Автореферат и диссертация по медицине (14.01.05) на тему:Клиническое значение определения уровня высокочувствительного C-реактивного белка в оценке сердечно-сосудистого риска у женщин с артериальной гипертонией в периоде перименопаузы

На правах рукописи

АНДРЕЕВСКАЯ Елена Михайловна

КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ОПРЕДЕЛЕНИЯ УРОВНЯ ВЫСОКОЧУВСТВИТЕЛЬНОГО С-РЕАКТИВНОГО БЕЛКА В ОЦЕНКЕ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОГО РИСКА У ЖЕНЩИН С АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИЕЙ В ПЕРИОДЕ ПЕРИМЕНОПАУЗЫ

14.01.05- Кардиология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

З І ЯН6 2013

Москва 2013

005048895

Работа выполнена на кафедре терапии, кардиологии и функциональной диагностики с курсом нефрологии ФГБУ «Учебно-научный .медицинский центр» УД Президента РФ.

Научный руководи гель:

Минушкнна Лариса Олеговна, доктор медицинских наук Официальные оппоненты:

Барышникова Галина Анатольевна, доктор медицинских наук, профессор кафедры семейной медицины ФГБУ «Учебно-научный медицинский центр» УД Президента

Орлова Яна Артуровна, доктор медицинских наук, заведующая консультативно-поликлиническим отделом Института Клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ РКНПК МЗ РФ.

Ведущая организация: ФГБУ «Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины» Министерства здравоохранения РФ.

Защита диссертации состоится « 18 » февраля 2013года в 14 часов на заседании Диссертационного совета Д.121.001.01 при ФГБУ «Учебно-научный медицинский центр» Управления делами Президента Российской Федерации по адресу: 109012, Москва, Большой Черкасский переулок, дом 11.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «Учебно-научный медицинский центр» Управления Делами Президента Российской Федерации по адресу: 121359, Москва, ул. Маршала Тимошенко, дом 19А.

Автореферат разослан « 18 » января 2013 года Ученый секретарь диссертационного совета

РФ.

Доктор медицинских наук, профессор

М.Д. Ардатская

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ - артериальная гипертензия

АД - артериальное давление

АО - абдоминальное ожирение

ВчС-РБ - высокочувствительная фракция С-реактивного белка

ДАД - диастолическое артериальное давление

ИМТ' - индекс массы тела

ЛПВП - липопротеиды высокой плотности

ЛПНП - липопротеиды низкой плотности

МАУ - микроальбуминурия

МС - метаболический синдром

МТ - масса тела

ОИМ - острый инфаркт миокарда

ОНМК - острое нарушение мозгового кровообращения

ОТ - окружность талии

ОХ - общий холестерин

САД , - систолическое артериальное давление

СД - сахарный диабет

ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания

ССР - сердечно-сосудистый риск

ССО - сердечно-сосудистые осложнения

ТГ - триглицериды

ТМЖП - толщина межжелудочковой перегородки

ТИА - транзиторная ишемическая атака

ТЭЛА - тромбоэмболия легочной артерии

ФР - факторы риска

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. В последние десятилетия внимание клиницистов привлекают различия в распространенности, течении и клинических исходах сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) у женщин и мужчин (Сметник В.П., 2003, Redfield М., 2003; Hadson, 2007). В ряде исследований показано, что значительное большинство женщин имеет атеросклеротические изменения сосудов в отсутствии клинических проявлений ИБС, поэтому у женщин первым проявлением ИБС чаще, чем у мужчин, является инфаркт миокарда (ИМ), при этом процент тромбоэмболических осложнений и летальных исходов после первого ИМ выше, чем у мужчин. Летальные исходы у женщин наблюдаются в 50% случаев при первом коронарном осложнении, тогда как у мужчин эта цифра составляет 30%. За последние 40 лет в Европе зарегистрированы положительные сдвиги в структуре смертности с уменьшением сердечно-сосудистых осложнений (ССО) у мужчин, но в популяции женщин таких положительных изменений не наблюдается (Isomaa В., 2001, Grinland P., Knoll M.D., 2003,Monterio P.F., 2005, Anderson G.D., 2005). С каждым десятилетием у женщин после менопаузы степень сердечно-сосудистого риска (ССР) нарастает, в связи с чем частота смерти от ССЗ увеличивается в 3-5 раз (Mosca L., 2004).

Доминирующим фактором риска (ФР) развития ССО у женщин является АГ, которая нередко сочетается с дислипидемией, ожирением, нарушением углеводного обмена. Однако, абсолютный риск фатальных осложнений в младшей и средней возрастных группах женщин в течение ближайших 10 лет при определении по общепринятой в настоящее время шкале SCORE может быть обманчиво низкими и маскировать значительное повышение относительного риска сердечно-сосудистых осложнений в женской популяции. В Европейских рекомендациях по профилактике ССЗ, в последних версиях (2007 и 2012гг.), отмечается смещение акцентов от профилактики коронарной болезни сердца к профилактике ССО в целом. При этом установлено, что у 62% пациентов ССО развиваются при очень низком риске по шкале SCORE, у 43% при наличии одного фактора риска и у 9,4% при отсутствии сердечнососудистых факторов риска (Rodiguez-Artalejo F., 2010, Бойцов С.А., 2011).

В десяти рандомизированных клинических исследованиях была установлена тесная прямая связь между уровнем маркера воспаления низких градаций высокочувствительным С-реактивным белком (вчС-РБ) и риском ССО в целом - инсульта, инфаркта миокарда и осложнений со стороны периферических сосудов. При этом в исследовании Women's Health Study было показано, что прогностическое значение уровня вчС-РБ у женщин очень высоко (Danesk J., 2000, Mendall М.А., 2000, Ridker P.M., 2007). У женщин с АГ и наличием таких факторов риска как АГ, дислипидемия, отягощенный семейный анамнез, сахарный диабет (СД) связи между увеличением в крови уровня этого эндогенного маркера высокого ССР

и «классическими» факторами рискагССЗ-или их ассоциациями не установлены. Неизвестно, влияет ли динамика отдельных факторов риска на уровень вчС-РБ, поэтому при выявлении повышенного уровня вчС-РБ определить оптимальный выбор корригирующих медикаментозных средств в настоящее время не представляется возможным

В связи с этим исследование прогностической значимости уровня вчС-РБ у клинически малосимптомных пациенток, находящихся в перименопаузальном периоде с разным уровнем суммарного ССР по шкале SCORE и анализ связи уровня вчС-РБ с классическими факторами ССР, а также с ФР, не учитываемыми по шкале SCORE, представляется актуальным.

