Автореферат и диссертация по медицине (14.01.05) на тему:Кардиоренальные аспекты нейрогуморальных модуляторов в терапии больных хронической сердечной недостаточностью

На правах рукописи

АРУТЮНЯН Ирина Викторовна

«КАРДИОРЕНАЛЬНЫЕ АСПЕКТЫ НЕЙРОГУМОРАЛЬНЫХ МОДУЛЯТОРОВ В ТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ»

14.01.05 — кардиология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 О ДЕК 2012

Новосибирск 2012

005047527

005047527

Работа выполнена в лаборатории неотложной терапии ФГБУ «НИИ терапии» СО РАМН

Научный руководитель:

Профессор кафедры неотложной терапии с эндокринологией и профпатологией ФПК и ППВ ГОУ ВПО

«Новосибирский государственный медицинский университет Росздрава»,

доктор медицинских наук, Бондарева Зоя Геннадьевна

Научный консультант:

доктор медицинских наук, профессор, заведующий лабораторией неотложной терапии

ФГБУ «НИИ терапии» СО РАМН Николаев Константин Юрьеви Официальные оппоненты:

профессор кафедры терапии ФПК и ППВ ГОУ ВПО «Новосибирский государственный медицинский университет Росздрава»,

доктор медицинских наук, Верещагина Галина Николаев)

ведущий научный сотрудник лаборатории ишемической болезни сердца ФГУ НИИПК им. ак. E.H. Мешалкина,

доктор медицинских наук, Аверко Нина Николаевна

Ведущая организация: ФГБУ «НИИ кардиологии» СО РАМН (г. Тома

Защита состоится « »_2012г. в_часов на заседай]

диссертационного совета Д 001.029.01 при ФГБУ «НИИ терапии СО РАМ! по адресу г. Новосибирск, ул.Б. Богаткова 175/1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «НИИ тераш СО РАМН».

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук Кузнецов Александр Александрович

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Актуальным направлением современной кардиологии является изучение систолической и диастолической функций сердца при формировании хронической сердечной недостаточности (ХСН) и методы коррекции их нарушений. Нарастающий интерес к изучению диастолической функции левого желудочка в формировании ХСН обусловлен тем фактом, что диастолические показатели отражают функциональное состояние миокарда и его резерв точнее систолических и могут быть использованы как надежные гемодинамические параметры для оценки эффективности лечебных мероприятий и качества жизни больного. (Алехин М. Н. и соавт., 2000; Агеев Ф.Т., Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю. и соавт., 2006. 2010). ХСН - одна из главных проблем здравоохранения многих стран мира, в том числе и России, где ее распространенность в популяции составляет 7% (Мареев В.Ю. и соавт., 2006.) и постоянно увеличивается, что объясняется постарением населения (Беленков Ю. Н., 2002; Swedberg К., Cleland J., Dargie Н., et al.; 2005; Барбараш O.JI., 2010). При этом отмечаются изменения в структуре причин этого заболевания за последние десятилетия: увеличение частоты диастолической ХСН (Д-ХСН) (Агеев Ф.Т.,2000; Paulus WJ, Tschope С, Sanderson JE, et al., 2007), так как в старших возрастных группах высока доля пациентов с повышенной жесткостью миокарда, обусловленной артериальной гипертонией, ишемической болезнью сердца и сахарным диабетом 2 типа, а также их сочетанием (Фомин И. В., 2006; Jessup М., Brozena S.,2007; Агеев Ф.Т.,2010). ХСН может развиться в результате различных заболеваний сердечно-сосудистой системы: собственно поражения миокарда, нарушений сердечного ритма и проводимости, патологии клапанов, заболеваний перикарда. Некоторые клинические состояния (анемия, дисфункция почек, патология щитовидной железы), прием лекарственных препаратов, обладающих кардиодепрессивным эффектом, также в ряде случаев могут быть основной причиной развития данного синдрома (Бокарев И. Н., Аксенова М.Б., Беликов В.К. 2006; Гуревич М.А., 2008г.).

Артериальная гипертоия (АГ), как основная причина развития ХСН, является широко распространенным заболеванием и регистрируется в индустриально развитых странах у трети населения в возрасте старше 25 лет (Lenfant С., 1994; Kearney P.M. et al, 2002; Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т., 2002, 2006, 2010). В России повышенные цифры артериального давления выявлены у 39,5% мужчин и 41,1% женщин (Авшалумов АЛ1. и соавт., 2009; Жидких БД. и соавг., 2009; Ерченкова В£. и соавг., 2010). Сердце, являющееся важнейшим органом-мишенью, поражается у 70% больных АГ (Cosin J., Diez J.,2002; Амаржаргал В., Берестень Н.Ф., 2008), что проявляется геометрической перестройкой левого желудочка (ЛЖ), его гипертрофией, нарушением диастолической и систолической функций (Алёхин М.Н. и соавт., 2010; Lam С. et al., 2010; Raman S.V., 2010). Ключевым звеном развития осложнений, связанных с АГ, является ремоделирование сердечной мышцы с формированием ее хронической несостоятельности (Беленков Ю.Н. и соавт., 2003; Бакулина RA. и соавт., 2009). Ремоделирование сердца и развитие сердечной дисфункции в настоящее время рассматривается с позиции теории единого сердечно-сосудистого континуума, согласно которой одним из сценариев развития событий может быть следующий: от АГ и других факторов риска к гипертрофии ЛЖ, его дисфункции и к сердечной недостаточности (Беленков Ю. Н., Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т. и соавт., 2002). Современная нейрогуморальная модель патогенеза доказала, что развитие ХСН происходит по единым патофизиологическим законам вне зависимости от этиологии повреждения. Активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) занимает одно из центральных мест в патогенезе АГ, прогрессировании кардиоваскулярных заболеваний и развитии сосудистых катастроф.

Сердечно-сосудистые заболевания весьма неблагоприятно отражаются на состоянии почек, поэтому особое значение в кардиологии имеет такая проблема, как почечная дисфункция. Именно АГ является одной из основных причин развития нефропатии и хронической почечной недостаточности: гиперактивация РААС приводит к поражению почечных клубочков и способствует постепенному развитию гломерулосклероза. В свою очередь, нефропатия существенно усугубляет течение АГ и ухудшает возможности контроля артериального давления (АД). Тесные взаимосвязи патологии почек с кардиоваскулярными проблемами обусловливают тот факт, что главной причиной смертности нефрологических пациентов является не сама почечная недостаточность, а сердечнососудистые осложнения (Calhoun D.A., Jones D., Textor S. et al., 2010).

Современная стратегия ренопротекции направлена на сохранение почечной функции, предотвращение снижения скорости клубочковой фильтрации, удлинение додиализного периода, а также улучшение качества и, следовательно, продолжительности жизни, что достигается за счет использования иАПФ, антагонистов рецепторов к AT II (АРА), прямых ингибиторов ренина (ПИР),

антагонистов альдостерона и их комбинаций (Papadopoulos D.P., Papademetriou V., 2009). Постулируется, что улучшение реноваскулярных исходов может быть достигнуто не только за счет антигипертензивного эффекта этих лекарственных средств, но и при реализации их органопротекторного потенциала. При этом клиническое значение плейотропных свойств иАПФ, АРА и ПИР, непосредственно не связанное с их антигипертензивной эффективностью, до сих пор вызывает дискуссию (Femandez-Campo L., Grande М.Т.,2009). Феномен «ускальзывания» (escape phenomenon) нейрогуморальной активации из-под депрессирующего влияния ингибиторов АПФ описан давно, и до сих пор решение этой проблемы виделось в использовании различных комбинаций лекарственных средств, чаще всего иАПФ и АРА или ингибитора АПФ/АРА и антагониста альдостерона, ПИР или блокатора медленных кальциевых каналов (БМКК) (Epstein M., Werner С.,2008).

Интерес к непосредственной фармакологической блокаде активного ренина определяется необходимостью устранения его гемодинамических и тканевых эффектов (Арутюнов Г.П., 2009). Контроль активности ренина позволяет рассчитывать на управление большинством компонентов РААС, в связи с этим ПИР (алискирен), эффективность которого продемонстрирована в крупных контролируемых клинических исследованиях, может оказаться особенно эффективным с точки зрения предупреждения почечного поражения у больных АГ. Ренин и проренин непосредственно индуцируют увеличение экскреции альбумина с мочой, а в условиях гиперренинемии рост плазменной концентрации проренина предрасполагает к постоянной альбуминурии. Алискирен способен тормозить развитие почечного поражения, с одной стороны, что может быть объяснено его антигипертензивным действием, с другой стороны, он устраненяет тканевой профиброгенный эффект ренина и проренина путем взаимодействия с прорениновыми рецепторами, в чем реализуется его органопротективный эффект.

Хроническая сердечная недостаточность, несмотря на казалось бы адекватно проводимую терапию, включающую иАПФ, и сарганы (АРА), а также ß-блокаторы, антагонисты альдостерона (АА) и формирующие диурез мочегонные, все еще обеспечивает высокую смертность, что составляет от 880 до 960 тысяч ежегодно в России (Агеев Ф.Т., Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю. и соавт., 2010), и, соответственно, диктует необходимость детального изучения органопротективных препаратов, и, соответственно, поиска новых их комбинаций, мнения об эффективности и безопасности которых у этой категории больных малочисленны и порой противоречивы, что и определило цель выполненного исследования.

Цель исследования: огггимизировать лечение больных с систолической и диастолической дисфункцией сердца с помощью нейрогуморальных модуляторов, оценить их возможности в плане органопротекции, прежде всего сердца и почек.

