Автореферат и диссертация по медицине (14.01.05) на тему:Функция эндотелия у женщин с артериальной гипертензией в период перименопаузы

На правах рукописи

Гомова Ирина Сергеевна

Функция эндотелия у женщин с артериальной гипертензией в период иерименопаузы

14.01.05 - «Кардиология» (медицинские науки)

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

5 ^ЕВ "¿015

Москва —2014

005558557

005558557

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Московский государственный медико-стоматологический университет имени А. И. Евдокимова» Министерства здравоохранения Российской Федерации (ГБОУ ВПО МГМСУ имени А. И. Евдокимова Минздрава России)

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор, Заслуженный врач Российской Федерации Стрюк Раиса Ивановна Официальные оппоненты:

Барт Борис Яковлевич, доктор медицинских наук, профессор, Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, кафедра поликлинической терапии №1, заведующий кафедрой Кириченко Андрей Аполлонович, доктор медицинских наук, профессор, Государственное бюджетное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования «Российская медицинская академия последипломного образования» Министерства здравоохранения Российской Федерации, кафедра терапии, заведующий кафедрой

Ведущая организация:

Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Российский университет дружбы народов»

диссертационного совета Д 208.041.01, созданного на базе ГБОУ ВПО МГМСУ имени А.И. Евдокимова Минздрава России по адресу: 127473, Москва, ул. Делегатская, д. 20, стр.1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московского государственного медико-стоматологического университета имени А. И. Евдокимова (127206, г. Москва, ул. Вучетича, д. 10а) и на сайте http://dissov.msmsu.ru/

Защита состоится

в

часов на заседании

Автореферат разослан

2015 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

Лобанова Елена Георгиевна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы

Согласно данным официальной статистики, эпидемиологическая ситуация в нашей стране относительно артериальной гипертонии (АГ) за последние 10 лет существенно не изменилась, распространенность этого заболевания остается одной из самых высоких в Европе (Чазова И.Е., Ощепкова Е.В. 2013). Частота АГ зависит от многих факторов, в том числе от пола и возраста (Беленков Ю.Н., Фомин КВ., 2011). Установлено, что у женщин до менопаузы уровень артериального давления (АД) ниже по сравнению с мужчинами-ровесниками, однако с наступлением климактерического периода частота заболевания среди женщин имеет опережающие темпы роста (Оганов Р.Г., Масленникова Г.Я.,2012; Cheng S., Хап-thakis V. 2012). Одной из причин повышения АД в этот период является дефицит женских половых гормонов, влекущий за собой множество патофизиологических изменений метаболизма и регуляции сосудистого тонуса, обусловленного в том числе нарушением состояния и функции эндотелия (Сметник В.П., Сметник А.А., 2011).

Проведенные за последние десятилетия исследования позволяют рассматривать эндотелий сосудов как орган-мишень, подвергающийся патологическим изменениям при АГ с развитием его дисфункции (Chimbo D., Muntner Р. et al.,2010; Qin Y.Q, ChenA.H. et al„ 2012). Однако исследований по оценке функционального состояния сосудистого эндотелия на ранних этапах развития АГ и возможного влияния дефицита женских половых гормонов на эти изменения немногочисленны и противоречивы. Кроме того взаимосвязь симпатико-адреналовой системы (САС) - одного из ведущих патогенетических механизмов развития АГ с дисфункцией эндотелия до конца не установлена, особенно на этапах становления АГ у женщин в период физиологической перименопаузы. Исследование особенностей нейрогуморальной регуляции сосудистого тонуса, в первую очередь дисфункции эндотелия и функциональной активности САС, является актуальной задачей в настоящее время и может иметь практическое значение при разработке индивидуализированных подходов к профилактике и лечению АГ.

Цель исследования

Изучить функциональное состояние эндотелия сосудов и симпатико-адреналовой системы у женщин на ранних этапах развития АГ в перименопаузе и оценить возможность влияния антигипертензивной терапии на параметры дисфункции эндотелия и симпатико-адреналовой системы.

Задачи исследования У женщин в перименопаузе на ранних этапах развития АГ:

1. Оценить распространенность традиционных факторов сердечно-сосудистого риска;

2. Изучить функциональное состояние сосудистого эндотелия по лабораторным и инструментальным параметрам в зависимости от стадии и степени АГ;

3. Исследовать взаимосвязь параметров вазореактивности плечевой артерии с лабораторными маркерами эндотелиальной функции;

4. Оценить функциональное состояние симпатико-адреналовой системы по величине р-адренорецепции мембран эритроцитов и ее взаимосвязь с показателями эндотелиальной функции;

5. Исследовать структурные изменения сосудистой стенки по дуплексному сканированию брахиоцефальных артерий на внечерепном уровне и оценить их взаимосвязь с показателями функции эндотелия;

6. Оценить влияние монотерии ингибитором ангиотензинпревращающего фермента рамиприлом или блокатором рецепторов ангиотензина II лозартаном, а также комбинированной терапии с включением низких доз бета-адреноблокатора бисопролола и гидрохлортиазида на клиническое состояние пациенток, показатели гемодинамики, параметры эндотелиальной функции и величину р-адренорецепции мембран эритроцитов.

Научная новизна

Впервые проведена комплексная оценка функционального состояния эндотелия и симпатико-адреналовой системы у женщин с гипертонической болезнью 1-Н (ГБ 1-Н ст.) стадии, 1-2 степени, длительностью заболевания 2,0 года (25%;75%: 1,5;2,5 лет) в период перименопаузы. Показано, что независимо от степени повы-

шения АД у 50% пациенток отмечается нарушение вазодилатации плечевой артерии при пробе с эндотелий-зависимой (ЭЗВД) и /или эндотелий-независимой ва-зодилатацией (ЭНВД) плечевой артерии.

Дисфункция эндотелия, проявляющаяся дисбалансом между концентрацией в плазме крови релаксирующих и сосудосуживающих факторов, - повышением уровня эндотелина-1, асимметричного диметиларгинина (АДМА) и снижением N0, наблюдается у 90% пациенток с дебютом АГ независимо от степени повышения АД.

