Автореферат и диссертация по медицине (14.01.05) на тему:Комплексная оценка состояния сосудистого тонуса у женщин с артериальной гипертонией в различные периоды жизни

На правах рукописи

Брыткова Яна Валерьевна

КОМПЛЕКСНАЯ ОЦЕНКА СОСТОЯНИЯ СОСУДИСТОГО ТОНУСА У ЖЕНЩИН С АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИЕЙ В РАЗЛИЧНЫЕ

ПЕРИОДЫ ЖИЗНИ

14.01.05 - «Кардиология» (медицинские науки)

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

2 2 АПР 2015

Москва - 2015 005567749

005567749

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Московский государственный медико-стоматологический университет имени А.И. Евдокимова» Министерства здравоохранения Российской Федерации (ГБОУ ВПО МГМСУ имени А.И. Евдокимова Минздрава России) Научный консультант:

доктор медицинских наук, профессор, Заслуженный врач РФ Стрюк Раиса Ивановна Официальные оппоненты:

Автандилов Александр Георгиевич - доктор медицинских наук, профессор (Государственное бюджетное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования «Российская медицинская академия последипломного образования» Министерства здравоохранения Российской Федерации, кафедра терапии и подростковой медицины, заведующий кафедрой). Жиров Игорь Витальевич - доктор медицинских наук (Федеральное Государственное бюджетное учреждение «Российский кардиологический научно-производственный комплекс» Министерства здравоохранения Российской Федерации, отдел заболеваний миокарда и сердечной недостаточности, ведущий научный сотрудник).

Чукаева Ирина Ивановна - доктор медицинских наук, профессор (Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, кафедра поликлинической терапии №2 лечебного факультета, заведующая кафедрой).

Ведущая организация:

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Защита состоится «19» мая 2015 г. в 10:00 часов на заседании диссертационного совета Д 208.041.01, созданного на базе ГБОУ ВПО МГМСУ имени А.И. Евдокимова Минздрава России по адресу: 127473, Москва, ул. Делегатская д. 20 стр.1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московского государственного медико-стоматологического университета имени А.И. Евдокимова (127206, г. Москва, ул. Вучетича, д. 10а) и на сайте http://dissov.msmsu.ru./

Автореферат разослан «£ Г 2015 г.

Ученый секретарь диссертационного совета '

доктор медицинских наук, профессор Лобанова Е.Г.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Артериальная гипертония (АГ) - одна из важнейших проблем здравоохранения большинства стран мира, поскольку она является весомым фактором риска мозгового инсульта, инфаркта миокарда и других инвалидизирующих и фатальных осложнений сердечно-сосудистой системы (Чазова И.Е. и др., 2013; Х^Ьгат Л.К. е1 а\., 2012). При беременности АГ существенно повышает риск развития осложнений, как со стороны матери, так и со стороны плода и новорожденного, и остается ведущей причиной материнской, фетальной и неонатальной смертности (Серов В.Н., 2011; Май .Г.М. й а1., 2011).

По данным эпидемиологических исследований распространенность АГ на территории Российской Федерации составляет более 40% и с возрастом ее частота имеет стойкую тенденцию к росту. При этом если до 40-летнего возраста заболевание преобладает среди мужчин, то после 50 лет - у женщин (Шальнова С.А. и др., 2011; Оганов Р.Г. и др., 2011; Бойцов С.А. и др., 2013). В формировании АГ в пери- и постменопаузе большую роль отводят закономерному дефициту женских половых гормонов, которые оказывают защитное действие на сердечнососудистую систему посредством биологических механизмов регуляции активности эндотелиальных, гладкомышечных клеток кровеносных сосудов и кардио-миоцитов (Сметник В.П., 2011).

Основные механизмы повышения артериального давления (АД) являются универсальными и касаются, прежде всего, активации симпатико-адреналовой (САС) и ренин-ангиотензин-альдостероновой систем (РААС), а также эндотели-альной дисфункции (Гогин Е.Е., 2010; Регисопе Б. с! а1., 2013; ТакавЫша N. е1 а1., 2013; Нобпапп В. е! а1., 2014). Эндотелий, продуцируя различные вазоактивные сосудосуживающие или сосудорасширяющие факторы, обеспечивает регуляцию сосудистого тонуса в физиологических условиях. До конца остается невыясненным, является ли дисфункция эндотелия при АГ первичным процессом или ее необходимо рассматривать как следствие данного заболевания. Вместе с тем установлено, что дисбаланс в функционировании эндотелиальных клеток приводит

к вазоконстрикции и повышению общего периферического сопротивления сосудов (ОПСС), способствуя усугублению АГ, прогрессированию сосудистого ре-моделирования и атеросклероза (Sehestedt Т. et al., 2010; Renna N.F. et al., 2013).

Необходимость изучения патогенетических механизмов АГ у женщин продиктована не только ее высокой распространенностью, но и особенностями формирования по сравнению с мужчинами поражения органов-мишеней и метаболических нарушений (Абрамова К.А. и др., 2009; Стрюк Р.И., 2014; Muiesan M.L. et al., 2007; Trovato G.M. et al.,2012). На сегодняшний день подавляющее большинство исследований в этом направлении касаются какого-либо одного, максимум двух периодов в жизни женщины, но при этом отсутствует цельная система взглядов и объединяющая концепция, которая помогла бы раскрыть последовательность нарушений в регуляции сосудистого тонуса у пациенток различного возраста. Вместе с тем, очевидно, что раннее и целенаправленное воздействие на основные патогенетические звенья формирования АГ позволит улучшить прогноз и качество жизни этих пациенток.

Цель исследования Совершенствование ранней диагностики и профилактики поражения органов-мишеней у женщин с артериальной гипертонией в различные периоды их жизни.

Задачи исследования:

1. Оценить функциональное состояние эндотелия по эндотелий-зависимой и эндотелий-независимой вазодилатации плечевой артерии у женщин с артериальной гипертонией и в группах контроля в различные периоды жизни.

2. Исследовать эндотелиальную функцию по уровню вазоконстрикторных и вазо-дилатирующих лабораторных маркеров: эндотелина-1, оксида азота, асимметричного диметиларгинина, sE-селектина, антигена фактора Виллебранда у женщин с артериальной гипертонией в перименопаузе.

3. Провести исследование морфо-функционального состояния сердечнососудистой системы по данным центральной, внутрисердечной гемодинамики и по состоянию комплекса интима-медиа сонных артерий у пациенток с артериальной гипертонией в различные периоды жизни.

4. Изучить параметры почечной гемодинамики по данным ультразвуковой доп-плерографии почечных артерий, функциональное состояние почек по экскреции микроальбуминурии, скорости клубочковой фильтрации в группах наблюдения и исследовать частоту и выраженность микроальбуминурии у беременных с артериальной гипертонией с различной прибавкой в весе за период гестации.

5. Изучить функциональное состояние симпатико-адреналовой системы по величине (3-адренорецепции мембран эритроцитов во всех группах наблюдения, включая беременных с различной прибавкой в весе за период гестации.

6. Исследовать антропометрические данные, состояние липидного обмена и определить связь этих показателей с функциональным состоянием эндотелия сосудов у женщин с артериальной гипертонией и в группах контроля в различные периоды жизни.

7. Оценить наличие и выраженность органопротективного эффекта монотерапии и комбинированной антигипертензивной терапии у женщин на ранних этапах формирования артериальной гипертонии.

Научная новизна работы:

Впервые дана комплексная оценка функционального состояния эндотелия по эндотелий-зависимой и эндотелий-независимой вазодилатации плечевой артерии у пациенток с артериальной гипертонией длительностью менее 5 лет (Ме 2,0 г (25%;75%:1,5;3,6 г)) в различные периоды жизни и установлено, что частота снижения вазодилатирующей функции эндотелия нарастает с возрастом, достигая максимума в постменопаузе в отличие от практически здоровых женщин, у которых снижение вазодилатирующей функции эндотелия наблюдается только в постменопаузальном периоде. В перименопаузе, несмотря на незначительную продолжительность заболевания, у всех пациенток отмечено повышение концентрации эндотелина-1 и асимметричного диметиларгинина и снижение уровня оксида азота (у 76% пациенток), в то время как уровень антигена фактора Виллебранда и уровень вЕ-селектина не выходили за пределы референсных значений.

Впервые продемонстрирована взаимосвязь между вазодилатирующей функцией эндотелия и различными клинико-лабораторными параметрами у

пациенток с артериальной гипертонией: в репродуктивном периоде - с показателями липидного обмена (уровнем общего холестерина и липопротеидов низкой плотности) и антропометрическими данными (индексом массы тела и окружностью талии); в перименопаузе - с уровнем триглицеридов и креатинином, в постменопаузе - с уровнем креатинина и мочевины.

Установлено что, несмотря на длительность артериальной гипертонии менее 5 лет у значительного числа пациенток имело место поражение органов-мишеней - гипертрофия левого желудочка, снижение скорости клубочковой фильтрации, микроальбуминурия, дисфункция эндотелия, признаки субклинического атеросклероза брахиоцефальных артерий, которые чаще регистрировались в постменопаузе.

На основании проведенного корреляционного анализа впервые установлено, что на этапах формирования артериальной гипертонии у женщин во все периоды жизни наличие микроальбуминурии связано со снижением вазомоторной функции эндотелия и увеличением индекса резистентности междолевых почечных артерий, а в пери- и постменопаузе еще и со снижением дилатационного резерва плечевой артерии и скорости клубочковой фильтрации.

Впервые изучено состояние симпатико-адреналовой системы по величине Р-адренорецепции мембран эритроцитов у практически здоровых женщин и у пациенток с артериальной гипертонией в различные периоды жизни, включая беременность, и отмечено, что в большинстве случаев при артериальной гипертонии имела место гиперсимпатикотония, которая была взаимосвязана со снижением вазомоторной функции эндотелия в репродуктивном периоде и перименопаузе. В постменопаузе число пациенток с артериальной гипертонией и гиперсимпатикотонией, также как и практически здоровых женщин, достоверно уменьшалось и утрачивалась ее взаимосвязь с вазомоторной функцией эндотелия.

У беременных с артериальной гипертонией и патологической прибавкой в весе за период гестации обнаруженная чрезмерная гиперсимпатикотония и микроальбуминурия ассоциируются с неблагоприятным прогнозом течения беременности.

Установлено, что комбинированная антигипертензивная терапия у пациенток с непродолжительным анамнезом артериальной гипертонии (менее 5 лет) приводит наряду с гипотензивным действием к органопротективным эффектам: снижению микроальбуминурии, улучшению функционального состояния эндотелия и уменьшению гиперсимпатикотонии.

Практическая значимость:

Установлено, что несмотря на непродолжительный анамнез артериальной гипертонии, у пациенток в различные периоды жизни имеются признаки поражения органов-мишеней: сердечно-сосудистой системы, сосудистого эндотелия, почек, и эти изменения в значительной степени зависят от гормонального фона, поскольку в постменопаузе они встречаются достоверно чаще и даже у практически здоровых женщин в этот период жизни выявляют гипертрофию левого желудочка, признаки субклинического атеросклероза, нарушение вазодилатирующих свойств эндотелия.

Уточнена возможность использования маркера интегральной и локально-почечной дисфункции эндотелия - микроальбуминурии, дуплексного сканирования почечных артерий и скорости клубочковой фильтрации для оценки состояния резистивного сосудистого русла у женщин с артериальной гипертонией и определена прогностическая значимость микроальбуминурии у беременных с артериальной гипертонией и патологической прибавкой в весе за период гестации.

Обоснована целесообразность применения комбинированной антигипер-тензивной терапии, обладающей органопротективным эффектом у пациенток различного возраста с непродолжительным анамнезом артериальной гипертонии, но уже с признаками поражения органов-мишеней.

