Автореферат и диссертация по медицине (14.01.05) на тему:Клиническая и прогностическая значимость маркеров воспаления у больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST и мультифокальным атеросклерозом

На правах рукописи

Зыков Михаил Валерьевич

КЛИНИЧЕСКАЯ И ПРОГНОСТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ МАРКЁРОВ ВОСПАЛЕНИЯ У БОЛЬНЫХ ИНФАРКТОМ МИОКАРДА С ПОДЪЁМОМ СЕГМЕНТА БТ И МУЛЬТИФОКАЛЬНЫМ АТЕРОСКЛЕРОЗОМ

14.01.05 - кардиология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 0 ЯНЗ ¿011

Кемерово - 2011

004619634

Работа выполнена в Учреждении Российской академии медицинских наук «Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечнососудистых заболеваний Сибирского отделения Российской академии медицинских наук», г. Кемерово

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Барбараш Ольга Леонидовна Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Нестеров Юрий Иванович

доктор медицинских наук Огарков Михаил Юрьевич

Ведущая организация: Учреждение Российской академии медицинских наук «Научно-исследовательский институт кардиологии Сибирского отделения Российской академии медицинских наук» г. Томск

Защита состоится «_»_2011 г. в_часов на заседании

диссертационного Совета Д 208.035.02 при ГОУ ВПО КемГМА Росздрава по адресу: 650029, г. Кемерово, ул. Ворошилова, 22а.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО КемГМА Росздрава

Автореферат разослан «_»_2010 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

Разумов А.С.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы

В России в структуре общей смертности на сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) приходится 60%, из которых большинство случаев (80%) связаны с болезнями, обусловленными атеросклерозом (Оганов Р.Г., 2009; Ергина Е.Б., 2010). Несмотря на современные достижения медицины, последнее десятилетие характеризуется неуклонным ростом ССЗ (Крюков H.H., 2010), а показатели смертности населения России от ССЗ в 7 раз превышают таковые экономически развитых стран Европы (Оганов Р.Г., 2009; Ергина Е.Б., 2010).

Особую драматичность течение ишемической болезни сердца приобретает при развитии инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST (HMnST), что делает актуальным поиск новых подходов к его профилактики (Morrow D. А., 2000; Fox К.А., 2006; Lev E.I., 2008). Данный подход предполагает, в первую очередь, создание новых способов прогнозирования осложнений ИМ, так как существующие в настоящее время подходы несовершенны (Кобер Б.В., 2006; Lev E.I., 2008; Волкова С.Ю., 2009). В последние годы появились данные о том, что сопутствующий атеросклероз некоронарной локализации является важным фактором, определяющим клиническую тяжесть и прогноз пациентов с ишемической болезни сердца. Исследования роли мультифокального атеросклероза (МФА) в течении ИМ малочисленны, данные их противоречивы (Рафеенкова B.C., 2005; Spenser F.A.,2007).

Доказано, что выявление МФА не только предопределяет наличие у больных множества факторов риска развития сердечно-сосудистых осложнений, но и является независимым предвестником развития острых атеротромботических событий (Kablak-Ziembicka А., 2006; Alberts M.J., 2009). Однако до сих пор остаётся не изученной роль гемодинамически не значимых стенозов некоронарных бассейнов в определении клинической тяжести пациентов с ИМ и стратификации риска его отдалённых осложнений.

Возможным механизмом развития осложнений у пациентов с ИМ и наличием даже гемодинамически не значимых стенозов экстракраниальных артерий (ЭКА) или артерий нижних конечностей (АНК) является системный эффект активации процессов субклинического воспаления. Данные исследований, проводившихся в течение последних двух десятилетий, доказали существенную роль С-реактивного белка (СРБ), интерлейкинов (ИЛ)-6, -8, -1, -10, фактора некроза опухоли (ФНО)-а в прогрессировании атеросклероза, в процессах дестабилизации атеросклеротической бляшки, в оценке риска внезапной смерти, развития острого коронарного события и его осложнений (Ziakas А, 2006; Шрейдер Е.В., 2008; Палеев Ф.Н., 2009). Становится всё более очевидным, что ориентация только на уже хорошо известные биологические маркёры может не отражать истинного состояния регуляции процессов воспаления, особенно если учесть, что в подавляющем большинстве случаев определения цитокинов и других иммунных факторов в клинических исследованиях ограничены лишь несколькими из них (Залесский В.Н., 2008). Следует предположить, что совместный анализ степени выраженности воспалительного ответа и поражений некоронарных артериальных бассейнов у пациентов с ИМ позволит оптимизировать прогнозирование его течения.

Цель исследования: определить степень влияния мультифокального атеросклероза и субклинического воспаления на клиническую тяжесть и прогноз у больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST.

Задачи исследования

1. Оценить частоту выявления и выраженность мультифокального атеросклероза у больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST.

" 2. Определить клиническую и прогностическую значимость наличия мультифокального атеросклероза у больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST.

3. Выявить связь между выраженностью субклинического воспаления и мультифокального атеросклероза.

4. Оценить роль субклинического воспаления в реализации неблагоприятных отдаленных исходов у больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента БТ.

5. Создать модель прогнозирования неблагоприятных отдаленных исходов у больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента БТ с учетом определения выраженности провоспалительной активности крови и мультифокального атеросклероза.

Научная новнзна

Продемонстрирована высокая частота выявления мультифокального атеросклероза у больных инфарктом миокарда: 95% пациентов характеризуются наличием любых стенозов магистральных артерий внекардиальной локализации или утолщением комплекса интима-медиа (КИМ) сонных артерий по данным цветного дуплексного сканирования (ЦДС). При этом у 29% пациентов выявляются стенозы более 50%, у 18% - от 30% до 50%, а 48% больных характеризуются начальными проявлениями некоронарного атеросклероза (утолщением КИМ или стенозами до 30%). Доказано, что наличие МФА и его выраженность определяют более высокую степень тяжести заболевания и неблагоприятный годовой прогноз после перенесенного ИМ. Так, степень выраженности мультифокального атеросклероза достоверно коррелирует с систолической дисфункцией миокарда левого желудочка, наличием в анамнезе клиники стенокардии, постинфарктного кардиосклероза (ПИКС), артериальной гипертензии (АГ), многососудистого поражения коронарных артерий. Наличие любого стеноза артерий нижних конечностей или экстракраниальных артерий от 30% и более достоверно ассоциировалось с высокой частотой случаев конечных точек (смерти или госпитализаций, связанных с повторным инфарктом миокарда, инсультом, нестабильной стенокардией или декомпенсацией сердечной недостаточности (ХСН)) в течение одного года наблюдения после перенесенного ИМ. Впервые представлена комплексная оценка провоспалительного статуса у больных ИМ, разделённых по степени стенотического поражения магистральных артерий

внесердечной локализации. Выявлена положительная корреляция между концентрациями в сыворотке венозной крови ИЛ-6, ИЛ-12 и степенью выраженности МФА. Определены независимые факторы, связанные с высоким риском выявления стенозов более 30% в любом экстракардиальном бассейне: возраст старше 65 лет и концентрация ИЛ-12 >108,8 пг/мл. Доказано, что высокие показатели активности субклинического воспаления (ФНО-а, ИЛ-12 и СРБ), сохраняющиеся к 10-14-м суткам заболевания, могут выступать маркерами неблагоприятного прогноза в течение одного года наблюдения после перенесенного ИМ, а наибольшей диагностической чувствительностью и специфичностью обладает ИЛ-12.