Цель исследования. Изучить значение определения уровня вчС-РБ для оценки риска сердечно-сосудистых осложнений у женщин с АГ в перименопаузе и для персонифицированного выбора терапии.

Задачи исследования.

1.Определить риск ССО по шкале SCORE у женщин в перименопаузе и провести анализ структуры сердечно-сосудистых осложнений у женщин и мужчин в сопоставимых по возрастному составу группах в ретроспективном исследовании.

2.Изучить связи уровня вч-СРБ с факторами и субклиническими маркерами сердечно-сосудистого риска у женщин с АГ в перименопаузе.

3.Оценить прогностическое значение стратификации 10-летнего ССР с использованием шкал SCORE, Reynolds и Ridker у женщин с АГ в перименопаузе.

4.Изучить эффективность поведенческой немедикаментозной терапии по «Программе снижения веса» у женщин с рефрактерной к медикаментозной терапии АГ из группы умеренного и высокого риска по шкале Ridker.

Научная новизна исследования.

Впервые на основе клинико-статистического анализа получены данные о низкой прогностической значимости общепринятой шкалы SCORE при определении риска ССО у женщин в перименопаузе. Подтверждены существенные гендерные различия в структуре сердечно-сосудистых осложнений в сопоставимых возрастных группах и установлено преобладание церебральных событий у женщин, в отличие от мужчин, переносивших преимущественно коронарные осложнения. На основании анализа клинических и лабораторных данных изучена взаимосвязь между отдельными факторами и маркерами сердечно-сосудистого риска и уровнем вчС-РБ у женщин в перименопаузе и установлена высокая прогностическая и клиническая значимость результатов оценки индивидуального риска ССО у женщин в перименопаузе по шкалам, учитывающим уровень вчС-РБ. Установлена эффективность применения программы по снижению веса, позволившей скорректировать модифицируемые

факторы риска и добиться дополнительного снижения АД у женщин с рефрактерной АГ, избыточным весом и повышенным уровнем вчС-РБ.

Практическая значимость работы. На основании полученных результатов доказана необходимость внедрения в амбулаторно-поликлиническую практику определения вчС-РБ у женщин с АГ в перименопаузе, что позволяет с высокой вероятностью прогнозировать степень индивидуального риска ССО.

В ходе исследования доказана необходимость внедрения программы, направленной на коррекцию модифицируемых факторов и маркеров ССР в процессе комбинированной терапии рефрактерной гипертонии у женщин с повышенным уровнем вчС-РБ, что позволяет нивелировать факторы ССР и улучшить сердечнососудистый прогноз в целом.

Основные положения, выносимые на защиту.

1.Подавляющее большинство пациенток, находящихся в периоде пременопаузы и ранней менопаузы имеют крайне неблагоприятный профиль риск-факторов ССЗ, однако абсолютный индивидуальный риск ССО, рассчитанный по шкале SCORE занижен и оценивается как высокий лишь у 28,5% пациенток.

2. У женщин в постменопаузе в возрасте 60-70 лет в структуре ССО преобладают церебральные неблагоприятные исходы в отличие от мужчин, у которых выше частота коронарных осложнений.

3. Пациентки с высоким уровнем вчС-РБ и высоким риском ССО по шкале Ridker имеют в целом более неблагоприятный спектр факторов риска ССЗ (АГ, ожирение, гиперлипидемия, гипергликемия). При этом повышение уровня вчС-РБ ассоциировано с отдельными факторами ССР и количеством риск-факторов.

4.У женщин с АГ 1 степени и у пациенток с метаболическим синдромом отмечаются существенные различия в оценке риска ССО при использовании различных шкал. При этом наиболее информативными являются шкалы, учитывающие уровень вчС-РБ, в связи с чем включение в программу обследования этих пациенток определения уровня вчС-РБ особенно значимо.

5.Использование превентивной немедикаментозной терапии, направленной на снижение веса, у пациенток с АГ и повышенным уровнем вчС-РБ позволяет повысить эффективность лечения рефрактерной АГ, добиться улучшения состояния органов-мишеней, снижения уровня гликемии и липидов крови.

Внедрение результатов в практику. Основные результаты работы внедрены в практическую деятельность ФГБУ «Поликлиника jYs3» Управления делами Президента РФ.

Апробация диссертации состоялась на заседании кафедры терапии, кардиологии и функциональной диагностики с курсом нефрологии ФГБУ «Учебно-научный медицинский центр» УД Президента РФ 03.12.2012.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 7 научных работ, из

б

них 4 - в журналах; рекомендованных ВАК РФ, в материалах российских конференций — 3. Основные положения диссертации были доложены на Итоговой научно-практической конференции ФГБУ «Поликлиника №3» Управления делами Президента РФ в декабре 2011 года.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 112 страницах машинописного текста. Состоит из введения, 4 глав (обзор литературы, материалы и методы исследования, результаты собственных исследований и их обсуждение), заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 167 источников, в том числе 37 отечественных и 130 зарубежных. Работа содержит 25 таблиц и 8 рисунков.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Ретроспективное исследование. На первом этапе работы был проведен ретроспективный анализ структуры неблагоприятных исходов больных, наблюдавшихся в поликлинике на протяжении 5 лет, и оценена структура факторов риска у женщин в перименопаузе. Для оценки структуры неблагоприятных исходов проанализированы данные 1937 больных с АГ старше 60 лет, наблюдавшихся в поликлинике на протяжении 5 лет. Для оценки структуры факторов риска, включенных в шкалу SCORE, оценки медикаментозной терапии и качества первичной профилактики методом случайной невозвращаемой выборки была сформирована группа из 500 женщин перименопаузального периода.

