При сравнении групп больных ИМ и здоровых в русской популяции выявлена значимая позитивная ассоциация ИМ с генотипами Т/Т полиморфного участка С1444Т гена CRP и варианта А\А полиморфизма 252G\A гена LTA с риском развития ИМ. Соответственно, носителей аллели С гена CRP и аллели G гена LTA этих же полиморфизмов было достоверно больше в контрольной группе.
11. Концентрация СРБ в значительной степени обусловлена генетически: носители генотипа Т/Т характеризуются более высоким уровнем СРБ в плазме крови больных с ОКС.
12. С помощью протокола АР8ашр1ег выявлено два сочетания, ассоциированных с риском развития ИМ: 1. совместное носительство \v\vv генотипа полиморфизма гена ССЯ5 и Т аллели Т509С полиморфизма гена ТОБВ1; 2. Аллель А полиморфизма 0252А гена ЬТА и аллель Т полиморфизма Т509С гена ТОРВ1. Ряд сочетаний генов оказались протективными.
13. Носительство аллели Т полиморфизма С1444Т гена СИР и аллели А полиморфизма 2520\А гена ЬТА у больных с ИМ, ассоциировано с неблагоприятным прогнозом.
14. Резистентность к аспирину, определяемая по уровню агрегации тромбоцитов, индуцируемой АК, значительно чаще выявляется у больных ОКСпБТ, чем у больных ОКСбп8Т: 22% и 4% соответственно. Резистентность к клопидогрелу отмечалась у 28% больных с ОКС. Группы ОКСбпБТ и ОКСпБТ по частоте выявления резистентности не различались. У резистентных к аспирину больных уровень СРБ, ИЛ-6, ИЛ-10 был достоверно выше, чем у чувствительных. У резистентных к клопидогрелу больных уровень маркеров воспаления не отличался от найденного у чувствительных больных.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Для определения долгосрочного прогноза у больных с ОКСп8Т на основании уровня маркеров воспаления и МТ-ргоВИР рекомендована схема, учитывающая вариант реперфузионной терапии:
Исходно При выписке
ОКСпБТ ИЛ-6 > 10,7 пг/мл (ОР-1,4) ЭТ-ргоВОТ > 1970,9 пг/мл (ОР-1,8) СРБ>Змг/л (ОР-1,9)
Реперфузия до 4часов СРБ > Змг/л (ОР-1,5) ]ЧТ-ргоВОТ > 1970,9 пг/мл (ОР-1,6)
Реперфузия позднее 4 часов ]\Т-ргоВ^ > 1970,9 пг/мл (ОР-2,1)
Госпитальный тромболизис СРБ > Змг/л (ОР-1,7) 1ЧТ-ргоВОТ > 1970,9 пг/мл (ОР-1,8)
Догоспитальная ТЛТ ИЛ-6 > 10,7 пг/мл (ОР-1,4) СРБ > Змг/л (ОР-1,7) 1ЧТ-ргоВ^ > 1970,9 пг/мл (ОР-1,7)
Первичная ТБКА ИЛ-6 > 10,7 пг/мл (ОР-1,4) ФГ > 3,2 г/л (ОР -1,5) СРБ > Змг/л (ОР-1,6) ЭТ-ргоВОТ > 1970,9 пг/мл (ОР-1,6)
Спасительная ТБКА ИЛ-6 > 10,7 пг/мл (ОР-1,6) ФГ > 3,2 г/л (ОР-1,5) СРБ>Змг/л (ОР-1,9) ЭТ-ргоВОТ (ОР-2,1)
2. Одновременное определение СРБ при выписке, 1ЧТ-ргоВНР при выписке, ИЛ-6 при поступлении у больных с ОКСпЗТ обладает максимальной прогностической ценностью и является оптимальным (см. схему).
ОР 3,5 3 2,5 2 1,5 1
3. Для определения долгосрочного прогноза у больных с ОКСбп8Т на основании уровня маркеров воспаления и 1ЧТ-рго1ШР рекомендована схема, учитывающая вариант ОКСбпЗТ и особенности лечения:
При поступлении При выписке
ОКСбпБТ 1ЧТ-ргоВ№ > 475,1 пг/мл (ОР-1,5) ФНО-а > 29,9 пг/мл (ОР-1,5) ИЛ-10 < 6,2 пг/л (ОР-1,4) СРБ > Змг/л (ОР-1,7)
Мелкоочаговый ИМ ФНОа > 29,9 пг/мл (ОР-1,2) СРБ > Змг/л (ОР-1,3) ИЛ-6 (ОР-1,3) М'-ргоВ^ > 475,1 пг/мл (ОР-1,3)
НС СРБ > Змг/л (ОР-1,3) 1ЧТ-ргоВОТ > 475,1 пг/мл (ОР-1,4)
ТБКА 1ЧТ-рго1ШР > 475,1 пг/мл (ОР-1,2) СП40Ь > 7,4 нг/л (ОР-1,2) СРБ > Змг/л (ОР-1,3)
Консервативное лечение СРБ > Змг/л (ОР-1,3) ФГ > 3,1 г/л (ОР-1,4) ИЛ-6 (ОР-1,2)
4. Одновременное определение СРБ при выписке, ЫТ-ргоВЫР, ФНО-а и ИЛ-10 при поступлении ниже средних значений у больных с ОКСбпБТ; СРБ и ФНО-а при выписке, ЫТ-ргоВКР, СЭ40Ь при поступлении у больных с интрамуральным ИМ; СРБ и КТ-ргоВМ5 у больных с НС обладает максимальной прогностической ценностью и является оптимальным (см. схемы).
2.4
1,8 2Д МТ-ргоВМ» СРБ
ЭТ-ргоВМ»
ОКСпвТ
2,4 2,6
2Д
1,8 ТЧТ-ргоВМ»
СРБ ФНО
СРБ 1ЧТ-ргоВ№
СРБ Ш1-10
ОР 2,5
5. Оригинальный алгоритм АР8атр1ег высокоэффективен для обнаружения ассоциированных с полигенным заболеванием сочетаний аллелей/генотипов и может быть рекомендован для широкого использования при проведении генетических исследований, в которых одновременно изучается несколько генов-кандидатов.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2011 года, Шахнович, Роман Михайлович
1. Алексеева И.Я., Лякишев A.A., Ткачук В.А. и др. Белки острой фазы и рецидив стенокардии после успешной коронарной ангиопластики. Терапевтический архив 2002; 4: 42-46.
2. Баркаган З.С., Костюченко Г.И. Метаболически-воспалительная концепция атеротромбоза и новые подходы к терапии больных. Бюллетень СО РАМН 2006; 2(120): 132138.
3. Богова О.Т., Чукаева И.И. Инфаркт миокарда. Воспаление и прогноз. Российский Кардиологический Журнал 2003; 4 (42): 95-97.
4. Ватутин Н.Т., Чупина В.А. Инфекция как фактор развития атеросклероза и его осложнений. Кардиология 2000; 40(2): 14-18.
5. Верткин A.JL, Сапрыгин Д.Б., Мошина В.А. Мозговой натрийуретический пептид при остром коронарном синдроме без подъема сегмента ST. Лечащий врач 2006; 6: 14-16.
6. Волков В.И., Серик С.А. Провоспалительные цитокины и растворимая молекула клеточной адгезии-1 при ишемической болезни сердца. Кардиология 2002; 9:12-17.
7. Карпов Ю.А. Воспаление и атеросклероз: состояние проблемы и нерешенные вопросы. Сердце 2003; 2(4): 190-192.
8. Кубенский Г.Е., Чернов С.А., Скворцов C.B. и др. Оценка изменений уровня цитокинов , сывороточного неоптерина и С-реактивного белка у больных инфарктом миокарда. Российский кардиологический журнал 2005; 5: 12-16.
9. Кухарчук В.В., Зыков К.А., Масенко В.П. и др. Динамика воспалительного процесса у больных с острым коронарным синдромом и больных стабильной стенокардией. Сообщение 1. Биохимическиеи иммунологические аспекты. Кардиологический вестник 2007; 2:
10. Мазаев A.A., Наймушин Я.А., Хаспекова С.Г. и др. Фактор Виллебранда и растворимый Р-селектин у больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST при лечении антагонистом гликопротеинов Ilb/IIIa эптифибатидом. Кардиология 2007; 6: 4-10.
11. Насонов E.JI. Антифосфолипидный синдром. Москва, 2004.
12. Павликова Е.П., Мерай И.А. Клиническое значение интрелейкина-6 и фактора некроза опухоли при ишемической болезни сердца. Кардиология 2003; 8: 68-72.
13. Панченко Е.П., Добровольский А.Б. Тромбозы в кардиологии. Механизмы развития и возможности терапии. Москва, 1999.
14. Покровская Е.В., Ваулин H.A., Грацианский H.A. и др. Острый коронарный синдром без подъема сегмента ST на ЭКГ: агрегация тромбоцитов и маркеры воспаления при раннем применении аторвастатина и правастатина. Кардиология 2003; 1:7-18.
15. Сапрыгин Д.В., Мошина В.А. Клиническое значение определения мозгового натрийуретического петида (аминотерминального фрагмента) — NT-proBNP, при кардиоваскулярной патологии. Лабораторная Медицина 2006; 8: 1-8.
16. Сумароков А.Б., Наумов В.Г., Масенко В.П. C-реактивный белок и сердечнососудистая патология. Москва, 2006.
17. Сусеков А.В. Влияние статинов на нелипидные маркеры ишемической болезни сердца: С-реактивный белок и фибриноген. Атмосфера. Кардиология 2003; 4: 21-24.
18. Титов В.Н. Общность атеросклероза и воспаления: специфичность атеросклероза как воспалительного процесса (гипотеза). Клиническая и лабораторная диагностика 2000; 4: 310.
19. Фомин В.В., Козловская Л.В. С-реактивный белок и его значение в кардиологической практике. Consilium Medicum2003; 5(5): 247-250.
20. Фомичева О.А., Демидова А.К., Сорокин Е.В. и др. Влияние трехмесячного лечения симвастатином на по показатели липидного обмена и С-реактивный белок у больных стабильной ИБС. Русский Медицинский Журнал 2003; И (19): 1053-1055.
21. Шевченко О.П., Природова О.Ф., Орлова О.В. и др. CD40 лиганд у больных ишемический болезнью сердца в сочетании с сахарным диабетом 2 типа. Российский кардиологический журнал 2006; 5: 23-29.
22. Alexander W, Dzau V. Vascular biology the past 50 years. Circulation 2000; 340:112116.
23. Andre P, Prasad D, Denis С et al. CD 40L stabilizes arterial thrombi by a beta3 integrin-dependent mechanism. Natural medicine 2002; 8:247-252.
24. Anzai T, Yoshikawa T, Shiraki H et al. C-reactive protein as a predictor of infarct expansion and cardiac rupture after first Q-wave acute myocardial infarction. Circulation 1997; 96:778-784.
25. Armstrong E, Morrow D, Sabatine M. Inflammatory Biomarkers in Acute Coronary Syndromes. Part I: Introduction and Cytokines Circulation 2006; 113:72-75.
26. Armstrong E; Morrow D, Sabatine M. Inflammatory Biomarkers in Acute Coronary Syndromes. Part II: Acute-phase reactants and biomarkers of endothelial cell activation. Circulation 2006; 113:152-155.
27. Armstrong E, Morrow D, Sabatine M. Inflammatory Biomarkers in Acute Coronary Syndromes. Part III: Biomarkers of Oxidative Stress and Angiogenic Growth Factors. Circulation 2006; 113:289-292.
28. Armstrong E, Morrow D, Sabatine M. Inflammatory Biomarkers in Acute Coronary Syndromes. Part IV: Part IV: Matrix Metalloproteinases and Biomarkers of Platelet Activation. Circulation 2006; 113:382-385.
29. Aukrust P, Muller F, Ueland T et al. Enhanced levels of soluble and membrane-bounced CD 40 ligand in patients with unstable angina. Circulation 1999; 100:614-620.
30. Baldus S, Heeschen C, Meinertz T, et al. Myeloperoxidase serum levels predict risk in patients with acute coronary syndromes. Circulation. 2003; 108:1440 -1445.
31. Bayes-Genis A, Scwartz R, Lewis D et al. Insulin-like growth factor binding protein-4 protease produced by smooth muscle cells increases in the coronary artery after angioplasty. Arteriosclerosis, Thrombosis and Vascular Biology 2001;21:335-341.
32. Bayes-Genis A, Conover C, Overgaard M et al. Pregnancy-associated plasma protein A as a marker of acute coronary syndromes. New England Journal of Medicine 2001; 345:1022-1029.
33. Bazzino O, Ferreiros E, Pizzaro R et al. C-reactive protein and the stress tests for risk stratification of patients recovering from unstable angina pectoris. American Journal of Cardiology 2001;87:1235-1239.
34. Bertrand M, Simoons M, Fox KAA et al. Management of acute coronary syndromes without persistent ST segment elevation. Recommendation of the TASC FORCE of the European Society of Cardiology. European Heart Journal 2000;36:970-1062.
35. Biasucci L, Liuzzo G, Collizi C et al. Clinical use of C-reactive protein for the prognostic stratification of patients with ischemic heart disease. Italian Heart Journal 2001;2:164-171.
36. Biasucci L, Liuzzo G, Fantuzzi G et al. Increasing levels of interleukin (IL-)-lRa and IL-6 during the first 2 days of hospitalization in unstable angina are associated with increased risk of inhospital coronary events. Circulation 1999;99:2079-2084.
37. Biasucci L, Liuzzo G, Grillo R et al. Elevated levels of C-reactive protein at discharge in patients with unstable angina predict recurrent instability. Circulation 1999; 99:855-860.
38. Bjorklund E, Jernberg T, Johanson P et al. Admission NT-proBNP and its interaction with admission troponin T and ST-segment resolution for early risk stratification in ST-elevation myocardial infarction. Heart 2005 Oct26
39. Blakenberg S, Rupprecht H, Bickel C et al. Circulating cell adhesion molecules and death in patients with coronary artery disease. Circulation 2001;104:1336-1342.
40. Blankenberg S, Tiret L, Bickel C et al. Interleukin-18 is a strong predictor of cardiovascular death in stable and unstable angina. Circulation 2002; 106:24-30.
41. Bodi V, Sanchis J, llacer A et al. Multimarker risk strategy for predicting 1-month and 1-year major events in non-ST elevation acute coronary syndromes. American Heart Journal 2005;149:268-274.
42. Brunetti N, Troccoli R, Correale M et al. C-reactive protein in patients with acute coronary syndrome: correlation with diagnosis, myocardial damage, ejection fraction and angiographic findings. International journal of Cardiology 2006;109(2):248-256.
43. Buffon A, Liuzzo G, Biasucci L et al. Preprocedural serum levels of C-reactive protein predict early complications and late restenosis after coronary angioplasty. Journal of American College of Cardiology 1999;34:1512-1521.
44. Calabro P, Willerson J, Yeh E. Inflammatory cytokines stimulate C-reactive protein production by human coronary artery smooth muscle cells. Circulation. 2003; 108: 1930-1932.
45. Cannon C, Morrow D, Jesse R et al. National Academy of clinical biochemistry laboratory medicine practice guidelines: clinical characteristics and utilization of biochemical markers in acute coronary syndromes Circulation 2007; 115: e356-e375.
46. Chen Y, Xu F, Zhang Y et al. Effect of aspirin plus clopidogrel on inflammatory markers in patients with non-ST-segment elevation acute coronary syndrome. Chinese Medical Journal 2006; 119(l):32-36.
47. Cheng G, Loree H, Kamm R et al. Distribution of circumferential stress in ruptured and stable atherosclerotic lesions: a structural analysis with histopathologic correlation. Circulation 1993; 87:1179-1187.
48. Collet J, Montalescot G, Vicaut E et al. Acute release of plasminogen activator inhibitor-1 in ST-segment elevation myocardial infarction predicts mortality. Circulation 2003;108:391-394.
49. Creemers E, Cleutjens J, Smits J et al. Matrix metalloproteinase inhibition after myocardial infarction: a new approach to prevent heart failure? Circulation Research 2001 ;89: 201-210.
50. Crilley J, Farrer M. Left ventricular remodeling and brain natriuretic peptide after first myocardial infarction. Heart 2001;86:638-642.
51. Dimitrievic O, Stojcevski BD, Ignjatovic S et al. Serial measurements of C-reactive protein after acute myocardial infarction in predicting one-year outcome. International Heart Journal 2006; 47(6):833-842.
52. Eskart R, Uehara L, Shry E et al. Matrix metalloproteinases in patients with myocardial infarction and percutaneous revascularization. Journal of Interventional Cardiology 2004;17:27-31.
53. Etminan M, Carleton B, Delaney J et al. Macrolide therapy for Chlamydia pneumoniae in the secondary prevention of coronary artery disease: a meta-analysis of randomized controlled trials. Pharmacotherapy 2004;24:338-343.
54. Falk E, Shah P. Coronary plaque disruption. Circulation 1995;92:657-671.
55. Ferreiros E, Boissonnet C, Pizzaro R et al. Independent prognostic value of C-reactive protein in unstable angina. Circulation 1999;100:1958-1963.
