Автореферат и диссертация по медицине (14.01.05) на тему:Клиническая и прогностическая значимость маркеров воспаления у больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST и мультифокальным атеросклерозом

ДИССЕРТАЦИЯ
Клиническая и прогностическая значимость маркеров воспаления у больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST и мультифокальным атеросклерозом - диссертация, тема по медицине
АВТОРЕФЕРАТ
Клиническая и прогностическая значимость маркеров воспаления у больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST и мультифокальным атеросклерозом - тема автореферата по медицине
Зыков, Михаил Валерьевич Кемерово 2011 г.
Ученая степень
кандидата медицинских наук
ВАК РФ
14.01.05
 
 

Автореферат диссертации по медицине на тему Клиническая и прогностическая значимость маркеров воспаления у больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST и мультифокальным атеросклерозом

На правах рукописи

Зыков Михаил Валерьевич

КЛИНИЧЕСКАЯ И ПРОГНОСТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ МАРКЁРОВ ВОСПАЛЕНИЯ У БОЛЬНЫХ ИНФАРКТОМ МИОКАРДА С ПОДЪЁМОМ СЕГМЕНТА БТ И МУЛЬТИФОКАЛЬНЫМ АТЕРОСКЛЕРОЗОМ

14.01.05 - кардиология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 0 ЯНЗ ¿011

Кемерово - 2011

004619634

Работа выполнена в Учреждении Российской академии медицинских наук «Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечнососудистых заболеваний Сибирского отделения Российской академии медицинских наук», г. Кемерово

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Барбараш Ольга Леонидовна Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Нестеров Юрий Иванович

доктор медицинских наук Огарков Михаил Юрьевич

Ведущая организация: Учреждение Российской академии медицинских наук «Научно-исследовательский институт кардиологии Сибирского отделения Российской академии медицинских наук» г. Томск

Защита состоится «_»_2011 г. в_часов на заседании

диссертационного Совета Д 208.035.02 при ГОУ ВПО КемГМА Росздрава по адресу: 650029, г. Кемерово, ул. Ворошилова, 22а.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО КемГМА Росздрава

Автореферат разослан «_»_2010 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

Разумов А.С.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы

В России в структуре общей смертности на сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) приходится 60%, из которых большинство случаев (80%) связаны с болезнями, обусловленными атеросклерозом (Оганов Р.Г., 2009; Ергина Е.Б., 2010). Несмотря на современные достижения медицины, последнее десятилетие характеризуется неуклонным ростом ССЗ (Крюков H.H., 2010), а показатели смертности населения России от ССЗ в 7 раз превышают таковые экономически развитых стран Европы (Оганов Р.Г., 2009; Ергина Е.Б., 2010).

Особую драматичность течение ишемической болезни сердца приобретает при развитии инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST (HMnST), что делает актуальным поиск новых подходов к его профилактики (Morrow D. А., 2000; Fox К.А., 2006; Lev E.I., 2008). Данный подход предполагает, в первую очередь, создание новых способов прогнозирования осложнений ИМ, так как существующие в настоящее время подходы несовершенны (Кобер Б.В., 2006; Lev E.I., 2008; Волкова С.Ю., 2009). В последние годы появились данные о том, что сопутствующий атеросклероз некоронарной локализации является важным фактором, определяющим клиническую тяжесть и прогноз пациентов с ишемической болезни сердца. Исследования роли мультифокального атеросклероза (МФА) в течении ИМ малочисленны, данные их противоречивы (Рафеенкова B.C., 2005; Spenser F.A.,2007).

Доказано, что выявление МФА не только предопределяет наличие у больных множества факторов риска развития сердечно-сосудистых осложнений, но и является независимым предвестником развития острых атеротромботических событий (Kablak-Ziembicka А., 2006; Alberts M.J., 2009). Однако до сих пор остаётся не изученной роль гемодинамически не значимых стенозов некоронарных бассейнов в определении клинической тяжести пациентов с ИМ и стратификации риска его отдалённых осложнений.

Возможным механизмом развития осложнений у пациентов с ИМ и наличием даже гемодинамически не значимых стенозов экстракраниальных артерий (ЭКА) или артерий нижних конечностей (АНК) является системный эффект активации процессов субклинического воспаления. Данные исследований, проводившихся в течение последних двух десятилетий, доказали существенную роль С-реактивного белка (СРБ), интерлейкинов (ИЛ)-6, -8, -1, -10, фактора некроза опухоли (ФНО)-а в прогрессировании атеросклероза, в процессах дестабилизации атеросклеротической бляшки, в оценке риска внезапной смерти, развития острого коронарного события и его осложнений (Ziakas А, 2006; Шрейдер Е.В., 2008; Палеев Ф.Н., 2009). Становится всё более очевидным, что ориентация только на уже хорошо известные биологические маркёры может не отражать истинного состояния регуляции процессов воспаления, особенно если учесть, что в подавляющем большинстве случаев определения цитокинов и других иммунных факторов в клинических исследованиях ограничены лишь несколькими из них (Залесский В.Н., 2008). Следует предположить, что совместный анализ степени выраженности воспалительного ответа и поражений некоронарных артериальных бассейнов у пациентов с ИМ позволит оптимизировать прогнозирование его течения.

Цель исследования: определить степень влияния мультифокального атеросклероза и субклинического воспаления на клиническую тяжесть и прогноз у больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST.

Задачи исследования

1. Оценить частоту выявления и выраженность мультифокального атеросклероза у больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST.

" 2. Определить клиническую и прогностическую значимость наличия мультифокального атеросклероза у больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST.

3. Выявить связь между выраженностью субклинического воспаления и мультифокального атеросклероза.

4. Оценить роль субклинического воспаления в реализации неблагоприятных отдаленных исходов у больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента БТ.

5. Создать модель прогнозирования неблагоприятных отдаленных исходов у больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента БТ с учетом определения выраженности провоспалительной активности крови и мультифокального атеросклероза.

Научная новнзна

Продемонстрирована высокая частота выявления мультифокального атеросклероза у больных инфарктом миокарда: 95% пациентов характеризуются наличием любых стенозов магистральных артерий внекардиальной локализации или утолщением комплекса интима-медиа (КИМ) сонных артерий по данным цветного дуплексного сканирования (ЦДС). При этом у 29% пациентов выявляются стенозы более 50%, у 18% - от 30% до 50%, а 48% больных характеризуются начальными проявлениями некоронарного атеросклероза (утолщением КИМ или стенозами до 30%). Доказано, что наличие МФА и его выраженность определяют более высокую степень тяжести заболевания и неблагоприятный годовой прогноз после перенесенного ИМ. Так, степень выраженности мультифокального атеросклероза достоверно коррелирует с систолической дисфункцией миокарда левого желудочка, наличием в анамнезе клиники стенокардии, постинфарктного кардиосклероза (ПИКС), артериальной гипертензии (АГ), многососудистого поражения коронарных артерий. Наличие любого стеноза артерий нижних конечностей или экстракраниальных артерий от 30% и более достоверно ассоциировалось с высокой частотой случаев конечных точек (смерти или госпитализаций, связанных с повторным инфарктом миокарда, инсультом, нестабильной стенокардией или декомпенсацией сердечной недостаточности (ХСН)) в течение одного года наблюдения после перенесенного ИМ. Впервые представлена комплексная оценка провоспалительного статуса у больных ИМ, разделённых по степени стенотического поражения магистральных артерий

внесердечной локализации. Выявлена положительная корреляция между концентрациями в сыворотке венозной крови ИЛ-6, ИЛ-12 и степенью выраженности МФА. Определены независимые факторы, связанные с высоким риском выявления стенозов более 30% в любом экстракардиальном бассейне: возраст старше 65 лет и концентрация ИЛ-12 >108,8 пг/мл. Доказано, что высокие показатели активности субклинического воспаления (ФНО-а, ИЛ-12 и СРБ), сохраняющиеся к 10-14-м суткам заболевания, могут выступать маркерами неблагоприятного прогноза в течение одного года наблюдения после перенесенного ИМ, а наибольшей диагностической чувствительностью и специфичностью обладает ИЛ-12.