Проспективное исследование. В проспективное клиническое исследование изучения уровня вчС-РБ и его связи с отдельными факторами риска ССЗ и их ассоциациями, а так же изучения роли биохимического маркера в оценке десятилетнего риска ССО были включены 134 пациентки с АГ 1-3 степени, находящихся в периоде перименопаузы. Средняя давность АГ составила 7±2 лет, средний возраст 52,5±7,5 лет. Условием включения в группу наблюдения являлось повышенное АД или отсутствие стабильной коррекции АД при повторном измерении АД с интервалом не менее недели. Критериями исключения являлись: курение, симптоматические гипертонии, перенесенные ОИМ и ОНМК, нарушения ритма сердца, тяжелые заболевания системы органов дыхания, выраженные нарушения функции печени и почек.

В исследование по изучению эффективности комбинированной немедикаментозной терапии (в форме коррекции стиля жизни и пищевого поведения) в комплексе с подобранной ранее медикаментозной гипотензивной терапией были включены 38 пациенток с, повышенным уровнем вчС-РБ более 2 мг/л, у которых на фоне приема стандартной фармакотерапии отсутствовала стабильная коррекция АД. Средний возраст пациенток составлял 52,8±1,3 лет, ИМТ — 33,4±0,7 кг/м2, ОТ — 102,8±2,7 см, масса жировой ткани по данным FUTREX-анализа — 38,6±2,3%. У

7

пациенток были выявлены следующие факторы риска и маркеры поражения сердечно-сосудистой системы: нарушенная гликемия натощак — у 31%, дислипидемия — у 72%, ГМЛЖ — у 65%, микроальбуминурия — у 29% пациенток.

Методы стратификации степени десятилетнего риска сердечно-сосудистых осложнений. Риск ССО оценивали по трем шкалам:

1.Десятилетнему абсолютному риску по шкале SCORE в модификации для Российской популяции (в процентах) с включением классических метаболических факторов риска (систолическое АД, уровень холестерина, а также возраст, пол, статус курения).

2. Десятилетнему риску ССО по предложенной в 2007 г. шкале риска Reynolds (The Reynolds Risk Score) с учетом дополнительных критериев (семейный анамнез, уровень вчС-РБ, уровень ЛПВП).

3. Риску развития ССО в зависимости от уровня вчС-РБ по шкале Ridker. При этом риск ССО при уровне вчС-РБ менее 1 мг/л расценивается как минимальный, 1.1-1.9 мг/л - как низкий, 2.0-2.9 - как умеренный, и более 3.0 мг/л - как высокий.

Методы клинического исследования. Всем пациентам на 1 визите проведено клинико-инструментальное обследование, включавшее сбор анамнеза, физикальное исследование, определение окружности талии (ОТ), расчет индекса массы тела (ИМТ), измерение АД. Исследования производились на фоне применения лекарственных средств, соответствующих современным стандартам терапии пациентов с АГ (использовались ИАПФ, БРА, АК). Контрольное обследование проводилось в таком же объеме через 12 месяцев наблюдения.

Инструментальные методы исследования. Суточное мониторирование АД (СМАД) осуществляли дважды: исходно и после завершения 48-недельного курса лечения с помощью автоматической осциллометрической системы TONOPORT фирмы MARQUETTE HELLIGE GMBH в условиях типичного для пациента рабочего дня. Анализ результатов исследования проводился на персональном компьютере с использованием программы MARQUETTE HELLIGE Cardiosoft.

Эхокардиографическое исследование проведено ультразвуковым сканером VIVID 7, датчиком 4МГ с регистрацией толщины межжелудочковой перегородки (ТМЖП) и толщины задней стенки левого желудочка (ТЗСЛЖ) в диастоле.

Определение массы жировых депо проводилось с использованием аппарата FUTREX-6100/XL (анализатора композиции тела), определяющего процентное соотношение тканевых структур тела, общее количество жировой ткани в теле человека (в% и кг) и уровень основного обмена веществ.

g

Лабораторные методы исследования.- Биохимический анализ включал определение уровней ОХС, ТГ, ЛПВП, ЛПНП, глюкозы крови (в мммоль/л), уровня креатинина (в мкмоль/л), печеночных ферментов (АЛТ, ACT, ГГТ).

Уровень маркера воспалительной реакции вчС-РБ определяли у всех пациентов, включенных в проспективное исследование количественным иммуно-турбодиметрическим методом с использованием реактива и калибровочного раствора SENTINEL на лабораторном оборудовании ARCHITECT С-8000 (ABBOTT).

Суточная экскреция альбумина с мочой определялась качественно-количественным методом (тест-полосками Micral-Test II) с использованием иммунологической реакции, специфичной для человеческого альбумина, позволяющей выявлять концентрации альбумина в моче в интервале от 20 до 300 мг/л. ......

Программа снижения веса. «Программа контролируемого снижения веса» включала подбор индивидуального гипокалорийного рациона на основе системы пищевой пирамиды, коррекцию пищевого поведения, увеличение физических нагрузок в свободном режиме, ведение дневника энергозатрат с регистрацией веса. Исследования производились на фоне применения лекарственных средств, соответствующих современным стандартам терапии пациентов с АГ. В ходе исследования медикаментозная антигипертензивная терапия не изменялась. Программа применялась в течение 12 месяцев наблюдения с ежемесячными контрольными визитами. Определение массы жировых депо проводилось дважды на 1 визите и после 12 месяцев наблюдения с использованием аппарата FUTREX-6100/XL.