Положения, выносимые на защиту: 1. У женщин с артериальной гипертонией, длительностью менее 5 лет (Ме 2,0 г (25%;75%:1,5;3,6 г)), морфо-функциональное состояние сердечно-сосудистой системы находится в тесной взаимосвязи с возрастом и гормональным статусом.

2. У пациенток с артериальной гипертонией во всех возрастных периодах имеет место дисфункция эндотелия, выявляемая по изменению его вазодилатирующих свойств, содержанию биомаркеров в плазме крови и уровню микроальбуминурии.

3. Гиперсимпатикотония в постменопаузе встречается достоверно реже: как у женщин с артериальной гипертонией, так и у практически здоровых, У беременных с артериальной гипертонией чрезмерная гиперсимпатикотония может рассматриваться в качестве прогностически неблагоприятного фактора осложненного течения гестационного периода.

4. Комбинированная антигипертензивная терапия в сравнении с монотерапией при равном гипотензивном действии способствует лучшему органопротектив-ному эффекту во всех возрастных группах, но у беременных с артериальной гипертонией она приводит только к уменьшению выраженности гиперсимпатико-тонии и не влияет на частоту микроальбуминурии.

Личный вклад автора Подтверждается предоставленным актом проверки первичного материала; журналом клинических исследований 388 пациенток, отчетом о проведении исследования. Автор лично проводила клиническое обследование пациенток, оценку активности симпатико-адреналовой системы по величине р-адренорецепции мембран эритроцитов, суточное мониторирование артериального давления, дуплексное сканирование брахиоцефальных и почечных артерий, определение уровня микроальбуминурии, эндотелий-зависимую и эндотелий-независимую вазодилатацию плечевой артерии, осуществляла забор материала для исследования маркеров функционального состояния эндотелия, проводила статистическую обработку результатов исследования. Обзор отечественной и зарубежной литературы по изучаемой проблеме, анализ, обработка, систематизация и интерпретация полученных клинико-инструментальных и лабораторных показателей, формулировка выводов и практических рекомендаций выполнены автором самостоятельно.

Реализация результатов работы Сформулированные в диссертации научные положения и практические ре-

комендации внедрены в практику поликлинического отделения ГКБ №71 Департамента здравоохранения г. Москвы, а также отделений терапии №1 и №2 той же больницы и в педагогический процесс кафедры внутренних болезней стоматологического факультета ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» МЗ РФ.

Апробация материалов диссертации Диссертация обсуждена и апробирована на совместном заседании сотрудников кафедры внутренних болезней стоматологического факультета, госпитальной терапии №1, госпитальной терапии №2 ГБОУ ВПО МГМСУ имени А.И. Евдокимова Минздрава России и врачей ГКБ №71 Департамента здравоохранения г. Москвы 25.06.2014 г. (Протокол № 18). Диссертация единогласно рекомендована к защите.

По представленной диссертации опубликовано 32 научные работы, в том числе 16 из них (11 полноценных статей и 5 публикаций в сборниках материалов Всероссийских конгрессов и научно-практических конференций) в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ и 5 публикаций в сборниках материалов конгрессов и конференций, проходивших за пределами РФ.

Материалы диссертации доложены и обсуждены на Московском международном форуме кардиологов в 2012 г., Российском национальном конгрессе кардиологов в 2013 г. (Санкт-Петербург, Россия), 3rd International Congress on Cardiac Problems in Pregnancy в 2014 г. (Венеция, Италия), III Международном форуме кардиологов и терапевтов в 2014 г. (Москва, Россия), Международном форуме университетской науки - 2014 совместно со II Международным конгрессом по биоревматологии в 2014 г. (Москва, Россия), совместном конгрессе Европейского общества и Международного общества по артериальной гипертонии в 2014 г. (Греция, Афины), Российском национальном конгрессе кардиологов в 2014 г. (Казань, Россия).

Объем и структура работы Диссертация содержит введение, аналитический обзор литературы, главы, посвященные описанию материалов и методов исследования, результатам собственных исследований, а также их обсуждение, заключение, выводы, практиче-

ские рекомендации, список условных сокращений и библиографический указатель литературы, включающий 118 отечественных и 437 иностранных источников. Работа изложена на 293 страницах компьютерного текста, иллюстрирована 25 рисунками, 68 таблицами и 4 клиническими примерами.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы

Из общего количества скринированных пациенток (п=1300) в исследование были включены 388 женщин: 228 пациенток с АГ в возрасте от 29 до 67 лет (Ме составила 49,7 лет (25%;75%:45,6;52,0 лет)), 60 беременных с гипертонической болезнью во II-III триместрах гестации (Ме составила 30,0 лет (25%;75%:27,0;33,0 лет)) и 100 практически здоровых женщин (включая 20 беременных) в том же возрасте (Ме составила 46,1 лет (25%;75%:44,3;50,6 лет)).

Критериями включения в исследование явились женщины в репродуктивном возрасте, включая беременность, пери- и постменопаузальном периодах жизни с гипертонической болезнью (ГБ) I-II стадии 1-3 степени повышения АД, длительностью заболевания менее 5 лет или нормальным уровнем АД, подписавшие информированное согласие на участие в исследовании.

К критериям невключения в исследование относились отказ от подписания информированного согласия на участие в исследовании, нарушения функции печени и почек, наличие коронарной и сердечной недостаточности, хронической обструктивной болезни легких, онкологического заболевания, острых инфекционных заболеваний, острого нарушения мозгового кровообращения или его последствий, сахарного диабета, гемодинамически значимых стенозов общей сонной артерии и ее ветвей, алкогольной или иной зависимости; прием заместительной гормональной терапии, постоянный прием антигипертензивных и/или иных лекарственных препаратов.

Период наблюдения составил 14 недель с момента визита включения в исследование. Обследование пациенток проводилось в соответствии с разработанным дизайном и включало:

1. Общепринятые рутинные методы: анамнез, антропометрические данные (рост, масса тела, индекс массы тела (ИМТ) по формуле Кетле), клинический анализ крови, общий анализ мочи, биохимический анализ крови с исследованием общего холестерина (ОХ), липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), триглицеридов (ТГ), креатинина, мочевины, глюкозы.

2. Определение концентрации в сыворотке крови фолликулостимулирующего гормона и эстрадиола твердофазным хемилюминесцентным иммуноферментным методом.

3. Определение активности САС по величине Р-адренорецепции мембран эритроцитов (Р-АРМ) с использованием диагностического набора реактивов «АРМ-Агат» (ООО «Агат-Мед», Москва).

4. Исследование уровня маркеров дисфункции эндотелия: эндотелина-1, оксида азота (N0), асимметричного диметиларгинина (АДМА), sE-селектина и антигена фактора Виллебранда (vWF:Ag) определяли высокочувствительным количественным методом твердофазного иммуноферментного анализа с использованием наборов ELISA, США по инструкции.

5. Исследование уровня микроальбуминурии (МАУ) на аппарате HemoCue Albumin 201 методом иммунохимической реакции. Нормой МАУ считали <20 мг/л.

6. Функциональную способность почек оценивали по скорости клубочковой фильтрации (СКФ), которую рассчитывали по формулам MDRD (Modification of Diet in Rénal Disease Study): СКФ = 186 x (креатинин сыворотки, мг/дл) - 1,154 x (возраст, годы) - 0,203, (мл/мин/1,73 м ) (для женщин результат умножают на 0,742) и CKD-EPI (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration) при уровне креатинина крови < 0,7 мг/100 мл - СКФ = 144 х (0.993)возраст,годы х креатинин сыворотки, мг/дл /0.7)"0'328 и при уровне креатинина крови составляет > 0,7 мг/100 мл - СКФ = 144 х (0.993)возраст,годых креатинин сыворотки, мг/дл /0.7)"1'21. Нормой для женщин считали СКФ = 88 - 128 мл/мин/1,73 м2.

7. Офисное измерение АД по методу С.Н. Короткова механическим стандартизованным тонометром с манжетой (12-13 см шириной и 30-35 см длиной) по стандартной методике.

8. Суточное мониторирование АД (СМ АД) на аппарате «CardioTens» («Meditech Ltd», Венгрия): с 07:00 до 23:00 измерения АД проводились с 15-минутными интервалами, с 23:00 до 07:00 - с 30-минутными интервалами. При расчете показателей нагрузки давлением за верхнюю границу нормы в дневное время принимали 135/85 мм рт.ст., в ночное время - 120/70 мм рт.ст. (ESH-ESC, 2013).

9. Эхокардиографию (Эхо-КГ) на аппарате «Vivid-7» (General Electric, USA). В работе использовали датчик с фазированной решёткой частоты 2,5 МГц. Для расчета конечного систолического объема (КСО) и конечного диастолического объема (КДО) левого желудочка (ЛЖ) использовали биплановый метод Симпсона. Индекс массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ) и индекс отношения толщины (ИОТ) рассчитывали по формулам, изложенным в рекомендациях (Васюк Ю.А. и др., 2012). Для расчета ОПСС применяли формулу: ОПСС = ((САД-ДАД)/3+ДАД) х 80 / МОС.

10. Дуплексное сканирование внечерепных отделов брахиоцефальных артерий (БЦА) на аппарате «Logiq 5 Expert» (General Electric, USA) по стандартной методике. Для исследования использовали линейный датчик с частотой 7,5 МГц.

11. Дуплексное исследование почечных артерий на аппарате «Logiq 5 Expert» (General Electric, USA) по стандартной методике. Для исследования использовали конвексный датчик с частотой 2,0-5,0 МГц.

12. Инструментальное исследование функции эндотелия с помощью эндотелий-зависимой (ЭЗВД) и эндотелий-независимой вазодилатации (ЭНВД) плечевой артерии по методу D. Celermajer et al. (1992) с помощью линейного датчика 7,5 МГц на аппарате «Logiq 5 Expert». Прирост диаметра (А%) плечевой артерии менее 11% через 60 сек после окклюзии от исходного уровня и менее 21% через 60 сек после приема нитроглицерина считали эндотелиальной дисфункцией.

Статистическую обработку полученных данных осуществляли с помощью пакета прикладных программ «Statistica» версии 6.0 (StatSoft Inc., США). При непараметрическом распределении признака рассчитывали медиану (Me) и ин-терквартильный размах (25-75%). Для сравнения результатов трех или более независимых групп при непараметрическом распределении использовали метод Краскела-Уоллиса и тест Манна-Уитни, зависимых групп - метод Фридмана и тест Вилкоксона. Качественные признаки описаны абсолютными и относительными (проценты) частотами. Оценка межгрупповых различий по качественным порядковым и бинарным признакам проводилась с использованием критерия у?, X2 с поправкой Йейтса и критерий Фишера, критерий Мак-Немара. Для анализа корреляции двух признаков при непараметрическом распределении использовали метод Спирмена. Для анализа различий групп одновременно по 2 и более признакам использовали методы многофакторного анализа. Для всех видов анализа статистически достоверными считались значения при р<0,05 для двусторонних критериев.

Результаты исследования и их обсуждение

Как видно из представленных в таблице 1 данных, все пациентки были разделены на группы соответственно периодам жизни - репродуктивный возраст, перименопауза и постменопауза.

Несмотря на одинаковую продолжительность АГ, у женщин репродуктивного периода преобладала ГБ I стадии, 1-2 степени повышения АД, в то время как у пациенток в пери- и постменопаузе чаще регистрировалась ГБ II стадии, 1-2 степени (61% - в перименопаузе против 88% - в постменопаузе).