Практическая значимость

Определена необходимость скринингового обследования всех пациентов с инфарктом миокарда для выявления не только мультифокального атеросклероза с регистрацией стенозов от 50% и выше, но и некоронарных стенозов от 30% и выше. Доказано, что наличие у пациента с инфарктом миокарда на 10-14-е сутки заболевания высокого уровня субклинического воспаления (ИЛ-12, ФНО-а) является фактором, отягощающим течение инфаркта миокарда и его прогноз. На основании результатов только рутинных методов обследования для прогнозирования неблагоприятных исходов инфаркта миокарда в течение одного года наблюдения создана модель, в которую вошли следующие независимые друг от друга факторы: наличие в анамнезе застойной сердечной недостаточности, женский пол, наличие систолической дисфункции левого желудочка (фракции выброса по данным Эхокардиографии<40%), возраст старше 60 лет, отсутствие экстренной реперфузии миокарда, наличие стенозов экстракраниальных артерий или артерий нижних конечностей от 30% и более. Операционные характеристики модели (значение показателя С-статистика 0,78 при р<0,0001) свидетельствуют о ее высокой прогностической эффективности и репрезентативности. При учёте же концентрации ИЛ-12 и ФНО-а совместно с мультифокальным

атеросклерозом прогностические возможности модели значительно повышаются (значение площади под ЯОС-кривой - 0,89 (0,82;0,98)).

Положения, выносимые на защиту

1. Выявление в остром периоде инфаркта миокарда мультифокального атеросклероза (наличие стенозов некоронарной локализации от 30% и выше) позволяет эффективно выделять группы повышенного риска развития неблагоприятных исходов в течение одного года наблюдения.

2. Из всех изучаемых маркёров воспаления (интерлейкина-1а, -6,-8,-10,-12, фактора некроза опухоли-а, С-реактивного белка) у больных инфарктом миокарда с подъёмом сегмента БТ интерлейкин-12 обладает наибольшей диагностической ценностью в определении группы пациентов высокого риска выявления мультифокального атеросклероза и последующих осложнений.

3. Эффективность выделения пациентов с неблагоприятным течением инфаркта миокарда увеличивается при совместном учете высоких концентраций маркеров воспаления и наличия мультифокального атеросклероза.

Апробация материалов диссертации. Материалы диссертации доложены и обсуждены на XV Всероссийском съезде сердечно-сосудистых хирургов (Москва, 2009), на Г1 Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Вопросы патогенеза типовых патологических процессов» (Новосибирск, 2010), итоговой научной конференции молодых исследователей с международным участием «Татьянин день» (Москва, 2010), XVII научно-практической конференции «Актуальные вопросы кардиологии» (Тюмень, 2010), XVII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2010), Международной конференции «Современная кардиология: эра инноваций» (Томск, 2010).

Публикации результатов исследования. По теме диссертации опубликовано 17 научных работ, в том числе 3 статьи в журналах, рекомендованных ВАК для публикации материалов диссертаций на соискание ученой степени кандидата наук.

Реализация результатов работы. Научные положения и практические рекомендации, сформулированные в диссертации, внедрены в клиническую практику отделений МУЗ «Кемеровский кардиологический диспансер» г. Кемерово, Учреждения РАМН «НИИ комплексных проблем сердечнососудистых заболеваний» СО РАМН г. Кемерово. Полученные данные используются при обучении врачей и студентов на кафедре кардиологии и сердечно-сосудистой хирургии ГОУ ВПО КемГМА Росздрава.

Личный вклад автора. Анализ данных литературы по теме диссертации, курация больных, сбор первичных клинических материалов, анализ и статистическая обработка полученных результатов, написание диссертации выполнены лично автором.

Объем и структура работы. Диссертационная работа изложена на 140 страницах машинописного текста и состоит из введения, 3 глав (обзора литературы, описания материала и методов исследования, результатов собственных исследований и их обсуждения), заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 100 отечественных и 153 иностранных источников. Работа содержит 25 таблиц и 15 рисунков.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал исследования. Дизайн исследования (Рис. 1) основан на формировании Регистра острого коронарного синдрома с подъёмом сегмента БТ, проводимого в Кемеровском кардиологическом диспансере в 2008-2009 годах. Данный регистр основан на дизайне 3-го Европейского регистра острого коронарного синдрома. Включено 423 пациента. Критерием включения был установленный, согласно критериям ВНОК (2007), диагноз ИМ с подъёмом сегмента БТ давностью до 24 часов от начала заболевания. Для решения вопроса о клинической и прогностической ценности некоторых маркеров воспаления в подысследование вошли 214 пациентов. Дополнительными критериями включения были следующие: 1) возраст старше 18 лет; 2) атеротромботический генез ИМ; 3) подтверждённый, согласно критериям

ВНОК (2007), диагноз Q-образующего ИМ; 4) подписание пациентом информированного согласия. Помимо вышеприведенных критериев включения, учитывали полноту проведения пациентам лечебных и диагностических процедур. Критериями исключения явились: 1) возраст моложе 18 лет; 2) любые клинически значимые состояния: такие, как онкологические заболевания, наличие почечной, гепатоцеллюлярной недостаточности, острые инфекционные заболевания или обострение хронических, психические заболевания; 3) инфаркт миокарда, осложнивший чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ) или коронарное шунтирование. Протокол исследования одобрен этическим комитетом Кемеровского кардиологического диспансера. Определение концентраций факторов воспаления проводилось на 10-14-е сутки от начала ИМ ввиду того, что только к концу госпитального периода имелась возможность исключить влияние остроты и площади некроза миокарда, медикаментозной терапии и метода реперфузии на процессы субклинического воспаления. Предполагалось также, что только остаточный, следовой провоспалительный потенциал в подостром периоде ИМ будет в большей степени влиять на его отдаленные исходы, чем острофазовый ответ, регистрируемый на первой неделе заболевания.