Практическая значимость

Определена необходимость скринингового обследования всех пациентов с инфарктом миокарда для выявления не только мультифокального атеросклероза с регистрацией стенозов от 50% и выше, но и некоронарных стенозов от 30% и выше. Доказано, что наличие у пациента с инфарктом миокарда на 10-14-е сутки заболевания высокого уровня субклинического воспаления (ИЛ-12, ФНО-а) является фактором, отягощающим течение инфаркта миокарда и его прогноз. На основании результатов только рутинных методов обследования для прогнозирования неблагоприятных исходов инфаркта миокарда в течение одного года наблюдения создана модель, в которую вошли следующие независимые друг от друга факторы: наличие в анамнезе застойной сердечной недостаточности, женский пол, наличие систолической дисфункции левого желудочка (фракции выброса по данным Эхокардиографии<40%), возраст старше 60 лет, отсутствие экстренной реперфузии миокарда, наличие стенозов экстракраниальных артерий или артерий нижних конечностей от 30% и более. Операционные характеристики модели (значение показателя С-статистика 0,78 при р<0,0001) свидетельствуют о ее высокой прогностической эффективности и репрезентативности. При учёте же концентрации ИЛ-12 и ФНО-а совместно с мультифокальным

атеросклерозом прогностические возможности модели значительно повышаются (значение площади под ЯОС-кривой - 0,89 (0,82;0,98)).

Положения, выносимые на защиту

1. Выявление в остром периоде инфаркта миокарда мультифокального атеросклероза (наличие стенозов некоронарной локализации от 30% и выше) позволяет эффективно выделять группы повышенного риска развития неблагоприятных исходов в течение одного года наблюдения.

2. Из всех изучаемых маркёров воспаления (интерлейкина-1а, -6,-8,-10,-12, фактора некроза опухоли-а, С-реактивного белка) у больных инфарктом миокарда с подъёмом сегмента БТ интерлейкин-12 обладает наибольшей диагностической ценностью в определении группы пациентов высокого риска выявления мультифокального атеросклероза и последующих осложнений.

3. Эффективность выделения пациентов с неблагоприятным течением инфаркта миокарда увеличивается при совместном учете высоких концентраций маркеров воспаления и наличия мультифокального атеросклероза.

Апробация материалов диссертации. Материалы диссертации доложены и обсуждены на XV Всероссийском съезде сердечно-сосудистых хирургов (Москва, 2009), на Г1 Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Вопросы патогенеза типовых патологических процессов» (Новосибирск, 2010), итоговой научной конференции молодых исследователей с международным участием «Татьянин день» (Москва, 2010), XVII научно-практической конференции «Актуальные вопросы кардиологии» (Тюмень, 2010), XVII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2010), Международной конференции «Современная кардиология: эра инноваций» (Томск, 2010).

Публикации результатов исследования. По теме диссертации опубликовано 17 научных работ, в том числе 3 статьи в журналах, рекомендованных ВАК для публикации материалов диссертаций на соискание ученой степени кандидата наук.

Реализация результатов работы. Научные положения и практические рекомендации, сформулированные в диссертации, внедрены в клиническую практику отделений МУЗ «Кемеровский кардиологический диспансер» г. Кемерово, Учреждения РАМН «НИИ комплексных проблем сердечнососудистых заболеваний» СО РАМН г. Кемерово. Полученные данные используются при обучении врачей и студентов на кафедре кардиологии и сердечно-сосудистой хирургии ГОУ ВПО КемГМА Росздрава.

Личный вклад автора. Анализ данных литературы по теме диссертации, курация больных, сбор первичных клинических материалов, анализ и статистическая обработка полученных результатов, написание диссертации выполнены лично автором.

Объем и структура работы. Диссертационная работа изложена на 140 страницах машинописного текста и состоит из введения, 3 глав (обзора литературы, описания материала и методов исследования, результатов собственных исследований и их обсуждения), заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 100 отечественных и 153 иностранных источников. Работа содержит 25 таблиц и 15 рисунков.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал исследования. Дизайн исследования (Рис. 1) основан на формировании Регистра острого коронарного синдрома с подъёмом сегмента БТ, проводимого в Кемеровском кардиологическом диспансере в 2008-2009 годах. Данный регистр основан на дизайне 3-го Европейского регистра острого коронарного синдрома. Включено 423 пациента. Критерием включения был установленный, согласно критериям ВНОК (2007), диагноз ИМ с подъёмом сегмента БТ давностью до 24 часов от начала заболевания. Для решения вопроса о клинической и прогностической ценности некоторых маркеров воспаления в подысследование вошли 214 пациентов. Дополнительными критериями включения были следующие: 1) возраст старше 18 лет; 2) атеротромботический генез ИМ; 3) подтверждённый, согласно критериям

ВНОК (2007), диагноз Q-образующего ИМ; 4) подписание пациентом информированного согласия. Помимо вышеприведенных критериев включения, учитывали полноту проведения пациентам лечебных и диагностических процедур. Критериями исключения явились: 1) возраст моложе 18 лет; 2) любые клинически значимые состояния: такие, как онкологические заболевания, наличие почечной, гепатоцеллюлярной недостаточности, острые инфекционные заболевания или обострение хронических, психические заболевания; 3) инфаркт миокарда, осложнивший чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ) или коронарное шунтирование. Протокол исследования одобрен этическим комитетом Кемеровского кардиологического диспансера. Определение концентраций факторов воспаления проводилось на 10-14-е сутки от начала ИМ ввиду того, что только к концу госпитального периода имелась возможность исключить влияние остроты и площади некроза миокарда, медикаментозной терапии и метода реперфузии на процессы субклинического воспаления. Предполагалось также, что только остаточный, следовой провоспалительный потенциал в подостром периоде ИМ будет в большей степени влиять на его отдаленные исходы, чем острофазовый ответ, регистрируемый на первой неделе заболевания.

Средний возраст 214 пациентов составил 58,0 (56,7;59,2) лет. По половому составу исследуемая группа распределилась следующим образом: 164 (76,6%) мужчины в возрасте 56,8 (55,4;58,3) лет и 50 (23,4%) женщин в возрасте 61,6 (59,4; 63,8) лет. В анамнезе у 182 (85,0%) больных регистрировалась АГ, у 28 (13,1%) - сахарный диабет, у 42 (19,6%) - ГШКС, у 15 (7,0%) - инсульт, у 98 (45,8%) - стенокардия. Ожирением (индекс массы тела >25 кг/м2) страдали 157 (73,4%) больных, фракция выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ) < 40% регистрировалась у 31 (14,5%) пациента, передний ИМ -у 85 (39,7%) больных. Всем пациентам проведена коронарная ангиография (КАГ). По возможности в кратчайшие сроки определяли метод реперфузии миокарда - ангиопластику или стентирование симптомзависимой коронарной артерии (КА), проведение тромболитической терапии (TJIT).

