Автореферат и диссертация по медицине (14.01.05) на тему:Клинико-патогенетическое значение параметров липидного спектра крови в развитии ранних и отдаленных осложнений инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST

На правах рукописи

Дылева Юлия Александровна

КЛИНИКО-ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ПАРАМЕТРОВ ЛИПИДНОГО СПЕКТРА КРОВИ В РАЗВИТИИ РАННИХ И ОТДАЛЕННЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ ИНФАРКТА МИОКАРДА С ПОДЪЕМОМ

СЕГМЕНТА вТ

14.01.05 - кардиология 14.03.03 - патологическая физиология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Кемерово - 2014

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном научном учреждении «Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний»

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, доцент, кандидат медицинских наук

Каретникова Виктория Николаевна Груздева Ольга Викторовна

Официальные оппоненты:

Жукова Оксана Борисовна - доктор медицинских наук, Филиал "Томский научно-исследовательский институт курортологии и физиотерапии" Федерального государственного бюджетного учреждения "Сибирский федеральный научно-клинический центр Федерального медико-биологического агентства", экспериментальная лаборатория биомедицинских технологий, ведущий научный сотрудник

Репин Алексей Николаевич - доктор медицинских наук, профессор, Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Научно-исследовательский институт кардиологии», отделение реабилитации больных сердечно-сосудистыми заболеваниями, руководитель Ведущая организация:

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Красноярский государственный медицинский университет имени профессора В.Ф. Войно-Ясенецкого" Министерства здравоохранения Российской Федерации, г. Красноярск

Защита состоится « _ » _ 2014 г. в _ часов на заседании

диссертационного совета Д 208.035.02 при ГБОУ ВПО КемГМА Минздрава России по адресу: 650029, г. Кемерово, ул. Ворошилова, 22 А

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО КемГМА Минздрава России и на сайте www.kemsma.ru

Автореферат разослан «_»_2014 г.

Ученый секретарь диссертационного совета,

доктор медицинских наук, профессор Разумов Александр Сергеевич

ч;:^- 3

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы исследования

Несмотря на достигнутые в последние годы значительные успехи в диагностике и лечении сердечно-сосудистых заболеваний ишемическая болезнь сердца (ИБС) и наиболее значимое и опасное ее проявление - инфаркт миокарда (ИМ) остаются главной причиной инвалидизации и смертности населения всех развитых стран (Болдырева А. А., 2005; Харченко В. И., 2005; Kauf Т. L., 2006; Александровский Ю. А., 2010; Чазов Е. И., 2011; Шальнова С. А., 2012).

ИМ ассоциируется с высокой вероятностью развития госпитальных и постгоспитальных осложнений (Thune J. J., 2011): повторных острых коронарных событий, нарушений ритма сердца, сердечной недостаточности, внезапной сердечной смерти (Гайковая JI. Б., 2010). Высокий уровень осложнений ИМ, возможно, является следствием недоучета важных факторов, влияющих на прогноз. Поиск наиболее значимых предикторов неблагоприятного исхода заболевания является актуальной проблемой.

Потенциальный интерес могут представлять свободные жирные кислоты (СЖК), патогенетическая роль которых обсуждается многими исследователями. В физиологических условиях СЖК выполняют функцию энергетического снабжения кардиомиоцитов. При ишемии основным источником энергии служит анаэробное окисление глюкозы. Содержание СЖК при этом повышается в сыворотке крови, что, вероятно, является потенциальным фактором развития повторных острых коронарных событий (Oliver М. F., 2006; Pilz S„ 2007; Schonfeld P., 2008; Oliver M. F., 2011).

Не менее перспективным направлением в изучении механизмов развития осложнений ИМ может являться определение окислительно-модифицированных липопротеинов низкой плотности (омЛПНП), играющих ключевую роль в атеротромбозе (Tsimicas S., 2003; Meisinger С., 2005; Ishigaki Y., 2008). Одной из возможных причин накопления омЛПНП в крови является нарушение баланса в системе про-/антиоксиданты, с преобладанием процессов свободно-радикального окисления (перекисного окисления липидов). Известно, что омЛПНП активируют иммунокомпетентные клетки, приводя к усиленной наработке антител к ним (Virella G., 2003; Wu R., 2004; Luoma J. S., 2005; Mayr M„ 2006). На сегодняшний день остается малоизученной патогенетическая роль СЖК, омЛПНП и антител к ним в формировании ранних и отдаленных осложнений ИМ.

Степень научной разработанности темы исследования

Существенный вклад в исследование клинической значимости СЖК и омЛПНП у больных ССЗ внесли Bhardwaj A., Knuuti J., Lopaschuk G. D., Oliver M. F., Opie L. H„ Pirro M„ Van der Vusse G. J., Стаценко M. E., Туркина С. В. и др. Оценку роли омЛПНП и антител к ним у пациентов с заболеваниями сердечнососудистой системы проводили Khot U. N., Lopes-Virella М., Naruko Т., Schonfeld P., Steinberg D., Virella G„ Walldius G„ Wu. R., Воевода M. И., Рагино Ю. И. и другие исследователи. Вместе с тем, несмотря на многочисленные исследования, данные о комплексной оценке патогенетической, клинической и диагностической значимости данных маркеров у больных острым ИМ весьма противоречивы и единичны. Отсутствуют исследования о влиянии СЖК, омЛПНП и антител к ним на ранний и отдаленный прогноз у пациентов с ИМ с подъемом сегмента ST (HMnST).

Цель исследования: оценить патогенетическое значение и прогностическую ценность маркеров липидного спектра крови у пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST.

Задачи исследования

1. Выявить общие закономерности изменения параметров липидного профиля крови, включая свободные жирные кислоты, окислительно-модифицированные липопротеины низкой плотности и антитела к ним у пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST в остром периоде заболевания.

2. Оценить связь между изменениями параметров липидного спектра сыворотки крови и развитием ранних осложнений инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST (острой сердечной недостаточности, жизнеопасных нарушений ритма сердца и ранней постинфарктной стенокардии).

3. Изучить особенности изменения баланса про-/антиоксидантной активности у пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST в зависимости от осложнений в госпитальном периоде.

