Автореферат и диссертация по медицине (14.01.05) на тему:Малотравматичная анатомически оптимизированная симпатическая денервация почек для лечения больных резистентной артериальной гипертонией

На правах рукописи

Пекарский Станислав Евгеньевич

МАЛОТРАВМАТИЧНАЯ АНАТОМИЧЕСКИ ОПТИМИЗИРОВАННАЯ СИМПАТИЧЕСКАЯ ДЕНЕРВАЦИЯ ПОЧЕК ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ РЕЗИСТЕНТНОЙ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИЕЙ

специальность 14.01.05 — кардиология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

2 8 0КТ 2015

Томск 2015

005563814

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном научном учреждении «Научно-исследовательский институт кардиологии»

Научный консультант:

доктор медицинских наук, профессор Виктор Федорович Мордовии Официальные оппоненты:

Барбараш Ольга Леонидовна, доктор медицинских наук, профессор, директор ФГБНУ «Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечнососудистых заболеваний»

Куимов Андрей Дмитриевич, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой факультетской терапии ГБОУ ВПО «Новосибирский государственный медицинский университет» Минздрава России

Тюкалова Людмила Ивановна, доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой поликлинической терапии ГБОУ ВПО «Сибирский государственный медицинский университет» Минздрава России

Ведущая организация: Институт клинической кардиологии Федерального государственного учреждения «Российский кардиологический научно-производственный комплекс» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации, г. Москва.

Защита состоится 2015 г. в_часов на заседании

диссертационного совета Д 001.03(5.01 на базе НИИ кардиологии по адресу: г. Томск, ул. Киевская 111а.

С диссертацией можно ознакомиться в научно-медицинской библиотеке НИИ кардиологии.

Автореферат разослан «_» _2015 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских налое, профессор

И.Н. Ворожцова

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования

По данным ВОЗ Артериальная гипертония (АГ) ответственна за половину всех инсультов мозга и инфарктов миокарда (С. Mathers et al., 2009) и, таким образом, является главной причиной смерти взрослого населения земного шара. Соответствующая высокая концентрация научных ресурсов на данном направлении в конце XX века привела к созданию высокоразвитой фармакотерапии, включающей более 50 оригинальных анти-гипертензивных препаратов (более 200 торговых названий). Несмотря на это, количество лиц с неконтролируемой АГ увеличилось в этот период с 605 млн. чел. в 1980 г. до 978 млн. чел. в 2008 (Danaei G. et al., 2011), и при сохранении существующих тенденций достигнет к 2025 г. 1,56 млрд. чел. (Kearney P.M. et al., 2005).

Неспособность высокоразвитой антигипертензивной фармакотерапии остановить рост эпидемии АГ свидетельствует о фундаментальной ограниченности данного подхода. Главная и неустранимая причина ограниченной эффективности существующей фармакотерапии - это невозможность ее использования в реально эффективных дозах из-за развития побочных эффектов вследствие негабирательного характера действия. По сути, антипшертензивная фармакотерапия возможна только в небольших дозах и, как результат, с небольшим эффектом. По данным мета-анализа 354 рандомизированных клинический исследований (РКИ) (суммарно 39879 пациентов), средний гипотензивный эффект от назначения 1 препарата в индивидуально переносимой дозе составил -9.1/-5.5 мм рт. ст. (Bramlage P. et al., 2009) (таблица 1).

Таблица 1 - Среднее снижение офисного АД при антигипертензивной монотерапии

А/Г препарат Свпжение АД, мм рт. ст.

Тиазидные диуретики -8.8/-4.3

Бета-блокаторы -9.2/-Ö.7

ИАПФ -8.5Z-4.7

АРБ -10.3/-5.7

АК -8.8/-5.9

В среднем -9.1/-5.5

В сумме -45.6/-27.3

А при комбинации препаратов их гипотензивные эффекты лишь суммируются без какого-либо взаимного усиления (Wald DS et al., 2009) (таблица 2).

В соответствии с этими оценками АГ 3-й степени с уровнем АД 180/110 мм рт. ст. и выше автоматически становится резистентной АГ, исходя из существующего определения данной формы заболевания, так как при таком уровне АД суммарный эффект 3-х препаратов =-30/-15 мм рт. ст. в принципе не достаточен для достижения целевых уровней АД: 180/110 - 30/15 = 150/95 мм рт. ст.

Как следствие ограниченности эффекта антигипертензивной терапии резистентная АГ имеет большую распространенность - 12-30% (Calhoun DA et al., 2008) и является источником значительной части (до 40%) сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности, обусловленной повышенным АД. При этом сегодня отсутствует какое-либо решение данной проблемы в виде альтернативного способа лечения, способного самостоятельно или в комбинации с фармакотерапией обеспечить достижение целевых уровней АД при резистентной АГ.

Таблица 2 - Сравнительная эффективность моно- и комбинированной антигипертен-зивной терапии по данным мета-анализа 42 РКИ (10968 пациентов)

А/Г препарат Сппженпе сАД, мм рт. ст.

Монотерапия Комбинация с 1 препаратом из другой группы

Тиазвдные диуретики -7,3 -14,6

Бета-блокаторы -9,3 -18,9

ИАПФ -6,8 -13,9

АК -8,4 -14,3

В последнее время получили интенсивное развитие методы эндоваскулярного вмешательства, представляющие, по сути, технологию использования сосудистой системы как эффективного доступа к различным анатомическим структурам, расположенным глубоко внутри человеческого тела, в том числе, к труднодоступным элементам симпатической нервной системы (СНС), играющей главную роль в регуляции АД и развитии АГ. Это, в свою очередь, обеспечивает возможность избирательного вмешательства в механизмы повышения АД, не затрагивая другие органы и системы, т.е. без побочного действия и связанных с ним ограничений.

Согласно современной физиологии механизмом долгосрочного повышения АД является увеличение наполнения эластической сердечно-сосудистой системы за счет изменения функции почек (Guyton et al., 2006). Перенастройка функции почек на поддержание большего объема циркулирующей жидкости (ОЦЖ) обеспечивает устойчивое повышение АД благодаря закону Фрашса-Старлинга - автоматического повышения сократительной активности сердца пропорционально увеличению его наполнения (Frank О., 1895; Patterson S.W., Starling E.H., 1914). Контроль функции почек осуществляется преимущественно через региональную симпатическую систему почек, которая в соответствии с данной задачей представляет собой уникальный механизм управляемой задержки жидкости, реализуемый через специальные рецепторы: альфа-1а-адренорецепторы вызывают сужение почечных артерий и снижение почечного кровотока; альфа-1б-адренорецепторы повышают реабсорбцию Na и воды в проксимальных канальцах; бета-рецепторы клубочков повышают секрецию ренина и активируют ре-нин-ангиотензиновую систему, повышающую реабсорбцию Na и воды в дистальных канальцах (Kopp U.C., 2011).

Поскольку, изменение степени наполнения сосудистой системы, является основным механизмом долгосрочной регуляции АД, то в отсутствие других причин для нарушения функции почек, напр. патологии почек и/или эндокринной системы, устойчивое повышение АД невозможно без участия этого механизма, т.е. повышение активности симпатической системы почек - обязательный механизм в развитии эссенциальной АГ независимо от первопричины данного заболевания. Соответственно, подавление активности симпатической системы почек - это избирательное отключение ведущего механизма данного заболевания. Однако, такое избирательное воздействие на симпатическую систему почек долгое время оставалось невозможным из-за недоступности региональных симпатических структур. Развитие эндоваскулярных технологий предоставило такую возможность. Избыточная симпатическая стимуляция, ответственная за устойчивое повышение АД, проводится к почкам по симпатическим нервам, идущим вблизи почечных артерий так, что катетер, введенный в просвет почечной артерии, оказывается от них на расстоянии 0,5-1 мм, что дает возможность локально воздействовать на эти нервы с помощью различных физических или химических факторов.

Степень разработанности темы исследования

Первичная разработка данной идеи была осуществлена специалистами небольшой инновационной компании Ardían, Inc, (США) С 200S г. по 2011 гг. данная компания разработала и испытала первую систему эндоваскулярной РЧ аблации почечных нервов, состоящую из тонкого катетера 4 F (1.33 мм) с уменьшенным концевым электродом 1.33 х 1,5 мм и РЧ-генератора малой мощности 8 Вт (система Symplicity) (Kram Н. et al., 2009; Symplicity HTN-2 Investigators, 2010). Метод получил название симпатическая денервация почек (СДП).

Несмотря на то что по результатам испытаний данный метод был одобрен для клинического использования, он оказался малоприменимым и недостаточно эффективным. Из-за строгих требований к анатомии почечных артерий - значительная длина (2 см и более) и диаметр (4 мм и более) - данное вмешательство не может проводиться почти у половины пациентов с резистентной AT (Rimoldi S.F. et al., 2014). Причина этого заключается в высокой травматичности РЧ воздействий для артериальной стенки. В месте контакта электрода со стенкой возникают трансмуральные поражения (Steigerwald К. et al., 2012), т.е. сквозные повреждения каркаса артерии, что требует выполнения вмешательства в виде отдельных точек на значительном расстоянии друг от друга - 5 мм и более - для сохранения интактных участков между воздействиями, позволяющих избежать выраженных деформаций просвета артерии.

При финальном тестировании данного метода с помощью рандомизированного контролируемого исследования - Symplicity HTN-3 в 2014 г. его эффективность доказать не удалось (SYMPLICITY HTN-3 Investigators, 2014). Низкая эффективность существующего метода СДП обусловлена анатомической неспецифичностью техники вмешательства - равномерного расположения точек воздействия по длине и периметру артерии без учета фактической анатомии почечного сплетения.

Снижение офисного АД и амбулаторного АД после вмешательства оказались в соотношении 3:1 (Symplicity HTN-2 Investigators, 2010), что означает принципиально различные оценки его эффективности и не дает возможности однозначно судить о результатах лечения.

Доля случаев, когда СДП не оказывает эффекта, колеблется в значительных пределах от 12 до 41% (Davis M.I. et al., 2013; SYMPLICITY HTN-3 Investigators, 2014), что требует поиска надежных предикторов эффективности вмешательства и дифференцированного применения метода.

Последовавшие разработки других компаний: системы EnligHTN (Saint-Jude), Vessix (Boston Scientific) и др. практически полностью унаследовали данные проблемы.

Таким образом, ряд принципиальных проблем, не решенных при разработке СДП, не позволяет в настоящее время использовать данный метод в клинической практике. СДП остается, по сути, экспериментальным методом лечения и нуждается в дальнейшем развитии. В свою очередь, решение вышеуказанных проблем - уменьшение травматичности и анатомическая оптимизация вмешательства, разработка методов корректной оценки его гипотензивного эффекта, учитывающего выраженные различия в снижении офисного АД и амбулаторного АД, а также способов индивидуального прогнозирования результатов лечения и показаний дтя его дифференцированного применения в группе пациентов с резистентной АГ - позволит получить на основе этой экспериментальной методики по-настоящему эффективный способ лечения резистентной АГ для широкого применения в клинической практике.

Цель работы

Разработать и внедрить способ эффективного лечения больных резистентной АГ с помощью малотравматичной анатомически оптимизированной симпатической денерва-ции почек.

Задачи

1. Разработать теоретические принципы уменьшения травматичности эндоваску-лярной РЧ абяации почечных нервов за счет увеличения площади контакта электрода с тканью и снижения плотности тока.

2. Разработать новый метод мал отрав матично й эндоваскулярной РЧ аблации почечных нервов током шгзкой плотности с использованием эндокардиальных электродов, позволяющий выполнять данное вмешательство в случаях множественных артерий, раннего деления на сегментарные ветви и др. необструктивных аномалий, составляющих до половины всех больных резистентной АГ.

3. Оценить гипотензивную и органо-протекгивную эффективность нового метода малотравматичной эндоваскулярной РЧ аблации почечных нервов током низкой плотности с использованием эндокардиальных электродов.

4. Сравнить эффективность и безопасность нового метода РЧ аблации почечных нервов током низкой плотности с использованием эндокардиальных электродов и существующей симпатической денервации почек с использованием ренальных электродов.

5. Разработать новый анатомически оптимизированный метод симпатической денервации почек.

6. Сравнить безопасность и эффективность нового метода анатомически оптимизированной симпатической денервации почек и существующей техники равномерного воздействия в общем стволе почечной артерии.

7. Исследовать динамику снижения офисного и амбулаторного АД после симпатической денервации почек, определить характер и причины различий между ними. Разработать корректную оценку эффективности вмешательства по уровню снижения офисного АД.

8. Исследовать взаимосвязи показателей активности симпатической нервной системы с развитием гипотензивного эффекта симпатической денервации почек и определить предикторы эффективности вмешательства.

9. Разработать метод индивидуального прогнозирования эффективности вмешательства и показаний для дифференцированного применения симпатической денервации почек у пациентов с резистентной АГ.

Научная новизна

1. Разработан новый теоретический принцип уменьшения травматичности эндоваскулярной РЧ аблации почечных нервов за счет увеличения площади контакта электрода с артерий и снижения плотности тока.

2. Впервые разработан метод управления мощностью эндоваскулярного РЧ воздействия для компенсации потерь энергии через кровь при использовании электродов с большой площадью поверхности.

3. Разработаны принципы анатомической оптимизации симпатической денервации почек с учетом веерообразной формы почечного сплетения.

4. Впервые продемонстрирована более высокая эффективность анатомически специфичной эндоваскулярной РЧ аблации почечных нервов в дистальной части почечной

артерии по сравнению с существующей техникой равномерного распределения воздействий в стволе почечной артерии.

5. Установлены новые научные факты наличия выраженного эффекта «белого халата» у больных резистентной АГ и уникального действия симпатической денервации почек в виде его полного устранения, что имеет важное значение для корректной оценки эффективности вмешательства.

6. Установлен новый научный факт специфической обратной связи между гипотензивным действием симпатической денервации почек и уровнем симпатической активности.

7. Разработана количественная модель зависимости эффективности симпатической денервации почек от исходного уровня симпатической активности, позволяющей прогнозировать эффективность вмешательства.

Практическая значимость

1. Разработан и внедрен в клиническую практику новый метод малотравматичной эндоваскулярной симпатической денервации почек током низкой плотности с использованием эндокардиальных электродов, позволяющий преодолеть существующие значительные анатомические ограничения для данного типа вмешательства и безопасно выполнять его в случаях множественных и дополнительных артерий, а также других необетруктивных аномалий почечных артерий, составляющих до половины всех случаев резистентной АГ. Данный метод допускает частичное импортозамещение - использование отечественных генераторов РЧ энергии.

2. Разработан и внедрен в клиническую практику анатомически специфичный метод дистальной симпатической денервации почек, учитывающий фактическую анатомию почечного сплетения.

3. Разработан практический метод корректной количественной оценки гипотензивной эффективности симпатической денервации почек по данным офисных измерений АД.

4. Определены предикторы гипотензивного действия симпатической денервации почек по данным спектрального анализа вариабельности сердечного ритма.

5. Разработан метод прогнозирования индивидуальной эффективности симпатической денервации почек и показания для дифференцированного применения данного способа лечения у пациентов с резистентной АГ.

Положения, выносимые на защиту

1. Эндоваскулярная РЧ аблация почечных нервов с использованием эндокардиальных электродов, обладающих большой поверхностью и создающих вследствие этого низкую плотность тока, является малотравматичным способом симпатической денервации почек, позволяющим преодолеть существующие анатомические ограничения метода и выполнять вмешательство, в том числе в случаях множественных и дополнительных артерий, а также др. необетруктивных аномалиях, составляющих до половины всех больных резистентной АГ.

2. Низкая эффективность симпатической денервации почек в настоящее время обусловлена анатомической неспецифичностью вмешательства - равномерным воздействием в стволе почечной артерии, не учитывающим фактическую веерообразную форму почечного сплетения с дистальной концентрацией волокон. Перераспределение воздействия в дистальную часть почечной артерии позволяет значительно увеличить эффективность симпатической денервации почек.

3. Существенные различия в степени снижения офисного и амбулаторного АД в результате симпатической денервации почек обусловлены уникальной для данного метода, способностью полностью устранять эффект «белого халата», что может иметь дополнительные преимущества и должно учитываться при оценке эффективности вмешательства.

4. Уровень симпатической активности по данным спектрального анализа ВСР является предиктором гипотензивного эффекта симпатической денервации почек и позволяет дифференцировано применять данный метод лечения у пациентов с резистентной АГ.

Степень достоверности и апробация результатов

Достоверность результатов диссертационного исследования подтверждается достаточным количеством наблюдений, использованием современных количественных методов исследования, соответствием дизайна исследований, поставленным в работе целям и задачам. Научные положения, выводы и рекомендации, сформулированные в диссертации, полностью основаны на фактических данных, полученных в исследовании. Подготовка, статистический анализ и интерпретация полученных результатов проведены с использованием современных методов обработки информации и статистического анализа.

