Автореферат и диссертация по медицине (14.01.05) на тему:Систолическая и диастолическая хроническая сердечная недостаточность

11-1

2Ш

На правах рукописи

СОЛОМАХИНА НИНА ИОСИФОВНА

СИСТОЛИЧЕСКАЯ И ДИАСТОЛИЧЕСКАЯ ХРОНИЧЕСКАЯ СЕРДЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ: ОСОБЕННОСТИ КЛИНИКИ И ПОРАЖЕНИЯ МИОКАРДА, ПРОГНОЗ

14.01.05- кардиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва - 2011 год

Робота выполнена в ГОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова

Научный консультант: член-корр. РАН, академик РАМН, доктор медицинских наук,

профессор Юрий Никитич Белепков

Официальные оппоненты:

академик РАМН, доктор медицинских наук,

профессор Анатолии ИванЬвич Мартынов

доктор медицинских наук,

профессор Григорий Павлович Арутюнов

доктор медицинских наук,

профессор Абрам Львович Сыркип

Ведущее учреждение:

Государственный научно- исследовательский центр профилактической медицины.

Защита диссертации состоится « / л ^«о? 2011 г. в 13.00 часов на заседании Диссертационного совета Д.208.040.05 Первого МГМУ имени И. М. Сеченова (119992, Москва, ул. Трубецкая, д. 8, строение 2).

С диссертацией можно ознакомиться в Фундаментальной библиотеке Первого МГМУ имени И. М. Сеченова (117998, Москва, Нахимовский проспект, д.49)

Автореферат разослан « »2011 г.

Ученый секретарь Диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор Елена Васильевна Волчкопа

РОССИЙСКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ

библиотека

2011 ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ДИССЕРТАЦИИ Актуальность темы

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) - одна из главных проблем здравоохранения многих стран мира, в том числе и России, где ее распространенность в популяции составляет 7% [ЭПОХА ХСН, 2002] и постоянно увеличивается, что объясняется, постарением населения [Беленков Ю.Н..2003; Cleland JGF, Swedberg К., Follath F. et al., 2003]. При этом отмечаются изменения в структуре причин ХСН за последния десятилетия: увеличение частоты диастолической ХСН (Д-ХСН) [Paulus W.J., Tschöpe С., Sanderson JE.et al,. 2007; Агеев Ф.Т., 2010; A Report From the American Heart Association. Heart Disease and Stroke Statistics, 2010], так как в старших возрастных группах высока доля пациентов с повышенной жесткостью миокарда, обусловленной артериальной гипертонией, ишемической болезнью сердца и сахарным диабетом 2 типа, а также их сочетанием [Агеев Ф.Т., Даниелян М.О., Мареев В.Ю., Беленков Ю.Н., 2004; Фомин И.В. 2007, 2010; Jessup М„ Brozena S., 2003; Redfield М.М., Jacobsen S.J., Burnett J.C. et al., 2003].

Более известной и изученной является систолическая форма ХСН (C-XCI-I),

с изучения которой много десятилетий назад и началось исследование проблемы

сердечной недостаточности, и для которой характерны дилатация полости

левого желудочка (ЛЖ) и снижение его сократительной функции. Д-ХСН

является менее известной, менее изученной и часто не диагностируется [Tresch

D.D., 2000; Caruana L., Petrie M.C., Davie A.P., McMurray J.J., 2000], так как для

нее характерны нормальные (или уменьшенные) размеры полости ЛЖ и

сохраненная сократительная функция. В отличие от С-ХСН, при которой

основным критерием неблагоприятного прогноза является снижение фракции

выброса (ФВ), при Д-ХСН нет надежных прогностических критериев, до сих пор

неясно, как оценивать тяжесть течения и эффективность лечения.

В нескольких крупных исследованиях показано, что пациенты с Д-ХСН

«преимущественно пожилые женщины с ожирением и сахарным диабетом», а

пациенты С-ХСН более молодого возраста и преимущественно мужчины

1

[Rotterdam Study, 1998; McDonagh et al., 1997; EuroHeart FS, 2000- 2001; Results of the New York heart failure registry, 2004]. Показано также, что у больных пожилого и старческого возраста тяжесть клинической картины ХСН зависит от коморбидности, т. е. сочетания нескольких нозологий [Gray L.K., Smyth К.А. Palmer R.M. et al., 2002; Wolff J.L., Starfield В., Anderson G., 2002], при этом внесердечная коморбидность может превалировать над сердечной [Mark С., Van der Wei., Rene W.M.M., 2007]. Однако остается неясным: какие нозологии преобладают и являются определяющими в формировании «клинического образа» больного с С-ХСН и Д-ХСН, насколько выражены отличия по полу, возрасту, факторам риска, сердечной и внесердечной коморбидности?

По современным представлениям в становлении и прогрессировании ХСН ключевую роль играют нейрогуморальные системы: симпато-адреналовая, ренин-ангиотензин-альдостероновая и система натрийуретических пептидов [de Bold A.J., Boerenstein Н.В., Veress A.T. et al., 1981; Epstein M, Loutzenhiser R, Friedland EJ987], представленная, в частности, мозговым иатрпйуретическим пептидом (Brain natriuretic peptide, BNP), который секретируется кардиомиоцитами из прогормоиа proBNP и затем расщепляется на активный BNP и неактивный NT-proBNP. Определение BNP и NT-proBNP в последние годы широко применяют для диагностики, прогнозирования и оценки эффективности лечения больных с ХСН [Struthers A.D., 1999; Talwar S„ Squire 1.В., Davies J.E., 1999; Fisher C. et al., 2003]. Большинство исследований посвящено изучению NT-proBNP (BNP) при С-ХСН роль же при Д-ХСН остается неясной [Maisei A.S., McCord J., Nowak R.M., 2004; Tschüpe С., Kasner M., Westermann D., 2005], n частности неизвестно, различаются ли уровни NT-proBNP при одинаковых клинических проявлениях, стадиях (по Стражеско Н.Д. и Василенко В.Х) и функциональных классах (ФК) (NYHA) С-ХСН и Д-ХСН?

Известно, что в миокарде при различных патологиях развиваются два основных процесса: гипертрофия кардиомиоцитов и прогрессирующее накопление фиброзной ткани в интерстнции [Weber К.Т., 2000; Cuspidi С., Ciulla

M., Zanclietti A., 2006], при этом ранее акцент делался исключительно на состоянии кардиомиоцитов, и только в последние годы пристальное внимание уделяют состоянию интерстиция. Известно, что фиброз нарушает электрические взаимоотношения кардиомиоцитов, разделяя их белками экстрацеллюлярного матрикса, делает желудочки более жесткими и нарушает как сокращение (систолу), так и расслабление (диастолу) [Nicoletti A., Michel J.B. 1999]. Однако неясно, одинаково ли выражен фиброз в миокарде больных с С-ХСН и Д-ХСН, и каков характер его распределения? Каково содержание коллагена I и III типов -двух основных, представленных в миокарде и составляющих не менее 95 % от общего его количества?

Так как у больных с С-ХСН и Д-ХСН разные типы ремоделирования ЛЖ: эксцентрическое и концентрическое [Colucci W.S., Braunwald Е., 2005], представлялось актуальным исследование тканевого ингибитора матриксных металлопротеиназ (ММП) - TJMP-I, который вместе с ММП играет важную роль в прогрессирующем ремоделировании сердечно - сосудистой системы, что как показано [Lubos Е., Schnabel R., Rupprecht H.J., 2006; Cavusoglu Е., Ruwende С. Chopra V., 2006] связано с увеличением сердечно - сосудистого риска. Однако роль TIMP-I, а также связь с риском будущих сердечно - сосудистых событий для больных с ХСИ не установлены. Всё выше сказанное обусловило актуальность проведенной диссертационной работы.

Работа является фрагментом темы кафедры «Оптимизация фармакотерапии больных сердечной недостаточностью I-III ФК NYHA ишемического происхождения с сопутствующим сахарным диабетом II типа или нарушенной толерантностью к глюкозе в разных возрастных группах на основе изучения влияния оксидативного стресса, цитокинового механизма воспаления, активности ангиотензина II на эндотелиальпую дисфункцию» в рамках комплексной темы Первого МГМУ имени И.М. Сеченова «Разработка современных технологий подготовки специалистов с высшим медицинским и фармацевтическим образованием на основе достижений медико-биологических

исследовании» (номер государственной регистрации 01.2006.06352).

3

Цель исследования

Изумить особенности клиники и особенности поражения миокарда у пациентов с С-ХСН и Д-ХСН, разработать критерии тяжести течения и прогноза.

Задачи исследования 1 .Проанализировать частоту С-ХСН и Д-ХСН среди госпитализированных пациентов пожилого и старческого возраста многопрофильного стационара.

2.Проанализировать различия по полу, возрасту и индексу массы тела (ИМТ) у пациентов с С-ХСН и Д-ХСН.

3. Проанализировать различия по факторам риска, сердечной и внесердечной коморбидности у пациентов с С-ХСН и Д-ХСН.

4. Сравнить по данным эхокардиографии (ЭХОКГ) массу миокарда ЛЖ (ММЛЖ), а по данным аутопсий размеры и массу сердца у умерших пациентов с С-ХСН и Д-ХСН.

5. Сравнить выраженность интерстициального и периваскулярного фиброза, а также - содержание коллагена I и Ш типов в миокарде умерших пациентов с С-ХСН и Д-ХСН.

6.Исследовать в сыворотке крови и сравнить уровни NT-proBNP у пациентов с С-ХСН и Д-ХСН, в том числе при одинаковых клинических проявлениях, одинаковых стадиях (по Стражеско Н.Д. и Василенко В.Х) и ФК (NYI-IA) ХСН.

7. Исследовать наличие и степень связи между уровнем NT-proBNP и ФВ, NT-proBNP и минутным объемом, NT-proBNP и сердечным индексом у пациентов с С-ХСН и Д-ХСН.

8.Исследовать наличие и степень связи между уровнем NT-proBNP и выраженностью диастолической дисфункции у пациентов с С-ХСН и Д-ХСН.

9. Исследовать в сыворотке крови у пациентов с С-ХСН и Д-ХСН содержание TIMP-I и влияние воспалительного синдрома, обусловленного осложнениями ХСН (гипостатические пневмонии, пролежни, трофические язвы) на его величину, сравнить значения TIMP-I у живых и умерших пациентов.

10. Проанализировать смертность у пациентов с С-ХСН и Д-ХСН,

госпитализированных по поводу декомпенсации ХСН, оцепить

4

прогностическую роль NT-proBNP и TIMP-1 и определить их количественные значения в качестве критериев неблагоприятного прогноза. 11. Разработать алгоритм и практические рекомендации по оценке тяжести течения и прогноза у пациентов С-ХСН и Д-ХСН в зависимости от уровней NT-proBNP и значений TIMP-I.

Научная новнзна

Впервые у пациентов пожилого и старческого возраста с С-ХСИ и Д-ХСН проанализированы различия по полу, возрасту, ИМТ, факторам риска, сердечной и внесердечной коморбидности; сопоставлены уровни NT-proBNP при одинаковых клинических проявлениях, стадиях (по Стражеско Н.Д. и Василенко В.Х) ХСН, ФК (NYHA) ХСН, одинаковых стадиях диастолической дисфункции; исследованы связи между уровнем NT-proBNP и выраженностью систолической и диастолической дисфункций; по данным аутопсий у умерших пациентов исследованы и сопоставлены размеры и масса сердца, выраженность интерстициального и периваскулярного фиброза в миокарде, а также содержание коллагена I и III типов.

Впервые исследовано влияние воспалительного синдрома, обусловленного осложнениями ХСН (гипостатические пневмоиии, пролежни, трофические язвы) на величину TIMP-I в сыворотке крови, сопоставлены значения TIMP-I у пациентов с С-ХСН и Д-ХСН, а также - у живых и умерших пациентов.

Впервые изучена предикториая роль T1MP-I для краткосрочного прогноза (риска ближайшей - в течение 3 месяцев сердечно - сосудистой смертности) у пациентов с С-ХСН и Д-ХСН и сопоставлена с предикторной ролью NT-proBNP, математически разработаны их количественные значения для оценки прогноза.

Впервые разработаны алгоритм и практические рекомендации по оценке тяжести течения и прогноза пациентов с С-ХСН и Д-ХСН в зависимости от уровней NT-proBNP и значений TIMP-I.

Практическая значимость

Результаты исследования показали равнозначную информативность NT-

proBNP в качестве биомаркера для С-ХСН и Д-ХСН, что диктует

5

необходимость и целесообразность определения МТ-ргоЕГЫР как у пациентов с С-ХСН, так и Д-ХСН.

Разработанный и защищенный патентом № 2353933 «Способ прогнозирования исхода заболевания у больных пожилого и старческого возраста с сердечной недостаточностью», а также разработанные алгоритм и практические рекомендации по оценке тяжести течения и прогноза у пациентов с С-ХСН и Д-ХСН позволяют прогнозировать прогрессирование ХСН и развитие фатальных сердечно-сосудистых событий, в том числе острого инфаркта миокарда, в зависимости от уровней ЫТ-ргоВЫР и значений ТУМР-1.

На основании предложенных критериев (>1Т-ргоВКР > 15201тпо1/т1 и Т1МР-1 > 865г^/тЬ) целесообразно выделять среди пациентов с декомпенсацией С-ХСН и Д-ХСН больных высокого риска, для которых необходимы интенсивное лечение как сердечной недостаточности, так и осложнений (гипостатических пневмоний, пролежней, трофических язв).

Внедрение результатов исследования в практику Разработанные и защищенные патентами на изобретение № 2191544 «Способ прогнозирования осложнений и летального исхода у больных сердечной недостаточностью» и № 2353933 «Способ прогнозирования исхода заболевания у больных пожилого и старческого возраста с сердечной недостаточностью» внедрены в практическое здравоохранение, в частности в работу Университетской клинической больницы № I ГОУ ВПО Первый МГМУ имени И.М. Сеченова. Результаты исследования внедрены также в педагогический процесс на кафедре госпитальной терапии № 1 лечебного факультета и кафедре клинической фармакологии и фармакотерапии ФППОВ ГОУ ВПО Первый МГМУ имени И.М. Сеченова.