56. Gabay C, Kushner I. Acute phase proteins and other systemic responses to inflammation. New England Journal of medicine 1999;340:448-454.
57. Galis Z, Khatri J. Matrix metalloproteinases in vascular modeling and atherogenesis: the good, the bad, and the ugly. Circulation Research 2003;90:251-262.
58. Garlichs CD, Eskasi S, Raez D et al. Patients with ACS express enhanced CD40 ligand/CD154 on platelets. Heart 2001; 86:649-655.
59. Gerrity R.G. The role of the monocyte in atherogenesis. American Journal of Pathology 1981;103:181-190
60. Grewal I, Flavel R. The CD40 ligand. Immunology research. 1997; 16:59-70.
61. Hama N, Itoh H, Shirakami G et al. Rapid ventricular induction of brain natriuretic peptide gene expression in experimental acute myocardial infarction. Circulation 1995;92:1558-64.
62. Harb T, Zareba W, Moss A et al. Association of C-reactive protein and serum amyloid A with recurrent coronery events in stable patients after healing of acute myocardial infarction. American Journal of cardiology 2002;89:216-221.
63. Hayashidani S, Tsutsui H, Shiomi T et al. Anti-monocyte chamoattractant protein-1 gene therapy attenuates left ventricular remodeling and failure after experimental myocardial infarction. Circulation 2003;108:2134-2140.
64. Heeschen C, Dimmeler S, Hamm C et al. Serum Level of the anti-inflammatory cytokine interleukin-10 is important prognostic determinant in patients with acute coronary syndromes. Circulation 2003;107:2109-2114.
65. Heeschen C, Dimmler S, Hamm C et al. Pregnancy-associated plasma protein A levels in patients with acute coronary syndromes. Journal of American College of Cardiology 2005;45:229-237.
66. Henn V, Slupsky J, Graffe M et al. CD 40 ligand on activated platelets triggers an inflammatory reaction of endothelial cells. Nature 1998;351:591-594.
67. Henn V, Steinbach S, Buchner K et al. The inflammatory action of CD40 ligand /CD 154 expressed on activated human platelets is temporally limited to coexpressed CD 40. Blood 2001;98:1047-1054.
68. Hillis G, Terregino C, Taggart P et al. Soluble intercellular adhesion molecule-1 as a predictor of early adverse events in patients with chest pain compatible with myocardial ischemia. Annuals of Emergency Medicine 2001; 38:223-228.
69. Hoffmeister H, Ehlers R, Buttcher E et al. Relationship between minor myocardial damage and inflammatory acute-phase reaction in acute coronary syndromes. Journal of Thrombosis and Thrombolysis. 2003;15:33-39.
70. Hollander J, Muttreja M, Dalesandro M et al. Risk stratification of emergency department patients with acute coronary syndromes using P-selectin. Journal of American College of cardiology 1999;34:95-105.
71. Hong YJ, Jeong MH, Park OY et al. The role of C-reactive protein on the long-term clinical outcome after primary or rescue percutaneous coronary intervention. Korean Journal of Innternal Medoicine 2003; 18(l):29-34.
72. Inoue T, Sakuma M, Yaguchi I et al. Early recanalization and plasma brain natriuretic peptide as an indicator of left ventricular function after acute myocardial infarction. American Heart Journal 2002;143:790-796.
73. Inwald DP, McDowell A, Peters MJ et al. CD40 is constitutively expressed on platelets and provides a novel mechanism for platelet activation. Circulation Research 2003; 92:1041 -1048.
74. James SK, Oldgren Y, Lindback J et al. An acute inflammatory reaction induced by myocardial damage is superimposed on a chronic inflammation in unstable coronary artery disease. American Heart Journal 2005; 149(4):619-626.
75. Jan Je, Zhu J, Gao L et al. The effect of elevated serum soluble CD40 ligand on the prognostic value in patients with acute coronary syndromes. Clinical Chemical Acta 2004; 343(1-2):155-159.
76. Kai H, Ikeda H, Yasukawa H et al. Peripheral blood levels of matrix metalloproteinases-2 and -9 are elevated in patients with acute coronary syndromes. Journal of American College of cardiology 1998;32:368-372.
77. Kim Y, Yang D, Park Y et al. Incremental Prognostic Value of C-Reactive Protein and N-Terminal ProB-Type Natriuretic Peptide in Acute Coronary Syndrome. Circulation Journal 2006; 70:1379-1384.
78. Kinjo K, Nato H, Ohnishi Y. et al. Impact of high-sensitivity CRP on predicting long-term mortality of acute myocardial infarction. American Journal of Cardiology 2003; 91:931-935.
79. Ko YG, Jung JH, Park S et al. Inflammatory and vasoactive factors in the aspirate from the culprit coronary artery, of patients with acute myocardial infarction. International Journal of Cardiology 2006; 112(1):66-71.
80. Koukkunen H, Penttila K, Kemppainen A et al. C-reactive protein, fibrinogen, interleukin-6 and tumour necrosis factor-alpha in the prognostic classification of unstable angina pectoris. Annuals of Medicine 2002; 33(l):37-47.
81. Lagrand W, Visser C, Hermens W et al. C-reactive protein as a cardiovascular risk factor -more than epiphenomen. Circulation 1999;100:96-102.
82. Libby P. Current concepts of the pathogenesis of the acute coronary syndromes. Circulation 2001; 104:365-372.
83. Libby P. Inflammation in atherosclerosis. Nature 2002;420: 868-874.
84. Libby P. Molecular basic of the acute coronary syndromes. Circulation 1995; 91:28442850.
85. Libby P, Ridker P. Inflammation and atherothrombosis. From population biology and bench research to clinical practice. Journal of American College of Cardiology 2006; 48:A33-46.
86. Libby P, Theroux P. Pathophysiology of coronary artery disease. Circulation 2005;111:3481-3488
87. Lindmark E, Diderholm E, Wallentin L et al. Relationship between interleukin-6 and mortality in patients with unstable coronary artery disease. Journal» of American Medical Association 2001;286:2107-2113.
88. Liuzzo G, Biasucci L, Gallimore JR et al. The prognostic value of C-reactive protein and serum amyloid A protein in severe unstable angina. New England Journal of medicine 1994;331:417-424.
89. Lund J, Qin Q, Ilva T et al. Circulating pregnancy-associated plasma protein A predicts outcome in patients with acute coronary syndrome but no troponin I elevation. Circulation 2003;108:1924-1926.
90. Lund J, Qin Q, Ilva T et al. Pregnancy-associated plasma protein A: a biomarker in acute ST-elevation myocardial infarction (STEMI).Annuals of Medicine 2006;38(3):221-228.
91. Maier W, Altwegg L, Corti R et al. Inflammatory markers at the site of ruptured plaque in acute myocardial infarction. Circulation 2005;111:1355-1361.
92. Mallat Z, Corbaz A, Scoazec Y et al. Expression of interleukin-18 in human atherosclerotic plaques and relation to plaque instability. Circulation 2001;104:1598-1603.
93. McDowell G, Shaw C, Buchanan K et al. The natriuretic peptide family. European Journal of Clinical Investigations 1995; 25:291-298.
94. Merten M, Chow T, Heliums D et al. A new role for P-selectin in shear-induced platelet aggregation. Circulation 2004; 102:2045-2050.
95. Milazzo D, Biasucci LM, Luciani N, et al. Elevated levels of C-reactive protein before coronary artery bypass grafting predict recurrence of ischemic events. American Journal of Cardiology 1999;84:459-61.
96. Montalescot G, Philippe F, Ankri A et al. Early increase in von Willebrand factor predicts adverse outcomes in unstable coronary artery disease. Circulation 1998;98:294-299.
97. Morita E, Yasue H, Yoshimura M et al. Increased plasma levels of brain natriuretic peptide concentrations inpatients with acute myocardial infarction. Circulation 1993;88:82-91.
98. Morrow D, de Lemos J, Blazing M et al. Prognostic Value of Serial B-Type Natriuretic Peptide Testing During Follow-up of Patients With Unstable Coronary Artery Disease. Journal of American Medical Association 2005; 2944:2866-2871.
99. Morrow D, Rifai N, Antman E et al. Serum amyloid A predicts early mortality in acute coronary syndromes: a TIMI 11A substudy. Journal of American College of Cardiology 2000;35:358-362.
100. Mueller C, Buettner H, Hodgson J et al. Inflammation and long-term mortality after non-ST elevation acute coronary syndrome treated with a very early invasive strategy in 1042 consecutive patients. Circulation 2002; 105:1412-1415.
101. Mulvihill N, Foley J, Murphy R et al. Evidence of prolonged inflammation in unstable angina and non-Q wave myocardial infarction. Journal of American College of Cardiology 2000;36:1210-1216.
102. Mulvihill N, Foley J, Murphy R et al. Risk stratification in unstable angina and non-Q wave myocardial infarction using soluble cell adhesion molecules. Heart 2001;85:623-627.
103. Mykoyama M, Nakao K, Hosada K et al. Brain natriuretic peptide as a novel cardiac hormone in humans. Journal of Clinical Investigations 1991; 87:1402-1412.
104. Naruko T, Ueda M, Haze K, et al. Neutrophil infiltration of culprit lesions in acute coronary syndromes. Circulation 2002; 106:2894-900.
105. Nian M, Lee P, Khaper N et al. Inflammatory cytokines and postmyocardial remodeling. Circulation research 2004;94:1543-1553.
106. Niccoli G, Lanza G, Spaziani C et al. Baseline systemic inflammatory status and no-reflow phenomenon after percutaneous coronary angioplasty for acute myocardial infarction. International Journal of Cardiology 2007;117: 306-31.
107. Nichols T, du Laney T, Zheng B et al. Reduction in atherosclerotic lesion size in pigs by alphaVbeta3 inhibitors in associated with inhibition of insulin-like growth factor-1-mediated signaling. Circulation Research 1999;85:1040-1045.
108. Niessen H, Krijnen P, Visser C et al. Intecellular adhesion molecule-1 in the heart. Annuals of the New York Academy of Sciences 2002;973:573-585.
109. Ogawa A, Seino Y, Yamashita T et al. Difference in elevation of N-terminal proBNP and conventional cardiac markers between patients with ST elevation vs non-ST-elevation acute coronary syndrome. Circulation Journal 2006; 70(11): 1372-1378.
110. Ohashi Y, Kawashima S, Mori T et al. Soluble CD40 ligand and interleukin-6 in the coronary circulation after acute myocardial infarction. International Journal of Cardiology 2006; 112 (l):52-58.
111. Omland T, Persson A, Ng L et al. N- terminal pro-brain natriuretic peptide and long-term mortality in acute coronary syndromes. Circulation 2002; 106: 2913-2918.
112. Pasceri V, Willerson J, Yeh E. Direct proinflammatory effect of C-reactive protein on human endothelial cells. Circulation. 2000; 102:2165-2168.
113. Pasqui A, Renzo M, Auteri A et al. Cytokines in acute coronary syndromes. International Journal of Cardiology 2005; 105: 355-356.
114. Pepys M, Baltz M. Acute phase proteins with special reference to C-reactive protein and related proteins (pentaxins) and serum amyloid A protein. Advanced Immunology 1983;34:141-212.
115. Rallidis L, Gika H, Zolindaki M et al. Usefulness of elevated levels of soluble vascular cell adhesion molecule-1 in predicting in-hospital prognosis in patients with unstable angina pectoris. American Journal of cardiology 2003; 92:1195-1197.
116. Ray K, Morrow D, Gibson C et al. Predictors of the rise in vWF after ST elevation myocardial infarction: implications for treatment strategies and clinical outcome. European Heart Journal 2005; 26:440-446.
117. Retterstol L, Eikvar L, Bohn M et al. C-reactive protein predicts death in patients with previous premature myocardial infarction—a 10-year follow-up study. Atherosclerosis 2002; 160:433-40.
118. Richards A., Nicholls M, Yandex T et al. Neuroendocrine prediction of left ventricular function and heart failure after acute myocardial infarction. Heart 1999; 81:114-120.
119. Richards A, Nicholls M, Yandle T et al. Plasma N-terminal Pro-brain natriuretic peptide and adrenomedullin. Circulation 1998;97:1921-1929.
120. Ridker P, Cannon C, Morrow D et al. C-Reactive Protein Levels and Outcomes after Statin Therapy. New England Journal of Medicine 2005; 352:20-28.
121. Ridker P, Rifai N, Pfeffer M et al, Elevation of tumor necrosis factor-alpha and increased risk of coronary events after myocardial infarction. Circulation 2000;101:2149-2153.
122. Ridker P, Rifai N, Pfeffer M et al. Inflammation, pravastatin and the risk of coronary events after myocardial infarction in patients with average cholesterol levels. Cholesterol and Recurrent Events (CARE) Investigators. Circulation 1998;98:839-844.
123. Ross R. Atherosclerosis 1999;340:115-126.an inflammatory disease. New England Journal of medicine
124. Sabatine M, Morrow D, de Lemos J et al. Multimarker approach to risk stratification in Non-ST Elevation acute coronary syndromes. Circulation 2002;105:1760-1763.
125. Sahinarslan A, Cengel A, Okyay K et al. B-type natriuretic peptide and extent of lesion on coronary angiography in stable coronary artery disease. Coronary artery disease 2005;16(4):225-9. ■
126. Sano T, Tanaka A, Namba M et al. C-reactive protein and lesion morphology in patients with acute myocardial infarction. Circulation. 2003; 108:282-285.
127. Schieffer B, Schieffer E, Hilfiker-Kleiner D et al. Expression of angiotensin II and interleukin-6 in human coronary atherosclerotic plaques. Circulation 2000; 101:1372-1378.
128. Scirica B, Morrow D, Cannon C et al. Clinical application of C-reactive protein across the spectrum of acute coronary syndromes. Clinical Chemistry 2007; 53:1800-1807.
129. Seino Y, Ogawa A, Yamashita T et al. Application of NT-proBNP and BNP measurements in cardiac care: A more discerning marker for the detection and evaluation of heart failure. European Journal of heart failure 2004;6:295-300.
130. Serrano-Martinez M, Palacious M, Lezaun R et al. Monocyte chemoattractant protein-1 concentration in coronary sinus blood nd severity of coronary disease. Circulation 2003; 108:e75.
131. Smith D, Irving S, Sheldon J et al. Serum levels of anti-inflammatory cytokine interleukin-10 are decreased in patients with unstable angina. Circulation 2001;104:746-749.
132. Soejima H, Ogawa H, Sakamoto T, et al. Increased serum matrix metalloproteinase-1 concentration predicts advanced left ventricular remodeling in patients with acute myocardial infarction. Circulation Journal 2003; 67:301-304.
133. Steg P, Ravaud P, Tedgui A et al. Predischarge C-Reactive Protein and 1-year Outcome After Acute Coronary Syndromes. The American Journal of Medicine 2006; 119: 684-692.
134. Sudoh T, Kangawa K, Minamino N et al. A new natriuretic peptide in porcine brain. Nature 1988;332:78-81.
135. Tamura N, Ogawa Y, Yasoda A et al. Two cardiac natriuretic peptide genes (atrial natriuretic peptide and brain natriuretic peptide) are organized in tandem in the mouse and human genomes. Journal of Molecular Cell Cardiology 1996;28:481-509.
136. Tomoda H, Aoki N. Prognostic value of C-reactive protein levels within six hours after the onset of acute myocardial infarction. American Heart Journal 2000; 140:324-328.
137. Toss H, Lindhal B, Siegbahn A et al. for the FRISC study Group. Prognostic influence of increased fibrinogen and C-reactive protein levels in unstable coronary artery disease. Circulation 1997;96:4204-4210.
138. Varo N, de Lemos J, Libby P et al. Soluble CD 40L. Risk prediction after acute coronary syndromes. Circulation 2003;108:1049-1052.
139. Wang P, Wu P, Siegel M et al. Interleukin -10 inhibits nuclear factor kappa B (NF kappa B) activation in human monocytes: IL-10 and IL-4 suppress cytokine synthesis by different mechanisms. Journal of Biological Chemistry 1995; 270:9558-9563.
140. Ware R, Parker R, McKeown L et al. A human chimera for von Willebrand disease following bone marrow transplantation. American Journal of Pediatric Hematology, Oncology 1993;15:338-342.
141. Weber M, Kleine C, Keil E et al. Release pattern on N-terminal pro B-type natriuretic peptide (NT-proBNP) in acute coronary syndromes. Clinical Research 2006; 95(5): 270-280.
142. Wu. A. Cardiac Markers, 2003.
143. Yandle T. Biochemistry of natriuretic peptides. Journal of internal Medicine 1994; 235:561576.
144. Yang Z, Zingarelli B, Szabo C. Crucial role of Endogenous Interleukin-10 production in myocardial ischemia/reperfusion injury. Circulation 2000; 101:1019-1026.
145. Yip H, Wu CJ, Yang CH et al. Serial Changes in Circulating Concentrations of Soluble CD40 Ligand and C-Reactive Protein in Patients With Unstable Angina Undergoing Coronary Stenting. Circulation Journal 2005; 69: 890 -895.
146. Yip HK, Hang CL, Fang CH et al. Level of High-Sensitivity C-Reactive Protein Is Predictive of 30-Day Outcomes in Patients With Acute Myocardial Infarction Undergoing Primary Coronary Intervention. Chest 2005; 127:803-808.
