Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:ЗНАЧЕНИЕ БИОЛОГИЧЕСКИХ МАРКЕРОВ И БИОИМПЕДАНСНОГО ВЕКТОРНОГО АНАЛИЗА В ДИАГНОСТИКЕ И ПРОГНОЗИРОВАНИИ ИСХОДОВ ОСТРОГО КАРДИОРЕНАЛЬНОГО СИНДРОМА ПРИ ДЕКОМПЕНСАЦИИ ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ

005049866

На правах рукописи

КЛИМЕНКО Анна Сергеевна

ЗНАЧЕНИЕ БИОЛОГИЧЕСКИХ МАРКЕРОВ И БИОИМПЕДАНСНОГО ВЕКТОРНОГО АНАЛИЗА В ДИАГНОСТИКЕ И ПРОГНОЗИРОВАНИИ ИСХОДОВ ОСТРОГО КАРДИОРЕНАЛЬНОГО СИНДРОМА ПРИ ДЕКОМПЕНСАЦИИ ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ

14.01.04 - внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 1 ФЕВ 2013

Москва -2013

005049866

Работа выполнена на кафедре пропедевтики внутренних болезней медицинско факультета Федерального государственного бюджетного образовательно учреждения высшего профессионального образования «Российский университ дружбы народов»

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Кобалава Жанна Давидовна Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Козловская Лидия Владимировна

кафедры терапии и профболезней

медико-профилактического факультета

ГБОУ ВПО Первый МГМУ

им. И.М. Сеченова Минздрава России

доктор медицинских наук, Явелов Игорь Семенович

ведущий научный сотрудник

лаборатории клинической кардиологии

ФГБУН НИИ физико-химической медицины

ФМБА России

Ведущая организация:

Государственное бюджетное образовательное учреждение высше профессионального образования «Московский государственный медик стоматологический университет имени А.И. Евдокимова» Министерст здравоохранения Российской Федерации

Защита состоится «07» марта 2013 г. в 13 часов на заседании диссертационно совета Д 212.203.18 при Федеральном государственном бюджетнс образовательном учреждении высшего профессионального образован! «Российский университет дружбы народов» (117292, г. Москва, ул. Вавилова, д. 6 ГБУЗ ГКБ №64 ДЗМ)

С диссертацией можно ознакомиться в читальном зале УНИБЦ (Научн библиотека) РУДН по адресу: 117198, г. Москва, ул. Миклухо-Маклая, д.6

Автореферат разослан ¿yZtfPiSl/' 2013 г.

Ученый секретарь диссертационного совета Д 212.203.18:

доктор медицинских наук, профессор Киякбаев Г.]

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы.

Кардиоренальные взаимодействия привлекают в последние годы все большее внимание, что обусловлено значительным ростом распространенности сердечнососудистой и почечной патологии, сахарного диабета (СД), ожирения, увеличением продолжительности жизни больных при этих заболеваниях и частым применением интервенционных методов обследования и лечения (Мухин H.A., Моисеев B.C., Кобалава Ж.Д., 2002-2004, 2008).

Нарушение функции почек - одно из самых важных сопутствующих состояний при сердечной недостаточности (СН). Снижение расчетной скорости клубочковой фильтрации (СКФ) - важный предиктор сердечно-сосудистых осложнений (ССО) и смертности (Hillege H.L., 2006; Шутов A.M., 2012). При этом исходная СКФ является более сильным предиктором неблагоприятных исходов, чем фракция выброса (ФВ) левого желудочка (Bock J.S., 2010; Ronco С., 2012).

Острый кардиоренальный синдром (ОКРС) осложняет декомпенсацию хронической сердечной недостаточности (ХСН) в 25-70% случаев (Gottlieb S.S., Krumholz Н.М., 2000; Forman D.E., 2004; Zhou Q., 2012). Установлено, что у больных с острой декомпенсацией ХСН (ОДХСН) развитие острого почечного повреждения (ОПП) ассоциируется с более продолжительной госпитализацией и большей частотой повторных госпитализаций по поводу ХСН, прогрессированием хронической болезни почек (ХБП), повышением риска сердечно-сосудистой и общей смертности (Bock J.S., 2010; Ronco С., 2012; Zhou Q., 2012). ОКРС -независимый предиктор годичной смертности пациентов с декомпенсацией ХСН. Риск негативных исходов увеличивается независимо от транзиторности или устойчивости ОПП (Latchamsetty R., 2007, Gottlieb S.S., 2012). Актуально определение предикторов развития и неблагоприятных исходов ОПП у больных на фоне ХБП и ОПП de novo (Ronco С., 2012; Zhou Q., 2012).

Перегрузка объемом рассматривается в настоящее время в качестве главного предиктора заболеваемости, смертности и повторных госпитализаций по поводу ХСН (Adams К., 2005). Ошибки в оценке статуса гидратации приводят к отсутствию необходимого лечения или назначению избыточной терапии, что ассоциируется с ухудшением прогноза. Неправильная оценка гидратации пациентов может быть обусловлена слабой корреляцией между физическими признаками перегрузки объемом и реально существующей гиперволемией (Androne A.S., 2004; Ronco С., 2010). Необходим поиск рутинных объективных методов оценки гидратации непосредственно у постели больного. Биоимпедансный векторный анализ (БИВА) является быстрым, точным, неинвазивным методом оценки статуса гидратации пациентов, который коррелирует с функциональным классом ХСН и обладает высокой диагностической точностью в отношении дифференциальной диагностики одышки (Parinello G., 2008). Значение БИВА по сравнению с клинической оценкой гидратации в оценке риска развития и прогнозирования исходов ОКРС требует уточнения.