4. Выявить зависимость изменений показателей липидного статуса у пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST от количества стенозированных коронарных артерий.

5. Оценить прогностическую значимость параметров липидного профиля, про- и антиоксидантной активности плазмы крови в развитии прогрессирующей стенокардии, повторного инфаркта миокарда, декомпенсации сердечной

недостаточности, острого нарушения мозгового кровообращения у больных, перенесших инфаркт миокарда с подъемом сегмента БТ.

6. Разработать математическую модель индивидуального прогноза прогрессирующей стенокардии с учетом изменения показателей липидного профиля крови и параметров про-/антиоксидантной активности плазмы крови.

Научная новизна исследования

Доказано, что у пациентов с ИМпЗТ отмечается высокое содержание СЖК, омЛПНП и антител к ним на 1-е сутки заболевания относительно контрольных значений и на 12-е сутки относительно содержания в 1-е сутки.

Установлено, что повышение концентрации СЖК, омЛПНП и антител к ним является фактором, определяющим течение ИМп8Т и его прогноз. На основании результатов оценки динамики изученных показателей в госпитальном периоде разработаны прогностические модели оценки риска ранних осложнений ИМ (острой сердечной недостаточности (ОСН), жизнеопасных нарушений ритма сердца (ЖНР), ранней постинфарктной стенокардии (РПИС), которые наряду с традиционными параметрами липидного спектра учитывают показатели антиоксидантного статуса с содержанием СЖК, омЛПНП и антител к ним (процент классификации моделей >75%).

Показано, что смещение баланса про-/антиоксидантной систем в сторону свободно-радикальной активности не зависит от течения ИМп8Т.

Выявлено, что с увеличением числа пораженных коронарных артерий у больных ИМпБТ возрастает содержание СЖК, омЛПНП и антител к ним.

Установлена наибольшая ценность СЖК (ОШ=4,8, 95% ДИ=2,0-10,1, р=0,011) в определении неблагоприятных отдаленных исходов ИМ, омЛПНП (С)Ш=2,0, 95% ДИ=2,0-2,0, р=0,002) и антител к ним (ОШ=2,2, 95% ДИ=2,0-2,0, р=0,003), оцененных на 12-е сутки. Учитывая наибольшую значимость СЖК, установлено пороговое значение концентрации данного маркера (0,6 ммоль/л, площадь под ЯОС кривой - 0,753 чувствительность - 68%, специфичность - 58%) для прогноза неблагоприятного исхода ИМ в течение года, в частности нестабильной стенокардии.

Создана модель оценки индивидуального риска прогресс ирования стенокардии в течение 619 дней после ИМ, в которую, как независимые предикторы, вошли СЖК и антитела к омЛПНП.

Теоретическая и практическая значимость работы

Результаты исследования расширяют представления об особенностях течения ИМ. Показана патогенетическая значимость изменений концентрации

компонентов липидного профиля и антиоксидантной активности плазмы крови в развитии неблагоприятного течения ИМ.

Высокие значения концентрации СЖК, омЛПНП и антител к ним в сыворотке крови больных ИМ в острый и подострый периоды заболевания (1 -е и 12-е сутки) позволяют повысить эффективность прогнозирования исходов ИМ у данной категории больных и являются основой дальнейшего изучения возможности их использования для диагностики ранних и отдаленных осложнений.

Впервые с помощью наиболее прогностически значимых параметров липидного профиля крови разработаны математические модели в виде формул для прогноза ранних осложнений ИМ (ОСН, ЖНР, РПИС), которые позволяют формировать группы риска с диагностической точностью более 75%. Определены вспомогательные биохимические критерии оценки отдаленного прогноза ИМ, основанные на определении сывороточных концентраций СЖК, омЛПНП и антител к ним, оцененных на 12-е сутки ИМ.

Практическую значимость представляет так же возможность использования СЖК и антител к омЛПНП в качестве критерия прогноза прогрессирующей стенокардии в течение года после ИМ и выбора индивидуальной тактики динамического наблюдения и лечения больных.

Определение концентрации СЖК, омЛПНП и антител к ним представляет большой прогностический потенциал для стратификации риска осложнений госпитального и годового постинфарктного периодов и решения проблемы повышения эффективности вторичной профилактики.

Методология и методы исследования

Работа носит клинический характер. Для решения поставленных задач использовано количественное определение аналитов в сыворотке крови пациентов спектрофотометрическим, турбидиметрическим и иммуноферментным методами. Объект исследования - патогенетическая и прогностическая значимость параметров липидтранспортной системы крови в формировании осложнений ИМ. Предмет исследования - пациенты с ИМп8Т. Достоверность полученных данных подтверждена методами математической статистики.

Положения, выносимые на защиту:

I. Повышенное содержание СЖК, омЛПНП и антител к ним ассоциировано с неблагоприятным течением госпитального периода ИМ - ЖНР, РПИС и ОСН.

2. Неблагоприятные исходы годового периода после ИМ связаны с изменениями липидного профиля крови - концентраций СЖК, омЛПНП и антител к ним, оцененных на 12-е сутки заболевания.

3. Значимыми клинико-патогенетическими факторами развития прогрессирующей стенокардии в течение года после ИМ являются снижение концентрации СЖК и повышение уровня антител к омЛПНП, оцененные на 12-е сутки, что подтверждает полученная модель индивидуального прогноза заболевания.

Степень достоверности результатов

О достоверности результатов диссертационного исследования свидетельствует достаточная выборка больных, применение современных методов исследования, непосредственное участие соискателя в получении исходных данных, использование адекватных методов статистического анализа с помощью программ Statistica 6.1. фирмы InstallShield Software Corporation (США) и SPSS 10,0 for Windows SPSS Inc (США).