Основные положения работы доложены и обсуждены на IV Российском съезде интервенционных кардиоангиологов (Москва, 2011), Отчетной научной сессии ФГБУ "НИИ кардиологии" СО РАМН (Томск, 2012), V Съезде кардиологов Сибирского федерального округа (Барнаул, 2013), Российских Национальных Конгрессах Кардиологов (Санкт-Петербург, 2013, Казань, 2014), Международном Конгрессе «Кардиостим» (Санкт-Петербург, 2014), Конгрессе Российского медицинского общества по артериальной гипертонии (Кемерово, 2015), Конгрессе «Артериальная гипертония - от Корот-кова до наших дней» (Санкт-Петербург, 2015), Семинарах TRENDS (Transcatheter Renal Denervation and Neurohumoral Stimulation) (Франкфурт, 2012, Дармштадт, 2013), Съезде Европейского Общества по Чрезкожным вмешательствам EuroPCR (Париж, 2012), Конгрессе Европейского Общества Кардиологов ESC Congress (Амстердам, 2013), 22-м, 23-м, 24-м, 25-м Съезде Европейского Общества по Артериальной Гипертонии (Лондон, 2012, Милан, 2013, Афины, 2014, Милан, 2015)

Материалы и результаты исследования представлены в 51 научных изданиях, в том числе в 17 статьях, опубликованных в определенных ВАК РФ ведущих рецензируемых научных изданиях. Получено три патента на изобретения.

Внедрение результатов

Разработанные в рамках диссертационного исследования новые способы симпатической денервации почек внедрены в качестве новых медицинских технологий «РЕ-НАЛЬНАЯ ДЕНЕРВАЦИЯ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ЭЛЕКТРОФИЗИОЛОГИЧЕСКИХ КАТЕТЕРОВ» в 2013 г. и «ДИСТАЛЬНАЯ РЕНАЛЬНАЯ ДЕНЕРВАЦИЯ» в 2014 г. в Федеральном Государственном Бюджетном Научном Учреждении «НИИ кардиологии» г. Томск

Личное участие

Личное участие автора заключалось в планировании, организации и координации исследований, анализе литературы по теме диссертации и формулировании исследовательских гипотез, выборе соответствующего дизайна и разработке протокола исследований, отборе пациентов для исследований, выполнении РЧ аблаций почечных нервов, обработке и хранении данных исследования, статистической обработке материала и его

анализе, подготовке публикаций и презентации результатов исследования на ведущих российских и зарубежных кардиологических конференциях и конгрессах, внедрении в практику результатов диссертационной работы.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 225 листах печатного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, результатов исследования, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Диссертация содержит 50 таблиц и 35 рисунков. Список литературы включает 136 источников.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

Общий протокол клинического исследования

На базе НИИ Кардиологии СО РАМН было выполнено проспективное клиническое исследование эффективности и безопасности симпатической денервации почек у пациентов с резистентной АГ. Исследование проводилось по решению Ученого Совета в полном соответствии с национальными и международными нормами и правилами, регулирующими клинические испытания новых методов лечения: «Декларацией Всемирной Медицинской Ассоциации», Национальным Стандартом Российской Федерации «Надлежащая Клиническая Практика» (GCP) ГОСТ Р 52379-2005, Федеральным законом об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации (N 323-ф3 от 21 ноября 2011 года). Проведение исследования было одобрено и контролировалось Комитетом по Биомедицинской Этике при НИИ Кардиологии СО РАМН.

Период набора пациентов в исследование по теме диссертации: март 2010 - март 2014 гг. Исходную популяцию, из которой проводился отбор пациентов для участия в исследовашш, составили пациенты, которые направлялись в отделение Артериальных гипертоний НИИ Кардиологии СО РАМН в период с марта 2010 по март 2014 гг. и дтя которых причиной госпитализации была невозможность эффективного контроля АД в условиях первичной и вторичной медицинской помощи. На первом этапе у всех таких пациентов выполнялась верификация неконтролируемой АГ - АД выше целевых уровней на фоне приема 3-х и более антигипертензивных препаратов с помощью стандартизированного офисного измерения АД и его суточного мониторирования. На втором этапе проводилось клинико-инструментальное обследование для исключения вторичных форм АГ. Также оценивалась рациональность, объем и длительность антигипертензив-ной фармакотерапии. Пациентам, ранее не получавшим систематическое лечение или с длительностью предшествующей ангигапертензивной терапии менее 6 мес. или субоптимальной фармакотерапией проводились назначение/оптимизация лечения, после чего пациентам назначалась дата повторного обследования не менее чем через 6 месяцев с целью повторной оценки соответствия критериям отбора пациентов для данного исследования.

КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ

1. Мужчины и женщины в возрасте 18-80 лет с эссенциальной АГ.

2. Стабильная терапия 3-мя или более антигипертензивными препаратами, один из которых диуретик.

3. Офисное систолическое АД (сАД) > 160 или диастолическое (дАД) > 100 мм рт. ст.

4. Письменное информированное согласие на участие в исследовании.

КРИТЕРИИ ИСКЛЮЧЕНИЯ

5. рСКФ (МШШ) < 30 мл/мин/1.73 м2.

6. Средне-суточное сАД <135 мм рт. ст. по данным суточного мониторирования АД (СМАД).

7. Симптоматический характер АГ.

8. Беременность.

9. Анафилактические реакции на рентген-контрастные препараты.

10. Распространённые заболевания/поражения почечных артерий с вовлечением большей части общего ствола.

11. Другие состояния/заболевания, создающие (по мнению исследователя) высокий риск осложнений симпатической денервации почек.

Пациенты, соответствовавшие критериям отбора для данного исследования, приглашались на визит включения, во время которого проводилась процедура получения информированного согласия. Пациенты, давшие письменное информированное согласие, включались в группу активного лечения и им проводилась симпатическая денервации почек. Пациентам, отказавшимся от проведения вмешательства, предлагалось наблюдение по протоколу исследования в контрольной группе фармакотерапии.

Всего было отобрано 125 пациентов с истинно резистентной эссенниальной АГ. Из них 19 пациентов отказались от проведения СДП, и им было предложено наблюдение в контрольной группе фармакотерапии. При ангиографии у 14 пациентов из оставшихся 106 были выявлена патология почечных артерий, не позволяющая выполнять вмешательство (таблица 3) и они были исключены из исследования.

Таблица 3 - Пациенты, исключенные из исследования

Атеросклероз с гемодинамически значимым стенозом и/или распространенный 9

Множественные артерии узкого диаметра 3

Фибромышечная дисплазия с гемодинамически значимым стенозом 1

Аневризма почечной артерии 1

У одного пациента из-за аномального расположения почки и почечных артерий не удалось добиться стабильного положения катетера в почечных артериях и пациент бьи включен в группу контрольной фармакотерапии. По истечении 12 мес. наблюдения 2 пациента из группы фармакотерапии согласились на проведение СДП и были включены в основную группу. Таким образом, симпатическая денервация почек была выполнена у 94 пациентов. Из них у 53 пациентов - с помощью системы эндокардиальной аблации и у 41 — с использованием системы ренальной аблации ЗутрНсйу. В группу контрольного фармакотерапии было включено 15 пациентов (5 из 19 отказавшихся от проведения СДП также отказались от наблюдения в составе контрольной группы, но бьи включен 1 пациент из группы с аномалиями почечных артерий). Характеристика пациентов, участвовавших в исследовании, представлена в таблице 4.

Таблица 4 - Характеристика пациентов, участвовавших в исследовании

Количество пациентов 114

Возраст, годы 54.9±9.8

Пол, мужчины 53(46%)

Вес 95.2 ±15.6

Рост 167,2±10,8

Продолжение таблицы 4

ИМТ 29.0±7.9

ИБС 43(38%)

Диабет 48(42%)

Офисное АД, мм рт ст 172.7/99.4 (±20.7/15.3)

Офисная ЧСС 71.1±9.9

Ср.-сут. АД, мм рт ст 158.8/90.5 (±18.6/16.5)

Ср.-сут. ЧСС 67.6±10.2

Масса ЛЖ 267.8±85.2

рСКФ, мл/мин/м2 80.1(±18.3)

Креатинин 83.7±22.2

Количество препаратов 4.1±1.01

Лечение диуретиками 93.5%

ИМТ - индекс массы тела, ИБС - ишеыическая болезнь сердца, рСКФ - скорость клубочковой фильтрации, рассчитанная по формуле MDRD.

2.2. Процедура симпатической денервацин почек

Подготовка и премедикация - стандартная для вмешательств на почечной артерии, использовался только феморальный доступ. На первом этапе выполнялась абдоминальная аортография и селективная почечная ангиография по стандартным методикам.

При отсутствии клинически значимых поражений/аномалий почечных артерий (с вовлечением большей части общего ствола) эндокардиальный аблацнонный катетер вводился в дистальную часть почечной артерии. Точечные аблации в количестве от 4-12 выполнялись последовательно, начиная с дистальной части в направлении аорты на верхней, нижней, передней и задней стенке. Для каждой процедуры точечной аблации определялись исходные значения и динамика импеданса, мощности тока и температуры электрода. При малом приросте температуры ДТ<5 (Т< 42 С) воздействие квалифицировалось как неэффективное и выполнялись попытки коррекции положения электрода по отношению к стенке сосуда (максимально параллельно) после чего проводилось повторное воздействие. В конце процедуры выполнялась контрольная ангиография для выявления возможных повреждений артерии.

Симпатическая денервация почек током низкой плотности проводилась с использованием эндокардиального катетера MarinR 5F и РЧ-генератора ATAKRII (Medtronic, США). У части пациентов был использован РЧ-генератор Электропульс (Россия). РЧ-генератор устанавливался в режим контроля температуры со следующими параметрами: целевая температура=60 С, макс. мощностъ=8 Вт, таймер (макс, длительность^ = 2 мин. В случаях низких значений импеданса, свидетельствующих о выраженном шунтировании тока через кровь, проводилась пропорциональная коррекция параметра максимальной мощности РЧ энерпш от 8 до 12 Вт.

Стандартная симпатическая денервация почек проводилась с использованием системы Symplícity: ренальный аблационный электрод Symplicity Flex с концевым электродом диаметром 4F (1.33 мм) и длиной 1.5 мм и автоматизированный генератор РЧ напряжения со встроенными алгоритмами управления подачей энергии в режиме контроля температуры (Medtronic, США).

2.3. Период наблюдения

После вмешательства пациенты наблюдались в течение 12 мес. Через 1, 6 и 12 мес. после вмешательства проводились контрольные обследования, которые включали: 1 месяц

1) оценку нежелательных явлений,

2) анализ сопутствующей фармакотерапии,

3) стандартное измерение офисного АД

4) суточное монигорирование АД, 6 и 12 мес.

1) оценку нежелательных явлений,

2) анализ сопутствующей фармакотерапии,

3) стандартное измерение офисного АД,

4) суточное монигорирование АД,

5) холтеровское монигорирование ЭКГ,

6) стандартные клинические и биохимические лабораторные тесты,

7) определение суточной протеинурии,

8) определение суточной экскреции меткатехоламинов,

9) определение суточного объёма мочи, экскреции натрия, калия,

10) определение АРП,

11) определение альдостерона в крови,

12) УЗ допплерография почечных артерий.

Аналогично наблюдались пациенты из группы контрольной фармакотерапии.

Офисное измерение АД и ЧСС Измерение АД выполнялось лечащим врачом с помощью ртутного манометра компании Riester (Германия) в положении больного сидя в удобной позе за столом после 10 мин отдыха на уровне середины грудины с использованием размеры манжеты достаточной для охвата не менее 80% окружности плеча. На каждой руке выполнялось по 3 измерения с интервалом 1-2 мин, за конечное (регистрируемое) значение принималось среднее значение из 3-х измерений.

Суточное люниторирование АД Для проведения суточного мониторирования АД использовалась система АВРМ-04 производства компании Medtiech, Венгрия. Полученные данные принимались к анализу при малом количестве ошибок и доли успешных измерений не менее 70%. Анализ и исключение артефактов выполнялось с помощью визуальной оценки графически представленных результатов мониторирования). Для анализа данных использовались следующие показатели. Средние значения АД и ЧСС

Среднее суточное - среднее значение за 24 часа

Средне-дневное - среднее значение за период дневного бодрствования (по дневникам пациента)

Средне-ночное - среднее значение за период ночного отдыха (по дневникам пациента)

Вариабельность АД и ЧСС

Рассчитывалось как среднеквадратичная ошибка за соответствующий период:

где i - порядковый номер измерения давления; Р, - значение j'-го измерения. Суточная - среднее значение за 24 часа

Дневная - среднее значение за период дневного бодрствования (по дневникам пациента)

Ночная - среднее значение за период ночного отдыха (по дневникам пациента) Ночное снижение АД и ЧСС

Определялось как относительное снижение АД в период ночного отдыха:

(Средне-дневное значение - Средне-ночное значение) / Средне-дневное значение Для проведения УЗ исследований использовались аппараты HDI 5000 SonoCT, En Visor С HD (Philips-ATL), Vivid 7 (General Electric)

Эхокардиография

Эхокардиография выполнялась стандартно согласно рекомендациям Американского общества эхокардиографии [67]. Оценивались следующие показатели: конечно-диастолический размер левого желудочка (КДР, мм); конечно-систолический размер левого желудочка (КСР, мм); конечно-диастолический объем левого желудочка (КДО, мл); конечно-систолический объем левого желудочка (КСО, мл); фракция выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ, %); толщина межжелудочковой перегородки (МЖП, мм); толщина задней стенки левого желудочка (ЗС ЛЖ, мм); масса миокарда левого желудочка (ММ ЛЖ, г);

Допплерография

Допплерография почечных артерий проводилась в соответствии с рекомендациями Американского Общества Эхокардиографии (2006 Guidelines for noninvasive vascular laboratory testing: a report from the American Society of Echocardiography and the Society for Vascular Medicine and Biology). Оценка допплеровского сигнала выполнялась в нескольких позициях. Расчеты линейной скорости кровотока выполнялись с угловой коррекцией к направлению кровотока. Определялись следующие параметры: Пиковая скорость PSV (максимальная скорость в систолу, см/сек), Конечно-диастолическая EDV (максимальная скорость в диастолу, см/сек), Резистивный индекс RI [(PSV-EDV)/PSV].

Указанные параметры кровотока определялись как для ствола почечной артерии, так для ее сегментарных ветвей.

Для диагностики возможного стеноза почечной артерии в после операционном периоде использовались следующие критерии:

PSV>200 см/сек с признаками постстенотической турбулентности RI (resistive index) >0.8.

Суточное мониторироеание ЭКГ.

Для холтеровского мониторирования ЭКГ (24-ч ЭКГ) использовалась система комбинированного суточного мониторирования АД, ЭКГ и физической активности Card(X)plore ( Meditech, Венгрия), которая обеспечивает непрерывную 3-х канальную запись ЭКГ на протяжении нескольких суток. Анализ 24-ч ЭКГ и расчет показателей вариабельности сердечного ритма (ВСР) выполнялся с помощью встроенного программного обеспечения.

Обработка и статистический анализ данных.

Для работы с данными использовалось стандартное приложение Microsoft Excel, обладающее встроенными возможностями автоматизации действий. Качество данных

оценивалось с помощью гистограмм распределения, в случае выраженных отклонений от случайного распределения (гистограммы типа "Manhattan"), данные перепроверялись по первичным документам на ошибки значений и нарушение критериев отбора пациентов. По своему происхождению (процедуре получения) и/или данным ранее выполненных популяционных исследований все полученные переменные относились к 2-м типам распределения: нормальному и биномиальному. Соответственно, для описания использовались М-среднее значение и SD-среднеквадратичная ошибка выборки. Для проверки гипотез о межгрупповых различиях в случае нормального распределения использовался t-критерий (парный для разных временных интервалов и непарный для разных групп), в случае биномиального распределения использовался критерий X2 (при пр < 5, где n-количество, ар- доля использовался точный критерий Фишера). Данные спектрального анализа, имеющие экспоненциальное распределение трансформировались с помощью логарифмической функции в значения, имеющие нормальное распределение. В качестве критерия статистической значимости использовался уровень р<0.05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ СИМПАТИЧЕСКОЙ ДЕНЕРВАЦИИ ПОЧЕК

Решение проблемы анатомических ограничений симпатической денервации почек

(задачи 1-4)

Существующие анатомические ограничения для проведения СДП сводятся к двум основным критериям:

1) длина общего ствола не менее 2 см;

2) диаметр общего ствола не менее 4 мм.

Требования наличия единственной артерии и выполнения воздействия только в общем стволе, по своей сути, является следствием первых двух, поскольку, множественные, дополнительные и сегментарные артерии, как правило, значительно уже и не отвечают второму критерию.

Для определения причин данных анатомических ограничений был выполнено теоретическое моделирование электрофизических процессов, происходящих при симпатической денервации почек. Физический принцип РЧ аблации (деструкции) — это термическое воздействие переменного тока на биологические ткани. При прохождении электрического тока через проводящую среду, обладающую сопротивлением, электрическая энергия преобразуется в тепловую.