Задачи исследования:

1. Изучить состояние параметров центральной гемодинамики у больных хронической сердечной недостаточностью с различными типами нарушений диастолического наполнения левого желудочка исходно и затем в динамике на фоне лечения различными вариантами медикаментозной блокады РААС;

2. Проанализировать влияние иАПФ (эналаприла), саргана (лозартана) и ПИР (алискирена) на показатели систолической и диастолической функций сердца у декомпенсированных больных;

3. Оценить эффективность терапии нейрогуморальными модуляторами на клиническое течение, частоту повторных госпитализаций больных хронической сердечной недостаточностью с «аномальным» и ««хсевЛОНОрмаЛЬНЫЫ» вариантами iiapyiXMiHM дисьстшисааской фуикцыи желудочка на фоне непрерывной 12-ти месячной терапии;

4. Оценить нефропротективные эффекты иАПФ, сартанов, ПИР и его комбинации с сарганом в динамике годичной терапии декомпенсированных больных.

Научная новизна.

Показано, что терапия нейрогуморальными модуляторами (иАПФ, АРА, ПИР и его комбинации с сарганом) в сочетании с антагонистом альдостерона и p-блокатором позволяет оптимизировать систолическую и диастолическую функции левого желудочка у декомпенсированных больных и сохранить более чем у половины пациентов «аномальный» вариант диастолического наполнения левого желудочка.

Продемонстрировано статистически значимое увеличение фракции выброса левого желудочка у больных ХСН с «псевдонормальным» вариантом НДФ ЛЖ, а также уменьшение времени изоволюметрического расслабления у больных с «аномальным» вариантом нарушения диастолического наполнения левого желудочка к концу первого года лечения иАПФ, АРА, ПИР в

монотерапии и в комбинации последнего с сарганом в сочетании с ß-блокатором и антагонистом альдостерона.

Впервые установлено, что фармакотекрапия нейрогуморальными модуляторами, в том числе ПИР как в монотерапии, так и в комбинации его с сартаном, сопряжена с достоверным преобладанием доли больных с клиникой ХСН I ФК (NYHA), наряду с уменьшением больных с симптоматикой сердечной недостаточности II и III ФК (NYHA) уже к шестому месяцу лечения.

Впервые в России на фоне годичной терапии продемонстрированы органопротективные эффекты не только иАПФ и сартанов, но и ПИР (алискирена), как в монотерапии, так и в комбинации его с сартаном, в виде уменьшения процессов ремоделирования левого желудочка и улучшения функциональной способности почек, что отличает настоящее исследование от предыдущих по этой проблеме.

Показано, что алискирен как в монотерапии, так и в сочетании с АРА, нивелирует компенсаторное увеличение активности ренина, имеющее место при лечении иАПФ и сартанами и, таким образом, способствует уменьшению высокого остаточного сердечно-сосудистого риска.

Практическая значимость работы. Терапия нейрогуморальными модуляторами (иАПФ, АРА, ПИР и ПИР+АРА в комбинации с антагонистом альдостерона и ß-блокатором) больных ХСН способствует развитию адаптивного варианта ремоделирования сердца и напрямую сопряжена с уменьшением проявлений сердечной декомпенсации, частоты обострений ХСН и количества повторных госпитализаций по поводу сердечной недостаточности.

Положения, выносимые на защиту:

1. Современная фармакотерапия хронической сердечной недостаточности иАПФ и сартанами в комбинации с ß-блокаторами и антагонистами альдостерона корригирует сердечную дисфункцию, что выражается в позитивном влиянии этих препаратов на показатели морфометрии сердца уже к 15-18 суткам пребывания в стационаре и, особенно выраженном через один год наблюдения за декомпенсированными больными.

2. Лечение больных ХСН иАПФ и сартанами оказывает положительное влияние на типы диастолической дисфункции сердца, способствуя сохранению «аномального» варианта нарушения наполнения ЛЖ в диастолу, при одновременном уменьшении числа больных с «псевдонормальным» типом уже через 15-18 дней госпитального периода.

3. Терапия ХСН ПИР (алискиреном) как в moho-, так и в комбинации с БРА (лозартаном), включает дополнительный органопротективный потенциал, касающийся, прежде всего, сердца, что выражается в улучшении его наполнения в период ранней диастолы и позднего диастолического наполнения ЛЖ за счет увеличения систолы предсердий и уменьшения явлений «псевдонормализации» ТМП, обеспечивает позитивную динамику в показателях систолической функции ЛЖ у некомпенсированных больных.

4. Улучшение систолической и диастолической функций левого желудочка на фоне годичной терапии нейрогуморальными модуляторами (иАПФ, сартанами и ПИР (алискиреном) как в монотерапии, так и в комбинации с сартаном, имеет прямые ассоциативные связи с улучшением показателей функциональной способности почек, подтверждая тем самым органопротективные свойства этих препаратов.

Апробация работы.

Результаты работы доложены на Городских научно-практических конференциях в Новосибирске (2008-2009г.г.), на VII Российской научной конференции с международным участием (Москва, 2009г.), на Российском Национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2011г.), на конгрессе «Человек и лекарство» (2011г.) и на кардиологическом конгрессе с международным участием (Тюмень, 2011г.), на IV национальном конгрессе терапевтов (Москва, 2011г.), на Международном конгрессе «Кардиология на перекрестке наук» совместно с VII Международным симпозиумом по эхокардиографии и сосудистому ультразвуку, XIX ежегодной научно-практической конференции «Актуальные вопросы кардиологии». (Тюмень, 2012г.), -на Европейском конгрессе кардиологов -European Society of Cardiology (Мюнхен, Германия, 2012). Апробация работы состоялась на совместном заседании кафедры неотложной терапии ФПК и ППВ НГМУ и лаборатории неотложной терапии ФГБУ «НИИ терапии» СО РАМН 4 июля 2012г.

Внедрение результатов работы.

Материалы диссертации включены в лекционный курс кафедры неотложной терапии ФПК и ППВ НГМУ и внедрены в практику работы медицинских учреждений г. Новосибирска:

реанимационного блока, палат интенсивной терапии и кардиологического отделения МБУЗ НКБ СМП №2, ЦКБ СОРАН и клиники ФГБУ «НИИ терапии» СО РАМН.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 11 печатных работ, из них 3 статьи - в ведущих рецензируемых ВАК научных журналах.

Обьем и структура работы. Диссертация иллюстрирована 57 таблицами и 10 рисунками, изложена на 160 страницах машинописного текста и состоит из 6 глав: введения, обзора литературы, глав описания материалов и методов, результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов и практических рекомендаций, указателя литературы, состоящего из 234 источников (66 отечественных и 168 зарубежных авторов).

Личный вклад автора. Набор клинического материала, курация больных, организация функционального и лабораторного обследования, анализ, интерпретация полученных данных, а также первичная статистическая обработка результатов проведены автором лично.

Исследование выполнено на базе кардиологического отделения терапевтического стационара МБУЗ «Городской клинической больницы скорой медицинской помощи № 2» (главный врач кандидат медицинских наук А. В. Подерган) с 2006 по 2011г.г. Исследование одобрено локальным этическим комитетом этого лечебного учреждения.

ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ, ДИЗАЙН И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Характеристика обследованных больных: в исследование включены 155 больных (73 мужчины, 82 женщины). Критерии включения: больные ХСНII и III функционального класса (ФК) по классификации NYHA, развившейся на фоне ишемической болезни сердца (ИБС), постинфарктного кардиосклероза (ПИКС), других органических заболеваний сердца (кардиомиопатии различного генеза), гипертонической болезни (ГБ), в т.ч. с рефрактерным течением артериальной гипертонии. Возраст пациентов составил от 37 до 59 лет (средний возраст 48,2±11,1 года). По протоколу исследования больным проводилась стандартная терапия ХСН согласно рекомендациям АСС/АКК (2006-2009r.), ЕОК (2006-2009г.) и ВНОК (2006-2009г.), секции по СН и ОССН (2006-2009г).

Критерии исключения: общепринятые для проведения терапии иАПФ, БАБ, АРА, ПИР и АА в соответствии с рекомендациями АСС/АНА (2009г.), ОССН (2009г.); наличие ХСН I, IV ФК по NYHA; больные с врождёнными или приобретенными пороками сердца; больные, страдающие терминальной стадией ХПН; больные хронической обструктивной болезнью лёгких.

Оценка состояния больных осуществлялась на момент поступления в стационар, перед выпиской (15-18 сутки), через 6 и 12 месяцев во всех группах обследованных пациентов. В качестве конечных точек исследования были проанализированы симптомы ХСН с учетом ФК тяжести по тесту 6-ти минутной ходьбы, влияние проводимой терапии на функцию почек, случаи повторных госпитализаций и смерти от разных причин за этот период времени. Всем обследуемым проводился динамический контроль АД, суточного диуреза, общего самочувствия, выраженности симптомов ХСН, контроль креатинина сыворотки крови, мочевины крови, расчетной скорости клубочковой фильтрации (СКФ) по формуле Кокрофта-Гаулта, микроальбуминурии (МАУ), определение концентрации ренина плазмы (КРП). Всем больным осуществлялась эхокардиография (ЭХОКГ) по стандартному протоколу в соответствии с рекомендациями Американского общества эхокардиографии (1980г.)