Рисунок 1 - Дизайн исследования

В случае наличия различных технических причин, противопоказаний к ТЛТ или ЧКВ ограничивались консервативной тактикой. Так 159 (74,3%) больных подверглись экстренному ЧКВ, 10 (4,7%) -системной ТЛТ и только 45

(21,0%) пациентам определена тактика лечения без вмешательства на симптом зависимой КА.

На основании данных НДС магистральных артерий внекардиальной локализации, проведенного у всех пациентов, созданы группы сравнения, основанные на определении степени стенозов. Так, в первую группу вошли пациенты без МФА, во вторую - больные с КИМ>1 мм или стенозами до 30%, в третью — со стенозами от 30 до 50%, в четвёртую - со стенозами более 50%.

В течение госпитального периода наблюдения у 40 (18,6%) пациентов выявлена ранняя постинфарктная стенокардия, клинические проявления которой к концу госпитализации при подборе антиангинальной терапии стабилизировались на уровне I-II функционального класса. Другие осложнения во время пребывания больных в стационаре (кровотечения, ОНМК, рецидив ИМ, жизнеугрожающие нарушения ритма и проводимости) не регистрировались.

Через год у 178 (83,2%) больных, включенных в подысследование биомаркёров воспаления, оценен прогноз. У 50 (28%) пациентов выявлены конечные точки: 8 (3,9%) больных со смертельным исходом, 17 (9,6%) пациентов госпитализировались по поводу повторного ИМ, 19 (10,7%) - по поводу нестабильной стенокардии, 3 (1,7%) - по поводу инсульта, 3 (1,7%) - по поводу декомпенсации сердечной недостаточности. У 14 пациентов с конечными точками проводились повторные 4KB.

Методы исследования. Схема обследования включала сбор жалоб, анамнеза и клинический осмотр врачом-кардиологом, запись электрокардиограммы (ЭКГ), анализ крови на активность MB изофермента креатинкиназы, контроль показателей системной гемодинамики, проведение эхокардиографического исследования с определением зон гипокинезии и ФВ ЛЖ, КАГ. Дополнительно в первый час госпитализации определялись и регистрировались показатели общего анализа крови, в частности, гемоглобин, а в сыворотке крови - креатинин, общий холестерин, глюкоза. Забор крови на исследование показателей воспаления осуществлялся на 10-14-е сутки от начала ИМ. Концентрации СРБ и цитокинов (ИЛ-1а, -6, -8, -10,-12 и ФНО-а)

оценивались высокочувствительным количественным методом твердофазного иммуноферментного анализа набором фирм BIOMERJCA (Австрия) и BÍOSOURCE (Бельгия) соответственно на планшетном ридере «Униплан» производства фирмы «ПИКОН» (Москва). ЦЦС ЭКА и АНК проводилось на 5-10-е дни госпитализации на аппарате ультразвуковой диагностики Vivid 7 Dimension фирмы General Electric (США) при помощи линейных датчиков с частотой 5-7 Мгц (для ЭКА) и 5 Мгц и конвексного датчика с частотой 2,5 - 3 МГц (для АНК) по методике, описанной в руководстве В.П. Куликова (2007).

Статистическая обработка результатов исследования осуществлялась с помощью программы STATISTICA версии 8.0.360.0 компании StatSoft, Inc (США). Практическое проведение расчетов и теоретическая интерпретация результатов осуществлялись согласно руководствам О.Ю. Ребровой (2002), А.Н. Герасимова (2007). Для относительных величин значения представлены в виде процентного соотношения, для количественных - в виде средней арифметической и 95% доверительного интервала. Две независимые группы по количественному признаку сравнивались с помощью U-критерия Манна-Уитни или метода Колмогорова-Смирнова (более 50 наблюдений в каждой группе). Анализ различия частот в трёх и более независимых группах проводился при помощи критерия х2 по Пирсону, в двух независимых группах - при помощи точного критерия Фишера, критерия %2 с поправкой Йетса. Для исследования зависимостей между переменными использовался коэффициент ранговой корреляции Спирмена. Для выявления независимых предикторов развития неблагоприятных исходов выбран прямой пошаговый алгоритм регрессионного анализа выживаемости по Коксу. В последующем рассчитывались %2 (чем выше этот показатель, тем прочнее зависимость между ожидаемыми и наблюдаемыми явлениями) и значение площади под ROC-кривой (С-статистика), определяющее диагностическую ценность исследуемых методов. Диагностически значимым является величина этого показателя, превышающая 0,70 (Ohman Е.М., 2000). Различия в сравниваемых группах считались достоверными при уровне статистической значимости (р) менее 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Частота выявления МФА, определяемого при утолщении КИМ или наличии стенозов любой степени, в генеральной выборке (п=423) и группе подысследования с маркёрами воспаления (п=214) не различалась и оказалась крайне высокой - 95% и 94% соответственно. При этом в генеральной выборке у 29% пациентов выявляются стенозы более 50%, у 18% - от 30% до 50%, а 48% больных характеризовались утолщением комплекса интима-медиа или стенозами до 30%. В группе подысследования распределение пациентов по степени стенозов некоронарных артерий было сопоставимо - 21%, 20% и 53% соответственно. При распределении пациентов с МФА на группы в зависимости от наличия поражения артериальных бассейнов выявлено, что большинство больных (52,4%) имели поражение 3-х бассейнов, 46,4% -характеризовались поражением КА в сочетании с ЭКА, и только 1,2% пациентов имели признаки атеросклероза КА с АНК.- В группе подысследования также получены сопоставимые данные - 50,7%, 47,3% и 2,0% соответственно. Таким образом, в настоящем исследовании частота выявления мультифокального поражения у пациентов с ИМпБТ крайне высока.

Установлено, что с увеличением степени стенозов магистральных артерий достоверно повышается доля пожилых пациентов, частота выявления предшествующей стенокардии, ПИКС, АГ, систолической дисфункции ЛЖ, многососудистого поражения КА (табл. 1). Таким образом, наличие МФА у больных ИМпБТ предопределяет более тяжёлый клинический статус, что повышает ценность выявления данной патологии при оценке как ближайшего, так и отдалённого прогноза ИМ. Наличие выявленного в госпитальном периоде стеноза АНК или ЭКА от 30% и более достоверно ассоциировалось с высокой частотой случаев конечных точек (смерти или госпитализаций, связанных с повторным инфарктом миокарда, инсультом, нестабильной стенокардией или декомпенсацией ХСН) в течение одного года наблюдения. Так, у пациентов со стенозами менее 30% неблагоприятный прогноз определен в 19,8% случаев, тогда как при наличии стенозов 30% и более - в 36,4% (р=0,01). Смертельные исходы в течение 1 года после ИМ регистрировались только у пациентов с

МФА, а инсульты - только у больных со стенозами некоронарной локализации от 30% и выше. Различий в частоте развития повторных ИМ в течение года в зависимости от степени стенозов некоронарных артерий выявлено не было.