Своевременная диагностика ОКРС имеет определяющее значение для тактики ведения пациентов и прогноза. Клинические проявления запаздывают (повышение уровня креатинина сыворотки (СКр) и симптомы наблюдаются уже на фоне развившегося ОПП), что требует изучения и внедрения в клиническую практику

лабораторных и инструментальных методов для раннего выявления ОПП. наиболее значимым маркерам ОПП относят ассоциированный с нейтрофильн желатиназой липокалин (NGAL), провоспалительный интерлейкин-18 (ИЛ-18) цистатин С (Devarajan Р., 2011; Haase М., 2011). Изучается возможное совместного применения биомаркеров ОПП и БИВА для диагностики ОКРС прогнозирования его исходов.

Цель исследования: изучить распространенность, детерминанты развития прогноза острого кардиоренального синдрома у пациентов с декомпенсаци хронической сердечной недостаточности и разработать алгоритм стратификац больных по риску его развития.

Задачи исследования:

1. Изучить частоту, тяжесть, варианты и исходы острого кардиоренальнс синдрома у пациентов, госпитализированных с декомпенсацией хроническ сердечной недостаточности.

2. Оценить значение биологических маркеров (NT-концевого фрагмеь предшественника мозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP), цистати С в сыворотке крови, NGAL и ИЛ-18 в моче) для ранней диагностики краткосрочного прогноза острого почечного повреждения у больных с остр! кардиоренальным синдромом.

3. Изучить возможности биоимпедансного векторного анализа по сравнен] с физическими и рентгенологическими методами в определении стат) гидратации у больных с острой декомпенсацией хронической сердечн недостаточности.

4. На основании совместного использования биомаркеров и биоимпеданснс векторного анализа изучить предикторы развития и неблагоприятного прогне острого кардиоренального синдрома и разработать алгоритм стратификац больных по риску его развития.

Научная новизна.

Изучена частота, тяжесть и исходы острого кардиоренального синдрома пациентов, госпитализированных с декомпенсацией ХСН (п=183). Установлег что ОПП развивается в 41% случаев, в 63% - в первые 4 суток госпитализащ представлено преимущественно I (53%) и III (43%) стадиями, являет транзиторным в 55% случаев. Установлено, что ОПП на фоне ХБП развивается 63% случаев. Пациенты с ОПП на фоне ХБП по сравнению с пациентами с ОГ без анамнеза ХБП (ОПП de novo) характеризовались меньшей 30-дневн смертностью, большей частотой повторных госпитализаций по поводу сердечн недостаточности.

Проанализировано значение биологических маркеров в диагностике определении краткосрочного прогноза острого кардиоренального синдрома (п=5 Установлено, что повышение ассоциированного с нейтрофильной желатиназ липокалина и интерлейкина-18 в моче, а также цистатина С в сыворотке являет не только маркером уже развившегося ОПП, но и предиктором его развития течение госпитализации. Выявлено, что повышение уровня ассоциированного нейтрофильной желатиназой липокалина в моче при поступлении >184,3 нг/i ассоциировано с персистирующим характером ОПП и более высоким риск« летального исхода в течение 30 дней.

Изучено значение биоимпедансного векторного анализа в оценке статуса гидратации по сравнению с физическими и рентгенологическими методами. У 78% пациентов с острой декомпенсацией ХСН признаки гипергидратации выявлены по данным физического обследования и биомпедансного векторного анализа, у 9% -только по данным биоимпедансного векторного анализа. Установлено, что пациенты с гипергидратацией только по данным биоимпедансного векторного анализа характеризовались большей фракцией выброса левого желудочка, меньшим уровнем ЫТ-ргоВКР, мочевины, цистатина С в сыворотке крови и интерлейкина-18 в моче. Продемонстрировано, что у больных с гипергидратацией только по данным биоимпедансного векторного анализа ОПП являлось транзиторным и ассоциировалось с отсутствием неблагоприятных исходов.

Установлены предикторы развития острого кардиоренального синдрома и его неблагоприятных исходов. Выявлено, что независимыми факторами, повышающими вероятность развития ОПП у пациентов с декомпенсацией ХСН являются: креатинин сыворотки >118 мкмоль/л, реактивное сопротивление Хс <20,8 Ом/м, цистатин С в сыворотке крови >13169 нг/мл, гемоглобин <110 г/л, ассоциированный с нейтрофильной желатиназой липокалин >184,3 нг/мл, одышка по шкале Борг >8 баллов, возраст >70 лет.

У пациентов с острым кардиоренальным синдромом по сравнению с пациентами без ухудшения функции почек выявлены более высокая 30-дневная смертность (17,3% и 0%) и более частые повторные госпитализации по поводу сердечной недостаточности в течение 6 месяцев (48% и 37%). Установлены независимые предикторы 30-дневной летальности (в порядке уменьшения значимости): сахарный диабет, мужской пол, уровень систолического АД при поступлении >136 мм рт.ст; и повторных госпитализаций по поводу ХСН в течение 6 месяцев - ХБП, реактивное сопротивление <20,8 Ом/м.

Практическая значимость.

На основании анализа анамнестических, клинико-демографических, лабораторно-инструментальных данных пациентов, госпитализированных с ОДХСН, установлена частота, тяжесть, варианты ОКРС и предикторы его развития, что позволяет исходно выделить группу пациентов с высоким риском ухудшения функции почек в ходе госпитализации.