Согласно дизайну исследования (рисунок 1), с целью проведения сравнительного изучения режимов терапии с использованием нейрогуморальных модуляторов больные были разделены на группы: первая группа включала больных с ХСН II - III ФК (NYHA) с нарушенной, преимущественно, систолической функцией ЛЖ (ФВЛЖ в среднем равнялась 37,0±3,5%), страдающих ГБ И-Ш стадии, АГ 2-3 степени, 3^1 стратификации риска; больных ПИКС со сниженной систолической функцией ЛЖ; больных ИБС в сочетании с АГ с перенесенным в анамнезе инфарктом миокарда или без него; больных с первичными органическими кардиомиопатиями - всего 49 (31,6%) от общего количества больных, включенных в исследование. Всем пациентам с первого и до последнего дня госпитализации, а затем на амбулаторном этапе в течение года проводилась терапия иАПФ (эналаприлом) в начальной дозе 5 мг с последующим титрованием до 22,5 мг в сут., ср. доза 19,1±3,4 мг в сут. на фоне базисной терапии диуретиками, ß-блокаторами, антагонистами альдостерона, антиаритмиками и дезагрегантами (по показаниям). Вторую группу составили идентичные первой группе по нозологическим формам больные, сопоставимые по полу, возрасту, длительности заболевания и ФК тяжести ХСН по NYHA, принимавшие на фоне базисной терапии сарган (лозартан) в дозах 50 - 75 мг в сут. (в среднем 65,4±9,6 мг в сут.) - 47 больных (30,3% от

общего количества больных, включенных в исследование). В третью группу вошли пациенты декомпенсированным гипертоническим сердцем, развившемся на фоне рефрактерной к леченш артериальной гипертонии с выраженным НДФ ЛЖ при сохранённой контрактильной способност миокарда (ФВЛЖ в среднем равнялась 66,7+2,03%), которые с первого дня госпитализации был разделены на две подгруппы (III А и III В). В подгруппе IIIA (35 больных - 59,3% в данной групп« дополнительно к базисной терапии ß-блокатором (метопролол) в суточной дозе в среднем 47,5±3, мг, антагонистом альдостерона (верошпирон 75,0±Ю,2мг/сут), диуретику (торасемиду) в суточно дозе 9,5+2,5 мг был добавлен алискирен в среднем 274,5±25,5мг/сут., а 24 больным (40,7% составившим подгруппу ШВ, к перечисленной терапии с первого дня госпитализации подключил алискирен в средней суточной дозе 276,2±23,7мг/сут. в комбинации с лозартаном 59,4±12,6 мг/сут.

На амбулаторном этапе в течение 12 месяцев приём указанных препаратов был продолже больными с титрованием их доз под контролем АД, переносимости, выявления побочны эффектов терапии и оценки ФК ХСН по тесту 6-ти минутной ходьбы, а также контроля за уровне1 креатинина крови и расчетной СКФ, записи ЭКГ-покоя, которая осуществлялась каждые 3 месяца з период наблюдения в течение года. Результаты оценки систолической и диастолической функци ЛЖ, морфометрии левых отделов сердца на вторые, 15-18 сутки госпитализации по повод обострения ХСН, через 6 месяцев терапии и к концу первого года наблюдения сравнивались межд всеми группами.

Верификацию диагноза АГ проводили согласно рекомендациям РМОАГ и ВНОК «Диагностик и лечение артериальной гипертензии» третий пересмотр, 2008г. Рефрактерной или резистентной лечению считали АГ, при которой назначенное лечение - изменение образа жизни и рациональна комбинированная антигипертензивная терапия с применением адекватных доз не менее тре: препаратов, включая диуретики, не приводили к достижению его целевого уровня. В соответствии критериями включения у всех больных в анамнезе была АГ, исходный уровень систолического i диастолического АД в положении сидя равнялся в среднем 148,6+6,1 и 97,0+3,2 мм рт. ст. соответственно. У 61,9% больных ФВ ЛЖ была <40%, в среднем 37,0+3,5% - в группах лечения иАПФ и АРА, у 38,1% пациентов групп лечения 1ПА и HIB ФВ ЛЖ превышала 70% (в среднем 76,7+2,03%). В ходе исследования иАПФ принимали 31,6%, БРА - 30,3%, ПИР-22,3%, ПИР+АРУ - 15,6% больных. Базисную терапию (ß-блокаторы и антагонисты альдостерона) принимали 100% больных, антиаритмические препараты - 56,1%, диуретики - 85,8%, аспирин - 97,4%.

Таблица 1.

Клинические характеристики включенных в исследование больных

Группы сопоставления (лечения)

иАПФ АРА 1П группа

(I группа) (И группа) HIA - ПИР ШВ

монотерапия ПИР+АРА

абс. % абс. % абс. % абс. %

Кол-во включенных в исследование б-ых 49 31,6 47 30,3 35 22,3 24 15,6

Кол-во завершивших исследование б-ых 44 89,8 45 95,7 32 91,4 23 95,8

Мужчины 27 17,4 15 9,7 13 8,4 9 5,8

Женщины 22 14,2 32 20,6 22 14.2 15 9,7

Закончили исследование досрочно 5 10,2 2 4,6 2 5,7 2 8,3

Случаи смерти от прогресс-ия ХСН 2 4,08 1 2,12 0 0 0 0

Случаи внезапной смерти 1 2,01 1 2,12 0 0 0 0

Отказ от терапии 0 0 0 0 3 8,6 1 4,2

Побочные эффекты терапии 2 4,02 0 0 0 0 0 0

МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Эхокардиографические исследования проводились на аппарате «VIVID 4» (USA) с помощью датчика 2,5 МГц с использованием ультразвукового секторального сканирования (В-режим), одномерной ЭхоКГ (М-режим), допплерографии в импульсно-волновом, постоянно-волновом режимах, а также в режиме цветного картирования допплеровских данных. Исследования

выполнялись на базе отделения функциональной диагностики МБУЗ «Новосибирская городская клиническая больница скорой медицинской помощи №2». Исследования в B-режиме ЭхоКГ проводили в соответствии с рекомендациями Комитета по номенклатуре и стандартизации эхокардиографии Американского общества по эхокардиографии (Feigenbaum Н., 1986). Применялись основные диагностические сечения: парастернальная позиция - по длинной и короткой осям ЛЖ; апикальная позиция - четырех- и двухкамерная, а также четырехкамерная и двухкамерная позиции с аортой. ЭхоКГ проводили в положении больного на спине с приподнятым головным концом или в положении больного слегка повернутым на левый бок так, чтобы возможна была запись грудных отведений ЭКГ на фоне синусового ритма. В B-режиме оценивали основные структуры сердца: полости сердца, клапанный аппарат, состояние регионарной (локальной) и глобальной сократимости миокарда. Локальная сократимость оценивалась качественным и полуколичественным способами с учетом сегментарного строения сердца с использованием рекомендованной Американской ассоциацией по эхокардиографии схемы деления ЛЖ на 16 сегментов (Feigenbaum Н., 1986). Качественная оценка включала в себя визуальную оценку кинеза стенок ЛЖ двумя врачами-исследователями.

В B-режиме проводилось измерение конечного диастолического объема ЛЖ - КДО, конечно-систолического объема ЛЖ - КСО, фракции выброса ЛЖ - ФВ из четырехкамерной апикальной позиции по метолу «дисков» (метод Симпсона). Рассчитывались средние показатели трех сердечных циклов. Исследование в М-режиме проводили по традиционной методике. М- эхограмму полости ЛЖ на уровне хорд митрального клапана получали под контролем B-режима и использовали для определения размеров камер сердца, толщины стенок ЛЖ, амплитуды их движения, их систолического утолщения. В М-режиме измерялись на основе принципа «передний край - передний край» диаметр аорты - АО, левое предсердие - ЛП, правый желудочек - ПЖ, конечный диастолический размер ЛЖ - КДР, конечный систолический размер ЛЖ - КСР, межжелудочковая перегородка, толщина стенок ЛЖ. Допплерографическое исследование осуществляли с использованием импульсного, непрерывно-волнового режимов и цветного картирования допплеровских данных (Feigenbaum Н.,1986). С целью оценки диастолической функции ЛЖ исследовали трансмитральный диастолический поток (ТМП). Для исследования ТМП использовали апикальную четырехкамерную или двухкамерную позиции (с наилучшей визуализацией и максимальными показателями), контрольный объем располагали в ЛЖ на уровне конца створок МК. Рассчитывались следующие допплерографические показатели ТМП: Ve, Va, E/A. По данным разных авторов нормативы имеют значительную вариабельность. Нами за нормативы приняты данные Feigenbaum Н„ 1986, Benjamin E.J. et all. The Framingham Heart Study (1992), Рыбаковой M.K. (1998). Ve - максимальная скорость потока в фазу быстрого наполнения ЛЖ - пик Е (м/с), норма 0,7 - 1,0 м/с; Va - максимальная скорость потока в фазу систолы предсердий - пик А, (м/с), норма 0,45 - 0,7 м/с. Абсолютные значения Ve и Va имеют значительно меньшее диагностическое значение, чем их соотношение. E/A - отношение Ve/Va - наиболее часто используемый показатель, характеризующий ДФ ЛЖ. Норма - 1,0 - 1,5 (Рыбакова М.К., 1998).

Таблица 2.

Стадии диастолической дисфункции (по данным ЭхоКГ)

Норма Замедленная релаксация Псевдонормализа ция Рестрикция

Молодые Взросл ые Пожилые

Стадия - - - I II III

E/A >1(часто>2) >1 <1 <1 1-2 >2

IVRT, мсек 70-100 70-100 70-100 >100 70-100 <70

Условные обозначения: 1УЯТ - время изоволюметрического расслабления ЛЖ; Е/А - соотношение скоростей раннего диастолического наполнения и наполнения в систолу предсердий.

момента закрытия АК до момента открытия МК; норма 65±20 мсек) производилась одновременная регистрация кровотока в режиме постоянно-волновой допплерографии в выходном тракте ЛЖ на середине расстояния между аортальным и митральным клапаном с одновременным получением допплеровского спектра ТМП. Выделялись три типа наполнения ЛЖ: «аномальный» (с замедленной

релаксацией), «псевдонормальный» и рестриктивный, которые соответствуют незначительной, умеренной и тяжелой диастолической дисфункции (табл. 2).

