Автореферат и диссертация по медицине (14.01.05) на тему:Роль матриксных металлопротеиназ в оценке раннего и отдаленного прогноза у больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST

На правах

Печерина Тамара Борзалиевна

РОЛЬ МАТРИКСНЫХ МЕТАЛЛОПРОТЕИНАЗ В ОЦЕНКЕ РАННЕГО И ОТДАЛЕННОГО ПРОГНОЗА У БОЛЬНЫХ ИНФАРКТОМ МИОКАРДА С ПОДЪЕМОМ СЕГМЕНТА БТ

14.01.05 - кардиология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Кемерово - 2015

005557199

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Кемеровская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научный руководитель:

доктор медицинских наук,

профессор Барбараш Ольга Леонидовна

Официальные оппоненты:

Гаргаиеева Алла Анатольевна - доктор медицинских наук, профессор, Федеральное бюджетное научное учреждение «Научно-исследовательский институт кардиологии», руководитель отделения амбулаторной и профилактической кардиологии

Лифшиц Галина Израилевна - доктор медицинских наук, профессор, Институт химической биологии и фундаментальной медицины СО РАН, заведующая лабораторией персонализированной медицины

Ведущая организация: Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Кубанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Защита состоится « »_ 2015 г. в _часов на заседании

диссертационного совета Д 208.035.02 при ГБОУ ВПО КемГМА Минздрава России по адресу: 650029, г. Кемерово, ул. Ворошилова, 22а.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО КемГМА Минздрава России и на сайте www.kemsma.ru

Автореферат разослан «_» _2014 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор Разумов Александр Сергеевич

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы исследования

Сердечно-сосудистые заболевания по-прежнему остаются основной причиной смертности и инвалидизации в большинстве развитых европейских странах, а также и в России, где смертность от сердчено-сосудистых заболеваний составляет 55 %, в 2-4 раза превышая аналогичные показатели западноевропейских стран, США, Канады. При этом ежегодно в России с инфарктом миокарда госпитализируются 252 тысячи пациентов, из которых 16 % умирают за время пребывания в стационаре (Аронов Д. М„ 2009; Бойцов С. А., 2014; Оганов Р. Г., 2011).

Пациенты, перенесшие инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST (HMnST), имеют высокий риск развития осложнений: внезапной смерти, повторных инфарктов миокарда, нарушений ритма, сердечной недостаточности. Несмотря на применение высокотехнологичных методов диагностики и лечения больных HMnST, частота осложнений острого инфаркта миокарда в периоде госпитализации остается стабильно высокой, суммарно достигая 40 % (Руда М. Я., 2013). Неутешительной остается выживаемость пациентов в течение года после инфаркта миокарда: по результатам ряда многоцентровых исследований отдаленная сердечно-сосудистая смертность пациентов с HMnST достигает 12-20 % (Hoye А., 2004).

Поскольку в настоящее время кардиоваскулярные события оказывают серьезное влияние на клинические исходы и прогноз в различных популяциях пациентов, идентификация индивидуального риска рассматривается как один из основных компонентов в проведении стратегии профилактики и лечения возникновения сердечно-сосудистых заболеваний.

В крупных международных рандомизированных исследованиях доказана роль биологических маркеров [тропонина Т (ТнТ), С-реактивного белка (СРБ), N-терминального фрагмента натрийуретического пептида (NT-proBNP)] как независимых предикторов неблагоприятного прогноза у больных острыми формами ишемической болезни сердца. Однако неоднозначность имеющихся результатов диктует необходимость поиска новых биомаркеров, имеющих еще более высокую предсказательную ценность в отношении риска развития фатальных и нефатальных осложнений, течения заболевания, мониторинга медикаментозной терапии у больных HMnST (Alan S., 2012; Hongxía Chu, 2012; Shifang Din, 2013).

В настоящее время активно дискутируется роль матриксных металлопротеиназ (ММП) как независимых предикторов повторных сердечнососудистых событий у пациентов со стабильными формами ишемической болезни сердца и у больных острым коронарным синдромом (Березин А. Е., 2013; Chu J. W., 2012; Shifang Din, 2013).

Степень разработанности темы исследования

В ряде исследований ММП активно рассматриваются в качестве независимых маркеров краткосрочного прогноза при остром коронарном синдроме, ассоциирующихся с высоким риском повторных ишемических событий (Лупач H. М., 2010; Kelly D., 2008). Активно дискутируется роль повышенной экспрессии ММП-2, -3, -9, -7 в риске развития фатальных и нефатальных осложнений в течение года после перенесенного инфаркта миокарда (Гайковая JI. Б., 2010; Onkar S. Dhillon, 2010).

Существенный вклад в изучение роли ММП у больных острым коронарным синдромом внесли работы W. Phatharajaree (2007), J. Wang (2011), S. Abilleira (2006). Однако до сих пор нет убедительных данных о прогностической ценности ММП в отношении риска развития сердечно-сосудистых событий у больных после перенесенного MMnST, что определяет актуальность проведения новых исследований возможности использования биомаркеров и их комбинации для наиболее эффективной риск-стратификации у пациентов с HMnST.

Цель исследования

Изучить роль матриксных металлопротеиназ в оценке прогноза новых сердечно-сосудистых событий в раннем и отдаленном периодах, а также установить их взаимосвязь с параметрами патологического постинфарктного ремоделирования миокарда у больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST.

Задачи исследования

1. Оценить динамику концентраций матриксных металлопротеиназ (-1, -3, -9) в сыворотке крови в период госпитализации, а также их связь с некоторыми клинико-анамнестическими факторами у больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST.

2. Определить наличие и характер взаимосвязи маркеров воспаления и матриксных металлопротеиназ (-1, -3, -9) в сыворотке крови у больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST.

3. Оценить различия концентраций матриксных металлопротеиназ (-1, -3, -9) в сыворотке крови у больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST в зависимости от наличия сахарного диабета 2-го типа.

4. Оценить зависимость концентраций матриксных металлопротеиназ (-1, -3, -9) в сыворотке крови от характера и степени поражения коронарного русла у больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST.

5. Оценить роль лабораторных коррелятов (матриксных металлопротеиназ (-1, -3, -9), N-терминального фрагмента мозгового натрийуретического пептида и предсердного натрийуретического пептида) в формировании патологического

постинфарктного ремоделирования миокарда левого желудочка у больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента БТ.

6. Определить возможность использования матриксных металлопротеиназ (-1, -3, -9) в оценке раннего и отдаленного прогноза у больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента 5Т.