Средний возраст 214 пациентов составил 58,0 (56,7;59,2) лет. По половому составу исследуемая группа распределилась следующим образом: 164 (76,6%) мужчины в возрасте 56,8 (55,4;58,3) лет и 50 (23,4%) женщин в возрасте 61,6 (59,4; 63,8) лет. В анамнезе у 182 (85,0%) больных регистрировалась АГ, у 28 (13,1%) - сахарный диабет, у 42 (19,6%) - ГШКС, у 15 (7,0%) - инсульт, у 98 (45,8%) - стенокардия. Ожирением (индекс массы тела >25 кг/м2) страдали 157 (73,4%) больных, фракция выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ) < 40% регистрировалась у 31 (14,5%) пациента, передний ИМ -у 85 (39,7%) больных. Всем пациентам проведена коронарная ангиография (КАГ). По возможности в кратчайшие сроки определяли метод реперфузии миокарда - ангиопластику или стентирование симптомзависимой коронарной артерии (КА), проведение тромболитической терапии (TJIT).

Рисунок 1 - Дизайн исследования

В случае наличия различных технических причин, противопоказаний к ТЛТ или ЧКВ ограничивались консервативной тактикой. Так 159 (74,3%) больных подверглись экстренному ЧКВ, 10 (4,7%) -системной ТЛТ и только 45

(21,0%) пациентам определена тактика лечения без вмешательства на симптом зависимой КА.

На основании данных НДС магистральных артерий внекардиальной локализации, проведенного у всех пациентов, созданы группы сравнения, основанные на определении степени стенозов. Так, в первую группу вошли пациенты без МФА, во вторую - больные с КИМ>1 мм или стенозами до 30%, в третью — со стенозами от 30 до 50%, в четвёртую - со стенозами более 50%.

В течение госпитального периода наблюдения у 40 (18,6%) пациентов выявлена ранняя постинфарктная стенокардия, клинические проявления которой к концу госпитализации при подборе антиангинальной терапии стабилизировались на уровне I-II функционального класса. Другие осложнения во время пребывания больных в стационаре (кровотечения, ОНМК, рецидив ИМ, жизнеугрожающие нарушения ритма и проводимости) не регистрировались.

Через год у 178 (83,2%) больных, включенных в подысследование биомаркёров воспаления, оценен прогноз. У 50 (28%) пациентов выявлены конечные точки: 8 (3,9%) больных со смертельным исходом, 17 (9,6%) пациентов госпитализировались по поводу повторного ИМ, 19 (10,7%) - по поводу нестабильной стенокардии, 3 (1,7%) - по поводу инсульта, 3 (1,7%) - по поводу декомпенсации сердечной недостаточности. У 14 пациентов с конечными точками проводились повторные 4KB.

Методы исследования. Схема обследования включала сбор жалоб, анамнеза и клинический осмотр врачом-кардиологом, запись электрокардиограммы (ЭКГ), анализ крови на активность MB изофермента креатинкиназы, контроль показателей системной гемодинамики, проведение эхокардиографического исследования с определением зон гипокинезии и ФВ ЛЖ, КАГ. Дополнительно в первый час госпитализации определялись и регистрировались показатели общего анализа крови, в частности, гемоглобин, а в сыворотке крови - креатинин, общий холестерин, глюкоза. Забор крови на исследование показателей воспаления осуществлялся на 10-14-е сутки от начала ИМ. Концентрации СРБ и цитокинов (ИЛ-1а, -6, -8, -10,-12 и ФНО-а)

оценивались высокочувствительным количественным методом твердофазного иммуноферментного анализа набором фирм BIOMERJCA (Австрия) и BÍOSOURCE (Бельгия) соответственно на планшетном ридере «Униплан» производства фирмы «ПИКОН» (Москва). ЦЦС ЭКА и АНК проводилось на 5-10-е дни госпитализации на аппарате ультразвуковой диагностики Vivid 7 Dimension фирмы General Electric (США) при помощи линейных датчиков с частотой 5-7 Мгц (для ЭКА) и 5 Мгц и конвексного датчика с частотой 2,5 - 3 МГц (для АНК) по методике, описанной в руководстве В.П. Куликова (2007).

Статистическая обработка результатов исследования осуществлялась с помощью программы STATISTICA версии 8.0.360.0 компании StatSoft, Inc (США). Практическое проведение расчетов и теоретическая интерпретация результатов осуществлялись согласно руководствам О.Ю. Ребровой (2002), А.Н. Герасимова (2007). Для относительных величин значения представлены в виде процентного соотношения, для количественных - в виде средней арифметической и 95% доверительного интервала. Две независимые группы по количественному признаку сравнивались с помощью U-критерия Манна-Уитни или метода Колмогорова-Смирнова (более 50 наблюдений в каждой группе). Анализ различия частот в трёх и более независимых группах проводился при помощи критерия х2 по Пирсону, в двух независимых группах - при помощи точного критерия Фишера, критерия %2 с поправкой Йетса. Для исследования зависимостей между переменными использовался коэффициент ранговой корреляции Спирмена. Для выявления независимых предикторов развития неблагоприятных исходов выбран прямой пошаговый алгоритм регрессионного анализа выживаемости по Коксу. В последующем рассчитывались %2 (чем выше этот показатель, тем прочнее зависимость между ожидаемыми и наблюдаемыми явлениями) и значение площади под ROC-кривой (С-статистика), определяющее диагностическую ценность исследуемых методов. Диагностически значимым является величина этого показателя, превышающая 0,70 (Ohman Е.М., 2000). Различия в сравниваемых группах считались достоверными при уровне статистической значимости (р) менее 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Частота выявления МФА, определяемого при утолщении КИМ или наличии стенозов любой степени, в генеральной выборке (п=423) и группе подысследования с маркёрами воспаления (п=214) не различалась и оказалась крайне высокой - 95% и 94% соответственно. При этом в генеральной выборке у 29% пациентов выявляются стенозы более 50%, у 18% - от 30% до 50%, а 48% больных характеризовались утолщением комплекса интима-медиа или стенозами до 30%. В группе подысследования распределение пациентов по степени стенозов некоронарных артерий было сопоставимо - 21%, 20% и 53% соответственно. При распределении пациентов с МФА на группы в зависимости от наличия поражения артериальных бассейнов выявлено, что большинство больных (52,4%) имели поражение 3-х бассейнов, 46,4% -характеризовались поражением КА в сочетании с ЭКА, и только 1,2% пациентов имели признаки атеросклероза КА с АНК.- В группе подысследования также получены сопоставимые данные - 50,7%, 47,3% и 2,0% соответственно. Таким образом, в настоящем исследовании частота выявления мультифокального поражения у пациентов с ИМпБТ крайне высока.

Установлено, что с увеличением степени стенозов магистральных артерий достоверно повышается доля пожилых пациентов, частота выявления предшествующей стенокардии, ПИКС, АГ, систолической дисфункции ЛЖ, многососудистого поражения КА (табл. 1). Таким образом, наличие МФА у больных ИМпБТ предопределяет более тяжёлый клинический статус, что повышает ценность выявления данной патологии при оценке как ближайшего, так и отдалённого прогноза ИМ. Наличие выявленного в госпитальном периоде стеноза АНК или ЭКА от 30% и более достоверно ассоциировалось с высокой частотой случаев конечных точек (смерти или госпитализаций, связанных с повторным инфарктом миокарда, инсультом, нестабильной стенокардией или декомпенсацией ХСН) в течение одного года наблюдения. Так, у пациентов со стенозами менее 30% неблагоприятный прогноз определен в 19,8% случаев, тогда как при наличии стенозов 30% и более - в 36,4% (р=0,01). Смертельные исходы в течение 1 года после ИМ регистрировались только у пациентов с

МФА, а инсульты - только у больных со стенозами некоронарной локализации от 30% и выше. Различий в частоте развития повторных ИМ в течение года в зависимости от степени стенозов некоронарных артерий выявлено не было.