Таблица 1 - Частота выявления (%) факторов риска у больных ИМпБТ в зависимости от степени стенозов некоронарных артерий

Факторы риска Группы больных Р

КИМ<1мм нет стенозов 1 (п=13) КИМ>1мм стенозы <30% 2 (п=113) Стенозы 30-50% 3 (п=42) Стенозы более 50% 4 (п=46)

Мужчины, % 76,9 78,8 73,8 73,9 р=0,09

Возраст>65 лет, % 0 19,5 26,2 43,5 Р24=0,003

Стенокардия в анамнезе, % 23,1 41,6 40,5 67,4 Р|4=0,002 Р24=0,005 Рз4=0,02

ИМ в анамнезе, % 15,4 13,3 19,1 37,0 р24=0,002

АГ в анамнезе, % 84,6 85,0 76,2 93,5 Рк=0,03

Систолическая дисфункция ЛЖ (ФВ ЛЖ<40%), % 15,4 9,8 14,3 26,1 р24=0,02

3-х сосудистое поражение КА, % 15,4 35,7 39,0 51,1 Рм=0,02

С целью определения независимых предикторов неблагоприятного исхода в течение года после перенесенного ИМпБТ проведен регрессионный анализ с пошаговым отбором. В качестве таких факторов идентифицированы следующие показатели: наличие в анамнезе застойной ХСН, женский пол, наличие ФВ ЛЖ <40%, возраст старше 60 лет, отсутствие экстренной реперфузии миокарда, наличие стенозов ЭКА или АНК от 30% и более. Значение %2 полученной модели (КешБсоге-!) составило 88,6 при р<0,0001, а

площади под ROC-кривой - 0,78 (0,73;0,83), что превышает такой показатель традиционных для пациентов с ИМ шкал - PAMI, CADILLAC, GRACE и TIMI.

С целью изучения связи между выраженностью периферического атеросклероза и провоспалительным статусом были исследованы уровни маркёров воспаления у пациентов с различной степенью стенотического поражения магистральных некоронарных артерий. Выявлена положительная корреляция между концентрациями в сыворотке венозной крови ИЛ-6, ИЛ-12 и степенью выраженности МФА (табл. 2). В отношении других изучаемых в настоящей работе факторов воспаления достоверных связей не получено. Проведен регрессионный анализ с пошаговым отбором с целью выявления независимых факторов, вносящих наибольший вклад в степень выраженности МФА. Такими факторами, связанными с выявлением стенозов от 30% и более в любом экстракардиальном бассейне, явились возраст старше 65 лет и концентрация ИЛ-12> 108,8 пг/мл. Значение площади под ROC-кривой составило 0,73 (0,58;0,87). Таким образом, относительный риск выявления даже малозначимого стеноза ЭКА или АНК у пациента старше 65 лет и имеющего значение ИЛ-12 >108,8 пг/мл составляет 6,4 (р=0,001).

Таблица 2 - Концентрации маркеров воспаления у пациентов с ИМпБТ в зависимости от степени стенозов некоронарных артерий

Факто- Группы больных

ры КИМ<1мм, КИМ>1мм, Стенозы Стенозы

воспа- нет стенозов стенозы <30% 30-50% >50% Р

ления 1 (п=13) 2 (п=113) 3 (п=42) 4 (п=46)

ИЛ-6, пг/мл 7,0 (1,69; 15,65) 4,4 (3,1;5,7) 4,2 (1,9:6,5) 7,4 (2,0; 12,9) р2,4=0,052

ИЛ-12, пг/мл 69,8 (34,6; 105,0) 103,7 (86,3;121,2) 102,6 (80,4; 124,8) 128,4 (93,2;163,7) р,-4=0,02 Р2,4=0,03 Рз,4=0,03

Следует отметить, что сроки определения концентраций факторов воспаления были выбраны также исходя из того, что на 10-14-е стуки ИМ

активность воспалительной реакции в меньшей степени определяется площадью некроза. Так, в настоящем исследовании не выявлена корреляция между концентрацией маркеров воспаления и площадью некроза миокарда, оцененной пиковой активностью МВ изофермента креатинкиназы и уровнем тропокина Т, локализацией ИМ на ЭКГ, классом тяжести острой сердечной недостаточности по классификации Киллипа.

Исследованы средние концентрации изучаемых факторов воспаления в зависимости от годового прогноза. Определены достоверно более высокие концентрации ФНО-а, ИЛ-12 и СРБ в группе неблагоприятного прогноза (табл. 3). В регрессионной модели для ИЛ-12 как предиктора развитиях отдалённых осложнений ИМ значения %2. составило 30,1 (р<0,0001), а площади под ЯОС-кривой - 0,80 (0,77; 0,83), что значительно превышает таковые показатели СРБ и ФНО-а.

Таблица 3 - Значения маркеров воспаления у пациентов с ИМпБТ на 10-14 сутки заболевания в зависимости от 12-месячного прогноза

Маркёры воспаления Благоприятный прогноз, (п=128) Неблагоприятный прогноз, (п=50) Р

ФНО-а, пг/мл 9,5 (8,9; 10,1) 11,8 (9,9; 13,7) р=0,04

ИЛ-12, пг/мл 80,7 (70,5;90,9) 142,9 (120,5;165,2) р=0,0001

СРБ, мг/л 12,0 (10,4;13,6) 14,7 (12,8;16,6) р=0,03

При исследовании частоты конечных точек в группах с различными уровнями ИЛ-12 выявлено 2 пограничных значения: так, при его концентрации <89,9 пг/мл только в 10,1% случаев встречались неблагоприятные события, тогда как при уровне 90,0-129,9 пг/мл - в 41,9%, а при концентрации >130,0 пг/мл - в 88,2% случаев, различия между всеми группами получились высоко достоверными (р=0,0008).

Таким образом, активность воспалительного ответа, сохраняющаяся после перенесенного ИМ, является маркером не только тяжести перенесенного ИМ, но и критерием неблагоприятного прогноза. Среди всех анализируемых

показателей воспаления наибольшей диагностической ценностью в определении группы пациентов высокого риска выявления тяжелого коронарного и мультифокального атеросклероза и последующих осложнений обладает ИЛ-12. Для создания наиболее чувствительного и специфичного метода стратификации риска неблагоприятного исхода ИМ в течение года в регрессионный анализ с пошаговым отбором были включены наличие стенозов ЭКА или АНК от 30% и более и уровни ИЛ-12 от 90,0 до 129,9 пг/мл, от 130,0 пг/мл и выше. При этом операционные характеристики (значение у2 составило 35,7, а площади под ROC-кривой 0,83 (0,76;0,88)) нового метода (KemScore-2) оказались значительно лучше, чем у ранее созданной модели (KemScore-1), а также шкал GRACE, TIMI, РАМ! и CADILLAC, которые учитывают только клинико-анамнестические данные и результаты инструментального обследования.