У большинства пациенток репродуктивного возраста риск сердечнососудистых осложнений по шкале SCORE был расценен как низкий (31%) или средний (42%), аналогичные данные были и у пациенток в перименопаузе (10% и 48% соответственно), в то время как более чем у 70% женщин в постменопаузе (79%) - он был высоким.

Наличие ишемической болезни сердца (ИБС) и АГ в анамнезе у одного и/или двух родственников первой линии в группах пациенток с АГ встречалось достоверно чаще по сравнению с группами контроля и значимо превалирова-

ло в группе женщин с АГ перименопаузального периода (%2=14,626, р<0,0001) (таблица 1).

Таблица 1.

Клиническая характеристика пациенток с артериальной гипертонией и практически здоровых женщин различного возраста

Периоды Репродуктивный период Перименопауза Постменопауза Р

Параметры/Группы Женщины с АГ

1 группа (п=59) 2 группа (п=102) 3 группа (п=67)

Возраст, годы 38,0 (32,0;42,0) 51,0 (49,0;52,0) 60,0 (56,0;62,0) р<0,05

Курение, % 7 (12%) 14 (14%) 5 (7%) ш

Продолжительность АГ, годы 2,4 (1,8;3,7) 2,2 (1,5;3,7) 2,0 (1,6;3,5) пэ до 5 лет

Отягощенная наследственность по ИБС,% 18(31%) 25 (25%) 20 (30%) -/2=0,91 р=0,63

Отягощенная наследственность по АГ,% 22 (37%) 57 (56%) 18(27%) Х'=14,63 р<0,0001

Практически здоровые женщины

4 группа (п=30) 5 группа (п=30) 6 группа (п=20)

Возраст, годы 35,0 (32,0;43,0) 49,0 (48,0;51,0) 54,5 (53,0;58,0) р<0,05

Курение, % 3 (10%) 2 (7%) 2 (10%) и

Отягощенная наследственность по ИБС,% 7 (23%) 8 (27%) 3 (15%) пв

Отягощенная наследственность по АГ,% 6 (20%) 4 (13%) 4 (20%) пэ

При исследовании результатов биохимического анализа крови важно отметить достоверное увеличение уровня ОХ у женщин в пери- и постменопаузе по сравнению с обследованными репродуктивного периода вне зависимости от наличия АГ.

Вместе с тем, уровень ЛПНП значимо увеличивался у пациенток с АГ с возрастом, в то время как у практически здоровых женщин была выявлена только тенденция к повышению данного показателя. Достоверных различий по величине гипертриглицеридемии между группами получено не было (рисунок 1).

1 группа 2 группа 3 группа 4 группа 5 группа б группа

■ ОХ, ммоль/л 0 ЛПНП, ммоль/л

Рисунок 1. Показатели общего холестерина и липопротеидов низкой плотности у пациенток с артериальной гипертонией и у практически здоровых женщин,

Ме, усл.ед.

Примечание: рОХ<0,0001; ,.2,1.3 <0,0001, 4_5 = 0,003, 4.6 = 0,014; рЛПНП=0,011; ,.2= 0,016, 1.3=0,0002.

Анализ антропометрических данных показал достоверное увеличение ИМТ у пациенток с АГ по сравнению с соответствующими группами контроля по всем рассматриваемым периодам жизни.

Таблица 2.

Антропометрические показатели у пациенток с артериальной гипертонией

Периоды Репродуктивный период Перименопауза Постменопауза Р

Параметры/ Группы Женщины с АГ

1 группа (п=59) 2 группа (п=102) 3 группа (п=67)

Окружность <0,0001

талии, см 70 (65;79) 85 (76;93) 87 (79;97) 1-2<0,0001 1_з<0,0001

2-3=0,028

ИМТ, кг/см2 0,012

26,8 (24,8;32,8) 29,4 (26,6;32,7) 28,9 (26,2;32,0) 1.2=0,007 1.3=0,008

2-3=0,677

ИМТ<25 18(31%) 16 (16%) 6 (9%)

ИМТ 25-30 23 (39%) 45 (45%) 39 (58%)

ИМТ 30-35 12 (20%) 19(19%) 11 (17%)

ИМТ 35-40 4 (7%) 14(14%) 6 (9%)

ИМТ > 40 2 (3%) 8 (8%) 5 (7%)

У практически здоровых лиц было отмечено достоверное повышение ИМТ в пери- и постменопаузе по сравнению с обследованными репродуктивного периода.

При оценке окружности талии было выявлено значимое увеличение этого параметра в группах пациенток с АГ с возрастом и по сравнению с соответствующими группами контроля. Так, абдоминальное ожирение имело место у 12 женщин (20%) репродуктивного периода, у 43 (42%) - в перименопаузе и у 37 пациенток (55%) в постменопаузе (таблица 2 и таблица 3).

Таблица 3.

Антропометрические показатели у практически здоровых женщин

Периоды Репродуктивный период Перименопауза Постменопауза Р

Практически здоровые женщины

4 группа (п=30) 5 группа (п=30) 6 группа (п=20)

Окружность <0,0001

талии, см 4-5<0,0001

65 (60;67) 79 (75;89) 70 (67;77) 4_6<0,0001 5-6=0,0004 м<0,0001 2-5=0,214 3-6<0,0001

ИМТ, кг/см^ 0,004 4-5=0,001

23,4 (22,7;24,8) 26,7 (23,9;30,1) 25,4 (22,3;27,6) 4-6=0,103 5-6=0,087 м<0,0001 2-5=0,008 з_б<0,0001

ИМТ<25 ИМТ 25-30 ИМТ 30-35 ИМТ 35-40 ИМТ > 40 23 (77%) 6 (20%) 1 (3%) 0 (0%) 0 (0%) 13 (43%) 9 (30%) 7 (23%) 1 (3%) 0 (0%) 9 (45%) 10(50%) 1 (5%) 0 (0%) 0 (0%)

По результатам дуплексного сканирования БЦА повышение эхогенности, неоднородность структуры, снижение дифференцировки на слои и утолщение комплекса интима-медиа (КИМ) выявили у 7% женщин групп контроля репродуктивного периода, в перименопаузе такие изменения встречались у 22% пациенток, в постменопаузе - более чем у половины женщин (65%). Следует также подчеркнуть, что в группах контроля у 8% женщин в перименопаузе и у 41% - в постменопаузе выявляли внутрисосудистые изменения в виде атероскле-

ротических бляшек с максимальным стенозированием просвета сосуда по диаметру до 30-40%. При наличии АГ утолщение КИМ с частичной утратой дифференцировки на слои регистрировали у 26% женщин в репродуктивном возрасте, почти в 2 раза чаще (40%) - в перименопаузе и у 61% пациенток постменопаузального периода. В этих группах гемодинамически значимых стенозов (70% и более) выявлено не было, однако атеросклеротические бляшки со стенозированием просвета сосуда по диаметру до 40-50% визуализировали у 2% женщин с АГ репродуктивного периода, у 25% - в перименопаузе и у 53% -постменопаузе (таблица 4).

Таблица 4.

Состояние комплекса интима-медиа брахиоцефальных артерий (%) у пациенток с артериальной гипертонией и у практически здоровых женщин различного

возраста

Периоды Репродуктивный Перименопаузальный Постменопаузальный

период период период

Параметры/Группы Женщины с АГ

1 группа (п=43) 2 группа (п=98) 3 группа (п=66)

тКИМ:

<0,9 мм 32 (74%) 59 (60%) 26 (39%)

0,9-1,3 мм 10 (24%) 14(15%) 5 (8%)

>1,3 мм (критерий 1 (2%) 25 (25%) 35 (53%)

бляшки)

Атеросклеротические

бляшки, стеноз по с!:

до 20% 0 (0%) 10(10%) 14(21%)

20-30% 1 (2%) 6 (6%) 9(14%)

30-40% 0 (0%) 6 (6%) 10(15%)

40-50% 0 (0%) 3 (3%) 2 (3%)

Практически здоровые женщины

4 группа (п=30) 5 группа (п=23) 6 группа (п=17)

тКИМ:

<0,9 мм 28 (93%) 18(78%) 6 (35%)

0,9-1,3 мм 2 (7%) 3 (13%) 4 (24%)

>1,3 мм (критерий 0 (0%) 2 (9%) 7 (41%)

бляшки)

Атеросклеротические

бляшки, стеноз по (1:

до 20% 0 (0%) 0 (0%) 2(11%)

20-30% 0 (0%) 1 (4%) 1 (6%)

30-40% 0 (0%) 1 (4%) 4 (24%)

40-50% 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%)

Таким образом, внутрисосудистые изменения КИМ БЦА у нормотензив-ных женщин в постменопаузе были схожими с состоянием КИМ у пациенток с АГ данного периода жизни.

Сосудистая геометрия у практически здоровых женщин была изменена незначительно: лишь в 12% случаев определяли волнообразные извитости сосудов без значимых градиентов линейной скорости кровотока. Других вариантов артериальных деформаций в данных группах выявлено не было. У женщин с АГ по сравнению с контролем во всех возрастных группах изменение сосудистой геометрии в виде деформаций сонных артерий выявлялось чаще - в репродуктивном возрасте - у 19% против 0%, в перименопаузе - у 20% против 13% и в постменопаузе - у 41% против 11%. Такие изменения следует расценивать как начальные этапы ремоделирования сонных артерий на внечерепном уровне, инициирующим фактором развития которых может являться АГ.

Согласно рекомендациям по количественной оценке структуры и функции камер сердца у женщин с АГ в различные периоды жизни была определена частота встречаемости признаков гипертрофии миокарда (увеличение ИММЛЖ >95 г/м2) (Васюк Ю.А. и др., 2012).

22%

111 группа Ш 2 группа □ 3 группа

Рисунок 2. Частота встречаемости (%) гипертрофии левого желудочка у женщин с артериальной гипертонией различного возраста

На рисунке 2 представлены данные, указывающие на то, что у женщин с АГ в постменопаузе гипертрофия левого желудочка (ГЛЖ) была выявлена более чем в половине случаев и встречалась достоверно чаще по сравнению с

группами пациенток репродуктивного периода и перименопаузы (57% против 21% и 22%, х2=37,830, р<0,0001). В связи с этим, интересно было проанализировать типы геометрии ЛЖ у данных обследованных (рисунок 3). Важно отметить преобладание в 1 и 2 группах пациенток с нормальной геометрией ЛЖ. Очевидно, что этот факт можно объяснить небольшой продолжительностью основного заболевания. Вместе с тем, в группе с АГ в постменопаузальном периоде нормальную геометрию ЛЖ выявляли менее, чем в половине случаев (43% против 78% и 79%, соответственно, ¿=61,629, р<0,0001).

100%-1 80% 60% 40%-20% 0%-и

1 группа 2 группа 3 группа

■ Нормальная геометрия ЛЖ □ Ремоделирование ЛЖ а Концентрическая ГЛЖ

Рисунок 3. Распределение пациенток с артериальной гипертонией по типам геометрии левого желудочка, (%)

Кроме того, у этих женщин значимо чаще по сравнению с более молодыми пациентками с АГ была выявлена концентрическая ГЛЖ (32% против 6% и 9%, /2=30,628, р<0,0001) и с такой же тенденцией - концентрическое ремоделирование ЛЖ (25% против 16% и 12%, х2=5,835, р=0,054).

При исследовании ЭЗВД и ЭНВД в группах контроля у пациенток репродуктивного и перименопаузального периодов нарушения эндотелиальной функции выявлено не было. У нормотензивных женщин в постменопаузе поток-опосредованная дилатация плечевой артерии была снижена в 2-х случаях (10%), снижение же ЭЗВД и ЭНВД наблюдалось у 3 пациенток, что составило 15%.