Научная новизна исследования

Определена высокая клиническая и прогностическая значимость высоких концентраций матриксных металлопротеиназ (-3 и -9) в сыворотке крови, оцененных в первые 12 суток ИМпЭТ, в отношении рисков развития сердечно-сосудистых событий на госпитальном этапе, а также в течение одного года после перенесенного ИМп5Т.

Доказано, что высокие концентрации изучаемых матриксных металлопротеиназ, оцененных на первые и 12-е сутки ИМпвТ, ассоциируются с увеличением возраста пациента, а также с наличием сахарного диабета, факта курения, наличием в анамнезе стенокардии и инфаркта миокарда, отсутствием приема статинов на догоспитальном этапе и П-1У классом острой сердечной недостаточности по классификации КППр.

Определено, что существует корреляция между показателями воспаления (концентрация в сыворотке крови интерлейкина-6, интерлейкина-10, фактора некроза опухоли-а) и концентрацией изучаемых матриксных металлопротеиназ, что указывает на их патогенетическое единство в процессах атерогенеза.

Теоретическая и практическая значимость исследования

Использование анализа уровней матриксных металлопротеиназ (-1, -3, -9) в клинической практике позволит повысить эффективность прогнозирования и стратификации риска больных в раннем и отдаленном периодах после ИМпвТ. Определено, что наличие таких факторов сердечно-сосудистого риска, как возраст старше 65 лет, курение, дислипидемия, наличие предшествующей стенокардии и инфаркта миокарда, отсутствие догоспитального приема статинов, а также наличие в остром периоде инфаркта миокарда высокого класса острой сердечной недостаточности по КППр, ассоциировано с более высокими значениями ММП в сыворотке крови на протяжении госпитального периода. Существует взаимосвязь между активностью воспалительной реакции, оцененной уровнем про-воспалительных и противовоспалительных цитокинов и содержанием ММП, что свидетельствует о важной роли процессов воспаления в развитии атеротромбоза и процессов патологического постинфарктного ремоделирования миокарда. Доказано, что в группе пациентов с сахарным диабетом 2-го типа регистрируются достоверно более высокие концентрации ММП-3 и ММП-9 в течение госпитального периода.

Выявлена взаимосвязь концентраций ММП-9 в сыворотке крови, которые были определены в первые сутки инфаркта миокарда, с тяжестью коронарного атеросклероза и риском смерти больных ИМп8Т в период пребывания в стационаре. Доказана высокая прогностическая значимость уровня ММП-3, определенной в первые сутки инфаркта миокарда, в оценке риска развития патологического постинфарктного ремоделирования левого желудочка. Неблагоприятные исходы на годовом этапе наблюдения у больных после ИМпБТ ассоциируются с высокими концентрациями ММП-3 и ИЛ-12 в сыворотке крови, определенными на 12-е сутки

госпитального периода.

Полученные результаты являются теоретическим обоснованием для

использования изучаемых маркеров в качестве новых молекулярно-терапевтических

мишеней, воздействие на которые может способствовать решению проблем

повышения эффективности вторичной профилактики у больных после

перенесенного инфаркта миокарда.

В соответствии с целью работы и поставленными задачами в исследование включено 175 пациентов с диагнозом ИМпЗТ. Объект исследования - пациенты, которые находились на лечении в МУЗ «Кемеровский кардиологический диспансер» в период с 01.10.2009 по 30.03.2010 год. Предмет исследования - изучение роли ММП в прогнозировании неблагоприятных сердечно-сосудистых событий в раннем и отдаленных периодах у больных ИМпБТ. Единица наблюдения - пациент с ИМпЗТ. Достоверность полученных данных подтверждена непараметрическими методами статистического анализа.

Положения, выносимые на защиту

1. Степень повышения матриксных металлопротеиназ, определенных в госпитальный период у больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента 8Т, ассоциируется с наличием и степенью выраженности факторов сердечнососудистого риска (возраст, курение, сахарный диабет, наличие предшествующих инфаркта миокарда и стенокардии), а также тяжестью инфаркта миокарда,

оцененной классом КПНр.

2. Высокие концентрации матриксных металлопротеиназ (-3 и -9) могут выступать в качестве маркера неблагоприятного течения постинфарктного периода. Оценка сывороточных концентраций матриксных металлопротеиназ в периоде госпитализации эффективна в отношении групп высокого риска развития летального исхода в периоде госпитализации, а также риска сердечно-сосудистых событий в течение одного года после перенесенного инфаркта миокарда с подъемом сегмента ЭТ.

Внедрение результатов исследования

Основные результаты работы были внедрены в практику МБУЗ «Кемеровский кардиологический диспансер» (г. Кемерово) и Федерального государственного бюджетного научного учреждения «НИИ комплексных проблем сердечнососудистых заболеваний» (г. Кемерово) в виде рационализаторского предложения и трех программ для ЭВМ.

Степень достоверности и апробация результатов

Материалы и основные положения работы доложены и обсуждены на VIII городской научно-практической конференции «Актуальные вопросы муниципального здравоохранения» (Кемерово, 2010), Первой ежегодной научной сессии молодых ученых «Наука - практике» НИИ КПССЗ СО РАМН (Кемерово, 2011), XV Юбилейной Всероссийской научно-практической конференции «Многопрофильная больница: проблемы и решения» (Ленинск-Кузнецкий, 2011), Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2011), XVII Всероссийском съезде сердечно-сосудистых хирургов России (Москва, 2011), XVI Юбилейной Всероссийской научно-практической конференции «Многопрофильная больница: проблемы и решения» (Ленинск-Кузнецкий, 2012), отчетной научной сессии НИИ кардиологии СО РАМН «Актуальные проблемы кардиологии» (Томск, 2012), Международном конгрессе «ESC Congress 2012» (Мюнхен, 2012), Второй научной сессии молодых ученых Кузбасса «Наука - практике» НИИ КПССЗ СО РАМН (Кемерово, 2012), Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2012), XVIII Всероссийском съезде сердечно-сосудистых хирургов в НЦССХ им. Бакулева (Москва, 2012), Международном конгрессе «Acute Cardiac Care 2012» (Стамбул, 2012.), XVII Ежегодной сессии научного центра сердечнососудистой хирургии им. А. Н. Бакулева (Москва, 2013), Международном конгрессе «Heart Failure 2013» (Лиссабон, 2013), Международном конгрессе «Acute Cardiac Care 2013» (Мадрид, 2013).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 35 печатных работ, из них четыре статьи в журналах, рекомендуемых ВАК, одна статья в зарубежном журнале. Получено три авторских свительства о государственной регистрации программы для ЭВМ.