При наличии признаков диастолической дисфункции ЛЖ и в зависимости от тяжести диастолических нарушений выделяли: «гипертрофический» тип НДФ ЛЖ (или «аномальный», или спектр с нарушенным расслаблением ЛЖ, или I тип НДФ ЛЖ) и «псевдонормальный» - II тип НДФ ЛЖ. Для дифференцировки неизмененного спектра кровотока с «псевдонормальным» использовали оценку показателей ретроградного потока в ЛВ в систолу предсердий - увеличение Vz > 0,35 -максимальная скорость во время систолы предсердий - пик Z (м/сек.; норма 0,22-0,32м/с) (Appleton С.,1993; Rossvoll О., Hatle L.K., 1993), превышение продолжительности этого потока Zdur (продолжительность пика Z (м/сек.; норма 137±31мсек) (Nagano R., Masuyama Т., Lee J.M. et al.,1994), а также критерии Канадской классификации степени тяжести НДФ ЛЖ (Rame JE, Draznet МН, Post W et al.,2007). Для констатации «псевдонормального» типа НДФЛЖ считали необходимым наличие 2-х и более критериев.

Электрокардиография. Запись ЭКГ в динамике проводилась на портативном одноканальном электрокардиографе Fukuda FX-2111 DENSHI, ЭКГ покоя записывали на шестиканальном аппарате -комплекс ДК-01 в шести отведениях (Орлов В.Н., 1984). Стандартная запись ЭКГ больным проводилась дважды в неделю за время пребывания в стационаре, затем через 6 месяцев и через год на амбулаторном этапе.

Определение концентрации ренина плазмы (КРП) осуществлялось в независимой лаборатории «Ин-витро», соответственно требованиям международного стандарта (ISO 15189:2007), с помощью теста №206 (Dia Sorin) по методу хемилгоминесцентного иммуноанализа. Забор крови производился утром, в промежутке с 08.00. до 10.00. утра, натощак. За две недели до сдачи анализа пациенты прекращали принимать диуретики, оральные контрацептивы, препараты солодки. Нормой КРП считали значения в пределах 4,4 - 46,1 мкМЕд/мл при взятии крови в вертикальном положении.

Биохимические исследования включали определение суточной экскреции альбумина с мочой (биохимический анализатор «Abbot Spectrum», США); определение протеинурии; содержания в сыворотке крови мочевины, креатинина, исследование расчетной скорости клубочковой фильтрации (СКФ) по клиренсу эндогенного креатинина, по формуле Кокрофта-Гаулта (мл/мин):

88 X (140 - возраст, годы) х масса тела, кг

СКФ =

72 x Кр сыворотки, мкмоль/л

Статистическая обработка данных Статистическая обработка полученных данных проводилась на персональном компьютере «Intel Pentium М - 2100». Для статистических вычислений использовалось программное обеспечение SPSS для WINDOWS (лицензированная версия 11.5; SPSS Inc, Chicago). Исследуемые переменные были протестированы на нормальность распределения с помощью визуальной оценки гистограмм. Общее число наблюдений по всем пациентам в данном исследовании показало, что распределение данных близко к нормальному, что позволяет применять как параметрические, так и непараметрические методики статистического анализа. Применялись параметрические (t-критерий Стьюдента, корреляционный анализ по Пирсону) и непараметрические методы статистики (корреляционный анализ по Спирмену и Кендэлу). Для анализа сопряженности применялись критерии х2 Пирсона и Фишера. Анализ чувствительности и специфичности проводился с помощью ROC-анализа. Для многофакторной обработки данных применялись парциальный корреляционный и множественный регрессионный анализы с критическим уровнем р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Сравнительная характеристика различных вариантов лечения ХСН.

В данной работе рассматриваются вопросы стратегии и тактики медикаментозного лечения больных с дисфункцией сердца и методы коррекции таковой.

С учетом данных проведенного исследования можно говорить о существовании определенных различий в механизмах прогрессирования ХСН у больных с нарушенной и сохраненной систолической функцией ЛЖ, которые следует учитывать при выборе лекарственных средств для длительной терапии. Поэтому ранняя диагностика ХСН и типа дисфункции левого желудочка (ЛЖ), а, следовательно, и раннее начало лечения таких больных — залог успеха в профилактике смертности от сердечной недостаточности.

Анализ особенностей клинического течения ХСН на фоне проводимой терапии в сравнении с предшествующим лечением иАПФ, АРА и у пациентов, получающих лечение ПИР и ПИР+АРА, показал, что к концу периода наблюдения, составившего 12 месяцев, имело место достоверное уменьшение числа повторных госпитализаций по поводу всех кардиальных причин (р=0,001). Так, в группах лечения иАПФ и АРА данный показатель к концу года составил 10,8% и 3,8%, а в подгруппах лечения алискиренм и в комбинации его с лозартаном 2,35% и 3,9% соответственно. Рисунок 2.

Рисунок 2 Снижение частоты повторных госпитализаций на фоне различных вариантов терапии ХСН. (Примечание: достоверность значений *- р<0,05, **-р<0,01,***р<0,001).

За весь период наблюдения внезапная смерть имела место у одного больного в группе лечения иАПФ (2,01%) и у одного больного в группе лечения АРА (2,12%); остановка кровообращения на фоне прогрессирования ХСН у двух больных, леченных иАПФ (4,08%), и одного больного группы лечения АРА (2,12%); СШЖН, желудочковая тахикардия в группе лечения АРА у одного больного (2,12%) и у одного больного в подгруппе лечения алискиреном (2,9%), тромбоэмболия легочной артерии также у одного больного в группе лечения иАПФ (2,04%). В группе лечения ПИР и комбинированной терапии случаев внезапной смерти и осложнений от терапии не зарегистрировано.

Первостепенная значимость оптимального контроля АД как основополагающего фактора нефропротекции диктует необходимость оценки гипотензивного эффекта изучаемых блокаторов РААС в группах наблюдения. Длительное наличие повышенного давления сопровождается развитием гипертрофии миокарда ЛЖ, утолщением его стенок, увеличением ригидности миокарда ЛЖ и нарушением заполнения его кровью в диастолу, что сопровождается появлением признаков ХСН при нормальном сердечном выбросе. У таких больных ранняя длительная антигипертензивная терапия вызывает обратное развитие гипертрофии ЛЖ, что сопровождается улучшением его диастолической функции. Лекарственные препараты, которые с успехом применяются при лечении ХСН, обусловленной систолической дисфункцией ЛЖ, по-разному влияют на показатели его диастолической функции. Следовательно, не все они подходят для лечения ХСН у больных с сохраненной сократительной функцией ЛЖ.

Все исследуемые схемы обеспечивали достоверное снижение как систолического, так и диастолического АД уже к моменту выписки и через год наблюдения. Спустя год целевого уровня АД (<140/90мм рт. ст.) удалось достичь у большинства больных: в группе монотерапии эналаприлом - у 65,8 %, сартаном - у 72,8 %, алискиреном - у 73,1 %, комбинированной терапии ПИР+лозартан - у 74,1 %. Таким образом, гипотензивный эффект алискирена в монотерапии был наибольшим, систолическое АД снизилось на 18,7% (от 156,6*7,4 до 127,3±8,9 мм рт ст), а диастолическое на 20,2 % (от 104,2±3,3 до 83,1±2,8 мм рт ст). В группе терапии эналаприлом систолическое и диастолическое АД снизилось на 11,4% и 10% соответственно, а сартана на 15,2 и 16,4%т-9жидаемый максимальный гипотензивный эффект был получен в подгруппе комбинированной—терапии ПИР+сартан с высоко достоверным снижением систолического АД на 28,5 % (176,4±9-,6 до 12б,1±11,9 мм рт ст, р=0,008) и диастолического АД на 24 % (от 110,2±4,6 до 83,7±3,1 мм ттгст, р=0,006). Рисунок 3.

т диастолическое систолическое

136,

1***

6 4 У 120'8*у ~|~152,4 -|П9,2" -|-156,6 |127,3" ~]~176,4 ^

5,2 -Т 79'4Т" ММТ* «ИД'Т 8'3А"Т'"0.2 1 83.7-Т

иАПФ через год АРА через год ПИР через год ПИР+АРА через год

Рисунок 3. Результаты сопоставления динамики уровней артериального давления на фоне терапии различными вариантами тройной нейрогуморалъной блокады в группах сравнения через год наблюдения. (Примечание: достоверность значений *- р<0,05, **-р<0,01,***р<0,001).

Полученные нами результаты согласуются с данными исследований ANBP2 (АГ, 6083 6-х, 4,1 года, 2003); RESOLVD / Stage I (ХНК, 768 6-х, 4,5 мес., 2000); MICRO - НОРЕ (СД 2 типа + нефропатия, 3577 б-х, 4 года, 2000); ELITE II (ХНК, 3152 б-х, 1,5 года, 2000); CALM (АГ + ИНСД, 199 б-х, 24 нед., 2000); LIFE (влияние лозартана на гипертрофию JDK, 9193 б-х, 5лет, 2007); ESPRIT (2003), исследовательской программы ASPIRE HIGHER (8600 б-х): AVOID (алискирен в комбинации с лозартаном при диабетической нефропатии, 599 б-х, 2008); ALLAY (алискирен и в комбинации с лозартаном и гипертрофия ЛЖ, 2008); ALOFT (алискирен, АГ и ХСН, 2008); ALTITUDE (иАПФ, АРА, ПИР и нефропатия при СД 2 типа, 4года, 2009), оценивших, соответственно, эффекты иАПФ, АРА, ПИР и комбинированной терапии ПИР и АРА, установивших достоверное снижение общей смертности, а также повторных госпитализаций, без оценки их влияния на дисфункцию сердца, а именно, варианты нарушения наполнения сердца в диастолу, и параллельно на функциональную способность почек в течение 12-ти месячной терапии, что было проведено в настоящем исследовании впервые в России и отличает его от предыдущих по этой проблеме.