Патент на изобретение № 2353933 «Способ прогнозирования исхода заболевания у больных пожилого и старческого возраста с сердечной недостаточностью» награжден Дипломом X Московского международного салона «Инновации и инвестиции для модернизации и технологического

перевооружения экономики России», Москва, 2010.

6

Апробация работы

Материалы диссертации доложены, обсуждены и одобрены на совместной научной конференции кафедры госпитальной терапии № 1 лечебного факультета и кафедры клинической фармакологии и фармакотерапии ФППОВ ГОУ ВПО Первый МГМУ имени И.М. Сеченова 17 июня 2010 года.

Результаты исследования также доложены и обсуждены на Третьем съезде Российской ассоциации специалистов ультразвуковой диагностики в медицине, Москва, 1999; Четвертой ежегодной сессии Научного центра сердечнососудистой хирургии имени А.Н. Бакулева, Москва, 2000; ежегодной конференции общества специалистов по сердечной недостаточности «От артериальной гипертонии к сердечной недостаточности», Москва, 2001; научно-практической конференции «Артериальная гнпертензия», Харьков, 2002; У Российском научном форуме «Кардиология-2003», Москва, 2003; X конгрессе «Человек и лекарство», Москва, 2003; научно - практической конференции сердечно-сосудистых хирургов Украины «Актуальные проблемы кардиохирургии», Киев, 2003; Третьей международной научной конференции «Лечение кардиомиопатий», Москва, 2003; научно-практической конференции «Пути снижения заболеваемости и смертности от основных сердечнососудистых заболеваний», Москва, 2003; ежегодной Всероссийской конференции общества специалистов по сердечной недостаточности «Спорные и нерешенные вопросы сердечной недостаточности», Москва, 2003; Десятом Всероссийском съезде сердечно-сосудистых хирургов, Москва, 2004; ежегодной Всероссийской конференции общества специалистов по сердечной недостаточности «Сердечная недостаточность 2004», Москва, 2004; Девятой ежегодной сессии Научного центра сердечно-сосудистой хирургии имени А.Н. Бакулева, Москва, 2005; научной конференции «Достижения и трудности современной кардиологии», Москва, 2005; Четвертой международной научной конференции «Лечение кардиомиопатий и заболеваний миокарда», Москва, 2005; Российском национальном конгрессе кардиологов, Москва, 2005; ежегодной Всероссийской конференции общества специалистов по сердечной

7

недостаточности «Сердечная недостаточность 2005», Москва, 2005; I Конгрессе общества специалистов по сердечной недостаточности «Сердечная недостаточность 2006», Москва, 2006; II Конгрессе общества специалистов по сердечной недостаточности «Сердечная недостаточность 2007», Москва, 2007; Российском национальном конгрессе кардиологов, Москва, 2008; Европейском Конгрессе «Euroecho 2008», Лион, Франция, 2008; Ш Конгрессе общества специалистов по сердечной недостаточности «Сердечная недостаточность 2008», Москва, 2008; XI Всероссийском научно образовательном форуме «Кардиология 2009», Москва, 2009; Европейском Конгрессе «Heart Failure 2009», Ницца, Франция, 2009; Европейском Конгрессе морфологов «European Congress of Pathology», Флоренция, Италия, 2009; Российском национальном конгрессе кардиологов, Москва, 2009; Европейском Конгрессе «Euroecho 2009», Мадрид, Испания, 2009; Европейском Конгрессе «Heart Failure 2010», Берлин, Германия, 2010; X Московском международном салоне «Инновации и инвестиции для модернизации и технологического перевооружения экономики России», Москва, 2010.

Публикации по теме диссертации

По теме диссертации опубликована 61 научная работа, в том числе 12 в изданиях, рекомендованных ВАК для докторских диссертаций и 8 в зарубежной печати.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 205 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, глав описания материалов и методов, результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, заключения, выводов и практических рекомендаций, списка литературы, состоящего из 380 источников (64 отечественных и 316 иностранных). Диссертация иллюстрирована 22 таблицами и 55 рисунками.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту:

1. Частота сердечной недостаточности согласно Фремингемским критериям среди госпитализированных пациентов пожилого и старческого возраста составляет 33.3 %, при этом пациенты с С-ХСН составляют почти половину (48%), а пациенты с Д-ХСН - пятую часть (20%).

2. У пациентов с С-ХСН и Д-ХСН имеются различия по полу, сердечной и внесердечной коморбидности: пациенты с С-ХСН — преимущественно мужчины, перенесшие инфаркты миокарда, в том числе повторные, не ведущие здоровый образ жизни, имевших ранее физические нагрузки (спорт или физический труд); пациенты с Д-ХСН - преимущественно женщины с артериальной гипертонией, у большинства из которых имеются метаболические нарушения (избыточная масса тела, ожирение, сахарный диабет и нарушенная толерантность к глюкозе).

3. По данным ЭХОКГ при наличии эксцентрического ремоделирования ЛЖ у пациентов с С-ХСН и концентрического ремоделирования у пациентов с Д-ХСН имеются различия по индексу массы миокарда ЛЖ, а по данным аутопсий -различия по массе сердца и различные количественные и качественные характеристики фиброза в миокарде умерших с С-ХСН и Д-ХСН.

4. Показана одинаковая диагностическая значимость >1Т-ргоВКР как для С-ХСН, так и Д-ХСН, уровни которого у пациентов с С-ХСН и Д-ХСН достоверно не различаются при одинаковых стадиях (по Стражеско Н. Д. и Василенко В.Х) и ФК (КУНА) ХСН, одинаковых стадиях диастолической дисфункции, не коррелируют с выраженностью систолической дисфункции и отражают тяжесть сердечной недостаточности независим от ее формы.

5. Для оценки тяжести течения сердечной недостаточности как у больных с С-ХСН, так и Д-ХСН необходимо определение в сыворотке крови КТ- ргоВКР, а для оценки краткосрочного прогноза - ЫТ-ргоВЫР и Т1МР-1.

6. Предикторами неблагоприятного прогноза (развитие прогрессирующей ХСН и острого инфаркта миокарда) у пациентов с декомпенсацией С-ХСН и Д-ХСН являются увеличение уровней МТ-ргоВКР > 1520 Лтю1/т1 и Т1МР-1 > 865пд/тЬ, что требует выделения пациентов с этими значениями в группу высокого риска.

9

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ Материалы и методы исследования

1. Для анализа частоты и причин сердечной недостаточности среди 510 пациентов (298 муж. и 212 жен.) Госпиталя для Ветеранов Войн № 1 в возрасте от 65 до 99 лет, госпитализированных планово в отделения терапевтического профиля (терапия, кардиологии) в период с 2002 по 2006 год, был проведен ретроспективно не селективный клинико-статистический анализ медицинской документации (амбулаторные карты, выписки из стационаров, истории болезни и данные ЭХОКГ исследований. Среди этих пациентов отбирались больные, соответствовавшие Фремингемским критериям ХСН [Но K.L, Pinsky J.L, Kannel W.B. Levy D., 1993], уточнялись ведущие причины (нозологии), приведшие к развитию сердечной недостаточности и рассчитывалась их частота. Пациенты с ишемической болезнью сердца, артериальной гипертонией и сахарным диабетом - тремя самыми частыми причинами ХСН в пожилом и старческом возрасте [Cleland JGP, Swedberg К., Follath F. et al., 2003]- были объединены в группу ишемической этиологии ХСН. Все остальные пациенты с проявлениями сердечной недостаточности были объединены в группу пеишемической этиологии ХСН. Среди пациентов с ишемической этиологией ХСН рассчитывалась частота с С-ХСИ и с Д-ХСН.

2. Для анализа различий по полу, возрасту, ИМТ, частоты встречаемости факторов риска, сердечной и внесердечпой патологий анализировались анамнестические, клинические, физикальные данные 167 пациентов (94 муж.,73 жен.) в возрасте от 65 до 99 лет, госпитализированных с 2004 по 2007 год по поводу ХСН MY ФК (NYHA), из них: 81 пациент с С-ХСН и 86 - с Д-ХСН.

3. Для сравнительной оценки массы и размеров сердца и исследования связи со стадиями ХСН у 22 пациентов с С-ХСН (12 муж., 10 жен.), 31 пациента с Д-ХСН (13 муж., 18 жен.) от 65 до 95 лет при аутопсиях было выполнено морфометрическое исследование с определением массы и размеров сердца. Контрольную группу (КГ) составили 29, сопоставимых по возрасту и полу пациентов терапевтического, неврологического и психосоматического

отделений, причинами смерти которых были острое нарушение мозгового кровообращения, сосудистая деменция, очаговая пневмония, и не имевших на момент смерти острой коронарной недостаточности и проявлений ХСН.

Для сравнительной оценки выраженности фиброза в миокарде у 8 умерших пациентов с С-ХСН (3 муж., 5 жен.), 9 пациентов с Д-ХСН (4 муж., 5 жен.) и 6 пациентов КГ (3 муж.,3 жен.) из фрагментов миокарда передней стенки ЛЖ вне очагов постинфарктного кардиосклероза были взяты срезы, которые фиксировались в 10% растворе формалина и заливались в парафин. Для оценки выраженности фиброза депарафинированные срезы миокарда толщиной 5 мкм окрашивались пикрофуксином по Ван Гизону и азаном по Гейденгайну. Для оценки содержания коллагена выполнялось иммуногистохимическое (ИГХ) исследование парафиновых срезов миокарда толщиной 5 мкм, применялся иммунопероксидазный метод с использованием аффинно-очшценных кроличьих поликлональных первичных антител к антигенам коллагена I и коллагена III типов человека (ООО «ИМТЕК», Россия). Оценка результатов проводилась морфологом, не знавшим характеристик пациентов («слепым методом») в 10 произвольно выбранных полях зрения при увеличении х200 отдельно по зонам: интерстициальной (различались эндомизиальный и перимнзиальный коллаген) и периваскулярной по разработанной полуколпчественной (в баллах) шкале. Участки репаративиого фиброза исключались.

4. Для исследования различий в уровнях NT-proBNP и TIMP-I у 21 пациента с С-ХСН (12 муж., 9 жен.) и 26 пациентов с Д-ХСН (11 муж., 15 жен.) при поступлении исследовалась сыворотка крови тест-системой фирмы ("Biomedica Gruppe", Австрия) для NT-proBNP и тест-системой фирмы ("Biosource EUROPE S.A", Бельгия) для TIMP-I твердофазным иммуноферментпым методом (ELISA). Так как референсные значения NT-proBNP зависят от возраста [Costello-Boerrigtcr L.C., Boerrigler G., Redficld M.M. et al., 2006], пола и ИМТ [Wang T.J., Larson M.G., Levy D. et al., 2002], в КГ были включены 14 пациентов без проявлений ХСН, сопоставимые по возрасту, полу, ИМТ, а также - сердечной и внесердечной коморбидиости.

II

5. С целью определения прогностических значений NT-proBNP и TIMP-I для риска ближайшей сердечно-сосудистой смертности выше названные пациенты (21 пациент с С-ХСН, 26 пациентов с Д-ХСН и 14 пациентов КГ) наблюдались в течение 3 месяцев от момента забора крови. Первичной конечной точкой была смерть от сердечно - сосудистых причин. За указанный период 19 пациентов умерли, в том числе 3 пациента из КГ Сроки развития летального исхода от времени забора крови составили от 10 до 90 дней.

Диагноз Д-ХСН ставился согласно Рекомендациям Рабочей группы Европейского общества кардиологов (1998 г.) при наличии симптомов или признаков ХСН, нормальной сократительной функции ЛЖ (ФВ > 50%), нормальных (или уменьшенных) размерах ЛЖ (индекса конечного диастолического размера (КДР) <3.2 см/м2) и признаков нарушения расслабления или наполнения ЛЖ. Последние, согласно «Консенсусу по диагностике сердечной недостаточности с нормальной фракцией выброса Ассоциаций Эхокардиографии и Сердечной недостаточности Европейского общества кардиологов» (2007г.) включали: дилатацию (увеличение объема) левого предсердия, гипертрофический, псевдонормальный и рестриктивный типы трансмитрального кровотока (ТМК) по данным ЭХОКГ или фибрилляцию предсердий по данным ЭКГ Диагноз С-ХСН ставился при наличии симптомов или признаков ХСН, дилатации ЛЖ (индекс конечного диастолического размера >3.2 см/мг) и сниженной сократительной функции ЛЖ (ФВ < 40%). В группы пациентов с С-ХСН и Д-ХСН не включались больные с врожденными и приобретенными пороками сердца, бактериальными эндокардитами, миокардитами, перикардитами, болезнями печени, почек, соединительной ткани, анемиями, злокачественными новообразованиями. Нарушения кардиогемодинамики оценивались по данным ЭХОКГ, проводимой по стандартному протоколу, с использованием рекомендаций Американского Эхокардиографического общества. Тяжесть ХСН оценивалась по двум классификациям: Стражеско Н.Д., Василенко В.Х. (1935г.) и Ныо-Йоркской Ассоциации Сердца (NYHAJ964 г.).