Объем и структура диссертации

Диссертационная работа изложена на 180 страницах машинописного текста и состоит из введения, 3 глав (обзор литературы, материал и методы исследования, результаты собственных исследований и их обсуждение), заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающий 48 отечественных и 210 зарубежных источников. Работа содержит 39 таблиц и 17 рисунков.

Личный вклад автора

Разработка дизайна исследования, анализ данных литературы по теме

s

диссертации, сбор первичного материала, анализ и статистическая обработка полученных результатов и написание диссертации.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования

В рамках проспективного когортного исследования, организованного на базе МУЗ «Кемеровский кардиологический диспансер» (регистр острого коронарного синдрома г Кемерово), последовательно с 01.10.2009 по 30.03.2010 г. включены 175 пациентов с диагнозом HMnST. Исследование было выполнено в соответствии со стандартами надлежащей клинической практики (Good Clinical Practive) и принципами Хельсинкской декларации. Протокол диссертационного исследования был одобрен локальным этическим комитетом учреждения. До момента проведения исследования у всех пациентов было получено письменное информированное согласие. Критерии включения: 1) подписанное пациентом информированное согласие; 2) возраст старше 18 лет; 3) установленный диагноз HMnST согласно критериям ВНОК (2007 г.) и европейского общества кардиологов (2007 г.): ангинозный болевой синдром в грудной клетке длительностью >20 минут или его эквиваленты, подъем сегмента ST минимум в двух последовательных отведениях, который оценивается на уровне точки J и составляет >0,2 мВ у мужчин и >0,15 мВ у женщин или впервые возникшей блокады левой ножки пучка Гиса, диагностически значимое повышение маркеров некроза миокарда [миоглобиновой фракции креатинфосфокиназы (КФК-МВ) или тропонина Т/1]; 4) длительность от начала симптомов заболевания <12 часов. Критерии исключения: 1) наличие клинически значимой сопутствующей патологии [печеночной недостаточности, острой или хронической почечной недостаточности, хронической обструктивной болезни легких, острого инфекционного заболевания или обострения хронических, психических заболеваний, аутоиммунных заболеваний, заболеваний надпочечников и щитовидной железы]; 2) ИМпБТ, возникший как осложнение чрескожного коронарного вмешательства или коронарного шунтирования; 3) смерть больного в первые сутки госпитализации. Дизайн исследования представлен на рисунке 1.

В первые сутки госпитализации: инструментальные методы обследования (ЭКГ, ЭхоКГ, КАГ), лабораторные методы обследования (КФК, КФК-МВ, ТнТ, глюкоза, НЬА1с, креатинин, гемоглобин, ММП-1, ММП-3, ММП-9; СРБ; ИЛ-6, ИЛ-10, ИЛ-12; ФНО-а; КТ-ргоВЫР, ргоАИР)

На 10-12-е сутки госпитализации: инструментальные методы обследования (ЭхоКГ), лабораторные методы обследования (ОХС, ЛПНП, ЛПВП, ТТ, ММП-1, ММП-3, ММП-9; СРБ; ИЛ-6, ИЛ-1о[ ИЛ-12; ФНО-а; МТ-ргоВКР, ргоАКР)

Оценка «конечных точек» госпитального периода: смерть, рецидив инфаркта миокарда, ранняя постинфарктная стенокардия, острое нарушение мозгового кровообращения или транзиторной ишемической атаки, жизнеугрожающие нарушения ритма; оценка объема проводимого лечения

Оценка «конечных точек» годового этапа: смерть, повторный инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, острое нарушение мозгового кровообращения или транзиторной ишемической атаки, госпитализация по поводу декомпенсации хронической сердечной недостаточности; оценка объема принимаемой медикаментозной терапии

I этап

II этап

Рисунок 1 - Дизайн исследования

При поступлении в стационар у всех больных проводился сбор демографических, клинических, анамнестических данных. В рамках диагностического стандарта в течение госпитального периода проводились лабораторные обследования: общий анализ крови, биохимический анализ (креатинина, глюкозы), липидограмма, определение уровня кардиоспецифических маркеров некроза миокарда [креатинфосфокиназы (КФК), КФК-МВ, ТнТ], оценка показателей коагуляционного гемостаза, гликировэнного гемоглобина (НЬА1с). Эхокардиографическое (ЭхоКГ) исследование производилось в 1-е и на 10-12-е сутки инфаркта миокарда. Большинству пациентов (п=156; 89,0 %) проводили коронарографическое исследование по стандартной методике Джадкинса.

У всех пациентов при поступлении в стационар и в динамике на 12-е сутки от начала заболевания проводилось определение содержания в сыворотке крови биологических маркеров: ММП (-1, -3, -9); С-реактивного белка (СРБ); интерлейкина-6, -10, -12 (ИЛ-6, -10, -12); фактора некроза опухоли-а (ФНО-а); N1-ргоВКР, предсердного натрийуретического пептида (ргоАОТ).

В госпитальном периоде оценивалась частота развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий: смерти, рецидивов инфаркта миокарда, ранней постинфарктной стенокардии, острых нарушений мозгового кровообращения или транзиторных ишемических атак, жизнеугрожающих нарушений ритма,

кардиогенного шока.

После выписки из стационара наблюдение за пациентами проводили один год, в течение которого оценивали частоту развития «конечных точек»: смерти, повторного ИМ, повторных госпитализаций по поводу нестабильной стенокардии и декомпенсации хронической сердечной недостаточности, острых нарушений мозгового кровообращения или транзиторных ишемических атак, а также проводилась оценка объема принимаемой медикаментозной терапии.

Группа контроля была представлена 87 здоровыми добровольцами в возрасте 59 (43; 68) лет, в анамнезе которых ранее не прослеживалось артериальной гипертензии, сахарного диабета, ишемической болезни сердца, а также клинически значимой сопутствующей патологии, из них 52 (59,8 %) мужчины и 35 (40,2 %) женщин. Медикаментозное лечение эти лица не получали.

Средний возраст пациентов в общей группе больных ИМпЭТ составил 61 (33; 89) год, из 175 больных 116 (66,3 %) были мужского пола. Превалирующими анамнестическими факторами сердечно-сосудистого риска явились: артериальная гипертензия - у 133 (76,0 %) пациентов, сахарный диабет 2-го типа встречался

у 34 (19,4 %) больных. Средняя продолжительность госпитального периода у обследованных больных составила 15 (12; 18) дней.