Изучение уровня биомаркеров ОПП в группах пациентов с ОКРС и без ухудшения функции почек продемонстрировало, что развитие ОКРС ассоциировано с более высокими уровнями биомаркеров (ЫвДЬ и ИЛ-18 в моче, цистатина С в сыворотке), что обусловливает целесообразность их определения как маркеров уже развившегося ОПП и в качестве предикторов развития ухудшения функции почек в течение госпитализации.

Изучение возможностей БИВА в оценке гидратации пациентов с ОДХСН продемонстрировало, что применение БИВА позволяет выделить группу пациентов с гиперволемией при отсутствии выраженных клинических проявлений системного застоя. Полученные данные делают обоснованным применение физического и рентгенологического обследования совместно с БИВА для адекватной оценки статуса гидратации пациентов с ОДХСН.

Установлены предикторы развития ОКРС (в порядке уменьшения значимости): креатинин сыворотки при поступлении >118 мкмоль/л, реактивное сопротивление Хс <20,8 Ом/м, цистатин С в сыворотке крови >13169 нг/мл,

гемоглобин <110 г/л, ЫвАЬ в моче >184,3 нг/мл, одышка по шкале Борг >8 балле возраст >70 лет, что необходимо учитывать при стратификации больных декомпенсацией ХСН по риску развития ОПП.

У больных с ОКРС установлены предикторы 30-дневной смертности (С, мужской пол, уровень САД >136 мм рт.ст.) и повторных госпитализаций по пово; ХСН в течение 6 месяцев (ХБП, реактивное сопротивление <20,8 Ом/м), ч' позволит идентифицировать подгруппы пациентов с высоким рискс неблагоприятных исходов.

Положения, выносимые на защиту.

1. Острый кардиоренальный синдром развивается у 41% больны госпитализированных с декомпенсацией хронической сердечной недостаточност в 63% случаев - на фоне хронической болезни почек.

2. Повышение уровня биомаркеров ОПП (ассоциированного с нейтрофильнс желатиназой липокалина и интерлейкина-18 в моче, цистатина С в сыворот] крови) является предиктором развития и неблагоприятного прогноза остро: кардиоренального синдрома. Уровень ассоциированного с нейтрофильнс желатиназой липокалина в моче при поступлении >184,3 нг/мл ассоциирован персистирующим характером ОПП и более высоким риском летального исхода.

3. Биоимпедансный векторный анализ дополняет данные физических рентгенологических методов оценки статуса гидратации у больных декомпенсацией ХСН. У 9% больных признаки гипергидратации выявляют! только при использовании биоимпедансного векторного анализа. У больных гипергидратацией только по данным биоимпедансного векторного анализа ОП является транзиторным и ассоциируется с отсутствием неблагоприятных исходов.

4. Пациенты с острым кардиоренальным синдромом по сравнению пациентами без ухудшения функции почек характеризуются более высокой 3 дневной летальностью и более частыми повторными госпитализациями по пово,! сердечной недостаточности в течение 6 мес. Предикторами неблагоприятнь исходов являются СД, анамнез ХБП, гипергидратация по данным БИВА, мужскс пол.

Внедрение в практику.

Результаты исследования внедрены в практическую работу и учебный проце> на кафедре пропедевтики внутренних болезней и факультетской терапии РУДН, также в практическую работу кардиологических и терапевтических отделет ГЪУЗ ГКБ №64 ДЗМ (Москва).

Апробация работы проведена на расширенном заседании кафедр пропедевтики внутренних болезней и кафедры факультетской тераго медицинского факультета ФГБОУ ВПО Российского университета дружб народов и сотрудников ГБУЗ ГКБ №64 ДЗМ г. Москвы 19 сентября 2012 Материалы диссертации доложены на IV Всероссийской конференщ «Неотложная кардиология-2011» (Москва, 2011), Европейском конгрессе г сердечной недостаточности (Белград, 2012), XXIII Европейском конгрессе г артериальной гипертонии (Лондон, 2012), ХЫХ Конгрессе Европейской почечне ассоциации и Европейской ассоциации диализа и трансплантации (Париж, 2012 Московском городском научном обществе кардиологов (Москва, 2012 Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2012).

Публикации: По результатам диссертации опубликовано 11 работ, в том числе 3 работы в изданиях, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на_страницах и

состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, результатов собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и

списка литературы, включающего_ отечественных и _зарубежных

источников. Работа содержит_таблицы и_рисунков.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования. В исследование включены 183 пациента (125 мужчин), экстренно госпитализированных с клиническими проявлениями ОДХСН. ОДХСН диагностировалась на основании общепринятых критериев: быстрое внезапное нарастание симптомов СН у пациентов с ранее диагностированной ХСН при наличии объективных признаков поражения сердца (систолическая и/или диастолическая дисфункция по данным эхокардиографического исследования (ЭХО-КГ))-

Не включали больных с острым коронарным синдромом, терминальной стадией хронической почечной недостаточности, тяжелыми нарушениями функции печени, аутоиммунными и онкологическими заболеваниями.

В анализ включены пациенты в возрасте от 45 до 84 лет (в среднем 68,9±9,4 лет). Длительность ХСН составила от 1 месяца до 18 лет (в среднем 3,6±3,0 года). АГ в анамнезе имели 86,9%, ИБС - 55,7%, перенесенный инфаркт миокарда 53% и инсульт 13,7%. Из сопутствующих заболеваний ХБП выявлена у половины пациентов, у каждого третьего пациента - СД 2 типа, у каждого пятого - анемия. Клинико-демографическая характеристика включенных в исследование пациентов приведена в таблице 1.