Установлено, что у пациенток с ГБ 1-П ст., 1-2 степени с нарушенной вазодилатацией плечевой артерии при ЭЗВД и/или ЭНВД отмечается дефицит N0 и повышенное содержание его эндогенного ингибитора - АДМА. Отмечена значимая обратная корреляционная связь уровня АДМА с приростом диаметра плечевой артерии, как в ответ на окклюзию, так и на действие нитроглицерина (г = -0,5, р = 0,0001 и г = -0,4, р = 0,009, соответственно).

Впервые у пациенток на начальных этапах развития АГ выявлена выраженная гиперсимпатикотония, проявляющаяся величинами р-адренорецепции мембран эритроцитов (Р-АРМ) более 40 усл.ед. и отмечена ее взаимосвязь с нарушением ЭЗВД и /или ЭНВД, что подтверждено умеренной обратной корреляцией между величиной р-АРМ и приростом диаметра плечевой артерии после окклюзии (г= -0,33, р=0,005).

Установлено, что уже на этапе становления АГ у 51% пациенток выявляются признаки субклинического атеросклероза в виде утолщения комплекса интимы-медиа (КИМ) и гемодинамически незначимых атеросклеротических бляшек со стенозированием брахиоцефальных артерий до 20-50%. Такие изменения брахиоцефальных артерий достоверно чаще диагностируются у пациенток с нарушенной функцией эндотелия при пробе с ЭЗВД и ЭНВД плечевой артерии.

Показано, что монотерапия ингибитором ангиотензинпревращающего фермента (и-АПФ) - рамиприлом или блокатором рецепторов ангиотензина II (БРА) -лозартаном, а также комбинация их с Лодозом (бисопролол 5 мг в сочетании с

гидрохлортиазидом 6,25 мг) наряду с антигипертензивным и орагнопротективным эффектом улучшает функцию эндотелия сосудов и снижает активность САС.

Практическая значимость Установлено, что, несмотря на непродолжительный анамнез артериальной гипертонии (2 года), у пациенток с ГБ 1-И ст., 1-2 степени повышения АД выявляется дисфункция эндотелия и высокая активность симпатико-адреналовой системы, проявляющаяся величинами Р-адренорецепции мембран эритроцитов (Р-АРМ) более 40 усл.ед..

Уточнена возможность использования параметров эндотелиальной дисфункции, оцениваемой по эндотелий-зависимой и эндотелий-независимой вазодилата-ции плечевой артерии, уровню в плазме крови эндотелина-1, N0 и АДМА, в качестве объективных критериев эффективности антигипертензивной терапии.

Положения, выносимые на защиту

1. У женщин с АГ в период перименопаузы на этапах становления заболевания дисфункция эндотелия и повышение активности САС являются ранними маркерами поражения органов-мишеней и изменение их функционального состояния не зависит от степени повышения АД.

2. Адекватная антигипертензивная монотерапия и-АПФ (рамиприлом) или БРА (лозартаном) или их комбинацией с лодозом, содержащим 5 мг бисопролола и 6,25 мг гидрохлортиазида, у женщин на этапах становления АГ в периоде перименопаузы приводит к нормализации АД и органопротективным эффектам, проявляющимся снижением дисфункции эндотелия и улучшением функционального состояния САС.

Личный вклад автора

Подтверждается предоставленным актом проверки первичного материала, журналом клинических исследований 104 пациенток, отчетом о проведении исследования. Автор самостоятельно проводила набор всех включенных в исследование пациенток, осуществляла забор крови для лабораторных исследований, проводила подбор антигипертензивной терапии, наблюдала пациентов в динамике. Автором самостоятельно проводилось обследование:

суточное мониторирование артериального давления (СМАД), анализ крови на определение эндотелина-1, N0, АДМА, антигена фактора Виллебранда, Е-селектина, оценка активности САС по величине Р-АРМ, ассистировала при выполнении пробы ЭЗВД и ЭНВД и дуплексного сканирования внечерепных отделов брахиоцефальных артерий. Автор самостоятельно проводила статистическую обработку и анализ полученных в ходе исследования данных.

Реализация результатов работы Сформулированные в диссертации научные положения и практические рекомендации внедрены в практику поликлинического отделения ГКБ№71 Департамента здравоохранения г. Москвы, а также отделений терапии №1 и №2 той же больницы и в педагогический процесс кафедры внутренних болезней стоматологического факультета ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» МЗ РФ.

Апробация материалов диссертации Диссертация обсуждена и апробирована на совместной конференции сотрудников кафедры внутренних болезней стоматологического факультета, кафедры госпитальной терапии №1 МГМСУ им. А.И. Евдокимова и врачей ГКБ №71 Департамента здравоохранения г. Москвы 28 марта 2014 года (протокол № 15). Диссертация единогласно рекомендована к защите.

По теме диссертационного исследования опубликовано 16 научных работ, 4 из них в журналах, рекомендованных ВАК РФ для публикации материалов диссертаций на соискание ученой степени кандидата наук.

Основные положения диссертации обсуждены и доложены на Российском национальном конгрессе кардиологов в 2012 и 2013 гг., на Московском международном форуме кардиологов 2013 г., на XX юбилейном Российском Национальном конгрессе «Человек и лекарство», на III международном форуме кардиологов и терапевтов (2014г.), на 3-м международном конгрессе «Cardiac problem in pregnancy» (Италия, Венеция, 2014), на XXXIV и XXXV итоговых конференциях молодых ученых МГМСУ им. А.И. Евдокимова в 2012 и 2013 гг., на совместном конгрессе европейского общества и международного общества по артериальной

гипертонии (Греция, Афины, 2014 г.), на XXI Российском Национальном конгрессе «Человек и лекарство» (2014 г.), где работа заняла 1 место в рамках конкурса молодых ученых по специальности «кардиология».