Апробация материалов диссертации

Основные результаты доложены и обсуждены на научно-практической конференции, посвященной 20-летию Кузбасского кардиологического центра (Кемерово, 2010), на всероссийской научно-практической конференции «Актуальные проблемы сердечно-сосудистой патологии» (Кемерово, 2010), на научно-практической конференции молодых ученых и студентов с международным участием «Проблемы медицины и биологии» (Кемерово, 2011), на конкурсе молодых ученых «Наука-практике 2011» (Кемерово, 2011), на всероссийской конференции «Актуальные проблемы лабораторной диагностики и биотехнологии» (Кемерово, 2012), на молодежном региональном форуме «Старт» Инновационный конвент «Кузбасс: Образование, наука, инновации» (Кемерово,

2012), на всероссийской конференции «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной кардиологии» (Томск, 2013), на третьей научной сессии ФГБУ НИИ КПССЗ СО РАМН для молодых ученых «Наука-Практике» (Кемерово, 2013), на IV международном конгрессе «Кардиология на перекрестке наук» (Тюмень,

2013).

Поддержан грант «Разработка программного модуля поддержки принятия врачебных решений, по ведению больных после перенесенного инфаркта миокарда на основе прогностической модели риска» по программе «У.М.Н.И.К. -14» в Кемеровской области Федерального Фонда содействия развитию малых форм предприятий в научно-технической сфере.

Публикация результатов исследования

По теме диссертации опубликована 21 научная работа, из которых 16 статей в журналах, рекомендованных ВАК для публикации материалов диссертаций на соискание ученой степени кандидата наук.

Объем и структура работы

Диссертация изложена на 167 страницах машинописного текста, иллюстрирована 26 таблицами и 28 рисунками. Работа состоит из введения, трех глав (обзор литературы, материал и методы исследования, результаты собственных исследований и их обсуждение), заключения, содержит выводы, практические рекомендации и указатель литературы, включающий 53 ссылки на отечественные и 190 ссылок на зарубежные источники.

Личный вклад автора

Анализ данных литературы по теме диссертации, сбор первичных клинических и инструментальных данных обследования, выполнение лабораторных методов исследования, написание диссертации, анализ и статистическая обработка результатов выполнено лично автором.

Реализация результатов работы

Научные положения и практические рекомендации, сформулированные в диссертации, внедрены в практику отделений МБУЗ «Кемеровский кардиологический диспансер», г. Кемерово, Федерального государственного бюджетного научного учреждения «НИИ Комплексных проблем сердечнососудистых заболеваний», г. Кемерово, ГАУЗ КОКБ, г. Кемерово.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования. В исследование включено 133 пациента (90 мужчин и 43 женщины) с острым ИМп8Т, поступивших в стационар в течение 24 часов от начала клинических проявлений, средний возраст которых составил 60,25±1,12 лет.

Критерии включения пациентов в исследование: 1) наличие ангинозного болевого синдрома в грудной клетке в пределах 24 часов до поступления в клинику, не купирующегося приемом нитроглицерина; 2) признаки ишемии -элевации сегмента 8Т не менее чем в двух смежных отведениях на ЭКГ; 3) повышение содержания кардиоспецифических маркеров: креатинфосфокиназы МВ, тропонина Т; 4) информированное согласие пациента на участие в исследовании. Критерии исключения: 1) ИМ, осложнивший чрескожное коронарное вмешательство или коронарное шунтирование; 2) терминальная

почечная недостаточность (скорость клубочковой фильтрации < 15 мл/мин); 3) известная онкологическая патология; 4) наличие других заболеваний, значимо сокращающих продолжительность жизни (в том числе системные заболевания соединительной ткани).

В анамнезе у 93 (69,9%) пациентов регистрировалась АГ, у 72 (54,1%) -клиника стенокардии до развития ИМ, 56 (42,1%) больных курили, 57 (42,5%) пациентов имели отягощенный семейный анамнез ИБС. До развития индексного ИМ 21 (15,8%) пациент ранее уже перенес ИМ, 12 (9%) - инсульт, (^-образующий ИМ зарегистрирован у 88 (66,2%) пациентов, 0-необразующий ИМ - у 45 (33,8%), передняя локализация ИМ - у 74 (55,6%), задняя - у 50 (37,6%), задняя с захватом правого желудочка - у 9 (6,8%).

Всем больным при отсутствии противопоказаний в период пребывания в стационаре была назначена комбинированная коронароактивная, антитромботическая терапия.

Контрольную группу составили 33 человека, сопоставимых по полу и возрасту группе наблюдения.

В течение госпитального периода осуществлялась оценка конечных точек (госпитальные осложнения ИМ): ОСН по классификации КПНр (КППр I зарегистрирована у 102 (76,7%) пациентов, у 21 (15,8%) пациента -КННр И, у 4 (3%) больных - ЮШр III и у 6 (4,5%) - КлШр IV), РПИС выявлена у 14 (10,5%) пациентов, рецидив ИМ - у 7 (3,8%) пациентов, ЖНР (желудочковая экстрасистолия 3-5 градации по желудочковая тахикардия, фибрилляция

желудочков) - у 14 (10,5%) больных, у 4 (3%) - летальный исход. Наличие конечных точек расценивалось как неблагоприятный исход. В зависимости от наличия исходов ИМ пациенты были разделены на группы (рисунок 1).

Для выявления связи между количеством стенозированных коронарных артерий и показателями липидного профиля пациенты с ИМпЗТ (п=133) были распределены на 3 группы в соответствии с результатами коронароангиографии.

Для оценки отдаленного прогноза через 1 год от начала наблюдения, анализировали следующие конечные точки: смерть (от сердечно-сосудистых и других причин) - 10 (26,3%) человек, наличие повторных ИМ - 1 (2,6%) пациент, прогрессирование стенокардии - 27 (71,1%) человек, декомпенсации сердечной недостаточности - 7 (18,4%) больных. Данные события расценивали как неблагоприятный исход. Из анализа годового этапа исследования были исключены 4 (3%) больных, о которых не удалось получить информацию, а так же 4 (3%) пациента, умершие в период госпитализации от кардиогенного шока. В

зависимости от исхода ИМ через год были сформированы две группы: 38 (30,4%) пациентов составили группу с неблагоприятным течением ИМ, 87 больных (69,6%) - с благоприятным (рисунок 1).

Рисунок 1 - Дизайн исследования

Схема обследования включала сбор жалоб, анамнеза, клинический осмотр врачом-кардиологом, определение содержания маркеров некроза миокарда (креатинфосфокиназы-МВ, тропонина Т) в сыворотке крови, запись ЭКГ, проведение эхокардиографии, коронароангиографии. Скорость клубочковой фильтрации оценивали по упрощенной формуле МБ1Ш: Скорость клубочковой фильтрации=186х[Креатинин, мг/дл]"имх[Возраст, лет]'0,203в мл/мин/1,73 м2.