Статистическая обработка данных осуществлялась с помощью программы Statistica версии 6 для Windows ХР на персональном компьютере. Данные представлены в виде средних арифметических значений и стандартного отклонения ошибки среднего (М±т) для количественных переменных и в виде процентных отношений для качественных переменных. Разницу величин сравниваемых показателей оценивали по критерию t Стьюдента. Достоверными считали различия при р<0,05. Оценка связи между двумя количественными рядами производилась путем непараметрического метода расчета коэффициента ранговой корреляции Спирмана. Теснота связи между признаками считалась слабой при г < 0,3, умеренной при г > 0,4 и < 0,7, высокой при г > 0,7.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ. ОБСУЖДЕНИЕ

Структура неблагоприятных сердечно-сосудистых осложнений у больных с АГ в возрасте 60-70 лет по данным ретроспективного исследования. Оценка риска ССО по шкале SCORE у женщин в перименопаузе

Проведен анализ структуры ССО (ОНМК, ОИМ, ТЭЛА, ТИА) за 5 лет (2007 - 2011 гг.) в возрастной группе женщин от 60 до 70 лет для обоснования

9

коррекции остаточного риска (рис. 1). Для сравнения представлены данные аналогичного анализа по группе мужчин той же возрастной категории.

При анализе ССО в этой возрастной группе выявлено, что количество мозговых катастроф в значительной степени превышает количество коронарных событий. Количество мозговых осложнений составляет 86,7%

от общего количества сердечно-сосудистых катастроф в этой популяции. За последние 5 лет треть ОНМК(27%) имели фатальный исход. Количество ОИМ составляло 13,3%. У мужчин той же возрастной группы количество зарегистрированных инфарктов преобладает над мозговыми событиями: ОИМ -53,4%, ОНМК - 32,5%, ТИА - 13,1%, ТЭЛА - 1%. В возрастной группе женщин старше 70 лет количество мозговых и коронарных событий в процентном соотношении практически уравнивается (количество ОНМК и ТИА 52%, количество ОИМ 48%).

Структура сердечно-соознстых осложненш! в возрастной группе мужчин и женшин 60-70летза 5 лет наблзоденкя

Женщины

Мулчккы

Рис.1. Структура ССО в возрастной группе 60-70 лет.

Оценка ССР, проведенная по общепринятой шкале SCORE у пациенток, перенесших ОНМК, показала, что 65% больных до наступления сосудистого события относились к категории низкого риска (менее 5%). Проведенный нами анализ ССО подтверждает сформулированную в европейских рекомендациях актуальность проведения профилактики не только коронарной болезни, но и ССЗ в целом.

При клинико-статистическом анализе 500 историй болезней женщин в перименопаузе проведена оценка риска ССО по шкале SCORE, (таблица 1). Выявлено, что подавляющее большинство пациенток, находящихся в периоде пременопаузы и ранней менопаузы, имеют крайне неблагоприятный профиль риск-факторов сердечно-сосудистых заболеваний, однако риск ССО, рассчитанный по шкале SCORE, относит к категории высокого риска (более 5%) только треть (28, 5%) пациенток.

Таблица 1

Клиніїко-демографическая характеристика пациенток ЛПУ 45-60 лет с факторами ССР (п=500)

Показатель Пациентки ФГБУ «Поликлиникики №3»

Возраст, годы (М±т.) 55,3±7,1

п п=500 %

Курильщики Курящие в настоящее время Бывшие курильщики 222 139 83 44,4 27,8 16,6

Артериальная гипертензия,% 392 78,4

Дислипидемия,% 277 55.4

Сахарный диабет 2 типа,% 91 18.3

Ожирение,% 289 57,8

Избыточная масса тела 106 21,2

Низкая физическая активность,% 293 58,7

Отягощенный семейный ■ анамнез по ССЗ,% 315 63

Высокий риск ССО по SCORE, (>5%) 4 142 28,5

Таким образом, результаты проведенного нами анализа ССО свидетельствуют о высокой частоте церебральных сосудистых осложнений у женщин и подтверждают актуальность поиска дополнительных критериев для оценки риска в популяции женщин для проведения адекватной профилактики не только коронарной болезни, но и сердечно-сосудистых заболеваний в целом. Оказалось, что частота выявления отдельных факторов риска в популяции женщин в перименопаузе велика, при этом оценка риска по общепринятой шкале SCORE соответствовала у большинства больных умеренному и низкому риску.

Изучение уровня биомаркера сердечно-сосудистого риска вчС-РБ и корреляционный анализ уровня вчС-РБ с факторами ССР

В соответствии с поставленной целью в группе наблюдения анализировали связь уровня вчС-РБ с основными факторами риска развития ССО (исключая статус курения), на которых базируется определение риска по общепринятой шкале Score, а также с дополнительными классическими факторами риска, из которых формируется комплекс метаболического синдрома. В таблице 2 представлены

и

исходные демографические данные пациенток с АГ, клинические и лабораторные показатели, факторы сердечно-сосудистого риска, показатели абсолютного риска по шкале SCORE и по шкале риска Reynolds, включенных в исследование со стратификацией их на четыре группы по уровню вчС-РБ в соответствии со шкалой Ridker.

Таблица 2

Исходные демографические данные, клинические и лабораторные показатели, факторы ССР и показатели 10-летнего риска коронарной смерти по шкале SCORE в группах, сформированных по уровню вчС-РБ (п = 134)

Показатель Концентрация вчС-РБ (мг/л) / риск

<1 минимальный 1,1-1,9 низкий 2,0-2,9 умеренный >3 высокий

п=9(8%) п=42(30%) п=45(34%) п=38(28%)

Возраст, лет 50,7±5,3 52,1±3,5 52,3±3,7 54,1±4,2

Менопауза,лет 1,5 1,8 2,2 3,5

. ИМТ, кг/м2 30,5±4,3 31,5±5,2 31,8±4,8 34,7±3,9

ОТ, см 88±11,2 88,9±7,5 92,6±5,9 94,5±4,2

САД, мм.рт.ст. 148,5±3,3* 149,4±6,2 153,2±4,8 159,3±5,2*

ДАД, мм.рт.ст 92,4±3,1* 94,1±6,1 97,0±4,1 99,5±3,3*

Глюкоза, моль/л 5,8±1,0 5,7±0,9 5,9±0,7 6,2±0,8

ОХС, ммоль/л 5,9±1,2 6,1±0,7 6,2±1.1 6,5±0,8

ТГ, ммоль/л 1,9±1,5 1,8±0,4 1,9±1,2 2,3±0,6

ХС ЛПВП, моль/л 0,9±0,6 1,0±0,3 0,9±0,5 0,9±0.2

ОХС/ ХС ЛПВП 6,5 6,1 6,8 7,2

ТМЖП, см 1,1±0,2 1,0±0,2 1,1±0,3 1,1±0,3

МАУ, мг/л 0 49±8* 108±11* 180±36*

Риск по 8С01*Е,% 1,3±0,2 1,4±0,3 3,2±0,2 4,3±0,7

Примечание: Данные представлены в виде М±т; * - отличия в группах сравнения достоверны при р <0,05.