Содержание работы Диссертация содержит введение, аналитический обзор литературы, главы, посвященные описанию материалов и методов исследования, результатам собственных исследований, а также их обсуждение, заключение, выводы, практические рекомендации, список условных сокращений и библиографический указатель литературы, включающий 67 отечественных и 169 иностранных источников. Работа изложена на 133 страницах компьютерного текста, иллюстрирована 21 рисунками, 21 таблицами и 2 клиническими примерами.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы

В исследование включено 104 пациентки (средний возраст 50,0 (25%;75%:49,0;51,0 лет) в перименопаузальном периоде: у 81 из них диагностирована гипертоническая болезнь 1-П стадии (ГБ 1-П ст.), 1-2 степени (ВОЗ/РМОАГ, 2010), 23 женщины были практически здоровыми и составили группу контроля. Средняя длительность АГ у обследованных составила 2,0 года (25%;75%:1,5;2,5лет). Все пациентки с ГБ до включения в исследование не получали плановую антигипертензивную и иную терапию. По данным анамнеза факт курения имел место у 9 женщин с АГ (11 %) и у 6 чел. (26%) в группе контроля.

Критериями включения в исследование явились женщины в возрасте 45-55 лет в периоде перименопаузы с АГ или нормальным уровнем АД, подписавшие информированное согласие на участие в исследовании.

К критериям невключения в исследование относились отказ от подписания информированного согласия на участие в исследовании, нарушения функции печени и почек, наличие коронарной и сердечной недостаточности, хронической об-структивной болезни легких, онкологического заболевания, острых инфекцион-

ных заболеваний, острого нарушения мозгового кровообращения, сахарного диабета, прием заместительной гормональной, антигипертензивной и иной терапии.

Период наблюдения составил 3±1 месяца от момента включения в исследование. Комплексное обследование проводили по специально разработанной карте, в которую вносили данные анамнеза, результаты клинико-лабораторного и инструментального обследования.

Для выполнения цели исследования и решения поставленных задач все пациентки были обследованы с включением следующих методик:

1. Общепринятые методы обследования: сбор анамнеза, антропометрические данные (рост, масса тела, индекс массы тела по формуле Кетле), клинический и биохимический анализы крови, анализ мочи.

2. Определение концентрации в сыворотке крови фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и эстрадиола твердофазным хемилюминесцентным иммуноферментным методом

3. Определение активности симпатико-адреналовой системы по величине ß-адренорецепции мембран эритроцитов (ß-APM) с использованием диагностического набора реактивов «АРМ-Агат» (ООО «Агат-Мед», Москва).

4. Исследование уровня маркеров дисфункции эндотелия: эндотелина-1, NO, АДМА, Е-селектина и антигена фактора Виллебранда (vWF: Ag) высокочувствительным количественным методом твердофазного иммуноферментного анализа, наборами ELISA, США по инструкции.

5. Офисное измерение АД по методу С.Н. Короткова механическим стандартизованным тонометром с манжетой (12-13 см шириной и 30-35 см длиной) по стандартной методике.

6. Суточное мониторирование АД (СМАД) на аппарате «CardioTens» («Meditech Ltd», Венгрия): с 07:00 до 23:00 измерения АД проводились с 15-минутными интервалами, с 23:00 до 07:00 - с 30-минутными интервалами. При расчете показателей нагрузки давлением за верхнюю границу нормы в дневное

время принимали 135/85 мм рт.ст., в ночное время - 120/70 мм рт.ст. (ESH-ESC, 2007).

7. Эхокардиография (Эхо-КГ) на аппарате «Vivid-7» (General Electric, USA). В работе использовали датчик с фазированной решёткой частоты 2,5 МГц.. Расчет индекса массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ) г/м2 проводили согласно российским рекомендациям по количественной оценке структуры и функции камер сердца 2012 г..

8. Дуплексное сканирование внечерепных отделов брахиоцефальных артерий на аппарате «Logiq 5 Expert» (General Electric, USA) с режимами двумерного сканирования (B-режим), цветового доплеровского картирования, импульсной допплерографии. Для исследования использовали линейный датчик с частотой 7,5 МГц.

9. Инструментальное исследование функции эндотелия проводилось с помощью ЭЗВД и ЭНВД плечевой артерии по методу D.Celermajer et al. (1992 г.) с помощью линейного датчика 7,5 МГц на аппарате «Logiq 5 Expert». Прирост диаметра (Д%) плечевой артерии менее 11% через 60 сек после окклюзии от исходного уровня и менее 21% через 60 сек после приема нитроглицерина считали эндотелиальной дисфункцией.

Всем пациенткам с АГ проведено комплексное обследование до назначения антигипертензивной терапии и через 12 недель лечения. В качестве антигипертен-зивной терапии всем женщинам с АГ назначали или лозартан (Лозарел, «Sandoz») в дозе 50 мг /сут или рамиприл (Пирамил, «Sandoz») в дозе 2,5 мг/сут. При неэффективности терапии через 2 недели от начала лечения дозу препаратов увеличивали - лозарел до 100 мг/сут, пирамил - до 10 мг/сут. При отсутствии должного снижения АД к лечению добавляли Лодоз ("Nicomed"), содержащий комбинацию бисопролола 5 мг в сочетании с гидрохлортиазидом 6,25 мг.

Таким образом, на основании данных клинико-инструментального обследования и характера антигипертензивной терапии были выделены следующие группы:

1 группа - женщины с ГБ 1-П стадии 1 степени ( 57 человек), получающие монотерапию и-АПФ или БРА;

2 группа - женщины с ГБ 1-П стадии 2 степени (24 человека), получающие комбинированную терапию и-АПФ или БРА с включением Лодоза;

3 группа - контроль - практически здоровые женщины (23 человека).

Статистическую обработку полученных данных осуществляли с помощью

пакета прикладных программ «81а^юа 6.0» (81а18ой1пс., США). Результаты представлены как медиана и интерквартильный интервал. Для сравнения результатов 3-х и более независимых групп использовали метод Краскела-Уоллиса, при р<0,05 использовали тест Манна-Уитни. Для сравнения двух зависимых групп использовали непараметрический тест Вилкоксона. Оценка межгрупповых различий по качественным порядковым и бинарным признакам проводилась с использованием критерия или точны односторонний кртитерий Фишера. Для анализа корреляции двух признаков при непараметрическом распределении использовали метод Спирмена. Различие считали достоверным при р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

По данным анамнеза в обеих группах пациенток с АГ с одинаковой частотой, превышающей 60%, имели место ССЗ у родителей (ГБ, острый инфаркт миокарда), в то время как в группе контроля наследственная отягощенность по ССЗ имела место более чем в 2 раза реже. У половины пациенток с АГ был отягощен акушерский анамнез: преэклампсия в анамнезе встречалась почти у 40% женщин с АГ и лишь у 2-х человек в группе контроля (таблица 1).