Статистическая обработка результатов проводилась с помощью пакета программ Statistica 6.0 (2002 г.) и 8 (2007 г.). В связи с тем, что часть полученных данных рассматривались как ранжированные величины, применялись методы параметрической и непараметрической статистики. Значимыми считались отличия при вероятности ошибки заключения р < 0.05. Методы параметрической статистики. Для всех групп определялись средние и медианные значения исследуемых показателей. Вероятности отличия средних значений количественных признаков в двух независимых группах вычислялись по t-критерию Стыодента (p(t), для сравнения средних в подгруппах использовался однофакторный дисперсионный анализ (one-way ANOVA), значимость различия между средними значениями трех групп определялась при помощи post-hoc критерия Ныомена-Келлса (p(NK). Для измерения силы линейных связей использовался коэффициент корреляции Пирсона (г). Для выяснения совместного влияния двух факторов на величину (TIMP-I) использовался двухфакторный дисперсионный анализ (two-way ANOVA). Методы иепараметричсскои статистики. При сравнении двух независимых групп применялся критерий Манна-Уитни (p(U), при сравнении двух зависимых групп - критерий Вилконсона (p(W), при сравнении нескольких независимых групп - ранговый дисперсионный анализ Краскала-Уэллиса (p(KW). Значимость различия частот встречаемости признаков в группах определялась из таблицы 2x2 при помощи критерия хи-квадрат (р(х2) или точного критерия Фишера (p(EF). Для измерения силы монотонных связей использовались ранговые коэффициенты корреляции Спирмана (R) и Кендалла (т). Для оценки прогноза применялся дискримииантный анализ, в результате чего устанавливалось критическое значение показателя (NT-proBNP или TIMP-I) для неблагоприятного прогноза (смерть), при котором равны вероятности ошибочного прогноза для выживших и умерших. Эмпирическая зависимость вероятности выжить при увеличении значения (NT-proBNP или TIMP-I) представлена функцией (кривой) Каплана-Мейера и умереть функцией (кривой) риска смерти, аппроксимируемой моделью Гомперца.

13

Результаты и их обсуждение 1.Частота и причины сердечной недостаточности среди пациентов ГВВ № 1

В настоящем исследовании проявления сердечной недостаточности, соответствовавшие Фремингемским критериям (клинические и по данным обследования), были выявлены в 33.3 % (у 170 пациентов (110 муж., 60 жен.) из 510 госпитализированных в отделения терапии и кардиологии), что меньше данных (48%) крупного европейского исследования [ЕигоНеаг! РБ, 2000-2001], в котором однако учитывались случаи госпитализации только в кардиологические отделения. У 115 (67.7%) из них была выявлена ишемическая болезнь сердца, в том числе в сочетании с артериальной гипертонией и сахарным диабетом 2 типа (ишемическая этиология ХСН) и у 55 (32.3%) - другие причины (неишемическая этиология ХСН). Вклад ишемической болезни сердца в формирование ХСН в странах Европы [ЕигоНеаг1 Р8, 2000- 2001] примерно такой же: 60% - 70%, а в России по данным исследования «ЭПОХА-ХСН, 2002», больше - 78 %. Табл.1.

Таблица 1

Причины и частота сердечной недостаточности среди пациентов ГВВ № I

ПРИЧИНЫ хеи Муж. Жен. Всего % от всех пациентов % от пациентов с ХСН

ИБС (в том числе с ЛГ, СД) 81 34 115 22.55 67.65

Приобретенные пороки сердца (в том числе после протезирования МК и ЛК) 2 10 12 2.35 7.01

Врожденные пороки сердца (ДМПП) I 4 5 0.98 2.96

Хроническое легочное сердце (ХОБЛ) 17 4 21 4.12 12.36

Подострос легочное сердце (ЮЛА) 5 6 11 2.16 6.48

Копстриктивный перикардит - 1 1 0.19 0.58

Первичный амилондот 4 I 5 0.98 2.96

Всего: ПО 60 170 33.33 100

Примечания: ИБС - ишемическая болезнь сердца, ЛГ- артериальная гипертония, СД-сахарный диабет 2 типа, МК - митральный клапан, АК - аортальный клапан, ДМПП -дефект межпредсердной перегородки, ХОВЛ • хроническая обструктианая болезнь легких, Т1ЛА • тромбоэмболия легочной артерии.

У пациентов с ишемической этиологией ХСН были выявлены также: артериальная гипертония (73 чел., 63%), сахарный диабет 2 типа (17 чел.,15%), артериальная гипертония и сахарный диабет 2 типа (25 чел., 22%). Частота больных с С-ХСН и Д-ХСН составила 70.4% (81 чел.) и 29.6% (34 чел.), что согласуется с данными литературы [Агеев Ф.Т. Даниелян М.О., Мареев В.Ю., Беленков Ю.Н., 2004; Sweitzer N.K., 2000], при этом больные с С-ХСН составили почти половину (48%) от всех пациентов с ХСН, а больные с Д-ХСН только пятую часть (20%). При распределении по полу всех больных с ХСН выявлено значительное почти в 2 раза преобладание мужчин, при этом следует принимать во внимание профиль учреждения - Госпиталь для Ветеранов Войн, где в целом преобладают мужчины. Однако в большинстве крупных эпидемиологических исследованиях также значительно, а в некоторых в 2 раза (Rotterdam Study, 1998; Monica Augsburg Study, 1992; MgDonagh et al, 1997) показана большая частота мужчин.

Следует подчеркнуть что, во-первых, данное исследование дает представление о частоте и причинах ХСН только среди госпитализированных пациентов пожилого и старческого возраста и не дает представления о состоянии проблемы в целом из-за отсутствиия в исследовании пациентов с начальными стадиями ХСН, которые не нуждались в госпитализации и лечились амбулаторио, а также - более молодых пациентов. Во-вторых, из-за отсутствия в исследовании пациентов с начальными стадиями ХСН, основными проявлениями у которых являются одышка и тахикардия и отсутствуют нарушения системной гемодинамики, частота больных с ХСН среди госпитализированных пациентов, очевидно больше. В-третьих, подтверждено, что ведущей причиной ХСН в пожилом и старческом возрасте является ншемическая болезнь сердца, а также ее сочетание с артериальной гипертонией и сахарным диабетом 2 типа. Однако у трети больных причинами сердечной недостаточности могут быть другие нозологии (хроническое легочное сердце, тромбоэмболия легочной артерии, приобретенные пороки), в том числе и редкие (первичный амилоидоз, констриктивный перикардит, врожденные пороки).

15

2. Сравнительная характеристика пациентов с С-ХСН и Д-ХСН

2.1. Различия по полу, возрасту, ИМТ у пациентов с С-ХСН и Д-ХСН В настоящем исследовании выявлено достоверно большее количество мужчин, чем женщин среди больных с С-ХСН, и напротив, достоверно большее количество женщин, чем мужчин среди больных с Д-ХСН, что ожидаемо и согласуется с другими исследованиями [EuroHeart FS, 2000-2001; Results of the New York heart failure registry, 2004], при этом выявлено отсутствие достоверных различий по возрасту, однако следует обратить внимание, что медиана возраста у больных с С-ХСН меньше, чем у больных с Д-ХСН, а возрастной диапазон моложе, чем у больных с Д-ХСН. Табл.2.

Показано также достоверно меньшее значение ИМТ у больных с С-ХСН, чем у больных с Д-ХСН, что, возможно объясняется выявленными различиями по полу. Однако при разделении больных на 3 подгруппы: с нормальной массой тела (ИМТ<25кг/м2), избыточной массой тела (ИМТ> 25 и <30 кг/м2) и ожирением (ИМТ>30 кг/м2) выявлено, что среди пациентов с С-ХСН больше больных с нормальной массой тела (45.7%), меньше - с избыточной массой тела (34.6%) и еще меньше - с ожирением (19.7%); а среди пациентов с Д-ХСН, напротив, больше больных с избыточной массой тела (39.5%) и ожирением (33.7%) и меньше с нормальной массой тела (26.8%). Следует обратить внимание, что больных с нормальной массой тела достоверно больше в группе С-ХСН, а больных с ожирением - в группе Д-ХСН. Табл.3

Таблица 2

Сравнительная характеристика больных с С-ХСН и Д-ХСН по полу, _возрасту, ИМТ и ФК (NYHA) ХСН _

Данные обследованных больных С-ХСН, п = 81 Д-ХСН, п = 86 Различие PCO, p(U). р(х')

СредниН поэраст, лет 79.23± 0.64 81.91± 0.42 p(t) = 0.12

Медианы позраста, лет 80 (65 - 90) 83 (71 -99) p(U) > 0.05

Мужчины, чсл.(%) 60(74.1%) 34 (39.5%) Pf*1) = 0.001

Женщины, чел.(%) 21 (25.9%) 52 (60.5%) р(у2) = 0.047

ИМТ, кг/м2 26.45 ±0.21 29.49±0.13 p(t)<0.01

NYHA I. чел. (%) 14(17.3%) 12(14%) p(U) = 11.06

NYMA II, чел. (%) 30 (37%) 26 (30.2%) P(U) = 0.X 7

NYMA III, чел. (%) 27 (33.3%) 25 (29.1%) p(U) = 0.35

NYMA IV, чел. (%) 10(12.4%) 23 (26.7%) p(U) = 0.02

2.2. Различия по факторам риска, сердечной и внесердечной коморбидности у пациентов с С-ХСН и Д-ХСН.

Таблица 3

Сердечная коморбидность и факторы риска (частота встречаемости) у больных с С-ХСН и Д-ХСН

Нозологии, факторы риска, вредные привычки, данные ЭКГ У больных с С-ХСН У больных с Д-ХСН Различие

Есть, чел. Нет, чел. % Есть, чел. Нет, чел. % Х2(1) Р(Хг)

Иифаркт(ы) миокарда в анамнезе: 1 и > 69 12 85.2 ±4.0 32 54 37.2 ±5.2 40.17 <0.001

Повторные инфаркты миокарда в анамнезе: 2н 27 54 33.3 ±5.3 5 81 5.8 ±2.5 20.39 <0.001

Артериальная гипертония 36 45 44.4 ±5.6 66 20 76.7 ±4.6 18.31 <0.001

Сахарный диабет 16 65 19.8 ±4.5 25 61 29.1 ±4.9 1.95 0.16

Нарушение толерантности к глюкозе 3 78 3.7 ±2.1 11 75 12.8 ±3.6 01.04 .48 0.034

Сахарный диабет + нарушение толерантности к глюкозе 19 62 23.5 ±4.7 36 50 41.9 ±5.4 6.40 0.011

Нормальная масса тела: ИМТ < 25 кг/ м3 37 44 45.7 ±5.0 23 63 26.8 ±4.8 6.00 <и.()11

Избыточная масса тела: ИМТ= 25 - 30 кг/ ма 28 53 34.6 ±5.3 34 52 39.5 ±5.3 0.44 0.51

Ожирение: ИМТ > 30 кг/ мг 16 65 19.7 ±4.5 29 57 33.7 ±5.1 4.13 0.042

Курение 33 48 40.7 ±5.5 10 76 11.6 ±3.5 18.49 <0.001

Спорт. Физический труд 8 73 9.9 ±3.3 2 84 2.3 ±1.6 4.22 0.04

Злоупотребление алкоголем 18 63 22.2 ±4.6 6 80 7.0 ±2.8 7.88 0.005

Синусовый ритм 42 39 52 ±6 48 38 56 ±5 1.26 0.26

Фибрилляция предсердий 33 48 41 ±6 35 51 41 ±5 0 1.00

Имплантированный электрокардиостнмулятор 6 75 7 ±3 3 83 4 ±2 1.26 0.26

Блокада левой ножки пучка Гиса 10 71 12 ±4 8 78 9 ±3 0.40 0.53

Блокада правой ножки пучка Гиса 6 75 7 ±3 3 83 4 ±2 1.26 0.26

Известно, что данные клинического осмотра не позволяют различать С-ХСН и Д-ХСН [Thomas J.T., Kelly R.F., Thomas S.J., 2002] особенно на поздних стадиях, поскольку клинические проявления идентичны. Полученные нами в настоящем исследовании данные позволяют очертить ряд отличий по сердечной и внесердечной коморбидности и особенностям анамнеза у больных с С-ХСН и Д-ХСН. У пациентов с С-ХСН главными составляющими, определяющими особенности поражения миокарда, особенности клинической картины и тяжесть течения ХСН являются: перенесенные инфаркты миокарда (85.2%), при этом у трети больных повторные (33.3%). Т.е. пациенты с С-ХСН - это больные преимущественно с ишемической болезнью сердца, не ведущие здоровый образ жизни (курильщиков 40.7%, злоупотреблявших алкоголем 22.2%), часть из которых имела значительные физические нагрузки в анамнезе (спорт или физический труд у 9.9%) и это преимущественно мужчины. У больных с Д-ХСН главными составляющими, определяющими особенности поражения миокарда, особенности клинической картины и тяжесть течения ХСН, являются артериальная гипертония (76.7%), избыточная масса тела и ожирение (39.5% и 33.7%), сахарный диабет и нарушенная толерантность к глюкозе (29.1% и 12.8%). Т.е. пациенты с Д-ХСН - это больные преимущественно с артериальной гипертонией, у большинства из которых имеются метаболические нарушения, и это преимущественно женщины. Следует отметить, что среди пациентов с Д-ХСН выявлено в 2.2 раза меньше больных, перенесших инфаркт миокарда (37.2%) и почти в 6 раз меньше (5.8%) больных с повторными инфарктами миокарда. Табл.3.

Среди внесердечной коморбидности у больных с С-ХСН превалируют хроническая обструктивная болезнь легких (34.6%) и облптерирующнй атеросклероз артерий нижних конечностей (23.5%), что связано, очевидно, с большим процентом курильщиков. Среди внесердечной коморбидности у больных с Д-ХСН превалируют гипостатические пневмонии (23.6%) и варикозная болезнь вен нижних конечностей (40.7%). Большая частота варикозной болезни у больных с Д-ХСН легко объяснима (избыточный вес), а частота пневмоний на фоне застойных явлений в легких объясняется, очевидно,

IK

двумя обстоятельствами: гиповентиляцией легких вследствие высокого стояния диафрагмы из-за ожирения и большой частотой сахарного диабета или нарушенной толерантности к глюкозе. Очевидно, наличие сахарного диабета и нарушенной толерантности к глюкозе способствуют также более частым гнойно - воспалительным заболеваниям. Достоверно чаще среди больных с Д-ХСН также случаи сосудистой деменции, что связано, очевидно, с большей частотой артериальной гипертонии и ее осложнений. Табл.4.