Таблица 1 - Частота выявления (%) факторов риска у больных ИМпБТ в зависимости от степени стенозов некоронарных артерий

Факторы риска Группы больных Р

КИМ<1мм нет стенозов 1 (п=13) КИМ>1мм стенозы <30% 2 (п=113) Стенозы 30-50% 3 (п=42) Стенозы более 50% 4 (п=46)

Мужчины, % 76,9 78,8 73,8 73,9 р=0,09

Возраст>65 лет, % 0 19,5 26,2 43,5 Р24=0,003

Стенокардия в анамнезе, % 23,1 41,6 40,5 67,4 Р|4=0,002 Р24=0,005 Рз4=0,02

ИМ в анамнезе, % 15,4 13,3 19,1 37,0 р24=0,002

АГ в анамнезе, % 84,6 85,0 76,2 93,5 Рк=0,03

Систолическая дисфункция ЛЖ (ФВ ЛЖ<40%), % 15,4 9,8 14,3 26,1 р24=0,02

3-х сосудистое поражение КА, % 15,4 35,7 39,0 51,1 Рм=0,02

С целью определения независимых предикторов неблагоприятного исхода в течение года после перенесенного ИМпБТ проведен регрессионный анализ с пошаговым отбором. В качестве таких факторов идентифицированы следующие показатели: наличие в анамнезе застойной ХСН, женский пол, наличие ФВ ЛЖ <40%, возраст старше 60 лет, отсутствие экстренной реперфузии миокарда, наличие стенозов ЭКА или АНК от 30% и более. Значение %2 полученной модели (КешБсоге-!) составило 88,6 при р<0,0001, а

площади под ROC-кривой - 0,78 (0,73;0,83), что превышает такой показатель традиционных для пациентов с ИМ шкал - PAMI, CADILLAC, GRACE и TIMI.

С целью изучения связи между выраженностью периферического атеросклероза и провоспалительным статусом были исследованы уровни маркёров воспаления у пациентов с различной степенью стенотического поражения магистральных некоронарных артерий. Выявлена положительная корреляция между концентрациями в сыворотке венозной крови ИЛ-6, ИЛ-12 и степенью выраженности МФА (табл. 2). В отношении других изучаемых в настоящей работе факторов воспаления достоверных связей не получено. Проведен регрессионный анализ с пошаговым отбором с целью выявления независимых факторов, вносящих наибольший вклад в степень выраженности МФА. Такими факторами, связанными с выявлением стенозов от 30% и более в любом экстракардиальном бассейне, явились возраст старше 65 лет и концентрация ИЛ-12> 108,8 пг/мл. Значение площади под ROC-кривой составило 0,73 (0,58;0,87). Таким образом, относительный риск выявления даже малозначимого стеноза ЭКА или АНК у пациента старше 65 лет и имеющего значение ИЛ-12 >108,8 пг/мл составляет 6,4 (р=0,001).

Таблица 2 - Концентрации маркеров воспаления у пациентов с ИМпБТ в зависимости от степени стенозов некоронарных артерий

Факто- Группы больных

ры КИМ<1мм, КИМ>1мм, Стенозы Стенозы

воспа- нет стенозов стенозы <30% 30-50% >50% Р

ления 1 (п=13) 2 (п=113) 3 (п=42) 4 (п=46)

ИЛ-6, пг/мл 7,0 (1,69; 15,65) 4,4 (3,1;5,7) 4,2 (1,9:6,5) 7,4 (2,0; 12,9) р2,4=0,052

ИЛ-12, пг/мл 69,8 (34,6; 105,0) 103,7 (86,3;121,2) 102,6 (80,4; 124,8) 128,4 (93,2;163,7) р,-4=0,02 Р2,4=0,03 Рз,4=0,03

Следует отметить, что сроки определения концентраций факторов воспаления были выбраны также исходя из того, что на 10-14-е стуки ИМ

активность воспалительной реакции в меньшей степени определяется площадью некроза. Так, в настоящем исследовании не выявлена корреляция между концентрацией маркеров воспаления и площадью некроза миокарда, оцененной пиковой активностью МВ изофермента креатинкиназы и уровнем тропокина Т, локализацией ИМ на ЭКГ, классом тяжести острой сердечной недостаточности по классификации Киллипа.

Исследованы средние концентрации изучаемых факторов воспаления в зависимости от годового прогноза. Определены достоверно более высокие концентрации ФНО-а, ИЛ-12 и СРБ в группе неблагоприятного прогноза (табл. 3). В регрессионной модели для ИЛ-12 как предиктора развитиях отдалённых осложнений ИМ значения %2. составило 30,1 (р<0,0001), а площади под ЯОС-кривой - 0,80 (0,77; 0,83), что значительно превышает таковые показатели СРБ и ФНО-а.

Таблица 3 - Значения маркеров воспаления у пациентов с ИМпБТ на 10-14 сутки заболевания в зависимости от 12-месячного прогноза

Маркёры воспаления Благоприятный прогноз, (п=128) Неблагоприятный прогноз, (п=50) Р

ФНО-а, пг/мл 9,5 (8,9; 10,1) 11,8 (9,9; 13,7) р=0,04

ИЛ-12, пг/мл 80,7 (70,5;90,9) 142,9 (120,5;165,2) р=0,0001

СРБ, мг/л 12,0 (10,4;13,6) 14,7 (12,8;16,6) р=0,03

При исследовании частоты конечных точек в группах с различными уровнями ИЛ-12 выявлено 2 пограничных значения: так, при его концентрации <89,9 пг/мл только в 10,1% случаев встречались неблагоприятные события, тогда как при уровне 90,0-129,9 пг/мл - в 41,9%, а при концентрации >130,0 пг/мл - в 88,2% случаев, различия между всеми группами получились высоко достоверными (р=0,0008).

Таким образом, активность воспалительного ответа, сохраняющаяся после перенесенного ИМ, является маркером не только тяжести перенесенного ИМ, но и критерием неблагоприятного прогноза. Среди всех анализируемых

показателей воспаления наибольшей диагностической ценностью в определении группы пациентов высокого риска выявления тяжелого коронарного и мультифокального атеросклероза и последующих осложнений обладает ИЛ-12. Для создания наиболее чувствительного и специфичного метода стратификации риска неблагоприятного исхода ИМ в течение года в регрессионный анализ с пошаговым отбором были включены наличие стенозов ЭКА или АНК от 30% и более и уровни ИЛ-12 от 90,0 до 129,9 пг/мл, от 130,0 пг/мл и выше. При этом операционные характеристики (значение у2 составило 35,7, а площади под ROC-кривой 0,83 (0,76;0,88)) нового метода (KemScore-2) оказались значительно лучше, чем у ранее созданной модели (KemScore-1), а также шкал GRACE, TIMI, РАМ! и CADILLAC, которые учитывают только клинико-анамнестические данные и результаты инструментального обследования.