В данном случае целью воздействия является нагрев глубоких слоев тканей за пределами интимо-медиального слоя - окружающей жировой ткани, где проходят симпатические нервы. Нагрев глубоких слоев происходит, главным образом, за счет пассивной передачи тепла от нагретого поверхностного слоя. Уравнение передачи тепла в условиях равновесия имеет следующий вид

Р = к* А*(Тп - Tr)/d, (1)

где Р - мощность передачи энергии в ватах, к - коэффициент теплопроводности тканей, А - площадь поверхности, d - глубина, в нашем случае 1-2 мм, Тп - температура поверхностного слоя и Тг - температура глубокого слоя, в нашем случае - 50С, необходимое для деструкции нервных волокон. Преобразуя это уравнение относительно Тп, получаем

Тп = (P*d)/(k*A)+Tr. (2)

Теперь можно рассчитать уровень температуры поверхностного слоя, необходимый для нагрева ткани на глубине 1-2 мм до 50 °С. При площади поверхности сфериче-

ской части реналыюго электрода в 2,8 кв. мм для нагрева ткани до 50 °С на глубине 2 мм, поверхностный слой должен быть нагрет не менее, чем

Тп = (8*2)/(0,258*2,8) + 50 = 72,1 (градусов Цельсия). (3)

То есть, для эффективного повреждеш!я периартериальных симпатических нервов на глубине 1-2 мм, температура поверхностного слоя 0-1 мм должна быть нагрета до 70-75 °С. Поэтому, в отличие от эндокардиальных систем, использующих температурный порог 50 °С, системы реналыюй денервации запрограммированы на использование более высокого порога температуры 70-75 °С.

При выполнении эндоваскулярной аблации в почечной артерии в область данного поверхностного слоя 0-1 мм, подвергающегося избыточному нагреву полностью попадает не только интима, но и медиальная стенка артерии (в совокупности толщиной 0,6 мм), обеспечивающая механический каркас артерии. Интенсивный нагрев медиального слоя ведет разрушению коллагенового скелета артерии и ее деформации в месте аблации. РЧ воздействие на стенку почечной артерии при использовании системы Symplicity вызывает значительное - до 3-4 мм - коагуляционное повреждение медиальной стенки артерии с инвагинацией в ее просвет. Такая высокая травматичность воздействия собственно и является первичной причиной значительных анатомических ограничений для вмешательства, поскольку требует соблюдения достаточных участков интактного каркаса стенки между воздействиями для сохранения формы артерии. Выполнение воздействий на значительном расстоянии друг от друга возможно только в крупных и достаточно длинных артериях - не менее 2 см в длину и 4 мм в диаметре.

Электрофизиологические принципы уменьшения травматичности эндоваскулярной РЧ аблации

Однако физические параметры процесса РЧ воздействия существенно зависят от размеров и геометрии электрода. Выделение тепловой энергии Q пропорционально плотности тока

Q=j *U, где j - плотность тока, а U — напряжение электрического поля (4)

В свою очередь плотность тока в месте контакта электрода с тканью обратно пропорциональна площади контакта:

j=I/S, (5)

где I - величина тока; S - площадь контакта.

Таким образом,

Q=U*I/S. (6)

Из этого следует, что чем меньше электрод и, соответственно, площадь контакта, тем больше плотность тока, и, следовательно, интенсивность резистив-ного нагрева ткани.

В сравнен™ с исходным прототипом - системами эндокардиальной аблации ре-нальный аблационный электрод имеет значительно меньшие размеры. Такой дизайн -очевидное следствие простой логике, что если просвет артерии существенно меньше просвета предсердий и желудочков сердца (где выполняются аблации эндокардиальным электродом), то и размер ренального электрода должен быть пропорционально меньше. Однако из-за малого размера электрода образуется малая площадь контакта со стенкой артерии и, соответственно, возникает большая плотность тока с пропорционально более высокой температурой резистивного нагрева ткани и степенью повреждения ткани. В частности, у катетера Symplicity аблационный электрод имеет диаметр 4 F или 1,33 мм

(традиционная единица измерения диаметра в ангиологии 1 French = 1/3 мм) и длину 1,5 мм, что значительно меньше, чем у самого малого эндокардиального катетера MarinR 5 F, имеющего диаметр 1,66 мм и длину 4 мм.

Площадь поверхности концевого электрода, представляющего собой цилиндр со сферическим концом, определяется следующей формулой

S=L*2*7t*(D/2) + 0.5*4*ti*(D/2)2, (7)

где L - длина, a D - диаметр цилиндрической части электрода.

Для электрода MarinR 5F эта формула дает площадь поверхности - 29.5 кв. мм. Для ренального электрода Symplicity - 11.8 кв. мм, т.е. почти в 2.5 раза меньше (рисунок 1).

аЫЛмм

шиш

Рисунок 1. Сравнительные размеры ренального и наименьшего кардиального электродов.

Серым цветом отмечен непосредственно электрод, синим - прилегающая часть катетера

Разница в площади контакта между электродами разного размера зависит от угла расположения электрода по отношению к поверхности стенки. Когда этот угол равен нулю, электрод располагается параллельно стенке сосуда и соотношение площадей контакта с тканью равно отношению площадей поверхности электродов, т.е. 2.5 (рисунок 2).

Рисунок 2. Расположение электродов параллельно поверхности артерии

При величине угла в 90° электрод располагается перпендикулярно стенке артерии и касается ее только сферической частью (рисунок 3). В этом случае соотношение площадей

8е/8г= 0.5*тг*(0е)2 / 0.5*тг*(0г)2 = 1.6, (8)

где Эе - площадь контакта сферической части для эндокардиального электрода; 8г — площадь контакта для ренального электрода.

Рисунок 3. Расположение электродов перпендикулярно поверхности артерии

Соотношение площадей контакта во всех других положениях находится между этими граничными значениями 1.6-2.5.

Как следствие меньшего размера ренальный электрод при той же мощности воздействия создает в 1.6-2.5 раза большую плотность тока, чем наименьший эндокарди-альный электрод МаппК 51 с пропорционально большей интенсивностью резистивного нагрева (рисунок 4).

Ренальный Эндокардиальный

электрод электрод

1.5мм*4Р(1,33мм) 4 мм * 5Р(1,66мм)

гт

Рисунок 4. В сравнении с большим эндокардиальным электродом меньший ренальный создает меньшую площадь контакта с пропорциональной большей интенсивностью нагрева

Таким образом, эндоваскулярная РЧ аблация с использованием малых ренальных электродов парадоксально является более травматичной для почечной артерии, чем использование электродов большего размера, что, как следствие, приводит к существен-

ным анатомическим ограничениям ее проведения из-за высокого риска повреждения артерии.

Использование эндокарднальных электродов с большой площадью поверхности и низкой плотностью тока как способ малотравматичной симпатической

денервации почек

Исходя из вышеприведенного анализа, естественным решением данной проблемы может быть использование электродов большего размера, образующих большую площадь контакта, меньшую плотность тока и, соответственно, малую интенсивность нагрева, например, родительских систем внутрисердечной РЧ аблации.

Технически системы ренальной аблации - прямые наследники систем внутрисердечной РЧ аблации, сохраняющие все их существенные свойства: тот же тип энергии (~500 kHz), тот же режим контроля температуры, тот же тип катетерного монополярного электрода (за исключением биполярной системы Vessix). Благодаря аналогичному ионному составу вне- и внутриклеточной жидкости, а также строению клеточных мембран ткани сердца и артерий имеют сходные ключевые свойства в отношении РЧ аблации: электрический импеданс 310 и 350 Ом (сердце и артерии соответственно, при переменном токе 500 kHz); теплопроводность 0,56 и 0,46 W/m/°C. Эндокардиальные катетеры 5-7F (1,66-2,33 мм) допускают легкую манипуляцию в почечной артерии с типичным просветом 4-6 мм. Генераторы для эндокардиалыюй аблации позволяют установить те же параметры РЧ воздействия, как и ренальные системы, что обеспечивает возможность полностью аналогичного электрофизиологического воздействия и, таким образом, предполагает аналогичную эффективность и, по крайней мере, не меньшую безопасность.

Так как большие внутрисердечные электроды создают значительно меньшую плотность тока и, соответственно, интенсивность поверхностного нагрева, риск полного повреждения каркаса артерии в месте аблации незначителен. Таким образом, не требуется обязательного расстояния между точками аблации в 5 мм и возможно выполнение пространственно непрерывного РЧ воздействия, когда соседние воздействия соединяются и/или частично перекрывают друг друга. Такое более компактное воздействие требует значительно меньшей длины и диаметра артерии. Требование к диаметру артерии в этом случае определяются риском обструкции кровотока при диаметре артерии близком по величине к диаметру электрода. Для электродов 5-6 F (1.33-1.66 мм) это 2.5-3 мм.

Таким образом, эндокардиальные электроды, имеющие относительно больший размер, но генерирующие пропорционально меньшую плотность тока, могут быть безопасно использованы в случаях, когда диаметр артерии меньше 4 мм, т.е. в случаях множественных артерий, а также в сегментарных ветвях при раннем делении ствола, что позволяет значительно расширить применение СДП у пациентов с резистентной АГ. При этом нужно решить одну важную проблему, связанную с большой поверхностью эндокарднальных электродов

Решение проблемы избыточного шунтирования тока через кровь для эндокарднальных электродов с большой площадью поверхности

Суть данной проблемы в том, что у эндокарднальных электродов значительно больше длина 4-8 мм (против 1,5 мм у ренального электрода). В положении электрода близком к перпендикулярному площадь контакта с кровью значительно (иногда в разы) превышает площадь контакта со стенкой артерии. Соответственно, большая часть энергии теряется на параллельный (шунтирующий) ток через кровь, которая является элек-

тролитом с хорошей проводимостью. При эндокардиальной аблации используется батьшая мощность воздействия 40-50 Вт, и данный эффект не является существенным. Однако, при СДП используется малая мощность до 8 Вт, и данный эффект становится критическим так, что в положении электрода, близком к перпендикулярному воздействия становятся неэффективными. Для эффективной денервапии электрод должен быть расположен параллельно стенке сосуда, что не всегда осуществимо. Альтернативным решением является увеличение подаваемой мощности, причем индивидуально для каждой позиции электрода. Данная задача может быть решена с помощью разработки специального алгоритма управления мощностью (калибровки) воздействия в зависимости от исходного сопротивления тканей - импеданса, который автоматически измеряется в системах эндокардиальной аблации и отражает соотношение площадей контакта для ткани и крови. С позиций электрофизиологии при двух различных аблациях с разной площадью контакта и, соответственно, разными значениями импеданса плотность тока через ткани будет одинакова, если Р] больше Р2 настолько насколько Ъг больше Ъ\, т.е. значения меняются обратно пропорционально

Р1/Р2 = г2/21. (9)

Поскольку при параллельном положении электрода аблация является эффективной, т.е. плотность тока чрез ткань достаточна для получения нужного эффекта, импеданс в этой позиции можно использовать как исходный уровень при расчете мощности для аблаций в других положениях электрода. Для этого при первой аблации необходимо выбрать наилучшую позицию электрода с максимальной площадью контакта со стенкой, т.е. параллельно ей с хорошей силой прижатия электрода и определить значение импеданса. Затем при следующих аблациях в положениях с меньшей площадью контакта, например, в перпендикулярном положении, можно определить насколько импеданс в данном положении меньше исходного и увеличить мощность пропорционально:

РгРисхМ^/г,). (10)

Простое проспективное исследование эффективности и безопасности СДП с использованием эндокардиальных электродов

Для проверки вышеуказанной гипотезы о том, что эндокардиальные электроды с большой площадью контакта и низкой плотностью тока могут безопасно и эффективно применяться в случаях необструктивных аномалий почечной артерии, мы провели простое проспективное исследование эффективности и безопасности СДП с использованием системы эндокардиальной аблации в общей группе пациентов с резистентной АГ без учета анатомических критериев. По результатам клинического обследования в исследование было включено 64 пациента с резистентной АГ. При диагностической ангиографии 11 пациентов было исключено из исследования (таблица 5).

Таблица 5 - Анатомические причины исключения пациентов из группы активного лечения

Атеросклероз (стеноз или распространенное поражение) 7

Множественные артерии узкого диаметра 2

Фибромышечная дисплазия с гемодинамически значимым стенозом 1

Аневризма почечной артерии 1

53 пациента были прооперированы (возраст 53,8±9,6 лет, 28 мужчин, 25 женщин). Клиническая характеристика представлена в таблице 6.

Таблица 6 - Характеристика пациентов, участвовавших в исследовании СДП с использованием эндокардиальных электродов

Количество пациентов 53

Возраст, годы 53.8±9.6

Пол, мужчины 28(53%)

ИБС 14(26%)

Диабет 14(26%)

рСКФ, мл/мин/м2 80.3 (±15.6)

Офисное АД. мм рт ст 176.3/102.4 (±19,2/14,4)

Ср.-сут. АД, мм рт ст 158.2/93.3 (±14,5/12.9)

Количество препаратов 4.1±1.2

Лечение диуретиками 88.7%

ИБС - ишемическая болезнь сердца, МОЮ) СКФ - скорость клубочковой фильтрации, рассчитанная по формуле МЖО, Ср.-сут. АД - среднее значение АД за 24 ч по данным суточного мониторирования.

По результатам диагностической ангиографии го 53 прооперированных пациентов у 25 (47,2%) почечные артерии не соответствовали существующим анатомически критериям. Распределение аномалий по типам представлено в таблице 7.

Таблица 7 - Аномалии почечных артерий у пациентов, которым была выполнена РДН

Удвоение почечной артерии 10

Короткий общий ствол 8

Дополнительная полярная артерия 5

Атеросклеротический стеноз до 50% 2

Оценка периоперационной безопасности

Несмотря на то что практически половина пациентов не отвечала существующим анатомически критериям для СДП, по данным контрольной ангиографии ни в одном случае не было выявлено повреждений артерии в месте РЧ воздействия при использовании эндокардиального электрода, включая воздействия в сегментарных ветвях и дополнительных артериях малого диаметра.

Рисунок 5. Аблация в нижней сегментарной ветви, левый снимок - положение электрода во время аблации, правый снимок - контрольная ангиография с отсутствием изменений в месте воздействия после выполнения аблации

Всего было зарегистрировано 7 периоперационных осложнений (таблица 8).

Таблица 8 - Периоперационные осложнения при использовании эндокардиальных катетеров

Название Количество случаев

Ложная аневризма в месте пункции 3

Аллергическая реакция на контраст 1

Подкапсульная гематома 1

Контрастная нефропатия 1

Гипотония 1

Все эти события являются малыми осложнениями чрезкожных вмешательств, несвязанными непосредственно с РЧ воздействием на стенку артерии.

Оценка отдаленной безопасности

46 (87%) пациентов были обследованы через 6 мес. и 41 (77%) - через 12 мес. после процедуры СДП. Ни в одном случае не было выявлено отдаленных осложнений вмешательства, значимого ухудшения почечного кровотока или функции почек (таблицы 9 и 10).

Таблица 9 - Значения резистивного индекса по данным допплерографии почечных артерий

Ствол правой ПА Ствол левой ПА Сегм. ветви справа Сегм. ветви слева

Исход 0.664 (±0.069) 0.667( ±0.070) 0.618 (±0.072) 0.610 (±0.068)

6 мес. 0.660 (±0.075) 0.660 (±0.067) 0.611 (±0.082) 0.605 (±0.075)

12 мес. 0.639 (±0.067) 0.646 (±0.072) 0.582 (±0.071) 0.585 (±0.064)

ПА - почечная артерия.

Таблица 10 - Показатели функции почек

Уд. вес мочи Протеинурия 24 ч Креатинин рСКФ

Исход 1020.0 (±5.9) 0.2 (±0.3) 84.4 (±21.2) 80.3 (±15.6)

6 мес. 1020.7 (±5.1) 0.2 (±0.6) 85.2 (±23.1) 80.8 (±19.3)

12 мес. 1020.2 (±5.2) 0.2 (±0.6) 86.3 (±21.7) 78.0 (±16.8)

рСКФ - расчетная скорость клубочковой фильтрации.

Оценка эффективности

Снижение АД

Через 6 мес. после СДП с использованием эндокардиальных систем наблюдалось выраженное снижение офисного АД, которое незначительно усилилось к концу года наблюдения (таблицы 11 и 12).

Таблица 11 - Значения офисного АД

Офисное АД

Исход,п=53 176.3/102.4 (±19,2/14,4)

6 мес.. п=46 149,1/88,2 (±18.6/12.6)

12 мес., п=41 145,9/87,2 (±17.3/12,5)

М - среднее значение; БЭ — стандартное отклонение.

Таблица 12 - Снижение офисного АД по сравнению с исходным

Офисное АД

6 мес. -27,1*/-13,3* (±24,8/15,7)

12 мес. -31,1*/-15,4* (±24,0/15,6)

М - среднее значение; ЭВ - стандартное отклонение.

По данным суточного мониторирования также было выявлено выраженное и статистически значимое снижение АД, также с тенденцией усиления к концу года (таблицы 13 и 14).

Таблица 13 - Динамика АД по данным суточного мониторирования

Средне-суточное АД Средне-дневное АД Средне-ночное АД

Исход, п=53 М 158.2/93.3 (±14,5/12,9) 162.3/97.1 (±14.5/13.4) 150.4/85.5 (±16.9/13.3)

6 мес., п=46 М 148,5/87,2 (±16.8/13,2) 151.2/90.2 (±17.8/13.4) 142.8/81.1 (17.9/13.9)

12 мес., п=41 М БО 145,9/86,0 (±15,5/11,6) 149.4/89.4 (±16.6/12.6) 138.6/78.4 (±17.3/11.0)

М - среднее значение; ЭЭ - стандартное отклонение.