Таблица 1. Данные наследственного и акушерского анамнеза в группах обследуемых

Показатель 1 группа (п=57) 2 группа(п=24) 3 группа(п=23) Р

Семейный анамнез ССЗ 37(65%) 15 (62%) 6 (26%) 0,005

Преэклампсия в анамнезе 22 (39%) 10 (42%) 2 (9%) 0,02

Исследование антропометрических данных показало, что только 5 (6%) женщин с АГ имели нормальный ИМТ, в то время как в группе контроля таких пациенток было около 40%. Чаще всего регистрировалось ожирение I степени и избы-

точная масса тела как у пациенток с АГ, так и в группе контроля. Пациентки с ожирением II и III степени встречались только в группах с АГ (рисунок 1).

< 25 25-30 30-35 35-40 > 40 ИМТ, кг/м2

□ Пациентки с АГ (п=81) □ Группа контроля (п=23)

Рисунок 1. Распределение пациенток в зависимости от показателя ИМТ

Примечание: * - р<0,05 по сравнению с группой контроля.

Абдоминальное ожирение отмечалось у 68% женщин 1 группы и 92% - 2 группы, что достоверно выше, чем у женщин группы контроля, где АС) встречалось в 39%; %2= 14,803; р< 0,0001 (рисунок 2).

% 100-Г 80 60

^-92 зз

ОТ < 88 см

ОТ> 88 см

□ 1 группа О 2 группа

□ 3 гру ппа

Рисунок 2. Распределение пациенток с абдоминальным ожирением в группах обследуемых, р< 0,001

Уровень ФСГ и эстрадиола в группах обследуемых соответствовали периоду перименопаузы, но средние значения ФСГ были достоверно более высокими у пациенток с АГ по сравнению с контролем. Вместе с тем по группам эти показатели были сопоставимы (таблица 2).

Параметры 1 группа (п=57) 2 группа(п=24) 3 группа (п=23) Референсные величины

Эстрадиол, пмоль/л 50 (27,8;81,2) 38,8 (35,2;58,1) 50 (36,4;475) Постменопауза <73

ФСГ, мЕд/мл 36,9 (9,1;63,5)* 36,0 (16,2; 53,6)* 12,8 (4,74;31,8) Постменопауза 19,3 -100,6

Примечание: *- р<0,05 по сравнению с 3 группой

По данным СМАД и офисного АД пациентки 1 и 2 групп соответствовали критериям включения в исследование. Во 2 группе все параметры АД офисного и СМАД были достоверно повышенными по сравнению с данными как 1 группы, так и группы контроля (таблица 3).

Таблица 3. Показатели офисного АД и СМАД в обследуемых группах (Me (25%;75%))____i__

Показатели 1 группа (п=57) 2 группа (п=24) 3 группа (п=23)

САД оф., мм рт.ст. 140(135;150)* 165 (150;170)*,** 120 (120;125)

ДАД оф., мм рт.ст. 90 (85;100)* ?5 (90;110)*,** р0 (80;80)

ГИ по САД день, % 56 (44;70)* 96 (89,5;100)*,** 10,5 (2;23)

ГИ по ДАД день, % 52 (34;66)* 84,5 (56;92) *,** 10 (5;18)

Ср. САД день, мм рт.ст. 142 (136;145)* 162 (160; 164) *,** 119(112;127)

Ср. ДАД день, мм рт.ст. 87 (84;90)* 98 (90; 103) *,** 73 (69;75)

СИ САД, % 14 (9,5;19) 11 (7;17) 13 (6;17)

СИ ДАД, % 19 (16,5;24,5) 16 (9,5;19) 19 (11;22)

Ср. сут. ЧСС, уд./мин 79 (75;85) 82 (70;88) 74 (69;80)

Примечание: *-р<0,005 по сравнению с 3 группой, **-р<0,005 по сравнению с 1 групп

Отсутствие достоверных различий СИ САД и ДАД во всех трех группах, вероятнее всего, обусловлено незначительной длительностью заболевания.

Анализ липидного спектра показал, что 89 % пациенток с АГ (72 чел.) и 83% (19чел.) группы контроля имели те или иные признаки дислипидемии, которые усугублялись по мере увеличения степени АГ. Чаще всего как у пациенток с АГ (72 чел., 89%) так и в группе контроля (19 чел., 83%) отмечалось превышение оптимального уровня общего холестерина. Значения ХС ЛПНП более 3,0 ммоль/л были у 78 % женщин с АГ (бЗчел.) и у 43% группы контроля (Ючел.). Повышенный уровень триглицеридов встречался у каждой второй пациентки с АГ (42чел., 52%), в то время как в группе контроля данный показатель выходил за допустимые значения лишь у 3 человек (13%) (таблица 4).

Таблица 4. Показатели липидного спектра в обследуемых группах ( Ме(25%75%))

Показатели 1 группа (п=57) 2 группа (п=24) 3 группа(п=23)

ОХС, ммоль/л 6,1 (5,4;6,9) 6,5(6,2;6,8)* 5,7(5,2;6,5)

ТГ, ммоль/л 1,6 (1,0;2,22)* 1,8 (1,6;2Д)* 1,2 (0,8;1,69)

ХС ЛПНП, ммоль/л 3,9 (3,3 ;4,9) 4,4 (3,0;4,9) 3,2 (3,0;3,7)

ХС ЛПВП, ммоль/л 1,5(1,3;1,7) 1,3(1,23;1,38)*,** 1,4(1,4;1,7)

Индекс атерогенности 3,3 (2,6;3,8)* 4,2 (3,4;5,6)*,** 2,3 (1,9;2,9)

Примечание: *-р<0,05 по сравнению с 3 группой, **-р<0,05 по сравнению с 1 группой

По данным ЭХО-КГ по мере повышения степени АГ возрастали признаки нагрузки на левый желудочек: во 2 группе медиана ИММЛЖ составила 71 г/м2 (66;76 г/м2) и была достоверно выше по сравнению с 1 группой ( Ме 61 г/м2 (52;69 г/м2)) и группой контроля (Ме 60 г/м2 (54;66 г/м2)), р<0,05.