Все пациенты на этапе стационарного лечения получали терапию согласно рекомендациям ВНОК (2007 г.).

Статистическая обработка результатов исследования осуществлялась с помощью программы STATISTICA версии 8.0.360.0 компании StatSoft, Inc (США, серийный номер STA862D175437Q). Применялись стандартные методы описательной статистики при распределении, отличном от нормального. Проверка статистической гипотезы о нормальности распределения осуществлялась с использованием критерия Шапиро - Уилка. Использованы следующие методы статистического анализа: 1) U-критерий Манна - Уитни или метод Колмогорова -Смирнова - с целью сравнения двух независимых групп по количественному признаку; 2) критерий Фишера с двусторонней доверительной вероятностью и критерий Пирсона %2 с поправкой Йетса - для анализа различия частот в двух независимых группах; 3) критерий Краскела - Уоллиса - для сравнения нескольких независимых групп; 4) критерий Вилкоксона - для оценки значимости динамики количественных признаков в исследуемой выборке; 5) корреляционный анализ по Спирмену - для выявления связи между изучаемыми величинами; 6) регрессионный анализ с использованием модели пропорционального риска Кокса; 7) построение ROC-кривой, значение площади под которой (С-статистика) использовано для определения диагностической силы предложенной модели оценки риска неблагоприятного исхода у больных ИМ; диагностически значимым считали значение этого показателя, превышающее 0,70 (с помощью программы MedCalcStatisticalSofhvare версии 9.3.0.0, Бельгия); 8) расчет медианы и интер-квартильного размаха - Me (25-й и 75-й процентами) или Me (min и шах) - для описания центральных тенденций и дисперсий. Во всех процедурах статистического анализа уровень значимости р принимался менее 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Определено, что пациенты с HMnST характеризуются достоверно более высокими значениями ММП-1, -3 и -9 на протяжении всего госпитального периода заболевания по сравнению с группой здоровых лиц соответствующего возраста. При этом для всех анализируемых ММП было характерно повышение их концентрации к 12-м суткам госпитального периода заболевания (таблица 1).

Таблица 1 - Концентрации ММП (-1,-3, -9) в сыворотке крови у больных ИМпБТ в сравнении с результатами лиц контрольной группы

Показатели Контрольная группа, п=87 Больные с ИМпБТ Р

1-е сутки, п=175 12-е сутки, п=175

1 2 3

ММП-1, пг/мл 0,9 (0,5: 18,6) 1,5 (0,3; 19,5) 2,4 (0,2; 24,0) р,.2=0,002 р1>3=0,0001 р2'з=0,0001

ММП-3, пг/мл 12,5 (0,2; 65,0) 15,0(1,2; 86,9) 17,5 (3,8; 208,3) Р1,2=0,03 р,,3=0,04 р2 з=0,0001

ММП-9, пг/мл 86,0 (15,2; 200,0) 109,0 (14,2;1496,0) 121,6(1,8; 1868,0) р,,2=0,03 р,'з=0,03 р2з=0,045

Анализ различий концентраций ММП у больных ИМпБТ с учетом пола и возраста продемонстрировал, что у мужчин старшей возрастной группы концентрация ММП-3 достоверно превышала соответствующие показатели мужчин в возрасте менее 65 лет на 25,6 % (1-е сутки) и на 31,1 % (12-е сутки) соответственно. Среди женщин концентрация ММП-1 (1-е сутки) в старшей возрастной группе в 2 раза превышала аналогичные показатели женщин в возрасте менее 65 лет. Концентрация ММП-3 в группе женщин старше 65 лет превышала аналогичные концентрации в группе более молодых женщин на 25,6 % (1-е сутки) и на 31,1 % (12-е сутки).

Как в 1-е, так и на 12-е сутки ИМпЭТ в группе курящих пациентов регистрировались более высокие значения ММП-3 и ММП-9 (р<0,05) наряду с более высокими концентрациями ИЛ-6 и СРБ.

У пациентов с предшествующей клиникой стенокардии концентрация ММП-9 на 12,4 % (1-е сутки) и 25,4 % (12-е сутки) достоверно превышала аналогичные показатели в группе больных без предшествующей клиники стенокардии. Аналогичные результаты выявлены в группе пациентов с ранее перенесенным инфарктом миокарда. Так, концентрация ММП-3 и -9 в группе больных с инфарктом миокарда в анамнезе достоверно превышала в 1-е (р=0,04) и на 12-е (р=0,04) сутки соответствующие значения пациентов без инфаркта миокарда в анамнезе.

Таблица 2 — Концентрации биологических маркеров в сыворотке крови у пациентов с ИМпЗТ в зависимости от тяжести ОСН

Класс КННр

I класс, П-1У класс,

Показатели п=144 (82,3 %) п=31 (17,7%) Р

1-е сутки 12-е сутки 1-е сутки 12-е сутки

1 2 3 4

ММП-1, 1.3 2,38 2,22 2,6 р,, з=0,005

пг/мл (0,28; 14,72) (0,21; 23,0) (0,58; 19,54) (0,44; 24,0) р2.4>0,05

ММП-3, 15,0 17,5 15,3 15,1 Ри>0,05

пг/мл (1,2; 86,88) (3,8; 208,3) (1.18; 37,75) (4,2; 76,2) р2,4>0,05

ММП-9, 120,5 107,0 145,1 119,0 р, .з=0,003

пг/мл (23,3; 1625,0) (20,0; 1228,0) (1,81; 1868,0) (14,16; 1496,0) Р2.4=0,04

ФНО-а, 1,44 1,88 1,72 1,84 Ри>0,05

пг/мл (0,61; 2,8) (0,64; 3,36) (0,65; 2,68) (0,84; 3,12) р2,4>0,05

ИЛ-10, 0,9 0,7 1,1 0,4 Ри>0,05

пг/мл (0,2; 10,6) (0,1; 4,4) (0,2; 1,7) (0,3; 1,4) Р2.4>0,05

ИЛ-6, 15,92 8,86 20,7 6,9 Ри>0,05

пг/мл (0,65; 73,8) (0,1; 115,0) (0,7; 57,16) (0,5; 46,8) р2.4>0,05

ИЛ-12, 88,99 134,75 55,63 121,75 Ри>0,05

пг/мл (17,6; 994,0) (24,98; 1068,0) (9,8; 646,0) (26,7; 924,8) Р2,4>0,05

СРБ, 23,0 9,66 25,3 15,19 р,.з>0,05

мг/л (0,56; 95,0) (1,3; 92,0) (4,36; 62,0) (2,18; 100,0) р2,4>0,05

Определена достоверная корреляционная связь между максимальными значениями КФК-МВ и ММП-9 на 12-е сутки течения ИМпЯТ (г=0,47; р=0,02). Кроме того, выявлены более высокие концентрации ММП-9 и ИЛ-12 у пациентов с передней локализацией ИМ.