У женщин с АГ в репродуктивном возрасте снижение ЭЗВД наблюдалось в 29% случаев (16 человек). Ни у одной пациентки этой возрастной категории не было выявлено снижения ЭНВД. У пациенток с АГ в пери- и постменопаузе отмечалось нарушение вазомоторной функции эндотелия (33% и 41%, соответственно) и снижение дилатационного резерва плечевой артерии (23% и 38%, соответственно), несколько более выраженное в постменопау-зальном периоде, но без достоверных различий между группами (рисунок 4).

35 33(33%)

30 27(41%)

Я 23(23%) , 25(38%)

25-

20 16(29%) 1ш Л

15 11 ш

1 / !Щ 1 1 ; Л

10 1/ а 1 I и 1/ 1

5- /а» 0(0%) 1 1 1

0 —I ■ ш л,__ Ж" ..........1 ...-Ж '^

1 группа 2 группа 3 группа

П ЭЗВД, % □энвд,%

Рисунок 4. Соотношение пациенток с артериальной гипертонией и эндотелиальной дисфункцией по данным эндотелий-зависимой и эндотелий-независимой вазодилатации в группах, (%)

Вместе с тем, медианы, полученные при пробе поток-опосредованной вазодилатации в группе женщин с АГ репродуктивного периода (Ме 18,6% (25%;75%: 9,1;25,0%)) были достоверно выше по сравнению с данным исследуемым параметром в группе пациенток с АГ в постменопаузе (Ме 13,2% (25%;75%: 7,5; 17,5%)), р=0,008. Кроме того, было выявлено значимое снижение ЭНВД в группах женщин старшего возраста (пери- и постменопаузального периодов) по сравнению с пациентками в репродуктивном возрасте (Ме 21,2% (25%;75%: 17,1;32,4%) и Ме 20,0% (25%;75%: 13,9;22,5%) против Ме 27,0% (25%;75%: 22,2;32,3%)), р<0,0001.

Вазореактивность плечевой артерии, оцененная по ЭЗВД и ЭНВД, а также полученные ранее результаты дуплексного сканирования БЦА определили

необходимость анализа возможных связей вазомоторной функции эндотелия и дилатационного резерва плечевой артерии с атеросклеротическими изменениями (наличие атеросклеротических бляшек, утолщение КИМ более 0,9 мм) в сонных артериях. Так, дисфункция эндотелия была выявлена у всех у женщин с АГ в пери- и постменопаузе и у 90% женщин с АГ репродуктивного периода при наличии признаков субклинического атеросклероза. Обращает на себя внимание факт, что у женщин репродуктивного периода было выявлено только снижение вазомоторной функции эндотелия - 10 чел. (90%) в то время как у пациенток в пери- и постменопаузе наблюдалось три сочетания эндотелиальной дисфункции, определенной по ЭЗВД и ЭНВД. Так, функция эндотелия, сниженная по ЭЗВД, наблюдалась у каждой четвертой пациентки в перименопаузе (41%) и постменопаузе (37%, р=0,93), снижение же, как вазомоторной функции эндотелия, так и дилатационного резерва плечевой встречалось несколько реже (36% и 30%, соответственно, р=0,75). Дисфункция эндотелия по ЭНВД была выявлена у 23% женщин в перименопаузе и у 33% - в постменопаузальном периоде (р=0,50). При отсутствии признаков атеросклероза сонных артерий у пациенток разного возраста с АГ длительностью до 5 лет в подавляющем большинстве (78-96%) изменений эндотелиальной функции выявлено не было, снижение функции эндотелия у этих женщин наблюдалось только по пробе ЭЗВД.

Для оценки влияния на сосудистый тонус липидного профиля, антропометрических показателей, уровня креатинина и мочевины был проведен корреляционный анализ по Спирмену. В таблице 5 представлены умеренные и сильные корреляции исследуемых параметров с данными ЭЗВД и ЭНВД у женщин с АГ. Установлено, что в разные периоды жизни у пациенток с АГ изменение вазомоторной функции эндотелия и дилатационного резерва плечевой артерии коррелировали с различными показателями. Так, у пациенток репродуктивного периода определялись умеренные обратные корреляции ИМТ и окружности талии с вазомоторной функцией эндотелия (г=-0,64, р<0,0001 и г=-0,51, р=0,0003, соответственно). В то время как у женщин с АГ в перименопаузе эти показатели в большей степени были связаны с ЭНВД (г=-0,31, р=0,031 и г=-0,32, р=0,023, соответственно) и имели слабые корреляции с ЭЗВД. В постменопау-

зальном периоде зависимости параметров, характеризующих сосудистый тонус, от ИМТ и окружности талии выявлено не было.

У женщин с АГ в репродуктивном периоде была выявлена умеренная обратная корреляция ЭЗВД с такими параметрами липидного профиля, как уровень ОХ, ЛПНП и коэффициент атерогенности. У пациенток с АГ в периме-нопаузе, напротив, значимых взаимосвязей с рассмотренными выше параметрами не получено, но в этой группе была обнаружена умеренная обратная корреляция ЭЗВД и ЭНВД с ТГ (г=-0,31, р=0,014 и г=-0,37, р=0,009, соответственно).

Таблица 5.

Корреляция параметров вазореактивности эндотелия с некоторыми показателями липидного профиля, азотистого обмена и антропометрическими данными у пациенток с артериальной гипертонией в различные периоды жизни

Параметры 1 группа (репродуктивный период) 2 группа (перименопаузальный период) 3 группа (постменопаузальный период)

ЭЗВД г,Р ЭНВД г,Р ЭЗВД г,Р ЭНВД г,Р ЭЗВД г,р ЭНВД г.Р

ИМТ, кг/см2 -0,64 <0,0001 об ш -0,31 0,031 пв га

Окружность талии, см -0,51 0,0003 ПБ Ш -0,32 0,023 пв га

ОХ, ммоль/л -0,63 <0,0001 ПЭ гк пэ пв га

ЛПНП, ммоль/л -0,64 0,009 М ПБ ш ш га

ТГ, ммоль/л ш Ш -0,31 0,014 -0,37 0,009 пэ га

КА -0,70 <0,0001 Ш пв ш пэ га

Креатинин, мкмоль/л пв пв -0,30 0,014 Пй -0,78 <0,0001 -0,37 0,013

Мочевина, ммоль/л м ПБ пэ га -0,37 0,046 -0,55 0,007

В то же время, у женщин в постменопаузе состояние сосудистого тонуса, оцененное по ЭЗВД и ЭНВД, не было связано с показателями липидного обмена. У женщин перименопаузального периода с АГ также была выявлена корреляция между ЭЗВД и уровнем креатинина (г=-0,30, р=0,014). Вместе с тем, наиболее сильная обратная корреляционная связь отмечалась у пациенток с АГ в постменопаузе между уровнем креатинина и ЭЗВД/ЭНВД (г=-0,78, р<0,0001 и

i=-0,37, p=0,013, соответственно). Также в этой группе были выявлены умеренные обратные корреляции между ЭЗВД/ЭНВД и уровнем мочевины (г=-0,37, р=0,046 и г=-0,55, р=0,007, соответственно).

Наличие корреляционных взаимосвязей явилось основанием для углубленного исследования функционального состояния почек с помощью экскреции МАУ, расчета СКФ и допплерографии почечных артерий. Расчет СКФ по формулам MDRD и CKD-EPI в группах контроля показал достоверное снижение СКФ у женщин в пери- и постменопаузе (Me 81 мл/мин (25%;75%:74;100 мл/мин), р<0,0001 и Me 79 мл/мин (25%;75%:74;83 мл/мин), р<0,0001, соответственно) по сравнению с обследованными пациентками репродуктивного периода (Me 112 мл/мин (25%;75%:96;117 мл/мин)). Следует подчеркнуть, что у всех практически здоровых женщин СКФ соответствовала референсным значениям.

Между группами пациенток с АГ было выявлено значимое снижение СКФ: у женщин в пери- и постменопаузе (Me 82 мл/мин (25%;75%:72;98 мл/мин), р=0,01 и Me 69 мл/мин (25%;75%:63;76 мл/мин), р<0,0001) по сравнению с женщинами репродуктивного периода (Me 98 мл/мин (25%;75%:77;106 мл/мин)) и у женщин в постменопаузе по сравнению с пациентками в перимено-паузе (р<0,0001).

В связи со сниженными значениями СКФ у женщин в пери- и постменопау-зальном периодах, был проведен анализ ассоциаций функции эндотелия по ЭЗВД/ЭНВД и СКФ и выявлено достоверное снижение дилатационного резерва плечевой артерии по ЭНВД у пациенток с АГ перименопаузального периода при СКФ менее 60 мл/мин (67% против 36%, р=0,025) и у женщин с АГ в постменопаузе (62% против 20%, р=0,009). Данных за нарушение вазомоторной функции эндотелия в зависимости от уровня СКФ в исследуемых группах не получено.

Учитывая сосудистый генез поражения почек при АГ, важной представляется оценка локально-почечной эндотелиальной дисфункции, маркером которой является МАУ. Повышение уровня МАУ выявляли как в группах контроля, так и у женщин с АГ. У нормотензивных пациенток МАУ выше 20 мг/л обнаруживали в 28% случаев: у 17% женщин репродуктивного периода, у 36% - в перимено-

паузе и у 2% - в постменопаузе. Достоверно чаще (37%) МАУ встречалась у пациенток с АГ: в репродуктивном периоде - у 41%, в перименопаузе -у 43% и в постменопаузе - у 25% женщин. Более низкая экскреция МАУ имела место у женщин постменопаузального периода как в группе с АГ, так и в группе контроля: Me 10 мг/л (25%;75%: 5;35 мг/л) и Me 9 мг/л (25%;75%: 5;23 мг/л), соответственно; наиболее высокая - в перименопаузальном периоде: Me 73 мг/л (25%;75%: 21;180 мг/л) и Me 21 мг/л (25%;75%: 15;127 мг/л), соответственно. Вместе с тем, следует отметить, что примерно с одинаковой частотой уровень МАУ ниже пороговых значений (менее 20 мг/л) определялся во всех основных группах (у 34% - в репродуктивном периоде, у 40% - в перименопаузе и у 47% - в постменопаузе). Исследователи утверждают, что любой уровень МАУ, даже ниже пороговых значений, является предиктором поражения органов-мишеней и неблагоприятного прогноза в целом (Wang Т., 2005; Reffelmann Т., 2010; Blecker S., 2011). Этот факт не дает нам возможности рассматривать группу пациенток в постменопаузе, как более благополучную по величине МАУ.

В таблице 6 приведены умеренные корреляции показателей эндотелиаль-ной функции, СКФ, индекса резистентности (RI) сегментарных и междолевых артерий с МАУ у женщин с АГ в различные периоды жизни.

Так, в репродуктивном периоде и в перименопаузе была выявлена умеренная обратная корреляция вазомоторной функции эндотелия, оцененной по ЭЗВД, с МАУ (г=-0,56, р=0,0003, и г=-0,37, р<0,039, соответственно). У женщин с АГ в постменопаузе уровень МАУ был связан не только с ЭЗВД (г=-0,46, р<0,001), но и с ЭНВД (г=-0,32, р<0,031).

Важно отметить, что у пациенток с АГ репродуктивного периода имела место умеренная прямая корреляция МАУ с RI сегментарных и междолевых почечных артерий (г=0,46, р<0,002 и г=0,30, р<0,048, соответственно), в то время как у женщин в пери- и в постменопаузе МАУ коррелировала только с RI междолевых почечных артерий (г=0,32, р<0,042 и г=0,37, р<0,005).

Таблица 6.