Ввиду того, что наибольшая прогностическая ценность достигается при многофакторном учете маркёров воспаления, их комбинации с другими показателями (Tziakas D., 2003; Tzoulaki I., 2007), проведён регрессионный анализ с пошаговым отбором с целью определения способа повышения диагностической ценности ранее описанного метода стратификации осложнений в течение года после перенесенного ИМ. Установлено, что, если совместно с МФА и значением концентрации ИЛ-12 >90,0 пг/мл учитывать уровень ФНО-а >14,9 пг/мл (модель KemScore-З), с большей точность можно будет идентифицировать пациентов с неблагоприятными в течение 1 года исходами ИМ: значения у2 составило 48,7, площади под ROC-кривой - 0,89 (0,82;0,98). В подтверждение вышесказанному на рисунке 2 представлены ROC-кривые моделей KemScore-1,-2,-3. Для удобства в практическом применении врачом разработана балльная оценка факторов риска, вошедших в шкалу KemScore-З. Так, наличие у пациента стенозов ЭКА или АНК > 30% оценивалось 1 баллом, концентрации ФНО-а > 14,9 пг/мл - 1 баллом, ИЛ-12 от 90,0 до 129,9 пг/мл - 2 баллами, а >130,0 пг/мл - 3 баллами. На рисунке 3 представлена частота развития конечных точек, а также смертей, нефатальных ИМ в зависимости от суммы баллов.

1 - Спеииф|пностъ

Рисунок 2 - [ЮС-кривые моделей КетЗсоге-1, -2, -3

Источник кривой

— Кеш8соге-1 Кеш8соге-2

— - КешЭсоге-З

— Опорная линия

100% 80% 60% 40% 20% 0%

шш

0 1 2 3 4 5

Н Любые конечные точки 0% 5,7% 10,5% 28,5% 78,7% 100,0%

в Смерть 0% 0% 0% 3,6% 18,0% 22,0%

^ Нефатальный ИМ 0% 0% 2,0% 10,0% 15,5% 21,9%

Рисунок 3 - Частота развития конечных точек в течение года в зависимости от суммарного количества баллов (модель прогноза Кеш8соге-3)

Таким образом, у больных ИМпБТ изолированный коронарный атеросклероз скорее исключение (5%); наличие МФА ассоциируется с тяжелым течением ИМ и неблагоприятным отдаленным прогнозом, что позволяет оценивать генерализованный атеросклероз как критерий тяжести и неблагоприятного прогноза заболевания. Из всех анализируемых показателей

воспаления ИЛ-12 обладает наибольшей диагностической ценностью в определении группы пациентов высокого риска выявления тяжелого мультифокального атеросклероза и последующих осложнений. Совместное определение у пациента концентрации ИЛ-12, ФНО-а и степени тяжести МФА позволяет с высокой точностью выявить группы риска неблагоприятного исхода ИМ в течение одного года наблюдения.

ВЫВОДЫ

1. У больных ИМ высокая частота выявления мультифокального атеросклероза. Большинство (95%) пациентов характеризуются наличием любых стенозов магистральных артерий внекардиальной локализации или утолщением КИМ сонных артерий по данным ЦЦС. При этом у 29 % пациентов выявляются стенозы более 50%, у 18% - от 30% до 50%, а 48% больных характеризуются начальными проявлениями некоронарного атеросклероза (утолщением КИМ или стенозами до 30%).

2. Мультифокальный атеросклероз ассоциируется с тяжелым клиническим течением ИМ и наличием некоторых факторов сердечнососудистого риска. Степень выраженности мультифокального атеросклероза достоверно коррелирует с систолической дисфункцией миокарда левого желудочка, наличием в анамнезе клиники стенокардии, постинфарктного кардиосклероза, артериальной гипертензии, многососудистого поражения коронарных артерий.

3. Наличие стенозов артерий нижних конечностей или экстракраниальных артерий со степенью стенозов от 30% и более ассоциируется с высокой частотой случаев конечных точек (смерти или госпитализаций, связанных с повторным ИМ, инсультом, нестабильной стенокардией или декомпенсацией сердечной недостаточности) в течение одного года наблюдения после перенесенного ИМ. Так, у пациентов со стенозами до уровня менее 30% неблагоприятный прогноз определяется в 19,8% случаев, тогда как при наличии стенозов от 30% и более - в 36,4%.

4. Наличие мультифокального атеросклероза предопределяет более высокие уровни маркёров воспаления в сыворотке крови. Концентрация в сыворотке венозной крови интерлейкина-6, интерлейкина-12 положительно коррелирует со степенью стенозов некоронарных бассейнов. Независимыми факторами, связанными с наличием стеноза более 30% в любом экстракардиальном бассейне, являются возраст старше 65 лет и концентрация ИЛ-12 >108,8 пг/мл.

5. Высокие концентрации маркеров субклинического воспаления (СРБ, ИЛ-12, ФНО-а), оцененные на 10-14-е сутки заболевания, ассоциируются с неблагоприятным годовым прогнозом у больных ИМ с подъемом сегмента ЭТ. Наибольшей диагностической значимостью в выделении пациентов высокого риска отдалённых осложнений ИМ обладает ИЛ-12.

6. Эффективность выделения пациентов с неблагоприятным течением ИМ увеличивается при совместном учете высоких концентраций маркеров воспаления и наличия мультифокального атеросклероза. Модель прогнозирования отдаленных осложнений у больных ИМ с подъемом сегмента БТ основана на выявлении уровня ИЛ-12 >90 пг/мл, ФНО-а >14,9 пг/мл в сочетании с наличием мультифокального атеросклероза (стенозы артерий нижних конечностей или экстракраниальных артерий от 30% и более).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У больных ИМ на госпитальном этапе требуется активное выявление признаков мультифокального атеросклероза путем исследования артерий нижних конечностей и экстракраниальных артерий методом ЦДС. Критериями тяжести и неблагоприятного прогноза в течение одного года после ИМ могут выступать стенозы со степенью от 30% и более.

2. Для выделения группы высокого риска развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у больных ИМпБТ целесообразно использовать модель (Кет5соге-1), включающую следующие факторы: наличие в анамнезе застойной сердечной недостаточности, женский пол, фракция выброса по данным Эхо-КГ <40%, возраст старше 60 лет, отсутствие экстренной

реперфузии миокарда, наличие стенозов некоронарных артерий от 30% и более. Для более точной стратификации риска развития неблагоприятных исходов у больных ИМ целесообразна комплексная оценка провоспалительного статуса на 10-14-е сутки от начала заболевания с определением концентраций ИЛ-12, ФНО-а и наличия мультифокального атеросклероза (KemScore-З). Выявление у пациента стенозов магистральных артерий внесердечной локализации от 30% и более оценивается 1 баллом, значения концентрации ФНО-а >14,9 пг/мл - 1 баллом, ИЛ-12 от 90,0 до 129,9 пг/мл - 2 баллами, >130,0 пг/мл - 3 баллами. Сумма баллов характеризует степень риска неблагоприятного исхода в течение года после перенесенного ИМ.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

Публикация в журнале, рекомендованном ВАК

1. Роль С040-лиганда в прогнозировании сердечно-сосудистых осложнений у больных инфарктом миокарда с подъёмом сегмента ST и сахарным диабетом/ О. Л. Барбараш, А. В. Осокина, М. В. Зыков и др. // Цитокины и воспаление. - 2010.-№3.-С. 25-29.