Таблица 4

Внесердечная коморбидность (частота встречаемости) у больных с С-ХСН и Д-ХСН

Нозологии У больных с С-ХСН У больных с Д-ХСН Различие

Есть, чел. Нет, чел. % Есть, чел. Нет, чел. % Х5(1) P(XJ)

Хроническая обструктнвная болезнь легких 28 53 34.6 ±5.3 7 79 8.1 ±3.0 17.59 <0.001

ОблитернрующнП атеросклероз артерий нижних конечностей 19 62 23.5 ±4.7 5 81 5.8 ±2.5 10.55 0.001

ГноПпо-носпалптельпыс заболевания (пролежни трофические изпм) 6 75 7.4 ±2.9 12 74 14.0 ±3.8 1.86 0.17

Варикозная болезнь пен нижних конечностей 17 64 21.0 ±4.6 35 51 40.7 ±5.3 7.56 0.006

Гнпостотнческая пневмония 6 75 7.4 ±2.9 22 64 25.6 ±4.7 9.87 0.002

Сосудистая дсменцня 3 78 3.7 ±2.1 12 74 14.0 ±3.8 5.36 0.021

В немногочисленных работах, где также исследовалась коморбидность у

больных с ХСН пожилого и старческого возраста, данные по частоте тех или

иных нозологий значительно отличаются. Частота артериальной гипертонии

колеблется от 36% до 78%, сахарного диабета - от 37% до 46% , ожирения - от

28% до 46 %, инфаркта миокарда - от 30% до 38%, хронической обструктивной

болезни легких - от 22% до 29%, деменции - от 38% до 26% [Klapholz М.,

Maurer М., Lowe A.M. et al.,2004; Mark С. van der Wei, Rene W.M.M. et al., 2007],

что зависит от возраста и контингента обследуемых (госпитализированные или

амбулаторные больные). Однако в цитируемых работах не анализировалась

19

частота пневмоний и гнойно - воспалительных заболеваний мягких тканей. Очевидно, наличие этих осложнений объясняется особенностями обследуемого контингента: недостаточным уходом, низкой приверженностью больных к лечению (как сердечной недостаточности, так и сопутствующих патологий), свойственным больным в российской популяции. Между тем, сердечная и внесердечная коморбидность усложняет лечение и ухудшает прогноз у больных с ХСН [Lesman-Leegte I, Jaarsma Т, van Veldhuisen D.J., 2005], особенно в пожилом и старческом возрасте, которая более обширна, как показано в данной работе у больных с Д-ХСН, на что указывают и другие авторы [Vasan R.S., Benjamin E.J., Levy D., 1996; Tschöpe С., Bock С.Т., Kasner M„ 2005].

2. 3. Различия по показателям кардиогемодинамики у пациентов с С-ХСН, Д-ХСН и КГ (по данным эхокардиографии) Как известно, по данным ЭХОКГ между С-ХСН и Д-ХСН существуют

принципиальные различия: эксцентрическое ремоделирование ЛЖ у больных с

С-ХСН (дилатированный ЛЖ с гипертрофией миокарда и уменьшением

толщины стенок) и концентрическое ремоделирование ЛЖ у больных с Д-ХСН

(нормальных или уменьшенных размеров ЛЖ с гипертрофией миокарда и

увеличением толщины стенок), а нарушения кардиогемодинамики заключаются

в преимущественно систолической дисфункции у больных с С-ХСН (сниженная

ФВ) и диастолической дисфункции у больных с Д-ХСН (сохраненная,

нормальная ФВ) [Colucci W.S., Braunwald Ем 2008]. В настоящем исследовании у

пациентов с С-ХСН интервал значений КДР составил от 5.5 до 8.2см и ФВ от 22

до 36%; а у пациентов Д-ХСН - от 3.5 до 5.0 см и 55 - 72 % соответственно.

Обращают внимание при этом значимые различия по индексу ММЛЖ,

достоверно большему у больных с С-ХСН, несмотря па достоверно большую

толщину миокарда (индекс Тзс+Тмжп) у больных с Д-ХСН, минутному объему

и сердечному индексу. Следует обратить также внимание, что пациенты с Д-

ХСН «ближе» по большинству морфометрических показателей к пациентам КГ,

чем пациенты С-ХСН, у которых выявлены при сравнении с КГ достоверные

отличия по большинству морфометрических показателей. Табл. 5

Таблица 5

Различия средних показателей (М± т) кардиогемодинамнки у пациентов с С-ХСН, Д-ХСН и КГ (по критерию Ньюмена-Келлса )

Показатели ЭХО-КГ Средине значения АЫОУА Различие (р(МК))

С- ХСН. п = 21 Д-ХСН, п = 26 КГ, п=14 Р(2,59) Р(Р) С-ХСН Д-ХСН С-ХСН кг ц-хен КГ

Индекс КДР ЛЖ, см/м2 3.514 ±0.165 2.472 ±0.055 2.554 ±0.047 28.96 <0.001 <0.001 <0.001 0.62

Индекс КСР ЛЖ, см/м2 2.87 ±0.14 1.78 ±0.07 1.594 ±0.064 43.71 <0.001 <0.001 <0.001 0.24

Индекс КДО ЛЖ, мл/м2 126.24 ±9.62 54.77 ±1.88 57.95 ±1.78 45.52 <0.001 <0.001 <0.001 0.72

Индекс КСО ЛЖ, мл/м1. 80.57 ±6.80 26.12 ±2.46 19.35 ±1.65 52.86 <0.001 <0.001 <0.001 0.32

Индекс (Тзс + Тмжп), см/м2 1.08 ±0.03 1.39 ±0.06 1.14 ±0.046 3.25 0.046 0.03 0.62 0.05

Индекс ММЛЖ. г/мг 169.04 ±10.15 128.94 ±5.99 102.28 ±5.17 12.83 <0.001 <0.001 <0.001 0.05

Индекс РПЖ, см/м2 1.38 ±0.12 1.37 ±0.05 0.726 ±0.068 13.78 <0.001 0.91 <0.001 <0.001

Индекс РЛП, см/м2 2.458 ±0.099 2.379 ±0.054 1.968 ±0.045 9.70 <0.001 0.47 <0.001 <0.001

ФВ, % 32.31 ±1.19 61.83 ±2.15 66.83 ±2.46 24.66 <0.001 <0.001 <0.001 0.76

МО, мл/мни 7676 ±528 4960 ±340 5497 ±309 12.53 <0.001 <0.001 0.001 0.39

СИ, мл/мнп/м2 4039 ±342 2758 ±177 2890 ±144 10.31 <0.001 <0.001 0.003 0.39

3. Особенности поражения сердца у пациентов с С-ХСН н Д-ХСН (по данным аутопсии)

3.1 Данные морфомстрического исследования сердца.

При аутопсиях сердца у больных с С-ХСИ и Д-ХСИ были увеличены, а размеры сердца (произведение длин трех основных осей: длина х поперечный размер х толщина, см) в КГ (495±41) были достоверно меньше (р < 0.004), чем у умерших с С-ХСН (1386±177) и Д-ХСН (1432±126), у которых различия

статистически недостоверны (р=0.81). Рис. 1. При этом средняя масса сердца у больных С-ХСН была достоверно больше, чем у больных Д-ХСН (562.5±20 г и 457.3±10 г, р < 0.001), а в обеих группах средняя масса сердца была достоверно больше, чем в КГ (373.5±10г, р<0.001). Увеличение массы сердца при сердечной недостаточности разного генеза показано и другими авторами [Беленков Ю. Н., Рыфф И. М., 1981]. На увеличение размеров и массы сердца у больных С-ХСН и Д-ХСН обращают внимание также XV.Б Со1иса и Е.ВгаипууаШ (2008), подчеркивая при этом несоответствие большой полости ЛЖ небольшой толщине его стенок у больных с С-ХСН (эксцентрическое ремоделирование) и несоответствие маленькой полости ЛЖ большой толщине его стенок (концентрическое ремоделирование) у больных с Д-ХСН. При этом корреляции между массой сердца и тяжестью нарушений гемодинамики (стадиями ХСН) не выявлено: у умерших с С-ХСН (т= 0.04, р=0.82), у умерших с Д-ХСН (т=0.26, р~=0.09), что заставляет предполагать различия в структуре миокарда.

16,--, Рис. I Размеры сердца (длинная

ось, поперечный размер и толщина) у умерших пациентов с С-ХСН, Д-ХСН и в КГ

I 14 i

кг

С-ХСН Группа

Д-ХСН

Длина

ПО

Поперечный размер

ГП

1 опасна

3.2 Выраженность интерстициального и периваскулярного фиброза и содержание коллагена I и III типов (интенсивность ИГХ окрашивания) в миокарде умерших пациентов с С-ХСН и Д-ХСН

Умершие пациенты с С-ХСН и Д-ХСН, у которых исследовались срезы миокарда для оценки выраженности фиброза и содержания коллагена, наблюдались от 1 года до 3 лет, в течение которых госпитализировались неоднократно по поводу декомпенсации ХСН. В последнюю госпитализацию

отмечалось прогрессирование ХСН до бивентрикулярной сердечной недостаточности у 10 и анасарки у 7 пациентов, которая была рефрактерна к проводимой терапии. Причиной смерти всех больных была прогрессирующая ХСН. Табл.6.

Таблица 6

Сравнительная характеристика умерших пациентов с С-ХСН и Д-ХСН

Анамнестические и физнкальпые данные С-ХСН п = 8 Д-ХСН п = 9 Различие р(и), р(1), РОТ

Медианы ночраста, лет 79 81 р(и)=0.39

Средний возраст, лет 77.8±3.0 81.0±3.0 р(1)=0.46

Мужчины, чел./ % 3 (37.5%) 4 (44.%) р(ЕР)=1.00

Женщины, чел./ % 5 (62.5%) 5 (55.6%) р(ЕГ)= 1.00

Индекс массы тела, кг/м1 28.5 ± 1.24 31.4±1.04 р(0=0.094

Ожирение (ИМТ >30 кг/м1), чел./ % 2 (25 %) 5 (56%) р(ПГ)=0.33

Сахарный диабет, чел./% 1 (12.5%) 5 (56%) р(ЕГ)=0.09

Инфаркты миокарда (круппоочаговые, в том числе повторные), чел./ % 8(100%) 1 (11%) р(ЕР)<0.001

Артериальная гипертония, чел./ % 3 (37.5 %) 6 (67%) р(ЕГ)=0.35

Фибрилляция предсердий, чел./ % 5 (62.5%) 6 (66.7%) р(ЕР)= 0.63

2Б стадпя.чел./ % * 6 (75 %) 4 (44%) р(ЕР)=0.33

3 стадпя.чсл./ % * 2 (25 %) 5 (56%) р(ЕГ)=0.33

Примечания: * - стадия ХСН (по классификации Стражеско Н. Д. и Василенко В.Х)

Была выявлена достоверно большая выраженность иитерстнцналыюго фиброза у умерших с Д-ХСН, чем у умерших с С-ХСН, КГ при тгом занимает промежуточное но; не достоверно отличаясь как ог С-ХСП, п от Д-

ХСН. По выраженности псрнваскулярного фиброза достоверных различий не иыяв; как между Д-ХСП и С-ХСН, так и С-ХСН и К1 , а такхе Д-ХСН п К1 Гибл. 7

Таблица 7

Различия в выраженности фиброза в миокарде умерших пациентов с С-ХСН, Д-ХСН и в КГ

Локализация фиброза Средние баллы по подгруппам Сравнение по критерию Маппа-Уптпн р(0)

КГ С-ХСЫ Д-ХСН КГ-С-ХСМ КГ-Д-ХСИ С-ХСН -Д-ХСН

пптерстпциальпыП 2.33 1.63 3.33 0.116 0.074 0.004

периваскулярный 2.00 1.88 1.78 0.39 0.36 0.63

Была выявлена также достоверно большая интенсивность ИГХ окрашивания коллагена III типа у умерших с Д-ХСН, чем у умерших с С-ХСН. КГ занимает промежуточное положение, отличаясь достоверно больше от С-ХСН и достоверно меньше от Д-ХСН. По интенсивности ИГХ окрашивания коллагена I типа достоверных различий не выявлено: как между Д-ХСН и С-ХСН, так и С-ХСН и КГ, а также Д-ХСН и КГ Табл.8

Таблица 8

Различия в интенсивности ИГХ окрашивания коллагена I и III типов в миокарде _умерших пациентов с С-ХСН, Д-ХСН и в КГ_

Тип коллагена Средние баллы по подгруппам Сравнение по критерию. Маина-Уитин p(ö)

КГ С-ХСН Д-ХСН КГ- с-хсн КГ-Д-ХСН с-хсн-д-хен

Коллаген I типа 3.17 2.50 3.33 0.06 0.49 0.06

Коллаген III типа 3.33 1.75 4.33 0.003 0.006 <0.001

Обращает внимание выявление диспропорции в соотношении коллагенов:

у больных с С-ХСН достоверно большая интенсивность ИГХ окрашивания

коллагена I типа, чем коллагена III типа, а у больных с Д-ХСН достоверно

большая интенсивность ИГХ окрашивания коллагена III типа, чем коллагена Т

типа, в том числе достоверно большая интенсивность ИГХ коллагена I типа при

периваскулярной локализации у умерших с С-ХСН, и коллагена III типа при

эндомизиальной локализации (т.е. в интерстиции) у умерших с Д-ХСН. В КГ

диспропорций в соотношении коллагенов I и III типов не было выявлено. Рис.2.

Табл.9. Таблица 9

Различия в интенсивности ИГХ окрашивания между коллагеном I и III типов (по критерию Вилконсона) в миокарде умерших пациентов с С-ХСН, Д-ХСН и в КГ

Локализации коллагена Средние баллы С-ХСН Средние баллы Д-ХСН Средние баллы КГ

I типа Ш типа P(W) I типа III типа P(W) I типа Ш типа P(W)

Весь коллаген, п том числе: 2.50 1.75 0.043 3.33 4.33 0.007 3.17 3.33 1.00

пернмнзнальиый 1.25 0.75 0.18 1.50 1.50 1.00 1.83 1.33 0.11

шдомпзнальный 0.50 0.63 0.69 0.63 1.50 0.028 1.17 2.00 0.06

пернпаскуляриый 1.63 0.88 0.043 1.38 1.63 0.36 2.00 1.83 1.00

5.0

Коллаген

Рис.2. Интенсивность ИГХ окрашивания коллагена I и II! типов в миокарде умерших пациентов с С-ХСН, Д-ХСН и в КГ.