Таблица 14 - Снижение амбулаторного АД по сравнению с исходным

Средне-суточное АД Средне-дневное АД Средне-ночное АД

6 мес. М -10,3**/-6 2** (±15,3/9,0) -11.0**1-6.1** (±16.5/10.2) -9.2**/-5.0* (±16.7/9.5)

12 мес. М -11,9**/-7,6** (±15,9/10,1) -12.6**/-7.8** (±16.8/11.5) -11.5**/-7.5** (±18.4/11.2)

М - среднее значение, ЭБ - стандартное отклонение, * - р<0,05, ** - р<0,001.

Органопротективная эффективность

Исходно у пациентов имелись существенные изменения структуры левого желудочка по типу концентрической гипертрофии. После СДП отмечалась явная тенденция к регрессу гипертрофии - уменьшение толщины стенок и массы миокарда ЛЖ (таблица 15).

Таблица 15 - Структурные показатели левого желудочка

ЗС, мм МЖП, мм КДР, мм ММЛЖ, г

Исход, п=53 13.4 (±2.4) 14.5 (±2.9) 47.8 (±3.8) 275.3 (±91.9)

6 мес., п=46 12.9 (±2.0) 14.1 (±2.4) 47.1 (±4.5) 260.1 (±79.9)

12 мес., п=41 13.4 (±2.2) 14.2 (±2.2) 47.0 (±5.6) 255.8 (±84.4)

Однако, это уменьшение было достаточно умеренным и не достигло уровня статистической значимости при данном объеме выборки (таблица 16).

Таблица 16 - Регресс патологических структурных изменений левого желудочка

ЗС, мм МЖП, мм КДР, мм ММЛЖ, г

6 мес. -0.3 (±1.6) -0.3 (±1.6) -0.7 (±3.4) -10.1 (±71.3)

12 мес. -0.2 (±1.6) -0.2 (±1.7) -0.6 (±4.7) -11.9 (±62.8)

Функция почек исходно, несмотря высокий уровень АД и резистентный характер АГ была нормальной (таблица 10) и практически не изменилась после вмешательства (таблица 17).

Таблица 17 - Изменение показателей функции почек

Уд. вес мочи Протеинурия 24 ч Креатинин рСКФ

6 мес. -1.0 (±7.1) -0.1 (±0.3) -1.6 (±11.3) -2.6 (±12.7)

12 мес. -0.1 (±5.7) 0.05 (±0.13) -0.2 (±13.9) -1.5 (±12.2)

рСКФ - расчетная скорость клубочковой фильтрации.

Сравнение эффективности и безопасности нового метода симпатического денервации почек током низкой плотности со стандартным методом БутрИсИу

Безусловно, представляет огромный практический интерес сравнение нового метода эндоваскулярной РЧ аблации током низкой плотности с использованием эндокар-диальных электродов и эталонного сегодня метода ЗутрНсйу, использующего малые ренальные электроды. Главный вопрос - не является ли аблация током низкой плотности менее эффективной, учитывая меньший нагрев поверхности ткани? Для ответа на этот вопрос мы выполнили полностью аналогичное исследование с использованием системы БутрИсну. (Сравнение с данными, полученными ранее в европейских и американских центрах, потенциально подвержено значительным ошибкам вследствие существенных отличий как популяции пациентов: расовый, этнический состав, уровень образования и дохода, питание, климатические условия, эффективность здравоохранения и др., так и особенностей диагностики и проведении вмешательства: уровень квалификации специалистов, обеспеченность современным оборудованием и материалами и т.д.). Применение обоих методов в одинаковых условиях обеспечивает хорошую сопоставимость данных (оптимальный вариант рандомизированного сравнительного исследования не был доступен по организационным и эконошиеским причинам).

Исследование эффективности и безопасности симпатической денервации почек с использованием стандартных ренальных электродов

В исследование было включено 44 пациента. При анпюграфическом исследовании у 3 выявились анатомические противопоказания к вмешательству: 2 пациента имели значимый атеросклероз и, соответственно, диагноз симптоматической АГ, у 1-го пациента было удвоение почечных артерий с обеих сторон, при диаметре менее 3 мм. Таким образом, вмешательство было выполнено у 41 пациента (средний возраст 55.7 +/- 11.9 из них 19 мужчин, 22 женщин). По своим клиническим характеристикам данная группа существенно не отличалась от пациентов, которым выполнялось вмешательство с использованием эндокардиальных электродов (таблица 18). Пациенты, в данной группе имели тенденцию к большей распространенности СД и ИБС.

Таблица 18 - Сравнительная характеристика пациентов, участвовавших в исследовании с использованием системы эндокардиальной аблашш и системы ЯутрПсйу

Эндокардиальная системы Система 5утрНсйу

Количество пациентов 53 41

Возраст, годы 53.8±9.6 53.7±11.9

Пол, мужчины 28(53%) 19(46%)

ИБС 14(26%) 17(41%)

Диабет 14(26%) 20(49%)

Офисное АД, мм рт ст 176.3/102.4 (±19,2/14,4) 170.8/97. (±24.4/18.2)

Ср.-сут. АД, мм рт ст 158.2/93.3 (±14,5/12,9) 163.4/90.6 (±22.7/18.2)

ММЛЖ 275.3 (±91.9) 272.2 (±81.1)

рСКФ, мл''мин/м2 80.3(±15.6) 79.8(±21.8)

Количество препаратов 4.1±1.2 4.0±0.9

Лечение диуретиками 88.7% 87.8%

Сравнительная оценка безопасности двух методов Периоперационная безопасность

Технический успех вмешательства составил 100%. В рамках оценки безопасности вмешательства было зарегистрировано единственное пери-операционное осложнение -псевдоаневризма бедренной артерии, что представляет собой осложнение пункции бедренной артерии, не связанное с РЧ воздействием на почечные артерии. Формально в сравнении с 7-ю такими событиями в исследовании с использованием эндокардиальных катетеров это значительно меньше 2.4% против 13.2%, однако, это различие может иметь достаточно простое объяснение, а именно, во время выполнения второго исследования с ренальными электродами стало доступным использование специальных ушивающих устройств Ап§ю5еа1 и Ехо5еа1, что значительно уменьшило частоту возникновения постпункционных аневризм - основной тип осложнений в исследовании с эндо-кардиальными системами. Тем не менее, вероятность того, что использование эндокардиальных катетеров связано с относительно большим риском пери-операционных осложнений нельзя исключить, учитывая, что больший диаметр аблационного катетера 1.66 мм (против 1.33 мм) теоретически требует большего диаметра интродьюсера и проводникового катетера, хотя эти различия очень незначительные - всего 0.33 мм. В целом все эти осложнения не имели отношения к манипуляциям в почечной артерии и РЧ воздействию.

При контрольной ангиографии более, чем в половине случаев выявлялись дефекты контура стенки артерии в месте выполненной аблации, что отражает по нашему мнению коагуляционное повреждение. Количественное описание этого явления оказалось очень затруднено. Во-первых, у одного и того же пациента данные дефекты возникали не во всех случаях воздействия. Во-вторых, они существенно варьировали по величине даже в пределах одной артерии от 4 мм до практически незаметной неровности. Более того, в интервале до 30 мин величина такого дефекта могла существенно уменьшиться. Возникновение дефектов в целом зависело от диаметра сосуда - чаше при воздействиях в тонких артериях и практически отсутствовали в артериях с диаметром 6 мм и более.

Таким образом, при сравнении данных по безопасности вмешательство с использованием эндокардиальных катетеров сопровождалось относительно большей частотой периоперационных осложнений, не связанных с РЧ воздействием на почечные артерии, в то время как использование ренальных электродов было связано с частыми повреждениями стенки артерии в результате РЧ воздействия, которые не имели клинической значимости.

Отдаленная безопасность

33 (80%) пациентов были обследованы через 6 мес. и 26 (63%) - через 12 мес. после процедуры симпатической денервации почек с использованием системы ЯутрИсПу. Как и в случае с эндокардиальными электродами не было выявлено отдаленных осложнений вмешательства, значимого ухудшения почечного кровотока или функции почек (таблицы 19 и 20), что свидетельствует об одинаково высокой отдаленной безопасности обоих методов.

Таблица 19 - Динамика резистивного индекса по данным допплерографии

Исход 6 мес. 12 мес.

Ствол правой ПА 0.686 (±0.062) 0.690 (±0.066) 0.695 (±0.083)

Ствол левой ПА 0.691 (±0.072) 0.687 (±0.064) 0.694 (±0.075)

Сегм. ветви справа 0.640 (±0.085) 0.628 (±0.079) 0.650 (±0.077)

Сетм. ветви слева 0.634 (±0.086) 0.622 (±0.077) 0.642 (±0.065)

ПА - почечная артерия.

Таблица 20 - Динамика показателей функции почек

Уд. вес мочи Протеинурия 24 ч Креатинин рСКФ

Исход 1020,0 (±5,6) 0,1 (±0,3) 85,2 (±25,7) 79,8 (±21,8)

6 мес. 1018.9 (±6,6) 0,3 (±0,4) 89,2 (±24,7) 72,8 (±17.3)

12 мес. 1019,4 (±4,7) 0,4 (±0.9) 97,1 (±29,6) 68.0 (±14,3)

рСКФ - расчетная скорость клубочковой фильтрации.

Сравнительная оценка эффективности двух методов

Снижение АД

Снижение офисного АД был несколько больше при денервации с использованием эндокардиальных электродов (однако различия не были статистически значимы) (таблица 21).

Таблица 21 - Сравнительное снижение офисного АД после денервации с использованием эндокардиальных и ренальных электродов

Эндокардиальные электроды Ренальные электроды

6 мес. М ББ -27.1/-13.3 (±24.8/15.7) -23.5/-11.8 (±27.4/13.9)

12 мес. М -31.1/-15.4 (±24.0/15.6) -29.9/-14.1 32.2/20.3

М - среднее значение; ББ -стандартное отклонение.

По данным суточного моннторнрования, наоборот, снижение АД было несколько больше для ренальных электродов, в особенности ночного АД, однако различия также не были статистически значимыми (таблицы 22,23 и 24).

Таблица 22 - Снижение средне-суточного АД

Эндокардиальные Ренальные

электроды электроды

6 мес. М -10,3/-6,2 -14.1/-7.7

(±15,3/9,0) (±19.8/10.4)

12 мес. М -11,9/-7,6 -14.9/-8.7

(±15,9/10,1) (±22.1/11.7)

М - среднее значение, ЭВ - стандартное отклонение. Таблица 23 - Снижение средне-дневного АД

Эндокардиальные электроды Ренальные электроды

6 мес. М -11.0/-6.7 (±16.5/10.2) -14.4/-7.6 (±20.5/11.1)

12 мес. М -12.6/-7.8 (±16.8/11.5) -13.4/-7.8 (±24.6/12.7)

М - среднее значение, - стандартное отклонение. Таблица 24 - Снижение средне-ночного АД

Эндокардиальные Ренальные

электроды электроды

6 мес. М -9.2/-5.0 -13.6/-6.8

80 (±16.7/9.5) (±22.4/13.1)

12 мес. М -11.5/-7.5 -17.0/-9.2

(±18.4/11.2) (±22.5/12.7)

М - среднее значение, ЙБ - стандартное отклонение.

Значение изменений режима Фармакотерапии в период исследования

Очень важный вопрос при оценке надежности выводов в отношении гипотензивной эффективности симпатической денервации почек - это исключение влияния возможных изменений сопутствующей гипотензивной фармакотерапии. Несмотря на то, что всем пациентам было рекомендовано продолжать ранее назначенную фармакотерапию, у части из них за период наблюдения произошло либо увеличение, либо уменьшение фармакотерапии. Однако, в среднем по группе количество принимаемых препаратов практически не изменилось

Таблица 25 - Динамика количества принимаемых препаратов в период исследования

Эндокардиальная система БутрНсиу Вместе

Исходно 4.1 (±1.2) 4.0 (±0.9) 4.0 (±1.1)

6 мес. 4.0 (±1.1) 3.9 (±0.9) 4.0 (±1.0)

12 мес. 3.9 (±0.9) 4.1 (±1.2) 4.0 (±1.0)

Таким образом, нет оснований предполагать, что снижение АД после вмешательства хотя бы отчасти может быть обусловлена изменениями медикаментозного лечения.

Решение проблемы повышения эффективности вмешательства (задачи 5-6)

Анализ анатомической адекватности существующей техники СДП

Исходный метод симпатической денервации почек с помощью системы Symplicity, а также практически все последующие методы: мульти-электродная корзинка Sent Jude, мульти-электродный баллон Vessix 2, спиральный электрод на баллоне One Shot Covidien и т.д. по сути, представляют собой ограниченное воздействие в общем стволе почечной артерии, равномерно распределенное по его длине. При этом в каждом положении по длине артерии воздействие оказывается только на определенный сектор окружности артерии (60-90 градусов, т.е. 1/6-1/4 длины окружности). Таким образом, вмешательство представляет собой последовательность секторальных воздействий, равномерно распределенных по длине ствола почечной артерии.

Такое воздействие может быть эффективным исключительно при условии, что все симпатические нервы одинаково доступны для аблации в любой точке ствола почечной артерии, то есть равномерно распределены по его длине и окружности и при этом в пределах 1-2 мм от его просвета. При не соблюдении этого условия — неравномерном распределении почечных нервов - метод равномерно распределённого секторального воздействия быстро теряет свою эффективность, поскольку часть воздействия оказывается мимо по цели, а из-за общей ограниченности площади воздействия, эта часть - всегда существенная. Например, для метода Symplicity одна из 4-6 точечных аблаций мимо цели означает снижение эффективности на 15-25%, а 2 - на 35-50%.

Анализ данных литературы демонстрирует, что до 2011 г., т. е. времени, когда ре-нальная денервация уже была одобрена для клинического применения в Европе, Австралии и Новой Зеландии, не было известно о каких-либо специальных анатомических исследованиях экстраренальной анатомии почечных нервов у человека. Также неизвестно о том, чтобы такие исследования выполнялись в рамках самой программы создания метода эндоваскулярной симпатической денервации почек. Это означает, что на этапе разработки операционной техники авторы метода, не имели фактических данных по анатомии почечного сплетения.

Выполненный в данной работе анализ научной литературы обнаружил данные хирургических исследований, свидетельствующие о том, что почечное нервное сплетение имеет веерообразную форму с вершиной в воротах потаи и широким основанием, обращенным к аорте так, что почечные нервы вначале идут на расстоянии от почечной артерии, косо по направлению к ней, и присоединяются преимущественно в дистальной части (J В Oldham 1950; I Н Page 1935), что указывает на неравномерное распределение нервов вдоль артерии с наименьшей концентрацией в проксимальной части и максимальной - в дистальной части артерии. В 2011 г на фоне уже широкого использования СДП в клинической практике были опубликованы результаты первого специального количественного анатомического исследования почечных нервов Atherton с соавт., которое обнаружило существенно более высокую концентрацию симпатических нервов в дистальной части артерии (Atherton, D.S. et al., 2011). В 2012 г. было опубликовано еще одно количественное исследование анатомии почечного сплетения, которое уже прямо продемонстрировало, что данное сплетение имеет веерообразную форму, сходящуюся к дистальному отделу почечной артерии. Исследование было также небольшое по объему: препараты почечных артерий с окружающими тканями были получены у 20 умерших, 12 из которых были гипертониками. Среднее расстояние расположения нервов от просвета почечной артерии было 3.40 ± 0.7 мм в проксимальном, 3.10 ± 0.69 мм -

в среднем и 2.60 ± 0.77 - в дистальном сегментах (р < 0.001).(8акакига К. е! а1., 2014) (рисунок 6).

Рисунок 6. Форма почечного сплетения по данным исследования вакакига К., 2014

Анатомически адекватный метод симпатической денервацни почек

На основе вышеприведенного анализа данных по экстраренальной анатомии почечных артерий в данной работе предложен способ анатомической оптимизации симпатической денервации почек за счет перераспределение воздействий в дистальную часть почечной артерии - преимущественно в сегментарные ветви. Несмотря на то, что пучки нервных волокон, составляющие почечное сплетение, сходятся к почечной артерии неравномерно, и присоединяются к ней на разных участках, все это происходит до деления на сегментарные ветви. Таким образом, сегментарные ветви гарантировано имеют максимальную плотность волокон. При этом, сегментарные ветви часто имеют диаметр сопоставимый с диаметром общего ствола почечной артерии, что допускает свободную манипуляцию внутри их просвета и предполагает аналогичную безопасность воздействия. Повышенная наклонность к спазму может быть блокирована с помощью спазмолитических препаратов. Сегментарные артерии в норме находятся под достаточно высоким артериальным давлением, т.е. устойчивы к механическим воздействиям. Все это делает их оптимальным местом проведения вмешательства.

В ходе данной работы был разработан собственный метод (оперативная техника) симпатической денервации почек, реализующий данный способ анатомической оптимизации для катетеров с одиночным концевым аблационным электродом (рисунок 7).