Во все сроки госпитального периода инфаркта миокарда имела место взаимосвязь между уровнями ММП и маркеров воспаления. Показано, что чем выше уровень ИЛ-6 в 1-е сутки ИМпвТ, тем выше концентрация ММП-3 как в 1-е (г=0,23, р=0,01), так и на 12-е сутки (г=0,21, р=0,02). Определена также достоверная корреляционная связь между концентрациями ИЛ-6 и ММП-9 на 12-е сутки ИМпЭТ (г=0,37; р=0,03), а также между уровнем ФНО-а, измеренным в 1-е сутки, и ММП-1, -3, -9, оцененных в 1-е и 12-е сутки ИМп5Т (р<0,05). Напротив, концентрация противовоспалительного ИЛ-10 отрицательно коррелировала с концентрацией ММП-1. Так, в 1-е сутки инфаркта миокарда снижение концентрации ИЛ-10 ассоциировалось с повышением концентрации ММП-1 (г=-0,35; р=0,03).

Наличие сахарного диабета 2-го типа у больных ИМпЭТ ассоциировалось с более высокими значениями ММП-1 и -9. Концентрации ММП-1 в группе больных ИМпвТ с сахарным диабетом в 1-е сутки госпитализации в 1,53 раза (р=0,02) и на 12-е сутки - в 2,35 раза (р=0,001) превышали таковые у больных ИМпБТ без сахарного диабета (таблица 3). Концентрация ММП-9 в 1-е сутки у пациентов с ИМпБТ в сочетании с сахарным диабетом в 1,3 раза превышала концентрацию у больных без сахарного диабета (р=0,0001).

Таблица 3 - Концентрации МПП (-1, -3, -9) у больных ИМпвТ в зависимости от наличия сахарного диабета 2-го типа.

Точки забора крови С СД 2-го типа (п=34) Без СД 2-го типа (п=141) Р

ММП-1

1-е сутки, пг/мл 2,3(0,3; 10,6) 1,50(0,28; 19,54) р=0,02

12-е сутки, пг/мл 5,17(0,21; 15,7) 2,2(0,26; 24,0) р=0,001

ММП-3

1-е сутки, пг/мл 9,4(2,9; 42,3) 16,3(1,2; 86,88) р>0,05

12-е сутки, пг/мл 16,2(4,6; 33,0) 17,69(3,8; 208,3) р>0,05

ММП-9

1-е сутки, пг/мл 145,09(23,0; 477,3) 111,48(21,4; 1868,0) р=0,0001

12-е сутки, пг/мл 105,43(26,0; 651,5) 111,9(14,16; 1496,0) р>0,05

По результатам корреляционного анализа НЪА1с и ММП (-1, -3, -9) определена достоверная прямая связь между уровнями НЬА1с и ММП-3 в 1-е сутки (г=0,29, р=0,03) и на 12-е сутки (г=0,38, р=0,007), а также между уровнем глюкозы при поступлении в стационар и ММП-1 как в 1-е, так и на 12-е сутки течения ИМпБТ: 1-е сутки - г=0,19, р=0,014; 12-е сутки - г=0,17, р=0,03. Выявлена также положительная корреляционная зависимость между уровнями глюкозы при поступлении в стационар и ММП-9 в 1-е сутки течения ИМпБТ (г=0,15, р=0,04). Достоверной связи между уровнями ММП-3 и глюкозы крови натощак, измеренной на 10-12-е сутки ИМп8Т, определено не было.

Выявлены различия в значениях концентраций ММП в зависимости от степени выраженности коронарного атеросклероза. В группе пациентов с трехсосудистым поражением коронарных артерий концентрации ММП-9 были в 2,97 раза (1-е сутки; р=0,03) и 1,79 раза (12-е сутки, р=0,03) выше по сравнению с пациентами с поражением одной коронарной артерии, а также в 2,06 раза (1-е сутки, р=0,04) и 1,49 раза (12-е сутки, р=0,034) выше по сравнению с пациентами с поражением двух коронарных артерий.

По результатам регрессионного анализа выявления независимых факторов, ассоциированных с тяжестью поражения коронарного русла, были определены такие факторы, как: курение (ОШ=1,4; р=0,045), возраст >65 лет (0Ш=2,7, р=0,0045), сахарный диабет 2-го типа (0111=2,6; р=0,0321) и концентрация ИЛ-12 (1-е сутки) >87,1 пг/мл (0Ш=3,1, р=0,0032), ММП-9 (1-е сутки) >220 пг/мл. а также СРБ (1-е сутки) >2,5 мг/л (ОШ=3,2; р=0,007).

Анализ связи процессов патологического ремоделирования с госпитальной динамикой концентраций ММП (-1, -3, -9), а также МТ-ргоВ№ и ргоАЫР показал, что в группе пациентов с фракцией выброса левого желудочка <55 % (п=128) регистрировались сравнительно более высокие концентрации изучаемых маркеров. Однако статистически значимые различия определены только для ММП-3, а также для ИТ-ргоВЫР и ргоАЫР как в 1-е, так и на 12-е сутки инфаркта миокарда, концентрации их в группе пациентов с систолической дисфункцией левого желудочка в 2-3 раза превышали аналогичные значения в группе больных без систолической дисфункции левого желудочка

Сравнительный анализ концентраций ММП (-1, -3, -9), а также ОТ-ргоВЫР и ргоАОТ в зависимости от наличия признаков диастолической дисфункции левого желудочка продемонстрировал, что в группе пациентов с отношением пиковой скорости раннего диастолического (Е) и предсердного (А) наполнения (отношение Е/А)<1 (п=112) также регистрируются более высокие концентрации всех изучаемых маркеров. Однако статистически значимые различия определены только для ММП-9 и ргоА№ как в 1-е, так и на 12-е сутки инфаркта миокарда, концентрация их в группе пациентов с диастолической дисфункцией левого желудочка в 1,5-2 раза превышала аналогичные значения в группе больных без диастолической дисфункции левого желудочка. Достоверных различий концентраций ММП-3, ММП-1 и ЫТ-ргоВЫР в изучаемых группах выявлено не было.