Так, концу 12-го месяца по результатам ЭХО КГ из 144 больных, закончивших исследование, у 47 (32,6%, при исходных 26,5%) имел место «аномальный» тип НДФ ЛЖ - среднее значение соотношения E/A ТМДП равнялось 0,76±0,03, а «псевдонормальный» тип - у 97 больных (67,4%, при исходных значениях 73,5%), у которых величина E/A ТМДП была равна 1,47±0,11; при этом у двух больных группы лечения иАПФ и одного больного группы лечения АРА к концу исследования имел место «рестриктивный» вариант НДФ ЛЖ (величина E/A ТМДП была равна 2,17±0,02). В целом, к концу периода наблюдения количество больных с аномальным вариантом НДФ ЛЖ увеличилось на 6%. Рисунок 4.__ _______ ________________________________________________________________

73,5ffit

тип I гип El

67,40%***

26,50%

32,60%***

через год

Рисунок 4. Динамика изменений вариантов нарушения ДФ ЛЖ за год наблюдения. (Примечание: достоверность значений ***р<0,001).

Изучение динамических изменений вариантов НДФ ЛЖ у каждого конкретного больного в группах сопоставления выявило наличие варианта с нарушенным расслаблением исходно у 16,2% больных I группы лечения (иАПФ), к концу периода наблюдения их количество увеличилось на 0,9%. Во 11 группе (лечение АРА) - их количество через 12 месяцев увеличилось на 3,5%, соответственно уменьшилось количество пациентов с «псевдонормальным» вариантом НДФ ЛЖ. В группе лечения алискиреном выявлено наличие «аномального» варианта НДФ ЛЖ исходно у 45,8%, к концу первого

года наблюдения когорта этих больных увеличилась на 13,3%, в то время как в подгруппе комбинированной терапии показатели диастолической функции ЛЖ улучшились у 14,8% больных в течение 12 месяцев периода наблюдения. Рисунок 5. .............................................................................................................

ИБС. ПИКС перевод ИБС-АГ черезгод ГБIII чере-згод Рефракт АГ черезгйд

Рисунок 5. Динамика изменений вариантов нарушения ДФ в группах сравнения в течение года терапии (Примечание: достоверность значений *- р<0,05, **-р<0,01,***р<0,001).

Сравнительный анализ в группах лечения иАПФ и АРА установил, что на фоне 12-месячной терапии указанными препаратами имело место достоверное уменьшение продольного (р<0,001) и поперечного размеров ЛП (р<0,001), уменьшались КСО (р<0,001) и КДО (р<0,001) ЛЖ, систолический (р<0,001) и диастолический (р<0,001) размеры ЛЖ, тем самым увеличивалась и фракция выброса в обеих группах высоко статистически значимо (р<0,001). Но максимальная скорость потока в фазу быстрого наполнения ЛЖ (Ve ТМП) в I группе сравнения у больных с «аномальным» вариантом НДФ ЛЖ в течение года терапии изменялась более достоверно, чем при терапии сарганами, также как и максимальная скорость потока в фазу систолы предсердий (Va) на фоне терапии АРА изменялась менее значимо, чем в группе лечения 1 (иАПФ), а соотношение пиковых скоростей Ve/Va у больных с «аномальным» типом НДФ ЛЖ в течение года терапии более высоко достоверно увеличивалось в группе лечения АРА и достоверно не изменялось в группе лечения иАПФ.

При анализе динамики морфометрических показателей у больных с «псевдонормальным» вариантом НДФ ЛЖ отмечены подобные тенденции межгрупповых различий - поперечный размер ЛП е группе лечения АРА, исходно не отличавшийся от такового в группе лечения иАПФ, более высоко достоверно уменьшился через 12 месяцев лечения (р<0,001), и КДО ЛЖ в обеих группах уменьшался одинаково высоко статистически значимо (р<0,001), также как и КДР ЛЖ (р<0,001). Максимальная скорость потока в фазу быстрого наполнения ЛЖ высоко значимо уменьшалась в обеих группах лечения в течение всего периода наблюдения (р<0,001), скорость потока в фазу систолы предсердий более высоко достоверно снижалась на фоне терапии иАПФ (р<0,001). Соотношение пиковых скоростей, при относительно одинаковых исходных значениях, более высоко значимо увеличивалось в группе лечения иАПФ (р<0,001), также как и ФВ у больных, леченных иАПФ с «псевдонормальным» типом НДФ ЛЖ, более высоко достоверно увеличилась на 8,9% (р<0,001), а на фоне лечения сартаном всего лишь на 5,2% (р<0,001). При этом лечение сартаном дало меньше побочных эффектов и ни одного случая отказа от терапии зафиксировано не было. Отмечена и лучшая их переносимость. Сравнительный анализ других показателей морфометрии левого желудочка на фоне лечения иАПФ и АРА высокодостоверных различий не выявил.

Анализ динамики морфометрии сердца и гемодинамических показателей в подгруппах лечения ПИР и ПИР+АРА (с изолированной диастолической дисфункцией и сохранённой систолической функцией) выявил более высоко достоверное уменьшение продольного размера ЛП в группе комбинированной терапии (р<0,001). Подобная динамика прослеживается и в изменениям поперечных размеров ЛП (р<0,001). Конечнодиастолический объем ЛЖ более статистически значимо уменьшался в группе лечения ПИР (р<0,001), в то время как конечносистолический объем ЛЖ более достоверно увеличивался в подгруппе комбинированной терапии (р<0,001), соответственно и конечносистолический размер ЛЖ на фоне терапии ПИР+АРА более достоверно увеличился, чем в группе лечения ПИР (р<0,001). Ve на фоне терапии больных ПИР+АРА более достоверно возрастала (р<0,001), Va более статистически значимо снижалась на фоне терапии больных ПИР (р<0,001),

соответственно более значимо увеличивалось соотношение пиковых скоростей в подгруппе комбинированной терапии (р<0,001). Фракция выброса ЛЖ также более достоверно снижалась в подгруппе комбинировапнной терапии алискирена и саргана, тем самым свидетельствуя об улучшении релаксационных свойств миокарда (р<0,001).

Сранительный анализ динамики морфометрических показателей у больных с «псевдонормальным» типом НДФ ЛЖ на фоне 12-месячной терапии в подгруппах ПИР и ПИР+АРА выявил высоко достоверные межгрупповые различия. Так, скоростные показатели ТМП и их соотношение более статистически значимо изменялись в подгруппе терапии ПИР (р<0,001), но конечнодиастолический объем ЛЖ на фоне комбинированной терапии более высоко достоверно увеличился (р<0,001) от исходных размеров, что повлекло за собой подобные изменения конечнодиастолического размера ЛЖ (р<0,001), также как и фракция выброса на фоне комбинированной терапии снижалась более значимо, чем в подгруппе монотерапии ПИР (р<0,001).

При "аномальном" варианте на фоне лечения иАПФ у больных с нарушенной систолической и диастолической функцией ЛЖ показатель скорости релаксации (Г\Л*.Т) достоверно уменьшался в течение всего периода наблюдения — в конечном счете через 12 месяцев на 12,4%. Применение лозартана дает более достоверные и плавные результаты уменьшения 1УКТ ЛЖ к концу периода наблюдения на 15,6%. В подгруппах лечения алискиреном и комбинированной терапии - отмечается более достоверное снижение этого показателя - на 23,5% и 30% через год наблюдения соответственно. Рисунок 6.

—

140 145,4 13 9гя ' — 14см £...... ■ -Т _"т127,5 иапф

120 100 .....зд2 1 л ,?......... ........... 12 9,5 92,7 1--н-422д ара

80 5й.5 ),8

40 20 0 82.3 пир+дрд

1 осм 2 осм 3 осм 4 осм

Рисунок 6. Динамические изменения {УНТ па фоне различных вариШЫов терапии больных ХСН с «аномальным» типом НДФ ЛЖ.

Динамика величины 1УЯТ при "псевдонормальном" варианте НДФ ЛЖ выглядела иначе -прогрессировать заболевания и повышение жесткости камеры ЛЖ сопровождается вынужденным ростом давления заполнения ЛЖ (предсердие уже не справляется), особенно заметным при нагрузках. Отмечаются еще большее затруднение притока крови к ЛЖ и патологический рост давления в ЛА, что снижает толерантность к нагрузкам. В данном случае в группах со снижением сократительной способности миокарда 1\ПТ достоверно уменьшается в течение всего периода наблюдения, а в подгруппах лечения ПИР и ПИР+АРА время изоволюметрического расслабления возрастает, тем самым снижается давление в аорте, уменьшается КДО, давление в легочной артерии, стабилизируются гемодинамические показатели, повышается толерантность к физическим нагрузкам. Рисунок 7.

Выявленные нами данные влияния алискирена как в монотерапии, так и в комбинации с лозартаном на морфометрию левого желудочка позволяют говорить об его органопротекгивных свойствах. Увеличивая период расслабления ЛЖ, оба эти препарата увеличивают поступление крови в раннюю диастолу ЛЖ, что уменьшает давление в ЛП к моменту его систолы, и через механизм Франка-Старлинга оптимизируют силу предсердного сокращения. При нарушенной релаксации на фоне терапии ПИР и ПИР+АРА происходит увеличение скорости раннедиастолического падения давления в ЛЖ, что укорачивает 1УЯТ, снижает пик Е и улучшает наполнение ЛЖ (и соответственно опорожнение ЛП) в раннюю диастолу, тем самым снижая жесткость стенок ЛЖ и улучшая за счет более энергичного сокращения ЛП общее диастолическое наполнение ЛЖ, которое поддерживается на нормальном уровне без сопутствующего повышения венозного легочного давления.

120 100 80 60

007,8 93" 90,9 АРА

106,6 101,5 93,8 .90,4 иАПФ

62,8 1 53.9 71,7 ПИР

45,7 60,3 -1 70,4 ПИР+АРА

43,9 -1

Рисунок 7. Динамические изменения IVRT на фоне различных вариантов терапии больных ХСН с «псевдонормальным» типом НДФ ЛЖ.