Определение уровня вчС-РБ позволило установить умеренное повышение сердечно-сосудистого риска у 34% женшин в группе наблюдения, у которых уровень

12

вчС-РБ находился в диапазоне 2,0-2,9 мг/л. У 28% женщин с показателем вчС-РБ 3 мг/л и выше риск сердечно-сосудистой смертности соответствовал очень высокому уровню. При этом абсолютный 10-летний риск смертельных сердечно-сосудистых осложнений, определяемый по шкале SCORE, соответствовал 3,2+/-0,2% и 4,3+/-0,7%, и таким образом не достигал порогового уровня высокого риска сердечнососудистых катастроф.

Анализ связи вчС-РБ с факторами, которые учитываются при оценке абсолютного риска по шкале SCORE (уровня САД и ОХ) представлены в таблице 3. При распределении пациенток по трем группам по степени АГ средний показатель уровня вчС-РБ имел очевидную тенденцию к нарастанию с повышением САД.

Таблица 3

Показатель вчС-РБ у больных с АГ при распределении в группы по степени повышения САД и данные корреляционного анализа связи вчС-РБ с САД и ОХС (факторами, учитываемыми при стратификации риска по шкале SCORE)

ФАКТОРЫ РИСКА/ КОЭФФИЦИЕНТ КОРРЕЛЯЦИИ Степень АГ 1 САД =>140-159 п=59 (44%) Степень АГ 2 САД =>160-179 п=48 (36%) Степень АГ 3 САД =>180 п=27 (20%)

Ср. возраст (лет) 49,6±5,2 53,3±4,9 57,2±4.5

вчС-РБ мг/л, средний 1,8+/-0,2 2,8+/-0,7 3,2+/-0,9

Коэффициент корреляции САД и вчС-РБ 0.41 нд 0.71 р<0,01 0.96 р<0,001

Средний показатель ОХС, ммоль/л 5.9±1,2 6,3±1,1 6,4±0,8

Коэффициент корреляции ОХС и вчС-РБ 0,38 нд 0,41 нд 0,46 нд

Средний показатель риска по SCORE в % 1,2±0,3 2,7±0.9 5,7±2,3

Коэффициент корреляции риск по SCORE в % и вчС-РБ 0,32 нд 0,63 р<0,05 0,74 р<0,01

При корреляционном анализе в группе с АГ 3 степени выявлено наличие прямой очень тесной связи уровня вчС-РБ с уровнем САД на уровне(г=0,96, р<0,001), а также тесной связи в группе с АГ 2 степени (г=0,71; р<0,01).

На основании проведенного корреляционного анализа выявлена тесная связь уровня вчС-РБ с уровнем ОХС в группе пациенток с АГ 3 степени (г=0,46; р<0,07), а также в группе с АГ 2-й степени (г=0,41: р< 0,08). В группе с АГ 1 степени корреляция вчС-РБ с уровнем ОХС была менее тесная (г=0,32; р<0,1).

При корреляционном анализе выявлена прямая тесная связь уровня вчС-РБ и показателями риска по системе SCORE (r=0,74; р<0,01) в группе пациенток с АГ 3 степени, и умеренная (г=0,63; р<0,05) в группе с АГ 2 степени.

Таким образом, только в группе пациенток с АГ 3 степени риск, определяемый по шкале SCORE, сопоставим с риском по шкале Ridker. Однако при АГ 2 степени риск по шкале SCORE оказался ниже риска, определяемого по уровню вч-СРБ в соответствии со шкалой Ridker.

Представленные в таблице данные анализа риска по шкале SCORE основаны на оценке связи вчС-РБ с уровнем повышения САД и лишь одним дополнительным корригируемым фактором риска (ОХ), учитываемым по шкале SCORE, для которого связь с уровнем вчС-РБ очень слабая. Адекватность оценки риска у женщин по такой системе сомнительна.

Следовательно, для больных с АГ 1 и 2 степени определение уровня вчС-РБ является наиболее актуальным. Таким образом, при оценке ССР необходимо отдавать предпочтение шкалам, где учитывается уровень вчС-РБ.

Анализ связи уровня вчС-РБ и комбинации факторов риска, формирующих метаболический синдром. В соответствии с современными представлениями о повышении риска ССО у пациенток с АГ и комбинацией факторов риска, формирующих МС (абдоминальное ожирение, дислипидемия, инсулинорезистентность и/или СД, уровень гликемии натощак), мы провели анализ связи с уровнем вчС-РБ наиболее распространенных и агрессивных по клиническим исследованиям факторов риска.

Анализ связи уровня вчС-РБ с классическими факторами риска, формирующими МС при АГ, но не учитываемыми при оценке риска по системе SCORE, представлен в таблице 4.

Оценка связи уровня вчС-РБ с показателями, отражающими прогностически неблагоприятные нарушения метаболизма, выявила достоверную связь вчС-РБ с индексом соотношения ОТ на уровне г=0,70 (р=0,01) при АГ 1 степени, возрастающую до г=0,85 (р=0,008) при АГ 3 степени.

Высоко достоверная прямая связь установлена также между уровнем вчС-РБ и индексом атерогенности ОХС/ХС ЛПВП в трех группах с АГ 1 -3 степени (от г = 0,64; р=0,04 при АГ 1 степени до г = 0,7; р=0,009 при АГ 3 степени).