На госпитальном этапе обследование включало определение показателей липидного спектра крови на 1-е и 12-е сутки ИМ. Определение уровня общего холестерола (ОХС), триацилглицеролов (ТАГ), холестерола липопротеинов высокой, низкой, очень низкой плотности (ХС ЛПВП, ХС ЛПНП, ХС ЛПОНП), СЖК в сыворотке крови проводили спектрофотометрическим методом, аполипопротеинов Al (Ano Al) и В (Ano В) - турбидиметрическим методом с помощью стандартных тест-систем фирмы «Thermo Fisher Scientific» (Финляндия) на автоматическом биохимическом анализаторе Konelab 30i этой же фирмы. Количественным методом твердофазного иммуноферментного анализа определяли содержание омЛПНП, антител к ним в сыворотке крови и перекиси в плазме крови с использованием тест-систем фирмы Biomedica (Австрия), тиолсодержащих соединений в плазме крови - с помощью Immun diagnostic (Германия). Для статистической обработки полученной информации использовался пакет прикладных программ Statistica 6.1 и программа SPSS 10,0 for Windows. Для оценки и анализа полученных данных применялись непараметрические критерии: U-критерия Манна-Уитни, метод Колмогорова-Смирнова, метод рангового анализа вариаций по Краскелу-Уоллису, тест Манна-Уитни с применением поправки Бонферрони. Оценка взаимосвязи между качественными переменными проводилась с использованием анализа таблиц сопряженности и критерия согласия у! или точного критерия Фишера. Для исследования зависимостей между переменными использовался коэффициент ранговой корреляции Спирмена. Для выявления показателей, определяющих межгрупповые различия и выявления их прогностической значимости использовали линейный пошаговый дискриминантный анализ и метод пошагового логистического регрессионного анализа, регрессия Кокса. Значение уровня р<0,05 свидетельствовало о статистической значимости.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Для изучения роли маркеров липидтранспортной системы крови в развитии госпитальных осложнений HMnST пациенты были разделены на группы в зависимости от наличия «конечных точек» в госпитальном периоде с дальнейшим сравнением клинико-анамнестических и биохимических характеристик: 56 (42,1%) больных составили группу с неблагоприятным госпитальным исходом ИМ (62,6±1,35 года) и 77 (57,9%) - с благоприятным (58,73±2,89 лет). Группы были сопоставимы по полу и возрасту, глубине поражения сердечной мышцы и

наличию передней локализации ИМ. У пациентов с госпитальными осложнениями ИМ чаще встречались гиперхолестеролемия и стенокардия в анамнезе.

Уровень СЖК, омЛПНП и антител к ним в обеих группах пациентов в 1-е сутки ИМпЗТ значимо превышал показатели здоровых лиц в среднем в 9; 1,3; 1,4 раза соответственно. К 12-м суткам содержание СЖК снижалось в среднем в 2,3 раза, но оставалось выше показателей здоровых лиц. Содержание омЛПНП и антител к ним повышалось в обеих группах в среднем в 1,4 и 1,7 раза соответственно. Развитие госпитальных осложнений ИМ ассоциировалось с более высоким уровнем СЖК как на 1-е сутки (р=0,0002), так и на 12-е сутки (р=0,0003), омЛПНП и антител к ним на 12-е сутки (р=0,0025, р=0,0024 соответственно). У пациентов с ИМп5Т независимо от исхода госпитального периода выявлено снижение концентрации в плазме крови тиолсодержащих соединений, отражающих активность антиоксидантной системы, относительно значений контрольных лиц (р=0,0029 и р=0,0001 соответственно) и повышение содержания перекисей на 1-е сутки ИМ (р=0,0021, р=0,0019 соответственно). На 12-е сутки ИМпБТ значимых изменений маркеров не обнаружено.

Аналогичные закономерности обнаружены и при делении пациентов на группы в зависимости от вида госпитальных осложнений (ОСН, рецидивирующая ишемия миокарда и ЖНР), однако обнаружены следующие особенности. ОСН в пределах Н-1У классов по КППр ассоциировалась с более высоким содержанием омЛПНП (р=0,0012) и антител к ним (р=0,0112) в 1-е сутки ИМ и СЖК на 12-е сутки (р=0,0003). У пациентов с клиническими проявлениями ОСН концентрация перекисей была значимо выше, а уровень тиолсодержащих соединений ниже в 1 -е сутки ИМ (р=0,0123; р=0,0172 соответственно). Независимо от проявлений ОСН выявлены прямые корреляционные зависимости между концентрацией омЛПНП и уровнем СЖК (11=0,21; р=0,0014 и Я=0,19; р=0,0201), что свидетельствует в пользу индуцирующего влияния СЖК на появление и накопление в кровотоке атерогенных омЛПНП при развитии ИМ. В обеих группах обнаружены прямые взаимосвязи между уровнем СЖК на 1-е сутки ИМ и активностью изофермента МВ креатинкиназы, отражающей размер очага некроза миокарда (11=0,20, р=0,0211 и 11=0,30, р=0,0013 соответственно). Кроме того, в группе пациентов с ОСН II-IV классов обнаружены на 1-е сутки прямые корреляции между уровнем СЖК и конечным систолическим (Я=0,67, р=0,0103) и диастолическим (Я=0,63, р=0,0111) объемами, что подтверждает наличие тесной связи повышенного уровня СЖК с процессами постинфарктного ремоделирования миокарда.