2. Распространенность и клиническая значимость мультифокального атеросклероза у пациентов с инфарктом миокарда и подъемом сегмента ST / Л. С. Барбараш, В. В. Кашталап, М. В. Зыков и др. // Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия. —2010. -№ 5. - С. 31-36.

3. Оценка факторов воспаления у больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST и наличием мультифокального атеросклероза / О. Л. Барбараш, М. В. Зыков, В. В. Кашталап и др. // Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия. - 2010. - № 6. - С. 20-26.

Материалы конференций

4. Влияние курения на отдалённый прогноз у пациентов после перенесенного Q-образующего инфаркта миокарда с позиции оценки провоспалительного статуса. / М. В. Зыков, В. В. Кашталап, О. Л. Барбараш, Л. С. Барбараш // Медицина в Кузбассе. - 2010. - Спецвып. № 3 : Материалы межрегиональной научно-практической конференции с международным участием, посвященной 55-летию Кемеровской государственной медицинской академии. - С. 40-41.

5. Влияние приверженности к медикаментозному лечению на отдалённый прогноз у пациентов после перенесенного Q-образующего инфаркта миокарда с позиции оценки провоспалительного статуса / М. В. Зыков, В. В. Кашталап, О. Л. Барбараш, Л. С. Барбараш // Центр диагностики и сердечно-сосудистой хирургии : сб. материалов окруж. науч.-практ. конф., посвящ. 15-летию Окруж. кардиол. диспансера. - Сургут, 2010. - С. 122-125.

6. Зыков, М. В. Влияние сроков полной реваскуляризации миокарда на годовой прогноз у пациентов с инфарктом с подъемом сегмента БТ с позиции оценки провоспалительного статуса / М. В, Зыков // Бюллетень НЦССХ им. А. Н. Бакулева РАМН «Сердечно-сосудистые заболевания». -2010. - Т. 11, № 3, прил. : тез. докл. пятнадцатого Всерос. съезда сердечнососудистых хирургов. - С. 212.

7. Зыков, М. В. Роль системы цитокинов в оценке прогноза пациентов с инфарктом миокарда / М. В. Зыков // Бюллетень НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН «Сердечно-сосудистые заболевания». - 2009. - Т. 10, № 6, прил. : тез. докл. пятнадцатого Всерос. съезда сердечно-сосудистых хирургов. - С. 303.

8. Зыков, М. В. Сравнение собственной и известных шкал риска развития сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с инфарктом миокарда с подъёмом сегмента БТ / М. В. Зыков // Актуальные вопросы медицинской науки : сб. науч. работ студентов и молодых учёных Всерос. науч.-практ. конф. с междунар. участием, посвящ. 1000-летию г. Ярославля. - Ярославль, 2010.-С. 194-195.

9. Интерлейкин-12 - новый фактор тяжести инфаркта миокарда и предиктор его неблагоприятного исхода / М. В. Зыков, В. В. Кашталап, О. Л. Барбараш, Л. С. Барбараш // Актуальные проблемы сердечно-сосудистой патологии : материалы Всерос. науч.-практ. конф., посвящ. 20-летию Кузбасского кардиологического центра (г. Кемерово, 24-25 сент. 2010 г.). -Кемерово, 2010.-С. 112-113.

10. Исследование содержания цитокинов и С-реактивного белка у пациентов с инфарктом миокарда в зависимости от выраженности поражения магистральных артерий / М. В. Зыков, О. Л. Барбараш, В. В. Кашталап, Л. С. Барбараш // Материалы Российского национального конгресса кардиологов (г. Москва, 5-7 окт. 2010 г.). - М., 2010. - С. 126-127.

11. Клинико-анамнестическая характеристика и отдалённый прогноз у пациентов с повторным инфарктом миокарда / М. В. Зыков, В. В. Кашталап, О. Л. Барбараш и др. II Материалы науч.-практ. конф., посвящ. 75-летию Городской клинической станции скорой медицинской помощи г. Кемерово. - Кемерово, 2009. - С. 20-21.

12. Клиническая значимость показателей воспаления у больных острым коронарным синдромом с подъёмом сегмента БТ и мультифокальным атеросклерозом / В. В. Кашталап, О. Л. Барбараш, М. В. Зыков и др. // Бюллетень НЦССХ им. А. Н. Бакулева РАМН «Сердечно-сосудистые заболевания». - 2009. - Т. 10, № 6, прил. : тез. докл. пятнадцатого Всерос. съезда сердечно-сосудистых хирургов. - С. 304.

13. Мультифокапьный атеросклероз и эффективность первичных коронарных вмешательств у больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента БТ / В. В. Кашталап, М. В. Зыков, О. Л. Барбараш, Л. С. Барбараш // Хирургия Узбекистана. - 2010. - № 3. - С. 58.

14. Предикторы неуспешного проведения чрескожного коронарного вмешательства при остром коронарном синдроме / Зыков М. В., Кашталап

В. В., Барбараш О. Л., Барбараш Л. С. // Вестник Кузбасского научного центра. - Вып. 12 : Актуальные вопросы муниципального здравоохранения : материалы восьмой науч.-практ. конф. (г. Кемерово, 8-9 апр., 2010 г.). -Кемерово, 2010.-С. 136-138.

15. Прогнозирование 30-ти дневной летальности у пациентов с острым коронарным синдромом с подъёмом сегмента ST в зависимости от стратегии лечения / Зыков М.В., Барбараш О.Л., Кашталап В.В., Барбараш Л.С. // Многопрофильная больница: проблемы и решения : тез. III Всерос. науч.-практ. конф.-Ленинск-Кузнецкий, 2010.-С. 291-292.

16. Распространённость, особенности клинического течения и прогноза острого коронарного синдрома с подъёмом сегмента ST у пациентов с мультифокальным атеросклерозом / О. Л. Барбараш, В. В. Кашталап, М. В. Зыков и др. // Бюллетень НЦССХ им. А. Н. Бакулева РАМН «Сердечнососудистые заболевания». - 2009. - Т. 10, № 6, прил. : тез. докл. пятнадцатого Всерос. съезда сердечно-сосудистых хирургов. - С. 300.

17. Сравнительная характеристика активности маркёров иммунного воспаления при мультифокальном атеросклерозе у пациентов с инфарктом миокарда с подъёмом сегмента ST / М. В. Зыков, В. В. Кашталап, О. Л. Барбараш, Л. С. Барбараш // Кардиология на перекрестке наук : тез. докл. междунар. конф.; V междунар. симпоз. по ультразвуку; актуальные вопросы кардиологии : XVII ежегод. науч.-практ. конф. - Тюмень, 2010. - С. 123.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ - артериальная гипертония

АНК - артерии нижних конечностей

ИЛ - интерлейкин

ИМ - инфаркт миокарда

HMnST - инфаркт миокарда с подъёмом сегмента БТ

КАГ - коронароангиография

КИМ - комплекс интима-медиа

лж - левый желудочек

МФА - мультифокальный атеросклероз

пике - постинфарктный кардиосклероз

ссз - сердечно - сосудистые заболевания

тлт - тромболитическая терапия

ФВ - фракция выброса

ФНО-а - фактор некроза опухоли альфа

ХСН - хроническая сердечная недостаточность

цдс - цветное дуплексное сканирование

ЧКВ - чрескожное коронарное вмешательство

ЭКА - экстракраниальные артерии

ЭКГ - электрокардиограмма

Отпечатано в «ФотоКопиПринт» Пр-т. Советский, 67 Тираж 100 экз.