Определено, что пациенты с концентрациями ММП-3 (1-е сутки) >18,0 пг/мл (0111=2,5; 95 % ДИ 0,2-0,5), а также при значениях МТ-ргоВМР >79,1 фмоль/мл (0111=2,4; 95 % ДИ 0,3-0,5) имеют большую вероятность развития патологического постинфарктного ремоделирования миокарда левого желудочка к 10-12 -м суткам инфаркта миокарда.

При оценке конечных точек в периоде пребывания в стационаре определено, что у 44 (25,2 %) пациентов были зарегистрированы неблагоприятные сердечнососудистые исходы, структура которых представлена в таблице 4.

Таблица 4 - Структура неблагоприятных исходов на госпитальном этапе у пациентов с ИМпЭТ _

Конечные точки Количество больных, п %

Смерть 12 6,9

Рецидив инфаркта миокарда 10 5,7

Ранняя постинфарктная стенокардия 14 8,0

Отек легких 4 2,28

Кардиогенный шок 7 4,0

Жизнеугрожающие нарушения ритма 7 4,0

ОНМК 1 0,6

Острая аневризма ЛЖ 2 1,1

Кровотечение 5 2,86

С целью определения предикторной роли ММП в возникновении неблагоприятных сердечно-сосудистых событий все пациенты в зависимости от исхода заболевания на госпитальном этапе были разделены на две группы: 1-я группа (с благоприятным исходом) - 131 пациент (74,8 %), 2-я группа (с неблагоприятным исходом) - 44 больных (25,2 %). При сравнении двух групп по клинико-анамнестическим данным в зависимости от прогноза в период пребывания в стационаре установлено, что среди больных ИМп8Т с неблагоприятным госпитальным исходом достоверно чаще встречались пациенты старше 65 лет (52,27 % уб 32,82 %; р=0,01), наличием стенокардии в анамнезе (70,45 % V* 48,09 %; р=0,03), И-1У классом острой сердечной недостаточности по КННр при поступлении (31,81 % уз 12,98 %; р=0,009). Также в группе пациентов с неблагоприятным госпитальным исходом достоверно реже проводились чрескожные коронарные вмешательства, а также реже назначались р-адрено-блокаторы, вместе с тем достоверно чаще назначались нитраты и диуретики. Определено, что в группе пациентов с неблагоприятным госпитальным исходом концентрации ММП-9 в 1-е сутки оказались на 19,4 % (р=0,04), а на 12-е сутки -на 48,8 % (р=0,03) выше, чем у пациентов с благоприятным исходом. Анализ различий между группами по уровню маркеров воспаления показал, что концентрация СРБ в группе пациентов с неблагоприятным исходом в 1-е сутки в 1,8 раза (р=0,001) и на 12-е сутки - в 2,1 раза (р=0,001) превышала аналогичные показатели в группе больных с благоприятным исходом. Для оценки прогноза с использованием биологических маркеров были определены пограничные значения СРБ и ММП-9, при которых в период пребывания в стационаре возрастает частота конечных точек. Доказано, что при уровне ММП-9 >267 пг/мл частота развития

конечных точек составила 68,2 %, в то время как при уровне ММП-9 <267 пг/мл -38,1 %, при этом относительный риск составил 1,79. Для СРБ пограничное значение составило >4,36 мг/л, при котором частота развития конечных точек -71,1 %, при СРБ <4,36 мг/л -45,2 % (относительный риск = 1,57). По результатам регрессионного анализа определено, что пациенты с HMnST старше 65 лет, курящие, имеющие в анамнезе артериальную гипертензию, инфаркт миокарда, острое нарушение мозгового кровообращения, стенокардию, проявления хронической сердечной недостаточности, а также со II—IV классом острой сердечной недостаточности по Killip, без чрескожных коронарных вмешательств в периоде госпитализации, с уровнем ММП-9 >267 пг/мл (в 1-е сутки) и СРБ >4,36 мг/л (в 1-е сутки) характеризовались наибольшей частотой развития нежелательных событий в период пребывания в стационаре.

При проведении ROC-анализа для ММП-9 (в 1-е сутки), а также СРБ (в 1-е сутки) и всех неблагоприятных исходов в период пребывания в стационаре площадь под ROC-кривой не превышала 0,5. Однако при учете лишь смертельных исходов х2 для ММП-9 (в 1-е сутки) составил 14,3 (р<0,0001), в то время как площадь под ROC-кривой - 0,72 (95 % ДИ: 0,64-0,78; р=0,02), где чувствительность - 88,4 и специфичность - 58,3. При этом для СРБ (1-е сутки) значение %2 составило 3,6 (р=0,045), а площадь под ROC-кривой - 0,52 (95 % ДИ: 0,42-0,61; р=0,94). Чувствительность и специфичность составили 69,7 и 54,1 соответственно (рисунок 2).

ROC-кривые

-— ММП-9 (1 -е сутки)

........СРБ (1-е сутки)

— — Опорная линия

£

£ е t?'

20 40 60 80 100

100 - Специфичность Рисунок 2 - Характеристические ЯОС-кривые ММП-9 и СРБ в сыворотке крови в определении риска смертельного исхода в течение госпитального периода у больных ИМпБТ

Таким образом, продемонстрировано, что высокие концентрации ММП-3 и ИЛ-12, определенные на 12-е сутки госпитального периода, ассоциируются с неблагоприятными исходами на годовом этапе наблюдения у больных после ИМпБТ.

При анализе конечных точек на годовом этапе наблюдения (жив/умер, нестабильной стенокардии, инфаркта миокарда, острого нарушения мозгового кровообращения или транзиторной ишемической атаки, декомпенсации хронической сердечной недостаточности) неблагоприятный исход определен у 28 (17,95 %) пациентов (таблица 5).