Полученные данные свидетельствуют в пользу регресса показателей ремоделирования сердца у больных ХСН при применении иАПФ и АРА, что подтверждается данными метаанализов проведенных ранее исследований (Williams GH., 1988; Kostis JB. 1989; Brown NJ, Vaughan DE., 1998; Jackson EK, 2001). Наши данные совпадают и с мнением других авторов, свидетельтсвующих о том, что у больных застойной сердечной недостаточностью иАПФ и АРА расширяют вены и артерии (Lonn ЕМ, Yusuf S, Jha Р et al., 1994; Brown NJ, Vaughan DE., 1998; Jackson EK., 2001), вследствие чего повышается емкость периферического сосудистого русла, улучшаются расслабление и растяжимость сердца, и длительное их применение приводит к уменьшению гипертрофии ЛЖ и АД У больных АГ и ХСН (Lonn ЕМ, Yusuf S, Jha Р et al., 1994; Brown NJ, Vaughan DE.,1998; Jackson EK..,2007). При отсутствии противопоказаний иАПФ и АРА возможно применять в качестве средств первой линии у больных с низкой систолической функцией ЛЖ (фракция выброса менее 40-45%), сочетающейся или не сочетающейся с клиническими признаками ХСН (класс 1, уровень доказательств A). (Remme WJ, S wedberg К et al., 2001; Report of the American College of Cardiology, 2002).

Нефропротективный эффект различных классов препаратов, используемых для лечения ХСН.

В настоящем исследовании у 155 пациентов, страдавших ХСН, поражение почек различной степени тяжести на момент включения в исследование было диагностировано у 82 (52,9%). Чаще ХПН регистрировалась у больных с клиническими проявлениями ХСН III ФК (NYHA), 116 стадии (ОССН ВНОК) - 58 пациентов (70,7%), у 24 (29,3% ) И функционального класса (NYHA), На стадии (ОССН ВНОК). Степень снижения СКФ у 14 больных достигала II стадии хронической болезни почек по NKF DOQI - СКФ соответствовала значениям 60-89 мл/мин/1,73 м2мл/мин, у 7 - III стадии хронической болезни почек по NKF DOQI, соответственно уровень СКФ регистрировался в пределах 30-59 мл/мин/1,73 м2мл/мин.

Динамический анализ показателей функциональной способности почек во всех изучаемых группах фармакотерапии ХСН выявил достоверный нефропротективный эффект, который оценивался по уровням МАУ и СКФ уже к моменту выписки из стационара с сохранением положительного тренда через 12 месяцев. При этом через год снижение МАУ в группе лечения эналаприлом составило 30,7% (р<0,001) от исходных значений, в группе терапии лозартаном - 41,7% (р<0,001), в подгруппе I1IA - 43,8 % (р<0,001 ), на фоне комбинированной терапии ПИР+АРА достигнута максимальная нефропротекция - снижение МАУ на 48,7% через год лечения (р<0,001) и на 22,2 % (р<0,004) уже на 15-18 сутки терапии. (Рисунок 8. Таблица 3).

Подобная динамика обнаружена и при исследовании расчетной СКФ, которая также более высоко достоверно повышалась в подгруппе IIIA - на 20,3 % от исходных данных (р — 0,001), в подгруппе IIIB на 22,2 % (р<0,001), при том, что в группе II (терапия сартаном) этот показатель составил 16,2 % (р<0,001), а в группе I (терапия иАПФ) 7,2 % (р<0,001). Это также позволяет говорить о большем нефропротективном потенциале алискирена, который реализуется не только у пациентов с АГ, но и при наличии ХСН II-III ФК и требует дальнейшего изучения в больших проспективных исследованиях (рисунок 9). Получены достоверные показатели снижения уровня

ПИР ПИР+АРА

и АПФ АРА ПИР ПИР+АРА

сывороточного креатинина в группах лечения, который также более высоко достоверно уменьшался в подгруппе П® - на 39,6% от исходных данных (р<0,001), в подгруппе [IIA на 34,6% (р<0,001), при том что во II группе (терапия АРА) этот показатель составил 32,1% (р<0,001), а в I группе (терапии иАПФ) 31,7% (р<0,001). Рисунок 10.

Я10СМ И2осм ШЗосм Ш4осм

250

■ 1 осм ■ 2 осм Ж 3 осм Ш 4 осм

Рисунок 8. Динамика показателей МАУ на Рисунок 9. Динамика показателей СКФ

фоне различных вариантов терапии у больных на фоне различных вариантов терапии у сердечной недостаточностью больных сердечной недостаточностью

Особенности фармакодинамики различных блокатороз РААС послужили предпосылкой для изучения КРП у пациентов на различных режимах терапии. Известно, что КРП изменяется в обратной зависимости от его активности (Амаржаргал Б., Берестень Н.Ф., 2008; Авшалумов АШ. и соавг., 2009). К моменту выписки (на 15-18 день госпитализации) отмечено максимальное нарастание КРП, измеренной в вертикальном положении, в подгруппе терапии ПИР - на 105,9% (от исходного 12,7±3,9 до 26,16±2,8 мкМЕд/мл, р=0,001). Через 12 месяцев данная закономерность динамики КРП сохранилась, уровни direct renin превысили исходные значения на 230% (р=0,001), составив 41,91±5,3 мкМЕд/мл. Значительный рост КРП зафиксирован также в подгруппе мужчин и женщин, принимающих алискирен в комбинации с лозартаном - на 70% к моменту выписки из стационара (13,6±3,9 и 23,12±4,4 мкМЕд/мл соответственно, р=0,033) и на 180 % в конечной точке наблюдения (38,08±5,6 мкМЕд/мл, р=0,001). (Таблица 3, рисунок И).

В отличие от однонаправленных изменений КРП в подгруппах П1А и IIIB, в группах терапии иАПФ и сартаном вектор динамики данного показателя изменялся (рисунок 12). Так в первой группе на 15-18 сутки увеличение КРП было менее значимо - на 64,9% от исходных значений, однако достоверно: от 16,7±4,7 до 27,55±3,9 мкМЕд/мл, р=0,021, в то время как через один год direct renin снизился на 67,6% от исходного определения и на 80,1% от максимального значения при выписке, составив 5,41±0,9 мкМЕд/мл, что отражает компенсаторное увеличение активности ренина плазмы. Во второй группе в указанные сроки мониторирования КРП увеличилась на 80%: от 17,2±5,1 до 30,96±3,9 мкМЕд/мл, р=0,007, а в последующем снизилась на 90% от уровня, зафиксированного перед выпиской (3,96±0,4 мкМЕд/мл), также отражая гиперактивность компонентов РААС, находящихся в начальной части ее каскада. Необходимо отметить, что в группах терапии эналаприлом и лозартаном КРП спустя 12 месяцев была высоко-достоверно ниже, чем её уровни, зафиксированные на момент поступления в стационар (р<0,001). Выявленное нами значительное увеличение КРП в подгруппе терапии алискиреном говорит о его высокой способности к снижению активации РААС. Умеренное увеличение КРП в подгруппе комбинации алискирена и лозартана, меньшее, чем в подгруппе монотерапии алискиреном, но большее, чем в группах лечения лозартаном или эналаприлом, где, напротиз, отмечается уменьшение уровней direct renin, позволяет сделать вывод, что алискирен снижает активность РААС не только в монотерапии, но и в комбинации с сартаном, позволяя нивелировать компенсаторное увеличение активности ренина,

ассоциированное с последним, что согласуется с ранее опубликованными данными о ренопротективном и кардиопротективном эффектах, проявляющихся независимо от снижения АД, и имеет благоприятные нейрогуморапьные эффекты у пациентов с симптоматической сердечной недостаточностью (Eduardo Pimenta, 2009). Полученные результаты согласуются с данными Parving и Persson (2008), которые продемонстрировали более высокий ренопротективный эффект алискирена в сравнении слозартаном.

иАПФ АРА ПИР ПИР+АР/

иАПФ АРА ПИР ПИР+АРА

Рисунок 10. Динамика показателей СК на фоне Рисунок 11. Динамика показателей КРП

различных вариантов терапии у больных на фоне различных вариантов терапии у сердечной недостаточностью больных сердечной недостаточностью

исходно выписка

Рисунок 12. Динамика изменения КРП от исходных значений и через год наблюдения на фоне различных вариантов терапии ХСН.

Таблица 3.

Динамика изменения показателей КРП, измеренной в вертикальном положении, МАУ, расчетной СКФ, сывороточного креатинина и мочевины крови в подгруппах терапии е течение периода наблюдения.