Для определения наиболее информативных показателей, в оценке госпитальных осложнений ИМ был использован пошаговый дискриминантный анализ. Получены канонические линейные дискриминантные функции (КЛДФ) для изучаемых осложнений позволяющие рассчитать риск их развития. Информативными показателями для деления пациентов на группы в зависимости от степени выраженности ОСН являются: СЖК, омЛПНП, антитела к ним, ХС ЛПНП, ХС ЛПВП, оцененные на 12-е сутки: КЛДФ|=-3,378+3,139*СЖК-0,001хомЛПНП-Ю,004хантитела к омЛПНП-2,355*

ХС ЛПВП+1,08хХС ЛПНП Критерий Лямбда Вилкса (Х-Вилкса) равен 0,275. Крайние значения функции (центроиды кластеров) для данной модели равны: -0,768 для пациентов с ОСН Н-1У классов по ЮШр и 2,072 - для пациентов с ОСН I класса по Ю1Нр, середина расстояния между центроидами равна 0,652. Математическая модель, полученная дискриминантным анализом, позволяет диагностировать у пациента осложнение, для которого рассчитанное значение КЛДФ максимально приближено к соответствующему центроиду. Качество распознавания данных патологий составило 78%, чувствительность и специфичность соответственно равны 72,7%, 81,8%.

Пациенты с нарушениями ритма сердца характеризовались более высоким уровнем СЖК как в 1-е сутки, так и на 12-е сутки исследования в 1,9 (р=0,0002) и 1,2 раза (р=0,0021), соответственно, концентрацией омЛПНП в 1,5 раза (р=0,0011) в 1-е сутки и в 1,3 раза (р=0,0023) на 12-е сутки, уровнем антител к омЛПНП - в 1,4 раза в 1-е сутки (р=0,0031) и в 1,5 раза на 12-е стуки ИМ (р=0,0211).

Дискриминантная функция, позволяющая оценить в 1-е сутки ИМ риск развития аритмий в госпитальном периоде, имеет вид:

КЛДФ2=-3,135+0,017*КТО-0,56*СЖК+1,556*ХС ЛПВП+0,392хХС ЛПНП Критерий А.-Вилкса равен 0,928, центроиды кластеров равны -0,125 для группы пациентов с ЖНР и 1,075 для пациентов без таковых, середина расстояния между центроидами равна 0,475. Качество распознавания составило 75%, чувствительность метода - 74,4%, специфичность - 74,9%. На 12-е сутки дискриминантная функция имеет вид:

КЛДФл=-0,794-0,004хтиолсодержащие соединения+0,904хХС ЛПНП Критерий Х-Вилкса равен 0,986, центроиды кластеров равны: -0,034 и 0,456, середина расстояния между центроидами равна 0,211. Качество распознавания составило 61,1%, чувствительность и специфичность метода соответственно равны 42,9%, 62,3%.

Развитие РПИС ассоциировалось с более высокой концентрацией омЛПНП и антител к ним как на 1-е сутки: в 1,5 (р=0,0031) и 1,4 раза (р=0,0021) соответственно, так и на 12-е сутки ИМ: в 1,3 (р=0,0036) и 1,2 раза (р=0,0017) соответственно по сравнению группой неосложненного течения ИМ, что, вероятно, свидетельствует о роли данных маркеров в процессе дестабилизации атеросклеротической бляшки. Критическую роль в развитии РПИС могут иметь СЖК, избыток которых в печени является субстратом для генерации мелких плотных ЛПНП быстро трансформирующихся в омЛПНП. Пациенты с РПИС характеризовались значимо более высоким содержанием СЖК на 1-е и 12-е сутки: в 1,6 раза (р=0,0013) и в 1,2 раза (р=0,0022), соответственно.

Классификационная модель, полученная при дискриминантном анализе, позволяющая оценить в 1 -е сутки ИМ вероятность развития РПИС, статистически значима, процент классификации - 80%, чувствительность и специфичность -70,7%; 80,8% соответственно и имеет вид:

КЛДФ4=-3,238+0,010хКДО+0,049хфВ-0,532хСЖК+0,002хантитела к

омЛПНП+0,001 *перекиси-1,129*ХС ЛПВП Критерий Х-Вилкса равен 0,899, центроиды кластеров равны: -0,080; 1,292, середина расстояния между центроидами равна 0,606. Классификационная модель на 12-е сутки имеет вид:

КЛДФ5=-0,277+0,542хСЖК-0,001 хомЛГТНП+0,003хатитепа к омЛПНП-0,003хтиолсодержащие соединения-0,001 хперекиси+1,04*ХС ЛПВП-0,447хХС ЛПОНП Критерий А.-Вилкса равен 0,822, центроиды кластеров равны: -0,117 и 1,053, середина расстояния между центроидами равна 0,468. Качество распознавания риска РПИС составило - 85,8 %. чувствительность и специфичность соответственно равны 60,5%, 87,6%.

Показано, что для больных HMnST, осложненным развитием РПИС, характерно многососудистое поражение коронарных артерий (Spertus J. А., 2006). В настоящем исследовании пациентов с гемодинамически значимым стенозом > 75% одной коронарной артерии было 45 (33,8%) - 1-я группа, со стенозом > 75% двух коронарных артерий - 38 (28,6%) - 2-я группа, с поражением 3-х и более коронарных артерий - 50 больных (37,6%) - 3-я группа.

В проведенном исследовании уровень СЖК у больных с поражением 2-х коронарных артерий в 1,3 раза (р=0,0021) превышал показатели 1-й группы в 1-е сутки. У пациентов 3-й группы содержание СЖК выше в 1,4 раза (р=0,0025) и 1,3 раза (р=0,0019) на 1-е и 12-е сутки соответственно в сравнении с 1-й группой и в 1,2 раза (р=0,0006) - со 2-й группой больных на 12-е сутки заболевания, что

можно расценить как результат нарушений метаболического и энергетического гомеостаза в кардиомиоцитах, а уровень СЖК - как диагностический показатель, отражающий интенсивность этих нарушений.

Концентрация омЛПНП в 1,2 раза (р=0,0012) выше у пациентов со стенозом двух коронарных артерий по сравнению с пациентами 1-й группы, ив 1,87 раза (р=0,0034) показатели 3-й группы превышают уровень омЛПНП пациентов с однососудистым поражением. Кроме того, пациенты 3-й группы характеризовались более высоким содержанием омЛПНП (в 1,75 раза, р=0,0041) в сравнении с показателями 2-й группы. На 12-е сутки закономерность сохранялась: уровень омЛПНП во 2-й и 3-й группах превышал таковой в 1-й группе в 1,26 (р=0,0014) и 2,13 (р=0,0031) раза соответственно, у пациентов с поражением 3-х и более сосудов в 1,69 раза выше (р=0,0037), чем у больных со стенозами 2-х артерий.