Таблица 1.

Клинико-демографическая характеристика пациентов с острой декомпенсацией хронической сердечной недостаточности (п=183)_

Показатель Значение

Пол (м/ж), п (%) 125 (68,3)/58 (31,7)

Возраст, годы 68,9±9,4

Курение, п (%) 114 (62,3)

Длительность ХСН, годы 3,6±3,0

ХСН, ПБ стадии, п (%) 160 (87,4)

ХСН со сниженной фракцией выброса (<40%), п (%) 101 (55,2)

Анамнез декомпенсации ХСН с госпитализациями, п (%) 139 (76)

Ишемическая болезнь сердца, п (%) 102 (55,7)

Инфаркт миокарда в анамнезе, п (%) 97 (53)

Инсульт в анамнезе, п (%) 25 (13,7)

Артериальная гипертония, п (%) 159 (86,9)

Хроническая болезнь почек, п (%) 103 (56,3)

Фибрилляция предсердий, п (%) 94 (51,4)

Сахарный диабет, п (%) 66(36,1)

Хроническая обструктивная болезнь легких, п (%) 53 (29)

Анемия, п (%) 37 (20,2)

Данные представлены в виде М±БО

Регулярную терапию на амбулаторном этапе получали 122 пациента (66,7% 35 (19,1%) - не лечатся постоянно, 26 (14,2%) - не смогли точно назват принимаемые препараты.

Клинический статус больных оценивали с использованием общеприняты методов (опрос, осмотр, физическое обследование). Для оценки динамик симптомов сердечной недостаточности использовался опросник Борг дп самостоятельной оценки одышки пациентом (Borg G., 1982).

Оценка тяжести ХСН проводилась по критериям Нью-Йоркской ассоциаци сердца (NYHA) (ВНОК, ОССН, 2010). В исследование включались пациент! только с III-IV ФК (NYHA).

Пациентов с ОДХСН и ОПП рассматривали как пациентов с ОКРС. ОГП диагностировали при нарастании уровня СКр >26,5 мкмоль/л (0,3 мг/дл) в течени 48 часов или нарастании СКр >1,5 раза от исходного в течение 7 дней (KDIGC 2012). В качестве исходного уровня СКр считали наименьший и зарегистрированных при госпитализации уровень СКр (Shirakabe А., 2012). Пр снижении СКр в течение госпитализации по сравнению с СКр при поступлени диагностировали раннее ОПП (имевшееся при поступлении). При развитии ОПП стационаре диагностировали позднее ОПП. Тяжесть ОПП определяли н основании объединенных критериев RIFLE и AKIN (KDIGO, 2012). ОПП считал транзиторным при снижении уровня креатинина до исходных значений восстановлении СКФ в пределах 10% от исходного к моменту выписки у стационара. При отсутствии этих критериев ОПП определяли как персистирующе (KDIGO, 2012).

В зависимости от наличия анамнеза ХБП выделены: ОПП de novo ( пациентов без анамнеза ХБП) и ОПП на фоне ХБП. При этом ХБП определяли ка снижение СКФско-еп <60 мл/мин/1.73м2 на протяжении не менее 3 месяце! предшествующих госпитализации.

Всем пациентам проводилось исследование общего и биохимическог анализов крови с определением уровня электролитов, глюкозы, мочевинь креатинина, СКФ по формуле CKD-EPI (Levey A.S., 2009), мочевой кислоть рентгенография органов грудной клетки. ЭКГ исследование проводилось п стандартной методике с регистрацией 12 стандартных отведений при поступлени и в динамике. ЭХО-КГ выполнялось на ультразвуковом аппарате VIVID-7 фирм] «General Electric» (США) всем пациентам при поступлении с оценко систолической и диастолической функций миокарда по стандартной методик! Систолической дисфункцией левого желудочка считали уровень ФВ <40%. Пр поступлении оценивали статус гидратации на основании БИВА. БИВА основан ь измерении импеданса Z всего тела или отдельных сегментов тела с использование биоимпедансных анализаторов. Электрический импеданс Z биологических ткане имеет два компонента: активное R (субстрат - внеклеточная и внутриклеточна жидкости) и реактивное сопротивление Хс (субстрат - клеточные мембран: (диэлектрические перегородки между проводящими областями)). БИВ. выполнялся с использованием российского серийного биоимпедансног анализатора АВС-01 «Медасс». Биоэлектрические параметры оценивали г стандартной одночастотной методике на частоте 50кГц. Величина компоненте импеданса приведена по росту. Смещение точки Z ниже 50-го центш соответствует легкой степени гипергидратации, ниже 75-го — умеренной, ниже 9Г го - тяжелой.

Дополнительно у 51 пациента с помощью иммуноферментного анализа ELISA определяли уровень биомаркеров OCH (NT-proBNP в сыворотке крови) и ОПП (цистатина С в сыворотке крови; NGAL и ИЛ-18 в моче) при поступлении.