Корреляция уровня микроальбуминурии с некоторыми показателями состояния сосудов почек у пациенток с артериальной гипертонией в различные периоды

жизни

Параметры 1 группа (репродуктивный период) 2 группа (перименопаузалъный период) 3 группа (постменопаузальный период)

г ДОД* г ДОД г ДОД

р Р Р

ЭЗВД,% -0,56 31 -0,37 14 -0,46 21

0,0003 0,039 0,001

ЭНВД,% -0,01 ПБ -0,17 N8 -0,32 10

0,031

Ы сегм.п.арт. 0,46 21 0,12 N5 0,20 пв

0,002

Ы меж.п.арт. 0,30 9 0,32 10 0,37 14

0,048 0,042 0,005

СКФ по СКЛЕР!, мл/мин -0,59 35 -0,17 N3 -0,30 9

0,0001 0,019

СКФ по ШЖО, мл/мин -0,56 31 -0,13 N5 -0,22 пв

0,0004

Исследование функционального состояния САС показало, что при первичном обследовании в группах контроля у 53% женщин репродуктивного периода, у 70% - в перименопаузе и у 32% - в постменопаузе были выявлены повышенные значения величины р-АРМ, свидетельствующие о гиперсимпатико-тонии (рисунок 5).

При этом у женщин в постменопаузе средние значения показателя Р-АРМ находились в пределах нормы (Ме 17 усл.ед. (25%;75%: 8;22 усл.ед.), что отражало физиологический уровень функционирования САС, в то время как в перименопаузе (24 усл.ед. (25%;75%:17;33 усл.ед.) и в постменопаузе (35 усл.ед. (25%;75%:20;47 усл.ед.) этот показатель был достоверно повышен.

У подавляющего числа пациенток с АГ величины Р-АРМ достоверно - в 2 раза превышали физиологический уровень и Ме Р-АРМ составила 41 усл.ед. (25%;75%: 31.усл.ед.). Межгрупповая динамика средних значений этого показателя у пациенток с АГ имела те же тенденции, что и в группах контроля. Так, наиболее низкие значения величины Р-АРМ были у пациенток в постменопаузе (Ме 30 усл.ед. (25%;75%:20;35 усл.ед.)), в то время как

в репродуктивном периоде (Ме 44 усл.ед. (25%;75%:39;65 усл.ед.) и у женщин в перименопаузе (Ме 48 усл.ед. (25%;75%:33;70 усл.ед.) средние величины Р-АРМ были достоверно выше, отражая защитную десенситизацию адренорецепторов под действием повышенных концентраций эндогенных катехоламинов, как было отмечено ранее другими исследователями (Стрюк Р.И., Длусская И.Г., 2005).

Рисунок 5. Величина ß-APM у пациенток с артериальной гипертонией и у практически здоровых женщин различного возраста, (Ме (25%;75%)), усл.ед.

Примечание: р<0,0001; и2 = 0,786, ,.3 <0,0001, 2-з <0,0001, 4-s = 0,103, 4_6 = 0,010, 5.6 = 0,002, i_4 <0,0001,2.5 = 0,005,3-б <0,0001.

Для выявления возможных взаимосвязей величины р-АРМ с некоторыми параметрами структурно-функционального состояния сердечно-сосудистой системы был проведен корреляционный анализ, результаты которого отражены в таблице 7. Отмечено, что корреляционные связи между величиной Р-АРМ и ЭНВД во всех группах обследованных отсутствовали. Вместе с тем, были получены умеренные обратные корреляции величины Р-АРМ с показателем вазомоторной функции эндотелия по ЭЗВД у пациенток с АГ в репродуктивном возрасте и в перименопаузе, у которых имела место выраженная гиперсимпатикотония. Также было выявлено наличие умеренной прямой корреляции величины Р-АРМ с ОПСС (в репродуктивном периоде - г=0,42, р=0,011, в перименопаузе - г=0,27, р=0,037 и в постменопаузе - г=0,42, р=0,005). Остальные умеренные прямые корреляции показателя Р-АРМ с ИММЛЖ и RI

50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 О

48(33;70)

lrpynna 2 группа 3 группа 4 группа 5 группа 6 группа

сегментарных почечных артерий характерны для группы женщин с АГ репродуктивного периода.

Полученные данные, с одной стороны, демонстрируют связь нарушений сосудистого тонуса с повышенной активностью САС, которая является одним из основных патогенетических механизмов формирования АГ и эта связь особенно четко проявляется в молодом возрасте и снижается в постмено-паузальном периоде, где ведущее место занимают иные нейрогуморальные механизмы.

Таблица 7.

Корреляция между показателем р-АРМ и некоторыми параметрами, характеризующими состояние сосудов у пациенток с артериальной гипертонией

различного возраста

Параметры 1 группа (репродуктивный период) 2 группа (перименопаузальный период) 3 группа (постменопауз альный период)

г ДОД* Я ДОД г ДОД

Р Р Р

ЭЗВД, % -0,43 18 -0,39 15 -0,11 пэ

0,004 0,003

ОПСС, дин/(с*см"5) 0,42 18 0,27 7 0,42 18

0,011 0,037 0,005

Щ сегм.п.арт. 0,40 16 0,12 пэ 0,01 пэ

0,010

ИММЛЖ, г/м2 0,54 29 0,15 пэ 0,02 пэ

0,003

ЭНВД, % -0,25 га 0,01 пэ -0,16 пэ

С другой стороны, ЭЗВД определяет способность эндотелиальных клеток синтезировать N0 в достаточном количестве, в то время как ЭНВД в большей степени связана со структурными изменениями гладкомышечных клеток.

Как известно, перименопаузальный период характеризуется наибольшей вариабельностью физиологически обусловленных гормональных изменений (Сметник В.П., 2011) и с учетом того, что женские половые гормоны оказывают важное влияние на состояние сосудистого тонуса, был проведен более детальный анализ функционального состояния эндотелия сосудов у этой категории пациенток. Оказалось, что у женщин с АГ по сравнению с группой практически здоровых пациенток было достоверно изменено содержание в плазме крови

всех маркеров эндотелиальной функции. Так, уровень эндотелина-1 и АДМА у всех пациенток с АГ превышал нормативные показатели, концентрация N0 у 76% пациенток была достоверно снижена по сравнению с нормотензивными пациентками и только у 24% женщин с АГ не выходила за референсные значения. Вместе с тем, содержание фактора фон Виллебранда и вЕ-селектина, несмотря на достоверное повышение по сравнению с группой контроля, у всех женщин с АГ находились в норме (таблица 8).

Таблица 8.

Маркеры эндотелиальной функции у пациенток с артериальной гипертонией и у практически здоровых женщин в перименопаузальном периоде, (Ме (25%;75%))

Параметры Женщины с АГ (п=62) Практически здоровые пациентки (п=12) Р Норма

Эндотелии-1 ,фМоль/мл 0,78 (0,72;0,91) 0,29 (0,27;0,31) <0,0001 0,26 (0,03-0,30)

N02+N03, мкмоль/л 27,1 (23,6;29,9) 36,5 (33,3;39,0) 0,0005 35±3

vWF:Ag, Ед/мл 0,93 (0,82; 1,13) 0,57 (0,52;0,59) <0,0001 0,5-1,5

ADMA, мкмоль/л 0,80 (0,72;0,89) 0,46 (0,43 ;0,49) <0,0001 0,45±0,19

sE-селектин, нг/мл 68,2 (60,6;79,0) 34,0 (30,0;39,0) <0,0001 23,0-79,2

Исследование корреляционных взаимосвязей показало наличие умеренных прямых корреляций величины р-АРМ и концентрации АДМА (г=0,26, р=0,03), фактора фон Виллебранда (г=0,42, р=0,004) и sE-селектина (i=0,39, р=0,001), что может указывать на взаимосвязь функционального состояния САС с адгезивной функцией эндотелия. Кроме того известно, что повышенные уровни антигена vWF/активности являются индикатором повреждения эндотелия при сосудистых заболеваниях, в том числе при АГ. Наличие прямой корреляции концентрации фактора фон Виллебранда с величиной Р-АРМ может отражать связь гиперсимпатикотонии с нарушением звеньев системы гемостаза и эндотелиальной дисфункцией у женщин на начальных этапах формирования АГ.

Среди экстрагенитальной патологии одним из наиболее частых заболеваний является АГ, которая диагностируется у 7-29% беременных в Российской Федерации и встречается примерно у 15% женщин в Западных странах (Кулаков В.И., 1995; James P.R. et al., 2004). Не подвергается сомнению факт, что при своевременной диагностике и адекватной терапии АГ можно минимизировать

грозные осложнения беременности, в том числе развитие преэклампсии, которую в настоящее время рассматривают как системное заболевание, вызывающее изменения в организме, как матери, так и плода.

В исследование было включено 60 беременных во II триместре геста-ции с ГБ 1-И стадии 1-2 степени повышения АД и 20 практически здоровых беременных, у которых оценивали состояние сердечно-сосудистой системы, уровень экскреции МАУ, функциональное состояние САС по величине Р-АРМ. В связи последними данными, указывающими на важность оценки ИМТ до и во время гестации (Запуег О.В. е! а1., 2006; Вос1паг Ь.М. е1 а1., 2010), анализ показателей сердечно-сосудистой системы обследованных проводился с учетом допустимой физиологической прибавки в весе во время беременности (ИаБшиззеп К.М., с1 а1., 2010). Так, по данным авторов во II триместре гестации при нормальной массе тела допустимая физиологическая прибавка в весе за неделю составляет 0,42 (0,35-0,50) кг, при избыточной массе тела - 0,28 (0,23-0,33) кг, при ожирении - 0,22 (0,17-0,27) кг. По результатам нашего исследования были выделены 3 группы: I группа - беременные с ГБ, у которых прибавка в весе за беременность не выходила за пределы нормы (п=43); II группа - беременные с ГБ, у которых прибавка в весе за беременность выходила за пределы рефе-ренсных величин (п=17) и III группа - практически здоровые беременные с физиологической прибавкой в весе за период гестации (п=20) (таблица 9).

Таблица 9.

Клиническая характеристика обследованных пациенток

Параметры/ группы I группа (п=43) II группа (п=17) III группа (п=20) Р

Возраст, годы 29,0 (25,0;33,0) 35,0 (28,0;36,0) 27,0 (23,5;30,5) 0,028 2.3=0,015

Курение, % 2 (5%) 1 (6%) 1 (5%) пв

Продолжительность АГ, годы 2,2 (1,5;3,5) 2,0 (1,7;3,2) - пв до 5 лет

Отягощенная наследственность по ИБС,% 3 (7%) 2(12%) 1 (5%) пв

Отягощенная наследственность по АГ,% 15 (35%) 8 (47%) 1 (5%) Х2=8,79 р=0,012

Преэклампсия,% 5 (12%) 3(18%) 1 (5%) га

Как видно из представленных в таблице 9 данных, пациентки с ГБ и патологической прибавкой в весе за период гестации были достоверно старше по сравнению с группой контроля, но значимо не различались по возрасту с пациентками I группы.

Наследственная отягощенность по АГ у беременных I и II групп имела место достоверно чаще по сравнению с группой контроля (^2=8,79, р=0,012), но статус курения, частота развития преэклампсии в этих группах хотя и имели тенденцию к увеличению, но достоверных различий с контролем не получили.

Исследование величины (3-АРМ свидетельствовало о наличии гиперсимпа-тикотонии во всех группах, но у беременных с АГ средние значения этого показателя были достоверно выше (I группа - Ме 52 усл.ед. (25%;75%: 43;65 усл.ед.) и II группа - Ме 65 усл.ед. (25%;75%: 50;68 усл.ед.) по сравнению с группой контроля (Ме 33 усл.ед. (25%;75%: 25;38 усл.ед.)). Вместе с тем, значимых различий величины Р-АРМ у пациенток с различной прибавкой в весе за период беременности получено не было (рисунок 6).