Таблица 4

Средний показатель вчС-РБ у больных с АГ 1-3 степени и связь уровня вчС-РБ

ФАКТОРЫ РИСКА Степень АГ 1 Степень АГ 2 Степень АГЗ

САД =>140-159 САД =>160-179 САД =>180

п=59 (44%) п=48 (36%) п=27 (20%)

вчС-РБ мг/л 1,8+/-0,2 2,8+/-0,7 3,2+/-0,9

ИМТ кг/м2 29,9±7,5 32,8±4,8 32,1 ±3,9

Коэффициент корреляции (ИМТ и вчС-РБ) 0,49 р<0,08 0,52 р<0,05 0,59 р<0,04

ОТ, см 82±3,1 89±5,9 99±3,3

Коэффициент корреляции (ОТ и вчС-РБ) 0,70 р<0,01 0,78 р<0,01 0,85 р<0,008

ОХС/ХС ЛПВП . 5,3 6,7 6,7

Коэффициент корреляции (ОХ/ХС ЛПВП и вчС-РБ) 0,64 р<0,04 0,70 р<0,006 0,70 р<0,009

ХС ЛПВП, ммоль/л 1,0±0,3 0,9±0,5 0,9±0,2

Коэффициент корреляции (ХС ЛПВП и вчС-РБ) 0,49 р<0,07 0,62 р<0,05 0,66 р<0,03

ТГ, ммоль/л 1,9±0,4 1,9±1,2 2,3±0,6

Коэффициент корреляции (ТГ и вчС-РБ) 0,38 р<0,09 0,42 р<0,08 0,67 р<0,04

Глюкоза крови натощак, ммоль/л 5,8±1,0 5,9±0,7 6,2±0,8

Коэффициент корреляции (глюкоза крови натощак и вчС-РБ) 0,22 р<0,4 0,31 р<0,2 0,38 р<0,2

Определение 10-летнего суммарного ССР в группе женщин с АГ в периоде перименопаузы. Сопоставление оценки риска с помощью различных шкал риска у больных с АГ 1,2,3 степени представлено в таблице 5.

Таблица 5

Абсолютный риск развития смертельных ССО, определяемый по шкалам Ridker, SCORE и Reynolds у пациенток с АГ 1-3 степени

Методы определения риска Степень АГ 1 САД 140-159 или ДАД 90-99 (п=59) Степень АГ 2 САД 160-179 или ДАД 100109 (п=48) Степень АГ 3 САД >180 или ДАД >110 (п=27)

Риск ССО по шкале Ridker (по уровню вчС-РБ) 1,8+/-0,2 низкий 2,8+/-0,7 умеренный 3,2+/-0,9 высокий

Риск ССО по шкале SCORE,% 1,2±0,3 низкий 2,7±0,9 низкий 5.7±2,3 высокий

Риск ССО по шкале Reynolds, % 4,8±1,3 низкий 8,1±3,5 высокий 16,2±6,8 высокий

Показатели абсолютного 10-летнего риска в трех группах пациенток, стратифицированных по степени АГ, по шкале риска Reynolds был в среднем в 3 раза выше риска, оцениваемого по шкале SCORE. Уровень вчС-РБ, отражающий индивидуальный суммарный риск ССО у пациенток с АГ дает результаты, сопоставимые с категорией риска по шкале риска Reynolds. При оценке степени риска по общепринятой шкале SCORE сопоставимость с уровнем вчС-РБ и шкалой риска Reynolds наблюдается только в группе пациенток с АГ 3 степени.

Важность учета большего диапазона классических сердечно-сосудистых очевидна при сравнении с результатами, полученными при оценке абсолютного 10-летнего риска сердечно-сосудистых катастроф по шкале Reynolds.

Результаты оценки абсолютного риска в подгруппах, сформированных по степени АГ, представлены на рисунке 2. По шкале SCORE показатель риска достигает порогового уровня высокого абсолютного риска фатальных осложнений (5% или выше) только в группе пациенток с АГ 3 степени. Важность учета большего диапазона классических сердечно-сосудистых ФР очевидна при сравнении с результатами, полученными при оценке абсолютного 10-летнего риска сердечнососудистых катастроф по шкале Reynolds.

АГ I степени АГ2 степени АГЗ степени

Рис. 2. Уровень 10-летнего абсолютного риска фатальных ССО при оценке по шкале SCORE и шкале Reynolds у пациенток группы наблюдения в подгруппах, сформированных по степени АГ.

Таким образом, модель оценки риска Reynolds, в которой учитываются показатели вчС-РБ, обеспечивает более адекватную оценку категории риска по сравнению со шкалой SCORE и улучшает прогнозирование отдаленного риска.

Уровень десятилетнего риска ССО при оценке по шкалам SCORE и Reynolds в зависимости от количества факторов риска

Нами проведен анализ связи уровня вчС-РБ с классическими факторами риска, как включенными в шкалу SCORE, так и не учитываемыми при этом методе оценки риска, для выявления их связи с повышением вчС-РБ. В таблице 6 представлены показатели степени корреляции вчС-РБ и различных факторов риска, характерных для метаболического синдрома.

Таблица 6

Коэффициент корреляции вчС-РБ и факторов риска, формирующих МС

Фактор риска Коэффициент корреляции Р

ОХ 0,64 нд

ОХ/ХС ЛПВП > 4,5 0,88 р<0,008

ХС ЛПВП 0,58 нд

ТГ 0,69 нд

Глюкоза натощак 0,46 нд

ИМТ 0,56 нд

ОТ 0,79 р<0,01

Комплекс факторов риска МС 0,96 р<0,001

В результате проведенного корреляционного анализа выявлена прямая связь повышения уровня вчС-РБ со средним показателем ОХ (г=0,64), с коэффициентом ОХ/ХС ЛПВП (г=0,88), с уровнем ТГ (г = 0,69), ИМТ (г =0,56), ОТ (г = 0,79), глюкозой крови натощак (г = 0,46), совокупностью факторов риска МС (г = 0,96), обратная связь с уровнем ЛПВП (і=0,58), Достоверная связь уровня вчС-РБ выявлена только с показателем ОТ, коэффициентом ОХ/ХС ЛПВП, и комплексом факторов МС.