 
 

Оглавление диссертации Зыков, Михаил Валерьевич :: 2011 :: Кемерово

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Инфаркт миокарда — эпидемиология, определение, стратификация риска

1.2. Мультифокальный атеросклероз: эпидемиология, клиническое и прогностическое значение

1.3. Атеросклероз и воспаление — патофизиологические аспекты, клиническое и прогностическое значение

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ КЛИНИЧЕСКОГО ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Общая клиническая характеристика больных

2.2. Методы обследования пациентов

2.2.1. Лабораторные методы исследования

2.2.2. Инструментальные методы обследования

2.3. Статистические методы обработки материала

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И

ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

3.1. Частота выявления мультифокального атеросклероза у больных с инфарктом миокарда с подъёмом сегмента 8Т

3.2. Анализ связи между факторами, характеризующими тяжесть клинического течения инфаркта миокарда и выраженность атеросклеротического поражения магистральных некоронарных артерий

3.3. Анализ связи между особенностями поражения коронарного русла, магистральных внекардиальных артерий и уровнями маркеров воспаления

3.4. Анализ связи между факторами, характеризующими тяжесть клинического течения инфаркта миокарда

3.5 Изучение прогностической значимости маркёров воспаления

 
 

Введение диссертации по теме "Кардиология", Зыков, Михаил Валерьевич, автореферат

Актуальность темы. Согласно статистике Всемирной организации здравоохранения, от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) ежегодно умирает более 16 миллионов человек [63]. Согласно прогнозу, ССЗ останутся главной причиной смерти в мире, приводя к огромным экономическим потерям [66, 237, 246]. В России в структуре общей смертности на ССЗ приходится более 50%, из которых большинство (80%) связаны с болезнями, обусловленными атеросклерозом [57, 66], при этом 70% приходится на долю инфаркта миокарда (ИМ) [40].

Особую драматичность течение ишемической болезни сердца (ИБС) приобретает при развитии ИМ с подъемом сегмента 8Т (ИМп8Т), что заставляет наиболее прогрессивно мыслящих кардиологов мира искать новые возможности как первичной, так и вторичной его профилактики [134, 212, 244]. Данный подход предполагает, в первую очередь, создание способов прогнозирования осложнений ИМ. Однако эти способы несовершенны, что подтверждает перспективность поиска новых, универсальных, высоко чувствительных и специфических прогностических маркёров [23, 24, 43, 65, 75, 86, 134]. В последние годы появились данные о том, что сопутствующий атеросклероз является важным фактором, определяющим клиническую тяжесть и прогноз пациентов с ИБС. Исследования роли мультифокального атеросклероза (МФА) в течении ИМ малочисленны, данные их противоречивы [46, 78, 245].

В настоящее время нет единого представления о частоте выявления многососудистых форм атеросклероза, что связано как с различными подходами к его диагностике, так и с выбором для скрининга неодинаковых по нозологии, демографическим и другим фактором риска популяций. Согласно результатам различных исследований, частота выявления МФА находится в пределах от 13,5 % [245] до 94 % [110, 144]. По данным ряда научных работ у пациентов с МФА чаще встречаются инсульты, тяжёлое поражение коронарного русла, ПИКС, застойная ХСН, СД, дисфункция почек, дефицит массы тела [78, 59, 210, 245]. Выявление МФА не только предопределяет наличие у больных множества факторов риска развития сердечно-сосудистых осложнений, но и является независимым предвестником развития острых атеротромботических событий [45, 69, 110, 120, 243].

Возможным механизмом развития осложнений у пациентов с МФА является системный эффект активации процессов субклинического воспаления. Данные исследований, проводившихся в течение последних двух десятилетий, доказали существенную роль С-реактивного белка (СРБ), интерлейкина (ИЛ)-6, ИЛ-8, ИЛ-1, ИЛ-10, фактора некроза опухоли (ФНО)-а в прогрессировании атеросклероза, в процессах дестабилизации атеросклеротической бляшки, в оценке риска внезапной смерти, развития острого коронарного события и его осложнений [41, 58, 61, 75, 86, 172]. Становится всё более очевидным, что ориентация только на уже хорошо известные биологические маркёры не отражает истинного состояния регуляции процессов воспаления, особенно если учесть, что в подавляющем большинстве случаев определения цитокинов и других иммунных факторов ограничены лишь несколькими из них [34]. Следует предположить, что совместный анализ степени выраженности воспалительного ответа и поражения некоронарного артериального бассейна у пациентов с ИМ позволит оптимизировать прогнозирование его течения.

Цель исследования: определить степень влияния мультифокального атеросклероза и субклинического воспаления на клиническую тяжесть и прогноз у больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента БТ.

Задачи исследования

1. Оценить частоту выявления и выраженность мультифокального атеросклероза у больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента БТ.

2. Определить клиническую и прогностическую значимость наличия мультифокального атеросклероза у больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента 8Т.

3. Выявить связь между выраженностью субклинического воспаления и мультифокального атеросклероза.

4. Оценить роль субклинического воспаления в реализации неблагоприятных отдаленных исходов у больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента 8Т.

5. Создать модель прогнозирования неблагоприятных отдаленных исходов у больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента 8Т с учетом определения выраженности провоспалительной активности крови и мультифокального атеросклероза.

Научная новизна

Продемонстрирована высокая частота выявления мультифокального атеросклероза у больных инфарктом миокарда: 95% пациентов характеризовались наличием любых стенозов магистральных артерий внекардиальной локализации или утолщением комплекса интима-медиа сонных артерий по данным цветного дуплексного сканирования. При этом у 29% пациентов выявляются стенозы более 50%, у 18 % - от 30% до 50%, а 48% больных характеризовались начальными проявлениями некоронарного атеросклероза (утолщением комплекса интима-медиа или стенозами до 30%).

Доказано, что наличие мультифокального атеросклероза и его выраженность определяют более высокую степень тяжести заболевания и неблагоприятный годовой прогноз после перенесенного инфаркта миокарда. Так, степень выраженности мультифокального атеросклероза достоверно коррелировала с систолической дисфункцией миокарда левого желудочка, наличием в анамнезе клиники стенокардии, постинфарктного кардиосклероза, артериальной гипертензии, многососудистого поражения коронарных артерий. Наличие любого стеноза артерий нижних конечностей или экстракраниальных артерий от 30 % и более достоверно ассоциировалось с высокой частотой случаев конечных точек (смерти или госпитализаций, связанных с повторным инфарктом миокарда, инсультом, нестабильной стенокардией или декомпенсацией хронической сердечной недостаточности) в течение одного года наблюдения после перенесенного инфаркта миокарда.