Группы сравнения(лечения)

иАПФ (I группа) АРА (11 группа) III группа (п=59)

III А - ПИР III В - ПИР +АРА

абс. % Р абс. % Р абс. % Р абс. % Р

КРП исходно 16,7±4,7 17,2±5,1 12,7±3,9 13,6±3,9

КРП при выписке из стационара 27,55±3,9 Т64,9 0,021 30,96±3,9 180,0 0,007 26,16±2,8 105,9 0,001 23,12±4,4 170,0 0,001

КРП через год наблюдения 5,41 ±0,9 141,9 0,001 3,96±0,4 164,6 0,001 41,91±5,3 Г 20,9 0,048 38,08±5,6 122,8 0,031

Динамика изменения КРП от исходных значений и через год наблюдения J 67,6% <0,001 177,0% <0,001 1230,0% <0,001 1180,0% <0,001

МАУ исходно 215±10,3 199±12,7 162±9,3 158±13,3

МАУ при выписке из стационара 191±12,3 111,2 0,034 172±13,5 113,6 0,033 137±7,7 115,4 0,039 123±8,7 122,2 0,004

МАУ через год наблюдения 149±9,1 113,4 0,031 116±6,1 112,8 0,042 91±5,4 110,8 0,036 81±4,1 134,1 0,049

Динамика изменений МАУ от исходных значений и через год наблюдения |30,7% 0,001 141,7% 0,001 143,8% 0,001 148,7% 0,001

СКФ исходно 69±2,8 68±2,2 74±3,2 72±3,2

СКФ при выписке из стационара 71 ±4,6 2,9 0,024 73±1,06 7,4 0,031 78±2,9 5,4 0,042 74±1,8 2,8 0,021

СКФ через год наблюдения 74±1,1 2,8 0,008 79±1,7 1.3 0,037 89±2,3 9,9 0,004 88±3,1 6,6 0,001

Динамика изменения СКФ от исходных значений и через год наблюдения |7,2% 0,001 116,2% 0,001 120, 0,001 122,2% 0,001

СК исходно 161,7±6,7 155,2±5,1 145,7±3,9 149,6±4,3

СК при выписке из стационара 148,5±4,9 18,2 0,072 130,6±3,9 115,9 0,007 11б,б±2,8 119,9 0,001 115,2±4,4 123,0 0,001

СК через год наблюдения 110,4±3,1 125,7 0,001 105,4±2,8 Ц9,3 0,001 95,3±5,3 118,3 0,048 90,4±5,6 121,5 0,031

Динамика изменения СК от исходных значений и через год наблюдения 131,7% <0,001 132,1% <0,001 134,6% <0,001 139,6% <0,001

Мочевина крови исходно 12,8±1,3 11,2±2,7 11,5±2,1 11,8±!,8

Мочевина крови при выписке из стационара 9,9±2,3 122,7 0,043 9,2±1,5 117,8 0,037 7,8±1,7 132,2 0,009 7,2±1,2 139,0 0,004

Мочевина крови через год наблюдения 7,2±2,1 127,3 0,047 5,9±1,01 135,9 0,023 5,2±1,4 133,3 0,003 5,1±1,1 129,9 0,049

Динамика изменений мочевины крови от исходных значений и через год наблюдения 143,75% 0,001 147,3% 0,001 154,8% 0,001 148,7% 0,001

Анализируя данные проведённого исследования можно сказать, что во всех трех группах лечения (иАПФ, АРА, ПИР и комбинированной терапии ПИР+АРА) отмечена положительная динамика клинического течения ХСН, обусловленная стабилизацией гемодинамических показателей, все препараты подтвердили свою способность благоприятно влиять на геометрию и функцию ремоделированного миокарда. На фоне лечения иАПФ снижается уровень конечного диастолического давления левого желудочка, повышается толерантность к нагрузкам и снижается функциональный класс сердечной недостаточности и существенно замедляется прогрессирование ХСН. Но, тем не менее, они оказались несколько менее эффективными у больных с ХСН с сохраненной систолической функцией ЛЖ. Похожие результаты получены и при лечении сартаном. Практическим аспектом является его лучшая переносимость, что выражается в более редком развитии как сухого кашля, так и гипотензии. Полученные нами данные свидетельствуют о том, что в терапии ХСН иАПФ и сартаны дают примерно одинаковые результаты в отношении их влияния на морфометрию сердца. Кроме того, не выявлено существенной позитивной динамики в изменениях вариантов НДФ ЛЖ как у больных с «аномальным», так и «псевдонормальным» вариантами НДФ ЛЖ в I и II группах лечения. У ряда больных с ХСН на фоне терапии иАПФ и сартаном развивается «феномен выскальзывания» нейрогуморальных систем из-под фармакологической блокады, что является наиболее реальной причиной существенного снижения клинической эффективности проводимого лечения иАПФ и сарганами.

В группе лечения ПИР (алискирен) в сочетании с сартаном (лозартаном) на фоне базисной терапии ß-блокатором и АА у обследуемой группы пациентов достигнута существенная позитивная динамика в изменениях вариантов НДФ ЛЖ как у больных с «аномальным», так и «псевдонормальным» вариантами НДФ ЛЖ. Кроме того, отмечена высокая клиническая эффективность препарата алискирен у больных высокого сердечно-сосудистого риска, стойкое снижение АД на протяжении 24 часов и в случае пропуска дозы (через 48час.), сохранение эффекта на протяжении одного года, нефро- и кардиопротективное действие, отсутствие синдрома отмены, взаимное усиление эффектов в комбинации с другими гипотензивными лекарственными препаратами и хорошая переносимость.

Во всех изучаемых группах фармакотерапии ХСН выявлен достоверный нефропротективный эффект, при этом на фоне комбинированной терапии ПИР+АРА достигнута максимальная нефропротекция - снижение МАУ на 48,7% через год лечения (р<0,001), а в группе лечения эналалрилом - на 30,7% (р<0,001) от исходных значений, в группе терапии лозартаном - на 41,7% (р<0,001), в подгруппе IIIA - на 43,8 % (р<0,001). Подобная динамика обнаружена и при исследовании расчетной СКФ, которая также более высоко достоверно повышалась в подгруппе ША - на 20,3 % от исходных данных (р = 0,001), в подгруппе IIIB - на 22,2 % (р<0,001), при том, что в группе II (терапия сартаном) этот показатель составил 16,2 % (р<0,001), а в группе I (терапия иАПФ) 7,2 % (р<0,001). Выявлен дозозависимый эффект алискирена на величину микроальбуминурии (р=0,005 по t-критерию).

Проведение углубленного корреляционного и регрессионного анализа влияния переменных дозы, возраста, тендерной принадлежности, массы тела, показателей систолического АД на функциональную способность почек в течение всего периода наблюдения выявило прямые ассоциативные связи между морфометрическими и скоростными показателями левых отделов сердца и СКФ, МАУ, CK и установило, что регрессионная модель адекватно описывает связи зависимой и независимых переменных и выявляет дозозависимый эффект на величину альбуминурии, СКФ в группах лечения сартаном, ПИР и комбинированной терапии. При линейном регрессионном анализе обнаружено, что в группе больных с «аномальным» вариантом НДФ ЛЖ на фоне годичной терапии иАПФ увеличение ФВ было достоверно прямо ассоциировано с молодым возрастом пациентов (р=0,006) и не связано с дозой эналаприла (р=0,268), исходным уровнем систолического АД (р=0,570) и тендерной принадлежностью (р=0,842). Выяснено, что увеличение ФВ ЛЖ после годичной терапии сартаном (лозартаном) при «аномальном» варианте НДФ ЛЖ было достоверно обратно ассоциировано с предшествующим уменьшением МАУ (р=0,032), при «псевдонормальным» варианте НДФ ЛЖ выявлены достоверные корелляционные связи с предшествующим увеличением СКФ (р=0,015), что подтверждает способность лозартана тормозить прогрессирование нарушений функциональной способности почек при ХСН. Получен достоверный положительный дозозависимый эффект через 18 дней лечения ПИР в группе больных с «аномальным» вариантом НДФ ЛЖ, подтвержденный проведением многофакторного анализа, обнаружена прямая зависимость увеличения IVRT и дозы алискирена (р=0,034), при отсутствии его влияния на СКФ2 (р=0,101). Проведение линейного регрессионного анализа выявило, что снижение МАУ в группе лечения ПИР у больных с «псевдонормальным» вариантом НДФ ЛЖ имело прямую корреляционную связь с дозой алискирена (р=0,005) и не зависело от уровня систолического давления (р=0,109), тендерной принадлежности (р=0,723), возраста (р=0,812) и массы тела (р=0,781).

Следует иметь в виду, что подавляющему большинству больных АГ уже на первом этапе лечения необходима комбинированная антигипертензивная терапия, и, как показано в клинических исследованиях программы ASPIRE HIGHER, в составе комбинаций алискирен сохраняет свою эффективность, независимо от исходной активности ренина плазмы (Арутюнов Г.П.,2009). Оценка эффективности ПИР у больных ХСН весьма актуальна по той простой причине, что на сегодняшний день нет сомнений в том, что применение сартанов и иАПФ в лечении АГ, а также при ХСН, сопровождается увеличением активности ренина плазмы, и зачастую такая монотерапия оставляет высокий остаточный риск сердечно-сосудистых осложнений (Wood J.M., Maibaum J., Rahuel J. et al.,2003). Наибольшая эффективность ПИР очевидна при тех вариантах АГ, при которых отмечается тенденция к повышению плазменной активности ренина (эссенциальная АГ, ожирение, МС, СД типа 2, хроническая почечная недостаточность).

Выводы:

1. Динамическое наблюдение за больными с прогрессирующей ХСН в течение года выявило позитивную динамику течения заболевания в виде достоверного увеличения доли больных с ХСН IФК (NYHA) (р=0,014) во всех группах терапии различными модуляторами РААС, что выразилось в достоверном уменьшении частоты повторных госпитализаций по поводу всех кардиальных причин (р<0,001). Так, в группах лечения иАПФ и АРА данный показатель к концу года составил 10,8% и 3,8%, а в подгруппах лечения алискиреном и в комбинации его с лозартаном 2,35% и 3,9% соответственно (р<0,001).

2. Сравнительный анализ в группах лечения иАПФ и АРА показал, что на фоне 12-месячной терапии указанными препаратами имело место достоверное уменьшение продольного (р<0,001) и поперечного размеров ЛП (р<0,001), уменьшение КСО (р<0,001) и КДО (р<0,001) ЛЖ, систолического (р<0,001) и диастолического (р<0,001) размеров ЛЖ, увеличение ФВ ЛЖ (р<0,001). Но соотношение пиковых скоростей Ve/Va у больных с «аномальным» типом НДФ ЛЖ в течение года терапии более высоко достоверно увеличивалось в группе лечения иАПФ и достоверно не изменялось в группе лечения АРА.