Анализ показателей дуплексного сканирования БЦА на внечерепном уровне выявил, что у пациенток с АГ по сравнению с контролем достоверно чаще имелись признаки атеросклеротического поражения общих сонных артерий (ОСА). Так утолщение КИМ более 0,9мм встречалось лишь у 9% (2 чел.) практически здоровых и в 2 раза чаще у пациенток 1 и 2 группы (19,5%, 11чел. и 17% (4 чел.) соответственно). Кроме того у пациенток с АГ диагностировались и атероскле-ротические бляшки (рисунок 3).

1 группа 2 группа 3 группа

□ норма □ утолщение КИМ В утолщение КИМ и атеросклеротическая бляшка

Рисунок 3. Состояние БЦА в группах обследуемых; х2=11,097, число степеней свободы 2; р=0,004

При проведении корреляционного анализа по Спирмену выявлена умеренная отрицательная взаимосвязь толщины КИМ с уровнем ХС ЛПВП (г=- 0,5, р=0,002) и положительная умеренная корреляция КИМ с ХС ЛПНП (г=0,26,р=0,04) и индексом атерогенности (г=0,57, р=0,0001). Полученные данные согласуются с обнаруженными нами изменениями в ОСА, которые можно трактовать как субклинический атеросклероз.

Учитывая, что курение является одной из причин развития дисфункции эндотелия как у здоровых лиц, так у пациентов с различными заболеваниями (Dean-field J. Е. et al., 2007; Хи J., Zou M.H., 2009), из анализа вазореактивности плечевой артерии были исключены 15 женщин. Таким образом, оценка функциональ-

ного состояния эндотелия проводилась у 51 пациентки 1 группы, у 21 женщину 2 группы и у 17 женщин 3 группы. Как видно из данных, представленных на рисунке 4, независимо от степени АГ у половины пациенток была выявлена дисфункция эндотелия по ЭЗВД и ЭНВД (рисунок 4).

1 группа

2 группа

3 группа

10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 %

□ нормальная вазореактивность плечевой артерии, %

□ нарушенная вазореактивность плечевой артерии, %

Рисунок 4. Состояние функции эндотелия в группах обследуемых по ЭЗВД и ЭНВД до лечения

Индивидуальный анализ характера нарушения реактивности плечевой артерии показал, что как в 1, так и во 2 группе наблюдения чаще отмечалось нарушение вазореактивности (16 чел. (64%) и 6 чел. (55%) соответственно). Кроме этого в обеих группах в 2 раза реже наблюдалось снижение прироста плечевой артерии при пробе с нитроглицерином (5 чел. (20%) и 3 чел. (27%) соответственно) и еще реже с реактивной гиперемией (4 чел. (16%) и 2 чел. (18%) соответственно) (рисунок 5).

1 группа (п=25)

2 группа (п=11)

0% 20% 40% 60% 80% 100%

□ нарушение ЭЗВД □ нарушение ЭНВД □ нарушение ЭЗВД и ЭНВД

Рисунок 5. Распределение пациенток 1 и 2 группы с нарушенной функцией эндотелия в зависимости от показателей ЭЗВД и ЭНВД

Необходимо отметить, что у пациенток группы контроля нарушений при проведении ЭЗВД И ЭНЗВ выявлено не было, и все исследуемые показатели находились в пределах физиологической нормы: Ме прироста диаметра плечевой арте-

ЭЗВД и ЭНВД (рисунок 4).

10 20 30 40 50 60 70 80 90

□ нормальная вазореактивность плечевой артерии, %

□ нарушенная вазореактивность плечевой артерии, %

И 1 1 1 1

/ 16 64

1

с 18 55 6

>-^-^-^-^-^

рии при ЭЗВД составила 18,1% (25%;75%: 13; 27,6 %), при ЭНВД - 21,6% (25%;75%: 20;22%)

Анализ лабораторных маркеров функционального состояния эндотелия у пациенток с АГ выявил дисбаланс между продукцией релаксирующих и сосудосуживающих факторов. Так у всех пациенток с АГ независимо от ее степени отмечалось повышение концентрации эндотелина-1 в плазме крови более чем в 3 раза по сравнению с группой контроля и референсными значениями. Уровень N0 у пациенток с АГ был снижен по сравнению с контролем. Закономерным явилось увеличение эндогенного ингибитора синтеза N0 - АДМА. Концентрация vWIг:Ag и Е-селектина хотя и были достоверно повышены по сравнению с группой контроля, но не выходили за референсные значения (таблица 5).

Таблица 5. Лабораторные показатели эндотелиальной функции у обследуемых пациенток (Ме (25°/.;75%))____

Показатель 1 группа (п=25) 2 группа (п=20) 3 группа (п=12) Референсные величины

Эндотелии -1, фМоль/мл 0,778 (0,71;0,88)* 0,78 (0,73;0,88)* 0,26 (0,25;0,9) 0,26

Ы02+Ы03 мкмоль/л 26,3 (20,4;29,8)* 26,4 (20;27,5)* 37,4 (33,3;38,9) 35±3

УУ/Р:А2, ЕД/МЛ 0,96 (0,81;1,2)* 0,901 (0,82; 1,07)* 0,54 (0,52;0,58) 0,5-1,5

АБМА, мкмоль/л 0,82 (0,71;0,88)* 0,88 (0,79;0,89)*,** 0,47 (0,42;0,5) 0,45±0,19

БЕ- селектин, нг/мл 68,4 (63,5;79,4)* 63,1 (59,8;70,2)* 33,0 (30,0;39,0) 23,0-79,2

Примечание: *-р<0,05 по сравнению с 3 группой, **-р<0,05 по сравнению с 1 группой.

Анализ лабораторных маркеров функции эндотелия у женщин с АГ в зависимости от измененной - группа А (п=24) и нормальной вазореактивностью - группа В (п=20) по данным ЭЗВД и ЭНВД плечевой артерии показал, что в обеих группах обследованных уровни эндотеина-1, vWF:Ag и 8Е- селектина достоверно не различались между собой. В тоже время у пациенток с нарушенной ЭЗВД и/или ЭНВД достоверно был ниже уровень N0 и сопряженный с ним, но повышенный уровень АДМА (таблица 6).