Статистический анализ результатов исследования. Статистический анализ проводили с использованием пакета прикладных статистических программ Statistica 7.0 для Windows с применением стандартных алгоритмов вариационной статистики. Для количественных показателей рассчитывалось среднее арифметическое значение и стандартное отклонение. Данные представлены в виде M±SD, где М - среднее значение, SD - стандартное отклонение среднего значения. Для сравнения частот признаков и качественных переменных пользовались критерием хи-квадрат (х.2)- Оценку достоверности различий между группами проводили при помощи непараметрического критерия Мана-Уитни, различия в одной группе в разных точках - по критерию Вилкоксона. Для выявления многомерных зависимостей между различными признаками использовались процедуры многофакторного пошагового регрессионного анализа. Различия средних величин и корреляционные связи считались достоверными при уровне значимости р<0,05. Бинарная непараметрическая модель дерева классификаций (CART - Classification and Regression Tree) использована для построения алгоритма стратификации больных по риску развития ОКРС. Результаты считали статистически значимыми при значениях двустороннего р<0,05 РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Изучение частоты, тяжести, вариантов и исходов острого кардиоренального синдрома у пациентов, госпитализированных с декомпенсацией хронической сердечной недостаточности.

Установлено, что ОКРС развивается у 41% больных, госпитализированных с декомпенсацией ХСН. ОПП представлено I (53%), II (4%) и III (43%) стадиями, при этом 72,2% пациентов с ОПП III стадии умерли в течение 30 дней. Выявлено, что 62,5% случаев ОПП развивается в течение первых 4 дней госпитализации и в 54,7% случаев является преходящим.

У пациентов с ОКРС по сравнению с пациентами без ОПП отмечена более высокая частота СД 2 типа (40% и 25,9%, x*=4,l , р<0,05), анемии (33,3% и 11,1%, Х2=13,6, р<0,001), большая частота госпитализаций по поводу декомпенсации ХСН в течение предшествующих 12 месяцев (84% и 70,4%, х2=4,5, р<0,05), меньшая частота амбулаторного приема петлевых диуретиков (рис. 1).

Х!=8,5, р<0,01

ИАПФ ББ Петлевые Тиазидные Антагонисты Сердечные

диупешки диуретики альдостерона гликозиды а ОДХСН и ОКРС ОДХСН без ОКРС

Рисунок 1. Терапия хронической сердечной недостаточности на догоспитальном этапе.

Группа пациентов с ОКРС по сравнению с группой пациентов без ОП1 характеризовалась более выраженными клиническими проявлениями системной: застоя (рис.2).

90 80 70 60 50 40 30 20 10 о

Х2=6,9 р=0,01

шт

х2=6,4 р=0,01

р=0,01

¡7V

Х2=40,8 р<0,01

¡H71

Ортопноэ

Акроцианоз Набухшие шейные Гепатомегалия вены

□ ОДХСН и ОКРС В ОДХСн без ОКРС

Асцит

Рисунок 2. Клинические проявления декомпенсации хронической сердечно недостаточности.

Пациенты с ОКРС по сравнению с пациентами без ухудшения функции поче исходно характеризовались более значимым нарушением функции почек (табл. 2).

Таблица 2.

Функциональное состояние почек и электролитный статус у пациентов

Показатель (при поступлении) Группа ОДХСН и ОКРС (п=75) Группа ОДХСН без ОКРС (п=108)

Креатинин сыворотки, мкмоль/л 188,8±94,3 114,5±50,2***

СКФскв-ЕР1 мл/мин/1.73 м2 36,0±18,0 56,8±15,6***

Мочевина, ммоль/л 18,1±10,6 8,8±3,0***

Калий, ммоль/л 4,6±0,8 4,6±0,6

Натрий, ммоль/л 141,6±3,9 142,5±2,9

Хлор, ммоль/л 104,3±5,4 106,7±4,2

Мочевая кислота, мкмоль/л 629,8±145,3 465,0±61,8***

Примечание: ***р<0,001 ОКРС.

достоверность различий по сравнению с группой ОДХСН г

Установлено, что пациенты с развитием ОКРС по сравнению с пациентами бе ухудшения функции почек характеризуются худшим краткосрочным прогнозок более высокой смертностью в течение 30 дней (17,3 и 0%, х2=20,2, р<0,001) и боле частыми повторными госпитализациями по поводу сердечной недостаточности течение 6 мес (48 и 37%, /2=4,1, р<0,05).

ОПП на фоне ХБП развилось в 62,7% случаев. Пациенты с ОПП на фоне ХБ1 по сравнению с пациентами с ОПП без анамнеза ХБП (ОПП de nove характеризовались большей длительностью ХСН, большей частотой ИБС,

инфаркта миокарда, АГ, СД, анемии, госпитализаций по поводу сердечной недостаточности в течение предшествующих 12 мес. (табл. 3). ОПП на фоне ХБП по сравнению с ОПП de novo имело тенденцию к развитию в более поздние сроки госпитализации, реже отмечался его транзиторный характер, ассоциировалось с меньшей 30-дневной летальностью и большей частотой регоспитализаций.

Таблица 3.

Характеристика пациентов с ОПП de novo и ОПП на фоне ХБП

ОПП de novo (n=28) ОПП на фоне ХБП (п=47)

Возраст, лет 62,6±7,1 70,9±8,1

Пол (муж.), п (%) 8 (28,6) 14 (29,8)

Длительность ХСН, годы 2,3±1,5 4,2±1,7**

Анамнез декомпенсаций с госпитализациями, п (%) 16 (57,1) 47 (100)***

Ишемическая болезнь сердца, п (%) 8 (28,6) 30 (63,8)**

Инфаркт миокарда в анамнезе, п (%) 8 (28,6) 25 (53,2)**

Артериальная гипертония, п (%) 20 (71,4) 47 (100)**

Фибрилляция предсердий, п (%) 16 (57,1) 22 (46,8)