1.0

ОП I типа (XU III типа

КГ С-ХСН Д-ХСН

Таким образом, в настоящем исследовании выявлены, во-первых, достоверные различия в содержании интерстициального фиброза в миокарде умерших с С-ХСН и Д-ХСН. Во-вторых, выявлено достоверно большее содержание коллагена III типа в миокарде умерших с Д-ХСН, чем в миокарде умерших с С-ХСН при отсутствии достоверных различий по коллагену I типа. В-третьих, выявлены диспропорции в содержании коллагенов I и III типов, причем противоположные в миокарде умерших с С-ХСН и Д-ХСН при отсутствии их в КГ. В-четвертых, выявлены достоверные различия в локализации коллагена: в миокарде умерших с Д-ХСН достоверно больше коллагена III типа в интерстиции, а в миокарде больных с С-ХСН достоверно больше коллагена I типа в периваскулярном пространстве. Подобные изменения в миокарде больных с С-ХСН и Д-ХСН описаны и другими авторами [Lypez В., Gonzalez Л., Qiierejeta R. et al., 2006]. Можно предполагать, что выявленные достоверные различия по интерстициальному фиброзу в миокарде больных с С-ХСН и Д-ХСН указывают на продолжающийся фиброз у пациентов с Д-ХСН, поскольку с возрастом содержание коллагена III типа в интерстиции прогрессивно увеличивается [Miikherjee D, Sen S., 1993], в то же время у пациентов с С-ХСН этот процесс, очевидно «нарушается» и получает обратное развитие вследствие активации ММП и разрушения ими коллагена вследствие перенесенных инфарктов миокарда, что и запускает в дальнейшем процесс ремоделирования с дилатацией ЛЖ. Подобное мнение разделяют и другие авторы [Brower G.L., Gardner J.П., Forman M.F. et al., 2006]. Остаются

неизвестными причинно-следственные взаимодействия, поскольку данные получены на аутопсийном материале терминальных больных (т.е. постфактум). Но с учетом данных других исследователей, выявивших связь активности ММП, распада коллагена и ремоделирования ЛЖ в эксперименте [Brovver G.L, Henegar J.R, Janicki J.S., 1996], a также высокую активность ММП как в сыворотке, так и в ткани [Lypez В., Gonzalez A., Querejeta R. et al., 2006] у больных с С-ХСН, можно предполагать, что сниженное содержание интерстициального коллагена по сравнении с Д-ХСН и КГ у этих больных связано с перенесенными инфарктами миокарда (у всех в анамнезе крупноочаговые, в том числе повторные инфаркты миокарда).

В отличие от С-ХСН основная проблема Д-ХСН - это маленький ЛЖ, миокард которого жесткий [Zile M.R., Baicu С.F., Gaasch W.H., 2004] вследствие избыточного фиброза, так как коллаген — достаточно жёсткий материал и даже небольшие изменения его количества заметно влияют на пассивные механические свойства миокарда [Robinson T.F., Geraci M.A., Sonnenblick E.H., Factor S.M., 1988], а в ряде экспериментальных [Diez J., Panizo A., Gil M.J. et al., 1996] и клинических исследований [Brilla С.G., Funck R.C., Rupp H., 2000] доказана связь увеличения степени фиброза с увеличением жесткости миокарда и нарушением диастолической функции.

4. Биомаркер ХСН - NT-proBNP у больных с С-ХСН н Д-ХСН

Учитывая выявленные различия по полу, ИМТ, сердечной и внесердечной коморбидности, пациенты с С-ХСН и Д-ХСН, в сыворотке крови которых исследовались уровни NT-proBNP и TIMP-I, подбирались целенаправленно, чтобы обеспечить максимальную сопоставимость групп. Табл.10.

Таблица 10

Сравнительная характеристика пациентов с С-ХСН и Д-ХСН

Анамнестические и фпзнкапьные донные С-ХСН, п = 21 Д-ХСН, п = 26 Различие P(U), p(t)

Медианы позраста, лет 79 82 p(U)=0.063

Мужчины, чел./ % 12(57.1%) 11 (42.3%) p(l)=0.39

Женщины, чел./ % 9 (42.9%) 15(57.7%) р(0=0.39

Умершие 7 (33.3%) 9 (34.6 %) р(0= 1.00

Синусовым ритм, чел./ % 10(47.6%) 10 (38.5%) р(1)=0.37

Фибрилляция предсердий, чел./ % 9 (42.9%) 15(57.7%) р(1)=0.24

Ритм электрокардиостпмулятора, чел./ % 2 (9.5%) 1(3.85%) р(1)=0.42

I ФК (ЫУМЛ), чел./ % 4(19%) 2 (7.7%) р(0=0.24

II ФК (>М1А), чел./ % 5 (23.8%) 3 (11.4%) р(0=0.24

III ФК (ЫУНА), чел./ % 6 (29.7%) 7 (26.9%) р(0=0.58

IV ФК (ЫУНА), чел./ % 6 (29.7%) 14 (53.8%) р(0=0.075

1 стадия, чел./ % * 5 (23.8%) 2 (7.7%) р(0=0.13

2А стадия, чел./ % * 5 (23.8%) 3(11.4%) р(0=0.23

2Б стадия,чел./ % * 7 (33.3%) 10(38.5%) р(1)=0.48

3 стадия, чел./ % * 4(19%) 11 (42.3%) р(1)=0.08

Систолическая функция (ФВ, %) 30.llil.76 64.65 ±3.01 р(1)=0.001

МО, мл/мип 7854 ±312 4653± 273 р( 0=0.001

СИ, мл/мип/м1 4087±356 2659±215 р(1)=0.001

Диастолическая дисфункция (по типу ТМК) п — 10 п — 10 Р(0

Гипертрофический тип ТМК, чел. % 4 (40%) 2 (20%) р( 0=0.31

Псевдопормальиый тип ТМК, чел. % 5 (50%) 3 (30%) р(1)=0.32

Рсстрнктнпти.Ш тип ТМК, чел. % 1 (10%) 5 (50%) р(0=0.07

Примечания: * - стадия ХСН (по Стражеско Н. Д. и Василенко В.Х.

4.1. МТ-ргоВЫР при одинаковых клинических проявлениях, стадиях и ФК (ЛУНА) у пациентов с С-ХСН и Д-ХСН.

При исследовании общепризнанного маркера ХСН - ЫТ-ргоВЫР выявлены достоверно большие его средние уровни относительно КГ (538.±79.9 Гшо1/т1) как у пациентов с С-ХСН, так и Д-ХСН (1093±139.5 Гто1/т1 и 1354±153.55 Лтю1/т1, р< 0.005 и р<0.001), у которых различия статистически недостоверны (р>0.22). Также не выявлено значимых различии между средними уровнями ЫТ-ргоВМР у больных с С-ХСН и Д-ХСН при одинаковых клинических проявлениях: сердечной астме, анасарке и фибрилляции предсердий как по критерию Стыодента, так и по критерию Манна-Унтни. Табл. 11.

27

Таблица 11

Сравнение средних уровней ЫТ-ргоВЫР (Атю1/т1) у пациентов с С-ХСН и Д-ХСН при одинаковых клинических проявлениях

Клинические проявления С-ХСН, п=21 Д-ХСН, п-26 Сравнение средних Медианы Сравнение медиан

N Среднее N Среднее 1 р(1) С-ХСН Д-ХСН Р(и)

Сердечная астма 6 1134.0 ±222.7 II 1689.3 ±270.8 -1.37 0.19 1389 1458 0.19

Аиасарка 4 1276.0 ±283.4 11 1619.1 ±237.9 -0.66 0.52 1410 1380 0.69

Фибрилляция предсердии 9 1176.0 ± 279.6 15 1216.1 ± 184.9 -0.14 0.89 1356 1176 0.95

Также не выявлено значимых различий между средними уровнями >1Т-

ргоЕМР у больных с С-ХСН и Д-ХСН при одинаковых стадиях ХСН по классификации Стражеско Н. Д. и Василенко В.Х. и одинаковых ФК ХСН по классификации ЫУНА как по критерию Стыодента, так и по критерию Манна-Уитни. Табл. 12 и 13. Таблица 12

Сравнение средних уровней ]^Т-ргоВЫР (Гто1/ш1) у пациентов с С-ХСН и Д-

ХСН при одинаковых стадиях ХСН (по Стражеско Н.Д. и Василенко В.Х.)

Стадии ХСН С-ХСН, п=21 Д-ХСН, п=26 Сравн. средних Медианы Сравп.

N Среднее N Среднее 1 Р(0 С-ХСН Д-ХСН Р(1Л

1 5 652.8±98.2 2 552.0±132.4 0.62 0.56 678 666 0.75

2А 5 1774.0±337.5 3 1107.6±405.1 1.12 0.30 1524 1086 0.18

2Б 7 1133.1±288.5 10 1266.0±257.5 -0.34 0.74 888 1086 0.77

3 4 1312.5±203.7 11 1546.9±216.6 -0.61 0.55 1416 1380 0.79

Таблица 13

Сравнение средних уровней МТ-ргоВ^ (Ппо1/т1) у пациентов с С-ХСН и Д-ХСН при одинаковых ФК ХСН (ЫУНА)

ФК ХСН С-ХСН. п=21 Д-ХСН, п=26 Сравн. средних Медианы Сравн.

N Среднее N Среднее 1 № С-ХСН Д-ХСН Р(1Л

1 4 489.0±105.9 2 606.0± 108.3 -0.77 0.47 495 684 0.38

11 5 1128.0±184.7 3 884.4±242.9 0.76 0.47 1113 1086 0.46

III 6 1518.0±350.7 7 1282.3±258.0 0.55 0.59 1761 1434 0.67

1У 6 1086.0±203.6 14 1558.3±228.5 -1.25 0.23 1149 1287 0.34

Но при проведении рангового корреляционного анализа по Спирману между средними уровнями МТ-ргоВ^ при различных стадиях ХСН внутри каждой группы, так и между средними уровнями ЫТ-ргоВЫР при различных ФК ХСН выявлены монотонные положительные связи средней силы с близкими по

значению коэффициентами корреляции: по классификации Стражеско Н. Д. и Василенко В.Х. у больных с С-ХСН (R=0.38, р=0.09) и Д-ХСН (R=0.30, р=0.13), а по классификации NYHA у больных с С-ХСН (R=0.34, р=0.13) и Д-ХСН (R=0.30, р=0.14). Рис.3 и 4. Следует отметить, что в обеих группах и по обеим классификациям связь недостоверная, но при объединении больных в одну группу (и следовательно, увеличении количества наблюдений) связь, почти не меняя своей величины, становится достоверной как по классификации Стражеско Н.Д. и Василенко В.Х. (R=0.37, р=0.01), так и по классификации NYHA (R=0.35, р=0.01), что указывает на существующую, связь между уровнем NT-proBNP и тяжестью ХСН. Подобную зависимость увеличение средних уровней NT-proBNP по мере прогрессирования ФК и тяжести ХСН - выявили и другие авторы [Karabulut A, Kaplan A, Asian С, et.aL 2005]. Эти выводы подтверждаются данными иивазивных исследований, в которых найдены положительные корреляции уровней NT-proBNP с легочно-капиллярным давлением [Tschöpe С, Кадпег М, Westermann D. et.al., 2005].

Стадии ХСН

■ С-ХСН Д-ХСН

2 3 4

Функциональные классы ХСН

Рис. 3, слева. Изменение средних уровней КТ-ргоВЫР в зависимости от стадий ХСН (по классификации Стражеско Н.Д. и Василенко В.Х.) у больных с С-ХСН и Д-ХСН, где: 1-1 ст., 2-2А ст., 3-2Б ст., 4-3 ст.

Рис.4, справа. Изменение средних уровней NT-proBNP в зависимости от ФК ХСН (NYHA) у больных С-ХСН и Д-ХСН, где: 1- I ФК., 2 - II ФК., 3 - III ФК., 4 -IY ФК.

4.2. NT-proBNP и систолическая функция ЛЖ у пациентов с С-ХСН и Д-ХСН

При проведении корреляционного анализа по Пирсону между средними уровнями NT-proBNP и «главного» показателя систолической функции - ФВ достоверных связей, как у больных с С-ХСН (г=- 0.27, р=0.28), так и Д-ХСН (г=0.01, р=0.97) не выявлено. Отсутствие связи между NT-proBNP и ФВ показано и другими авторами [Karabulut A, Kaplan A, Asian С, et.al., 2005].

Однако у больных с С-ХСН выявлены положительные достоверные связи между средними уровнями NT-proBNP и минутным объемом (сильная) (г=0.57, р=0.009), средними уровнями NT-proBNP и сердечным индексом (средней силы) (г=0.49, р=0.028), в то же время у больных с Д-ХСН эти связи слабые и недостоверные (г =-0.21, р=0.29 и г=-0.27, р=0.18 соответственно). Рис. 5 и 6.

На основании полученных данных можно предполагать, что при С-ХСН и Д-ХСН в основе синтеза proBNP лежат разные пусковые механизмы. При С-ХСН proBNP, очевидно, вырабатывается преимущественно в ответ на растяжение ЛЖ, т.е. при дилатации и перегрузке его объемом.

При Д-ХСН proBNP, очевидно, синтезируется преимущественно в ответ на увеличение конечного диастолического напряжения на стенку ЛЖ, вследствие ненормального диастолического давления наполнения при отсутствии дилатации ЛЖ и перегрузки его объемом.

Эти предположения подтверждаются рядом исследований, в которых показано, что синтез proBNP миокардом желудочков сердца осуществляется преимущественно при их растяжении вследствие перегрузки объемом и (или) повышении конечного диастолического напряжения на стенку [Nakagawa 0„ Ogawa Y„ Itoh Н. et.al., 1995; Yoshimura M„ Yasue H„ Okumura К, et al.,1993; Iwanaga Y., Nishi I., Furuichi S. et al., 2006].