Впервые представлена комплексная оценка провоспалительного статуса у больных инфарктом миокарда, разделённых по степени стенотического поражения магистральных артерий внесердечной локализации. Выявлена положительная корреляция между концентрациями в сыворотке венозной крови интерлейкина-6, интерлейкина-12 и степенью выраженности мультифокального атеросклероза. Определены независимые факторы, связанные с высоким риском выявления стенозов более 30% в любом экстракардиальном бассейне: возраст старше 65 лет и концентрация интерлейкина-12>108,8 пг/мл. Доказано, что высокие показатели активности субклинического воспаления (фактора некроза опухоли-а, интерлейкина-12 и С-реактивного белка), сохраняющиеся к 10-14-ым суткам заболевания, могут выступать маркерами неблагоприятного прогноза в течение одного года наблюдения после перенесенного инфаркта миокарда, а наибольшей диагностической чувствительностью и специфичностью обладает интерлейкин-12.

Практическая значимость

Определена необходимость скринингового обследования всех пациентов с инфарктом миокарда для выявления не только мультифокального атеросклероза, но и высоких уровней интерлейкина-12, фактора некроза опухоли-а на 10-14-е сутки заболевания как факторов, отягощающих течение инфаркта миокарда и его прогноз.

На основании результатов только рутинных методов обследования для прогнозирования неблагоприятных исходов инфаркта миокарда в течение одного года наблюдения создана модель, в которую вошли следующие независимые друг от друга факторы: наличие в анамнезе застойной ХСН, женский пол, наличие систолической дисфункции левого желудочка фракция выброса по данным Эхокардиографии <40%), возраст старше 60 лет, отсутствие экстренной реперфузии миокарда, наличие стенозов экстракраниальных артерий или артерий нижних конечностей более 30 %. Операционные характеристики модели (значения показателя С-статистика 0,78 при р<0,0001) свидетельствуют о ее высокой прогностической эффективности и репрезентативности. При учёте же концентрации интерлейкина-12 и фактора некроза опухоли-а совместно с мультифокальным атеросклерозом прогностические возможности модели значительно повышаются (значение площади под ROC-кривой - 0,89 (0,82;0,98)).

Апробация материалов диссертации

Материалы диссертации доложены и обсуждены на XV Всероссийском съезде сердечно-сосудистых хирургов (Москва, 2009), на II Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Вопросы патогенеза типовых патологических процессов» (Новосибирск, 2010), итоговой научной конференции молодых исследователей с международным участием «Татьянин день» (Москва, 2010), XVII научно-практической конференции «Актуальные вопросы кардиологии» (Тюмень, 2010), III Всероссийской научно-практической конференции «Многопрофильная больница: проблемы и решения» (Ленинск-Кузнецкий, 2010), XVII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2010), Международной конференции «Современная кардиология: эра инноваций» (Томск, 2010).

Положения, выносимые на защиту

1. Выявление в остром периоде инфаркта миокарда мультифокального атеросклероза позволяет эффективно выделять группы повышенного риска развития неблагоприятных исходов в течение одного года наблюдения.

2. Из всех изучаемых маркёров воспаления (интерлейкин-1а, -6,-8,-10,-12, фактора некроза опухоли-а, С-реактивный белок) у больных инфарктом миокарда с подъёмом сегмента ST интерлейкин-12 обладает наибольшей диагностической ценностью в определении группы пациентов высокого риска выявления мультифокального атеросклероза и последующих осложнений.

3. Эффективность выделения пациентов с неблагоприятным течением инфаркта миокарда увеличивается при совместном учете высоких концентраций маркеров воспаления и наличия мультифокального атеросклероза.

Реализация результатов работы. Научные положения и практические рекомендации, сформулированные в диссертации, внедрены в клиническую практику отделений МУЗ «Кемеровский кардиологический диспансер», г. Кемерово, Учреждения РАМН «НИИ Комплексных проблем сердечнососудистых заболеваний СО РАМН», г. Кемерово. Полученные данные используются при обучении врачей и студентов на кафедре кардиологии и сердечно-сосудистой хирургии ГОУ ВПО КемГМА Росздрава.

Публикации результатов исследования. По теме диссертации опубликовано 17 научных работ, в том числе 3 статьи в журналах, рекомендованных ВАК для публикации материалов диссертаций на соискание ученой степени кандидата наук. .

Объем и структура работы. Диссертационная работа изложена на 140 страницах машинописного текста и состоит из введения, 3 глав (аналитического обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований и их обсуждения), заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 100 отечественных и 153 иностранных источников. Работа содержит 25 таблиц и 15 рисунков.

 
 

Заключение диссертационного исследования на тему "Клиническая и прогностическая значимость маркеров воспаления у больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST и мультифокальным атеросклерозом"

выводы

1. У больных инфарктом миокарда высокая частота выявления мультифокального атеросклероза. Большинство (95%) пациентов характеризуются наличием любых стенозов магистральных артерий внекардиальной локализации или утолщением комплекса интима-медиа сонных артерий по данным цветного дуплексного сканирования. При этом у 29% пациентов выявляются стенозы более 50%, у 18% - от 30% до 50%, а 48% больных характеризуются начальными проявлениями некоронарного атеросклероза (утолщением комплекса интима-медиа или стенозами до 30%).

2. Мультифокальный атеросклероз ассоциируется с тяжелым клиническим течением инфаркта миокарда и наличием некоторых факторов сердечно-сосудистого риска. Степень выраженности мультифокального атеросклероза достоверно коррелирует с систолической дисфункцией миокарда левого желудочка, наличием в анамнезе клиники стенокардии, постинфарктного кардиосклероза, артериальной гипертензии, многососудистого поражения коронарных артерий.

3. Наличие стенозов артерий нижних конечностей или экстракраниальных артерий более, чем 30% ассоциируется с высокой частотой случаев конечных точек (смерти или госпитализаций, связанных с повторным инфарктом миокарда, инсультом, нестабильной стенокардией или декомпенсацией сердечной недостаточности) в течение одного года наблюдения после перенесенного инфаркта миокарда. Так, у пациентов со стенозами до уровня менее 30% неблагоприятный прогноз определен в 19,8% случаев, тогда как при наличии стенозов от 30% и более - в 36,4%.

4. Наличие мультифокального атеросклероза предопределяет более высокие уровни маркёров воспаления в сыворотке крови. Концентрация в сыворотке венозной крови интерлейкина-6, интерлейкина-12 положительно коррелирует со степенью стенозов некоронарных бассейнов. Независимыми факторами, связанными с наличием стеноза более 30% в любом экстракардиальном бассейне, являются возраст старше 65 лет и концентрация интерлейкина-12> 108,8 пг/мл.

5. Высокие концентрации маркеров субклинического воспаления (С-реактивного белка, интерлейкина-12, фактора некроза опухоли-а), оцененные на 10-14 сутки заболевания ассоциируются с неблагоприятным годовым прогнозом у больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента БТ. Наибольшей диагностической значимостью в выделении пациентов высокого риска отдалённых осложнений инфаркта миокарда обладает интерлейкин-12.

6. Эффективность выделения пациентов с неблагоприятным течением инфаркта миокарда увеличивается при совместном учете высоких концентраций маркеров воспаления и наличия мультифокального атеросклероза. Модель прогнозирования отдаленных осложнений у больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента 8Т основана на выявлении уровня интерлейкина-12 > 90 пг/мл, фактора некроза опухоли-а > 14,9 пг/мл в сочетании с наличием мультифокального атеросклероза (стенозы артерий нижних конечностей или экстракраниальных артерий от 30% и более).