Ввиду того, что наибольшая прогностическая ценность достигается при многофакторном учете маркёров воспаления, их комбинации с другими показателями (Tziakas D., 2003; Tzoulaki I., 2007), проведён регрессионный анализ с пошаговым отбором с целью определения способа повышения диагностической ценности ранее описанного метода стратификации осложнений в течение года после перенесенного ИМ. Установлено, что, если совместно с МФА и значением концентрации ИЛ-12 >90,0 пг/мл учитывать уровень ФНО-а >14,9 пг/мл (модель KemScore-З), с большей точность можно будет идентифицировать пациентов с неблагоприятными в течение 1 года исходами ИМ: значения у2 составило 48,7, площади под ROC-кривой - 0,89 (0,82;0,98). В подтверждение вышесказанному на рисунке 2 представлены ROC-кривые моделей KemScore-1,-2,-3. Для удобства в практическом применении врачом разработана балльная оценка факторов риска, вошедших в шкалу KemScore-З. Так, наличие у пациента стенозов ЭКА или АНК > 30% оценивалось 1 баллом, концентрации ФНО-а > 14,9 пг/мл - 1 баллом, ИЛ-12 от 90,0 до 129,9 пг/мл - 2 баллами, а >130,0 пг/мл - 3 баллами. На рисунке 3 представлена частота развития конечных точек, а также смертей, нефатальных ИМ в зависимости от суммы баллов.

1 - Спеииф|пностъ

Рисунок 2 - [ЮС-кривые моделей КетЗсоге-1, -2, -3

Источник кривой

— Кеш8соге-1 Кеш8соге-2

— - КешЭсоге-З

— Опорная линия

100% 80% 60% 40% 20% 0%

шш

0 1 2 3 4 5

Н Любые конечные точки 0% 5,7% 10,5% 28,5% 78,7% 100,0%

в Смерть 0% 0% 0% 3,6% 18,0% 22,0%

^ Нефатальный ИМ 0% 0% 2,0% 10,0% 15,5% 21,9%

Рисунок 3 - Частота развития конечных точек в течение года в зависимости от суммарного количества баллов (модель прогноза Кеш8соге-3)

Таким образом, у больных ИМпБТ изолированный коронарный атеросклероз скорее исключение (5%); наличие МФА ассоциируется с тяжелым течением ИМ и неблагоприятным отдаленным прогнозом, что позволяет оценивать генерализованный атеросклероз как критерий тяжести и неблагоприятного прогноза заболевания. Из всех анализируемых показателей

воспаления ИЛ-12 обладает наибольшей диагностической ценностью в определении группы пациентов высокого риска выявления тяжелого мультифокального атеросклероза и последующих осложнений. Совместное определение у пациента концентрации ИЛ-12, ФНО-а и степени тяжести МФА позволяет с высокой точностью выявить группы риска неблагоприятного исхода ИМ в течение одного года наблюдения.

ВЫВОДЫ

1. У больных ИМ высокая частота выявления мультифокального атеросклероза. Большинство (95%) пациентов характеризуются наличием любых стенозов магистральных артерий внекардиальной локализации или утолщением КИМ сонных артерий по данным ЦЦС. При этом у 29 % пациентов выявляются стенозы более 50%, у 18% - от 30% до 50%, а 48% больных характеризуются начальными проявлениями некоронарного атеросклероза (утолщением КИМ или стенозами до 30%).

2. Мультифокальный атеросклероз ассоциируется с тяжелым клиническим течением ИМ и наличием некоторых факторов сердечнососудистого риска. Степень выраженности мультифокального атеросклероза достоверно коррелирует с систолической дисфункцией миокарда левого желудочка, наличием в анамнезе клиники стенокардии, постинфарктного кардиосклероза, артериальной гипертензии, многососудистого поражения коронарных артерий.

3. Наличие стенозов артерий нижних конечностей или экстракраниальных артерий со степенью стенозов от 30% и более ассоциируется с высокой частотой случаев конечных точек (смерти или госпитализаций, связанных с повторным ИМ, инсультом, нестабильной стенокардией или декомпенсацией сердечной недостаточности) в течение одного года наблюдения после перенесенного ИМ. Так, у пациентов со стенозами до уровня менее 30% неблагоприятный прогноз определяется в 19,8% случаев, тогда как при наличии стенозов от 30% и более - в 36,4%.

4. Наличие мультифокального атеросклероза предопределяет более высокие уровни маркёров воспаления в сыворотке крови. Концентрация в сыворотке венозной крови интерлейкина-6, интерлейкина-12 положительно коррелирует со степенью стенозов некоронарных бассейнов. Независимыми факторами, связанными с наличием стеноза более 30% в любом экстракардиальном бассейне, являются возраст старше 65 лет и концентрация ИЛ-12 >108,8 пг/мл.

5. Высокие концентрации маркеров субклинического воспаления (СРБ, ИЛ-12, ФНО-а), оцененные на 10-14-е сутки заболевания, ассоциируются с неблагоприятным годовым прогнозом у больных ИМ с подъемом сегмента ЭТ. Наибольшей диагностической значимостью в выделении пациентов высокого риска отдалённых осложнений ИМ обладает ИЛ-12.

6. Эффективность выделения пациентов с неблагоприятным течением ИМ увеличивается при совместном учете высоких концентраций маркеров воспаления и наличия мультифокального атеросклероза. Модель прогнозирования отдаленных осложнений у больных ИМ с подъемом сегмента БТ основана на выявлении уровня ИЛ-12 >90 пг/мл, ФНО-а >14,9 пг/мл в сочетании с наличием мультифокального атеросклероза (стенозы артерий нижних конечностей или экстракраниальных артерий от 30% и более).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У больных ИМ на госпитальном этапе требуется активное выявление признаков мультифокального атеросклероза путем исследования артерий нижних конечностей и экстракраниальных артерий методом ЦДС. Критериями тяжести и неблагоприятного прогноза в течение одного года после ИМ могут выступать стенозы со степенью от 30% и более.

2. Для выделения группы высокого риска развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у больных ИМпБТ целесообразно использовать модель (Кет5соге-1), включающую следующие факторы: наличие в анамнезе застойной сердечной недостаточности, женский пол, фракция выброса по данным Эхо-КГ <40%, возраст старше 60 лет, отсутствие экстренной

реперфузии миокарда, наличие стенозов некоронарных артерий от 30% и более. Для более точной стратификации риска развития неблагоприятных исходов у больных ИМ целесообразна комплексная оценка провоспалительного статуса на 10-14-е сутки от начала заболевания с определением концентраций ИЛ-12, ФНО-а и наличия мультифокального атеросклероза (KemScore-З). Выявление у пациента стенозов магистральных артерий внесердечной локализации от 30% и более оценивается 1 баллом, значения концентрации ФНО-а >14,9 пг/мл - 1 баллом, ИЛ-12 от 90,0 до 129,9 пг/мл - 2 баллами, >130,0 пг/мл - 3 баллами. Сумма баллов характеризует степень риска неблагоприятного исхода в течение года после перенесенного ИМ.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

Публикация в журнале, рекомендованном ВАК

1. Роль С040-лиганда в прогнозировании сердечно-сосудистых осложнений у больных инфарктом миокарда с подъёмом сегмента ST и сахарным диабетом/ О. Л. Барбараш, А. В. Осокина, М. В. Зыков и др. // Цитокины и воспаление. - 2010.-№3.-С. 25-29.