Уровень антител у пациентов со стенозом 1-й коронарной артерии ниже по сравнению с группами с 2-х сосудистыми и многососудистыми стенозами в 1,17 (р=0,0034) и 1,70 (р=0,0022) раз соответственно в 1-е сутки. При этом сравнение пациентов, имеющих стенозы более одной коронарной артерии, демонстрируют наиболее выраженные изменения содержания антител к омЛПНП у больных со стенозами 3-х и более коронарных артерий (р=0,0112).

Таким образом, выраженное увеличение СЖК, омЛПНП и антител к ним ассоциированное с многососудистым поражением коронарного русла на фоне HMnST, может являться субстратом для реализации повторных коронарных событий.

На годовом этапе исследования проанализированы исходы у 125 (94%) из 133 пациентов. В структуре неблагоприятных годовых исходов HMnST преобладала прогрессирующая стенокардия - 27 (71,1%) больных, повторный ИМ наблюдался у 1 (2,6%) больного, признаки декомпенсации сердечной недостаточности диагностированы у 7 (18,4%) пациентов. В течение года наблюдения выявлено 10 (26,3%) летальных исходов, среди которых 5 случаев (50%) имели сердечно-сосудистые причины. Таким образом, 38 (30,4%) больных составили группу с неблагоприятным отдаленным исходом, 87 человек (69,6%) - с благоприятным. Группы были сопоставимы по полу и возрасту. У пациентов с неблагоприятным исходом чаще регистрировали гиперхолестеролемию и отягощенный семейный анамнез ИБС, стенокардию в анамнезе, перенесенные ранее ИМ, острые нарушения мозгового кровообращения.

Атерогенная дислипидемия проявлялась в равной степени не зависимо от исхода HMnST через I год. По-видимому, увеличение атерогенных фракций липидов имеет важное значение в инициации сердечно-сосудистой патологии, в то время как течение заболевания и формирование отдаленных осложнений связаны с другими показателями, имеющими непосредственное отношение к функционированию кардиомиоцитов. В настоящем исследовании показано, что на протяжении всего госпитального периода уровень СЖК был значимо выше в группе неблагоприятного исхода ИМ через год: в 1,4 раза (р=0,0037) на 1-е сутки и в 1,3 раза (р=0,0044) на 12-е сутки заболевания, уровень омЛПНП и антител к ним - в 1,2 раза (р=0,0281; р=0,0313 соответственно) в 1-е сутки ИМ.

Показано, что наибольшую ценность в отношении прогнозирования неблагоприятных исходов ИМ через год имеет содержание СЖК (ОШ=4,8, 95% ДИ=2,0-10,1, р=0,011), омЛПНП (0ш=2,0, 95% ДИ=2,0-2,01, р=0,002) и антител к ним (ОШ=2,2, 95% ДИ=2,0-2,01, р=0,003), оцененные на 12-е сутки. Установлено пороговое значение концентрации СЖК, оцененное на 12-е сутки, для расчета вероятного неблагоприятного исхода HMnST по ROC кривой, которое составило 0,6 ммоль/л. Чувствительность - 71,2%, специфичность - 62,1%. Площадь под ROC кривой=0,780, 95% ДИ=0,649, 0,910, р=0,002. Кривые кумулятивной доли пациентов по времени дожития относительно концентрации СЖК подтвердили достоверность разделения групп, и наибольшее расхождение кривых приходилось на точку 0,6 ммоль/л, при критерии Log Rank (Mantel-Cox) равном 3,07 и р=0,039.

Патофизиологическую значимость определения уровня СЖК, омЛПНП и антител к омЛПНП подтверждают так же результаты математического моделирования. С помощью регрессии Кокса создана математическая модель долгосрочного прогнозирования индивидуального риска прогрессирующей стенокардии, в течение 1,7 года после перенесенного ИМ. Данная модель позволяет рассчитать риск у конкретного пациента к определенному моменту времени на основании результатов лабораторного обследования на госпитальном этапе лечения. В прогностическую модель вошли как независимые предикторы концентрация СЖК и антител к омЛПНП, оцененные на 12-е сутки HMnST. Модель статистически значима (-2 Log Правдоподобия = 1322, %2=89, р<0,001):

11(1)=11оО)хехр(0,870хСЖК+0,002хантитела к омЛПНП), где h(t) - кумулятивная функция риска прогрессирования стенокардии;

ho(t) - базовый риск, одинаков для всех пациентов, возрастает с 0,02 до 0,6; 0,870 и 0,002 - коэффициенты Pi и р2 - показывают влияние каждого предиктора на функцию риска;

Exp (Р|СЖК + р2антитела к омЛПНП) - экспоненциальная функция, показывает вклад имеющихся у данного индивидуума факторов риска.

Применение такого подхода позволяет количественно оценить риск неблагоприятного исхода и, на наш взгляд, может способствовать в реальной клинической практике повышению комплаентности пациентов с HMnST к лечению.

Таким образом, полученные данные позволяют сформировать схему патогенеза развития осложнений ИМ (рисунок 2).

Роль свободных жирных кислот в развитии осложнений ИМ. В условиях острого нарушения коронарного кровообращения на фоне активации симпатоадреналовой системы происходит усиление липолиза в адипоцитах и, как следствие, накопление СЖК в крови (рисунок 2).

Высокие концентрации СЖК вызывают ряд метаболических изменений: снижают поступление и утилизацию глюкозы кардиомиоцитами, накопление промежуточных продуктов обмена СЖК препятствует окислительной утилизации пирувата, в результате чего формируется лактоацидоз, вызывающий разобщение тканевого дыхания и окислительного фосфорилирования, активирование фосфолипазы А2 с последующим повреждением мембранных структур клеток продуктами перекисного окисления липидов, увеличивает образование циклического аденозинмонофосфата, угнетает кальциевый насос саркоплазматического ретикулума и способствует перегрузке кардиомиоцитов ионами Са2+, инактивации Na+, К+-АТФазы. В совокупности эти эффекты приводят к нарушению мембранного потенциала КМЦ и угнетению их сократительной функции.