3500

0 4000 8000 12000 2000 6000 10000 14000 Минутный объем (мл/мин)

о С-ХСН а Д.ХСН

16000 + кг

0 2000 4000 6000 1000 3000 5000 7000 9000

Сердечный индекс (мл/ мин/ м3)

п С-ХСН 8000 10000 1 Д"ХСН

♦ КГ

Рис. 5. Корреляция Т^Т-ргоВИР с Рис.б. Корреляция ЫТ-ргоВЫР с

минутным объемом у больных с сердечным индексом у больных с

С-ХСН и Д-ХСН С-ХСН и Д-ХСН

4.3. ИТ-ргоВЫР и диастолическая функция ЛЖ у пациентов с С-ХСН и Д-ХСН.

Также недостоверные различия выявлены между средними уровнями ЫТ-ргоВЫР при одинаковых стадиях диастолической дисфункции у больных с С-ХСН и Д-ХСН, как по критерию Стыодента, так и по критерию Манна-Уитнн. Табл.14.

Таблица 14

Сравнение средних уровней "ЫТ-ргоВЫР (Гто1/т1) при одинаковых стадиях диастолической дисфункции (ДД) у пациентов с С-ХСН и Д-ХСН

Стадии ДД С-ХСН Д-ХСН Сравнение средних Медианы Сравнение медиан

N Среднее N Среднее 1 С-ХСН Д-ХСН рШ)

гг-тмк 4 1069.5±473.2 2 837.0±513.0 0.30 0.78 774 837 1.00

ПТ-ТМК 5 811.2± 182.5 3 1754.0±782.7 -1.51 0.18 762 1194 0.18

1'Т-ТМК 1 732 5 1593.6±320.4 -1.10 0.33 732 1458 1.00

При проведении рангового корреляционного анализа по Спирману между средними уровнями МТ-ргоВЫР и стадиями диастолической дисфункции (гипертрофический—► псевдонормальиый—* рестрнктнвный типы ТМК) достоверные связи не найдены (Я=-0.08, р=0.82 у больных с С-ХСН и 11=0.40, р=0.25 у больных с Д-ХСН) Табл.15. Рис.7.

Таблица 15

Сравнение средних уровней 1ЧТ-ргоВЫР (1тпо1/т1) между стадиями диастолической дисфункции у пациентов с С-ХСН и Д-ХСН

Группа Стадии диастолической дисфункции

ХСН Сравнение Сравнение Коэффициент

средних ANOVA медиан Спирмана

F Р 11 Р R Р(Р)

С-ХСН F(2,7)=0.19 0.83 Н(2.10)=0.06 0.97 -0.08 0.82

Д-ХСН F(2.7)=0.62 0.56 Н(2.10)=1.81 0.40 0.40 0.25

Таким образом, достоверных связей между средними уровнями NT-

proBNP и выраженностью диастолической дисфункции не выявлено. Однако,

несмотря на недостоверный характер связи, значительная разница в величине

коэффициентов корреляции в обеих группах позволяет предполагать большую

взаимосвязь NT-proBNP с выраженностью диастолических нарушений у

больных с Д-ХСН, чем у больных с С-ХСН. С учетом того, что в более крупных

исследованиях [Tschöpe С., Kasner М., Westermann D. et al., 2005; Scardovi A.B.,

Coletta C., Aspromonte N., 2007], в которых обследовалось большее количество

пациентов, корреляции между уровнями NT-proBNP и выраженностью

диастолической дисфункции были найдены, отсутствие достоверных связей в

настоящем исследовании, очевидно, объясняется небольшой выборкой (по 10

пациентов в каждой группе) и значительной вариабельностью уровней NT-

proBNP, свойственной этому маркеру [Wu A.M. Smith A., Wieczorek S. et al.,

2003; OTIanlon R., O'Shea P., Ledwidge M. et al., 2007].

35oo I------.--Рис.7. Изменение средних уровней

3000 NT-proBNP в зависимости от стадий

диастолической дисфункции у В 250° больных С-ХСН и Д-ХСН, где: 1-

гипертрофический, 2

псевдонормальный и 3 рестриктивный типы ТМК.

Стадии диастолической дисфункции

Таким образом, средние уровни NT-proBNP у больных с С-ХСН и Д-ХСН достоверно превышают средние уровни NT-proBNP у пациентов КГ, при этом достоверно между собой не различаются при одинаковых стадиях и ФК ХСН, не зависят от выраженности систолической дисфункции ЛЖ и отражают тяжесть клинических проявлений ХСН независимо от ее формы.

5. Оценка тяжести течения н прогноз у больных с С-ХСН и Д-ХСН

Поскольку по тяжести ХСН (стадиям и ФК), количеству больных с сердечной астмой, анасаркой и количеству умерших пациентов группы с С-ХСН и Д-ХСН были сопоставимыми (табл.10), для оценки прогноза больные с С-ХСН и Д-ХСН были объединены в одну группу, что позволило провести статистический анализ на большем количестве пациентов.

В настоящем исследовании в течение 3 месяцев умерли 34% больных с ХСН (7 чел. с С-ХСН и 9 чел. с Д-ХСН) и 3 пациента КГ. При анализе причин смертности выявлено, что б (37.5%) пациентов с ХСН IY ФК (NYHA) умерли на фоне острой декомпенсации ХСН, а причиной смерти была прогрессирующая ХСН. В то же время 10 пациентов с ХСН умерли при отсутствии проявлений острой декомпенсации ХСН: у 8 (50%) пациентов с ХСН Ш ФК (NYHA) причиной смерти была острая сердечно сосудистая недостаточность вследствие острого инфаркта миокарда, у 1 (6.25%) пациента с ХСН II ФК (NYHA) - острое нарушение мозгового кровообращения и у 1 (6.25%) пациента с ХСН II ФК (NYHA) - тромбоэмболия легочной артерии. Причиной смерти 3 пациентов КГ была острая сердечно - сосудистая недостаточность вследствие острого инфаркта миокарда.

5.1. NT-proBNP и прогноз. Умершие пациенты с ХСН были выявлены при

разных уровнях NT-proBNP; от 250 до 3300 fmol/ml, при этом отмечалось

увеличение смертности в интервале 500-700 fmol/ml и при уровне более 1500

fmol/ml, (рис.8 и 9), что заставило предполагать разные причины смерти:

очевидно, одни причины могли быть связаны с NT-proBNP (при высоком

уровне), тогда как другие - независимы или слабо связаны с NT-proBNP (при

умеренно повышенном уровне). Выявлено, что у больных (6 чел.), умерших на

33

фоне острой декомпенсации от прогрессирующей ХСН, уровни МТ-ргоЕ^Р достоверно превышают уровни МТ-ргоВЫР больных, умерших при отсутствии проявлений острой декомпенсации ХСН от других сердечно-сосудистых причин (10 чел.), более, чем в 2 раза (2060±294 йпо1/т! и 796±110йпо1/т1, р <0.001).

Рис.8, слева. Функция выживания Каплана-Мейера: количество выживших пациентов с ХСН уменьшается с ростом NT-proBNP.

Рис.9, справа. Функция риска смерти пациентов с ХСН при превышении начального значения NT-proBNP и ее приближение по методу наименьших квадратов моделью Гомперца.

Найденное при помощи дискримииантного анализа (рис.10) оптимальное

значение NT-proBNP=l450 fmol/ml дает 71% верных прогнозов выживания и 43% верных летальных прогнозов и близко к эмпирическому оптимальному значению NT-proBNP=1520 fmol/ml, которое увеличивает долю верных летальных прогнозов до 50% (при уровне NT-proBNP > 1520 fmol/ml умерли б пациентов из 12 и все они умерли от прогрессирующей ХСН). Т.е. значение NT-proBNP > 1520 fmol/ml можно считать критическим и предиктором краткосрочного неблагоприятного прогноза (ближайшей, в течение 3 месяцев, сердечно - сосудистой смертности) от прогрессирующей ХСН. При этом при более низких значениях NT-proBNP летальный исход также возможен, но от других сердечно - сосудистых причин. Высокая значимость для прогноза NT-proBNP показана многими исследователями [Harrison A., Morrison L.K., Krishnaswamy Р. et al., 2002; Richards M., Nicholls M.G., Espiner E.A. et al., 2006; Januzzi J.L., Sakhuja R., O'Donoghue M. et al., 2006], однако следует иметь в

виду, что прогностические значения ЫТ-ргоВЫР указываются другие, чем в настоящем исследовании, что объясняется использованием разных тест-систем и различиями в контингенте обследуемых.

Рис. 10. Диаграмма зависимости эффективности прогноза от критического значения ЫТ-ргоВЫР, где: ЬСогг%-процент оправдавшихся летальных прогнозов, а УСогг%-процент оправдавшихся витальных прогнозов.

л

зг

О — 400

—-------1-'- \ 1_Согг%

1200 2000 2800 3600О уГогго/ 1600 2400 3200 уоиггть

ИТ-ргоВМР ((то1/ш!)

800

5.2. ТТМР-1 и прогноз. Второй, менее известный для прогноза больных с ХСН биомаркер, исследовавшийся в данной работе - ТТМР-1, высокие и повышенные уровни которого были выявлены у 14 из 16 умерших пациентов с ХСН и 3 пациентов КГ. Достоверных различий в средних значениях Т1МР-1 между пациентами с С-ХСН и Д-ХСН, а также пациентами КГ не было выявлено, однако были выявлены достоверные различия между умершими и живыми пациентами с ХСН (87б.4±74.б ng/mL и 596.7±31.3 ng/mL, р<0.001) и умершими и живыми пациентами КГ(1020.0±144.8 п[»/тЬ и 614.5±45.9 пд/тЬ,р<0.001). В то же время различия средних значений ТТМР-1 у выживших пациентов КГ и выживших пациентов с ХСН недостоверны (р=0.76), как и умерших пациентов с ХСН и умерших пациентов КГ (р=0.45). Умершие пациенты с ХСН были выявлены при разных значениях ТТМР-1: от 300 до 1400 п§/тЦ при этом отмечалось увеличение смертности с ростом ТТМР-1, что отражают функция выживания Каплапа-Мейера и функция риска смерти модель Гомперца. Рис.11 и 12.

1.2 1.1

¡1.0

| 09

1 08

5 0.7 о

ч 0.6

к

3 0.5 | 0.4

6 0.3 0.2 0.1 0.0

о Умершие в Живые

о

-■ 1- ¡~ ! ' Г" ' % "! - | - -

-т- - " КМ

■ | - • ' ' [

- - ; - - Т_ :

600 800 1000 Т1МР-1 (пд/т1)

1200 1400 1600

0 400 800 1200 1600 200 600 1000 1400 Т1МР-1 (пд/т!)

-Эмпирические

данные Модель Гомперца

Рис.11, слева. Функция выживания Каплана-Мейера: количество выживших пациентов с ХСН уменьшается с ростом Т1МР-1.

Рис.12, справа. Функция риска смерти пациентов с ХСН при превышении начального значения Т1МР-1 и ее приближение по методу наименьших квадратов моделью Гомперца.

Найденное при помощи дискриминантного анализа оптимальное значение Т1МР-1 = 890г^/тЬ близко к эмпирическому оптимальному значению Т1МР-1 = 865пд/тЬ, которое дает 78% верных прогнозов выживания и 82% верных летальных прогнозов: (при уровне Т1МР-1 > 865гщ/тЬ умерло 82% пациентов (9 из 11), т.е. Т1МР-1 > 8б5пц/тЬ также можно считать критическим значением и предиктором краткосрочного неблагоприятного прогноза (ближайшей, в течение 3 месяцев, сердечно-сосудистой смертности). Рис.13.

Рис.13. Диаграмма зависимости эффективности прогноза от

критического значения Т1МР-1, где: ЬСогг%-процент оправдавшихся летальных прогнозов.

УСогг%-процент оправдавшихся витальных прогнозов.

о----------------- Юогг%

300 500 700 900 1100 уСогг%

400 600 800 1000 1200

Т1МР-1 (пд/щ|)

5.3. TIMP-I у пациентов с осложненной ХСН. У 10 пациентов с ХСН (из которых 8 умерли) были выявлены признаки воспалительного синдрома (лабораторные и клинические) вследствие развития осложнений: гипостатической пневмонии, в том числе у 5 пациентов в сочетании с трофическими язвами нижних конечностей и у 2 - с пролежнями. У всех этих больных были выявлены повышенные и высокие (более 596ng/mL) значения TIMP-I, в связи с чем была проанализирована связь между этими осложнениями, TIMP-T и летальным исходом. Двухфакторный дисперсионный анализ выявил достоверное влияние фактора наличия воспалительного синдрома на величину TIMP-I (F(L54)=11.50; р=0.001), тогда как фактор наличия С-ХСН или Д-ХСН был незначим. Прослеживается четкая связь между наличием осложнений и летальным исходом: у 31 выживших из 47 осложнения наблюдались в 2 случаях (6.4%), тогда как у 8 умерших из 16 (50%), т.е. почти в 8 раз чаще (р<.001), у больных с осложнениями ХСН смертность составила 80% (8 из 10 чел), а при их отсутствии - 21.6% (8 из 37 чел.), т. е. почти в 4 раза реже (р <0.001). Таким образом, очевидна связь повышенных уровней TIMP-I и со смертностью. Причинами смерти у 8 умерших пациентов с ХСН (и высокими значениями TIMP-I) и 3 умершими пациентов КГ (и высокими значения TIMP-I) были острые инфаркты миокарда, при этом у умерших пациентов с ХСН были клинические и лабораторные признаки воспалительного синдрома, а у умерших пациентов КГ на аутопсии были выявлены не диагностированные при жизни вяло-текущие пневмонии в 2 случаях и не диагностированный рак предстательной железы в I случае. Представляется очевидным, что очаги инфекции (гипостатические пневмонии и гнойно-воспалительные заболевания мягких тканей), приводят к воспалительному «взрыву» и «всплеску» провоспалнтельных цитокинов. а хроническое воспаление является одним из доказанных факторов в развитии острого коронарного синдрома [Ridker P.M.., Rifai N., Stampler M.J. et.al., 2002] и общей смертности [Slrandberg ТЕ., Tivis R.S., 2000], поскольку наличие провоспалнтельных цитокинов в микроокружении атеросклеротической бляшки приводит к нарушению баланса между ММП и