2. Распространенность и клиническая значимость мультифокального атеросклероза у пациентов с инфарктом миокарда и подъемом сегмента ST / Л. С. Барбараш, В. В. Кашталап, М. В. Зыков и др. // Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия. —2010. -№ 5. - С. 31-36.

3. Оценка факторов воспаления у больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST и наличием мультифокального атеросклероза / О. Л. Барбараш, М. В. Зыков, В. В. Кашталап и др. // Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия. - 2010. - № 6. - С. 20-26.

Материалы конференций

4. Влияние курения на отдалённый прогноз у пациентов после перенесенного Q-образующего инфаркта миокарда с позиции оценки провоспалительного статуса. / М. В. Зыков, В. В. Кашталап, О. Л. Барбараш, Л. С. Барбараш // Медицина в Кузбассе. - 2010. - Спецвып. № 3 : Материалы межрегиональной научно-практической конференции с международным участием, посвященной 55-летию Кемеровской государственной медицинской академии. - С. 40-41.

5. Влияние приверженности к медикаментозному лечению на отдалённый прогноз у пациентов после перенесенного Q-образующего инфаркта миокарда с позиции оценки провоспалительного статуса / М. В. Зыков, В. В. Кашталап, О. Л. Барбараш, Л. С. Барбараш // Центр диагностики и сердечно-сосудистой хирургии : сб. материалов окруж. науч.-практ. конф., посвящ. 15-летию Окруж. кардиол. диспансера. - Сургут, 2010. - С. 122-125.

6. Зыков, М. В. Влияние сроков полной реваскуляризации миокарда на годовой прогноз у пациентов с инфарктом с подъемом сегмента БТ с позиции оценки провоспалительного статуса / М. В, Зыков // Бюллетень НЦССХ им. А. Н. Бакулева РАМН «Сердечно-сосудистые заболевания». -2010. - Т. 11, № 3, прил. : тез. докл. пятнадцатого Всерос. съезда сердечнососудистых хирургов. - С. 212.

7. Зыков, М. В. Роль системы цитокинов в оценке прогноза пациентов с инфарктом миокарда / М. В. Зыков // Бюллетень НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН «Сердечно-сосудистые заболевания». - 2009. - Т. 10, № 6, прил. : тез. докл. пятнадцатого Всерос. съезда сердечно-сосудистых хирургов. - С. 303.

8. Зыков, М. В. Сравнение собственной и известных шкал риска развития сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с инфарктом миокарда с подъёмом сегмента БТ / М. В. Зыков // Актуальные вопросы медицинской науки : сб. науч. работ студентов и молодых учёных Всерос. науч.-практ. конф. с междунар. участием, посвящ. 1000-летию г. Ярославля. - Ярославль, 2010.-С. 194-195.

9. Интерлейкин-12 - новый фактор тяжести инфаркта миокарда и предиктор его неблагоприятного исхода / М. В. Зыков, В. В. Кашталап, О. Л. Барбараш, Л. С. Барбараш // Актуальные проблемы сердечно-сосудистой патологии : материалы Всерос. науч.-практ. конф., посвящ. 20-летию Кузбасского кардиологического центра (г. Кемерово, 24-25 сент. 2010 г.). -Кемерово, 2010.-С. 112-113.

10. Исследование содержания цитокинов и С-реактивного белка у пациентов с инфарктом миокарда в зависимости от выраженности поражения магистральных артерий / М. В. Зыков, О. Л. Барбараш, В. В. Кашталап, Л. С. Барбараш // Материалы Российского национального конгресса кардиологов (г. Москва, 5-7 окт. 2010 г.). - М., 2010. - С. 126-127.

11. Клинико-анамнестическая характеристика и отдалённый прогноз у пациентов с повторным инфарктом миокарда / М. В. Зыков, В. В. Кашталап, О. Л. Барбараш и др. II Материалы науч.-практ. конф., посвящ. 75-летию Городской клинической станции скорой медицинской помощи г. Кемерово. - Кемерово, 2009. - С. 20-21.

12. Клиническая значимость показателей воспаления у больных острым коронарным синдромом с подъёмом сегмента БТ и мультифокальным атеросклерозом / В. В. Кашталап, О. Л. Барбараш, М. В. Зыков и др. // Бюллетень НЦССХ им. А. Н. Бакулева РАМН «Сердечно-сосудистые заболевания». - 2009. - Т. 10, № 6, прил. : тез. докл. пятнадцатого Всерос. съезда сердечно-сосудистых хирургов. - С. 304.

13. Мультифокапьный атеросклероз и эффективность первичных коронарных вмешательств у больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента БТ / В. В. Кашталап, М. В. Зыков, О. Л. Барбараш, Л. С. Барбараш // Хирургия Узбекистана. - 2010. - № 3. - С. 58.

14. Предикторы неуспешного проведения чрескожного коронарного вмешательства при остром коронарном синдроме / Зыков М. В., Кашталап

В. В., Барбараш О. Л., Барбараш Л. С. // Вестник Кузбасского научного центра. - Вып. 12 : Актуальные вопросы муниципального здравоохранения : материалы восьмой науч.-практ. конф. (г. Кемерово, 8-9 апр., 2010 г.). -Кемерово, 2010.-С. 136-138.

15. Прогнозирование 30-ти дневной летальности у пациентов с острым коронарным синдромом с подъёмом сегмента ST в зависимости от стратегии лечения / Зыков М.В., Барбараш О.Л., Кашталап В.В., Барбараш Л.С. // Многопрофильная больница: проблемы и решения : тез. III Всерос. науч.-практ. конф.-Ленинск-Кузнецкий, 2010.-С. 291-292.

16. Распространённость, особенности клинического течения и прогноза острого коронарного синдрома с подъёмом сегмента ST у пациентов с мультифокальным атеросклерозом / О. Л. Барбараш, В. В. Кашталап, М. В. Зыков и др. // Бюллетень НЦССХ им. А. Н. Бакулева РАМН «Сердечнососудистые заболевания». - 2009. - Т. 10, № 6, прил. : тез. докл. пятнадцатого Всерос. съезда сердечно-сосудистых хирургов. - С. 300.