147. Zhou L, Stordeur P, de Lavareille A et al. CD40 engagement on endothelial cells promotes tissue factor-dependent procoagulant activity. Thrombosis and Haemostasis 1998;79:1025-1028.
148. Ziakas A, Gavrilidis S, Giannoglou G et al. In-hospital and long-term prognostic value of fibrinogen, CRP and IL6 levels in patients with acute myocardial infarction treated with thrombolysis. Angiology 2006; 57(3):283-93.
149. Zwaka T, Hombach V, Torzewski J et al. C-reactive protein-mediated low density lipoprotein uptake by macrophages: implications for atherosclerosis. Circulation 2001; 103:1194 — 1197.
150. Ross R. Atherosclerosis: an inflammatory disease. N Engl J Med 1999;340:115-126.
151. Kuller L.H., Tracy R.P. The role of inflammation in cardiovascular disease. Arterioscler Thromb Vase Biol 2000;20:901
152. Etminan M et al, Pharmacotherapy 2004;24:338-343
153. Richards A et al., Circulation 1998;97:1921-1929
154. HamaN et al, Circulation 1995;92:1558-64184 de Lemos J, Morrow D, Bentley J et al. The prognostic value of B-type natriuretic peptide in patients with acute coronary syndromes. The new England Journal of Medicine 2001;345:1014-1021
155. Gawaz et al, J. Clin. Invest. 2005,115:3378-3384
156. Hankey G et al, Lancet, 2006; 367: 606 617
157. Wang T et al, European Heart Journal. 2006; 27: 647 654
158. Cambien F, Poirier O, Lecerf L, et al. Deletion polymorphism in the gene for angiotensin converting enzyme is a potent risk factor for myocardial infarction. Nature 1992; 359:641-4.
159. Davies M.J. The pathophysiology of acute coronary syndromes. Heart 2000;83:361-366
160. Wal A, Becker A.E, Loos C.M. et al. Site of intimal rupture or erosion of thrombosed coronary atherosclerotic plaques is characterized by an inflammatory process irrespective of the dominant plaque morphology. Circulation 1994;89:36-44
161. Kaski JC, Zouridakis EG. Inflammation, infection and acute coronary plaque events. Eur Heart J Suppl 2001;3:110-115
162. Tillett WS, Francis Jr T. "Serological reactions in pneumonia with a nonprotein somatic fraction of pneumococcus" (PDF). J Exp Med 1930; 52: 561-585
163. Nissen SE, Tuzcu EM, Schoenhagen P et al. Reversal of Atherosclerosis with Aggressive Lipid Lowering (REVERSAL) Investigators. N Engl J Med. 2005;352(l):29-38
164. Cermak J, Key N, Bach R. et al. C- reactive protein induces human peripheral blood monocyte to synthesize tissue factor. Blood 1993;82:513-520
165. Abdelmouttaleb I, Danchin N., Hardo C., et al. C- reactive protein and coronary artery disease: additional evidence of the implication of an inflammatory process in acute coronary syndromes. Am Heart J 1999;137:346-51
166. Buchta R, Pontet M, Fiedkin M. Binding of C- reactive protein to human neutrophils. FEBS Lett 1987;211: 165-168
167. Vigo C. Effect of C- reactive protein on platelet-activating factor induced platelet aggregation and membrane stabilization. J Biol Chem 1985;260:3418
168. Koenig W, Sund M, Frohlich M, et al. CRP, a sensitive marker of inflammation predicts future risk of coronary heart disease in initially healthy middle-aged men. Circulation 1999; 99: 237-42
169. Ridker P.M, Cushman M, Stampfer M.J. et al. Inflammation, aspirin and the risk of cardiovascular disease in apparently healthy men. N Engl J Med 1997;336:973-9
170. Ridker P.M, Buring J.E, Shih J, et al. Prospective study of C- reactive protein and the risk of future cardiovascular events among apparently healthy women. Circulation 1998;98:731-733
171. Danesh J., Wheeler J.G., Hirschfield G. M., et al. CRP and other circulating markers of inflammation in the prediction of coronary heart disease. N Engl J Med, 2004;350:1387-1397
172. Danesh J, Wheeler JG, Hirschfield GM et al. C-reactive protein and other circulating markers of inflammation in the prediction of coronary heart disease. N Engl J Med 2004;350:1387-97
173. Ortolani P, Marzocchi A, Marrozzini C et al. Predictive value of high sensitivity C-reactive protein in patients with ST-elevation myocardial infarction treated with percutaneous coronary intervention. Eur Heart J. 2008 May;29(10):1241-9
174. Quinaglia e Silva JC, Munhoz DB, Morato TN et al. Effect of beta blockers (metoprolol or propranolol) on effect of simvastatin in lowering C-reactive protein in acute myocardial infarction. Am J Cardiol. 2009 Feb 15;103(4):461-3
175. Gedikli O, Orem C, Baykan M et al. Association between serum C-reactive protein elevation and atrial fibrillation after first anterior myocardial infarction. Clin Cardiol. 2008 0ct;31(10):482~7.
176. Aronson D, Boulos M, Suleiman A et al. Relation of C-reactive protein and new-onset atrial fibrillation in patients with acute myocardial infarction. Am J Cardiol. 2007 Sep l;100(5):753-7.
177. T. Shah, JP Casas, JA Cooper et al. Critical appraisal of CRP measurement for the prediction of coronary heart disease events: new data and systematic review of 31 prospective cohorts International Journal of Epidemiology 2009 38(1):217-231
178. Kannel W, Wolf P, Castelli W, et al. Fibrinogen and risk of cardiovascular disease: the Framingham Study. JAMA 1987; 258:1183-1186
179. Abdelmouttaleb I, Danchin N., Hardo C., et al. C- reactive protein and coronary artery disease: additional evidence of the implication of an inflammatory process in acute coronary syndromes. Am Heart J 1999;137:346-51.
180. Acevedo M, Foody J.M, Pearce G.L. et al. Fibrinogen: associations with cardiovascular events. Am Heart J 2002;143: 277-282
181. Woodward M., Lowe G.D.,Rumley A. et al. Fibrinogen as a risk factor for coronary heart disease in middle-age men and women. The Scottish Heart Health Study. Eur Heart J 1998; 19:5562
182. Meade T.W., Mellows S, Bronzovic M, et al. Hemostatic function and ischaemic heart disease: principal results of the Northwick Park Heart Study. Lancet 1986; 2:533-537
183. Wilheimsen L,Svardsudd К, Korsan К, et al. Fibrinogen as a risk factor for stroke and myocardial infarction. N Engl J Med 1984;311:501-505
184. Kannel W, Wolf P, Castelli W, et al. Fibrinogen and risk of cardiovascular disease: the Framingham Study. JAMA 1987; 258:1183-1186
185. Thompson S.G., Kienast M.A., Руке D.M., et al. Hemostatic factors and the risk of myocardial infarction or sudden death in patients with angina pectoris. N Engl J Med 1995, 332:635-641
186. Toss H., Lindahl В., Siegbahn A., et al. Prognostic influence of increased fibrinogen and C-reactive protein levels in unstable coronary artery disease. Circulation 1997;96:4204-4210
187. Montalescot G., Ankri A., Vicaut E., et al. Fibrinogen after coronary angioplasty as a risk factor for restenosis. Circulation 1995;92:31-38
188. Koch W, Kastrati A, Bottiger C. et al. Interleukin-10 and tumor necrosis factor gene polymorphisms and risk of coronary artery disease and myocardial infarction. Atherosclerosis 2001;159:137-144
189. Shanley T.P, Warner R.L, Ward P.A. et al. The role of cytokines and adhesion molecules in the development of inflammatory injury.Mol Med Today 1995;1:40-5
190. Marx N, Neumann F-J, Ott I, et al. Induction of cytokine expression in leukocytes in acute myocardial infarction. J Am Coll Cardiol 1997;30:165-170
191. Irwin M.W, Мак S, Mann D.L, et al. Tissue expression and immunolocalization of TNF-a in postinfarction dysfunctional myocardium. Circulation 1999;99:1492-1498
192. Libby P. Molecular basic of the acute coronary syndromes. Circulation 1995;91:2844-2850
193. Zethelius В., Berglund L., Sundström J. et al. Use of Multiple Biomarkers to Improve the Prediction of Death from Cardiovascular Causes. N Engl J Med. May 15, 2008;358:2107-16
194. Shah P.K. Link between infection and atherosclerosis. Circulation 2001;103:5-7
195. Kuvin JT, Kimmelstiel CD. Infectious causes of atherosclerosis. Am Heart J 1999; 137(2): 216-226
196. Davidson M., Kuo C.C., Middaugh J.P. et al. Confirmed previous infection with
197. Chlamydia pneumoniae (TWAR) and its presence in early coronary atherosclerosis. Circulation 1998;98:628-633
198. Спичак T.B., Катосова Jl. К., Бобылев В. А. Проблемы диагностики и лечения респираторного хламидиоза у детей. "Вопросы современной педиатрии" 2002, том 1, № 3, стр. 77-81.
199. Gupta S., Leatham E. W., Carrington D. el al. Elevated Chlamydia pneumoniae antibodies, cardiovascular events and azithromycinin male survivors of myocardial infarction. Circulation 1997;96:404-407
200. Зайцева O.B., Щербакова M. Ю., Самсыгина Г. А. Хламидийная инфекция: новый взгляд на проблему. Терапевтический архив, 2001, 11:35-39
201. Kol A., Libby P. Molecular mediators of arterial inflammation: a role for microbial products?" Am Heart J 1999 ; 138: 233-237
202. Weiss S.M., Roblin P.M., Gaydos C.A. et al. Failure to detect Chlamydia pneumoniae in coronary atheromas of patients undergoing atherectomy. J Infect Dis 1996; 173:957-962
203. Ramirez J.Atherosclerosis Study Group. Isolation of Chlamydia pneumoniae fromthe coronary artery of a patient with coronary atherosclerosis. Ann Intern Med 1996; 125:979-982
204. Johnston S., Messina L., Browner W., et al. C-reactive protein levels and viable Chlamydia pneumoniae in carotid artery atherosclerosis.Stroke 2001;32:274-8
205. Maass M., Bartels С., Engel P., et al. Endovascular presence of viable Chlamydia pneumoniae is a common phenomenon in coronary artery disease. J Am Coll Cardiol 1998;31:827-832.
206. Зайцева O.B., Щербакова M. Ю., Самсыгина Г. А. Хламидийная инфекция: новый взгляд на проблему. Терапевтический архив, 2001, 11:35-39.
207. Колкова Н.И., Мартынова В.Р. К вопросам диагностики хламидийных инфекций. Клиническая лабораторная диагностика 1998; 2:20-21
208. Информационное письмо для практических врачей: Внутриклеточные патогены. Микробиология, диагностика, лечение. Хехст Мэрион Руссель.1998, с. 12.
209. Зайцева О.В., Щербакова М. Ю., Самсыгина Г. А. Хламидийная инфекция: новый взгляд напроблему. Терапевтический архив, 2001, 11:35-39
210. Зайцева О.В., Щербакова М. Ю., Самсыгина Г. А. Хламидийная инфекция: новый взгляд напроблему. Терапевтический архив, 2001, 11:35-39.
211. Mattila K.J., Valtonen V.V., Nieminen M.S. et al. Role of infection as a risk factor for atherosclerosis, myocardial infarction, and stroke. Clin Infect Dis 1998; 26:719-734
212. Shor A., Kuo C.C., Patton D.L. Detection of Chlamydia pneumoniae in coronary arterial fatty streaks and atheromatous plaques. S Afr Med J 1992;82:158-161.
213. Fong I.W, Chiu B, Viira E. et al. Rabbit model for Chlamydia pneumoniae infection. J Clin Microb 1997;35:48-52.
214. Muhlestein J.B., Anderson J.L, Hammond E.H. et al. Infection with Chlamydia pneumoniae accelerates the development of atherosclerosis and treatment with azithromycin prevents it in rabbit model. Circulation 1998; 97(7):633-638.
215. Saikki P., Manila K., Nieminen M.S. et al. Serological evidence of an association of a novel Chlamydia, TWAR, with coronary heart disease and acute myocardial infarction. Lancet 1988;2:983-986
216. Saikki P. Chlamydia pneumoniae infection as a risk factor in acute myocardial infarction. Eur Heart J 1993; 14:62-65
217. Saikki P., Leinonen M., Tmkanen L. el al. Chronic Chlamydia pneumoniae infection as a risk factor for coronary heart disease in the Helsinki Heart Study. Ann Intern Med 1992;116: 273-278
218. Saikki P. Chlamydia pneumoniae infection as a risk factor in acute myocardial infarction. Eur Heart J 1993; 14:62-65
219. Grayston J. T. Infections caused by Chlamydia pneumoniae strain TWAR. Clin Infect Dis 1992; 15:757-763
220. Oupla S., Camm A. J. Chlamydia pneumoniae and coronary heart disease. Br Med J 1997;514:1778-1779
221. Melnick S.L., Shahar E., Folsom S.R. et al. Past infection by Chlamydia pneumoniae strain TWAR and asymptomatic carotid atherosclerosis. Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study Investigators. Am J Med 1993; 95:499-504
222. Arcari, C. M., Gaydos, C. A., Nieto, F. J., Krauss, M. and Nelson, K. E. Association between Chlamydia pneumoniae and acute myocardial infarction in young men in the nited States military: the importance of timing of exposure measurement. 2005
223. Wang, S. S., Tondella, M. L., Bajpai, A. et al. Circulating Chlamydia pneumoniae DNA and advanced coronary artery disease. Int. J. Cardiol. 2007; 118: 215-219
224. Momiyama Y., Hirano R., Taniguchi H. Effects of interleukin-1 gene polymorphisms on the development of coronary artery disease associated with Chlamydia pneumoniae // Eur. Heart J.-2001.-Vol.22, Abstr. Suppl.-P.254
225. Kuvin JT, Kimmelstiel CD. Infectious causes of atherosclerosis. Am Heart J 1999; 137(2): 216-226
226. Ridker P.M, Kundsin R.B, Stampfer M.J. et al. Prospective study of Chlamydia pneumoniae JgG seropositivity and risks of future myocardial infarction. Circulation 1999;99:1161-4
227. Volanen, I., Jarvisalo, M. J., Vainionpaa, R. et al. Increased aortic intima-media thickness in 11-year-old healthy children with persistent Chlamydia pneumonia seropositivity. Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2006; 26, 649-655
228. Shor A., Kuo C.C., Patton D.L. Detection of Chlamydia pneumoniae in coronary arterial fatty streaks and atheromatous plaques. S Air Med J 1992;82:158-161
229. Muhlestein J.B., Hammond E.H., Carlquist J.F. et al. Increased incidence of Chlamydia species within the coronary arteries of patients with symptomatic atherosclerotic versus other forms of cardiovascular disease. J Am Coll Cardiol 1996;27:1555-1561
230. Chin В., Viira E., Tucker В., Fong I. Chlamydia pneumoniae, cytomegalovirus and herpes simplex virus. Circulation 1997;96: 2144-2148
231. Juvonen J., Juvonen Т., Laurila A. et al. Demonstration of Chlamydia pneumoniae in the walls of abdominal aortic aneurysms. J Vase Surg 1997;25:499-505
232. Chin В., Viira E., Tucker В., Fong I. Chlamydia pneumoniae, cytomegalovirus and herpes simplex virus. Circulation 1997;96: 2144-2148
233. Weiss S.M., Roblin P.M., Gaydos C.A. et al. Failure to detect Chlamydia pneumoniae in coronary atheromas of patients undergoing atherectomy. J Infect Dis 1996; 173:957-962
234. Jackson L.A., Rodriguez D.L, Lee A. et al. Isolation of Chlamydia pneumoniae TWAR from a carotid plaque specimen obtained by endarterectomy. J Infect Dis 1997; 176:292-295
235. Bozovich G.E, Gurfinkel E.P.Chlamydia pneumoniae: more than a bystander in acute coronary syndromes. Br J Cardiol 1998;5:84-90
236. Oupla S., Camm A. J. Chlamydia pneumoniae and coronary heart disease. Br Med J 1997;514:1778-1779
237. Ватутин H. T, Чупина B.A. Инфекция как фактор развития атеросклероза и его осложнений. Кардиология 2000, 40(2), 14-18
238. Kaukoranta-Tolvanen S.S., Ronni Т., Leinonen М. et al. Expression of adgesion molecules on endothelial cells stimulated by Chlamydia pneumoniae. Microb Pathog 1996;21:407-411
239. Gupta S. Chronic infection in the etiology of atherosclerosis-focus on Chlamydia pneumoniae. The John French Memorial Lecture. Atherosclerosis 1999; 143:1-6
240. Gupta S., Leatham E. W., Carrington D. el al. Elevated Chlamydia pneumoniae antibodies, cardiovascular events and azithromycinin male survivors of myocardial infarction. Circulation 1997;96:404-407
241. Kalvegren, H., Majeed, M. and Bengtsson, T. Chlamydia pneumoniae binds to platelets and triggers P-selectin expression and aggregation: a causal role in cardiovascular disease? Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2003; 23: 1677-1683
242. Kalvegren, H., Andersson, J., Grenegard, M. and Bengtsson, T. Platelet activation triggered by
243. Chlamydia pneumoniae is antagonized by 12-lipoxygenase inhibitors but not cyclooxygenase inhibitors. Eur. J. Pharmacol. 2007; 566: 20-27
244. Никитин Ю.П., Решетников O.B., Курилович C.A. et al. Ишемическая болезнь сердца, хламидийная и хеликобактерная инфекция (популяционное исследование). Кардиология 2000; 40 (8), 4-9
245. Kol A., Libby P. Molecular mediators of arterial inflammation: a role for microbial products?" Am Heart J 1999 ; 138: 233-237
246. Kol A., Sukhova G. K., Lichtman A. H., et al. Chlamydial heat shock protein 60 localizes in human atheroma and regulates macrophage tumor necrosis factor -a and matrix metalloproteinase expression. Circulation 1998;98:300-307
247. Burian K., Kis Z., Virok D., et al. Independent and joint effects of antibodies to human heat shock protein 60 and C. pneumoniae infection in the development of coronary atherosclerosis. Circulation 2001;103:1503-1508
248. Biasucci L.M., Liuzzo G., Ciervo A., et al. Antibody response to chlamydial heat shock protein is strongly associated with acute coronary syndromes. Circulation 2003;107:3015-3017
249. Linnanmaki E., Leinonen M., Mattila K. et al. Chlamydia pneumoniae- specific circulating immune complexes in patients with chronic coronary heart disease. Circulation 1993;87:1130-1134
250. Epstein S.The multiple mechanisms by which infection may contribute to atherosclerosis development and course. Circ Res 2002;90:20-24
251. O'Connor, Taylor C., Campbell L., et al. Potential infectious etiologies of atherosclerosis: a multifactorial perspective. Emerging Infectious Diseases 2001 ;7(5): 342-347
252. Ноников B.E. Диагностика и лечение атипичных пневмоний. Consilium medicum 2001; (3): 138-141
253. Luchsinger A., Knirsch C. et al. Relation of antibiotic use to risk of myocardial infarction in the general population. Am J Cardiol 2002; 89:18-21
254. Pilote L.,Green L., Joseph L. et al. Antibiotics against Chlamydia pneumoniae and prognosis after acute myocardial infarction.Am Heart J 2002; 143:294-300
255. Gurfinkel E., Bozovich G., Daroca A. et al. Randomised trial of roxithromycin in non-Q-wave coronary syndromes: ROXIS pilot study. Lancet 1997; 350:404 407
256. Mihlestein J. B., Anderson J.L., Carlquist J.F. Randomized secondary prevention trial of azithromycin in patients with coronary artery disease (ACADEMIC study).Circulation 2000; 102:1755-1760.