37

TIMP-1, что впоследствии приводит к ее разрыву [Tziakas D.N., Chalikias G.K., Parissis J.T. et al, 2004]. Между тем, у б умерших пациентов, причиной смерти которых была прогрессирующая ХСН на фоне острой декомпенсации (эти пациенты были с выраженными нарушениями гемодинамики по обоим кругам кровообращения), следует предполагать иные, не исследованные в настоящей работе, причины повышенного уровня TIMP-I. Возможно, следует предполагать системное воспаление, так как ХСН рассматривается как системная болезнь, одним из ведущих факторов патогенеза которой, наряду с активацией нейрогуморальных систем, является системный воспалительный ответ [Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т. 2005]. Показано, что уровень провоспаллтельных цитокннов, выработку которых провоцируют эндотоксины, проникающие через отечную стенку кишечника у больных с застоем в большом круге кровообращения [Арутюнов Г П., Кафарская Л.И., Власепко В.К. и др., 2004], прямо пропорционален ФК ХСН [Арутюнов Г.П., Кафарская Л.И., Былова H.A. др., 2005]. И наконец, у 2 умерших пациентов с ХСН, причинами смерти которых были острое нарушение мозгового кровообращения и тромбоэмболия легочной артерии, выявлены нормальные уровни TIMP-1 и повышенные - NT-proBNP (в обоих случаях у пациентов не было признаков воспалительного синдрома и отсутствовали проявления правожелудочковой сердечной недостаточности). 5.4. Совместный прогноз: NT-proBNP и (или) TIMP-I? Таким образом, для краткосрочного прогноза, больных, госпитализированных в связи с С-ХСН и / или Д-ХСН, информативны оба маркера, при этом они дополняют друг друга, и следовательно увеличивают точность прогноза, что представляется актуальным для тактики ведения декомпенснрованных больных с ХСН, составляющих большинство среди госпитализированных в стационары пациентов. Рис. 14. С учетом выше изложенного на фоне острой декомпенсации ХСН и уровне NT-proBNP > 1520 fmol/ml можно прогнозировать летальный исход от прогрессирующей ХСН, а при отсутствии острой декомпенсации ХСН и невысоком уровне NT-proBNP (<1520 fmol/ml,), но высоком значении TIMP-I > 865ng/mL - от острого инфаркта миокарда. Рис.15.

38

3500

€

I. 2000

I'

5 юоо

500

о

О0> О *<р

и

* °ооВ Л

0 400 800 1200 1600 0 :Живые с ХСН 200 600 1000 1400 ТШР-1 (г>д/п$

А Умершие с ХСН

Рис. 14. >1Т-рго1ШР и Т1МР-1 у живых и умерших пациентов с ХСН.

Прогноз пациентов с С-ХСН н/нли Д-ХСН: исследование сыворотки крови на биомаркеры

1УТ-ргоВГСР

Т11У1Р-1

1УТ-ргоВ!ЧР Т1МР-1

(в норме или незначительно повышены)

. Р

благоприятным прогноз

1ЧТ-ргоВ^ Ц Т1МР-1 |

(высокий уровень) (>1520 Гто1/т1)

(высокий уровень) (> 865ng/mL)

МТ-ргоВ^ Т1МР-1

(высокие уровни)

г_

(высокий риск развития прогрессирующей ХСН

неблагоприятный

? Р

(высокий риск развития острого инфаркта миокарда

прогноз

ч

(высокий риск развития

прогрессирующей ХСН и /или острого инфаркта миокарда

Примечание. При высоких значениях Т1МР-1 исключить возможные причины его повыии вследствие развития осложнении:гшюстатических пневмоний, пролежней, трофических.

Рис.15. Алгоритм оценки прогноза у пациентов с С-ХСН и Д-ХСН в зависимости от уровней ЫТ-ргоВМР и Т1МР-1.

выводы

1. Согласно Фремингемским критериям частота сердечной недостаточности среди госпитализированных пациентов пожилого и старческого возраста составляет 33.3 %, при этом пациенты с С-ХСН составляют почти половину (48%), а пациенты с Д-ХСН - пятую часть (20%).

2.Среди пациентов с С-ХСН преобладают мужчины, а среди пациентов с Д-ХСН -женщины; среди пациентов с С-ХСН достоверно больше больных с нормальной массой тела, а среди пациентов с Д-ХСН - с ожирением; достоверных различий по возрасту между пациентами с С-ХСН и Д-ХСН не выявлено.

3.У пациентов с С-ХСН и Д-ХСН выявлены различия по сердечной и внесердечной коморбидности и факторам риска: среди пациентов с С-ХСН достоверно больше больных с перенесенным инфарктом миокарда, повторными инфарктами миокарда, ранее занимавшихся спортом или физическим трудом, курильщиков и злоупотреблявших алкоголем; а среди пациентов с Д-ХСН достоверно больше больных с артериальной гипертонией, ожирением, сахарным диабетом 2 типа и нарушенной толерантностью к глюкозе и достоверно меньше больных, перенесших инфаркт миокарда, в том числе повторный.

4. При наличии эксцентрического ремоделирования ЛЖ у пациентов с С-ХСН и концентрического ремоделирования у пациентов с Д-ХСН выявлены различия по индексу ММЛЖ, достоверно большему у пациентов с С-ХСН при достоверно большей толщине миокарда у пациентов с Д-ХСН по данным ЭХОКГ, и по массе сердца, достоверно большей у пациентов с С-ХСН по данным аутопсий.

5. Выявлены различные количественные и качественные характеристики фиброза в миокарде умерших с С-ХСН и Д-ХСН: достоверно большая выраженность интерстициального фиброза при Д-ХСН, чем С-ХСН при отсутствии достоверных различий по периваскулярному фиброзу; значимое преобладание коллагена III типа при Д-ХСН по сравнению с С-ХСН при отсутствии достоверных различий по коллагену I типа; противоположные диспропорции в содержании коллагена I и III типов - при С-ХСН (I > III) и Д-ХСН (I < III) при отсутствии их в КГ

6. ЫТ-ргоВЫР отражает тяжесть сердечной недостаточности как у больных с С-ХСН, так и Д-ХСН, при этом достоверных различий в уровнях МТ-ргоВМР между С-ХСН и Д-ХСН не выявлено: при одинаковых стадиях (Стражеско Н. Д. и Василенко В.Х) и ФК ХСН (ЫУНА), и одинаковых клинических проявлениях.

7.Не выявлено связи между средними уровнями ЫТ-ргоВЫР и ФВ как у больных с С-ХСН (г= -0.27, р=0.28), так и Д-ХСН (г=0.01,р=0.97), при этом выявлены связи между ЫТ-ргоВЫР и минутным объемом (г=0.57 р=0.009) и ЫТ-ргоВЫР и сердечным индексом (г=0.49,р=0.028) у больных с С-ХСН, у больных с Д-ХСН аналогичные связи не выявлены (г=-0.21 р=0.29) и (г=-0.27 р=0.18).

8. Выявлена связь средней силы между уровнями ЫТ-ргоВЫР и выраженностью диастолической дисфункции у больных с Д-ХСН (Я=0.40 р=0.25), аналогичная связь у больных с С-ХСН недостоверная и слабая (Я=- 0.08 р=0.82).

9. Двухфакторный дисперсионный анализ выявил достоверное влияние фактора наличия воспалительного синдрома, обусловленного осложнениями ХСН (гипостатических пневмоний, трофических язв, пролежней) на величину Т1МР-1 (Р(1.54)=11.50; р=0.001), при этом фактор наличия С-ХСН или Д-ХСН незначим. Выявлено достоверное увеличение среднего значения Т1МР-1 у умерших пациентов с ХСН относительно живых пациентов с ХСН.

10. Показано, что смертность у пациентов с С-ХСН и Д-ХСН в течение 3 месяцев от момента госпитализации по поводу декомпенсации ХСН составляет 34%. Методом дискримипантного анализа определены критические значения ЫТ-ргоВЫР и Т1МР-Т: при увеличении ЫТ-ргоВЫР > 15201тгю1/т1 умерли 50% пациентов, а при увеличении Т1МР-1 > 865ng/mL - 82% пациентов, имевших эти значения, что позволяет их считать предикторами неблагоприятного прогноза.

11 .Разработанный алгоритм по оценке прогноза в зависимости от уровней ЫТ-ргоВЫР и значений Т1МР-1 позволяет выделять больных высокого риска, требующих более активного лечения как ХСН, так и ее осложнений.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для оценки тяжести течения сердечной недостаточности как у больных с С-ХСН, так и Д-ХСН необходимо определение в сыворотке крови NT- proBNP.

2.Для оценки краткосрочного прогноза у больных с декомпенсацией С-ХСН и Д-ХСН необходимо определение в сыворотке крови как NT-proBNP, так и Т1МР-1.

3. Предикторами неблагоприятного прогноза (прогрессирование ХСН и развитие острого инфаркта миокарда) у больных с декомпенсацией С-ХСН и Д-ХСН являются увеличение уровней NT-proBNP > I520fmol/ml и TIMP-I > 865ng/mL, что требует выделения больных с этими значениями в группу высокого риска.

4. С целью улучшения прогноза у больных с декомпенсацией С-ХСН и Д-ХСН и уровнями NT-proBNP > 1520fmol/ml и TIMP-I > 865ng/mL необходимы интенсивное лечение как сердечной недостаточности, так и осложнений (гипостатических пневмоний, пролежней, трофических язв).

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

КБапумия М., Соломахина H.H., Сумароков A.B. Рестриктивный синдром при эндомиокардиальном фиброзе и влияние на него эналаприла по данным острой лекарственной пробы // Терапевтический архив. - 1996. - № 8. - С. 19 - 21.

2.Бапумия М., Соломахина H.H., Сумароков A.B. Эндомиокардиапьный фиброз (клинико-эхокардиографическая характеристика) // Терапевтический архив. 1996.-№9.-С.63 -65.

3.Каплунова В.Ю., Соломахина Н.И. Течение гипертрофических кардиомиопатий при длительном наблюдении // Сборник научных трудов кафедры внутренних болезней № 2 лечебного факультета и клиники Госпитальной терапии им. А. А.Остроумова. - 1998. - С.89.

4.Каплупова В.Ю., Соломахина Н.И. Клинико-эхокардиографическая характеристика редких вариантов течения гипертрофических кардиомиопатий при длительном наблюдении // Третий съезд Российской ассоциации специалистов ультразвуковой диагностики в медицине: Тезисы докладов.-Москва, 1999. -С.73.

5.Каплуиова В.Ю., Соломахина Н.И. Клинико-инструментальная характеристика гипертрофических кардиомиопатий // Сборник научных трудов кафедры внутренних болезней № 2 лечебного факультета и клиники Госпитальной терапии им. А. А. Остроумова. Актуальные вопросы внутренней медицины и педагогики. 1999. - С. 159 - 162.

б.Каплунова В.Ю., Соломахина Н.И. Сопоставление клинико-анамнестических и эхокардиографических данных у пациентов с гипертрофическими кардиомиопатиями и вторичными гипертрофиямн миокарда // Четвертая ежегодная сессия Научного центра сердечно - сосудистой хирургии им. А.И Бакулева: Тезисы докладов. - Москва, 2000. - С.39.

7.0льбинская Л.И., Соломахина H.H., Каплунова В.Ю. Прогностические критерии развития и тяжести течения диастолической формы сердечной недостаточности у больных артериальной гипертонией // Ежегодная конференция общества специалистов по сердечной недостаточности «От артериальной гипертонии к сердечной недостаточности»: Тезисы докладов. Москва, 2001.- С.29.

в.Ольбинская Л.И., Соломахина Н.И., Каплунова В.Ю. Патент на изобретение № 2191544. Способ прогнозирования осложнений и летального исхода у больных сердечной недостаточностью // Официальный бюллетень Российского агенства по патентам и товарным знакам «Изобретения. Полезные модели», 2002. №.30(11 ч.). - С. 188

9.Соломахина Н.И. Лечение диастолической сердечной недостаточности: трудности и перспективы // Сборник научных трудов Госпитальной терапевтической клиники им. А. А. Остроумова. - 2002. - С. 123 - 126. Ю.Ольбинская Л.И., Соломахина Н.И. Прогностические критерии при артериальной гипертензии // Научно-практическая конференция "Артериальная гипертеизия": Тезисы докладов. - Харьков. 2002. - С.22.

П.Ольбинская Л.И., Соломахина Н.И. Развитие хронической сердечной недостаточности у больных с редкими поражениями миокарда // 5-й Российский научный форум «Кардиология -2003»: Тезисы докладов. - Москва, 2003. - С. 130

- 131.

12.Соломахина Н.И., Найманн Ю.И. «Критические» значения размера левого предсердия и предсердно-желудочкового отношения у больных с диастолической формой хронической сердечной недостаточности // Эхография.

- 2003. - № 2. - С.214.

13.Каплунова В.Ю., Соломахина Н.И., Орешина Т. А. Сердечная недостаточность у больных гипертрофической кардиомиопатней: особенности клинического течения // 10-й конгресс «Человек и лекарство»: Тезисы докладов.

- Москва, 2003. - С.208.

М.Ольбипская Л.И., Соломахина Н.И., Каплунова В.Ю. Прогнозирование течения гипертрофической кардиомиопатии // Научпо-практическая конференция сердечно-сосудистых хирургов Украины «Актуальные проблемы кардиохирургии»: Тезисы докладов. - Киев, 2003. - С.23 - 28 15.Соломахина Н.И., Каплунова В.Ю., Найманн Ю.И. Прогностические критерии при гипертрофической кардиомиопатии // Третья международная научная конференция «Лечение кардиомнопатий»: Тезисы докладов. - Москва, 2003.-С.46.

16.Соломахина Н.И. Течение сердечной недостаточности и особенности кардиогемодннамики у больных рестриктивной кардиомиопатией // Третья международная научная конференция «Лечение кардиомиопатий»: Тезисы докладов. - Москва, 2003.- С.47.