17. Сравнительная характеристика активности маркёров иммунного воспаления при мультифокальном атеросклерозе у пациентов с инфарктом миокарда с подъёмом сегмента ST / М. В. Зыков, В. В. Кашталап, О. Л. Барбараш, Л. С. Барбараш // Кардиология на перекрестке наук : тез. докл. междунар. конф.; V междунар. симпоз. по ультразвуку; актуальные вопросы кардиологии : XVII ежегод. науч.-практ. конф. - Тюмень, 2010. - С. 123.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ - артериальная гипертония

АНК - артерии нижних конечностей

ИЛ - интерлейкин

ИМ - инфаркт миокарда

HMnST - инфаркт миокарда с подъёмом сегмента БТ

КАГ - коронароангиография

КИМ - комплекс интима-медиа

лж - левый желудочек

МФА - мультифокальный атеросклероз

пике - постинфарктный кардиосклероз

ссз - сердечно - сосудистые заболевания

тлт - тромболитическая терапия

ФВ - фракция выброса

ФНО-а - фактор некроза опухоли альфа

ХСН - хроническая сердечная недостаточность

цдс - цветное дуплексное сканирование

ЧКВ - чрескожное коронарное вмешательство

ЭКА - экстракраниальные артерии

ЭКГ - электрокардиограмма

Отпечатано в «ФотоКопиПринт» Пр-т. Советский, 67 Тираж 100 экз.

Актуальность темы. Согласно статистике Всемирной организации здравоохранения, от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) ежегодно умирает более 16 миллионов человек [63]. Согласно прогнозу, ССЗ останутся главной причиной смерти в мире, приводя к огромным экономическим потерям [66, 237, 246]. В России в структуре общей смертности на ССЗ приходится более 50%, из которых большинство (80%) связаны с болезнями, обусловленными атеросклерозом [57, 66], при этом 70% приходится на долю инфаркта миокарда (ИМ) [40].

Особую драматичность течение ишемической болезни сердца (ИБС) приобретает при развитии ИМ с подъемом сегмента 8Т (ИМп8Т), что заставляет наиболее прогрессивно мыслящих кардиологов мира искать новые возможности как первичной, так и вторичной его профилактики [134, 212, 244]. Данный подход предполагает, в первую очередь, создание способов прогнозирования осложнений ИМ. Однако эти способы несовершенны, что подтверждает перспективность поиска новых, универсальных, высоко чувствительных и специфических прогностических маркёров [23, 24, 43, 65, 75, 86, 134]. В последние годы появились данные о том, что сопутствующий атеросклероз является важным фактором, определяющим клиническую тяжесть и прогноз пациентов с ИБС. Исследования роли мультифокального атеросклероза (МФА) в течении ИМ малочисленны, данные их противоречивы [46, 78, 245].

В настоящее время нет единого представления о частоте выявления многососудистых форм атеросклероза, что связано как с различными подходами к его диагностике, так и с выбором для скрининга неодинаковых по нозологии, демографическим и другим фактором риска популяций. Согласно результатам различных исследований, частота выявления МФА находится в пределах от 13,5 % [245] до 94 % [110, 144]. По данным ряда научных работ у пациентов с МФА чаще встречаются инсульты, тяжёлое поражение коронарного русла, ПИКС, застойная ХСН, СД, дисфункция почек, дефицит массы тела [78, 59, 210, 245]. Выявление МФА не только предопределяет наличие у больных множества факторов риска развития сердечно-сосудистых осложнений, но и является независимым предвестником развития острых атеротромботических событий [45, 69, 110, 120, 243].

Возможным механизмом развития осложнений у пациентов с МФА является системный эффект активации процессов субклинического воспаления. Данные исследований, проводившихся в течение последних двух десятилетий, доказали существенную роль С-реактивного белка (СРБ), интерлейкина (ИЛ)-6, ИЛ-8, ИЛ-1, ИЛ-10, фактора некроза опухоли (ФНО)-а в прогрессировании атеросклероза, в процессах дестабилизации атеросклеротической бляшки, в оценке риска внезапной смерти, развития острого коронарного события и его осложнений [41, 58, 61, 75, 86, 172]. Становится всё более очевидным, что ориентация только на уже хорошо известные биологические маркёры не отражает истинного состояния регуляции процессов воспаления, особенно если учесть, что в подавляющем большинстве случаев определения цитокинов и других иммунных факторов ограничены лишь несколькими из них [34]. Следует предположить, что совместный анализ степени выраженности воспалительного ответа и поражения некоронарного артериального бассейна у пациентов с ИМ позволит оптимизировать прогнозирование его течения.

Цель исследования: определить степень влияния мультифокального атеросклероза и субклинического воспаления на клиническую тяжесть и прогноз у больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента БТ.

Задачи исследования

1. Оценить частоту выявления и выраженность мультифокального атеросклероза у больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента БТ.

2. Определить клиническую и прогностическую значимость наличия мультифокального атеросклероза у больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента 8Т.

3. Выявить связь между выраженностью субклинического воспаления и мультифокального атеросклероза.

4. Оценить роль субклинического воспаления в реализации неблагоприятных отдаленных исходов у больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента 8Т.

5. Создать модель прогнозирования неблагоприятных отдаленных исходов у больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента 8Т с учетом определения выраженности провоспалительной активности крови и мультифокального атеросклероза.

Научная новизна

Продемонстрирована высокая частота выявления мультифокального атеросклероза у больных инфарктом миокарда: 95% пациентов характеризовались наличием любых стенозов магистральных артерий внекардиальной локализации или утолщением комплекса интима-медиа сонных артерий по данным цветного дуплексного сканирования. При этом у 29% пациентов выявляются стенозы более 50%, у 18 % - от 30% до 50%, а 48% больных характеризовались начальными проявлениями некоронарного атеросклероза (утолщением комплекса интима-медиа или стенозами до 30%).

Доказано, что наличие мультифокального атеросклероза и его выраженность определяют более высокую степень тяжести заболевания и неблагоприятный годовой прогноз после перенесенного инфаркта миокарда. Так, степень выраженности мультифокального атеросклероза достоверно коррелировала с систолической дисфункцией миокарда левого желудочка, наличием в анамнезе клиники стенокардии, постинфарктного кардиосклероза, артериальной гипертензии, многососудистого поражения коронарных артерий. Наличие любого стеноза артерий нижних конечностей или экстракраниальных артерий от 30 % и более достоверно ассоциировалось с высокой частотой случаев конечных точек (смерти или госпитализаций, связанных с повторным инфарктом миокарда, инсультом, нестабильной стенокардией или декомпенсацией хронической сердечной недостаточности) в течение одного года наблюдения после перенесенного инфаркта миокарда.