257. Jackson L.A. Description and status of the azithromycin and coronary events study (ACES).The Journal of Infectious Diseases 2000; 181 (Suppl 3): S 579-81
258. Cannon C.P., Carolyn H., Beider R. et al: Design of the Pravastatin or Atorvastatin evaluation and infection therapy (PROVE IT)-TIMI 22 trial. Am J of Card 2002;89:860-864
259. Grayston J.T. Secondary prevention antibiotic treatment for coronary artery disease. Circulation 2000; 102: 1742-1743
260. Rottenberg, M. E., Gigliotti Rothfuchs, A. C., Gigliotti et al. 1999 Role of innate and adaptive immunity in the outcome of primary infection with Chlamydia pneumoniae, as analyzed in genetically modified mice. J. Immunol. 162, 2829-2836
261. Penttila, J. M., Anttila, M., Varkila, K. et al. (1999) Depletion of CD8+ cells abolishes memory in acquired immunity against Chlamydia pneumoniae in BALB/c mice. Immunology 97, 490-496
262. Chu, R. S., Targoni, O. S., Krieg et al. CpG oligodeoxynucleotides act as adjuvants that switch on T helper 1 (Thl) immunity. J. Exp. Med. 1997; 186, 1623-1631
263. Penttila, T., Vuola, J. M., Puurula, V. et al. Immunity to Chlamydia pneumoniae induced by vaccination with DNA vectors expressing a cytoplasmic protein (Hsp60) or outer membrane proteins (MOMP and Omp2). Vaccine 2000; 19,1256-1265
264. Murdin, A. D., Dunn, P., Sodoyer, R. et al. Use of a mouse lung challenge model to identify antigens protective against Chlamydia pneumoniae lung infection. J. Infect. Dis. 181 (Suppl. 3), 2000; S544-S551
265. Svanholm, С., Bandholtz, L., Castanos-Yelez, E. et al. Protective DNA immunization against Chlamydia pneumoniae. Scand. J. Immunol. 2000; 51, 345-353
266. Thorpe, C., Edwards, L., Snelgrove, R. et al. Discovery of a vaccine antigen that protects mice from Chlamydia pneumoniae infection. Vaccine, 2007; 25, 2252-2260
267. Grayston, J. T. Background and current knowledge of Chlamydia pneumoniae and atherosclerosis. J. Infect. Dis. 2000; 181, S402-S410
268. Gratton M.T., Moreno-Cabral C.E., Stames У.А. et al. CMV infection is associated with cardiac allograft rejection and atherosclerosis. JAMA 1989;26:3561-3566
269. Fabricant C.G., Fabricant J., Litrenta M. et al. Viruses induced atherosclerosis. J Exp Med 1978; 148:335-340
270. Muhlestein J.B. Risk factor modification for cardiac disease. Medical clinics of North America. 2000;84 (1): 137-143
271. Nieto F, Adam E, Sorlie P. et al. Cohort study of cytomegalovirus infection as a risk factor for carotid intimal-medial thickening, a measure of subclinical atherosclerosis. Circulation 1996; 94:922-927
272. Щербакова М.Ю., Самсыгина Г. А., Мурашко E. В. Вирусная инфекция и атерогенез. Лечащий врач 1999,9, 24-27
273. Пампу С.Ю., Быстревская В.Б., Чазов Е.И. Сверхранний антиген цитомегаловируса в клетках различных слоев аорты человека. Кардиология 2000;7: 27-34
274. Melnick J.L., Adam Е., DeBakey М.Е. Cytomegalovirus and atherosclerosis. Eur Heart J 1993; 14: Suppl K: 30-38
275. Melnick J.L., Dreesman G.R., McCollum C.H. et al. Cytomegalovirus antigen within human arterial smooth muscle cells. Lancet 1983; 2:644-647
276. Hendrix M.G., Salimans M.M., Boven C.P. et al. High prevalence of latently present cytomegalovirus in arterial walls of patients suffering from grade III atherosclerosis. Am J Pathol 1990; 136:23-28
277. Пампу С.Ю., Гнедой C.H., Быстревская В.Б. et al. Цитомегаловирус в эндотелии аорты человека. Ангиология и сосудистая хирургия 1999; 5: 137-150
278. Пампу С.Ю., Гнедой С.Н., Быстревская В.Б. et al. Цитомегаловирус в эндотелии аорты человека. Ангиология и сосудистая хирургия 1999; 5: 137-150
279. Lunardi С, Dolcino М, Peterlana D, et al. Endothelial Cells' Activation and Apoptosis Induced by a Subset of Antibodies against Human Cytomegalovirus: Relevance to the Pathogenesis of Atherosclerosis // PLoS One. 2007 May 30;2(5):e473
280. Chin В., Viira E., Tucker В., Fong I. Chlamydia pneumoniae, cytomegalovirus and herpes simplex virus. Circulation 1997;96: 2144-2148
281. Neumann F.J., Kastrati A, Miethke T. et al. Previous cytomegalovirus infection and risk of coronary thrombotic events after stent placement. Circulation 2000;101:11-13
282. Muhlestein J.B., Hammond E.H., Carlquist J.F. et al. Increased incidence of Chlamydia species within the coronary arteries of patients with symptomatic atherosclerotic versus other forms of cardiovascular disease. J Am Coll Cardiol 1996;27:1555-1561
283. Castell J.V, Gomes-Lechon M.J, David M. et al. Interleukin-6 is the major regulator of acute phase protein in synthesis in adult human gepatocytes. FEBS Lett 1989;24:237-9
284. Grattan M.T, Moreno-Cabral C.E, Starnes V.A.et al: Cytomegalovirus infection is associated with cardiac allograft rejection and atherosclerosis. JAMA 1989;261:3561-3566
285. Adam E., Melnick J.L., Probtsfield J.L. et al. High levels of cytomegalovirus antibody in patients requiring vascular surgery for atherosclerosis. Lancet 1987;2: 291-293
286. Steele R.J, Thompson A.M, Hall P.A, et al: The p53 tumor suppressor gene. Br J Surg 1998;85:1460-1467.
287. Vercellotti G.M. Effects of viral activation of the vessel wall on inflammation and thrombosis. Blood Coagul Fibrinolysis 1998; 9 (suppl 2):S3-S6.
288. Zhou Y.F., Martin B.L., Myron A. W. et al. Association between prior cytomegalovirus infection and the risk of restenosis after coronary atherectomy. N Engl J Med 1996; 335: 624-630
289. Kaner R.J, Hajjar D.P. Viral activation of thrombo-atherosclerosis. Atherosclerosis and Coronary Artery Disease 1996; 569-584
290. Bruggeman C.A., Debie W.H, Muller A.D. et al: Cytomegalovirus alters the von Willebrand factor content in human endothelial cells. Thromb Haemost 1998;59:264-268
291. Iwamoto G.K, Konicek S.A. Cytomegalovirus immediate early genes upregulate interleukin-6 gene expression. J Invest Med. 1997; 45:175-182
292. Iwamoto G.K, Konicek S.A. Cytomegalovirus immediate early genes upregulate interleukin-6 gene expression. J Invest Med. 1997; 45:175-182
293. Libby P, Egan D, Skarlatos S. Roles of infectious agents in atherosclerosis and restenosis: an assessment of the evidence and need for future research. Circulation 1997;96:4095-4103
294. Anderson J.L., Carlquist J.F., Muhlestein J.B. et al.Evaluation of C-reactive protein, an inflammatory marker, and infectious serology as risk factors for coronary artery disease and myocardial infarction. J Am Coll Cardiol 1998;32:35-41
295. Muhlestein J.B, Carlquist J.F, Home B.D,et al. No association between prior cytomegalovirus infection and the risk of clinical restenosis after percutaneous coronary interventions. Circulation 1997; 96:1650
296. Gattone M., Iacoviello L., Colombo M. et al. Chlamydia pneumoniae and cytomegalovirus seropositivity, inflammatory markers, and the risk of future myocardial infarction at a young age. Am Heart J 2001; 142:633-40
297. Higuchi M.L., Sambiase N., Palomino S. et al. Detection of Mycoplasma pneumoniae and Chlamydia pneumoniae in ruptured atherosclerotic plaques. Bras J of Med and Biolk Res 2000; 33: 1023-1026
298. Blasi F, Fagetti 1, Allegra L. Chlamydia pneumoniae detection in atherosclerotic plaques in Italy. Journal of Infectious Diseases 2000; 181 (Suppl 3): S444-S446
299. Rasin S, Yogev D, Naot Y. Molecular biology and pathogenicity of mycoplasmas. Microbiology and molecular biology reviews 1998;62: 1094-1156
300. Almagor M, Kahane I, Yatziv S. Role of superoxide anion in host cell injury induced by M. pneumoniae infection. Journal of clinical investigation 1984;73:842- 847
301. Арлеевский И.П., Танеева JI.A., Сафин И.Н. Персистирующая микоплазменная инфекция как фактор риска развития острого инфаркта миокарда. Кардиология 2001;3:45-46
302. Anderson J.L., Carlquist J.F., Muhlestein J.B. et al.Evaluation of C-reactive protein, an inflammatory marker, and infectious serology as risk factors for coronary artery disease and myocardial infarction. J Am Coll Cardiol 1998;32:35-41
303. Danesh J., Peto R. Rise factors for coronary heart disease and infection with Helicobacter pylori; meta-analysis of 18 studies. Br. Med. J 1998; 316: 1130-1132
304. Gratton M.T., Moreno-Cabral C.E., Stames У.А. et al. CMV infection is associated with cardiac allograft rejection and atherosclerosis. JAMA 1989;26:3561-3566
305. Epstein S.E, Zhu J, Burnett M.S. et al. Infection and atherosclerosis: potential roles of pathogen burden and molecular mimicry. Arterioscler Thromb Vase Biol 2000;20:1417-1420
306. Zhu J, Quyyumi A.A, Norman J.E. et al. Effects of total pathogen burden on coronary artery disease risk and C-reactive protein levels. Am J Cardiol 2000; 85:140-146
307. Epstein S.E, Zhu J, Burnett M.S. et al. Infection and atherosclerosis: potential roles of pathogen burden and molecular mimicry. Arterioscler Thromb Vase Biol 2000;20:1417-1420
308. Zhu J, Quyyumi A.A, Norman J.E. et al. Effects of total pathogen burden on coronary artery disease risk and C-reactive protein levels. Am J Cardiol 2000; 85:140-146
309. Epstein S.E, Zhu J, Burnett M.S. et al. Infection and atherosclerosis: potential roles of pathogen burden and molecular mimicry. Arterioscler Thromb Vase Biol 2000;20:1417-1420
310. Espinola-Klein C., Rupprecht H.J, Blankenberg S. et al. Impact of infectious burden on extent and long-term prognosis of atherosclerosis. Circulation 2002; 105:15-21
311. Rupprecht H.J, Blankenberg S., Bickel C. et al. Impact of viral and bacterial infectious burden on long-term prognosis in patients with coronary artery disease. Circulation 2001; 104:25-31
312. Anderson J.L., Carlquist J.F., Muhlestein J.B. et al.Evaluation of C-reactiveprotein, an inflammatory marker, and infectious serology as risk factors for coronary artery disease and myocardial infarction. J Am Coll Cardiol 1998;32:35-41
313. Madjid M, Aboshady I, Awan I, Litovsky S, Casscells SW. Infl uenza and cardiovascular disease: is there a causal relationship? Tex Heart Inst J 2004; 31: 4—13
314. Spencer FA, Goldberg RJ, Becker RC, Gore JM. Seasonal distribution of acute myocardial infarction in the second National Registry of Myocardial Infarction. J Am Coll Cardiol 1998;31: 1226-33
315. Naghavi M, Wyde P, Litovsky S, et al. Infl uenza infection exerts prominent infl ammatory and thrombotic eff ects on the atherosclerotic plaques of apolipoprotein E-defi cient mice. Circulation 2003; 107: 762-68
316. Clayton TC, Thompson M, Meade TW. Recent respiratory infection and risk of cardiovascular disease: case-control study through a general practice database. Eur Heart J 2008; 29: 96-103
317. Spodick DH, Flessas AP, Johnson MM. Association of acute respiratory symptoms with onset of acute myocardial infarction: prospective investigation of 150 consecutive patients and matched control patients. Am J Cardiol 1984; 53: 481-82
318. Meier CR, Jick SS, Derby LE, Vasilakis C, Jick H. Acute respiratory-tract infections and risk of fi rst-time acute myocardial infarction. Lancet 1998; 351: 1467-71
319. Clayton TC, Capps NE, Stephens NG, Wedzicha JA, Meade TW. Recent respiratory infection and the risk of myocardial infarction. Heart 2005; 91: 1601-02
320. Mattila KJ. Viral and bacterial infections in patients with acute myocardial infarction. J Intern Med 1989; 225: 293-96
321. Abinader EG, Sharif DS, Omary M. Inferior wall myocardial infarction preceded by acute exudative pharyngitis in young males. Isr J Med Sci 1993; 29: 764-69
322. Blasi F, Cosentini R, Raccanelli R, et al. A possible association of Chlamydia pneumoniae infection and acute myocardial infarction in patients younger than 65 years of age. Chest 1997; 112:309-12
323. Smeeth L, Thomas SL, Hall AJ et al. Risk of myocardial infarction and stroke after acute infection or vaccination. N Engl J Med 2004; 351: 2611-18
324. Clayton TC, Thompson M, Meade TW. Recent respiratory infection and risk of cardiovascular disease: case-control study through a general practice database. Eur Heart J 2008; 29: 96-103
325. Nichol KL, Nordin J, Mullooly J, et al. Infl uenza vaccination and reduction in hospitalizations for cardiac disease and stroke among the elderly. N Engl J Med 2003; 348: 1322— 32
326. Naghavi M, Barlas Z, Siadaty S, et al. Association of infl uenza vaccination and reduced risk of recurrent myocardial infarction. Circulation 2000; 102: 3039-45
327. Siscovick DS, Raghunathan TE, Lin D, et al. Infl uenza vaccination and the risk of primary cardiac arrest. Am J Epidemiol 2000; 152: 674-77
328. Meyers D, Beahm D, Jurisich P, Milford C, Edlavich S. Infl uenza and pneumococcal vaccinations fail to prevent myocardial infarction. Heart Drug 2004; 4: 96-100
329. Jackson LA, Yu O, Heckbert SR, et al. Infl uenza vaccination is not associated with a reduction in the risk of recurrent coronary events. Am J Epidemiol 2002; 156: 634—40
330. Heff elfi nger JD, Heckbert SR, Psaty BM, et al. Infl uenza vaccination and risk of incident myocardial infarction. Hum Vaccin2006; 2: 161-66
331. Gurfi nkel EP, Leon de la Fuente R, Mendiz O, et al. Flu vaccination in acute coronary syndromes and planned percutaneous coronary interventions (FLUVACS) study. Eur Heart J 2004;25:25-31
332. Naghavi M, Barlas Z, Siadaty S, et al.Association of infl uenza vaccination and reduced risk of recurrent myocardial infarction. Circulation 2000; 102: 3039—45
333. Nichol KL, Nordin J, Mullooly J, et al. Infl uenza vaccination and reduction in hospitalizations for cardiac disease and stroke among the elderly. N Engl J Med 2003; 348: 132232
334. Gibbons G, Liew C, Goodarzi M et al. Genetic Markers. Progress and potential for cardiovascular disease. Circulation.2004;109(suppl IV):IV-47-IV-58).