Первый этап диагностической почечной ангиографии выполняется так же, как и при стандартной процедуре. Затем, после достижения стабильного положения направляющего катетера в устье почечной артерии, аблационный электрод продвигается сразу в одну из сегментарных ветвей, где выполняется 2-4 точечных аблации в зависимости от диаметра ветви: при диаметре >4 мм - 4 точки по 1-й на каждой стороне артерии (например, передней, верхней, нижней и задней), при диаметре менее 4 мм - по 2 точки одна на верхней и одна на нижней стороне артерии. Меньшее количество точек воздействия в ветвях 3-4 мм имеет следующее обоснование: исходя из рентгеноскопической оценки размеров зоны повреждения при РЧ аблации в 3-4 мм (при использовании ре-нальных электродов) и размеров электродов (при использовании эндокардиальных систем), оно предположительно будет занимать 30-40% окружности артерии с диаметром 3-4 мм (длина окружности 9,4-12,6 мм), а две аблации будут обеспечивать воздействие на 60-80% окружности. При этом в узких артериях действует дополнительный фактор замедления кровотока и уменьшение его охлаждающего эффекта как вследствие запол-

нения просвета артерии собственно объемом электрода (35-55%), так и вследствие характерной инвагинации стенки, суживающей просвет артерии (до 50%). Снижение охлаждающего эффекта кровотока ведет к соответствующему увеличению площади и объема повреждения так, что 2 аблации на противоположных стенках артерии становятся достаточными для покрытия 100% окружности, т.е. полностью кругового воздействия.

Рисунок 7. Схема дистальной симпатической денервации почек

Наиболее частым вариантом дистального деления почечной артерии является бифуркация, т.е. деление на 2 сегментарные ветви. В свою очередь, для бифуркации наиболее частым подвариантом является неравномерное деление, когда после бифуркации одна ветвь имеет диаметр практически равный диаметру общего ствола артерии и выглядит как его продолжение, а другая ветвь имеет меньший диаметр и отходит под углом близким к 90% (рисунок 8).

Рисунок 8.

В этом случае потребуется выполнить 6 воздействий: 4 - в большей ветви, 2 - в меньшей ветви. В случае истинной бифуркации, когда ствол делится на ветви меньшего диаметра, количество воздействий будет 4: по 2 - в каждой ветви. Также целесообразно сделать дополнительно, по крайней мере, 2 воздействия в дистальной части общего ствола перед бифуркацией на случай если аблация в сегментарных ветвях оказалась недостаточно полной.

Типичная бифуркация почечной артерии, при которой 1 из сегментарных ветвей представляет собой продолжение основного ствола

Доказательство более высокой эффективности дистальной симпатической денервации почек по сравнению с существующей техникой вмешательства

Сравнительное рандомизированное одиночное слепое исследование с параллельными группами

Для проверки предположения о том, что метод дистальной симпатической денервации почек с анатомически адекватным распределением воздействия в области сегментарных ветвей (и дистальной части ствола) почечной артерии обладает большей эффективностью, чем стандартная техника, было выполнено сравнительное рандомизированное одиночное слепое исследование с параллельными группами (рисунок 9). Пациенты для участия в исследовании отбирались в соответствии с едиными критериями и процедурой общими для всех участников данной программы, описанными в главе 2.

Исходное

обследование (оф.АД, СМАД, УЗ допплер, функция почек, ЭхоКГ), Пациенты, j отвечающие | критериям jj

исследования j

рандомизация в

соотношении 1:1 ШШ имДЯЖ

Денервация

(ангиогрэф. оценка безопасности)

Метод Стандартный

дистальной метод

ренальной дискретной

денервации спирали

УЗ допплер, функция почек, ЭхоКГ)

Рисунок 9. Дизайн сравнительного исследования традиционного и анатомически оптимизированного метода СДП

Пациенты не были информированы о типе вмешательства в течение всего периода участия в исследовании. В исследование включены 33 пациента (средний возраст 54,7 +/- 8,5, 16 мужчин 17 женщин). Анатомически оптимизированная методика дистальной симпатической денервации почек была использована у 16 пациентов, стандартная - у 17 пациентов. Клинически группы существенно не отличались за исключением того, что в группе стандартной СДП пациенты были чуть моложе и имели тенденцию к большей частоте случаев сопутствующей ИБС (таблица 26).

Таблица 26 - Характеристика пациентов, включенных в исследование

Метод СДП Диета льный Стандартный Р

Количество пациентов 16 17 КБ

Возраст, годы 57.8±8.7 51.8±7.5 0.04

Пол, мужчины 7(44%) 9(53%) N8

ИБС 3(18%) 7(44%) N5

Диабет 7(41%) 8(50%) N8

рСКФ, мл/мин/м2 81.9(±12.2) 78.0(±19.4) N8

Офисное АД. мм рт. ст. 177.8/101.2 (±24.3/15,6) 170.4/100.8 (±17.5/18.1) N8

Офисная ЧСС, уд/мин 70.3 (±9.7) 70.6 (±9.5) N8

Ср.-сут. АД, мм рт. ст. 157.6/90.2 (±12.0/11.5) 155.0/90.9 (±13,3/12,2) N8

Ср.-сут. ЧСС, уд/мин 66.6 (±8.8) 67.8 (±8.8) N8

Количество препаратов 4.1±1.0 3.8±0.9 N8

Лечение диуретиками 88.2% 87.5% N8

ИБС - ишемическая болезнь сердца. МП[II) СКФ - скорость клубочковой фильтрации, рассчитанная по формуле М1)Ы), Ср.-сут. - среднее значение за 24-ч по данным суточного монито-рирования. р - уровень значимости различий, N5 - незначимо.

Сравнение периоперационной безопасности

Технический успех вмешательства составил 100%. По данным контрольной ангиографии ни в одном случае выполнения вмешательства не было выявлено повреждения артерий, включая сегментарные ветви при дистальном варианте (рисунок 10).

1 1 1

: :

Рисунок 10. Абяации в сегментарных ветвях почечной артерии. Слева - позиция электрода во время аблации. справа - контрольный снимок после воздействия - контуры артерии в месте контакта с электродом без изменений

Всего было зарегистрировано 4 пери-операционных осложнения: в группе дие-тального вмешательства - ложная аневризма в месте пункции; в группе стандартного вмешательства - подкапсульная гематома, контрастная нефропатия, гипотония. Первые 3 события представляют собой типичные осложнения эндоваскулярного доступа, не связанные с РЧ воздействием на почечные артерии. Четвертое событие - эпизод гипотонии на следующий день после процедуры, больше отражает эффективность, нежели побочное действие. Поскольку общее количество осложнений было мало — 4, статистический анализ различий между группами оказался невозможен. Поэтому в данном случае возможна только консервативная оценка - метод дистальной денервации является, по крайней мере, не более опасным, чем существующий метод равномерного воздействия в стволе почечной артерии.

Сравнение отдаленной безопасности

Через 6 мес. наблюдения из 33 пациентов, включенных в исследование, были обследованы 27 (14 из группы дистальной СДП, 13 из группы стандартного вмешательства). Новых нежелательных событий, связанных с вмешательством выявлено не было. Обследование также не выявило значимых нарушений функции почек через б мес. после СДП (таблицы 27, 28). Отмечалась тенденция к увеличению суточной экскреции белка в обеих группах.

Таблица 27 - Показатели функции почек в группе модифицированного вмешательства

Дистальная Стандартная

Уд. вес мочи Протеинурия 24 ч Уд. вес мочи Протеинурия 24 ч

Исход 1021.4 (±4.7) 0.12 (±0.3) 1020.3 (±5.0) 0.24 (±0.4)

6 мес. 1020.5 (±5.1) 0.22 (±0.4) 1020.4 (±4.8) 0.44 (±0.9)

Таблица 28 - Показатели функции почек в группе модифицированного вмешательства

Дистальная Стандартная

Креагинин рСКФ Креатинин рСКФ

Исход 80.2 (±16.1) 80.9 (±12.5) 88.1 (±29.9) 78.8 (±19.8)

б мес. 80.6 (±16.8) 79.1 (±16.1) 90.9 (±34.4) 79.3 (±24.2)

рСКФ - расчетная скорость клубочковой фильтрации.

Функция почечных артерий также практически не изменилась в обеих группах. Значения резистивного индекса в стволе и сегментарных ветвях почечной артерии по данным УЗ допплерографии предстаааены в таблицах 29, 30.

Таблица 29 - Значения резистивного индекса в стволе почечной артерии

Дистальная Стандартная

Ствол правой ПА Ствол левой ПА Ствол правой ПА Ствол левой ПА

Исход 0.64 (±0.07) 0.65 (±0.08) 0.67 (±0.08) 0.67 (±0.07)

6 мес. 0.66 (±0.08) 0.67 (±0.06) 0.67 (±0.08) 0.66 (±0.08)

ПА - почечная артерия.

Таблица 30 - Значения резистивного индекса в сегментарных ветвях почечной артерии

Дистальная Стандартная

Сегм. ветви справа Сегм. ветви слева Сегм. ветви справа Сегм. ветви слева

Исход 0.60 (±0.08) 0.59 (±0.08) 0.61 (±0.08) 0.61 (±0.07)

6 мес. 0.62 (±0.09) 0.62 (±0.07) 0.67 (±0.08) 0.59 (±0.08)

ПА - почечная артерия.

Сравнение эффективности

Снижение офисных значений АД в группе пациентов с листальной СДП оказалось почти в 1,5 раза больше, чем в группе стандартной денервации, при этом различия не достигли уровня значимости из-за большой вариабельности значений (таблица 31).

Таблица 31 - Снижение офисного АД в группах стандартной и дисталыюй денервации

Дистальная Стандартная

Офисное АД М -35.3/-15.6 (±33.2/16.7) -22.5/-11.1 (±15.0/17.8)

М - среднее значение. - стандартное отклонение.

Снижение средне-суточного АД после дистальной денервации почек также значительно превосходило его снижение в группе стандартного вмешательства, которое было небольшим и статистически незначимым. В то же время различия между группами по величине снижения средне-суточного АД достигли статистической значимости, несмотря на сравнительно малое количество пациентов группах.

Таблица 32 - Снижение амбулаторного АД в группах стандартной и дистальной денервации

Дистальная Стандартная

Средне-суточное АД М ЭР -13.5*/-8.3* (±14.0/7.0) -2.6/-1,1 (±11.1/7.2)

М - среднее значение, 8Б - стандартное отклонение, * - р<0,05.

Более выраженные различия между группами в снижении средне-суточного АД по сравнению с офисным отражают тот факт, то что дистальная СДП сопровождалась значительным более выраженным снижением АД на всем протяжении как дневной активности так и ночного отдыха (рисунки 11 и 12).

Снижение сист. АД на протяжении суток

Дистальная

Стандартная

Рисунок 11. Снижение дневного и ночного систолического АД в группах дистальной и стандартной денервации

Снижение диаст. АД на протяжении суток

О

01 :М : °' 9

7Д

-3

а

-6

ВСр-сутдАД

□ Ср-дндАД

......."8.3 .8,6...............

■ Ср-ночн дАД

-12 -1--——

Дистальная Стандартная

Рисунок 12. Снижение дневного и ночного диастолического АД в группах дистальной и стандартной денервации

Таким образом, предложенный в данной работе метод дистальной симпатической денервации почек на уровне сегментарных ветвей почечной артерии, разработанный с учетом данных о веерообразной форме почечного сплетения с дистальной конвергенцией имел значительно большую эффективность, чем используемый в настоящее время метод равномерной денервации на уровне ствола почечной артерии при том же уровне безопасности.

Поскольку АГ - медленно-прогрессирующее заболевание, при котором, между появлением стабильно повышенного АД и развитием исходов заболевания в виде сердечно-сосудистых осложнений (ССО) проходит 15-20 лет, простая прямая оценка эффективности методов антигипертензивного лечения по влиянию на исходы заболевания не представляется возможной. В настоящее время оценка эффективности лечения АГ основана на использовании снижения офисного АД как суррогатного критерия эффективности терапии.

Практически такая оценка реализована следующим способом. Систематизированный анализ данных эпидемиологических исследований показал прямую количественную зависимость между уровнем АД и риском возникновения ССО. При количественном анализе этой зависимости получены следующие оценки: разница в уровне офисного диастолического АД 5, 7.5 и 10 мм рт ст ассоциирована с различиями в частоте инсультов 34%, 46% и 56% и различиями в частоте коронарных событий 21%, 29% и 37%, соответственно (МасМаЬоп, Б. е1а1, 1990).

Систематизированный анализ данных клинических исследований гипотензивной терапии подтвердил, что снижение диастолического АД на 5 мм рт снижает риск инсульта на 31-45%. При этом снижение риска коронарных осложнений было меньше, чем ожидаемое по эпидемиологическим данным - 8-21% вместо 20-25% (что получило следующее объяснение: из-за относительно небольшой для оценки исходов средней продолжительность клинических исследований 4-5 лет, более медленный эффект снижения коронарных осложнений полностью не проявился) (МасМаЬоп, 8. сТ а1, 1995). Тем не менее, эти данные позволили получить суррогатный критерий эффективности антиги-пертензивной терапии в отношении исходов заболевания - снижение диастолического

Решение задачи корректной оценки гипотензивной эффективности симпатической денервации почек (задача 7)

Существующая оценка эффективности антигипертензивного лечения

АД на 5 мм рт ст, обеспечивающее снижение риска инсультов на 35% и коронарных осложнений на 15%. В последующем мета-анализ новых клинических исследований подтвердил, что снижение систолического АД на 10 или диастолического на 5 мм рт ст приводит к статистически значимом}' снижению общего риска ССО в среднем на 15% (Ьа\у МЛ. й а1., 2009).

Для средних значений АД по результатам СМАД получена более тесная связь между значениями АД и вероятностью ССО, что означает большую надежность и точность оценки эффективности (Уегс1ессЫа Р. е! а1., 2000; КЬаИаг Я.Б. е! а1., 1999; ОЬкиЬо Т.1. е! а1., 1997; 11е<к>а1. е! а1., 1998; 51аезяеп ]Л. е! а1., 1999; Пекарский С.Е. и соавт., 2004; Гордеева Е.В. и соавт., 2008).

Проблема заключается в том, что в исследованиях СДП снижение офисного АД в разы превышает снижение средне-суточных значений. Соответственно, оценка эффекта лечения в отношении риска ССО по степени непропорционального большого снижения офисного АД вероятно ошибочна - нереально ожидать соответствующего снижения сердечно-сосудистого риска (например, для снижения офисного АД в исследованиях СДП в среднем -25/-15 мм рт ст соответствующее снижение риска ССО: 75-90%) при том, что снижение средне-суточного АД - в разы меньше, например, -11/-7 мм рт ст в исследовании ЗутрИс^ НТЫ-2. Таким образом, необходимо решение, которое могло бы примирить противоречия в оценке эффективности вмешательства по офисному и амбулаторному АД

Причина расхождений в величине снижения амбулаторного и офисного АД после симпатической денервации почек

Разница между офисным и амбулаторным АД представляет собой в зависимости от знака - или эффект «белого халата» (ЭБХ) или «маскированную» гипертензию (МГ). Соответственно, разница в снижении офисного и амбулаторного АД может быть или устране!шем исходного ЭБХ или развитием МГ, если исходные значения офисного и амбулаторного АД были примерно рапными. Резистентная АГ, несмотря на свое неудачное название, представляет собой очень высокое повышение АД, которое трудно снизить с помощью фармакотерапевтических препаратов, используемых в ограниченных дозах. Поскольку ЭБХ по величине пропорционален уровню АД, то у пациентов с вышеописанной резистентной АГ весьма вероятно наличие выраженного ЭБХ. По своему механизму ЭБХ - это проявление стресс-индуцированной активации симпатической нервной системы с целью мобилизации кровообращения. СДП теоретически должна уменьшать или даже полностью устранять данный эффект, что может обеспечить дополнительное снижение сердечно-сосудистого риска у пациентов с АГ независимо от снижения АД.

Для проверки данной гипотезы о том, что различия между снижением офисного и амбулаторного АД обусловлены устранением ЭБХ был выполнен анализ динамики офисного и амбулаторного АД у пациентов, участвовавших в исследовании эффективности и безопасности симпатической денервации почек с использованием системы эн-докардиальной аблации. Характеристика пациентов, участвовавших в исследовании, представлена в соответствующем разделе в таблице 6 на стр. 19.

Офисные и средне-суточные значения АД до и после лечения представлены в таблице 33, рисунках 13, 14.

Таблица 33 - Абсолютные значения офисного и среднесуточного АД

Офисное АД Средне-суточное АД

Исход М 176.3/102.4 158.2/93.3

(±19.2/14.4) (±14.5/12.9)

1 нед. М 143.6/86.9 145.9/87.3

БО (±25.5/12.9 (±14.6/10.5

6 мес. М 149.1/88.2 148.5/87.2

БО (±18.6/12.6) (±16.8/13.2)

12 мес. М 146.4/87.3 145.7/85.6

(±17.5/12.4) (±15.7/11.5)

М - среднее значение 80 - стандартное отклонение.

Несмотря на то что из исследования были исключены пациенты с гипертонией «белого халата», у оставшихся, тем не менее, была выявлена существенная разница между офисным и средне-суточным АД, т.е. выраженный эффект «белого халата»: 18,2/9,2 мм рт ст. Через неделю после вмешательства этот эффект полностью отсутствовал. Впоследствии при обследовании через 6 и 12 мес. уровни офисного и среднесуточного АД также оставались практически равными.

Эффект "белого халата" на протяжении исследования - сист. АД

Исходно 1 мес 6 мес 12 мес

Рисунок 13. Динамика различий между офисным и средне-суточным сист. АД после СДП

Эффект "белого халата" на протяжении исследования - диаст. АД

□ офф дАД Ш 24-4 дАД

Исходно 1 мес 6 мес 12 мес

Рисунок 14. Динамика различий между офисным и средне-суточным диаст. АД после СДП

И офисное и средне-суточное АД снизилось значительно после СДП. Однако, эти эффекты существенно отшгчались по абсолютной величине - снижение офисного АД более, чем в 2 раза превосходило снижение средне-суточного АД (таблица 34).