3. Показано, что степень нарушения диастолической функции ЛЖ, а именно, величин: расслабления, наполнения, растяжимости (податливости) и жесткости стенок ЛЖ, имеет прямые ассоциативные связи со степенью почечной дисфункции, что подтверждено данными корреляционного анализа. Получены статистически значимые прямые корелляционные связи на фоне годичной терапии комбинацией алискирена и лозартана между величиной СКФ и показателям! систолических размеров ЛЖ (р<0,05), систолического объема ЛЖ (р=0,014), и обратньи корреляционные связи с фракцией выброса ЛЖ (р<0,05), скоростью ТМП в период поздней диастолического наполнения ЛЖ (Va) (р=0,008). Микроальбуминурия достоверно уменьшалас: параллельно с улучшением диастолической функции левого желудочка сердца уже через 18 днеГ терапии и с увеличением КСР ЛЖ (р<0,05) и КСО ЛЖ (р<0,05) в группе лечения ПИР.

4. Во всех изучаемых группах фармакотерапии ХСН выявлен достоверный нефропротективныГ эффект, при этом на фоне комбинированной терапии ПИР+АРА достигнута максимальна нефропротекция - снижение МАУ на 48,7% через год лечения (р<0,001), а в группе лечени эналаприлом - на 30,7% (р<0,001) от исходных значений, в группе терапии лозартаном - на 41,7? (р<0,001), в подгруппе IIIA - на 43,8 % (р<0,001). Подобная динамика обнаружена и при исследовали: расчетной СКФ, которая также более высоко достоверно повышалась в подгруппе IILA - на 20,3% о исходных данных (р = 0,001), в подгруппе ИШ - на 22,2 % (р<0,001), при том, что в группе II (терапи сартаном) этот показатель составил 16,2 % (р<0,001), а в группе I (терапия иАПФ) 7,2 % (р<0,001 Выявлен достоверный дозозависимый эффект алискирена на величину микроальбуминурии (р=0,005 п t-критерию)

5. Проведенный многофакторный анализ показал, что увеличение ФВ ЛЖ после годичной терапи сартаном (лозартаном) при «аномальном» варианте НДФ ЛЖ имеет обратную достоверну! корреляционную связь с предшествующим уменьшением МАУ (р=0,032). При «псевдонормальном варианте НДФ ЛЖ выявлена достоверная прямая ассоциативная связь с предшествующим увеличение] СКФ (р=0,015), что подтверждает способность лозартана тормозить прогрессирование нарушени" функциональной способности почек при ХСН. Получен достоверный положительный дозозависимы" эффект через 18 дней лечения ПИР в группе больных с «аномальным» вариантом НДФ ЛЯ подтвержденный проведением многофакторного анализа, выражающийся в обнаруженной прямо" корреляционной зависимости увеличения IVRT от дозы алискирена (р=0,034) и снижении МАУ у эти

больных с «псевдонормальным» вариантом НДФ ЛЖ, а также прямо ассоциированным с дозой алискирена (р=0,005).

6. Обнаружено значительное увеличение концентрации ренина плазмы у больных, леченных алискиреном (подгруппа III А - на 230% через 12 месяцев терапии, а в подгруппе III В (ПИР+АРА) на 180%), что свидетельствует о высокой способности этого препарата к снижению активности РААС в начальной части ее каскада.

Практические рекомендации:

1. Уже при первом знакомстве с больным ХСН необходимо проводить ЭХОКГ и определять основные параметры трансмитрального потока и оценивать систолическую и диастолическую функции левого желудочка.

2. Целесообразно определение следующих ЭХО КГ-показателей, значимых для оценки тяжести сердечной недостаточности: времени изоволюметрического расслабления ЛЖ, величины пиковых скоростей ТМП и их соотношения, сократительной способности левого желудочка, что позволяет наиболее рано выявлять дисфункцию миокарда и определять тип диастолической дисфункции, как предиктора прогрессирующей ХСН.

3. При обследовании больных ХСН необходимо оценивать функциональную способность почек (МАУ, КРП, СКФ) и определять необходимость её коррекции.

4. БРА II, ПИР и комбинация ПИР+АРА могут быть рекомендованы в лечении больных ХСН наряду с ингибиторами АПФ, что увеличивает эффективность лечения, защиту органов-мишеней и обеспечивает дополнительные преимущества по влиянию на клинические исходы.

Список основных работ, опубликованных по теме диссертации:

1. Цыганкова О.В., Руяткина ЛА., Бондарева З.Г., Арутюнян И.В. Метаболический синдром как предиктор ишемической болезни сердца и сахарного диабета. // Актуальные проблемы медицины. Клиника, диагностика и лечение воспалительных заболеваний в терапевтической практике: Тез. докл. II городской науч.-практ. конф. Новосибирск, 2008. С.70-73, автора 0,06 п.л.

2. Руяткина Л.А., Цыганкова О.В., Бондарева З.Г., Арутюнян И.В. Влияние ренитека на гемодинамические и метаболические параметры у мужчин с артериальной гипертонией и абдоминальным ожирением. // Реабилитация и вторичная профилактика в кардиологии: Тез. докл. VIII Российской научной конференции с международным участием. Москва, 2009. С.185, автора 0,06 п. л.

3. Цыганкова О.В., Бондарева З.Г., Федорова Е.Л., Арутюнян И.В., Блинкова М.А. Женское лицо ишемической болезни сердца: метаболический и психологический статус пациенток разного возраста с острым инфарктом миокарда. // Фундаментальные исследования. 2010. №11. С.133-138, автора 0,06 пл.

4. Bondareva Z.G., Ekimova Y.S., Tsygankova O.V., Arutyuyan I.V., Fedorova E.L. The influence of direct renin inhibitor aliskiren on diastolic left ventricular dysfunction in patients with refractory arterial hypertension and chronic heart failure. // Materials of the Ilnd international congress «Cardiology at a crossroad of sciences». Turnen, 2011. P. 4-5, autor 0,06 пл.

5. Бондарева З.Г., Екимова Ю.С., Цыганкова О.В., Федорова ЕЛ., Арутюнян И.В. Эффективность, безопасность и органопротективиые свойства селективного ингибитора ренина алискирена в лечении артериальной гипертонии I степени и Сердце. 2011. Т.10-. К-3 (59). С. 151-155, автора 0,06 пл.

6. Арутюнян И.В., Бондарева З.Г., Цыганкова О.В., Екимова Ю.С., Латынцева Л.Д. Тройная нейрогуморальная блокада в терапии больных хронической сердечной недостаточностью, эффективность и безопасность. // Бюллетень СОРАМН, 2011. №5. С. 36-47, автора 0,43 п.л.

7. Бондарева З.Г., Цыганкова О.В., Екимова Ю.С., Арутюнян И.В., Федорова Е.Л., Латынцева Л.Д. Варианты диастолической дисфункции левого желудочка у больных рефрактерной артериальной гипертензией и хронической сердечной недостаточностью на фоне терапии прямым ингибитором ренина алискиреном // Материалы Российского национального конгресса кардиологов. Москва, 2011. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2011. №10(6). Приложение 1. С.39, автора 0,25 пл.

8. Бондарева З.Г., Екимова Ю.С., Цыганкова О.В., Федорова Е.Л., Арутюнян И.В. Эффективность, безопасность и органопротективные свойства селективного ингибитора ренина алискирена в лечении

артериальной гипертонии 1 степени.// Конгресс «Человек и лекарство -2011» Москва.

9. Цыганкова О.В., Арутюнян И.В., Бондарева З.Г., Федорова E.JI., Старичков А.А., Латынцес Л.Д., Блинкова МА Нефропротективный эффект различных модуляторов ренин-ангиотензи! альдостероновой системы у пациентов с хронической сердечной недостаточностью. // FUNDAMENTA RESEARCH. 2011. №11. С. 382-386, автора 0,25 пл.

10. Бондарева З.Г., Арутюнян И.В., Цыганкова О.В., Екимова Ю.С., Латынцева ЛJ. Концентрация ренина плазмы у больных с хронической сердечной недостаточностью при различны терапевтических вариантах блокады ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). , Материалы IV национального конгресса терапевтов. Москва, 2011. С. 26, автора 0,06 пл.

11. Tsygankova O.V., Platonov D„ Arutyunyan I.V., Bondareva Z.C Do early and late nephroprotective effects differ with different inhibitors of renin-angiotensin-aldosteron systei in chronic heart failure patients? // Materials of ESC Congress, Munich, 2012.-P.4560 // European Ilea Journal, 2012; 33 (Abstract Supplement ).-P.808-809, автора 0,25 п.л.

Список сокращений

IVRT - время изоволюметрического расслабления ЛЖ (isovolumic relaxation time)

Va - максимальная скорость потока в фазу систолы предсердий

Ve - максимальная скорость потока в фазу быстрого наполнения ЛЖ

AA - антагонисты альдостерона

APA - антагонисты рецепторов ангиотензина II

ДСН - диастолическая сердечная недостаточность

ДФ - диастолическая функция

иАПФ - ингибиторы ангиотензипревращающего фермента

КДОЛЖ - конечно-диастолический объем ЛЖ

KCO ЛЖ - конечно-систолический объем ЛЖ

КДРЛЖ - конечно-диастолический размер ЛЖ

KCP ЛЖ - конечно-систолический размер ЛЖ

КРП - концентрация ренина плазмы

МАУ - микроальбуминурия

MK - митральный клапан

НДФЛЖ - нарушение диастолической функции левого желудочка

ОЛЖН - острая левожелудочковая недостаточность

ПИР - прямые ингибиторы ренина

РААС - ренин-ангиотензин-альдостероновая система

CK - сывороточный креатинин

СКФ - скорость клубочковой фильтации

ТМДП - трансмитральный диастолический поток

ФВ - фракция выброса

хсн - хроническая сердечная недостаточность

Подписано к печати 21.11.12 Формат 60x84. Усл. Печатных листов 1 Бумага: офсетная. Тираж: 100 экз. Номер заказа №203 ООО «Типография ЮГУС», ИНН 5402548639 Г. Новосибирск, ул. Запесского, 4