Сахарный диабет, п (%) 4 (14,8) 26 (55,3)**

Хроническая обструктивная болезнь легких, п (%) 8 (28,6) 9(19,1)

Анемия, п (%) 0(0) 25 (53,2)***

Транзиторное ОПП, п (%) 20 (71,4) 21 (44,7)**

30-дневная смертность, п (%) 8 (28,6) 5 (10,6)*

Повторные госпитализации по поводу ХСН, п (%) 8 (28,6) 28 (59,6)**

Примечание: *р<0,05; **р<0,01, ***р<0,001 - достоверность различий по сравнению с группой ОПП de novo

У 56% пациентов ОПП было диагностировано ретроспективно на основании снижения СКр при поступлении в течение госпитализации (раннее ОПП). Развитие раннего ОПП по сравнению с поздним ОПП ассоциировано с более высоким уровнем 30-дневной смертности (21,4% и 12,1%, %2=6,7, р<0,05).

Развитие ОПП на фоне ХБП в 12% случаев ассоциировалось с антибактериальной терапией в неадекватных дозах без поправки на СКФ. Развитие ОПП de novo в 14% случаев ассоциировалось с терапией метформином. У пациентов с ОКРС по сравнению с пациентами без ОПП достоверно выше была частота назначения инотропных препаратов (11% и 0%, х2=12,1, р<0,001), однако во всех случаях начало инотропной терапии отмечено уже на фоне развившегося ОПП и отражает тяжесть состояния пациентов.

Изучение значения биологических маркеров (NT-proBNP, нистатина С в сыворотке крови, NGAL и ИЛ-18 в моче) для ранней диагностики и краткосрочного прогноза ОПП у больных с ОКРС

Установлено, что пациенты с ОКРС по сравнению с пациентами без ухудшения функции почек исходно имеют значимо более высокие значения биомаркеров ОПП и отмечается тенденция к более высоким значениям NT-proBNP в сыворотке крови (табл. 4). Полученные результаты позволяют рассматривать NGAL и ИЛ-18 в моче и цистатин С в сыворотке крови в качестве маркеров ОПП.

Таблица■

Биомаркеры острого кардиоренального синдрома у больных с ранним ОПП I _без ухудшения функции почек_

Биомаркер Раннее ОПП, (п=18) ОДХСН без ОПП, (п=24)

ШАЬ, нг/мл 75,6±101,6 11,4±5,6**

ИЛ-18, пг/мл 569,5±5,9 552,2±31,5*

Цистатин С, нг/мл 11335,1±3164,2 10056,0±3033,5**

МТ-ргоВИР, фмоль/мл 12671,9±4495,7 11836,7±2828,7

Примечание: *р<0,05, **р<0,01 - достоверность различий по сравнению с группой ранне!

ОПП

Пациенты с поздним ОПП по сравнению с пациентами без ОП] характеризовались достоверно более высокими значениями биомаркеров ОПП пр поступлении (табл. 5). Выявленные закономерности позволяют рассматриват повышение уровня ИОАЬ и ИЛ-18 в моче, цистатина С в сыворотке в качеств предикторов развития ОКРС.

Таблица'.

Биомаркеры острого кардиоренального синдрома у пациентов с поздним ОП]

и без острого почечного повреждения

Биомаркер Позднее ОПП, п=4 Пациенты без ОПП, п=24

КОАЬ, нг/мл 185,3±37,2 11,4±5,6***

ИЛ-18, пг/мл 578,5±8,81 552,2±31,5*

Цистатин С, нг/мл 13520,0±2125,1 10056,0±3033,5*

МТ-ргоВЫР, фмоль/мл 17490,0±3844,7 11836,7±2828,7**

Примечание: *р<0,05, **р <0,01, ***р<0,001 - достоверность различий по сравнению группой позднего ОПП.

Установлено, что пациенты с неблагоприятным исходом (умершие в течени 30 дней или повторно госпитализированные по поводу ХСН в течение 6 месяцев по сравнению с пациентами без указанных состояний характеризовались боле высокими значениями ЫвЛЬ в моче и цистатина С в сыворотке крови (табл. 6).

Таблица (

Биомаркеры острого кардиоренального синдрома у пациентов с

благоприятными и неблагоприятными исходами

Биомаркер Плохой прогноз, (п=17) Хороший прогноз, (п=34)

КвАЬ, нг/мл 261,5±324,5 38,8±62,0*

ИЛ-18, пг/мл 570,1±5,7 558,7±28,3

Цистатин С, нг/мл 12506,5±1340,0 10128,0±3345,0*

МТ-ргоВОТ, фмоль/мл 14570,3± 1534,3 11960,3±4095,2

Примечание: *р<0,05 - достоверность различий по сравнению с группой с плохи; прогнозом.

Выявлено, что повышение уровня КвАЬ >184,3 нг/мл в подгруппе пациенто с ОКРС ассоциировалось с персистирующим характером ОПП и более высоки: риском летального исхода (рис. 3).

100% 80% -60% 40% 20% 0%

\\\\\\\\\\\\

\\\\\ч\\\\ч\

\44\WV\S\SV

Транзиторное ОПП Персистирующее ОПП

30-дневная смертность

Повторные госпитализации по поводу ХСН

»ША1. <184.3 нг/мл (п=13) «ШАЬ >184.3 нг/мл (п=14)

Рисунок 3. Прогноз острого кардиоренального синдрома у больных с наличием и отсутствием повышения ИОАЬ.