Таблица 34 - Снижение офисного и среднесуточного АД

Офисное АД Средне-суточное АД

6 мес. -27.1*/-13.3* (±24.8/15.7) -10.3*/-6.2* (±15.3/9.0)

12 мес. -30.9*/-15.1* (±24.5/15.9) -12.2*/-7.8* (±16.0/10.1)

*-р<0,001.

При этом разница между абсолютным снижением офисного и средне-суточного АД была приблизительно равной величине исходного эффекта «белого халата» на обоих этапах наблюдения, что объясняет разницу в снижении офисного и амбулаторного АД именно как устранение этого эффекта.

В совокупности наличие выраженного эффекта «белого халата» и фактическое равенство между его величиной и абсолютной разностью снижения офисного и среднесуточного АД на разных этапах после СДП объясняют феномен противоречия в оценках гипотензивного действия данного вмешательства по данным офисного и амбулаторного АД уникальной способностью симпатической денервации почек полностью устранять эффект «белого халата». Таким образом, большая часть снижения офисного АД после симпатической денервации почек представляет собой устранение эффекта «белого халата» и, таким образом, снижение офисного АД переоценивает реальную эффективность данного метода лечения, которая более точно отражается в степени снижения амбулаторного АД.

Корректное использование офисного АД для оценки эффективности симпатической денервации почек

Для адекватной оценки эффективности СДП по снижению офисного АД необходимо скорректировать последнее с учетом устранения ЭБХ - в простейшем варианте вычесть из его величины компонент равный величине исходного ЭБХ. Если проведение амбулаторного или домашнего мониторирования АД недоступно можно приблизительно оценить реальную гипотензивную эффективность исходя из обнаруженной величины ЭБХ у пациентов с резистентной АГ. В нашем случае - 18.2/9.2 мм рт ст, в исследовании .ЯутрПсНу НШ-3 - 20.6/8.5 мм рт ст в группе СДП (п=364) и 20.7/8.0 мм рт ст в группе контроля (п=171), в глобальном регистре 0511 (для пациентов, отвечающих критериям резистентной АГ) - 22/7 мм рт ст (ВбЬт М. е! а1, 2015), что округленно дает оценку в ЭБХ=20/10 мм рт ст или =10% от исходного офисного АД. Реальное снижение АД будет

АДэфф = ДАД - рЭБХ, (11)

где рЭБХ - расчетный эффект «белого халата», определяемый как

АДисх-20/10 или АДисх* 0.1 . (12)

Решение проблемы пндпвпдуального прогнозирования эффективности симпатической денервяппп почек и дпфференцнроваппого проведения вмешательства (задачи 8-9)

Отрицательная обратная связь между АД и активностью СНС - обязательное условие гомеостаза в системе циркуляции

Для успешного выявления предикторов эффективности вмешательства необходимо существенное уточнение механизма действия СДП на симпатическую регуляцию

сердечно-сосудистой системы. Очевидный недостаток существующей концепции - она учитывает универсальное свойство гомеостаза живых систем. Принципиальной основой гомеостаза является отрицательное (угнетающее) обратное влияние изменений, возникающих в системе, на процесс или стимул, вызывающие эти изменения или в терминах системного анализа отрицательное влияние выходного сигнала системы на ее входной сигнал. Применительно к регуляции АД входным сигналом или стимулом для системы кровообращения является повышение активности СНС, а выходным сигналом (изменениями системы, возникающими в результате действия этого сигнала) - увеличение АД. Тогда гомеостаз в системе циркуляции должен обеспечиваться с помощью отрицательного обратного влияния повышенного АД на уровень активности СНС и при том способного полностью компенсировать действие входного сигнала (стимула). Принципиально это выглядит следующим образом. Повышение метаболических потребностей, стимулирует СНС и вызывает повышение ее активности, что, в свою очередь, через соответствующий сосудистый механизм вазоконстрикции и почечный механизм увеличения наполнения системы циркуляции (ОЦЖ) приводит к пропорциональному увеличению АД и системного кровотока для обеспечения возросших метаболических потребностей. Вместе с повышением АД увеличивается его отрицательное обратное влияния на уровень активности СНС, что ведет к подавлению этой активности и торможению зависящих от нее механизмов повышения АД. В некоторый момент будет достигнуто равновесие, при котором АД будет повышено, а активность СНС будет подавлена обратной связью до исходного уровня, несмотря на продолжающееся действие метаболического фактора, стимулирующего СНС, которое в этой ситуации будет проявляться повышенным уровнем АД.

Таким образом, любое достаточно длительное воздействие на систему с отрицательной обратной связью будет иметь этапный характер: вначале вызывать прогрессирующие изменения ее состояния до тех пор, пока отрицательный эффект этих изменений не уравновесит действие первичного фактора (первый этап), после чего процесс изменения системы прекратится, она придет в состояние нового динамического равновесия и будет оставаться стабильной до тех пор, пока будет продолжаться воздействие первичного фактора (второй этап). Длительность первого этапа и выраженность изменения состояния системы будут зависеть от мощности воздействия и параметров обратной связи (скорости реакции, порогового уровня активации и максимальной мощности реакции).

Соответственно, при наличии отрицательной обратной связи АД с активностью СНС (являющейся обязательным условием циркуляторного гомеостаза) любое длггтель-ное стимулирующее влияние на активность СНС будет сначала проявляться повышенным уровнем этой активности и прогрессирующим ростом АД, а по достижении уровня динамического равновесия - нормализацией активности СНС на фоне стабильно повышенного АД.

При действии на такую уравновешенную систему фактора, снижающего АД, например, гипотензивной терапии или кровопотери вместе со снижением АД будет уменьшаться его отрицательное действие на активность СНС, которая в результате этого будет повышаться с активацией прессорных механизмов системной вазоконстрикции, стимуляции сердца и увеличения ОЦЖ до тех пор, и в той степени, пока не уравновесит действие гипотензивных факторов. Система придет в новое равновесие с пониженным уровнем АД и пропорционально повышенным уровнем активности СНС, и будет оставаться в этом состоянии до тех пор, пока не закончится действие гипотензивного фактора, и АД не вернется к исходному уровню.

Доказательства отрицательной обратной связи между АД и активностью СНС и ее анатомо-физиологическая организация

В действительности обратная связь между АД и активностью СНС хорошо изучена. Это явление обратного влияния АД на уровень активности СНС (отделов, регулирующих кровообращение) получило название барорефлекс, поскольку имеет характерную анатомо-физиологическую организацию. Было показано, что афферентный отдел данного механизма представлен специфическими нейронами - барорецепторами, расположенными в сонных артериях, дуге аорты, предсердиях, полых венах и др. отделах преимущественно верхней части сердечно-сосудистой системы, которые активируются при растяжении. Аксоны этих нейронов идут в составе языкоглоточного нерва (от каро-тидного синуса) и вагуса (от всех остальных отделов) к нейронам дорсального ядра продолговатого мозга nucleus tractus solitarrii, которые, в свою очередь, посылают активирующие волокна к нейронам каудальной части продолговатого мозга - caudal ventrolateral medullae (CVLM). В свою очередь, CVLM посылает угнетающие волокна к нейронам ростральной части продолговатого мозга - rostral ventrolateral medullae (RVLM), которая и является первичным регулятором активности симпатической нервной системы, посылая стимулирующие волокна к преганглионарным нейронам латеральных рогов серого вещества спинного мозга, обеспечивающим симпатическую регуляцию сердечно-сосудистой деятельности (Hering, Н. et al., 1923; Persson, Р.В. et al., 1991; Lampen, H. et al., 1949; Kezdi, P. et al., 1977; Talman, W.T. et al., 1989; Sved, A.F. et al., 2000; Taylor, D.G. et al., 1975).

Повышение АД активирует барорецепторы, что стимулирует CVLM, где положительный сигнал от барорецепторов меняется на отрицательный вследствие изменения типа синаптических рецепторов с возбуждающих глютаматных на подавляющие ГАМК-рецепторы (вызывающие увеличение трансмембранного потенциала). Соответственно этому, активация CVLM оказывает угнетающее влияние на RVLM (обеспечивает отрицательный характер связи) и через него на активность симпатических нейронов спинного мозга, обеспечивающих симпатическую регуляцию кровообращения. Другими словами, повышение АД через сложноорганизованную цепь специфических нейронов оказывает тормозящее влияние на активность СНС и уменьшает ее стимулирующее действие на систему кровообращения. Альтернативно, понижение АД оказывает противоположное действие - уменьшение активности барорецепторов, и их угнетающего действия на активность СНС, что означает увеличение этой активности и обусловленных ею сердечно-сосудистых эффектов: вазоконстрикцию, стимуляцию сердца и увеличение внутрисосудистого объема. Многочисленными исследованиями с использованием шейной камеры и внутривенным введением фармакологических прессорных (напр. фенилэфрин) и депрессорных (напр. нитроглицерин) препаратов продемонстрировано прямо пропорциональное снижение/увеличение АД и ЧСС при соответственно активации/деактивации барорецепторов у человека вследствие изменения артериального давления (Wagner, S. et al., 1968; Ludbrook, J. et al., 1997; Mancia, G. et al., 1977; Mancia, G. et al., 1978). Также были получены данные о том, что искусственная электрическая стимуляция барорецепторов и нервов от барорецепторных зон вызывает снижение АД и ЧСС (Bilgutay, А.М, et al., 1965; Brest, A.N. et al., 1973; Schwartz, S.I. et al., 1967), в то время как анестезия и денервация барорецепторных зон (например, каро-тидная эндартерэктомия) сопровождается увеличением АД и ЧСС (Kezdi, P. et al., 1953; Tyden, G et al., 1980; Tyden, G et al., 1981; Hirschl, M. et al., 1991; Delm, T.C. et al., 1987; Nouraei, S.A. 2005). Барорецепторы в зонах высокого давления - каротидном синусе, дуге аорты, левом желудочке, характеризуются способностью быстрой адаптации и вы-

зывают главным образом, вазоконстрикцию и стимуляцию сердца, т.е. краткосрочные реакции. Барорецепторы в зонах низкого давления - полых венах, правых отделах сердца легочных сосудах, характеризуются медленной адаптацией, а также способностью активировать симпатическую систему почек и другие механизмы увеличения внутрисо-судистого объема (Зверев Д. А. и соавт, 2003). Такое устройство полностью соответствует современным представлениям о 2-х компонентной регуляции АД с помощью краткосрочного сосудистого механизма - системной вазоконстрикции и долгосрочного почечного механизма - изменения ОЦЖ.

Моделирование эффектов симпатической денервации почек в системе обратной связью между АД и уровнем активности СНС

СДП с функциональной точки зрения является частичной блокадой прямого влияния СНС на уровень АД за счет инактивации почечных механизмов задержки жидкости. Результирующее снижение АД будет сопровождаться пропорциональным уменьшением отрицательного влияния АД на уровень активности СНС и, таким образом, повышением этой активности. Таким образом, новое равновесие будет достигнуто при пониженном уровне АД и повышенной активности СНС. При этом повышение активности СНС после вмешательства будет прямо пропорционально снижению АД.

Благодаря универсальному характеру отрицательной обратной связи в системе регуляции кровообращения обратно пропорциональная зависимость между АД и активностью СНС сохраняется в течение всего процесса развития и прогрессирования АГ. На ранней стадии развития АГ действие этиологического фактора (например, избыточного пснхо-эмоционального стресса по Лангу и/или избыточного гравитационного стресса вследствие сидячего образа жизни) проявляется главным образом, высоким уровнем симпатической активности при относительно небольшом повышении АД - гиперкинетическая стадия. При прогрессировании АГ дальнейшее увеличение АД пропорционально подавляет симпатическую активность, так что заболевание переходит в нормо-кинетическую стадию с низким уровнем симпатической активности, но с высоким АД. Таким образом, количественные показатели АД и СНС у пациентов с АГ, в том числе и резистентной, должны быть обратно пропорциональны друг другу.

Низкий уровень активности СНС - парадоксальный предиктор эффективности симпатической денервации почек в системе с отрицательной обратной связью между АД и активностью СНС

Поскольку гипотензивный эффект это разница между исходным и конечным АД, то он автоматически всегда прямо пропорционален исходному уровню АД. В системе с отрицательной обратной связью, как описано выше, уровень АД обратно пропорционален уровню активности СНС. Таким образом, гипотензивный эффект вмешательства в такой системе будет автоматически обратно пропорционален исходному уровню активности СНС. Соответственно, мы получаем новую прогностическую модель, специфичную для системы с отрицательной обратной связью между повышением АД и уровнем симпатической активности. Преимущество данной модели перед тривиальной зависимостью снижения АД от его исходного уровня заключается в следующем. Уровень активности СНС специфично отражает действие причинного фактора АГ, в то время как АД зависит от множества дополнительных факторов, например демографических (раса, пол, возраст), конституциональных (рост, вес), а также многих других. При одном и том же уровне повышения активности СНС (отражающим интенсивность причинного воздействия, например, психо-эмоционального стресса) результирующее повышение АД, зависящее от множества дополнительных факторов, может варьировать в значительных

пределах и уровень активности СНС потенциально является более стабильным предиктором индивидуального эффекта вмешательства. Таким образом, исходная активность СНС перед вмешательством может быть предложена в качестве предиктора эффективности СДП, а количественное выражение такой модели как метод индивидуального прогнозирования результатов вмешательства.

Доказательство прогностической значимости уровня активности СНС

в отношении гипотензивного эффекта симпатической денервагрш почек

Прямая оценка общей активности СНС это определение содержания основных симпатических нейротрансмиттеров адреналина и норадреналина в плазме крови. Однако этот метод имеет существенные ограничения точности оценки, поскольку выделение нейротрансмиттеров в плазму и их последующий метаболизм зависит от множества факторов, что дает значительную ошибку определения (Grassi, G.l. et al., 1999, Esler M. et al., 1990). Более надежным индикатором общей симпатической активности является экскреция с мочой метаболитов вышеуказанных трансмиттеров: метадреналина и мет-норадреналина, измеренная за сутки (Кишкун, А.А., 2013). Также общую активность симпатической нервной системы можно также оценить по ее влиянию на ЧСС, или точнее, на сердечный ритм (CP) с помощью анализа вариабельности ритма сердца (ВСР), в частности, по величине спектральных мощностей в диапазонах 0,04-0,15 (низкочастотный или Low Frequency - LF) и 0,15-0,4 Гц (высокочастотный или High Frequency - HF). Значение компонент LF и HF как маркеров симпатической и парасимпатической активности хорошо изучено (Pomeranz et al., 1985; Pagani M. et al., 1986; Montano N. et al., 1994; Appel M.L. et al., 1989). Поскольку LH частично зависит от парасимпатической активности, отношение LF/HF имеет максимальную чувствительность как маркер активности симпатической регуляции сердечно-сосудистой системы (Malliani A. et al., 1994).

Для проверки вышеуказанной гипотезы о том, что 1) у пациентов с резистентной АГ имеется обратно пропорциональная связь между уровнем АД и активностью СНС и 2) механизмом действия СДП на СНС является частичная блокада эфферентного отдела барорефлекса при сохранении отрицательной обратной связи между АД и активностью СНС, мы провели специальное исследование влияния СДП на экскрецию метанефринов и показатели симпатической активности по данным спектрального анализа ВСР, а также взаимосвязи гипотензивного эффекта вмешательства с исходными значениями этих показателей в рамках общего исследования эффективности и безопасности вмешательства у пациентов с резистентной АГ.

В исследовании влияния СДП на уровень симпатической активности по данным экскреции метанефринов приняло участие 33 пациента, подвергшихся вмешательству с использованием эндокардиального катетера и 27 пациентов - с использованием системы Symplicity. Результаты представлены в таблицах 35-37.

Таблица 35 - Содержание метанефринов в суточной моче до и после вмешательства с помощью эндокардиального электрода

МетАдреналин МетНорадреналин

исходно 141.3 (±77.3) 188.8 (±128.6)

6 мес. 148.1 (±124.2) 220.9 (±149.5)

Р 0.02 0.35

р - уровень значимости различий.

Таблица 36 - Содержание метанефринов в суточной моче до и после вмешательства с помощью электрода БутрНсиу

Мет Адреналин МетНорадренапин

исходно 126.6 (±84.6) 277.0 (±125.8)

6 мес. 155.5 (±92.2) 327.9 (±163.1)

Р 0.08 0.07

р - уровень значимости различий.

Таблица 37 - Содержание метанефринов в суточной моче до и после вмешательства суммарно для обеих групп

МетАдреналин МетНорадреналин

исходно 134.7 (±80.3) 227.7 (±133.8)

6 мес. 151.6 (±109.3) 272.3 (±163.8)

Р 0.33 0.14

Р ~ уровень значимости различий.

Как видно из таблиц исходный уровень экскреции метанефринов у пациентов с резистентной АГ оказался в пределах нормы, что частично подтверждает гипотезу о том, что активность симпатических механизмов регуляции АД в данной группе подавлена высоким уровнем АД по принципу обратной связи. Также в обеих группах (использование разных аблационных систем) универсально отмечается повышение экскреции метанефринов после СДП, значимое в группе вмешательства с использованием эндокар-диального электрода и близкое к уровню значимости в группе использования метода ЯутрНсЦу, указывающее на повышение общей активности СНС в результате вмешательства и подтверждающее концепцию механизма действия СДП как блокады эфферентного отдела симпатического механизма регуляции АД с наличием обратной связи между АД и активностью СНС.