17.0льбинская Л.И., Соломахина Н.И. Прогнозирование диастолической формы сердечной недостаточности // Научно-практическая конференция «Пути снижения заболеваемости и смертности от основных сердечно-сосудистых заболеваний»: Тезисы докладов. - Москва, 2003. - С.23.

18.Соломахина Н.И. Диастолическая форма хронической сердечной недостаточности: критерии прогноза // Врач. - 2003. - № 9.- С.34 - 36.

19.Соломахина Н.И. Особенности течения хронической сердечной недостаточности и кардиогемодннамики у больных рестриктивной кардиомиопатией // Всероссийская конференция общества специалистов по сердечной недостаточности. «Спорные и нерешенные вопросы сердечной недостаточности»: Тезисы докладов. - Москва, 2003. - С.77.

20.Соломахина Н.И. Прогнозирование течения хронической сердечной недостаточности при отсутствии дилатации левого желудочка и нормальной фракции выброса // Десятый Всероссийский съезд сердечно-сосудистых хирургов: Тезисы докладов. - Москва, 2004. - С.38.

21 .Соломахина Н.И. Течение хронической сердечной недостаточности и показатели кардиогемодннамики у больных с рестриктивными поражениями миокарда //Десятый Всероссийский съезд сердечно-сосудистых хирургов»: Тезисы докладов. - Москва, 2004. - С.38.

22.Соломахина Н.И. Критерии прогноза при гипертрофической кардиомиопатии //Всероссийская конференция общества специалистов по сердечной недостаточности. «Сердечная недостаточность 2004»: Тезисы докладов. Москва, 2004.- С.84.

23.Соломахина Н.И. Течение сердечной недостаточности у больных с рестриктивными поражениями миокарда // Девятая ежегодная сессия Научного центра сердечно-сосудистой хирургии им. А.Н Бакулева: Тезисы докладов. Москва, 2005. - С.93.

24.Соломахина Н.И. Клинические проявления и особенности кардиогемодннамики у больных рестриктивной кардиомиопатией // Четвертая международная научная конференция «Лечение кардиомиопатий и заболеваний миокарда»: Тезисы докладов. - Москва, 2005. - С.40.

25.Соломахипа Н.И. Хроническая сердечная недостаточность с отсутствием дилатации левого желудочка и нормальной фракцией выброса: критерии прогноза // Четвертая международная научная конференция «Лечение кардиомиопатий и заболеваний миокарда»:Тезисы докладов.-Москва,2005.-С.24.

26.Соломахина Н.И. Систолическая и диастолическая сердечная недостаточность: нарушения гемодинамики в малом круге кровообращения и показатели кардиогемодннамики // Российский национальный конгресс

кардиологов: Тезисы докладов. - Москва, 2005. - С.303.

27.Соломахина H.H. Нарушения гемодинамики в малом круге кровообращения и показатели центральной гемодинамики у больных хронической сердечной недостаточностью с нормальной и сниженной фракцией выброса // Всероссийская конференция общества специалистов по сердечной недостаточности «Сердечная недостаточность 2005»: Тезисы докладов. Москва, 2005.-С. 124.

28.Соломахина Н.И. Особенности течения хронической сердечной недостаточности и кардиогемодинамики у больных амнлоидозом сердца // I Конгресс общества специалистов по сердечной недостаточности «Сердечная недостаточность 200б»: Тезисы докладов. - Москва, 2006. - С.78.

29.Соломахина Н.И. Зависимость нарушений гемодинамики в малом круге кровообращения от размера левого предсердия и предсердно-желудочкового отношения у больных систолической и диастолической ХСН // I Конгресс общества специалистов по сердечной недостаточности «Сердечная недостаточность 2006»: Тезисы докладов. Москва, 2006. - С.78.

30.Соломахина И.И., Бугрова Е.М., Щекочихин Д.Ю. Анализ этиологии и частоты хронической сердечной недостаточности у больных в пожилом и старческом возрасте // II Конгресс общества специалистов по сердечной недостаточности «Сердечная недостаточность 2007»: Тезисы докладов. Москва, 2007. - С.27 - 28.

31 .Соломахина H.H., Бугрова Е.М., Щекочихин Д.Ю. Особенности клинической картины у больных систолической и диастолической ХСН в пожилом и старческом возрасте // II Конгресс общества специалистов по сердечной недостаточности «Сердечная недостаточность 2007»: Тезисы докладов. Москва, 2007. - С.28.

32.Соломахина H.H., Щекочихин Д.Ю., Павлушина С. В. Прогностическое значение тканевого ингибитора метаплопротеиназы-1 в сердечно сосудистой смертности у больных ХСН в пожилом и старческом возрасте // II Конгресс общества специалистов по сердечной недостаточности «Сердечная недостаточность 2007»: Тезисы докладов. Москва, 2007. С.64.

33.Соломахина Н.И. Таранова З.В., Щекочихин Д.Ю. Особенности клинической картины и прогноз у больных ХСН в пожилом и старческом возрасте при отсутствии дилатации левого желудочка и сниженной фракции выброса // II Конгресс общества специалистов по сердечной недостаточности «Сердечная недостаточность 2007»: Тезисы докладов. - Москва, 2007. - С.64.

34.Соломахина Н.И., Гундарова JI.B. Тяжесть нарушений гемодинамики у больных с систолической и диастолической хронической сердечной недостаточностью пожилого и старческого возраста и морфометрические показатели сердца // Российский национальный конгресс кардиологов: Тезисы докладов. - Москва, 2008. - С.351.

35.Соломахина Н.И. Мозговой натрийуретический пептид у больных систолической и диастолической хронической сердечной недостаточностью пожилого и старческого возраста с анасаркой // Российский национальный конгресс кардиологов: Тезисы докладов. - Москва, 2008. - С.351.

45

36.Соломахина Н.И. Мозговой N-терминальный натрийуретический прогормон и хроническая сердечная недостаточность у больных пожилого и старческого возраста // Клиническая геронтология. - 2008. - № П. - С.22 - 28.

37.Соломахипа H.H., Варшавский В.А„ Гундарова Л.В. Особенности поражения миокарда и длительность течения хронической сердечной недостаточности у больных с AL-амилоидозом // III Конгресс (IX конференция) «Сердечная недостаточность 2008»: Тезисы докладов. - Москва, 2008. - С.36.

38.Соломахина Н.И. NT-proBNP и минутный обьем сердца у больных систолической и диастолической ХСН // III Конгресс (IX конференция) «Сердечная недостаточность 2008»: Тезисы докладов. - Москва, 2008. - С.37.

39.Соломахина Н.И. Морфометрические показатели сердца и тяжесть ХСН с нормальной и сниженной фракцией выброса у больных пожилого и старческого возраста // III Конгресс (IX конференция) «Сердечная недостаточность 2008»: Тезисы докладов. - Москва, 2008. - С.37.

40.Соломахина Н.И. NT-proBNP у больных систолической и диастолической ХСН пожилого и старческого возраста // III Конгресс (IX конференция) «Сердечная недостаточность 2008»: Тезисы докладов. - Москва, 2008. - С. 109.

41.Соломахииа Н.И. Выраженность иитерстициальиого и периваскулярного фиброза в миокарде больных с систолической и диастолической ХСН // III Конгресс (IX конференция) «Сердечная недостаточность 2008»: Тезисы докладов. - Москва, 2008.- С. 108 - 109.

42.Solomakliina N.I., Shcliekochikhin D.Y NT-proBNP in systolic and diastolic heart failure in the elderly // European Journal of Echocardiography. Supplements. - 2008. №9. -S.118.

43.Соломахина Н.И. Интенсивность иммуногистохимического окрашивания коллагена-I и коллагеиа-III в миокарде больных с систолической и диастолической ХСН // XI Всероссийский научно-образовательный форум «Кардиология 2009»: Тезисы докладов. - Москва, 2009. - С.272 - 273.

44.Соломахина Н.И. Систолическая и диастолическая ХСН: взаимосвязь NT-proBNP с тяжестью клинических проявлений и нарушениями кардиогемодинамики // Сердечная недостаточность.- 2009. - № 1 - С. 16 - 21.

45.Соломахина Н.И., Варшавский В.А., Гундарова Л.В., Голицина Е.П. Щекочихин Д.Ю. Хроническая сердечная недостаточность у больных амилоидозом сердца // Клиническая медицина.- 2009. - № 3 - С.26 - 30.

46.Соломахина Н.И. Щекочихин Д.Ю. Патент на изобретение № 2353933. Способ прогнозирования исхода заболевания у больных пожилого и старческого возраста с сердечной недостаточностью. Бюллетень Федерального государственного учреждения «Федеральный институт промышленной собственности федеральной службы по интеллектуальной собственности, патентам и товарным знакам» «Изобретения. Полезные модели», 2009. - №.12 (IY ч.). - С. 976 -977.

47.Соломахина Н.И. Варшавский В.А., Попова О.П. Фиброз миокарда у больных систолической и диастолической сердечной недостаточностью // Сердечная недостаточность. - 2009. - № 5. - С. 248 - 253.

48.Соломахина Н.И. Сердечная и внесердечная коморбидность у больных систолической и диастолической ХСН пожилого и старческого возраста // Сердечная недостаточность. 2009. - № 6. - С. 298 - 303.

49.Solomakhina N.I., Shchekochikhin D.Y. Do NT-proBNP levels differ in acute decompensated diastolic and systolic heart failure in the elderly? // Congress «Heart Failure 2010». Nice, France, 2009. - Clinical Poster session III. - P 849.

50.Solomakhina N.I., Shchekochikhin D.Y. Serum TIMP-I predicts 90-days cardiovascular fatal outcomes in acute decompensated heart failure in the elderly // Congress «Heart Failure 2010». Nice, France, 2009.-Clinical Poster session III.- P 877.

51.Solomakhina N.I., Shchekochikhin D.Y. Heart Failure in AL-Amiloidosis // Congress «Heart Failure 20l0».Nice, France, 2009. - Clinical Poster session II - P440.

52.Соломахина Н.И. Сердечная и внесердечная коморбидность у больных систолической и диастолической хронической сердечной недостаточностью в пожилом и старческом возрасте // Кардиоваскуляриая терапия и профилактика. -2009. - № 8, S2 - С.ЗОЗЬ - 304.

53.Соломахина Н.И. Содержание коллагена-I и коллагена-III в миокарде больных с систолической и диастолической хронической сердечной недостаточностью в пожилом и старческом возрасте (по данным аутопсий) // Кардиоваскуляриая терапия и профилактика. - 2009. - № 8, S2.- С.ЗОЗа - 303.

54.Соломахина Н.И. Уровни NT-proBNP и сердечно-сосудистая смертность у больных хронической сердечной недостаточностью пожилого и старческого возраста // Кардиоваскуляриая терапия и профилактика. - 2009.- № 8, S2. - С. 303.

55.Popova О., SolomakhinaN.I. Immunohistochemical investigation of collagen I and collagen III in myocardium with the systolic and diastolic CHF // Virchows Archiv, The European Journal orPathology. Supplements I. - 2009. - 455. - S. 244.

56.Solomakhina N.I., Shchekochikhin D.Y. Does Myocardial fibrosis is the same in heart failure with reduced and preserved ejection fraction? // European Journal of Echocardiography. Supplements 2. - 2009. - Vol. 10. - S. 148.

57.SoIomakhina N.I., Shchekochikhin D.Y. Myocardial remodeling in AL-amyloidosis // European Journal of Echocardiiography.Supplements 2. - 2009. - Vol 10.-S.I40.

58.Solomakhina N.I., Shchekochikhin D.Y Collagen type I and HI in HFREF and HFPREF myocardium // Congress "Heart Failure 2010". Berlin, Germany, 2010. -Poster session. - P. 1185.

59.Соломахина Н.И., Щекочихин ДЛО. Тканевой ингибитор матриксных метаплопротеиназ-1 (Т1МР-1) как маркер 90-дневного прогноза у больных с декомпенсацией хронической сердечной недостаточности // X Московский международный салон «Инновации и инвестиции для модернизации и технологического перевооружения экономики России»: Тезисы докладов. Москва, 2010. -С.141 - 143.

60.Соломахина Н.И., Беленков Ю.Н. Прогностическое значение тканевого ингибитора матриксных металлопротеиназ-1 (Т1МР-1) у больных ХСН // Сердечная недостаточность. - 2010. - № 5. - С.281 - 284.

61 .Соломахина Н.И. Беленков Ю.Н., Бугрова Е.М. Частота хронической сердечной недостаточности и ее причины среди госпитализированных пациентов пожилого и старческого возраста // Сердечная недостаточность.-2010.-№ 6.-С. 360 -363.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

д-хен днастолнческая хроническая сердечная недостаточность

игх иммупогнстохнмнческое (окрашивание)

ИМТ индекс массы тела

кг контрольная группа

кдр конечный днастолический размер левого желудочка

КСР конечным систолический размер левого желудочка

кдо конечный диастолнческнй объем левого желудочка

ксо конечный систолический объем левого желудочка

лж левый желудочек

ммлж масса миокарда левого желудочка

ммп матрнксные мсталлопротеппазы

МО минутный объем

РПЖ передне - задний размер правого желудочка

РЛП передне - задний размер левого предсердия

СИ сердечный индекс

с-хсн систолическая хроническая сердечная недостаточность

Тзс толщина задней стенки левого желудочка

Тмжп толщина межжелудочковой перегородки левого желудочка

ТМК трансмитральпый кровоток

ФВ фракция выброса

ФК функциональный класс

ХСН хроническая сердечная недостаточность

ЭКГ электрокардиография

ЭХОКГ эхокардпографпя

BNP мозговой натрпйуретнческнй пептид

NT-proBNP амнпотермнпальпый фрагмент BNP

TJMP-I тканевой ингибитор матриксных металлопротеиназ-1

Подписано в печать 08.12.2010 г. Тираж 100 экз. Заказ № 189 Отпечатано п типографии «ЛллЛ Принт» Тел. (495) 621-86-07, фокс (495) 621-70-09 www.allaprint.ru

/

/

2010176104