Изучение возможностей биоимпедансного векторного анализа по сравнению с физическими и рентгенологическими методами в определении статуса гидратации у больных с ОДХСН.

У 87% больных по данным БИВА выявлена гипергидратация, при этом у 64% -тяжелая степень гипергидратации. Установлено, что у пациентов с ОКРС по сравнению с пациентами без ухудшения функции почек в течение госпитализации чаще выявлялась тяжелая степень гипергидратации (72% и 44%, х2=13,6, р<0,001), оцененная по данным БИВА.

У пациентов с ОКРС по сравнению с пациентами без ОПП продемонстрированы более низкие значения активного Я (222,3±47,6 Ом/м и 251,3±61,7 Ом/м, р <0,001) и реактивного Хс (18,4±7,1 Ом/м и 22,0±6,4 Ом/м, р <0,001) сопротивлений, что свидетельствует о более выраженной гипергидратации по данным БИВА.

Пациенты с ранним ОПП по сравнению с пациентами без ОПП характеризовались достоверно более низкими значениями активного и реактивного сопротивлений, что свидетельствует о более выраженной гидратации пациентов с ранним ОПП (рис.4).

260 т Активное сопротивление Я (Ом/м) р<0,001

250 ^¡ЩР

240 230 -220 ■

2Ю 215,1

200 ■

* Раннее ОПП я ОДХСН без ОПП

23 22 -21 20 19

Реактивное сопротивление Хс (Ом/м) р<0,05

Ш

203 :

: Раннее ОПП « ОДХСН без ОПП

Рисунок 4. Параметры биоимпедансного векторного анализа у пациентов с ранним ОПП и пациентов без ОПП.

У пациентов с поздним ОПП по сравнению с пациентами без ОПП установлены значимо более низкие значения активного и реактивного сопротивлений (рис. 5).

265

Активное сопротивление Я (Ом/м)

190 .......................

и Позднее ОПП ОДХСН без ОПП

Позднее ОПП к ОДХСН без ОПП

Реактивное сопротивление Хс (Ом/м)

р<0,001

Рисунок 5. Параметры биоимпедансного векторного анализа у пациентов с поздним ОПП и пациентов без острого почечного повреждения.

Выявленные закономерности позволяют рассматривать гипергидратацию, оцененную по данным БИВА, в качестве маркера уже развившегося ОПП и предиктора развития ОПП в стационаре.

Пациенты с неблагоприятными исходами (умершие в течение 30 дней или повторно госпитализированные по поводу ХСН в течение 6 месяцев) по сравнению с пациентами без указанных состояний также характеризовались более выраженной гидратацией, оцененной по данным БИВА (рис. 6)

Активное сопротивление Я 265 (Ом/м)

250 235 220 205 190

1ШШМ

р<0,001

25 20 15 10

Реактивное сопротивление Хс (Ом/м)

ИИ Р<0,001

Ш

* ОДХСН/хороший прогноз

* ОДХСН/плохой прогноз

10ДХСН/хороший прогноз ОДХСН/плохой прогноз

Рисунок 6. Параметры биоимпедансного векторного анализа у пациентов с острой декомпенсацией хронической сердечной недостаточности у пациентов с хорошим и плохим прогнозом.

У 142 пациентов (77,6%) по данным физического/ рентгенологического обследования и БИВА выявлено наличие гипергидратации. У 17 пациентов (8,7%) признаки гипергидратации выявлены только по данным БИВА. В указанной подгруппе больных по сравнению с пациентами, у которых клинико-

рентгенологические данные и результаты БИВА были сопоставимы, продемонстрирована более высокая ФВ левого желудочка (52,9±8,9% и 43,5±14,8%, р<0,01), более низкие значения МТ-ргоВ№ в сыворотке, а также цистатина С и ИЛ-18 (табл. 7).

Таблица 7.

Биомаркеры острого кардиоренального синдрома у пациентов

с гипергидратацией

Биомаркер Признаки гипергидратации по клиническим данным и данным БИВА, (п=43) Гипергидратация только по данным БИВА, (п=8)

NGAL, нг/мл 131,8±236,3 25,2±8,9

ИЛ-18, пг/мл 563,7±25,2 556,8±13,3**

Цистатин С, нг/мл 11586,0±2192,1 4008,0±1003,1**

NT-proBNP, фмоль/мл 13170,7±3655,3 8945,0±2301,2*

Примечание: *р<0,05, **р<0,01 - достоверность различий по сравнению с группой с гипергидратацией по клиническим данным и данным БИВА

Изучение предикторов развития острого кардиоренального синдрома и неблагоприятного прогноза на основании совместного применения биомаркеров и биоимпедансного векторного анализа, разработка алгоритма стратификации больных по риску его развития

По результатам многофакторного пошагового регрессионного анализа установлены независимые предикторы развития ОКРС у пациентов, госпитализированных с ОДХСН (табл. 8).

Таблица 8.