Представленные на диаграмме (рис.4) данные свидетельствуют, что большая часть пациенток (58%) имеет 2 и более факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний и нуждается в комбинированной терапии для их устранения или нивелирования.

а 1 фактор риска Я 2 фактора риска

□ 3 фактора риска

□ 4 и более

Рис.4. Распределение пациенток с АГ в группы по количеству факторов риска

Сравнение риска, определяемого на основе расширенного диапазона факторов риска по шкале риска Reynolds и риска по общепринятой шкале SCORE в зависимости от количества риск-факторов представлено на рис.5.

25% 20% 15% 10% 5%

♦ Score

• Reynolds

1 фактор риска

2 фактора риска

і фактора риска

Рис.5. Уровень десятилетнего риска сердечно-сосудистых осложнений (%) при оценке по шкалам SCORE и Reynolds в зависимости от количества риск-факторов

Как представлено на приведенном графике уровень десятилетнего риска сердечно-сосудистых осложнений при оценке по шкале риска Reynolds был существенно выше уровня риска, рассчитанного по шкале SCORE и имел выраженную тенденцию к нарастанию в зависимости от количества риск-факторов.

Таким образом, использование шкал оценки ССР, учитывающих уровень вчС-РБ позволяет объективизировать оценку риска ССО у женщин с АГ перименопаузального периода, имеющих совокупность ФР, характерных для метаболического синдрома.

Изучение эффективности комбинированной терапии (коррекции стиля жизни к пищевого поведения) в комплексе с подобранной ранее медикаментозной гипотензивной терапией.

Уровень САД наиболее тесно коррелирует с уровнем вчС-РБ и является ведущим фактором риска, детерминирующим сердечно-сосудистые катастрофы. В группе пациенток с неудовлетворительной коррекцией САД и повышенным уровнем вчС-РБ (более 2 мг/л) была изучена эффективность комбинированной немедикаментозной (в форме коррекции стиля жизни и пищевого поведения) терапии в дополнение к подобранной ранее медикаментозной гипотензивной терапии.

Динамика антропометрических показателей. На фоне немедикаментозных мероприятий, дополняющих ранее подобранную терапию в подгруппах (с уменьшением массы тела менее 5%, от 5 до 10%, и более 10%) выявлено достоверное снижение антропометрических показателей, более выраженное при потере массы тела более 5 % и более 10% (рисунок 6).

Г'ЛЖД 1:1 ИМТ

Рис. 6. Динамика (%) массы жировых депо (МЖД) по данным риТЯЕХ-анализа, окружности талии (ОТ) и индекса массы тела (ИМТ) в группах, сформированных по степени (%) снижения массы тела.

Прослеживается параллелизм в снижении всех показателей, характеризующих избыточную массу тела: МЖД, ОТ, ИМТ.

Динамика показателей артериального давления. По данным офисного измерения АД в группах наблюдения зарегистрировано достоверное снижение САД и ДАД по сравнению с исходным (р<0,05) без существенной разницы между группами с разной степенью снижения массы тела (рис. 7).

Снижение массы Снижение массы Снижение массы тела менее 5% тела на 5- 10% тела более 10%

Рис. 7. Динамика САД и ДАД (при офисном измерении) в группах с уменьшением массы тела менее 5%, на 5-10% и более 10%.

Динамика средних показателей АД по данным СМАД по завершении периода лечения представлена в таблице 7.

Таблица 7

Динамика средних показателей (М±м) АД при суточном мониторировании по завершении терапии с применением «Программы снижения веса» (п=38)

Показатель (мм. рт. ст.) Исходно Через 48 недель динамика показателя Р

САД ср. 141,3±1,8 30,3±5,5 132,6±2,7 15,3±4,6 -8,7±2,0 <0,001

ИВ САД (%) 15,0±4,2 <0,004

Вариабельность САД 13,5±1,0 12,9±0,7 -0,6±0,9 нд

СИ САД (%) 11,1±1,2 13,2±0,9 -2,1±0,3 <0,001

ДАД ср. 90,3±1,9 85,6±2,0 -4,7±1.1 <0,002

ИВ ДАД (%) 20,9±5,5 14,2±4,2 -6,7±2,4 <0,02

Вариабельность ДАД 11,1±0,7 10,8±0,6 -0,3±0,5 нд

СИ ДАД (%) 13,8±2,3 16,4±1,9 -2,6±0,3 <0,001

ЧСС (уд/мин) 76,2±3,1 72,8±2,8 -3,4±1,7 нд

Примечание: ИВ - индекс времени, STD - вариабельность АД, СИ - суточный индекс, нд — недостоверно.

Полученные результаты свидетельствуют о снижении индекса времени (ИВ) нагрузки давлением в группах пациентов с эффективной коррекцией АД на фоне комбинированной терапии. Снижение ИВ ДАД в ночной период не было достоверным.

Динамика лабораторных показателей. На фоне комплексной терапии выявлена выраженная положительная динамика биохимических показателей: улучшение липидного профиля при достоверном снижении ОХС в среднем на 0,4

20

ммоль/л и достоверном (р<0,05) уменьшении триглицеридов в среднем на 0,7 ммоль/л, снижение уровня глюкозы у пациенток с гипергликемией натощак в плазмы крови на 4,3%; 14% и 20,9% соответственно в группах с разной степенью снижения массы тела (рис.8).

Рис.8. Динамика лабораторных показателей в процессе комбинированного лечения АГ, рефрактерной к медикаментозной терапии.

В обследованной группе на фоне программы снижения веса регрессия ГМЛЖ была выявлена у 12 из 24 пациентов с исходной ГМЛЖ (при снижении веса более 5% от исходного). Суммарная толщина стенок левого желудочка (сумма толщины задней стенки левого желудочка и толщины межжелудочковой перегородки) уменьшилась на 0,21±0,08 см (8,46%). Отмечалась тенденция к уменьшению числа больных с МАУ. МАУ была устранена у 6 и имела тенденцию к снижению у 5 из 11 пациенток.