Рисунок 6. Величина р-АРМ у беременных с артериальной гипертонией и у практически здоровых женщин, (Ме (25%;75%)), усл.ед.

Примечание: р<0.0001: ,.2= 0,091, ^<0,0001,2.3<0,0001.

Считают, что МАУ начинает регистрироваться практически одновременно с выявлением эндотелиальной дисфункции, являясь предиктором развития преэклампсии и усугубления сосудистой патологии (РгосМгкоуа I. е1 а!., 2013). В

этой связи важно отметить, что во II триместре гестации у женщин с АГ и патологической прибавкой в весе наличие МАУ регистрировалось в 10 раз чаще -10 (59%) по сравнению с группой пациенток с АГ, у которых прибавка в весе за беременность не выходила за пределы референсных значений - 1 (2%). У здоровых беременных во II триместре гестации ни в одном из наблюдений МАУ не определялась.

Вопросы медикаментозной терапии АГ при беременности достаточно сложны, спектр антигипертензивных препаратов узкий, так как любое воздействие, в том числе медикаментозное, может отрицательно влиять на плод, а при благоприятном влиянии на плод лекарственный препарат может оказаться субоптимальным для матери. Необходимо учитывать также и возможность органо-протективного эффекта антигипертензивного средства, в связи с чем был оценен не только уровень снижения АД, но и динамика величины ß-APM и МАУ у пациенток с АГ через 14 недель лечения. В качестве антигипертензив-ной терапии 47 женщинам (78%) был назначен бисопролол (Конкор, «Такеда») в начальной дозе 5,0-10,0 мг в сутки, 13 пациенткам (22%) - комбинация бисопро-лола 5,0-10,0 мг с нифедипином SR/GITS 30 мг в сутки. Через 8 недель у 9 пациенток (19%) монотерапия бисопрололом в дозе 10,0 мг оказалась неэффективной по показателям СМ АД и офисного АД, в связи с чем этим пациенткам к лечению был добавлен нифедипин SR/GITS 30 мг однократно в сутки. В результате - через 14 недель 38 женщин (63%) получали монотерапию бисопрололом 5,0-10,0 мг в сутки и 22 пациентки (37%) - комбинацию бисопро-лола 5,0 мг с нифедипином SR/GITS 30 мг в сутки. Все эти препараты по критериям Food and Drug Administration (FDA) относятся к категории «С» и разрешены к применению у беременных (Briggs G. et al., 2005).

Исходно до начала терапии МАУ выявляли у 4 женщин (10%), которым была назначена монотерапия БАБ и у 7 пациенток (32%), получивших комбинированную терапию БАБ с БКК. Следует заметить, что практически все они (10 человек) имели патологическую прибавку в весе за период гестации. Через 14 недель лечения, несмотря на нормализацию АД, МАУ регистрировали у 9

(24%) пациенток, получавших монотерапию БАБ и у 8 (36%) беременных, леченных комбинацией БАБ с БКК.

55(47;62) (1) 58(51;65) (3)

Монотерапия БАБ Комбинация БАБ+БКК

■ Исходно ЕЗ Через 14 недель

Рисунок 7. Величина р-АРМ у беременных с артериальной гипертонией исходно и на фоне монотерапии БАБ или комбинации БАБ с БКК, (Me (25%;75%))

Примечание: р i_2= 0,0006, р 0,004, р ,.3 = 0,264, р 1Л= 0,018.

Течение беременности у 4 пациенток осложнилось преэклампсией. Следует подчеркнуть, что все эти пациентки были с патологической прибавкой в весе за период гестации, что в сочетании с наличием МАУ или протеинурии может рассматриваться в качестве прогностически неблагоприятного фактора осложненного течения беременности.

Вместе с тем, положительная динамика под влиянием лечения наблюдалась в отношении величины Р-АРМ, которая достоверно снизилась, особенно в группе пациенток, получавших бисопролол (рисунок 7).

Старт антигипертензивной терапии у пациенток с АГ в репродуктивном периоде, а также в пери- и постменопаузе, у которых по шкале SCORE риск кардиоваскулярных событий был низким или умеренным, начинали с монотерапии каким-либо антигипертензивным препаратом: блокатором рецепторов к ангиотензину II (БРА), ингибитором ангиотензинпревращающего фермента (и-АПФ), БКК или БАБ.

Если через 2 недели от начала лечения не достигали целевого уровня АД, пациенткам увеличивали дозу антигипертензивного препарата до максимальной и через последующие 2 недели, в случае отсутствия должного антигипертензивного эффекта, к лечению добавляли препарат из другой группы. У пациенток

с умеренным или высоким риском кардиоваскулярных событий по шкале SCORE антигипертензивную терапию начинали с комбинации: и-АПФ (Рамиприл «Пирамил», «Сандоз») + БАБ (Бисопролол «Конкор», «Таке-да»); БРА(Лозартан «Лозарел», «Сандоз») + БАБ (Бисопролол, «Конкор», «Таке-да»); БКК (Нифедипин SR/GITS «Нифекард XL» «Сандоз») + БАБ (Бисопролол «Конкор», «Такеда»); и-АПФ (Рамиприл «Пирамил», «Сандоз») + Лодоз, «Таке-да»; БРА (Лозартан «Лозарел», «Сандоз») + Лодоз, «Такеда».

Таким образом, через 14 недель 37% пациенток с АГ принимали монотерапию, комбинацию антигипертензивных препаратов получали 63% пациенток (таблица 10).

Таблица 10.

Распределение пациенток с артериальной гипертонией различного возраста в зависимости от характера антигипертензивной терапии

Параметры Репродуктивный Перименопаузальный Постменопаузальный

период период период

1 группа (п=59) 2 группа (п=102) 3 группа (п=67)

Антигипертензивная монотерапия

и-АПФ 3 (5%) 22 (22%) 13 (20%)

БРА 4 (7%) 18(17%) 12(18%)

БАБ 10(17%) 0 (0%) 0 (0%)

БКК 3 (5%) 0 (0%) 0 (0%)

ВСЕГО: 20 (34%) 40 (39%) 25 (37%)

Переведено на комбинированную терапию 2-мя 7 (12%) 23 (23%) 16 (24%)

препаратами:

Антигипертензивная комбинированная терапия

и-АПФ+БАБ 5 (8%) 24 (24%) 15 (22%)

БРА+БАБ 6(10%) 16(15%) 8(12%)

БКК+БАБ 28 (48%) 0 (0%) 0 (0%)

Переведено на комбинированную терапию 3-мя 0 (0%) 11 (11%) 9 (13%)

препаратами:

и-АПФ+БАБ+Д 0 (0%) 12(12%) 9(13%)

БРА+БАБ+Д 0 (0%) 10(10%) 10(15%)

ВСЕГО: 39 (66%) 62 (61%) 42 (62%)

Учитывая относительную кратковременность периода наблюдения, было получено ожидаемое отсутствие достоверных изменений по таким парамет-

рам, как толщина КИМ, ИММЛЖ, М различных типов артерий и СКФ (таблица 11).

Вместе с тем, наблюдалась достоверная положительная динамика МАУ, которая исходно определялась почти у каждой второй пациентки с АГ в репродуктивном (41%) и перименопаузальном (43%) периодах и у каждой четвертой - в постменопаузе (25%). На фоне антигипертензивной терапии экскреция МАУ имела место лишь у 15% женщин с АГ во всех группах наблюдения.

Таблица 11.

Лабораторно-инструментальные показатели, отражающие состояние органов-мишеней, на фоне антигипертензивной терапии у женщин в различные периоды

жизни, (Ме (25%;75%))

Группа па- Параметры Исходно Через 14 недель Р

циенток сАГ терапии

=Г СКФ по СКЮ-ЕР1, мл/мин 98 (77;106) 96 (75;104) ns

О а МАУ, мг/л 33 (7;82) 6 (0;34) 0,001

си р-АРМ, усл.ед. 44 (39;65) 27 (20;39) <0,0001

тКИМ, мм 0,7 (0,7;0,9) 0,7 (0,7;0,9) ns

В Ш ОСА 0,73 (0,71 ;0,76) 0,72 (0,71;0,74) ns

к н ИММЛЖ, г/м2 78,7 (70,7;94,8) 79,0 (72,1;95,5) ns

и Ш сегм. поч. арт. 0,59 (0,55;0,65) 0,60 (0,55;0,63) ns

о Ш меж. поч. арт. 0,56 (0,51;0,64) 0,56 (0,49;0,61) ns

с о ЭЗВД, % 18,6 (9,1;25,0) 20,3 (12,0;25,1) 0,008

ЭНВД,% 27,0 (22,2;32,3) 26,7 (24,1;31,5) ns

СКФ по СКО-ЕР1, мл/мин 82 (72;98) 80 (70;96) ns

« МАУ, мг/л 73 (21;180) 6 (0;30) <0,0001

X -а Р-АРМ, усл.ед. 48 (33;70) 32 (21;45) <0,0001

5 тКИМ, мм 0,8 (0,8;0,9) 0,8 (0,8;0,9) ns

о к я И ОСА 0,68 (0,65;0,72) 0,70 (0,63 ;0,72) ns

§ " ИММЛЖ, г/м* 76,8 (69,5;92,9) 79,0 (70,5 ;90,2) ns

а> с В И сегм. поч. арт. 0,59 (0,56;0,62) 0,59 (0,55;0,60) ns

я а. Щ меж. поч. арт. 0,53 (0,48;0,58) 0,55 (0,50;0,59) ns

С ЭЗВД, % 15,0 (7,7;23,1) 16,1 (11,1;21,6) 0,009

ЭНВД,% 21,2 (17,1;32,4) 25,1 (21,0;30,0) 0,004

СКФ по СКО-ЕР1, мл/мин 69 (63;76) 72 (67;75) ns

« МАУ, мг/л Ю (5;35) 7 (0;20) 0,0007

X л Р-АРМ, усл.ед. 30 (20;35) 30 (19;39) ns

1 ч тКИМ, мм 0,9 (0,8; 1,0) 0,9 (0,8; 1,0) ns

2 я Ш ОСА 0,70 (0,67;0,75) 0,70 (0,69;0,73) ns

5 о- О и ИММЛЖ, г/м' 90,7 (76,4; 105,9) 89,8 (74,2; 100,2) ns

и С 2 Ш сегм. поч. арт. 0,66 (0,62;0,70) 0,65 (0,60;0,73) ns

н о Ш меж. поч. арт. 0,68 (0,64;0,74) 0,65 (0,61;0,70) ns

с ЭЗВД, % 13,2 (7,5; 17,5) 15,7 (12,3;19,7) 0,0006

ЭНВД,% 20,0 (13,9;22,5) 22,2 (18,1;24,7) 0,0003

Функциональная активность САС, оцениваемая по величине р-АРМ, у пациенток в перименопаузе и постменопаузе достоверно снизилась и практически не изменилась у женщин в постменопаузе, у которых исходно она превышала референсные значения, но была достоверно ниже по сравнению с предыдущими группами.

Анализ вазомоторной функции эндотелия у женщин с АГ показал достоверное повышение ЭЗВД во всех исследуемых группах на фоне антигипертен-зивной терапии, но оно было менее значимым у женщин в постменопаузе, у которых ЭЗВД исходно была достоверно ниже по сравнению с двумя предыдущими группами (таблица 11).