В исследовании влияния СДП на уровень симпатической активности по данным спектрального анализа ВСР приняло участие 30 пациентов из группы лечения эндокар-диальными системами, у которых были получены удовлетворительные записи 24-ч ЭКГ. Чрез 6 мес. было обследовано 23 пациента. Исходно средне-суточные показатели активности симпатической регуляции кровообращения ЬН и Ы'/1 II" по данным спектрального анализа ВСР также были не повышены.

Таблица 38 - Средне-суточные показатели спектрального мощности ВСР до и после вмешательства

Спектральная мощность 1Л7, мсек2 Спектральная мощность Н17, мсек2 Отношение Ц'/НР

исходно 1015.7 (±549.2) 617.9 (±367.4) 1.77 (±0.45)

6 мес. 1160.9 (±842.1) 832.3 (±682.8) 1.67 (±0.5)

Р N5 N5 N5

р - уровень статистической значимости.

Через 6 мес. после вмешательства у данных пациентов было выявлено выраженное и статистически значимое снижение как офисного, так и средне-суточного АД (рисунок 15).

Офисное АД Ср-сут АД

*

-16,2 * -13Д

-30,3 ■ САД 1 дАД *р<0.05

Рисунок 15. Снижение АД у пациентов, участвовавших в исследовании симпатической активности по показателям спектрального анализа ВСР

При этом была обнаружена ожидаемая отрицательная связь исходного показателя симпатической активности ЬГ/ПГ со снижением средне-суточного АД через 6 мес. после вмешательства: значимая для диастолического АД: - 0,51 р=0,012 (рисунок 16) и близкая к значимой для систолического АД: -0,30 р=0,16.

У = 14,4257-24,6268-х

Рисунок 16. Обратная связь между гипотензивным эффектом СДП и исходной симпатической активностью по данным спектрального анализа ВСР

Связь показателя симпатической активности LF/HF со снижением среднесуточного диаст. АД сохраняла значимость в многофакторной модели после включения пола, возраста, исходного уровня средне-суточного дАД и СКФ: partial г=-0.61 р=0.006, что свидетельствует о самостоятельном независимом влиянии показателя LF/HF на величину гипотензивного эффекта вмешательства.

Метод индивидуального прогноза результатов вмешательства

Был также выполнен регрессионный анализ взаимосвязи гипотензивного эффекта с исходным показателем симпатической активности, по результатам которого была получена отрезная точка (cut-off value) - расчетный пороговый уровень исходного показа-

теля симпатической активности LF/HF > 2, при котором снижение средне-суточного систолического АД становится менее 10 мм рт. ст., т.е. формально отсутствует гипотензивный эффект.

В соответствии с уравнением регрессии для снижения 24-ч САД, оно имеет значение = 10 мм рт ст, если LF/HF =2,07 или округленно = 2, соответственно, при LF/HF > 2 снижение 24-ч САД < 10 мм рт ст и, наоборот.

Таким образом, патогенетически обоснованная количественная взаимосвязь исходных показателей симпатической активности по данным спектрального анализа ВСР и гипотензивного эффекта СДП представляет возможность индивидуального прогнозирования эффективности вмешательства, а полученное уравнение регрессии абсолютного снижения средне-суточного САД на исходный уровень показателя симпатической активности LF/HF (средне-суточное значение) является практическим методом такого прогнозирования: при значениях показателя LF/HF меньше или равно 2 процедура эффективна, значения более 2 предполагает отсутствие эффекта вмешательства. В свою очередь, на основе данного количественного анализа, могут быть сформулированы соответствующие показания для дифференцированного применения данного вмешательства у пациентов с резистентной АГ: выполнение СДП показано при средне-суточном значении показателя LF/HF не более 2 и не показано при его значениях выше этого уровня.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В настоящее время АГ вследствие высокой распространенности и крайне тяжелых осложнений (инсульт мозга, инфаркт миокарда, сердечная и почечная недостаточность) является ведущей причиной преждевременной смерти и потери трудоспособности населения в России, причиняя значительный социально-экономический ущерб в виде высокой заболеваемости, сокращения продолжительности жизни, огромных прямых и косвенных экономических потерь (Оганов Р.Г., Масленникова Г.Я., 2002; Шальнова С.А., Деев А.Д., Оганов Р.Г., 2005). Вследствие этого, АГ сегодня представляет собой ведущую проблему для здравоохранения и медицинской науки. Созданная в результате многолетней максимальной концентрации ресурсов и сил на данном направлении высокоразвитая фармакотерапия АГ, значительно превосходящая по количеству и разнообразию препаратов все другие области медицины, тем не менее, имеет ограниченную эффективность. Она не приводит к излечению от заболевания, не вызывает его стойкой ремиссии, а лишь является высоко затратным способом очень умеренного снижения риска осложнений в среднем на 20%.

В последние годы была предпринята революционная попытка создания принципиально нового эндоваскулярного лечения АГ по аналогии с успешным использованием эндоваскулярных вмешательств в других областях кардиологии, например, коронарного стентирования в терапии ишемической болезни сердца. По своей сути, предложенный метод вмешательства представляет собой дальнейшее развитие технологии катетерной аблации, давно и успешно применяемой для блокады проводящей системы сердца в кардиологии (лечение аритмий), блокады проведения болевых импульсов в неврологии (лечение хронических болевых синдромов), разрушения внутриорганных опухолей в онкологии (лечение рака печени), которую теперь предлагается использовать для эндо-васкулярной транссептальной аблации симпатических почечных нервов, идущих к почкам в виде периартериального сплетения и задействованных в регуляции АД.

Первичная разработка этой идеи 2005-2009 была осуществлена небольшой инновационной (start-up) компанией Adrian в США на средства гранта от крупнейшего производителя медицинской техники компании Medtronic (США) в виде оригинальной сис-

темы для эндоваекулярной РЧ аблации периартериальных симпатических нервов Symplicity.

Клинические испытания и начавшееся практическое применение метода выявили ряд серьезных проблем, препятствующих его широкому использованию. Сегодня его клиническое применение практически остановлено.

Данная работа представляет собой дальнейшее развитие этого направления. В ходе выполненных исследований были идентифицированы причины 4-х ключевых проблем, ограничивающие сегодня эффективность и практическую применимость симпатической денервации почек и найдены их научно-обоснованные решения.

Первая из них - это повышенные требования к анатомии почечных артерий из-за высокой травматичности воздействий для артериальной стенки, исключающие применение метода СДП при множественных и добавочных артериях, раннем делении на сегментарные ветви и других необструктивных аномалиях, составляющих до половины пациентов с резистентной АГ. В ходе проведенного анализа удалось выяснить, что, по сути, строгие требования к анатомии почечных артерий являются результатом ошибки, допущенной еще на этапе разработки технического дизайна, которая затем закрепилась на стадии доклинических испытаний и повлекла за собой цепь вынужденных решений, вылившихся в известные анатомические ограничения метода. Эта исходная ошибка заключалась в тривиальной логике, стоявшей за выбором размера ренального электрода в ходе разработки метода РДН: просвет артерии меньше просвета желудочков предсердий - ренальный электрод должен быть меньше, чем эндокардиальный. Это немедленно вызвало проблемы безопасности вмешательства. Малая площадь контакта привела к высокой плотности тока и интенсивности повреждения ткани в области контакта -сквозному повреждению каркаса артерии, отвечающего за ее цилиндрическую форму и, таким образом, пропускную способность. Вынужденным решением этой проблемы безопасности стала необходимость соблюдать интервал между позициями электрода, больший по величине, чем размер повреждения, а именно 5 мм и более, т.е. обеспечивать участок интактного каркаса артерии между аблационными повреждениями. Естественной ценой такого решетя стала невозможность непрерывного аблационного повреждения и соответственно, компактного циркулярного воздействия на одном уровне. Для обеспечения полностью кругового поражения периартериальных нервов при интервале между позициями электрода в 5 мм, разные сектора окружности артерии должны обрабатываться в разных точках по длине артерии. Для чего было предложено простейшее геометрическое решение - растянуть кольцевидное воздействие в спиральное, что обеспечивает полное перекрытие периметра проекциями аблационных повреждений при сохранении расстояши между точками выполнения аблаций в 5 мм и выше -дискретная спираль. В результате такого решения процедура полностью кругового аблационного поражения нервов по периметру артерии стала требовать 2-3 см свободной длины артерии для расположения точек по спирали. При этом спиральное расположение точек - это самое не оптимальное геометрическое решение, например, намного более рационально расположение точек попарно и в шахматном порядке, что позволило бы уменьшить требуемую длину артерии для безопасного размещения точек почти до 1 см при сохранении между ними расстоянии в 5 мм. Доклинические испытания на свиньях помогли данным неадекватным решениям закрешпъся окончательно. Дело в том, что почечные артерии свиней имеют более правильный характер в виде длинного цилиндра, не подвержены атеросклерозу или другим болезням, так что расположение точек аблации по спирали на протяжении 2-3 см не создавало никаких сложностей. Таким образом, ошибочная логика в определении размера электрода и слишком правнль-

ная анатомия почечных артерий у экспериментальных животных привели к созданию метода с избыточными требованиями по длине и диаметру артерии.

С позиций электрофизиологии меньший просвет не означает автоматическое требование уменьшения размера электродов. Фактически больший размер означает большую поверхность и более равномерное распределение интенсивности воздействия по площади и объему ткани. При этом, нагрев глубоких слоев, которые являются целью вмешательства, практически не зависит от прямого действия электрического тока, а происходит за счет проведения тепла с поверхности, зависящего от температуры поверхностного слоя, теплопроводности ткани и времени воздействия. Если воздействие длительное, то даже при умеренном нагреве поверхностного слоя до 50-55 градусов глубокие слои ткани успеют постепенно нагреться практически до той же температуры, благодаря пассивной передаче тепла. Длительность одиночного воздействия при ре-нальной денервации - 2 минуты, что в 4 раза больше типичной длительности воздействия при эндокардиальной аблации. При такой длительности не требуется высокой температуры поверхностного слоя, т.е. высокой плотности тока и могут быть использованы большие электроды или точнее электроды с большой площадью поверхности, которая может быть увеличена не только за счет увеличения диаметра, но также и за счет увеличения длины электрода.

В данной работе было найдено естественное решение проблемы анатомических ограничений - использование эндокардиальных электродов, имеющих размер больше, чем ренальные, но меньше, чем просвет артерии. Наиболее подходящими в этом отношении оказались малые эндокардиальные электроды, используемые в лечении аритмий у детей, с диаметром 5-7Р или 1.66-2.33 мм. Проведенные клинические испытания подтвердили ожидаемую высокую безопасность эндокардиальных электродов, особенно при аномалиях почечных артерий, и сравнимую эффективность, что позволяет расширить применение СДП на пациентов с необструктивными аномалиями почечных артерии, у которых в настоящее время данное вмешательство не проводится.

Очень важным преимуществом использования эндокардиальных систем является то, что они значительно дешевле (ориентировочно в 3 раза), что существенно снижает стоимость вмешательства, а соответственно, увеличивает его доступность. Более того, данный поход допускает частичное импорто-замещение. В частности, в России в настоящее время производятся совместимые генераторы РЧ тока, которые могут быть использованы с эцдокардиальными электродами, поставляемыми из-за рубежа.

Вторая проблема неожиданно низкой эффективности вмешательства имеет вполне очевидное происхождение. Несмотря на то, что метод является высокоизбирательным локальным воздействием и, как следствие, критически зависит от анатомической точности воздействия, никаких специальных исследований анатомии почечных нервов у человека в период разработки метода не проводилось. Выполненный в данной работе анализ данных хирургических исследований обнаружил, что почечное сплетение имеет веерообразную форму, сходящуюся к дистальной трети почечных артерий, что определяет наличие градиента доступности почечных нервов для аблации по длине артерии с максимумом в воротах почки, т.е. зоны деления артерии на сегментарные ветви. Полученные нами данные о значительном превосходстве воздействия в дистальной части почечной артерии, преимущественно в сегментарных ветвях, над стандартным методом равномерного распределения воздействия в стволе почечной артерии подтверждают предположение, следующее из вышеупомянутых анатомических данных, что только дистальное воздействие может быть по-настоящему эффективным. Таким образом, все направление развития симпатической денервации почек должно быть немедленно переориентировано на создание устройств, позволяющих выполнять, в первую очередь, де-

нервацию сегментарных ветвей. До появления таких устройств анатомически адекватная денервация может выполняться только монополярными одиночными концевыми электродами, которые допускают свободное использование в сегментарных ветвях: Symplicity Flex и эндокардиальные системы. Среди новых систем ренальной денерва-ции есть только 2 возможных исключения - 2 новых спиральных устройства, которые можно потенциально использовать в сегментарных ветвях, т.е. анатомически адекватно: Symplicity Spiral компании Medtronic и RenLane компании Cordis.

Третья проблема возникла из-за того, что дизайн начальных клишгчесюгх испытаний симпатической денервации почек не соответствовал современным стандартам - в качестве оценки АД и гипотензивного эффекта вмешательства использовалось только значения офисных измерений, подверженные значительным случайным и систематически ошибкам, в то время как амбулаторное монигорирование АД выполнялось не регулярно, и его изменения не являлись официальной оценкой эффекта вмешательства (Yu-Mei Gu et al., 2012). Это не позволило сразу обнаружить причины значительного расхождения между величиной эффекта вмешательства по данным офисных измерений и суточного мониторирования АД - наличие выраженного эффекта «белого халата» у пациентов с резистентной АГ и уникальное действие СДП в виде его полного устранения (в отличие от фармакотерапии, которая устраняет данный эффект только частично). В результате возникла проблема клинической оценки эффективности вмешательства — невозможность традиционной трансляции суррогатного критерия снижения офисного АД в твердый критерий - ожидаемое снижение риска ССО. В частности, гипотензивный эффект СДП по данным офисных измерений был в 3 раза больше, чем по данным суточного мониторирования так, что данные методы дают полностью противоречивые оценки эффекта вмешательства.

Исходя го данных амбулаторного мониторирования АД, как полученных нами, так и выявленных в других исследованиях, 2/3 офисного снижения АД под влиянием СДП - это результат устранения эффекта «белого халата», выраженного у пациентов с высокой АГ. Безусловно, устранение эффекта «белого халата» не может считаться гипотензивным действием, хотя вероятно и обладает независимым положительным эффектом. Таким образом, 2/3 величины эффекта вмешательства невозможно связать со снижением риска клинических исходов АГ. Однако, остающееся снижение АД в среднем -10/-5 мм рт ст у пациентов с резистентной АГ, т.е. неэффективностью фармакотерапии, вне всякого сомнения, является хорошим гипотензивным эффектом, ведущим к значительному уменьшению чрезвычайно высокого риска осложнений в данной группе. Очевидно так же, что офисное измерение АД в случае подобных расхождений - кратных различий - в оценке гипотензивного действия по сравнению с данными его амбулаторного мониторирования не должно использоваться в качестве основного метода определения эффективности лечения, а если все же используется, то необходимо учитывать, что только 1/3 этого снижения отражает истинный гипотензивный эффект. Простой способ вычитания 10% исходного офисного АД из величины его снижения после СДП дает эффективную корректную оценку гипотензивного эффекта вмешательства по данным офисных измерешш.

Существующая концепция механизма действия СДП как снижение исходно повышенной центральной и почечной симпатической активности основана на классической нейрогенной теорш! АГ. Эта теория была сформулирована и достигла популярности в начале XX века на основе бурного развития нейрофизиологии в тот период. Наиболее системное изложение этой теории было представлено Г.Ф. Лангом (Г.Ф. Ланг. Гипертоническая болезнь. Медгиз. Ленинград. 1950), который выделил ее в отдельную нозологическую единицу - Гипертоническую болезнь - и охарактеризовал ее как невроз

высших центров регуляции кровообращения вследствие хронического психоэмоционального стресса (отрицательных эмоций). Суть теории заключается в том, что хроническое повышение активности этих центров (структуры продолговатого мозга) ведет к стойкой вазоконсгрикции, повышению ОПСС и увеличению АД, а длительная вазоконстрикция сопровождается ишемией артериальной стенки с развитием повреждений (некрозов) и формированием структурно обусловленного (рубцового) сужения сосудов, что ведет к стабилизации ОПСС и, таким образом, стабильной АГ.

Однако, по данным прямых исследований симпатической активности, напр. содержания катехоламинов, повышение общей активности СНС при эссенциальной гипертонии наблюдается примерно в 30% случаев у молодых лиц и практически не выявляется у тех, кто старше 60 (V DeQuattrol and М Feng, 200; DeQuattro V, Chan S., 1972; Goldstein D., 1981; DeQuattro V, Miura Y., 1973). Таким образом, данная концепция ней-рогенной АГ не получила достаточного объективного подтверждения и долгое время оставалась лишь одним из гипотетических механизмов АГ. Развитие симпатической де-нервации почек вызвало новый интерес к данной теории и стимулировало новую волну исследований симпатической активности у пациентов с АГ в попытке подтвердить старую парадигму об эссенциальной АГ как хронической гиперсимпатикотонии.