335. Goldstein JL, BrownMS. The LDL receptor defect in familial hypercholesterolemia. Implications for pathogenesis and therapy. Med Clin North Am. 1982;66:335-362
336. Seidman CE, Seidman JG. Hypertrophic cardiomyopathy. In: Scriver CR, BeaudetAL, Sly WS et al, eds. The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. 8th ed. New York: McGraw-Hill; 2001:5433-5450
337. Lombardi R, Betocchi S. Aetiology and pathogenesis of hypertrophic cardiomyopathy. Acta Paediatr Suppl. 2002;91:10-14
338. Lifton RP, Gharavi AG, Geller DS. Molecular mechanisms of human hypertension. Cell. 2001;104:545-556
339. Yamada Y, Izawa H, Ichichara S et al. Prediction of the risk of myocardial infarction from polymorphisms in candidate genes. N Engl J Med. 2002;347:1916-23
340. Ozaki, K.; Ohnishi, Y.; Iida, A. et al. Functional SNPs in the lymphotoxin-alpha gene that are associated with susceptibility to myocardial infarction. Nature Genet. 2002; 32: 650-654, Note: Erratum: Nature Genet. 2003 ;33: 107
341. Ashley EA, Butte A J, Wheeler MT et al. Clinical assessment incorporating a personal genome. Lancet 2010;375(9725):1525-35
342. Limdi NA, Veenstra DL. Warfarin pharmacogenetics. Pharmacotherapy. 2008;28(9): 1084-97
343. Momary KM, Dorsch MP, Bates ER. Genetic causes of clopidogrel nonresponsiveness: which ones really count? Pharmacotherapy. 2010r;30:265-74
344. Mega JL,Morrow DA, Brown A et al. Identification of genetic variants associated with response to ststin therapy. Arterioscler Thromb Vase Biol 2009;29:1310-1315
345. Polisecki E, Muallem H, Maeda N et al. Genetic variation at the LDL receptor and HMG-CoA reductase gene loci, lipid levels, statin response, and cardiovascular disease incidence in PROSPER. Atherosclerosis. 2008;200(1):109-14
346. Small KM, Wagoner LE, Levin AM et al. Synergistic polymorphisms of beta 1- and alpha2C-adrenergic receptors and the risk of congestive heart failure. N Engl J Med. 2002;347:1135-1142
347. Mialet PJ, Rathz DA, Petrashevskaya NN et al. Beta 1-adrenergic receptor polymorphisms confer differential function and predisposition to heart failure. Nat Med. 2003;9:1300-1305
348. Lanfer DE, Jones PG, Marsh S et al. p2-Adrenergic receptor genotype fnd survival among patients receiving P-blocker therapy after an acute coronary syndrome. JAMA 2005;294:1526-1533
349. Lemmens R, Abboud S, Robberecht W, Vanhees L, Pandolfo M, Thijs V, Goris A. Variant on 9p21 strongly associates with coronary heart disease, but lacks association with common stroke. Eur J Hum Genet. 2009 Mar 25
350. Samani NJ, Erdmann J, Hall AS et al. WTCCC and the Cardiogenics Consortium. Genomewide association analysis of coronary artery disease. N Engl J Med. 2007;357(5):443-53. Epub 2007 Jul 18
351. Helgadottir A, Thorleifsson G, Manolescu A et al. A common variant on chromosome 9p21 affects the risk of myocardial infarction. Science. 2007 Jun 8;316(5830): 1491-3
352. McPherson R, Pertsemlidis A, Kavaslar N et al. A common allele on chromosome 9 associated with coronary heart disease. Science (Wash DC) 2007;316:1488-1491
353. Wang Q. Molecular genetics of coronary artery disease. Curr Opin Cardiol. 2005;20:182-188
354. O'Donnell CJ, Cupples LA, D'Agostino RB et al. Genome-wide association study for subclinical atherosclerosis in major arterial territories in the NHLBI's Framingham Heart Study. BMC Med Genet. 2007 Sep 19;8 Suppl 1:S4
355. Archacki SR, Angheloiu G, Tian XL et al. Identification of new genes differentially expressed in coronary artery disease by expression profiling. Physiol Genomics. 2003 Sep 29;15(l):65-74
356. Tobin MD, Braund PS, Burton PR et al. Genotypes and haplotypes predisposing to myocardial infarction: a multilocus case-control study. Eur Heart J 2004;25:459-67
357. Anand SS, Xie C, Paré G et al. Genetic Variants Associated With Myocardial Infarction Risk Factors in Over 8000 Individuals From Five Ethnic Groups. The INTERHEART Genetics Study Circ Cardiovasc Genet. 2009;2:16-25
358. Tereshchenko IP, Petrkova J, Mrazek F et al. The macrophage migration inhibitory factor (MIF) gene polymorphism in Czech and Russian patients with myocardial infarction. Clin Chim Acta. 2009 Apr;402(1-2): 199-202
359. Попова JI.В., Николаев К.Ю., Николаева A.A., Воронина Е.Г. Особенности клинического течения инфаркта миокарда при полиморфизмах гена эндотелиальной NO-синтазы. Клиническая медицина. 2008. Т. 86. № 4. С. 32-35
360. Пчелина С.Н., Сироткина О.В., Шейдина А.М и соавторы. Генетические факторы риска развития инфаркта миокарда у мужчин молодого возраста, проживающих в северо-западном регионе России. Кардиология. 2007. Т. 47. № 7. С. 29-34
361. Данковцева E.H., Затейщиков Д.А., Чудакова Д.А и соавторы. Ассоциация генов факторов гемостаза с ранним развитием ишемической болезни сердца и манифестацией инфаркта миокарда в молодом возрасте. Кардиология. 2005. Т. 45. № 12. С. 17-24
362. Чудакова Д.А., Минушкина Л.О., Затейщиков Д.А., Носиков В.В. Ассоциация полиморфного маркера А1/А2 гена ITGB3 с сердечно- сосудистыми заболеваниями и инфарктом миокарда. Генетика. 2004. Т. 40. № 10. С. 1402-5406 Шахнович
363. Малыгина H.A., Костомарова И.В., Мелентьев A.C. Связь I/D-полиморфизма гена ангиотензин превращающего фермента с наследственной предрасположенностью кинфаркту миокарда. Клиническая медицина. 2002. № 8. С. 25
364. Терещенко С.Н., Демидова И.В., Кобалава Ж.Д. Полиморфизм гена АПФ, структурно-функциональное состояние левого желудочка у больных постинфарктной сердечной недостаточностью и эффекты ингибитора АПФ периндоприла. Терапевтический архив. 2002. № 4. С. 56
365. Беркович O.A., Баженова Е.А., Волкова Е.А и соавторы. I/D-полиморфизм гена ангиотензин превращающего фермента у мужчин с инфарктом миокарда в молодом возрасте. Российский физиологический журнал им. Сеченова, 2001;87(5):642-8
366. Чистяков Д.А., Демуров Л.М., Кондратьев Я.Ю. Полиморфизм гена ангиотензин превращающего фермента при артериальной гипертонии и сердечно- сосудистых заболеваниях в московской популяции. Молекулярная биология. 1998. Т. 32. № 3. С. 410
367. Гукова С.П., Фомичева Е.В., Ковалев Ю.П. Роль структурного полиморфизма ангиотензин превращающего фермента в развитии инфаркта миокарда. Клиническая медицина, 1997;75(9):36-9
368. Чистяков Д.А., Кобалава Ж.Д., Терещенко С.Н. Полиморфизм гена сосудистого рецептора ангиотензина II при сердечно-сосудистых заболеваниях. Терапевтический архив. 2000. Т. 76. № 4. С. 30
369. Чудакова Д.А., Минушкина Л.О., Затейщиков Д.А. Изучение полиморфизма маркера G(-455)А гена FGb с ИБС. Генетика. 2004. № 40. С. 1406
370. Шейдина A.M., Пчелина С.Н., Демидова Д.М и соавторы. Анализ частот аллелей четырех однонуклеотидных полиморфизмов в 5'-нетранслируемой области гена АВСА1 у молодых мужчин с инфарктом миокарда. Кардиология, 2004;44(8):40-5
371. Мустафина О.Е., Шагисултанова Е.И., Туктарова И.А., Хуснутдинова Е.К. Полиморфизм гена аполипопротеина Е и риск инфаркта миокарда. Молекулярная биология, 2002 ;36(6):978-84
372. Шевцов С.П., Кучинский А.П., Дзеранова Н.Я и соавторы. Анализ полиморфизмов аполипопротеиновых генов ароВ и ароСЗ у пациентов с инфарктом миокарда. Молекулярная генетика, микробиология и вирусология, 1994;(3):33-6
373. Voevoda MI, Ustinov SN, Yudin NS et al. Association of the CCR2 chemokine receptor gene polymorphism with myocardial infarction. Dokl Biol Sci. 2002 Jul-Aug;385:367-70
374. Шагисултанова Е.И., Мустафина O.E., Туктарова И. А., Хуснутдинова Е.И. Полиморфизм Hindlll гена липопротеиновой липазы и риск инфаркта миокарда. Молекулярная генетика, микробиология и вирусология, 2001 ;(3): 18-22
375. Сергеева Т.В., Чистяков Д.А., Кобалава Ж.Д., Моисеев B.C. Полиморфизм генов каталазы и глутатионпероксидазы и макроангиопатия у пациентов с инсулиннезависимым диабетом и гипертензией. Генетика, 2001;37(3):418-21
376. Кузьмина А.А., Латфулин И.А. Гаплотипы HLA у молодых пациентов с инфарктом миокарда. Терапевтические архивы, 1998;70(8):33-7
377. Suk Danik J, Chasman DI, Cannon CP et al. Influence of genetic variation in the C-reactive protein gene on the inflammatory response during and after acute coronary ischemia. Ann Hum Genet. 2006 Nov;70(Pt 6):705-16
378. Brull D J, Serrano N, Zito F et al. Human CRP gene polymorphism influences CRP levels: implications for the prediction and pathogenesis of coronary heart disease. Arterioscler Thromb Vase Biol 2003;23:2063-9
379. Kathiresan S., MD; Larson M., Vasan R. et al. Contribution of clinical correlation and 13 C-reactive protein gene polymorphisms to interindividual variability in serum C-reactive protein level. Circulation. 2006;113:1415-1423
380. Hage F., Szalai A. C-reactive protein gene polymorphisms, C-reactive protein blood levels, and cardiovascular disease risk. J Am Coll Cardiol 2007;50:1115-22
381. Lange LA, Carlson CS, Hindorff LA, et al. Association of polymorphisms»! the CRP gene with circulation C-reactive protein levels and cardiovascular events. JAMA 2006;296:2703-11
382. Balistreri C.R, Vasto V, Listi F, et al. Association between +1059G\C CRP polymorphism and acute myocardial infarction in a cohort of patient from Sicily: a pilot study. Ann N Y Acad Sci 2006;1067:276-81
383. Zee RY, Ridker PM. Polymorphism in the human C-reactive protein (CRP) gene, plasma concentrarations of CRP, and the risk of future arterial thrombosis. Atherosclerosis 2002;162:217-9
384. Crawford DC, Sanders CL, Qin X, et al. Genetic variation is associated with C-reactive protein levels in the third National Health and Nutrition Examination Survey. Circulation 2006;114:2458-65
385. Ferguson-Smith, A. C.; Chen, Y.-F.; Newman, M. S. et al. Regional localization of the interferon beta-2/B-cell stimulatory factor 2/hepatocyte stimulating factor gene to human chromosome 7pl5-p21. Genomics 2: 203-208, 1988
386. Chen, Y.; Ferguson-Smith, A. C.; Newman, M. S. et al. Regional localization of the human beta 2-interferon gene. Am. J. Hum. Genet. 41: A161, 1987
387. Bowcock, A. M.; Kidd, J. R.; Lathrop, G. M. et al. The human 'interferon-beta-2/hepatocyte stimulating factor/interleukin-6' gene: DNA polymorphism studies and localization to chromosome 7p21. Genomics 3: 8-16, 1988
388. Akira S, Isshiki H, Nakajima T et al. Regulation of expression of the interleukin 6 gene: structure and function of the transcription factor NF-IL6. Ciba Found Symp. 1992;167:47-62; discussion 62-7.
389. Kristiansen OP, Nols0e RL, Larsen L et al. Association of a functional 17beta-estradiol sensitive IL6-174G/C promoter polymorphism with early-onset type 1 diabetes in females. Hum Mol Genet. 2003 May 15;12(10):1101-10
390. Lalouschek W, Schillinger M, Hsieh K et al. Polymorphisms of the inflammatory system and risk of ischemic cerebrovascular events. Clin Chem Lab Med. 2006;44(8):918-23
391. Sie MP, Sayed-Tabatabaei FA, Oei HH et al. Interleukin 6 -174 g/c promoter polymorphism and risk of coronary heart disease: results from the rotterdam study and a meta-analysis. Arterioscler Thromb Vase Biol. 2006 Jan;26(l):212-7
392. Humphries SE, Luong LA, Ogg MS et al. The interleukin-6 -174C>G promoter polymorphism is associated with risk of coronary artery disease and systolic blood pressure in healthy men. Eur Heart J. 2001; 22: 2243-2252
393. Georges JL, Loukaci V, Poirier O et al. Interleukin-6 gene polymorphisms and susceptibility to myocardial infarction: the ECTIM study. Etude Cas-Temoin de Flnfarctus du Myocarde. J Mol Med. 2001 Jun; 79(5-6):300-5
394. Chiappelli M, Tampieri C, Tumini E et al. Interleukin-6 gene polymorphism is an age-dependent risk factor for myocardial infarction in men. Int J Immunogenet. 2005 Dec;32(6):349-53
395. Antonicelli R, Olivieri F, Bonafe M et al. The interleukin-6 -174 G>C promoter polymorphism is associated with a higher risk of death after an acute coronary syndrome in male elderly patients. Int J Cardiol 2005;103(3):266-71.
396. Manginas A, Tsiavou A, Chaidaroglou A et al. Inflammatory cytokine gene variants in coronary artery disease patient in Greece. Coron Artery Dis. 2008 Dec;19(8):575-82
397. Basso F; Gordon D.O. Lowe; Rumley A et al. Interleukin-6 -174G>C Polymorphism and Risk of Coronary Heart Disease in West of Scotland Coronary Prevention Study (WOSCOPS) Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 2002;22:599
398. Lieb W, Pavlik R, Erdmann J et al. No association of interleukin-6 gene polymorphism (-174 G\C) with myocardial infarction or traditional cardiovascular risk factors. Int J Cardiol. 2004 Nov;97(2):205-12
399. Nauck M, Winkelmann BR, Hoffmann M et al. The interleukin-6 G(-174)C promoter polymorphism in the LURIC cohort: no association with plasma interleukin-6, coronary artery disease, and myocardial infarction. J Mol Med 2002 Aug;80(8):507-13
400. Pennica, D.; Nedwin, G. E.; Hayflick, J. S. et al. Human tumour necrosis factor: precursor structure, expression and homology to lymphotoxin. Nature 312: 724-729, 1984
401. Verstrepen L, Bekaert T, Chau TL et al. TLR-4, IL-1R and TNF-R signaling to NF-kappaB: variations on a common theme. Cell Mol Life Sci. 2008 Oct;65(19):2964-78
402. Vila-del Sol V, Punzon C, Fresno M. IFN-gamma-induced TNF-alpha expression is regulated by interferon regulatory factors 1 and 8 in mouse macrophages. J Immunol. 2008 Oct 1; 181 (7):4461 -70
403. Knight JC, Kwiatkowski D. Inherited variability of tumor necrosis factor production and susceptibility to infectious disease. Proc Assoc Am Physicians. 1999 Jul-Aug; 11l(4):290-8
404. Juszczynski P, Woszczek G, Borowiec M et al. Comparison study for genotyping of a single-nucleotide polymorphism in the tumor necrosis factor promoter gene. Diagn Mol Pathol. 2002 Dec;ll(4):228-33
405. Bernard V, Pillois X, Dubus I et al. The -308 G\A tumor necrosis factor-alpha gene dimorphism: a risk factor for unstable angina. Clin Chem Lab Med. 2003;41(4):511-6
406. Herrmann SM, Ricard S, Nicaud V et al. Polymorphisms of the tumour necrosis factor-alpha gene, coronary heart disease and obesity. Eur J Clin Invest. 1998 Jan;28(l):59-66
407. Padovani JC, Pazin-Filho A, Simoes MV, et al. Gene polymorphisms in the TNF locus and the risk of myocardial infarction. Thromb Res2000; 100:263-9
408. Appoloni O, Duront E,Vandercruys M et al. Association between the TNF-2 allele and a better survival in cardiogenic shock. Chest 2004;125:1980-1982
409. Koch W, Tiroch K, von Beckerath N et al. Tumor necrosis factor-alpha, lymphotoxin-alpha, and interleukin-10 gene polymorphisms and restenosis after coronary artery stenting. Cytokine. 2003.21 ;24(4): 161-171
410. Lo, J. C.; Wang, Y.; Tumanov, A. V. et al. Lymphotoxin beta receptor-dependent control of lipid homeostasis. Science 2007; 316: 285-288
411. Folkert W. , Jennifer K., Kathryn M.et al. Effects of lymphotoxin-a gene and galectin-2 gene polymorphisms on inflammatory biomarkers, cellular adhesion molecules and risk of coronary heart disease. Clinical Science 2007;112:291-298.