Учитывая значительную вариабельность анализируемых лабораторно-инструментальных показателей на фоне лечения, был проведен более детальный анализ влияния характера антигипертензивной терапии на эти показатели. Так, у пациенток в репродуктивном периоде на фоне монотерапии БАБ было отмечено только достоверное двукратное снижение величины р-АРМ (до лечения Ме 43 усл.ед. (25%;75%:42;65 усл.ед.), на фоне терапии - Ме 24 усл.ед. (25%;75%:22;28 усл.ед.), р=0,012). В то время как комбинация БАБ с БКК приводила к уменьшению величины р-АРМ почти на 50% (49,2%, р<0,0001) и к снижению экскреции МАУ на 95% (р=0,004). У этих же пациенток отмечалось улучшение вазомоторной функции эндотелия по ЭЗВД (до лечения Ме 16,2% (25%;75%:9,1;24,2%), на фоне терапии - Ме 19,0% (25%;75%:12,3;24,4%), р=0,003).

Таких изменений лабораторно-инструментальных параметров как ЭЗВД, ЭНВД, величина Р-АРМ и уровень МАУ у пациенток с АГ в перименопаузе, получавших монотерапию и-АПФ или БРА не произошло. Вместе с тем комбинация и-АПФ с БАБ способствовала достоверному снижению уровня МАУ на 92,8% (р=0,017) и улучшению вазомоторной функции эндотелия, оцененной по ЭЗВД на 35,1% (р=0,041).

Снижение уровня МАУ (на 92,9%, р=0,018) и повышение показателя ЭЗВД (на 21,6%, р=0,008) отмечалось у пациенток, получавших комбинацию

и-АПФ с Лодозом. Функциональная активность САС, оцениваемая по величине Р-АРМ, у этой группы пациенток достоверно снизилась (на 61,4%, р=0,002) к концу периода наблюдения.

Комбинация БРА с БАБ у пациенток в перименопаузальном периоде приводила к значимому снижению уровня МАУ на 75,3% (р=0,012) и величины Р-АРМ на 51,3% (р=0,008). Вместе с тем, комбинация БРА с Лодозом способствовала достоверному снижению экскреции МАУ на 95,9% (р=0,028), величины р-АРМ на 60,3% (р=0,0003), а также повышению показателей ЭЗВД на 27,3% (р=0,021) и ЭНВД на 25,3% (р=0,017).

В постменопаузе монотерапия и-АПФ, также как и у женщин в перименопаузальном периоде, не приводила к значимому улучшению показателей ЭЗВД, ЭНВД, величины Р-АРМ и уровня МАУ. Органопротективный эффект в этой группе пациенток оказывал только БРА, под влиянием которого отмечалось достоверное снижение уровня МАУ на 45,1% (р=0,043). Комбинированная терапия и-АПФ в сочетании с БАБ или Лодозом также как и монотерапия и-АПФ или БРА, у этих пациенток приводила лишь к незначительным положительным изменениям, которые проявлялись только улучшением функции эндотелия по показателю ЭЗВД на 42,4% (р=0,002). Вместе с тем, комбинация БРА с Лодозом или БАБ способствовала не только снижению уровня МАУ (до лечения Me 14 мг/л (25%;75%:8;80 мг/л), на фоне терапии Me 9 мг/л (25%;75%:0;23 мг/л), р=0,032), но и улучшению вазодилатирующих свойств эндотелия по ЭЗВД на 19,5% (р=0,035) и по ЭНВД на 14,4% (р=0,003).

Из представленных данных становится понятно, что наиболее выраженную органопротекцию у женщин с АГ длительностью менее 5 лет во все периоды жизни обеспечивает комбинированная терапия, эффекты которой проявляются в снижении экскреции МАУ и величины Р-АРМ, а также в улучшении вазомоторной функции эндотелия по ЭЗВД и дилатационного резерва плечевой артерии по ЭНВД.

ВЫВОДЫ

1. У женщин с артериальной гипертонией длительностью менее 5 лет выявлялось снижение эндотелий-зависимой и эндотелий-независимой вазодилатации плечевой артерии, частота этих нарушений увеличивалась с возрастом и составляла, соответственно, в репродуктивном периоде 16% и 0%, в перименопаузе 33% и 23%, в постменопаузе 41% и 38%. У практически здоровых женщин снижение ва-зодилатирующей функции эндотелия наблюдалось только в постменопаузальном периоде (25%).

2. Нарушение вазомоторной функции эндотелия и дилатационного резерва плечевой артерии у всех пациенток с артериальной гипертонией в перименопаузаль-ном периоде сочеталось с повышением уровней эндотелина-1 и асимметричного диметиларгинина и у 76% - со снижением концентрации оксида азота; уровни БЕ-селектина и антигена фактора Виллебранда ни в одном случае не выходили за пределы нормативных величин.

3. Несмотря на незначительную длительность артериальной гипертонии, у каждой пятой пациентки в репродуктивном возрасте и в перименопаузе выявлялась гипертрофия левого желудочка (концентрическое ремоделирование 16% и 12%, концентрическая гипертрофия 6% и 9%). В постменопаузе при той же продолжительности заболевания гипертрофия левого желудочка имела место более чем у половины женщин (57%) и была представлена концентрическим ремоделирова-нием (25%) и концентрической гипертрофией левого желудочка (32%). Гипер-, гипо- и нормокинетические типы центральной гемодинамики имели место во всех возрастных группах с одинаковой частотой.

4. Признаки субклинического атеросклероза в виде утолщения комплекса интима-медиа, гемодинамически незначимых атеросклеротических бляшек и ремоде-лирования сонных артерий чаще всего встречались у женщин в постменопаузе независимо от наличия артериальной гипертонии. В репродуктивном периоде в 90% наличие проявлений субклинического атеросклероза сопровождалось нарушением функции эндотелия по эндотелий-зависимой вазодилатации плечевой артерии, при нормальных показателях эндотелий-независимой вазодилатации. В

перименопаузе и постменопаузе признаки субклинического атеросклероза были ассоциированы с дисфункцией эндотелия у всех женщин и практически в равных процентах сочетались со снижением эндотелий-зависимой вазодилатации плечевой артерии (41% и 37%) или эндотелий-независимой вазодилатации плечевой артерии (23% и 33%) или нарушением обеих проб (36% и 30%).

5. Микроальбуминурия выявлялась у каждой третьей пациентки с артериальной гипертонией независимо от возраста и коррелировала с показателями вазореак-тивности плечевой артерии и индексом резистентности междолевых почечных артерий: в репродуктивном периоде (г мау-эзвд = - 0,56; г Мау-м = 0,30), в перименопаузе (г мау-эзвд = - 0,37; г мау-и = 0,32), в постменопаузе (г мау-эзвд = - 0,46; г мау-энвд = - 0,32; г мау-ш = 0,37). Нарушение функционального состояния почек в виде снижения скорости клубочковой фильтрации, ассоциированной со снижением дилатационного резерва плечевой артерии, отмечалось у женщин в перименопаузе (67%, р=0,025) и в постменопаузе (62%, р=0,009). У беременных с артериальной гипертонией с патологической прибавкой в весе за период гестации, частота микроальбуминурии составила 59%.

6. Гиперсимпатикотония, проявляющаяся повышением величины Р-АРМ более 40 усл.ед., наблюдалась у всех женщин с артериальной гипертонией в репродуктивном возрасте и в перименопаузе и у 76% - в постменопаузе. У всех пациенток повышенные величины Р-АРМ коррелировали с увеличением общего периферического сопротивления сосудов, а в репродуктивном возрасте и в перименопаузе -со снижением >Ю-продуцирующей функции эндотелия, кроме того в перименопаузе еще и с нарушением адгезивной функции эндотелия (г р_арм-адма = 0,26; г р. АРм-вЕ-селектин = 0,39; г р-дрм-у\\Ф:А8 = 0,42). У всех беременных с артериальной гипертонией с патологической прибавкой в весе за период гестации наблюдалась выраженная гиперсимпатикотония (Ме р-АРМ 65 усл.ед. (25%;75%: 50;68 усл.ед.)), также коррелировавшая с увеличением общего периферического сопротивления сосудов (1=0,73). У практически здоровых женщин частота гиперсимпатикотонии была ниже и составила: 53% в репродуктивном периоде, 70% в перименопаузе, 32% в постменопаузе и 55% при беременности.

7. У пациенток с артериальной гипертонией в репродуктивном периоде, несмотря на отсутствие дислипидемии и относительно небольшую частоту ожирения (20%), снижение вазодилатирующих свойств эндотелия коррелировало с параметрами липидного обмена (г эзвд-ох= - 0,63; г эзвд-лпнп= - 0,64), индексом массы тела (г эзвд-имт = - 0,64), окружностью талии (г эзвд-окр.тшти = - 0,51). В пери- и постменопаузе гиперхолестеринемия и атерогенная дислипидемия выявлялись с одинаковой частотой (до 70%) независимо от наличия артериальной гипертонии. В перименопаузе единственным параметром липидного обмена, коррелирующим со снижением вазодилатирующих свойств эндотелия, был уровень триглицеридов (г эзвд-тг = - 0,31; г энвд-тг = - 0,37), а в постменопаузе достоверность этой связи утрачивалась. В обеих возрастных группах в сравнении с пациентками репродуктивного возраста наблюдалось двукратное увеличение частоты абдоминального ожирения (42% и 55% женщин в пери- и постменопаузе, соответственно), но корреляция дилатационного резерва плечевой артерии с показателями, характеризующими телосложение была выявлена только в перименопаузе (г энвд-имт = -0,31; Г ЭНВД-окр.талии = - 0,32).

8. Комбинации антигипертензивных препаратов: бисопролола и нифедипина 8М31Т8, рамиприла и бисопролола, лозартана и бисопролола, рамиприла или лозартана в сочетании с Лодозом (бисопролол 2,5-5,0 мг и гидрохлортиазид 6,25 мг) по сравнению с монотерапией во всех группах у пациенток с артериальной гипертонией оказывали не только одинаковый гипотензивный эффект, снижая артериальное давление до целевых значений, но и проявляли органопротектив-ные эффекты: улучшение функционального состояния эндотелия, снижение сим-патико-адреналовой активности и уровня микроальбуминурии. У беременных с артериальной гипертонией комбинированная антигипертензивная терапия бисо-прололом с нифедипином Б Я/СПБ и монотерапия бисопрололом приводила к снижению величины р-АРМ, но не влияла на уменьшение частоты микроальбуминурии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. С целью раннего выявления дисфункции эндотелия как одного из ведущих механизмов регуляции сосудистого тонуса, в комплексное обследование пациенток с артериальной гипертонией длительностью менее 5 лет целесообразно включать исследование функции эндотелия различными методами: с помощью эндотелий-зависимой и эндотелий-независимой вазодилатации плечевой артерии, лабораторных маркеров дисфункции эндотелия, а также микроальбуминурии.

2. Лабораторно-инструментальные параметры дисфункции эндотелия могут быть использованы в качестве объективных количественных критериев органопротективной эффективности антигипертензивной терапии у пациенток с ранним анамнезом артериальной гипертонии.

3. В программу обследования беременных целесообразно включать исследование величины Р-адренорецепции мембран эритроцитов как показателя, характеризующего функциональное состояние симпатико-адреналовой системы, и в случае выявления выраженной гиперсимпатикотонии, ассоциированной с повышенным риском неблагоприятного течения гестации, разработать персонифицированный подход к ведению таких пациенток.