Таблица 6. Лабораторные показатели эндотелиальной функции у пациенток с АГ в

Показатель Группа А (п=22) Группа В (п=20)

Эндотелии -1,фМоль/мл 0,773 (0,730; 0,867) 0,818 (0,710;0,914)

NO, мкмоль/л 26,0 (19,9;27,2)* 29,0 (20;34,2)

vWF:Ag, Ед/мл 0,9 (0,82;0,98) 0,89 (0,81;0,96)

АДМА, мкмоль/л 0,894 (0,879;0,921)* 0,753 (0,704;0,798)

SE- селектин, нг/мл 68,1 (60,9;70,2) 68 (60,6;80,8)

Примечание: *-р<0,05 группа А по сравнению с группой В

Корреляционный анализ по Спирмену между лабораторными и инструментальными параметрами функции эндотелия у пациенток с АГ выявил умеренную обратную корреляцию АДМА с приростом диаметра плечевой артерии как в ответ на окклюзию (г= -0,5, р=0,0001), так и на действие нитроглицерина (г= -0,4, р=0,009).

Известно, что в нарушении регуляции сосудистого тонуса при АГ ведущая роль отводится активности САС, которая тесно взаимосвязана с функциональным состоянием РААС. Исследование величины p-адренорецепции мембран эритроцитов (Р-АРМ) выявило достоверное повышение этого показателя у пациенток с АГ по сравнению с контролем, у которых медиана Р-АРМ была 26,6 усл.ед.(25%;75%: 20,0;42 усл.ед.), в то время как 1 группе медиана показателя Р-АРМ составила 48 усл.ед. (25%;75%: 40,0;60 усл.ед.), во 2 группе - 54 усл.ед. (25%;75%: 34;73 усл.ед.). Такие величины Р-АРМ по условиям метода (Длусская И.Г., Стрюк Р.И., 2004) отражают выраженную гиперсимпатикотонию и защитную десенситизацию адренорецепторов вследствие деструктурирующего действия эндогенных катехоламинов.

Анализ величины р-АРМ у пациенток с нарушенной ЭЗВД и /или ЭНВД -группа А, и с нормальным уровнем вазореактивности - группа В, показал, что в группе А средние величины Р-АРМ достоверно превышали этот показатель по сравнению с пациентками группы В (рисунок 6).

Рисунок 6. Величина р-АРМ у пациенток с артериальной гипертонией с различным уровнем вазореактивности плечевой артерии (Ме (25%;75%))

Примечание: *- р<0,05 группа А по сравнению с группой В

Исследование корреляционных взаимосвязей между величиной Р-АРМ и показателями ЭЗВД и ЭНВД выявило обратную умеренную корреляцию между р-АРМ и приростом диаметра плечевой артерии после окклюзии (г= - 0,33, р=0,005), что, на наш взгляд, является подтверждением участия САС в механизмах нарушений сосудистого тонуса при АГ.

Анализ структурных изменений брахиоцефальных артерий на внечерепном уровне у пациенток в зависимости от показателей ЭЗВД и ЭНВД показал, что у пациенток с АГ и нарушенной вазореактивностью плечевой артерии признаки атеросклероза выявлялись достоверно чаще (78%, 28 чел.), по сравнению с женщинами у которых сосудодвигательная функция эндотелия была нормальной (22%., 8 чел.) (р<0,001). Кроме того, выявлена умеренная обратная корреляция между КИМ и показателями вазодилатации плечевой артерии при пробе с нитроглицерином (г— - 0,41, р=0,0007).

Следующим этапом нашего исследования стал анализ влияния антигипертен-зивной терапии на параметры дисфункции эндотелия и САС у пациенток с АГ.

На фоне эффективной 12-ти недельной антигипертензивной терапии в обеих группах у пациенток с исходно нарушенной ЭЗВД и ЭНВД отмечалось улучшение вазореактивности плечевой: в 1 группе из 25 чел. у 20 (80%), во 2 группе из 11 чел. у 6 (55%) улучшилась вазореактивность плечевой артерии как при ЭЗВД так и при ЭНВД (рисунок 7).

Дисфункция эндотелия у пациенток с АГ 1 степени сохранилась у 5 пациенток, из них у 3-х человек отмечалось нарушение вазодилатации при пробах как с ЭЗВД, так и с ЭНВД, и у 2-х отмечалась дисфункция эндотелия по данным одной из двух функциональных проб. Из 2 группы дисфункция эндотелия сохранилась у 4 пациенток с нарушенной ЭЗВД и ЭНВД и у 1 пациентки с нарушенной ЭЗВД.

□ нормальная вазореактивность плечевой артерии

□ нарушенная вазореактивность плечевой артерии

Рисунок 7. Состояние функции эндотелия в группах обследуемых по ЭЗВД и ЭНВД до и на фоне лечения (количество человек в %)

Средние значения прироста диаметра плечевой артерии при ЭЗВД и ЭНВД хотя и не выходили за пределы нормальных значений до лечения, на фоне терапии достоверно увеличились в обеих группах (р<0,05): медиана прироста диаметра плечевой артерии в ответ на окклюзию в 1 группе на фоне терапии возросла с 14,6% до 20,0% (25%;75%: 13,0;27,0%), во 2 группе с 13,1 до 18,0% (25%;75%: 15,5;23,6%), при пробе с нитроглицерином в 1 группе с 19,5 до 24,0% (25%;75%: 22,0;29,5%), во 2 группе с 19,7 до 24,0% (25%;75%: 13,5;26,6%).

При повторном исследовании лабораторных маркеров дисфункции эндотелия через 12 недель лечения отмечено достоверное снижение концентрации эндоте-лина-1 и АДМА и повышение продукции N0 в обеих группах пациенток с АГ. Вместе с тем, следует подчеркнуть, что хотя концентрация эндотелина-1 достоверно снизилась, но ни в одном из случаев не достигла нормативных показателей. Необходимо также отметить, что несмотря на то, что до начала лечения концентрации антигена фактора Виллебранда и зЕ-селектина не превышали допустимые значения, на фоне терапии отмечалась их положительная динамика (таблица 7).