Роль окислительно-модифицированных липопротеинов низкой плотности и антител к ним в развитии осложнений ИМ. Активация окислительного стресса на фоне снижения антиоксидантной активности плазмы может являться одной из основных причин появления и накопления в кровотоке омЛПНП при ИМ (рисунок 2). Нарушение работы митохондриальных ферментов тканевого дыхания, инициирует образование активных форм кислорода, что приводит к окислительной модификации липопротеинов. Высокое содержание омЛПНП в кровотоке токсично для эндотелиоцитов, поскольку омЛПНП способны индуцировать некроз и апоптоз эндотелиальных клеток.

Рисунок 2

- Схема патогенеза осложнений инфаркта миокарда

Окисленные ЛПНП участвуют в дестабилизации атеросклеротической бляшки и запуске системного воспалительного ответа, активируя макрофаги, вызывая экспрессию индуцируемой циклооксигеназы-2, усиленную продукцию провоспалительных простагландинов (РвЕ2 и РН12), а также матриксных металлопротеиназ. Кроме того, омЛПНП приводят к активации иммунокомпетентных клеток, сопровождающейся аутосенсибилизацией и накоплением аутоантител в крови.

Антитела, образуя иммунные комплексы с омЛПНП, оказывают дополнительное повреждающее действие на эндотелий. По-видимому, концентрации омЛПНП и антител к ним не только отражают окислительные процессы, но и служат интегральной характеристикой активации воспаления, эндотелиальной дисфункции и тромбогенеза при ИМ.

Таким образом, выявлены значимые показатели липидного профиля - СЖК, омЛПНП и антитела к ним, играющие ключевую роль в инициации развития ранних и отдаленных осложнений ИМ, определение которых в раннем периоде ИМ позволяет оптимизировать подходы к стратификации риска развития кардиоваскулярных событий. Высокий уровень СЖК, омЛПНП и антитела к ним, сохраняющийся в период стабилизации состояния больных ИМ является теоретическим обоснованием для использования маркеров в качестве новых молекулярных терапевтических мишеней, воздействие на которые будет способствовать решению проблемы повышения эффективности вторичной профилактики.

ВЫВОДЫ

1. В остром периоде инфаркта миокарда с подъемом сегмента БТ изменения липидного профиля крови имеют общие закономерности: в 1-е сутки инфаркта миокарда увеличиваются концентрации свободных жирных кислот, окислительно-модифицированных липопротеинов низкой плотности и антител к ним, к 12-м суткам концентрация свободных жирных кислот снижается, не достигая контрольных значений, а содержание окислительно-модифицированных липопротеинов низкой плотности, так же как и антител к ним, повышается еще больше.

2. Повышение концентрации свободных жирных кислот, окислительно-модифицированных липопротеинов низкой плотности и антител к ним на 1-е сутки ИМ ассоциируется с развитием жизнеопасных нарушений ритма сердца, ранней постинфарктной стенокардии и острой сердечной недостаточности (П-1У

класса по ЮШр). На 12-е сутки сохраняется ассоциация с нарушениями ритма сердца и ранней постинфарктной стенокардией.

3. Развитие дисбаланса про-/антиоксидантной активности, проявляющееся повышенным образованием пероксида водорода и истощением тиолсодержащих соединений у пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента БТ не зависит от осложнений, развивающихся в госпитальном периоде.

4. С увеличением числа пораженных коронарных артерий у больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента БТ возрастает содержание свободных жирных кислот, окислительно-модифицированных липопротеинов низкой плотности и антител к ним в сыворотке крови в среднем в 1,3-1,7 раза по сравнению с пациентами с однососудистым поражением.

5. Повышение содержания свободных жирных кислот, окислительно-модифицированных липопротеинов низкой плотности и антител к ним на 12-е сутки инфаркта миокарда с подъемом сегмента 8Т увеличивает риск развития отдаленных осложнений в 4,8 раза, 2 раза, 2,2 раза соответственно и является прогностически неблагоприятным признаком развития осложнений в течение года.

6. Разработана математическая модель индивидуального прогноза прогрессирующей стенокардии, учитывающая патогенетическую значимость изменений липидного статуса сыворотки крови, позволяющая повысить объективность и информативность прогнозирования отдаленных осложнений инфаркта миокарда с подъемом сегмента 8Т.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

В клинике ФГБУ «Научно-исследовательского института комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний» СО РАМН разработаны методы стратификации риска неблагоприятных событий (ОСН, РПИС, рецидивирующий ИМ, жизнеопасные нарушения ритма сердца) в течение госпитального периода наблюдения. Метод основан на выявлении наиболее значимых маркеров неблагоприятного раннего (госпитального) прогноза у пациентов с ИМп8Т на 1 -е и 12-е сутки от его развития. Рекомендуется расширить традиционный липидный спектр и включить определение СЖК, окислительно-модифицированных ЛПНП, антител к окислительно-модифицированным ЛПНП на 1-е и 12-е сутки с последующим расчетом значений дискриминантных функций, позволяющих оценить риск определенного осложнения ИМ в госпитальном периоде.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ Статьи, опубликованные в журналах, рекомендованных ВАК

1. Клинико-лабораторная оценка липидтранспортной функции крови у пациентов с острым коронарным синдромом с подъемом сегмента ST / О. В. Груздева, Е. И. Паличева, Ю. А. Дылева и др. // Патология кровообращения и кардиохирургия. - 2010. - №4. - С. 36-41 (0,70 п. л.).

2. Роль свободных жирных кислот в оценке клинического течения инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST / О. В. Груздева, О. Л. Барбараш, Ю. А Дылева и др. // Сибирский медицинский журнал (Иркутск). - 2011. - № 2. - С. 29-32 (0,12 п. л.).

3. Определение окислительно-модифицированных липопротеинов и антител к ним при осложненном течении инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST / О. В. Груздева, О. Л. Барбараш, Ю. А. Дылева и др. // Клиническая лабораторная диагностика. - 2011. - №7. - С. 14-17 (0,49 п. л.).

4. Маркеры инсулинорезистентности у больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST / О. В Груздева, О. Л. Барбараш, Ю. А. Дылева и др. II. Российский кардиологический журнал - 2011. - №6. - С. 9-13 (0,58 п. л.).