Перспективы дальнейшей разработки темы

Результаты проведенного исследования подчеркнули необходимость разработки мероприятий, направленных на раннюю диагностику поражения органов-мишеней, в том числе субклинического атеросклероза и метаболических нарушений у женщин различного возраста с АГ на этапе становления заболевания. В этом отношении планируется дальнейший мониторинг за пациентками с АГ на фоне эффективной антигипертензивной терапии с целью оценки органопротективного действия препаратов. Планируется продолжить наблюдение за женщинами различного возраста с нормальным уровнем АД с целью оценки возможного влияния метаболических нарушений, низкой

физической активности и других факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний на параметры сосудистого тонуса, функциональное состояние сердечно-сосудистой системы, почек и проводить мероприятия по своевременной коррекции выявленных нарушений.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ - артериальная гипертония

АД - артериальное давление

АДМА - асимметричный диметиларгинин

БАБ - Р-адреноблокаторы

БКК - блокаторы кальциевых каналов

БРА - блокаторы рецепторов к ангиотензину II

БЦА - брахиоцефальные артерии

ГБ - гипертоническая болезнь

ГЛЖ - гипертрофия левого желудочка

ДОД - доля объясняемой дисперсии

и-АПФ - ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента

ИММЛЖ - индекс массы миокарда левого желудочка

ИМТ - индекс массы тела

ИОТ - индекс отношения толщины

КДО - конечный диастолический объем

КИМ - комплекс интима-медиа

КСО - конечный систолический объем

ЛЖ - левый желудочек

ЛПВП - липопротеиды высокой плотности

ЛПНП - липопротеиды низкой плотности

МАУ - микроальбуминурия

ОПСС - общее периферическое сосудистое сопротивление ОХ - общий холестерин

РААС - ренин-ангиотензин-альдостероновая система

САС - симпатико-адреналовая система

СКФ - скорость клубочковой фильтрации

СМ АД — суточное мониторирование артериального давления

ТГ - триглицериды

ЭЗВД — эндотелий-зависимая вазодилатация ЭНВД - эндотелий-независимая вазодилатация Эхо-КГ — эхокардиография

CKD-EPI - Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration MDRD - Modification of Diet in Rénal Disease Study Me - медиана NO - оксид азота ns - недостоверно

p - уровень статистической значимости

г - коэффициент корреляции

RI - индекс резистентности

vWF:Ag - антиген фактора Виллебранда

Р-АРМ - Р-адренорецепция мембран эритроцитов

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ:

1. Адренореактивность организма у женщин с артериальной гипертонией и патологией щитовидной железы в период перименопаузы / П.З. Халимова, А.А. Голикова, Я.В. Брыткова [и др.] // Сборник материалов Российского национального конгресса кардиологов. Интеграция знаний в кардиологии - 2012. - С. 448.

2. Адренорецепция клеточных мембран у женщин с гипертонической болезнью в период перименопаузы / И.С. Гомова, Р.И. Стрюк, Я.В. Брыткова [и др.] // Материалы VII Всероссийской конференции "Проблемы женского здоровья и пути их решения". - 2013. - С. 27-28.

3. Брыткова, Я.В. Диагностическая ценность протеинурии и микроальбуминурии у беременных с повышенным артериальным давлением / Я.В. Брыткова // Российский медицинский журнал. - 2013. - №3. - С. 48 - 51.

4. Брыткова, Я.В. Функциональное состояние сосудистого эндотелия у женщин с артериальной гипертензией в перименопаузе / Я.В. Брыткова, И.С. Гомова, Р.И. Стрюк // Материалы VIII Национального конгресса терапевтов. - 2013. - С. 46 -47.

5. Бурлакова, Б.Н. Нарушение жирового обмена как фактор риска метаболических нарушений и артериальной гипертонии у практически здоровых мужчин / Б.Н. Бурлакова, Я.В. Брыткова, Р.И. Стрюк // Сборник материалов Российского национального конгресса кардиологов. Интеграция знаний в кардиологии - 2012. - С. 87-88.

6. Вегетативный статус у женщин с гипертонической болезнью в перименопаузе и при беременности / Р.И. Стрюк, A.A. Голикова, Я.В. Брыткова [и др.] // Кардиология. - 2012. - Т.52, №7. - С. 36 - 41.

7. Взаимосвязь маркеров функции эндотелия с активностью симпатико-адреналовой системы у женщин с артериальной гипертонией в перименопаузе / Р.И. Стрюк, Я.В. Брыткова, И.С. Гомова [и др.] // Материалы III Международного форума кардиологов и терапевтов. Специальный выпуск журнала Кардиоваску-лярная терапия и профилактика. - 2014. - Т. 13, №2s. - С.110.

8. Влияние комбинированной антигипертензивной терапии на функциональное состояние эндотелия у женщин с артериальной гипертонией / Я.В. Брыткова, И.С. Гомова, О.В. Татаринова [и др.] // Медицинский совет. - 2013. - №3. - С. 62 - 68.

9. Тендерные особенности факторов риска артериальной гипертензии у лиц среднего возраста / Б.Н. Бурлакова, Б.Г. Потиевский, Я.В. Брыткова [и др.] // Материалы Всероссийской научно-практической конференции «Неинфекционные заболевания и здоровье населения России». Профилактическая медицина. - 2012. -№15(2)-С. 21.

10. Тендерные особенности факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний у лиц среднего возраста / Р.И. Стрюк, Я.В. Брыткова, Б.Н. Бурлакова [и др.] // Медицинский совет. - 2013. - №9. - С. 106 - 108.

11. Гомова, И.С. О возможной взаимосвязи параметров жирового обмена с уровнем половых гормонов у женщин с артериальной гипертензией в перименопаузе / И.С. Гомова, Я.В. Брыткова, Р.И. Стрюк // Материалы VIII Всероссийской

конференции «Проблемы женского здоровья и пути их решения».- 2014. - С.11-12.

12. Дисфункция эндотелия и возможности ее коррекции у женщин с артериальной гипертонией в период перименопаузы / Р.И. Стрюк, Я.В. Брыткова, И.С. Гомова [и др.] // XX Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». Сборник материалов конгресса. - 2013. - С. 242.

13. Нефропротективный эффект комбинированной антигипертензивной терапии у женщин с артериальной гипертонией в перименопаузе / Я.В. Брыткова, И.С. Гомова, О.В. Татаринова [и др.] // Проблемы женского здоровья. - 2014. -Т. 9, №2. - С. 10 -16.

14. Нефропротективный эффект лозартана у женщин с ранними стадиями гипертонической болезни в перименопаузе / Р.И. Стрюк, Я.В. Брыткова, И.С. Гомова [и др.] // Материалы Московского международного форума кардиологов. Специальный выпуск журнала Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2013. -Т. 12, №2s. - С. 160.

15. Оценка состояния магистральных сосудов шеи у женщин с артериальной гипертонией и сахарным диабетом в перименопаузе / Я.В. Брыткова, A.M. Абду-разакова, И.С. Гомова [и др.] // Материалы VIII Всероссийского конгресса "Артериальная гипертония: от А.Л. Мясникова до наших дней" - 2012. - С. 73 - 74.

16. Оценка эндотелиальной функции у женщин с гипертонической болезнью в перименопаузальном периоде при различных вариантах антигипертензивной терапии / Я.В. Брыткова, И.С. Гомова, О.В. Татаринова [и др.] // Материалы VIII Национального конгресса терапевтов. - 2013. - С. 47-48.

17. Перинатальные исходы у беременных с артериальной гипертонией, корригированной бисопрололом и нифедипином SR/GITS / Р.И. Стрюк, Я.В. Брыткова, Павлова Л.Н. [и др.] // Системные гипертензии. - 2011. - Т.8, №2. - С. 28 - 31.

18. Роль инсулинорезистентности в развитии артериальной гипертензии у женщин в перименопаузе / Р.И. Стрюк, С.А. Берне, И.С. Гомова [и др.] // Материалы VII Всероссийской конференции "Проблемы женского здоровья и пути их решения". - 2013. - С. 60-61.

19. Состояние вегетативной нервной системы у женщин с артериальной гипертонией в различные периоды жизни / Я.В. Брыткова, A.A. Голикова, A.M. Абду-разакова [и др.] // Материалы VIII Всероссийского конгресса "Артериальная гипертония: от A.JI. Мясникова до наших дней" - 2012. - С. 17.

20. Структурные изменения сонных артерий у женщин с гипертонической болезнью в перименопаузе / Я.В. Брыткова, Т.И. Ромашкина, И.С. Гомова [и др.] // Материалы VII Всероссийской конференции "Проблемы женского здоровья и пути их решения". - 2013. - С. 11-12.

21. Стрюк, Р.И. Артериальная гипертония при беременности: диагностика, лечение прогноз / Р.И. Стрюк, Я.В. Брыткова // Медицинский совет. - 2012. - №7. -С. 46-51.

22. Стрюк, Р.И. Дисфункция эндотелия - ранний маркер дебюта артериальной гипертонии / Р.И. Стрюк, Я.В. Брыткова // Материалы III Международного форума кардиологов и терапевтов. Специальный выпуск журнала Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2014. - Т. 13, №2s. - С.110.

23. Стрюк, Р.И. Место ß-адреноблокаторов в терапии кардиоваскулярных заболеваний у беременных женщин / Р.И. Стрюк, Я.В. Брыткова // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. - 2012. - Т. 8, №5. - С. 699 - 702.

24. Стрюк, Р.И. Функциональное состояние клеточных мембран у беременных с артериальной гипертонией / Р.И. Стрюк, В.Н. Бортникова, Я.В. Брыткова // Комплексные проблемы сердечно-сосудистых заболеваний. - 2013. - №3. - С. 72 - 76.

25. Функциональное состояние симпатико-адреналовой системы и почек у женщин с артериальной гипертонией в перименопаузе на фоне антигипертензив-ной терапии / Я.В. Брыткова, И.С. Гомова, О.В. Татаринова [и др.] // Медицинский совет. - 2013. - №2. - С. 34 - 39.

26. Функция эндотелия у женщин с артериальной гипертонией в перименопау-зальном периоде на фоне комбинированной антигипертензивной терапии / Р.И. Стрюк, Я.В. Брыткова, И.С. Гомова [и др.] // Материалы Московского международного форума кардиологов. Специальный выпуск журнала Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2013. - Т. 12, №2s. - С. 160-161.

27. Является ли протеииурия прогностическим фактором, оказывающим влияние на роды и перинатальные исходы? / Р.И. Стрюк, Я.В. Брыткова, Г.С. Щепет-кова [и др.] // Лечебное дело. - 2012. - № 1. - С. 69 - 73.

28. Brytkova, Y. Perinatal Outcomes in Women with Arterial Hypertension and Different Weight Gain During Pregnancy / Y. Brytkova, R. Stiyuk // Book of abstracts The 3rd International Congress on Cardiac Problems in Pregnancy. - 2014. - P. 192.

29. Brytkova, Y. Perinatal Outcomes in Pregnant Women with Different Levels of Proteinuria / Y. Brytkova, R. Stryuk // Book of abstracts The 3rd International Congress on Cardiac Problems in Pregnancy. - 2014. - P. 191.

30. Brytkova, Ya. Clinical efficacy of combined antihypertensive therapy with Nifekard XL and bisoprolol in pregnant women with arterial hypertension / Ya. Brytkova, R. Stryuk, E. Sokova // First International Congress on Cardiac Problems in Pregnancy. - 2010. - P. 135.

31. Brytkova, Ya. Hypersympathicotonia relationship with some parameters of cardiovascular remodeling in hypertensive women of reproductive age / Ya. Brytkova, R. Stryuk, I. Gomova // Journal of Hypertension. - 2014. - Vol. 32, №1. - P. 348.

32. Vegetative status in pregnant and perimenopausal women with hypertension / R. Stryuk, A. Golikova, Y. Brytkova [et al.] // Book of abstracts The 3rd International Congress in cardic problems in pregnancy. - 2014. - P. 193.

Отпечатано в РИО МГМСУ 127473, г. Москва, ул. Делегатская, д. 20, стр. 1.

Заказ № 501. Тираж 100 экз.