Динамика лабораторных маркеров и показателей вазореактивности плечевой артерии в обеих группах лечения свидетельствуют о выраженном протективном эффекте на эндотелий сосудов препаратов, блокирующих РААС. Данные нашего исследования согласуются с исследованиями о положительном влиянии и-АПФ и БРА на сосудистый эндотелий и могут свидетельствовать об обратимости нарушений секреторной функции эндотелия на ранних этапах становления АГ у женщин в периоде перименопаузы и при своевременно начатой адекватной терапии (BohmN., 2007, Brandao S.A. etal., 2010; Yilmaz M. I. etal., 2010; Takiguchi S. étal., 2011).

Таблица 7. Динамика лабораторных показателей эндотелиальной функции до и после лечения в 1 и 2 группах обследуемых (Me (25%;75%))__

Показатель 1 группа 2 группа

Исходно (п=24) На фоне терапии (п=20) Исходно (п=20) На фоне терапии (п=20)

Эндотелии -1, фМоль/мл 0,778 (0,712;0,882) 0,678 (0,611;0,722)* 0,789 (0,733;0,889) 0,696 (0,621;0,743)**

NO, мкмоль/л 26,1 (20,1;29,3) 34,0 (31,2;42,4)* 26,4 (20;27,5) 32,1 (31,6;33,0)**

vWF:Ag, Ед/мл 0,91 (0,81;0,97) 0,64 (0,58;0,75)* 0,89 (0,82;0,92) 0,76 (0,62;0,85)**

АДМА, мкмоль/л 0,810 (0,715;0,882), # 0,496 (0,480;0,528)* 0,886 (0,798;0,899) 0,498 (0,490;0,519)**

SE- селектин, нг/мл 68,4 (63,7;80,3) 56,5 (49,7;61,8)* 63,1 (59,2;70,2) 57,7 (53,2;60,0)**

Примечание: * -р<0,05 1 группа на фоне лечения по сравнению с 1 группой до лечения;

** -р<0,05 - 2 группа на фоне лечения по сравнению с 2 группой до лечения; # -р<0,05 1 группа

до лечения по сравнению с 2 группой до лечения.

Анализ величины Р-АРМ в группах обследуемых на фоне лечения выявил у 95% пациенток с АГ достоверное ее снижение (рисунок 8). Вместе с тем, после

!

12-ти недель лечения средние значения величины р-АРМ как в 1-й, так и в 2 группе в 2 раза превышали верхнюю границу нормы, свидетельствуя о сохранении гиперсимпатикотонии, но менее выраженной по сравнению с исходным уровнем.

. 60

о?

5 40

Ц 20

-е

0

Рисунок 8. Динамика величины |3-АРМ в группах обследуемых на фоне лечения (Ме(25%;75%))

Примечание: * - р<0,05 1 группа до лечения по сравнению с 1 группой на фоне терапии; #-р<0,05 2 группа до лечения по сравнению с 2 группой на фоне терапии)

ВЫВОДЫ

1. У 94% женщин в период перименопаузы с гипертонической болезнью 1-И стадии, 1-2 степени и длительностью заболевания 2,0 года ( 25%;75%: 1,5;2,5 лет) выявляются модифицируемые факторы сердечно-сосудистого риска: избыточная масса тела или ожирение 1-Ш степени (94%), гиперхолестеринемия и дислипидемия (90%) и немодифицируемые факторы: отягощенный анамнез по сердечно-сосудистым заболеваниям (64%).

2. У пациенток с гипертонической болезнью 1-И стадии независимо от степени повышения артериального давления наблюдается дисфункция эндотелия, которая проявляется повышением уровня эндотелина-1 (100%) и асимметричного диметиларгинина (91%), снижением оксида азота (86%) и нарушением эндотелий-зависимой и/или эндотелий-независимой вазодилатации плечевой артерии (50%).

3. У пациенток с нарушенной вазореактивностью плечевой артерии по данным эндотелий-зависимой и эндотелий-независимой вазодилатации выявлен более выраженный дефицит оксида азота и повышенный уровень асимметричного диметиларгинина. При этом обнаружена умеренная обратная корреляция уровня асимметричного диметиларгинина с показателями эндотелий-зависимой и эндотелий-независимой вазодилатации плечевой артерии (г=-0,5, р=0,0001 и г=-0,4, р=0,01, соответственно).

4. У женщин в период перименопаузы имеет место гиперсимпатикотония, которая при наличии артериальной гипертонии становится более выраженной, что

/

/ о 49 о 1П г? г- <4 ш

/ О о т ТГ а ч©

/ ^ — V)___ ч- /

1 группа (11=57) 2 группа (п=24)

□ до лечения □ на фоне лечения

проявляется величинами Р-адренорецепции мембран эритроцитов, превышающими 40 усл.ед.. Гиперсимпатикотония усугубляет дисфункцию эндотелия и находится в обратной зависимости с параметрами эндотелий-зависимой вазодилатации плечевой артерии (г= - 0,33, р =0,005).

5. У 51% пациенток с гипертонической болезнью 1-П стадии, 1-2 степени уже на ранних этапах развития заболевания выявляются признаки субклинического атеросклероза в виде утолщения комплекса интимы — медиа (26%) и гемодинамически незначимых атеросклеротических бляшек (25%) со стенозированием брахиоцефальных артерий до 20-50%. Такие изменения брахиоцефальных артерий достоверно чаще диагностируются у пациенток с нарушенной функцией эндотелия при пробе с эндотелий-зависимой и эндотелий-независимой вазодилатацией плечевой артерии.