Таким образом, на фоне применения поведенческой немедикаментозной «Программы снижения веса» у женщин в перименопаузе отмечается достоверное улучшение антропометрических показателей, характеризующих избыточную массу тела (МЖД, ОТ, ИМТ), достоверное снижение САД, положительная динамика биохимических показателей (липидного спектра и гипергликемии) и тенденция к уменьшению частоты выявления МАУ.

ВЫВОДЫ

1.У женщин с АГ в перименопаузе, несмотря на неблагоприятный комплекс факторов ССР, высокий риск фатальных коронарных осложнений, рассчитанный по шкале 8СОИЕ, выявляется лишь у 28,5% больных. Структура сердечно-сосудистых осложнений у женщин и мужчин существенно отличается. В сопоставимых по возрастному составу группах (60-70 лет) у женщин наиболее частыми ССО зарегистрированы ОНМК (68,9%) и ТИА (17,8%), а у мужчин чаще наблюдались коронарные осложнения (ИМ-53,4%).

2.У женщин в перименопаузе с высоким уровнем вчС-РБ выше уровень АД и достоверно выше уровень и частота микроальбуминурии, выявлена достоверная прямая корреляционная связь между уровнем вчС-РБ и классическими факторами ССР, таким как показатели САД (г = 0,7; р=0,009), ОХ/ХС ЛПВП (г = 0,88; р<0,008) и ОТ (г=0,85;р=0,008).

3.У женщин в перименопаузе с АГ 3 степени риск, определяемый по шкале SCORE, сопоставим с риском по шкале Ridker (с учетом уровня вчС-РБ), при АГ 1 и 2 степени риск по системе SCORE существенно ниже риска, определяемого в соответствии со шкалой Ridker. У женщин с метаболическим синдромом высокий уровень десятилетнего риска ССО при оценке по шкале Reynolds соответствовал умеренному или низкому риску летальных осложнений (3,8%), рассчитанному по шкале SCORE и имел более выраженную тенденцию к нарастанию в зависимости от количества метаболических факторов.

4.Применение «Программы снижения веса» у женщин в перименопаузе с рефрактерной к медикаментозной терапии АГ, повышенным уровнем вчС-РБ и абдоминальным вариантом ожирения позволяет достичь достоверного снижения АД и, при потере веса более 5%, разной степени регрессии ГМЛЖ, достоверного улучшения показателей липидного профиля, снижения гликемии натощак.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для идентификации групп женщин с неблагоприятным сердечно-сосудистым прогнозом на ближайшее десятилетие целесообразно определение уровня вчС-РБ, что позволяет включать их в группу - активного наблюдения и индивидуализировать выбор адекватной превентивной терапии в соответствии с доминирующими факторами риска, коррелирующими с уровнем вчС-РБ.

2. У женщин с АГ повышение уровня вчС-РБ является показанием для включения в группу очень высокого риска сердечно-сосудистых осложнений с целью интенсификации превентивной терапии

3. У больных с АГ и избыточным весом целесообразно определять пропорциональное содержание жировых масс в организме с применением нового неинвазивного метода FUTREX-aнaлизa, что для объективизации эффективности терапии ожирения по методологии поведенческой терапии, что позволяет решить проблему стабилизации АД на целевом уровне и корригировать метаболические факторы ССР.

Работы, опубликованные по теме диссертации.

1.Андреевская Е.М., Ивлева А.Я., Минина Е.С. Исследование влияния Лескола и гормонзаместительнлй терапии на уровень вчС-РБ, липидный профиль и суммарный СС риск у женщин при метаболическом синдроме. // Сборник материалов научно-практической конференции «Актуальные проблемы клинической медицины»,- ФГБУ КБ «Открытое шоссе»,- 2008г.

2.Ивлева А.Я., Бурков С.Г., Андреевская Е.М. Превентивная фармакотерапия при артериальной гипертонии: проблемы клинической оценки лекарственных средств у женщин. // Кардиология.- 2009.-том 49,- №7-8.-С. 71-75.

3. Андреевская Е.М., Ивлева А.Я., Минина Е.С. Определение степени сердечнососудистого риска у женщин в период менопаузы по уровню вчС-РБ. // Сборник трудов научно-практической конференции, посвященной 75-летию ФГБУ «Клинический санаторий «Барвиха» УД президента РФ. - 2010.- С.131.

4. Андреевская Е.М., Ивлева А.Я., Минина Е.С. К вопросу об актуальности определения уровня вчС-РБ у женщин с артериальной гипертензией. // Тезисы к конгрессу терапевтов,- 2010г.

5. Андреевская E.M., Ивлева А.Я., Минина Е.С., Лагутина O.E. Прогностическое значение определения уровня высокочувствительного С-реактивного белка у женщин с артериальной гипертензией. // Кардиология.- 2011.-том 51.- №8.- С.32-38.

6. Андреевская Е.М., Минушкина Л.О., Минина Е.С., Новоженова Е.С., Мосолова Н.Ю., Шишлачева О.В. Выявление факторов сердечно-сосудистого риска и выбор стратегии их коррекции. // «Кремлевская медицина. Клинический вестник»,-2012.-№1,-С. 34-38.

7.Андреевская Е.М., Ивлева А.Я., Минушкина Л.О., Петрова H.A., Максименко O.K., Полуянова Н.В. Оптимизация превентивной терапии женщин с артериальной гипертензией на основе персонифицированной оценки риска сердечно-сосудистых осложнений. // «Кремлевская медицина. Клинический вестник».-2012,- №1,- С. 54-59..

Подписано в печать: 17.01.2013 Объем: 1,0 п.л. Тираж: 100 экз. Заказ № 896 Отпечатано в типографии «Реглет» 105005, г. Москва, Ул. Бауманская д.ЗЗа стр. 1 (495) 979-96-99; www.reglel.ru