412. Schreyer, S. A., Vick, C. M. and LeBoeuf, R. C. Loss of lymphotoxin-a but not tumor necrosis factor-□ reduces atherosclerosis in mice. J. Biol. Chem. 2002;277: 12364-12368.
413. Ozaki, K., Inoue, K., Sato, H. et al. Functional variation in LGALS2 confers risk of myocardial infarction and regulates lymphotoxin-D secretion in vitro. Nature 2004; 429: 72-75.
414. Jongeneel, C. V.; Briant, L.; Udalova, I. A. et al. Extensive genetic polymorphism in the human tumor necrosis factor region and relation to extended HLA haplotypes. Proc. Nat. Acad. Sci. 1991;88:9717-9721
415. Mizuno H, Sato H, SakataY et al. Impact of atherosclerosis-related gene polymorphisms on mortality and recurrent events after myocardial infarction. Atherosclerosis. 2006;185:400-5
416. Yamada A, Ichihara S, Murase Y et al. Lack of association of polymorphisms of the lymphotoxin alpha gene with myocardial infarction in Japanese. J Mol Med. 2004 Jul;82(7):477-83
417. Koch W, Hoppmann P, Michou E et al. Association of variants in the BAT1-NFKBIL1-LTA genomic region with protection against myocardial infarction in Europeans. Hum Mol Genet .2007 Aug 1; 16(15):1821-7
418. Clarke R, Xu P, Bennett D et al. Lymphotoxin-alpha gene and risk of myocardial infarction in 6,928 cases and 2,712 controls in the ISIS case-control study. PLoS Genet.2006;2(7):el07
419. Sedlacek K, Neureuther K, Mueller JC et al. Lymphotoxin-alpha and galectin-2 SNPs are not associated with myocardial infarction in two different German populations. Mol Med 2007;85:997-1004
420. Asselbergs FW, Pai JK, Rexrode KM et al. Effects of lymphotoxin-alpha gene and galectin-2 gene polymorphisms on inflammatory biomarkers, cellular adhesion molecules and risk coronary heart disease. Clin Sci (Lond) 2007;112:291-8
421. Blobe GC, Schiemann WP, Lodish HF. Role of transforming growth factor beta in human disease. N Engl J Med2000;342:1350-7
422. Bujak M, Frangogiannis NG. The role of TGF-p signaling in myocardial infarction and cardiac remodeling. Cardiovasc Res 2007; 74 (2): 184-195
423. Annes J.P., Munger J.S., Rifkin D.B. Making sense of latent TGFbeta activation. J Cell Sci 2003; 116:217-224
424. Ignotz R.A., Massague J. Transforming growth factor-beta stimulates the expression of fibronectin and collagen and their incorporation into the extracellular matrix. J Biol Chem 1986; 261:4337-4345
425. Werner F., Jain M.K., Feinberg M.W. et al. Transforming growth factor-beta 1 inhibition of macrophage activation is mediated via Smad3. J Biol Chem 2000; 275:36653-36658
426. Ikeuchi M., Tsutsui H., Shiomi T. et al. Inhibition of TGF-beta signaling exacerbates early cardiac dysfunction but prevents late remodeling after infarction. Cardiovasc Res 2004 64:526-535
427. Okada H., Takemura G., Kosai K. et al. (2005) Postinfarction gene therapy against transforming growth factor-beta signal modulates infarct tissue dynamics and attenuates left ventricular remodeling and heart failure. Circulation 111 :2430-2437
428. Liao R. (2005) Yin and Yang of myocardial transforming growth factor-betal : timing is everything. Circulation 111:2416-2417
429. Grainger DJ, Kemp PR, Liu AC, Lawn RM, Metcalfe JC. Activation of transforming growth factor-B is inhibited in transgenic apolipoprotein(a) mice. Nature 1994;370:460-462
430. Schiller M., Javelaud D., Mauviel A. TGF-beta-induced SMAD signaling and gene regulation: consequences for extracellular matrix remodeling and wound healing. J Dermatol Sci 2004;35:83-92
431. Cambien F, Ricard S, Troesch A, et al. Polymorphisms of the transforming growth factor-beta 1 gene in relation to myocardial infarction and blood pressure. The étude cas-temoin de l'infarctus du myocarde (ECTIM) study. Hypertensionl996;28:881-7
432. Yokota M, Ichihara S, Lin TL, et al. Association of a T29->C polymorphism of the transforming growth factor-betal gene with genetic susceptibility to myocardial infarction in Japanese. Circulation2000;101:2783-7
433. Koch W, Hoppmann P, Mueller JC et al. Association of transforming growth factor-betal gene polymorphisms with myocardial infarction in patient with angiographically proven coronary heart disease. Arterioscler Thromb Vase Biol. 2006;26(5):1114-9
434. Crobu F, Palumbo L, Franco E et al. Role of TGF-beta 1 haplotypes in the occurrence of myocardial infarction in young Italian patients. BMS Med Genet 2008 ;29:9-13
435. Sie MP, Uitterlinden AG, Bos MJ et al. TGF-beta 1 polymorphisms and risk of myocardial infarction and stroke: the Rotterdam Study. Stroke 2006;37(11):2667-71
436. Oppermann M. Chemokine receptor CCR5: insights into structure, function, and regulation. Cell Signal. 2004 Nov;16(ll):1201-10
437. Samson M., Soularue P., Vassart G., Genomics 1996; 36:522-526
438. Kuziel WA, Dawson TS, Quinones M et al. CCR5 deficiency not protective in the early stages of atherogenesis in ApoE knockout mice. Atherosclerosis 2003;167:25-32
439. Szalai S, Duba J, Prohaszka Z et al. Involvement of polymorphisms in the chemokine system in the susceptibility for coronary artery disease (CAD). Atherosclerosis 2001;158:233-239
440. Pai JK, Kraft P, Cannuscio CC et al. Polymorphisms in the CC-chemokine receptor -2 (CCR2) and -5 (CCR5) genes and risk of coronary heart disease among US women. Atherosclerosis 2006;186:132-139
441. Balistreri CR, Candore C, Caruso M et al. Role of polymorphisms of CC-chemokine receptor-5 gene in acute myocardial infarction and biological implications for longevity. Haematologica. 2008;93(4):637-638
442. Gonzalez P, Alvarez R, Batalla A et al. Genetic variation at the chemokine receptors CCR5/CCR2 in myocardial infarction. Genes Immunity 2001; 2:191-195.
443. Patrono C et all. Clinical pharmacology of platelet COG inhibition. Circulation. 1985; 72: 177 -184
444. Awtry EH, Lescalzo J. Aspirin. Circulation. 2000; 101: 1206 1218
445. Patrono C, Collar B, Dalen O, Fuster V, Roth G. Platelet-active drugs: the relationship among dose, effectiveness, and side effects. Chest. 1998; 114: 470 S -488S.
446. Steering Committee of the Physician' Health Study Research Group. Final report of the aspirin component of the ongoing Physician' Health Study. N. Engl. J. Med. 1989; 321: 129 135.
447. Peto R et all. Randomized trial of prophylactic daily aspirin in British mail doctors. BMJ. 1988; 926:313-316
448. ISIS 2 (Second international Study of Infarct survival) collaborative Group. Randomized trial of intravenous streptokinase, oral aspirin, both, or neither among 17187 cases of suspected acute myocardial infarction: ISIS - 2. Lancet. 1988; 2: 349 - 360
449. Antiplatelet Trialist' Collaborative meta-analyze of randomized trials of antiplatelet therapy: prevention of death, myocardial infarction and stroke by prolonged antiplatelet therapy in high risk patients. BMJ. 2002; 324: 71 86
450. Savi P, Combalbert J, Bachmann F, et al. The antiaggregating activity of clopidogrel is due to ametabolic activity by the hepatic cytochrome P450-1A. Thromb Haemost, 1994; 72: 313-317.
451. Savi P, Pereillo J, Uzabiaga M, et al. Identefication and biological activity of the active metabolite of clopidogrel. Thromb Haemost, 2000; 84: 891-896
452. Steinhubl S, Roe MT. Optimizing platelet P2Y12 inhibition for patients undergoing PCI. Cardiovascular drug reviews, 2007, Vol.25, No. 2, 188-203
453. Sabatine MS. Novel antiplatelet strategies in acute coronary syndromes. Cleveland clinic journal of medicine. April, 2009; Vol. 76, Suppl. 1: S8-S15
454. Montalescot G. Assessment of the Best Loading Dose of Clopidogrel to Blunt Platelet Activation, Inflammation, and Ongoing Necrosis (ALBION ) study.In: EuroPCR Paris. France: 2005
455. Montalescot G. Assessment of the Best Loading Dose of Clopidogrel to Blunt Platelet Activation, Inflammation, and Ongoing Necrosis (ALBION ) study.In: EuroPCR Paris. France: 2005
456. Antiplatelet and antithrombotic prescribing guide. Thomson Medical Economics, 2003: 56 -57
457. Gregory GP, Bhatt DL. The CURE trial: using clopidogrel in acute coronary syndromes without ST segment elevation. Cleveland Clinic Journal of Medicine. 2002; 69: 377 385
458. Mehta SR, Yusef J, Peters RJ et al. Effects of pretreatment with clopidogrel and aspirin following by long-term therapy in patients undergoing percutaneous coronary intervention: the PCI CURE study. Lancet; 2001: 358: 527 - 533
459. Sabatine MS, Cannon CP, Gifon CM, Braunwald E et al, the CLARITY TIMI - 28 Investigators. Addition of clopidogrel to aspirin and fibrinolytic therapy for myocardial infarction with ST - segment elevation. N Engl J Med. 2005; 352: 1179 - 1189
460. Chen Z, Jiang L, Chen Y, et al. Addition of clopidogrel to aspirin in 45 852 patients with acute myocardial infarction: randomized placebo-controlled trial. Lancet. 2005; 366: 1607 1621
461. CURE study investigators. Effect of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation. N Engl J Med. 2001; 345: 494 502
462. Savcic M, Hauert Bachman F, et al. Clopidogrel loading dose regimens: kinetic profile of pharmacodynamic response in healthy subjects. Semin Thromb Haemost, 1999; 25 (suppl 2): 15-19
463. Taubert D, Kastrati A, Gorchakova O, Lazar A, Beckerath N, Shomig A, Shomig E. Pharmacokinetics of clopidogrel after administration of a high loading dose. Thromb Haemost. 2004; 92:311-316
464. Диагностика и лечение больных с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST электрокардиограммы. Российские рекомендации. Москва, 2007
465. Montalescot G. Assessment of the Best Loading Dose of Clopidogrel to Blunt Platelet Activation, Inflammation, and Ongoing Necrosis (ALBION ) study.In: EuroPCR Paris. France: 2005
466. Hankey GL, Eikelboom J. Aspirin resistance. Lancet.2006; 367: 606 617
467. Patrono C. Aspirin resistance: definition, mechanisms and clinical readouts. Thromb Haemost. 2003; 1: 1710-1713
468. Martin CP, Talbert RL. Aspirin resistance: an evaluation of current evidence and measurement methods. Pharmacotherapy 2005;25: 942-953
469. Mason PJ, Freedman JE, Jacobs AK. Aspirin resistance: current concepts. Rev Cardiovasc Med 2004;5:156-163
470. Cattaneo M. Resistance to antiplatelet drugs: molecular mechanisms and laboratory detection. J Thromb Haemost 2007; 5 (Suppl. 1): 230-7
471. Halushka MR, Halushka PV. Why are some individuals resistant to the cardioprotective effect of aspirin? Could it be thromboxan All Circulation. 2002; 105: 1620 1622
472. Hennekens CH, Shlor K, Weisman S, FitzGerald GA. Terms and conditions, semantic complexity and aspirin resistance. Circulation. 2004; 110: 1706 1708
473. Grossman R, Sokolova O, Schnurr A, Bonz A, Prsche C? Obergfell, Lengfelder B, Walter U, Eigethaler M. Variable extent of Clopidogrel responsiveness in patients after coronary stenting. Thromb Haemost. 2004; 92: 1 6
474. Gurbel PA, Tantry US. Clopidogrel resistance? Thromb Research (2007) 120: 311 321
475. Quick AJ. Salycilates and bleeding: the aspirin tolerance test. Am O Sei 1966; 252: 265 269
476. Helgason CM, Tortorice KL, Winkler SR, Penney DW, Schuler JJ, McClelland TJ, Brace LD. Aspirin response and failure in cerebral infarction. Stroke. 1993; 24: 345 350
477. Helgason CM, Bolin KM, Hoff JA, Winkler SR, Mangat A, Tortorice KL, Brace LD. Development of aspirin resistance in persons with previous stroke. Stroke. 1994; 25: 2331 2336
478. Buchanan MR, Brister SJ. Individual variation in the effects of ASA on platelet function: implication for use asa clinically. Can J Cardiol. 1995; 11 (3): 221 227
479. Zimmermann N, Wenk A, Kim U, t al. Functional and biochemical evolution of platelet aspirin resistance after coronary bypass surgery. Circulation. 2003; 108: 542 — 547
480. Tarjan J et al. The rate of ASA non responders among patients hospitalized for acute coronary disease, previously undergoing secondary ASA prophylaxis. Orv Hetil.1999; 240 (42): 2334-2343
481. Sane DC, McKee SA, Malinin AI, Serebruany VL. Frequency of aspirin resistance in patients with CHF treated with antecedent aspirin. The Am J Cardiol. 2002; 90: 893 895
482. Macchi L, Christaens L, Brabant S, Sorel N, Allal J, Manco G, Brizard A. Resistance to aspirin in vitro is associated with increased platelet sensitivity to ADP. Thromb Research.2002; 107: 45 — 49
483. Andersen K, Hurlen M, Arnesen H, et al. Aspirin non-responsiveness as measured by PFA-100 in patients with coronary artery disease. Thromb Research.2002; 108: 37 42
484. Gum PA et al. Prospective, blinded determination of the natural history of the aspirin resistance among stable patients with cardiovascular disease. J Am Coll Cardiol. 2003; 41: 961 -965
485. Chen W-H, Lee P-Y, William Ng, et al. Aspirin resistance is associated with high incidence of myonecrosis after non-urgent percutaneous coronary intervention despite Clopidogrel pretreatment. J Am Coll Cardiol. 2004; 43: 1122 1126
486. Gurbel PA, Blinder XP, Bonnie LH, O' Connor CM. Clopidogrel for coronary stenting. Response variability, drug Resistance and effect of pretreatment platelet reactivity. Circul. 2003, 107: 2908-2913
487. Matetzky S, Shenkman B, Guetta V et al. Clopidogrel resistance is associated with increased risk if recurrent events in patients with acute myocardial infarction. Circulation. 2004; 109: 1-5
488. Mason PJ, Freedman JE, Jacobs AK. Aspirin resistance: current concepts. Rev Cardiovasc Med 2004;5:156-163
489. Matetzky S, Shenkman B, Guetta V et al. Clopidogrel resistance is associated with increased risk if recurrent events in patients with acute myocardial infarction. Circulation. 2004; 109: 1-5
490. Wang TH, Bhatt DL, Topol EJ. Aspirin and Clopidogrel resistance: an emerging clinical entity. European Heart Journal. 2006; 27: 647 654
491. Angiolillo DJ et al. High Clopidogrel loading dose during coronary stenting: effects on drug response and interindividual variability. European Heart Journal (2004) 25, 1903-1910
492. Weber AA, Przytulski B, Schanz A, Hohlfeld T, Schror K. Towards definition of aspirin resistance: a typologycal approach. Platelets. 2002; 13: 37 40
493. Halushka MR, Halushka PV. Why are some individuals resistant to the cardioprotective effect of aspirin? Could it be thromboxan A2? Circulation. 2002; 105: 1620 1622
494. Mason PJ, Freedman JE, Jacobs AK. Aspirin resistance: current concepts. Rev Cardiovasc Med 2004;5:156-163
495. Patrono C et all. Clinical pharmacology of platelet COG inhibition. Circulation. 1985; 72: 177 -184
496. Anand BS, Sanduja SK, Lichtenberger LM. Effect of omeprazol on the bioavailability of aspirin: a randomized controlled study on healthy volunteers. Gastroenterology. 1999; 116: A371
497. Bates ER, Wei LC. Controversies in antiplatelet therapy for patients with coronary artery disease. Circulation. 2005; 111: 267 271
498. Friend M, Vucenik I, Miller M. Platelet responsiveness to aspirin in patients with hyperlipidemia. BMJ.2003; 326: 82 83
499. Cotter G, Shemesh E, Zehav M et al. Lack of aspirin effect: aspirin resistance or resistance to taking aspirin? Am Heart Journal. 2004; 147: 293 300
500. Cattaneo M. Resistance to antiplatelet drugs: molecular mechanisms and laboratory detection. J Thromb Haemost 2007; 5 (Suppl. 1): 230-7