Таблица 5 - Структура неблагоприятных исходов в течение года наблюдения у больных после ИМпБТ

Конечные точки Количество больных %

Повторный ИМ 2 1,6

Госпитализации по поводу нестабильной стенокардии 19 15,2

Госпитализации по поводу декомпенсации хронической сердечной недостаточности 13 10,4

Смерть 2 1,6

Острое нарушение мозгового кровообращения/транзиторная ишемическая атака 7 5,6

При сравнении двух групп по клинико-анамнестическим данным в зависимости от исхода на годовом этане наблюдения установлено, что среди больных ИМпБТ с неблагоприятным исходом на годовом этапе достоверно чаще встречались пациенты старше 65 лет (50,0 % уб 25,78 %; р=0,001), с наличием стенокардии в анамнезе (67,86 % УЭ 43,75 %; р=0,02), с клиникой хронической сердечной недостаточности в анамнезе (57,14 % УБ 35,16 %; р=0,005) с классом острой сердечной недостаточности по КПНр 11—IV при поступлении (21,43 % уэ 7,81 %; р=0,003), чем в группе больных с благоприятным исходом. Также в группе больных с неблагоприятным прогнозом реже проводились чрескожные коронарные вмешательства (57,14 % уэ 75,0 %; р=0,02). При сравнении групп по медикаментозной терапии на амбулаторном этапе после выписки из стационара в группе с неблагоприятными исходами пациенты достоверно чаще принимали статины, диуретики, а также иАПФ (р<0,05), вместе с тем достоверно реже -нитраты и блокаторы кальциевых каналов (р<0,05). При оценке исходных уровней ММП и маркеров воспаления в периоде госпитализации в 1-е и 12-е сутки

перенесенного инфаркта миокарда установлено, что в группе пациентов с повторными сердечно-сосудистыми событиями в течение года после инфаркта миокарда концентрации ММП-3, а также ИЛ-12 достоверно превышали аналогичные показатели пациентов с благоприятным исходом. Так, в группе с неблагоприятным годовым исходом концентрации ММП-3 в 1-е сутки составили 17,0 (2,9; 62,5) уз 14,6 (1,2; 51,0) пг/мл, р=0,03; на 12-е сутки - 19,0 (3,8; 76.2) уб 16,9 (4,2; 83,9) пг/мл, р=0,04. Такая же закономерность выявлена для ММП-9 в 1-е сутки ИМ 120,0 (43,2; 394,2) уб 103,0 (21,4; 766,4) пг/мл, однако различия между группами были статистически незначимы. Статистически значимые различия определены для ИЛ-12 на 12-е сутки инфаркта миокарда. Так, в группе пациентов с неблагоприятными исходами на годовом этапе наблюдения концентрация ИЛ-12 составила: 101,21 (14,1; 756,0) уэ 156,7 (21,7; 980,0) пг/мл, р=0,04. Для оценки годового прогноза с использованием биологических маркеров определены пограничные значения ИЛ-12 и ММП-3, при которых возрастает частота конечных точек в течение года после перенесенного ИМпЭТ. При уровне ММП-3 >18,1 пг/мл частота развития конечных точек составила 71,9 %, в то время как при уровне ММП-3 <18,1 пг/мл - 36,1 %, при этом относительный риск составил 1,99. Для ИЛ-12 пограничное значение составило >55,3 пг/мл, при котором частота развития конечных точек - 67,5 %, при ИЛ-12 <55,3 мг/л - 39,8 % (относительный риск = 1,69). По результатам регрессионного анализа неблагоприятные исходы на годовом этапе у больных после инфаркта миокарда ассоциировались с возрастом >65 лет, курением, стенокардией и проявлениями хронической сердечной недостаточности в анамнезе, тяжестью острой сердечной недостаточности Н-1У класса по КННр, отсутствием чрескожных коронарных вмешательств на стационарном этапе, а также с уровнем ММП-3 >18,1 пг/мл и ИЛ-12 >55,3 пг/мл, определенными на 12-е сутки госпитального периода. По результатам КОС-анализа площадь под ЯОС-кривой для жестких конечных точек (инфаркта миокарда или смерти) не превышала 0,5 (рисунок 3). Однако при учете всех неблагоприятных исходов годового этапа наблюдения значение х2 для ММП-3 составило 15,3, а площадь под ЯОС-кривой - 0,82 (95 % ДИ: 0,750,87; р=0,0001), где чувствительность - 61,9 и специфичность - 90,9. В то же время для ИЛ-12 значение %2 = 11,9, а площадь под ЯОС-кривой - 0,79 (95 % ДИ: 0,690,87; р=0,0001), где чувствительность - 85,7 и специфичность - 73,9.

ЯОС-кривые

I "У •: ' * 20 ■ /

ММП-3 (12-е сутки)

Опорная линия

ИЛ-12 (12-е сутки)

О иг. ... . ....... ..■ ... I

0 20 40 60 80 100

1 ОО-Спеиифлчпость

Рисунок 3 - Характеристические ЯОС-кривые ММП-3 и ИЛ-12 в сьшоротке крови в определении риска смертельного исхода в течение госпитального периода у больных ИМпБТ

Таким образом, высокие концентрации ММП-9, оцененные в 1-е сутки ИМпЗТ, могут выступать в качестве одного из маркеров высокого риска смерти больных ИМпЗТ в период пребывания в стационаре. Неблагоприятные исходы на годовом этапе наблюдения у больных после ИМп8Т ассоциируются с высокими концентрациями ММП-3 и ИЛ-12, определенными на 12-е сутки госпитального периода.

1. Существует госпитальная динамика матриксных металлопротеиназ с максимальными их концентрациями на 12-е сутки инфаркта миокарда с подъемом сегмента БТ. Более высокие концентрации матриксных металлопротеиназ (-1, -3, -9) в сыворотке крови как в 1-е, так и на 12-е сутки развития инфаркта миокарда с подъемом БТ регистрируются у пациентов в возрасте 65 лет и старше, а также при наличии в анамнезе факта курения, стенокардии, перенесенного ранее инфаркта миокарда, при отсутствии на догоспитальном этапе приема статинов и наличии класса острой сердечной недостаточности >11 по КППр.

2. У пациентов в острой стадии инфаркта миокарда существует прямая корреляционная связь между активностью воспаления, оцененной концентрацией

ВЫВОДЫ

провоспалительных маркеров (интерлейкина-6, фактора некроза опухоли-а) и уровнем матриксных металлопротеиназ в сыворотке крови, а также обратная корреляционная связь между значениями противовоспалительного интерлейкина-10 и уровнем матриксной металлопротеиназы-1.

3. Наличие сахарного диабета 2-го типа у больных острым инфарктом миокарда ассоциируется с более высокими концентрациями матриксных металлопротеиназ-1 и -9. Существует корреляционная связь между степенью компенсации сахарного диабета, оцененной гликемией при поступлении в стационар, уровнем гликированного гемоглобина, с одной стороны, и концентрацией матриксных металлопротеиназ-1 и -3 в сыворотке крови - с другой.