Впервые представлена комплексная оценка провоспалительного статуса у больных инфарктом миокарда, разделённых по степени стенотического поражения магистральных артерий внесердечной локализации. Выявлена положительная корреляция между концентрациями в сыворотке венозной крови интерлейкина-6, интерлейкина-12 и степенью выраженности мультифокального атеросклероза. Определены независимые факторы, связанные с высоким риском выявления стенозов более 30% в любом экстракардиальном бассейне: возраст старше 65 лет и концентрация интерлейкина-12>108,8 пг/мл. Доказано, что высокие показатели активности субклинического воспаления (фактора некроза опухоли-а, интерлейкина-12 и С-реактивного белка), сохраняющиеся к 10-14-ым суткам заболевания, могут выступать маркерами неблагоприятного прогноза в течение одного года наблюдения после перенесенного инфаркта миокарда, а наибольшей диагностической чувствительностью и специфичностью обладает интерлейкин-12.

Практическая значимость

Определена необходимость скринингового обследования всех пациентов с инфарктом миокарда для выявления не только мультифокального атеросклероза, но и высоких уровней интерлейкина-12, фактора некроза опухоли-а на 10-14-е сутки заболевания как факторов, отягощающих течение инфаркта миокарда и его прогноз.

На основании результатов только рутинных методов обследования для прогнозирования неблагоприятных исходов инфаркта миокарда в течение одного года наблюдения создана модель, в которую вошли следующие независимые друг от друга факторы: наличие в анамнезе застойной ХСН, женский пол, наличие систолической дисфункции левого желудочка фракция выброса по данным Эхокардиографии <40%), возраст старше 60 лет, отсутствие экстренной реперфузии миокарда, наличие стенозов экстракраниальных артерий или артерий нижних конечностей более 30 %. Операционные характеристики модели (значения показателя С-статистика 0,78 при р<0,0001) свидетельствуют о ее высокой прогностической эффективности и репрезентативности. При учёте же концентрации интерлейкина-12 и фактора некроза опухоли-а совместно с мультифокальным атеросклерозом прогностические возможности модели значительно повышаются (значение площади под ROC-кривой - 0,89 (0,82;0,98)).

Апробация материалов диссертации

Материалы диссертации доложены и обсуждены на XV Всероссийском съезде сердечно-сосудистых хирургов (Москва, 2009), на II Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Вопросы патогенеза типовых патологических процессов» (Новосибирск, 2010), итоговой научной конференции молодых исследователей с международным участием «Татьянин день» (Москва, 2010), XVII научно-практической конференции «Актуальные вопросы кардиологии» (Тюмень, 2010), III Всероссийской научно-практической конференции «Многопрофильная больница: проблемы и решения» (Ленинск-Кузнецкий, 2010), XVII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2010), Международной конференции «Современная кардиология: эра инноваций» (Томск, 2010).

Положения, выносимые на защиту

1. Выявление в остром периоде инфаркта миокарда мультифокального атеросклероза позволяет эффективно выделять группы повышенного риска развития неблагоприятных исходов в течение одного года наблюдения.

2. Из всех изучаемых маркёров воспаления (интерлейкин-1а, -6,-8,-10,-12, фактора некроза опухоли-а, С-реактивный белок) у больных инфарктом миокарда с подъёмом сегмента ST интерлейкин-12 обладает наибольшей диагностической ценностью в определении группы пациентов высокого риска выявления мультифокального атеросклероза и последующих осложнений.

3. Эффективность выделения пациентов с неблагоприятным течением инфаркта миокарда увеличивается при совместном учете высоких концентраций маркеров воспаления и наличия мультифокального атеросклероза.

Реализация результатов работы. Научные положения и практические рекомендации, сформулированные в диссертации, внедрены в клиническую практику отделений МУЗ «Кемеровский кардиологический диспансер», г. Кемерово, Учреждения РАМН «НИИ Комплексных проблем сердечнососудистых заболеваний СО РАМН», г. Кемерово. Полученные данные используются при обучении врачей и студентов на кафедре кардиологии и сердечно-сосудистой хирургии ГОУ ВПО КемГМА Росздрава.

Публикации результатов исследования. По теме диссертации опубликовано 17 научных работ, в том числе 3 статьи в журналах, рекомендованных ВАК для публикации материалов диссертаций на соискание ученой степени кандидата наук. .

Объем и структура работы. Диссертационная работа изложена на 140 страницах машинописного текста и состоит из введения, 3 глав (аналитического обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований и их обсуждения), заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 100 отечественных и 153 иностранных источников. Работа содержит 25 таблиц и 15 рисунков.

выводы

1. У больных инфарктом миокарда высокая частота выявления мультифокального атеросклероза. Большинство (95%) пациентов характеризуются наличием любых стенозов магистральных артерий внекардиальной локализации или утолщением комплекса интима-медиа сонных артерий по данным цветного дуплексного сканирования. При этом у 29% пациентов выявляются стенозы более 50%, у 18% - от 30% до 50%, а 48% больных характеризуются начальными проявлениями некоронарного атеросклероза (утолщением комплекса интима-медиа или стенозами до 30%).

2. Мультифокальный атеросклероз ассоциируется с тяжелым клиническим течением инфаркта миокарда и наличием некоторых факторов сердечно-сосудистого риска. Степень выраженности мультифокального атеросклероза достоверно коррелирует с систолической дисфункцией миокарда левого желудочка, наличием в анамнезе клиники стенокардии, постинфарктного кардиосклероза, артериальной гипертензии, многососудистого поражения коронарных артерий.

3. Наличие стенозов артерий нижних конечностей или экстракраниальных артерий более, чем 30% ассоциируется с высокой частотой случаев конечных точек (смерти или госпитализаций, связанных с повторным инфарктом миокарда, инсультом, нестабильной стенокардией или декомпенсацией сердечной недостаточности) в течение одного года наблюдения после перенесенного инфаркта миокарда. Так, у пациентов со стенозами до уровня менее 30% неблагоприятный прогноз определен в 19,8% случаев, тогда как при наличии стенозов от 30% и более - в 36,4%.

4. Наличие мультифокального атеросклероза предопределяет более высокие уровни маркёров воспаления в сыворотке крови. Концентрация в сыворотке венозной крови интерлейкина-6, интерлейкина-12 положительно коррелирует со степенью стенозов некоронарных бассейнов. Независимыми факторами, связанными с наличием стеноза более 30% в любом экстракардиальном бассейне, являются возраст старше 65 лет и концентрация интерлейкина-12> 108,8 пг/мл.

5. Высокие концентрации маркеров субклинического воспаления (С-реактивного белка, интерлейкина-12, фактора некроза опухоли-а), оцененные на 10-14 сутки заболевания ассоциируются с неблагоприятным годовым прогнозом у больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента БТ. Наибольшей диагностической значимостью в выделении пациентов высокого риска отдалённых осложнений инфаркта миокарда обладает интерлейкин-12.

6. Эффективность выделения пациентов с неблагоприятным течением инфаркта миокарда увеличивается при совместном учете высоких концентраций маркеров воспаления и наличия мультифокального атеросклероза. Модель прогнозирования отдаленных осложнений у больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента 8Т основана на выявлении уровня интерлейкина-12 > 90 пг/мл, фактора некроза опухоли-а > 14,9 пг/мл в сочетании с наличием мультифокального атеросклероза (стенозы артерий нижних конечностей или экстракраниальных артерий от 30% и более).