6. Монотерапия ингибитором ангиотензинпревращающего фермента рамиприлом или блокатором рецепторов к ангиотензину II - лозартаном у пациенток с гипертонической болезнью 1-П стадии, 1 степени и комбинированная терапия одного из данных препаратов с Лодозом (бисопролол 5 мг с гидрохлортиазидом 6,25мг) у пациенток с гипертонической болезнью 1-П стадии, 2 степени приводит к нормализации показателей суточного мониторирования артериального давления и улучшению функции эндотелия: снижению уровня эндотелина -1 (100%) и асимметричного диметиларгинина (100%), повышению концентрации оксида азота (100%), улучшению вазореактивности плечевой артерии по данным эндотелий-зависимой и эндотелий-независимой вазодилатации (72%), - а также к снижению величины Р-адренорецепции мембран эритроцитов (69%).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:

1. Пациенткам с гипертонической болезнью 1-П стадии в программу обследования целесообразно включить исследование функции эндотелия с помощью эндотелий-зависимой и эндотелий-независимой вазодилатации плечевой артерии, а также определение уровня в плазме крови эндотелина-1, N0 и АДМА, как наибо-

лее ранних маркеров поражения органов-мишеней. Динамическое исследование этих показателей можно рассматривать в качестве объективного критерия эффективности антигипертензивной терапии.

2. С учетом гиперсимпатикотонии, выявляемой у пациенток с гипертонической болезнью I-II стадии в период перименопаузы, в комплексную терапию целесообразно включать препараты, влияющие на нейровегетативный тонус, в частности высокоселективные бета-адреноблокаторы.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ:

1. Брыткова Я.В., Абдуракозова A.M., Гомова И.С., Стрюк Р.И. Оценка состояния магистральных сосудов шеи у женщин с артериальной гипертонией и сахарным диабетом в перименопаузе // Тезисы конференции «Артериальная гипертония: от А. Л. Мясникова до наших дней». -2012. - С. 73-74.

2. Стрюк Р.И., Брыткова Я.В., Гомова И.С., Татаринова О.В. Функция эндотелия у женщин с артериальной гипертонией в перименопаузальном периоде на фоне комбинированной антигипертензивной терапии // Материалы Московского международного форума кардиологов. — 2013. — С. 160.

3. Стрюк Р.И., Брыткова Я.В., Гомова И.С., Татаринова О.В. Нефропротек-тивный эффект лозартана у женщин с ранними стадиями гипертонической болезни в перименопаузе // Материалы Московского международного форума кардиологов.-2013.-С. 160-161.

4. Стрюк Р.И., Брыткова Я.В., Гомова И.С., Татаринова О.В. Дисфункция эндотелия и возможности ее коррекции у женщин с артериальной гипертонией в период перименопаузы // Сборник материалов Юбилейного XX Российского национального конгресса «Человек и лекарство». — 2013. — С. 242-243.

5. Гомова И.С., Стрюк Р.И., Брыткова Я.В., Татаринова О.В. Адренорецепция клеточных мембран у женщин с гипертонической болезнью в период перименопаузы // Материалы VII Всероссийской конференции «Проблемы женского здоровья и пути их решения». — 2013. — С. 27-28.

6. Стрюк Р.И., Берне С.А., Гомова И.С., Ермакова A.B., Брыткова Я.В. Роль инсулинорезистентности в развитии артериальной гипертензии у женщин в пери-менопаузе // Материалы VII Всероссийской конференции «Проблемы женского здоровья и пути их решения». — 2013. — С. 60-61.

7. Брыткова Я.В., Ромашкина Т.И., Гомова И.С., Стрюк Р.И. Структурные изменения сонных артерий у женщин с гипертонической болезнью в перимено-паузе // Материалы VII Всероссийской конференции «Проблемы женского здоровья и пути их решения»,—2013. — С. 11-12.

8. Брыткова Я.В., Гомова И.С., Татаринова О.В., Стрюк Р.И. Функциональное состояние симпатико-адреналовой системы и почек у женщин с артериальной гипертонией в перименопаузе на фоне антигипертензивной терапии // Медицинский совет. - 2013. - № 2. - С. 34-40.

9. Брыткова Я.В., Гомова И.С., Татаринова О.В., Стрюк Р.И. Влияние комбинированной антигипертензивной терапии на функциональное состояние эндотелия у женщин с артериальной гипертонией в перименопаузе // Медицинский совет. - 2013. -№ 3. - С. 62-68.

10. Гомова И.С. Взаимосвязь изменений вазодилатирующей функции эндотелия и активности симпатико-адреналовой системы у женщин с артериальной гипертонией в перименопаузальном периоде // Медицинский совет. - 2013. - № 9.-С. 109.

11. Брыткова Я.В., Гомова И.С., Стрюк Р.И. Функциональное состояние сосудистого эндотелия у женщин с артериальной гипертензией в перименопаузе // Сборник материалов Восьмого Национального конгресса терапевтов. - 2013. - С. 46-47.

12. Брыткова Я.В., Гомова И.С., Тататринова О.В., Стрюк Р.И. Оценка эндо-телиальной функции у женщин с гипертонической болезнью в перименопаузальном периоде при различных вариантах антигипертензивной терапии // Сборник материалов Восьмого Национального конгресса терапевтов. - 2013. - С. 47-48.

13. Гомова И.С., Брыткова Я.В., Стрюк Р.И. О возможной взаимосвязи параметров жирового обмена с уровнем половых гормонов у женщин с артериальной

гипертензией в перименопаузе // Материалы VIII Всероссийской конференции «Проблемы женского здоровья и пути их решения ». — 2014. — С. 11-12.

14. Stryuk R., Golikova A., Brytkova Y., Abdurazacova A., Gomova I. Vegetative status in pregnant and perimenopausal women with hypertension // Book of abstracts The 3-rd International Congress in cardic problems in pregnancy. - 2014. - P. 193.

15. Brytkova Y., Stryuk R., Gomova I. Hypersympathicotonia relationship with some parameters of cardiovascular remodeling in hypertensive women of reproductive age // Journal of Hypertension. - 2014. - Vol. 32, № 1. - P. 348.

16. Брыткова Я.В., Гомова И.С., Татаринова O.B., Стрюк Р.И. Нефропротек-тивный эффект комбинированной антигипертензивной терапии у женщин с артериальной гипертонией в перименопаузе // Проблемы женского здоровья. — 2014. -Т. 9, №2.-С. 10-17.

Подписано в печать: 24.12.2014 Тираж: 100 экз. Заказ № 1112 Отпечатано в РИО МГМСУ 127473, г. Москва, ул. Делегатская, д. 20, стр. 1.