4. Пациенты с инфарктом миокарда и многососудистым гемодинамически значимым поражением коронарных артерий (стенозы >50 %) в остром периоде заболевания характеризуются более высокими концентрациями матриксной металлопротеиназы-9 в сыворотке крови. У больных с поражением трех коронарных сосудов содержание матриксной металлопротеиназы-9 в 1-е сутки инфаркта миокарда в 3 раза выше, а при поражении двух коронарных сосудов -в 2 раза выше по сравнению с пациентами с однососудистым поражением.

5. Высокие сывороточные концентрации матриксной металлопротеиназы-3 наряду с высокими концентрациями М-терминального фрагмента мозгового натрийуретического пептида, оцененные в 1-е сутки инфаркта миокарда, коррелируют с эхокардиографическими признаками ремоделирования миокарда левого желудочка и ассоциируются с высоким риском развития его патологического постинфарктного ремоделирования в период пребывания пациента в стационаре.

6. Высокие концентрации матриксной металлопротеиназы-9, оцененные в 1-е сутки заболевания, могут выступать в качестве одного из маркеров риска смерти больных инфарктом миокарда в период их пребывания в стационаре. Неблагоприятные исходы на годовом этапе наблюдения ассоциируются с высокими концентрациями матриксной металлопротеиназы-3 и интерлейкина-12, определяемых на 12-е сутки заболевания.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Для более эффективной стратификации риска развития неблагоприятных исходов как в раннем, так и отдаленном периоде у больных после перенесенного инфаркта миокарда с подъемом сегмента 8Т целесообразно определение

концентраций матриксных металлопротеиназ-3 и -9, а также интерлейкина-12, фактора некроза опухоли-а в 1-е и 12-е сутки от начала заболевания. При выявлении сывороточных значений матриксной метаплопротеиназы-9 >267 пг/мл, определенной в 1-е сутки инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST, а также матриксной металлопротеиназы-3 >18,1 пг/мл, определенной на 12-е сутки, пациент должен быть отнесен в группу высокого риска развития неблагоприятных событий в периоде госпитализации и в течение года после перенесенного ИМ.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

Статьи в журналах, рекомендованных ВАК

1. Роль матриксных металлопротеиназ в оценке прогноза у больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST в период пребывания в стационаре / Т. Б. Печерина, О. В. Груздева, В. В. Кашталап, О. Л. Барбараш // Кардиология. -

2013. - Т. 53, № 6. -С. 18-24.

2. Взаимосвязь маркеров инсулинорезистентности и воспаления при инфаркте миокарда / О. В. Груздева, О. Л. Барбараш, О. Е. Акбашева, Е. И. Пали-чева, Ю. А. Дылева, В. В. Кашталап, Е. Г. Учасова, Т. Б. Печерина, Е. В. Сионина, А. А. Силонова // Цитокины и воспаление. - 2012. - Т. 11, № 2. - С. 44-50.

3. Значимость мультифокального атеросклероза для модификации шкалы риска отдаленной смертности GRACE у больных острым коронарным синдромом с подъемом сегмента ST / М. В. Зыков, Д. С. Зыкова, В. В. Кашталап, Т. Б. Печерина, О. Л. Барбараш // Атеросклероз. - 2012. - Т. 7, № 2. - С. 11-17.

4. Степень приверженности к выполнению руководств по лечению острого коронарного синдрома в клинической практике российских стационаров и исходы в период госпитализации (данные регистра «РЕКОРД-2») / А. Д. Эрлих, М. С. Хар-ченко, О. Л. Барбараш, В. В. Кашталап, М. В. Зыков, Т. Б. Печерина, И. И. Шевченко, Р. Р. Исламов, Е. Д. Космачева, Л. К. Круберг, О. А. Позднякова, Н. Г. Го-рошко, В. А. Марков, А. Г. Сыркина, Н. В. Белокопытова, В. В. Горбунов, Л. С. Провоторов, Н. А. Грацианский//Кардиология.-2013.-№ 1.-С. 14-22.

Публикации в рецензируемых журналах

5. The Prognostic Value of Peripheral Artery Diseases in Patients with ST-Segment Elevation Myocardial Infarction / O. L. Barbarash, M. V. Zykov, Т. B. Pecherina, V. V. Kashtalap, L. S. Barbarash, A. G. Kutikhin // Disease Markers. - 2013. - Vol. 35, №6. -P. 877-882.

Свидетельства о государственной регистрации программы для ЭВМ

6. Свидетельство о государственной регистрации программы для ЭВМ № 2012611495. КемРЕКОРД / Т. Б. Печерина, В. В. Кашталап, Д. Ю. Кувшинов,

О. JI. Барбараш. - Заявка № 2011617762; Зарегистр. в реестре программ для ЭВМ 09.02.2012.

7. Свидетельство о государственной регистрации программ для ЭВМ № 2012612068. Стратификация риска развития сердечно-сосудистых заболеваний / Т. Б. Печерина, В. В. Кашталап, Д. Ю. Кувшинов, О. JI. Барбараш. - Заявка № 2011617848; Зарегистр. в реестре программ для ЭВМ 24.02.2012.

8. Свидетельство о государственной регистрации программ для ЭВМ № 2011616064. Электронный регистр острого коронарного синдрома / Т. Б. Печерина, В. В. Кашталап, О. Л. Барбараш. - Заявка № 2011616064; Зарегистр. в реестре программ для ЭВМ 03.08.2011.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

иАПФ - ингибитор ангиотензинпревращающего фермента ИЛ - интерлейкин

HMnST - инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST

КАГ - коронароангиография

КФК - креатинфосфокиназа

ЛПВП - липопротеины высокой плотности

ЛПНП - липопротеины низкой плотности

ММП - матриксная металлопротеиназа

ОХС - общий холестерин

ОШ - отношение шансов

СД — сахарный диабет

СРБ - С-реактивный белок

ТГ - триглицериды

ТнТ-тропонин Т

ФНО-а - фактор некроза опухоли альфа ЭКГ - электрокардиография ЭхоКГ - эхокардиография HbAlc-гликозилированный гемоглобин

NT-proBNP-N-терминальный фрагмент мозгового натрийуретического пептида proANP - предсердный натрийуретический пептид

Подписано в печать 30.10.2014. Формат 60*84'/|6. Бумага офсетная № 1. Печать офсетная. Усл. печ. л. 1,2. Тираж 100 экз. Заказ № 392

Адрес издательства и типографии «АИ «Кузбассвузиздат»: 650099, г. Кемерово, пр. Советский, 60Б. Тел. 8 (3842) 58-29-34. т/факс 36-83-77. E-mail: 58293469@mail.m, vuzizdat@gmail.com