501. Halushka MK, Walker LP, Halushka PV. Genetic variation in cyclooxygenase 1: effects on response to aspirin. Clin Pharmacol Ther. 2003; 73 (1): 122-130
502. Cooke GE, Bray PF, Hamlington JD, Pham DM, Goldschmidt-Clermont PJ. P1A2 polymorphism and efficacy of aspirin. Lancet 1998; 351: 1253
503. Kawasaki T, Ozeki Y, Igawa T, Kambayashi J. Increased platelet sensitivity to collagen in individuals resistant to low-dose asa. Stroke. 2000; 31: 591 595
504. Hung J, Lam JY, Lacoste L, Letchkovsky G. Cigarette smoking acutely increases platelet thrombus formation in patients with coronary artery disease taking aspirin. Circulation. 1995; 92:2432-2436
505. Watala C, Golansky J, Pluto J et al. Reduced sensitivity of platelets from type 2 diabetic patients to aspirin its relation to metabolic control. Thromb Res 2004;113: 101-113
506. Tarjan J et al. The rate of ASA non responders among patients hospitalized for acute coronary disease, previously undergoing secondary ASA prophylaxis. Orv Hetil.1999; 240 (42): 2334-2343
507. Hobikoglu GF, Norgaz N, Aksu H, et al. High Frequency of Aspirin Resistance in Patients with Acute Coronary Syndrome. The Tohoku Journal of experimental medicine. Vol. 207; 2005, No.l:59-64
508. Sane DC, McKee SA, Malinin Al, Serebruany VL. Frequency of aspirin resistance in patients with CHF treated with antecedent aspirin. The Am J Cardiol. 2002; 90: 893 895
509. Gurbel PA, Tantry US. Clopidogrel resistance? Thromb Research (2007) 120: 311 321
510. Wang TH, Bhatt DL, Topol EJ. Aspirin and clopidogrel resistance: an emerging clinical entity. European Heart Journal. 2006; 27: 647 654
511. Hankey GL, Eikelboom J. Aspirin resistance. Lancet.2006; 367: 606 617
512. Lau WC, Grubel PA, Watkins PB, et al. Contribution of hepatic cytochrome P 450 3 A4 metabolic activity to phenomenon of Clopidogrel resistance. Circulation.2004; 109: 166 171
513. Fontana P, Dupont A, Gandrill S, Bachelot-Loza C, Reny JL, Riach M, Gaussen P. ADP induced platelet aggregation is associated with P2Y12 gene sequence variations in health subjects. Circulation. 2003; 108: 989 995
514. Lau WC, et al. Atorvastatin reduces the ability of Clopidogrel to inhibit platelet aggregation: a new drug-drug interaction. Circulation. 2003; 107: 32 37
515. Brophy J, Costa V, Babapulle M. A pharmacoepidemiological study of the interaction between atorvastatin and Clopidogrel following PCI. JACC. 2004; 43: 50A
516. Weinbergen H et al. Comparision of clinical benefits of Clopidogrel therapy in patients with acute coronary syndromes taking atorvastatin versus other statin therapies. Am. J. Cardiol.2003; 92: 285-288
517. Garrett A. Smoking weakens anticlotting effect of aspirin. Pharmacology Times. December 2006
518. Michelson AD. Platelet function testing in cardiovascular diseases. Circulation. 2004; 110: e489 e493
519. Gaettano G, Cerletti C. Aspirin resistance: a revival of platelet aggregation tests? O Thromb Haemost. 2003; 1: 2048 1050
520. Nicholson NS et al. Assessment of platelet function assays. American Heart Journal, 1998, Vol. 135, No 5, S171-S178
521. Nicholson NS et al. Assessment of platelet function assays. American Heart Journal, 1998, Vol. 135, No 5, S171-S178
522. Nicholson NS et al. Assessment of platelet function assays. American Heart Journal, 1998, Vol. 135, No 5, S171-S178
523. Wang JC, Aucoin-Barry D, Manuelian D, et al. Incidence of aspirin nonresponsiveness using the Ultegra rapid platelet function assay-ASA. Am J Cardiol. 2003; 92: 1492 1494
524. Nicholson NS et al. Assessment of platelet function assays. American Heart Journal, 1998, Vol. 135, No 5, S171-S178
525. Mason PJ, Freedman JE, Jacobs AK. Aspirin resistance: current concepts. Rev Cardiovasc Med 2004;5:156-163
526. Michelson AD. Platelet function testing in cardiovascular diseases. Circulation. 2004; 110: e489-e493
527. Lordkipanidzet M, Pharand Ch, Schampaert E, et al. A comparison of six major platelet function tests to determine the prevalence of aspirin resistance in patients with stable coronary artery disease. European Heart Journal (2007) 28, 1702-1708
528. Gum PA et al. Prospective, blinded determination of the natural history of the aspirin resistance among stable patients with cardiovascular disease. J Am Coll Cardiol. 2003; 41: 961 -965
529. Roth MP, Nogueira L, Coppin H, Clanet M, Clayton J, Cambon-Thomsen A. 1994. Tumor necrosis factor polymorphism in multiple sclerosis: no additional association independent of HLA. J Neuroimmunol. 51, 93-99
530. Sandford A.J., Pare P.D. 1997. Direct PCR of small genomic DNA fragments from serum. Biotechniques. 23, 890-892
531. Ulucay A, Demirbag R, Yilmaz R et al. The relationship between plasma C-reactive protein levels and presence and severity of coronary stenosis in patients with stable angina. Angiology. 2007 Dec-2008 Jan;58(6):657-62
532. The Emerging Risk Factors Collaboration. C-reactive protein concentration and risk of coronary heart disease, stroke, and mortality: an individual participant meta-analysis The Lancet. 2009: December 22, 61717-17
533. Villacorta E, Cruz I, Moreiras JM et al. Kinetics of C-reactive protein release in different forms of acute coronary syndrome. Rev Esp Cardiol. 2006 May;59(5):441-7
534. Arruda-Olson AM, Enriquez-Sarano M, Bursi F et al. Left ventricular function and C-reactive protein levels in acute myocardial infarction. Am J Cardiol. 2010 Apr 1;105(7):917-21
535. Ray KK, Nazer B, Cairns RJ et al. Association between percutaneous coronary intervention and long-term C-reactive protein levels in patients with acute coronary syndromes.Thromb Thrombolysis. 2010 Jul;30(l):10-3.
536. Hartford M, Wiklund O, Mattsson L et al. CRP, interleukin-6, secretory phospholipase A2 group IIA, and intercellular adhesion molecule-1 during the early phase of acute coronary syndromes and long-term follow-up1.t J Cardiol. 2006 Mar 22;108(l):55-62
537. Neumann F.J, Ott I, Gawaz M. et al. Cardiac release of cytokines and inflammatory responses in acute myocardial infarction. Circulation 1995;92:748-755
538. Ohashi Y, Kawashima S, Mori T et al. Soluble CD40 ligand and interleukin-6 in the coronary circulation after acute myocardial infarction. Int J Cardiol. 2006 Sep 10;112(l):52-8
539. Yip HK, Wu CJ, Yang CH et al. Serial changes in circulating concentrations of soluble CD40 ligand and C-reactive protein in patients with unstable angina undergoing coronary stenting. Circ J. 2005 Aug;69(8):890-5
540. Plaikner M, Peer A, Falkensammer G et al. Lack of association of soluble CD40 ligand with the presence of acute myocardial infarction or ischemic stroke in the emergency department. Clin Chem. 2009 Jan;55(l): 175-8
541. Vaddi K, Nicolini FA, Mehta P. et al. Increased secretion of tumor necrosis factor-a and interferon-y by mononuclear leukocytes in patients with ischemic heart disease. Circulation 1994;90:694-9
542. Basaran Y, Basaran M.M, Babacan K.F, et al. Serum tumor necrosis factor levels in acute myocardial infarction and unstable angina pectoris. Angiology 1993;44:332-337
543. Maury C.P., Teppo A.M. Circulating TNF-a in myocardial infarction. J Intern Med 1989;225: 333-336
544. Bennet AM, van Maarle MC, Hallqvist J et al. Association of TNF-alpha serum levels and TNFA promoter polymorphisms with risk of myocardial infarction. Atherosclerosis. 2006 Aug; 187(2):408-14
545. Marx N, Neumann F-J, Ott I, et al. Induction of cytokine expression in leukocytes in acute myocardial infarction. J Am Coll Cardiol 1997;30:165-170
546. Falk E. Unstable angina with fatal outcome: dynamic coronary thrombosis leading to infarction and/or sudden death. Circulation 1985;71:699-708
547. Piestrzeniewicz K, Luczak K, Goch JH. Factors associated with C-reactive protein at the early stage of acute myocardial infarction in men. Cardiol J. 2009;16(l):36-42
548. Peters A, Khuseyinova N, Andreani M et al. Clin Chem. Determinants of the acute-phase protein C-reactive protein in myocardial infarction survivors: the role of comorbidities and environmental factors. 2009 Feb;55(2):322-35. Epub 2008 Dec 18
549. Moghbeli N, Kirtane AJ, Ray KK et al. C-reactive protein and cardiovascular outcomes in smokers versus nonsmokers in non-ST-elevation acute coronary syndrome (from the TACTICS-TIMI18 trial.) Am J Cardiol. 2005 Sep l;96(5):635-8
550. Wolfgang Otter, Michael Winter, Wittich Doering et al. C-Reactive Protein in Diabetic and Nondiabetic Patients With Acute Myocardial Infarction. Diabetes Care, 2007, Volume 30, 12: 3080-3082
551. Brunetti ND, Troccoli R, Correale M et al. C-reactive protein in patients with acute coronary syndrome: correlation with diagnosis, myocardial damage, ejection fraction and angiographic findings.Int J Cardiol. 2006 May 10;109(2):248-56
552. Picciotto S, Forastiere F, Pistelli R et al. Determinants of plasma interleukin-6 levels among survivors of myocardial infarction. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil. 2008 Dec;15(6):631-8.
553. Ridker P.M., Rifai N., Pfeffer M. Elevation of tumor necrosis factor- a and increased risk of recurrent coronary events after myocardial infarction. Circulation 2000; 101:2149-2153.
554. Kili T, Ural E, Oner G Which cut-off value of high sensitivity C- reactive protein is more valuable for determining long- term prognosis in patients with acute coronary syndrome? Anadolu Kardiyol Derg. 2009 Aug;9(4):280-9
555. Schaan BD, Pellanda LC, Maciel PT et al. C-reactive protein in acute coronary syndrome: association with 3-year outcomes.Braz J Med Biol Res. 2009 Dec;42(12):1236-41.
556. Carter AM, Prasad UK, Grant PJ. Complement C3 and C-reactive protein in male survivors of myocardial infarction. Atherosclerosis. 2009 Apr;203(2):538-43
557. Kavsak PA, MacRae AR, Newman AM et al. Elevated C-reactive protein in acute coronary syndrome presentation is an independent predictor of long-term mortality and heart failure. Clin Biochem. 2007 Mar;40(5-6):326-9
558. Canale ML, Stroppa S, Caravelli P et al. Admission C-reactive protein serum levels and survival in patients with acute myocardial infarction with persistent ST elevation.Coron Artery Dis. 2006 Dec;17(8):693-8
559. He LP, Tang XY, Ling WH et al. Heart. Early C-reactive protein in the prediction of long-term outcomes after acute coronary syndromes: a meta-analysis of longitudinal studies.2010 Mar;96(5):339-46
560. Schiele F, Meneveau N, Seronde MF et al. C-reactive protein improves risk prediction in patients with acute coronary syndromes. Eur Heart J. 2010 Feb;31(3):290-7
561. Correia LC, Lima JC, Rocha MS et al. Clin Chim Acta. Does high-sensitivity C-reactive protein add prognostic value to the TIMI-Risk Score in individuals with non-ST elevation acute coronary syndromes? 2007 Jan;375(l-2): 124-8
562. Ortolani P, Marzocchi A, Marrozzini C et al. Predictive value of high sensitivity C-reactive protein in patients with ST-elevation myocardial infarction treated with percutaneous coronary intervention. Eur Heart J. 2008 May;29(10):1241-9
563. Karha J, Bavry AA, Rajagopal V et al. Relation of C-reactive protein level and long-term risk of death or myocardial infarction following percutaneous coronary intervention with a sirolimus-eluting stent. Am J Cardiol. 2006 Sep l;98(5):616-8
564. Kosuge M, Ebina T, Hibi K et al. Value of serial C-reactive protein measurements in non ST-segment elevation acute coronary syndromes. Clin Cardiol. 2008 Sep;31(9):437-42
565. Karaca I, Aydin K, Yavuzkir M et al. Predictive value of C-reactive protein in patients with unstable angina pectoris undergoing coronary artery stent implantation. J Int Med Res. 2005 Jul-Aug;33(4):389-96
566. Scirica BM, Morrow DA, Cannon CP et al. Clinical application of C-reactive protein across the spectrum of acute coronary syndromes. Clin Chem. 2007 0ct;53(10): 1800-7
567. Pacheco-Bouthillier A, Mendoza-Valdez L, Isordia-Salas I et al. Prognostic value of serum levels of interleukin-6 in patients with ST-segment elevation acute myocardial infarction. Cir Cir. 2010 Jan-Feb;78(l):25-30
568. Fisman EZ, Benderly M, Esper RJ et al. Interleukin-6 and the risk of future cardiovascular events in patients with angina pectoris and/or healed myocardial infarction. Am J Cardiol. 2006 Jul 1 ;98(1): 14-8. Epub 2006 Apr 27
569. Alwi I, Santoso T, Suyono S et al. The cut-off point of interleukin-6 level in acute coronary syndrome. Acta Med Indones. 2007 Oct-Dec;39(4): 174-8
570. Tan J, Hua Q, Li J, Fan Z. Prognostic value of interleukin-6 during a 3-year follow-up in patients with acute ST-segment elevation myocardial infarction. Heart Vessels. 2009 Sep;24(5):329-34
571. Derzhko R, Orda A, Witkowska M. Serum levels of interleukin-6, interleukin-10 and C-reactive protein in patients with myocardial infarction treated with primary angioplasty during a 6-month follow-up. Pol Arch Med Wewn. 2009 Mar;l 19(3):115-21
572. Yan JC, Zhu J, Gao L et al. The effect of elevated serum soluble CD40 ligand on the prognostic value in patients with acute coronary syndromes. Clin Chim Acta. 2004 May;343(l-2):155-9
573. Yip HK, Youssef AA, Chang LT et al. Association of interleukin-10 level with increased 30-day mortality in patients with ST-segment elevation acute myocardial infarction undergoing primary coronary intervention. Cire J. 2007 Jul;71(7):1086-91
574. Heeschen C, Dimmeler S, Hamm CW et al. Serum level of the antiinflammatory cytokine interleukin-10 is an important prognostic determinant in patients with acute coronary syndromes. Circulation. 2003 Apr 29;107(16):2109-14
575. Seljeflot I, Hurlen M, Solheim S et al. Serum levels of interleukin-10 are inversely related to future events in patients with acute myocardial infarction. J Thromb Haemost. 2004 Feb;2(2):350-2
576. Gonzlvez M, Ruiz-Ros JA, Paredes M et al. Prognostic value of tumor necrosis factor-alpha in patients with ST-segment elevation acute myocardial infarction Rev Esp Cardiol. 2007 Dec;60(12): 1233-41
577. Valgimigli M, Ceconi C, Malagutti P et al. Tumor necrosis factor-alpha receptor 1 is a major predictor of mortality and new-onset heart failure in patients with acute myocardial infarction: the
578. Cytokine-Activation and Long-Term Prognosis in Myocardial Infarction (C-ALPHA)study.Circulation. 2005 Feb 22;lll(7):863-70
579. Ridker PM, Rifai N, Pfeffer M et al. Elevation of tumor necrosis factor-alpha and increased risk of recurrent coronary events after myocardial infarction.Circulation. 2000 May 9;101(18):2149-53
580. Benderly M, Reiss R., Behar S, et al. Fibrinogen is a predictor of mortality incoronary heart disease patients. Arterioscler Thromb Vase Biol. 1996; 16:351-356
581. Haines A, Howarth D, North W, et al. Haemostatic variables and the outcome of myocardial infarction. Thromb Haemostas. 1983; 50:800-803
582. Cristal N, Slonim A, Bar-Ilan I. Plasma fibrinogen levels and the clinical course of acute myocardial infarction. Angiology 1983;34:693-698
583. Pollak H, Fischer M, Fritsch S, et al. Are admission plasma fibrinogen levels useful in the characterization of risk groups after myocardial infarction treated with fibrinolysis? Thromb Haemost 1991; 66(4):406-9
584. Shi Y, Wu Y, Bian C, Zhang W et al. Predictive value of plasma fibrinogen levels in patients admitted for acute coronary syndrome. Tex Heart Inst J. 2010;37(2):178-83