Классическая нейрогенная теория, при всей ее инновационное™ на момент возникновения, все же представляет собой весьма ограниченный взгляд на проблему, поскольку концептуально представляет собой простую механистаческую идею об односторонней - иерархической - связи между активностью СНС и уровнем АД. Такая организация с односторонней связью между частями системы характерна для примитивных механических устройств, в то время как в живых системах, все процессы, являются со-гласованнымшскоординированными между собой (Cannon W., 1929). То есть, живые системы - это системы, функционирующие на основе двухсторонних связей, как прямых, так и обратаых. При этом наиболее важное значение имеет именно обратная связь между изменениями разных частей системы; «поступление информации от управляемой к управляющей части системы» (Малов Ю.С., 2007), которая является основой динамического равновесия - гомеостаза системы, неотъемлемого свойства живых систем.

Таким образом, с позиции современной биомедищшской науки вышеупомянутая классическая нейрогенная теория АГ нуждается в соответствующем расширении -включении в эту теорию представлений о циркулягорном гомеостазе и его механизме в виде отрицательной обратной связи между уровнем АД и активностью СНС.

Фактически явление отрицательной обратной связи между уровнем АД и активностью СНС и его механизм изучаются примерно с того же времени как возникла нейрогенная теория АГ под названием барорефлекс и, по сута, представляют собой долгосрочные усилия по вышеуказанному расширению ненрогенной теории АГ от механистического уровня одностороннего влияния СНС на АД до более реалистачного представления, базирующегося на двухсторонней связи между СНС и АД. Эта продолжающиеся вот уже более 100 лет исследования барорефлекса убедительно и неопровержимо доказали наличие универсальной обратной связи между АД и активностью симпатической регуляции кровообращения как в норме, так и при патологии, а также обеспечили подробное представление об анатомо-физиологической организации такой связи.

В свою очередь, представления об отрицательной обратаой связи между АД и активностью СНС позволяют нам расширить концепцию механизма действия СДП и представить его как блокаду эфферентного звена симпатической регуляции АД с рефлекторной отрицательной обратаой связью между АД и СНС, т.е. как частичную блокаду прямой связи при сохранении обратной. Такое представлен™ соответствует объек-тавным фактам о том, что данное вмешательство существенно не снижает общую ак-

тивность СНС, но может приводить к ее относительному повышению, по крайней мере, сразу после вмешательства. Также представления об универсальности барорефлектор-ной ауторегуляции АД, обеспечивающей отрицательную обратную связь между АД и активностью СНС позволяют сформулировать специфическую прогностическую модель обратной зависимости эффекта вмешательства от исходного уровня активности СНС. Практическое исследование, выполненное в данной работе подтвердило эффективность этой модели и доказало прогностическую значимость маркеров активности СНС в отношении эффективности вмешательства. Полученный практический метод прогнозирования гипотензивного эффекта СДП по значению показателей спектрального анализа ВРС, отражающих общую симпатическую активность позволяет дифференцировано проводить симпатическую денервацию почек у пациентов с резистентной АГ и существенно уменьшить случаи неэффективного проведения вмешательства.

В целом, данная диссертационная работа представляет собой решение важной научно-медицинской задачи - создания способа эффективного лечения резистентной АГ -наиболее опасной формы повышения АД, характеризующейся наибольшей частотой осложнений и для которой в настоящее время отсутствуют другие методы эффективного лечения. В свою очередь, успешное лечение резистентной АГ обеспечивает возможность эффективного предупреждения, большого количества сердечно-сосудистых осложнений, связанных с данной формой АГ и, таким образом, решение важной социально-экономической проблемы - существенное уменьшение высокой сердечнососудистой заболеваемости и смертности, и связанного с ними значительного социально-экономического ущерба.

Выводы

Таким образом, выполненное исследование позволяет сделать следующие выводы:

1. Существующие анатомические ограничения симпатической денервации почек обусловлены малым размером ренальных электродов, создающим высокую плотность тока в месте контакта и, как следствие, сквозное повреждение механического каркаса артерии, что требует сохранения промежутков ннтактной стенки между аблациями и, как следствие, может выполняться только при достаточно большом диаметре и длине артерии.

2. При использовании электродов с большой площадью поверхности, например, эндокардиальных, создающих большую площадь контакта и пропорционально низкую плотность тока, механический каркас артерии не разрушается и, таким образом, воздействия могут выполняться непрерывно, компактно при 'значительно меньшей длине и диаметре сосуда, в том числе и в дополнительных и/или множественных артериях, сегментарных ветвях при раннем делении ствола и других необструктивных аномалиях почечных артерий.

3. Низкая эффективность симпатической денервации почек в настоящее время обусловлена анатомической неадекватностью вмешательства, а именно, равномерным распределением дискретных секторальных воздействий по длине общего ствола почечной артерии в то время, как симпатическое почечное сплетение имеет веерообразную форму, сходящуюся в воротах почки с неравномерной доступностью волокон по длине артерии - минимальной в проксимальной части и максимальной в ее дистальной части.

4. Оптимизация вмешательства в соответствии с анатомическим градиентом распределения волокон по длине артерии за счет перераспределения воздействий в область сегментарных ветвей и дистальной части ствола почечной артерии

позволяет радикально повысить эффективность вмешательства без увеличения риска осложнений.

5. Для пациентов с резистентной АГ характерен выраженный эффект «белого халата».

6. Симпатическая денервация почек обладает уникальным действием полного устранения эффекта «белого халата» у пациентов с резистентной АГ, что может иметь дополнительный независимый благоприятный эффект в виде снижения риска поражений органов-мишеней и клинических осложнений.

7. Устранение значительного исходного эффекта «белого халата» объясняет значительную разницу между абсолютным снижением АД по данным офисных измерений и суточного мониторирования в результате симпатической денервации почек.

8. При оценке эффективности симпатической денервации почек по офисным измерениям АД необходимо учитывать уникальное действие вмешательства по устранению исходного эффекта «белого халата», что составляет примерно 2/3 от величины снижения офисного АД, т.е. = 20/10 мм рт ст или 10% от исходного уровня офисного АД.

9. Согласно полученным данным гипотензивный эффект симпатической денервации почек обратно пропорционален исходному уровню активности симпатической регуляции кровообращения в полном соответствии с гомеостатическим принципом отрицательной обратной связи между АД и активностью сосудистых центров СНС.

10. Устойчивая количественная взаимосвязь исходных показателей симпатической активности по данным спектрального анализа ВСР и гипотензивного эффекта СДП предоставляет возможность индивидуального прогнозирования эффективности вмешательства по уровню показателя отношения спектральных плотностей LF/HF: его значения >2 с высокой вероятностью предполагает отсутствие эффекта симпатической денервации почек.

Практические рекомендации

1. При необструктивных аномалиях почечных артерий, не отвечающим текущим требованиям для СДП, рекомендуется использовать системы эндокардиальной аблации с электродами большего размера, которые являются более безопасными.

2. При использовании для симпатической денервации почек электродов большего размера мощность тока целесообразно увеличивать более 8 Ватт в случаях низкого исходного импеданса в месте аблации для компенсации значительного шунтирования тока через кровь (простейший алгоритм такой коррекции - первоначально выбор оптимальной позиции для выполнения индексной (калибровочной) аблации с максимальной площадью контакта и температурой нагрева, а затем при последующих воздействиях коррекция мощности обратно пропорционально разности между исходным импедансом индексного воздействия и текущего).

3. При отборе пациентов для симпатической денервации почек следует учитывать, что умеренная почечная недостаточность со снижением рСКФ (MDRD) до 30 мл/мин/1.73 м2 не повышает риск осложнений вмешательства и не должна являться противопоказанием для данного лечения.

4. РЧ воздействие при симпатической денервации почек следует проводить в соответствии с анатомическим градиентом плотности нервных волокон вдоль артерии, нарастающим в дистальном направлении, т.е. в дистальной части ствола и сегментарных артериях.

5. В артериях малого диаметра можно выполнять по два воздействия на противоположных стенках, которые в этом случае обеспечивают аблацию нервных волокон практически по всему периметру сосуда.

6. При отборе пациентов для симпатической денервации почек следует учитывать выраженный эффект «белого халата» и использовать для оценки АД преимущественно метод амбулаторного мониторнрования.

7. При оценке эффективности ренальной денервации следует учитывать, что абсолютное снижение АД по данным офисных измерений может в большей части отражать устранение выраженного эффекта «белого халата», чем истинный гипотензивный эффект.

8. Повышение показателей общей симпатической активности после симпапгческой денервации почек следует рассматривать как показатель эффективности вмешательства, поскольку это свидетельствует о существенном снижении уровня АД ниже существовавшего уровня настройки механизма регуляции АД.

9. При отборе пациентов для симпатической денервации почек рекомендуется выполнять мониторирование ЭКГ и спектральный анализ ВСР для индивидуального прогнозирования эффективности вмешательства по отношению средне-суточного значения спектральных плотностей ЫТШ7: при величине данного показателя более 2 проведение вмешательства может быть неоправданно (показание для дифференцированного применения вмешательства).

10. При возникновении во время процедуры симпатической денервации почек выраженных деформаций контура артерий и/или если катетеризация артерий оказалась затруднена и потребовала многочисленных попыток с использованием разных катетеров и проводников, целесообразно оставить интродьюсер в месте чрезкожной пункции для проведения отсроченного этнографического исследования и возможного эндоваскулярного лечения сосудистых осложнений.

11. При проведении симпатической денервации почек необходимо заранее разработать план анестезиологического пособия, обеспечить постоянное присутствие анестезиолога, наличие достаточного количества препаратов и оборудования, в том числе для общего наркоза, поскольку в отличие от большинства эндоваскулярных вмешательств, данная процедура является достаточно болезненной и требует эффективного обезболивания и иммобилизации пациента в течение 1-2 часов.

12. Окончательный эффект вмешательства рекомендуется оценивать не ранее 12 мес. после его выполнения поскольку снижение АД развивается медленно и прогрессирует постепенно вслед за процессом структурной адаптации сосудистого русла к уменьшению ОЦЖ.

13. При наблюдении за пациентами после симпатической денервации почек следует тщательно контролировать сопутствующую гипотензивную фармакотерапию, так как пациенты в большинстве случаев настроены на практически полное прекращение приема препаратов после вмешательства.

Список работ, опубликованных автором по теме диссертации

1. Личикаки, В.А. Влияние нарушений суточных профилей артериального давления на структурно-функциональные изменения сердца у больных с резистентной артериальной гипертензией / В.А. Личикаки В, С.Е.Пекарский. В.Ф. Мордовии, Р.С.Карпов // Российский кардиологический журнал. - 2015. - № 4 (120). - С. 23 - 26

2. Пекарский, С.Е. Симпатическая денервация почек: устранение эффекта «белого халата» / С.Е.Пекарский, А.Е.Баев, В.Ф.Мордовин, ТМ.Рипп, Г.В.Семке, Е.С.Ситкова,

B.А.Личикаки, А.Л.Крылов, С.В.Попов /7 Артериальная гипертензия. - 2014. - Т. 20. - № 2.

- С. 101 -106.

3. Фальковская, АЛО. дополнительные благоприятные эффекты симпатической денервации почек при лечении резистентной артериальной гипертензии у больных сахарным диабетом 2-го типа. / А.Ю.Фальковская, В.Ф.Мордовин, С.Е.Пекарский, А.Е.Баев, Г.В.Семке, Т.М.Ршш. В.А.Личикаки, АЛ.Крылов // Артериальная гипертензия. - 2014. - Т. 20. - X» 2. -

C. 107-112.

4. Рипп,Т.М. Симпатическая денервация почечных артерий для лечения резистентной гипертензии, ультразвуковой контроль безопасности метода. / Т.М.Рипп, С.Е.Пекарский, В.Ф.Мордовин, Т.Р.Рябова, М.В.Злобина, АЛКрылов, В.А.Лечикаки, С.В.Попов, Р.С.Карпов // Артериальная гипертензия. - 2013. - Т. 19. - Л"» 2. - С. 139 -147.

5. Афанасьева Н.Л. Влияние транскатетерной денервации почечных артерий на уровень артериального давления и структурные изменения головного мозга у пациентов с резистентной артериальной гипертензией. / Н.Л. Афанасьева, С.Е. Пекарский, В.Ф.Мордовин, Г.В.Семке, Т.М.Рипп, В.А.Личикаки, С.И.Винтизенко, ПИЛукьяненок, Р.С.Карпов И Артериальная гипертензия. - 2013. - Т. 19. - X» 3. - С. 256 - 262.

6. Пекарский, С.Е. Транскатетерная денервация почечных артерий у пациентов с резистентной артериальной гипертензией: проспективное исследование эффективности и безопасности. / С.Е.Пекарский, В.Ф.Мордовин, В.И.Варваренко, С.И.Винтизенко,

A.Л.Крылов, Г.В.Семке, Т.М.Рипп, В.АЛичикаки, С.В.Попов // Артериальная гипертензия.

- 2012. - Т. 18. - № 5. - С. 429 - 434.

7. Личикаки, В.А. Динамика суточных профилей артериального давления под влиянием симпатической денервации почечных артерий. / В.А.Личикаки, С.Е.Пекарский,

B.Ф.Мордовин, Т.М.Рипп, А.Е.Баев, А.Л.Крылов // Сибирский медицинский журнал (г. Томск). - 2012. - Т. 27. - № 3. - С. 57 - 59.

8. Пекарский, С.Е. Клиническая эффективность нового метода оценки ночного снижения ад на основе объективного распознавания фактических периодов ночного отдыха пациента непосредственно по данным амбулаторного мониторирования ад. / С.Е.Пекарский,

B.Ф.Мордовин, Е.В.Гордеева, Г.В.Семке, НЛ.Афанасьева, Т.М.Рипп // Сибирский медицинский журнал (г. Томск). - 2009. - Т. 24. - № 2-1. - С. 11-14.

9. Мордовии, В.Ф. Церебральная патология у больных артериальной гипертонией, возможность обратного развития под влиянием гипотензивной терапии. / В.Ф.Мордовин, Н.Л.Афанасьева, Г.В.Семке, С.Е.Пекарский, В.Ю.Усов, И.Ю.Ефимова // Сибирский медицинский журнал (г. Томск). - 2009. - Т. 24. - Л° 3-2. - С. 77 - 80.

10. Гордеева, Е.В. Частота возникновения сердечно-сосудистых осложнений и факторы риска их формирования у пациентов с артериальной гипертензией по данным пятилетнего наблюдения. / Е.В.Гордеева, В.Ф.Мордовин, С.Е.Пекарский, НЛ.Афанасьева, Т.М.Рипп, А.М.Русина // Сибирский медицинский журнал (г. Томск). - 2008. - Т. 23. - № 2. - С. 59 -62.

11. Мордовии, В.Ф. Особенности диагностики и лечения больных артериальной гипертонией с высоким риском кардиоцеребральных осложнений. / В.Ф.Мордовин, Г.В.Семке,

C.Е.Пекарский, Н.Л.Афанасьева, А.Ю.Фальковская /У Сибирский медицинский журнал (г. Томск). - 2007. - Т. 22.- № 3. - С. 68 -73.

12. Рипп, Т.М. Связь показателей суточно- го мониторирования артериального давления с изменени ем структуры стенок артерии по данным проспективного исследования. /

Т.М.Рипп, В.Ф.Мордовии, С.Е.Пекарский, Г.В.Семке, М.В.Солдатенко, С.В.Трисс // Терапевтаческий архив. - 2006. - Т. 78. - № 12. - С. 46 - 49.

13. Афанасьева, H.JI. Значение факторов риска в возникновении нереброваскулярных осложнений у больных гипертонической болезнью по данным пятилетнего наблюдения. / Н.Л.Афанасьева, В.Ф.Мордовнн, Г.В.Семке, С.Е.Пекарский // Российский кардиологический журнал. - 2006. - № 6. - С. 62 - 66.

14. Пекарский, С.Е. Метод точного автоматического анализа данных амбулаторного мониторирования артериального давления на основе распознавания фактических периодов ночного отдыха по суточному профилю сердечного ритма. / С.Е.Пекарский, В.Ф.Мордовии, М.В.Колодина, Т.М.Рипп, Г.В.Семке Г, С.В.Трисс, Н.Л.Афанасьева // Кардиология. - 2005. - Т. 45. - № 2. - С. 20-23.

15. Афанасьева, Н.Л. Динамика структурных изменений мозга и сердца в ходе 5-летнего проспективного наблюдения. / НЛ.Афанасьева, Г.В.Семке, В.Ф.Мордовин, С.ЕПекарский // Сибирский медицинский журнал (г. Томск). - 2005. - Т. 20. - № 2. - С. 196.

16. Pekarski S.E. Improved automatic analysis of ambulatory blood pressure data based on precise detection of individual night-time from diurnal profile of heart rate. / Pekarski S.E., Mordovin V.F., Triss S.V., Semke G.V.. Kolodina M.V. // Blood Pressure Monitoring. - 2002. - T. 7. - № 2. -C. 117-121.

17. Pekarski S.E. A gravitational hypothesis of essential hypertension as a natural adaptation to increased gravitational stress caused by regular, prolonged sitting typical of modern life. / Pekarski S.E. / Medical Science Monitor. 2004. - T. 10. - № 6.

Тираж 100 экз. Заказ 734. Томский государственный университет систем управления и радиоэлектроники. 634050, г. Томск, пр. Ленина, 40. Тел. (3822) 533018.