5. Роль свободных жирных кислот в развитии клинических осложнений атеросклероза / О. В. Груздева, О. Л. Барбараш, Ю. А. Дылева и др. // Атеросклероз. - 2011. - № 1. - С. 19-25 (0,74 п. л.).

6. Дылева, Ю. А. Параметры липидтранспортной системы крови пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST в сочетании с многососудистым поражением коронарного русла / Ю. А. Дылева // Аспирантский вестник Поволжья. - 2012. - № 5-6. - С. 113-120 (0,66 п. л.).

7. Маркеры инсулинорезистентности и воспаления при инфаркте миокарда / О. В. Груздева, О. Л. Барбараш, Ю. А. Дылева и др. // Цитокины и воспаление. -

2012. - Т. 11. - №2. - С. 49-54 (0,76 п. л.).

8. Взаимосвязь ингибитора активатора плазминогена и свободных жирных кислот в диагностике инсулинорезистентности у больных инфарктом миокарда/ О. В. Груздева, О. Л. Барбараш, Ю. А. Дылева и др. // Сахарный диабет. - 2011. - №4. -С. 18-23 (0,64 п. л.).

9. Определение лептина и метаболических маркеров инсулинорезистентности у пациентов с инфарктом миокарда / О. В. Груздева, О. Л. Барбараш, Ю. А. Дылева и др. // Клиническая лабораторная диагностика. -

2013.-№2.-С. 15-21 (0,43 п. л.).

10. Содержание липидов, адипокинов и грелина при развитии инсулиноредистентности у пациентов и инфарктом миокарда / О. В. Груздева, В. Н. Каретникова, Ю. А. Дылева и др. // Вестник Российской академии медицинских наук. - 2013. - №7. - С. 13-19 (0,82 п. л.).

11. Свободные жирные кислоты и многососудистое поражение коронарного русла при инфаркте миокарда / О. В. Груздева, В. Н. Каретникова, Ю. А. Дылева и др. // Российские медицинские вести. - 2013. - Т. XVIII. - №4. - С. 34-41 (0,94 п. л.).

12. Дылева, Ю. А. Прогностическая значимость маркеров липидного метаболизма у пациентов с MMnST / Ю. А. Дылева, О. В. Груздева, В. Н. Каретникова // Врач. - 2013. - № 10. - С. 72-76 (0,53 п. л.).

13. Маркеры липидтранспортной системы крови и годовой прогноз инфаркта миокарда / О. В. Груздева, В. Н. Каретникова, Ю. А. Дылева и др. // Клиническая лабораторная диагностика. - 2014. - № 1. - С. 16-22 (0,77 п. л.).

14. Role of plasminogen activator inhibitor and free fatty acids in diagnosis of insulin resistance in patients with myocardial infarction / О. V. Gruzdeva, E. G. Uchasova, Y. A. Dyleva et al. // European Heart Journal. - 2013. - Vol. 34. - P. 5498. (0,06 п. ji.)

15. Lipid, adipokine and ghrelin levels in myocardial infarction patients with insulin resistance / O. Gruzdeva, E. Uchasova, Y. Dyleva et al. // BMC Cardiovasc Disord. - 2014. - Vol. 14:7. Режим доступа к журн. http://www.biomedcentral.comy 1471-2261/14/7 (дата обращения: 12.08.2013).

16. Multivessel coronary artery disease, free fatty acids, oxidized LDL and its antibody in myocardial infarction / O. Gruzdeva, E. Uchasova, Y. Dyleva et al. // Lipids Health Dis. - 2014. - Vol. 13:111. Режим доступа к журн. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4098672/ (дата обращения: 29.04.2014).

Статьи, опубликованные в рецензируемых журналах

17: Взаимосвязь свободных жирных кислот и маркеров инсулинорезистентности у пациентов с инфарктом миокарда / О.В. Груздева, Е.И. Паличева, О.Л. Барбараш и др. // Здоровье. Медицинская экология. Наука. - 2011. - №1 (44). - С. 17-21 (0,39 п. л.).

18. Relationship between free fatty acids, insulin resistance markers and oxidized lipoproteins in myocardial infarction and acute left ventricular failure / О. V. Gruzdeva, E. G. Uchasova, Y. A. Dyleva et al. // Diabetes, Metabolic Syndrome and Obesity: Targets and Therapy. - 2013. - Vol. 6. - P. 103-111 (0,94 п. л.).

19. Plasminogen activator inhibitor-1, free fatty acids and insulin resistance in patients with myocardial infarction / О. V. Gruzdeva, E. G. Uchasova, Y. A. Dyleva et al. // Diabetes, Metabolic Syndrome and Obesity: Targets and Therapy. - 2013. - Vol. 6. -P. 293-301 (1,05 п.л.).

20. Insulin resistance and inflammation markers in myocardial infarction / О. V. Gruzdeva, E. G. Uchasova, Y. A. Dyleva et al. // Journal of Inflammation Research. -2013. - Vol. 6. - P. 83-90 (0,94 п. л.).

Методические рекомендации

21. Роль параметров липидного спектра крови в оценке госпитального прогноза у больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST / Ю.А. Дылева, О.В. Груздева, В.Н. Каретникова и др. // ФГБУ «НИИ КПССЗ» СО РАМН. -Кемерово, 2014. - 27 с. (0,84 п.л.)

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

Ano А1 - аполипопротеин А1

Ano В - аполипопротеин В

ДИ - доверительный интервал

ЖНР - жиэнеопасные нарушения ритма

ИБС - ишемическая болезнь сердца

HMnST - инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST на ЭКГ

КЛДФ - каноническая линейная дискриминантная функция

КДО - конечный диастолический объем

КСО - конечный систолический объем

омЛПНП - окислительно-модифицированные ЛПНП

ОСН - острая сердечная недостаточность

ОХС - общий холестерол

ОШ - отношение шансов

РПИС - ранняя постинфарктная стенокардия

СЖК - свободные жирные кислоты

ТАГ - триацилглицеролы

ХС ЛПВП - холестерол липопротеинов высокой плотности

ХС ЛПНП - холестерол липопротеинов низкой плотности

ХС ЛПОНП - холестерол липопротеинов очень низкой плотности

-12302

2014157209