585. Saxena K, Gupta B, Gopal R, et al. Plasma fibrinogen and serum enzymes: relative significance as prognostic indicator in acute myocardial infarction. J Assoc Phys India. 1986;34:641-642
586. Haines A, Howarth D, North W, et al. Haemostatic variables and the outcome of myocardial infarction. Thromb Haemostas. 1983; 50:800-803
587. Becker R, Cannon C, Bovill E, et al. Prognostic value of plasma fibrinogen concentration in patients with unstable angina and non-Q-wave myocardial infarction. Am J Cardiol 1996; 78:142147
588. Toss H., Lindahl B., Siegbahn A., et al. Prognostic influence of increased fibrinogen and C-reactive protein levels in unstable coronary artery disease. Circulation 1997;96:4204-4210
589. Tello-Montoliu A, MarTn F Mainar L et al. A multimarker risk stratification approach to non-ST elevation acute coronary syndrome: implications of troponin T, CRP, NT pro-BNP and fibrin D-dimer levels.J Intern Med. 2007 Dec;262(6):651-8
590. Goswami B, Rajappa M, Mallika V et al. TNF-alpha/HJI-10 ratio and C-reactive protein as markers of the inflammatory response in CAD-prone North Indian patients with acute myocardial infarction. Clin Chim Acta. 2009 C)ct;408(l-2):14-8
591. Dizdarevi-Hudi L, Kusljugi Z, Barakovi F et al. Correlation between interleukin 6 and interleukin 10 in acute myocardial infarction. Bosn J Basic Med Sci. 2009 Nov;9(4):301-6
592. Chalikias GK, Tziakas DN, Kaski JC et al. Interleukin-18/interleukin-10 ratio is an independent predictor of recurrent coronary events during a 1-year follow-up in patients with acute coronary syndrome. Int J Cardiol. 2007 May 2;117(3):333-9
593. Saikki P., Leinonen M., Tmkanen L. el al. Chronic Chlamydia pneumoniae infection as a risk factor for coronary heart disease in the Helsinki Heart Study. Ann Intern Med 1992; 116: 273-278
594. Halme S., Syrjala H., Bloigu A. et al. Lymphocyte responses to Chlamydia antigens in patients with coronary heart disease. Eur Heart J 1997; 18:1095-1101
595. Leinonen M, Linnanmaki E, Mattila K, et al. Circulating immune complexes containing chlamydial lipopolysaccharide in acute myocardial infarction. Microb Pathog 1990;9:67-73
596. Cook P.J., Honeybourne D.,Lip G.Y.,et al. Chlamydia pneumoniae antibody titers are significantly associated with acute stroke and transient cerebral ischemia: the West Birmingham Stroke Project. Stroke 1998; 404-410
597. Зайцева O.B., Щербакова M. Ю., Самсыгина Г. А. Хламидийная инфекция: новый взгляд на проблему. Терапевтический архив, 2001, 11:35-39
598. Saikki P., Manila К., Nieminen M.S. et al. Serological evidence of an association of a novel Chlamydia, TWAR, with coronary heart disease and acute myocardial infarction. Lancet 1988;2:983-986
599. Thom D.S. Wang, J. Grayston. Chlamydia pneumonia strain TWAR antibody and angiographically demonstrated coronary artery disease. Arteriosclerosis and Thrombosis 1991;11:547-551
600. Romeo F, Martuscelli E, Chirieolo G. Seropositivity against Chlamydia pneumoniae in patients with coronary atherosclerosis. Clin Cardiol 2000; 23:327-330
601. Jackson L.A. Description and status of the azithromycin and coronary events study (ACES).The Journal of Infectious Diseases 2000; 181 (Suppl 3): S 579-81
602. Danesh J., Peto R. Rise factors for coronary heart disease and infection with Helicobacter pylori; meta-analysis of 18 studies. Br. Med. J 1998; 316: 1130-1132
603. Ridker P.M, Kundsin R.B, Stampfer M.J. et al. Prospective study of Chlamydia pneumoniae JgG seropositivity and risks of future myocardial infarction. Circulation 1999;99:1161-4
604. Сумароков А.Б., Панкратова B.H. Изучение титров специфических IgG-, IgA-,IgM-AT к Chlamydia pneumonia у больных с начальным атеросклерозом сонных артерий. Практ врач 1999;15:10-12
605. Hajjar D.F. Viral pathogenesis of atherosclerosis. Am J Pathol 1991;139:1993-1211
606. Thom D.S. Wang, J. Grayston. Chlamydia pneumonia strain TWAR antibody and angiographically demonstrated coronary artery disease. Atteriosclerosis and Thrombosis 1991;11:547-551
607. Laurila A; Bloigu A; Nayha S. Chronic Chlamydia pneumoniae infection is associated with a serum lipid profile known to be a risk factor for atherosclerosis Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology 1997;17:2910-2913
608. Ершов В.И., Коган A.X., Гадаев И.Ю. Клинической значение взаимодействия хламидийной инфекции и свободнорадикальных процессов при ишемической болезни сердцаю Тер. архив 2001;11:44-48.
609. Никитин Ю.П., Решетников О.В., Курилович С.A. et al. Ишемическая болезнь сердца, хламидийная и хеликобактерная инфекция (популяционное исследование). Кардиология 2000; 40 (8), 4-9
610. Saikki P., Leinonen М., Tmkanen L. el al. Chronic Chlamydia pneumoniae infection as a risk factor for coronary heart disease in the Helsinki Heart Study. Ann Intern Med 1992;116: 273-278.
611. Danesh J, Whincup P, Walker M, et al. Chlamydia pneumoniae IgG titres and coronary heart disease: prospective study and meta-analysis. BMJ 2000;321:208-213
612. Fan Y,Wang S, Yang Xi. Chlamydia trachomatis (mouse pneumonitis strain) induces cardiovascular pathology following respiratory tract infection. Infection and Immunity 1999;67:11, 6145-6151
613. Adam E., Melnick J.L., Probtsfield J.L. et al. High levels of cytomegalovirus antibody in patients requiring vascular surgery for atherosclerosis. Lancet 1987;2: 291-293
614. Zhou Y.F., Martin B.L., Myron A. W. et al. Association between prior cytomegalovirus infection and the risk of restenosis after coronary atherectomy. N Engl J Med 1996; 335: 624-630.
615. Потехин O.E., Назаренко П.В., Фесенко А.П. Атеросклероз и цитомегаловирусная инфекция. Кремлевский вестник 1998; 4: 26-29
616. Melnick J.L., Adam Е., DeBakey М.Е. Cytomegalovirus and atherosclerosis. Eur Heart J 1993; 14: Suppl K: 30-38
617. Ridker P.M, Hennekens C.H, Stampfer M.J. et al. Prospective study of herpes simplex virus, cytomegalovirus, and the risk of future myocardial infarction and stroke. Circulation 1998; 98: 2796-2799
618. Vercellotti G.M. Effects of viral activation of the vessel wall on inflammation and thrombosis. Blood Coagul Fibrinolysis 1998; 9 (suppl 2):S3-S6
619. Pryzdial E, Wright J. Prothrombinase assembly on an enveloped virus:evidence that the cytomegalovirus surface contains procoagulant phospholipid. Blood 1994;84:3749-3757
620. Чернова O.A., Арлеевский И. П., Танеева JI.A. Микоплазменные инфекции и инфаркт миокарда. Российский кардиологический журнал 2003;4:23-26.
621. Vicerfors Т., Brodin G., Grandien M. et al . Detection of specific IgM antibodies for the diagnostics of Mycoplasma pneumoniae infections: a clinical evaluation. Scand J Infect Dis 1988; 20(6): 601-10.
622. Арлеевский И.П., Танеева JI.A., Сафин И.Н. Персистирующая микоплазменная инфекция как фактор риска развития острого инфаркта миокарда. Кардиология 2001;3:45-46
623. Saikki P., Leinonen М., Tmkanen L. el al. Chronic Chlamydia pneumoniae infection as a risk factor for coronary heart disease in the Helsinki Heart Study. Ann Intern Med 1992;116: 273-278.
624. Gattone M., Iacoviello L., Colombo M. et al. Chlamydia pneumoniae and cytomegalovirus seropositivity, inflammatory markers, and the risk of future myocardial infarction at a young age. Am Heart J 2001; 142:633-40
625. Espinola-Klein C., Rupprecht H.J, Blankenberg S. et al. Impact of infectious burden on extent and long-term prognosis of atherosclerosis. Circulation 2002; 105:15-21
626. Epstein S.E, Zhu J, Burnett M.S. et al. Infection and atherosclerosis: potential roles of pathogen burden and molecular mimicry. Arterioscler Thromb Vase Biol 2000;20:1417-1420
627. Anderson J.L., Carlquist J.F., Muhlestein J.B. et al.Evaluation of C-reactive protein, an inflammatory marker, and infectious serology as risk factors for coronary artery disease and myocardial infarction. J Am Coll Cardiol 1998;32:35-4
628. Gattone M., Iacoviello L., Colombo M. et al. Chlamydia pneumoniae and cytomegalovirus seropositivity, inflammatory markers, and the risk of future myocardial infarction at a young age. Am Heart J 2001; 142:633-40
629. Gurfinkel E.P, Rozlosnik J, Bozovich G, et al. IgG antibodies to chlamydial and mycoplasma infection and C-reactive protein related to poor outcome in unstable angina. Arch Inst Cardiol Мех 1997, 67(6):462-8
630. Danesh J, Whincup P, Walker M, et al. Chlamydia pneumoniae IgG titres and coronary heart disease: prospective study and meta-analysis. BMJ 2000;321:208-213
631. Epstein S.E, Zhu J, Burnett M.S. et al. Infection and atherosclerosis: potential roles of pathogen burden and molecular mimicry. Arterioscler Thromb Vase Biol 2000;20:1417-1420
632. Hoffmeister A, Rothenbacher D, Wanner P. Seropositivity to chlamydial lipopolysaccharide and Chlamydia pneumonia, systemic inflammation and stable coronary artery disease: negative results of a case-control study. J Am Coll Cardiol 2000; 35: 112-128
633. Kikuchi M, Hishida A, Ishikawa К et al. Associations between serum C-reactive protein (CRP) levels and polymorphisms of CRP, interleukin IB, and tumor necrosis factor genes among Japanese health checkup examinees. Asian Рас J Cancer Prev. 2007;8:87-92
634. Ridker P.M. Clinical application of C-reactive protein for cardiovascular disease detection and prevention. Circulation. 2003;107:363-369
635. Gehring NH, Frede U, Neu-Yilik G et. al Increased efficiency of mRNA 3' end formation: a new genetic mechanism contributing to hereditary thrombophilia. Nat Genet. 2001;28:389-392
636. Коненков В.И., Голованова O.B., Дортман B.B. et al. Полиморфизм гена TNFA и неравновесное сцепление TNFA и HLA-генов II класса (DRB1, DQA1 и DQB1) в популяции сибирских европеоидов. Иммунология. — 2008. — Том 29,N 1 . — С. 6-10
637. Malarstig A, Wallentin L, Siegbahn A. Genetic variation in the interleukin-6 gene in relation to risk and outcomes in acute coronary syndrome. Tromb Res 2007;119(4):467-473. Epub 2006 jun 16
638. H.M. Чихладзе, Х.Ф. Самедова, M.A. Судомоина et al. Сравнительный генетический анализ различных форм низкорениновой артериальной гипертонии. Молекулярная биология.2008:42, 588-598
639. Favorova ОО, Favorov AV, Boiko AN et al. Three allele combinations associated with multiple sclerosis. BMC Med Genet.2006;26: e63
640. М.Г. Парфенов, Б.В. Титов, M.A. Судомоина, М.Ю et al. Комплексный анализ генетической предрасположенности к ишемическому инсульту у русских. Молекулярная биология. 2009;43, 937-945
641. Barbaux S, Tregouet DA, Nicaud V et al. Polymorphisms in 33 inflammatory genes and risk of myocardial infarction~a system genetics approach. J Mol Med.2007;85:1271-1280
642. Licastro F, Chiapelli M, Caldarera CM et al. Acute myocardial infarction and proinflammatory gene variants. AnnNY Acad Sci. 2007; 1119:227-242
643. Bis JC, Heckbert SR, Smith NL et al. Variation in inflammation-related genes and risk of incident nonfatal myocardial infarction or ischemic stroke. Atherosclerosis. 2008;198:166-173
644. Gum PA et al. Prospective, blinded determination of the natural history of the aspirin resistance among stable patients with cardiovascular disease. J Am Coll Cardiol. 2003; 41: 961 -965.
645. Gurbel PA, Blinder XP, Bonnie LH, O' Connor CM. Clopidogrel for coronary stenting. Response variability, drug Resistance and effect of pretreatment platelet reactivity. Circul. 2003, 107:2908-2913
646. Borna C, Lazarowski E, Heusden C et al. Resistance to aspirin is increased by ST-elevation myocardial infarction and correlates with adenosine diphosphate levels. Thrombosis Journal 2005, 3:10
647. Chen W-H, Lee P-Y, William Ng, et al. Aspirin resistance is associated with high incidence of myonecrosis after non-urgent percutaneous coronary intervention despite Clopidogrel pretreatment. J Am Coll Cardiol. 2004; 43: 1122 1126
648. Eikelboom JW, Hirsh J, Weitz et al. Aspirin-resistant thromboxan biosynthesis and the risk of myocardial infarction, stroke, or cardiovascular death in patients at high risk for cardiovascular events. Circulation. 2002; 105: 1650-1655
649. Zimmermann N, Wenk A, Kim U, t al. Functional and biochemical evolution of platelet aspirin resistance after coronary bypass surgery. Circulation. 2003; 108: 542 547
650. Schwartz KA, Schwartz DE, Ghosheh K, Reeves MJ, Berber K, DeFranco A. Compliance as a critical consideration in patients who appear to be resistant to aspirin after healing of myocardial infarction. Am J Cardiol 2005; 95: 973-5
651. Grossman R, Sokolova O, Schnurr A, Bonz A, Prsche C? Obergfell, Lengfelder B, Walter U, Eigethaler M. Variable extent of Clopidogrel responsiveness in patients after coronary stenting. Thromb Haemost. 2004; 92: 1 6
652. Muller I, Besta F, Schulz C. Massberg S, Schonig A, Gawaz M. Prevalence of Clopidogrel non-responders among patients with stable angina pectoris scheduled for elective coronary stent placement. Thromb Haemost; 2004; 89: 783 787
653. Serebruany VL, Steinhubl SR, Berger PB, Malinin AI, Bhatt DL, Topol EJ. Variability in platelet responsiveness to Clopidogrel among 544 individuals. J Am Coll Cardiol. 2005; 45: 346 -251
654. Matetzky S, Shenkman B, Guetta V et al. Clopidogrel resistance is associated with increased risk if recurrent events in patients with acute myocardial infarction. Circulation. 2004; 109: 1-5
655. Modica A, Karlsson F, Mooe T. The impact of platelet function or C-reactive protein, on cardiovascular events after an acute myocardial infarction. Thromb J. 2009 Jul 7;7:12.
656. Kahraman G, Sanin T, Killic T et al. The frequency of aspirin resistance and its risk factors in patients with metabolic syndrome. International journal of cardiology. 2007, vol. 115, n3, pp. 391396
657. Feldman,, Ishwarlal J, Devaraj S et al. Effects of low-dose aspirin on serum C-reactive protein and thromboxan B2 concentrations: a placebo-controlled study using a highly sensitive C-reactive protein assay. J Am Coll Cardiol, 2001; 37:2036-204
658. Englyst NA et al. Aspirin resistance is more common in lacunar strokes than embolic strokes and is related to stroke severity. Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism (2008) 28, 11961203
659. Quinn MJ; Bhatt DL; Zidar F et al. Effect of Clopidogrel pretreatment on inflammatory marker expression in patients undergoing percutaneous coronary intervention. Am J Cardiol. 2004; 93(6):679-84
660. Montalescot G. Assessment of the Best Loading Dose of Clopidogrel to Blunt Platelet Activation, Inflammation, and Ongoing Necrosis (ALBION ) study.In: EuroPCR Paris. France: 2005
661. Woodward M, Lowe GDO, Francis LMA et al. A randomized comparison of the effects of aspirin and clopidogrel on thrombotic risk factors and C-reactive protein following myocardial infarction: the CADET trial. J Thromb Haemost 2004; 2: 1934-40
662. Chen YG et al. Effect of aspirin plus clopidogrel on inflammatory markers in patients with non-STEMI ACS. Chin Med J. 2006; 119 (1):32 36
663. М.Г. Парфенов, Б.В. Титов, М.А. Судомоина, М.Ю. Мартынов, А.В. Фаворов, M.F. Ochs, Е.И. Гусев, О.О. Фаворова. 2009. Комплексный анализ генетической предрасположенности к ишемическому инсульту у русских. Молекулярная биология. 43, 937-945.