Предикторы развития острого кардиоренального синдрома у пациентов

с декомпенсацией хронической сердечной недостаточности

Отношение шансов 95% ДИ Уровень р

СКр при поступлении >118 мкмоль/л 7,85 4,03-7,86 р<0,001

Реактивное сопротивление Хс <20,8 Ом/м 7,33 3,79-14,26 р<0,001

Цистатин С в сыворотке крови >13169 нг/мл 7,00 2,8-17,3 р<0,001

Гемоглобин <110 г/л 4,0 1,86-8,63 р<0,001

КОАЬ в моче >184,3 нг/мл 3,85 2,4-6,1 р<0,001

Одышка по шкале Борг >8 баллов 2,4 1,32-4,5 р<0,01

Возраст >70 лет 1,07 1,02-1,11 р<0,05

У пациентов с ОКРС предикторами 30-дневной летальности являются (в порядке уменьшения значимости): СД (ОШ 4,51, 95% ДИ 1,32-15,1, р <0,05), мужской пол (ОШ 3,81, 95% ДИ 1,2-12,3, р <0,05), уровень систолического АД при поступлении >136 мм рт.ст. (ОШ 2,47, 95% ДИ 0,73-8,34, р <0,05),

Определены предикторы повторных госпитализаций по поводу ХСН в течение 6 месяцев: ХБП (ОШ 4,29, 95% ДИ 2,32-8,18, р <0,001), реактивное сопротивление Хс <20,8 Ом/м (ОШ 3,68, 95% ДИ 1,98-6,83, р <0,001).

На основании анализа 30 параметров с использованием CART методики, наиболее значимыми дискриминантными показателями между пациентами с развитием ОКРС и пациентами без ОПП установлены значение реактивного

сопротивления <20,8 Ом/м, уровень креатинина >118 мкмоль/л, анамнез ХБП, мужской пол.

На рисунке 7 представлен алгоритм стратификации больных с ОДХСН по риску развития ОКРС при госпитализации.

Средний 3 2,33(1.35 - 3,84) <0.05

Средним 2 345(1.88-5 93) <0.05

Средним 1 5.33(1.56 - 8.38) <0,05

Высоки* 7.ИС2.03-11.32) <0.05

Рисунок 7. Алгоритм стратификации больных с острой декомпенсацией хронической сердечной недостаточности по риску развития острого кардиоренального синдрома при госпитализации.

ВЫВОДЫ

1. Острый кардиоренальный синдром развивается у 41% больных, госпитализированных с декомпенсацией хронической сердечной недостаточности, в 63% случаев - на фоне хронической болезни почек. Острое почечное повреждение представлено в 53% случаев I стадией, 4% - II стадией, в 43% - III стадией, в 63% развивается в течение первых 4 суток госпитализации, в 55% является преходящим.

2. У больных с острым кардиоренальным синдромом по сравнению с пациентами без ухудшения функции почек выявлены более высокие концентрации ассоциированного с нейтрофильной желатиназой липокалина и интерлейкина-18 в моче, цистатина С в сыворотке крови. Уровень ассоциированного с нейтрофильной желатиназой липокалина в моче при поступлении >184,3 нг/мл ассоциирован с персистирующим характером острого почечного повреждения и более высоким риском летального исхода.

3. У 78% пациентов с декомпенсацией хронической сердечной недостаточности выявлены признаки гипергидратации по данным физического обследования и биоимпедансного векторного анализа, у 9% больных - только по данным биоимпедансного векторного анализа.

4. Пациенты с гипергидратацией только по данным биоимпедансного векторного анализа характеризовались большей фракцией выброса левого желудочка, меньшим уровнем МТ-ргоВЫР, мочевины, цистатина С в сыворотке крови и интерлейкина-18 в моче. У больных с гипергидратацией только по данным биоимпедансного векторного анализа острое почечное повреждение являлось транзиторным и ассоциировалось с отсутствием неблагоприятных исходов.

5. Пациенты с острым кардиоренальным синдромом по сравнению с пациентами без ухудшения функции почек характеризовались более высокой 30-дневной смертностью (17,3 и 0%) и более частыми повторными госпитализациями по поводу сердечной недостаточности в течение 6 мес (48 и 37%).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Пациентов, госпитализированных с острой декомпенсацией ХСН, рекомендуется стратифицировать по риску развития острого кардиоренального синдрома. Факторами, повышающими вероятность развития острого кардиоренального синдрома, являются (в порядке уменьшения значимости): креатинин сыворотки при поступлении >118 мкмоль/л, реактивное сопротивление Хс <20,8 Ом/м, цистатин С в сыворотке крови >13169 нг/мл, гемоглобин <110 г/л, ассоциированный с нейтрофильной желатиназой липокалин в моче >184,3 нг/мл, одышка по шкале Борг >8 баллов, возраст >70 лет.

2. Пациентам с острой декомпенсацией ХСН рекомендуется определение биомаркеров ОПП (ассоциированного с нейтрофильной желатиназой липокалинаа и интерлейкина-18 в моче, цистатина С в сыворотке крови) для выделения пациентов с высоким риском развития острого кардиоренального синдрома и его неблагоприятных исходов. Уровень ассоциированного с нейтрофильной желатиназой липокалина в моче при поступлении >184,3 нг/мл ассоциирован с персистирующим характером ОПП и более высоким риском летального исхода.

3. Пациентам, госпитализированным с острой декомпенсацией ХСН, рекомендуется совместное применение физических методов и биоимпедансного векторного анализа для исключения ошибок в оценке статуса гидратации. У 9% больных гипергидратация выявляется только по данным биоимпедансного векторного анализа.

4. Пациентам с острым кардиоренальным синдромом рекомендуется оценивать риск неблагоприятных исходов. Предикторами 30-дневной летальности являются (в порядке уменьшения значимости) сахарный диабет, мужской пол, уровень систолического АД при поступлении >136 мм рт.ст., повторных госпитализаций по поводу сердечной недостаточности в течение 6 мес -хроническая болезнь почек, реактивное сопротивление Хс <20,8 Ом/м.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Тюхменев, Е.А. Эффективность инвазивных и неинвазивных методов диагностики острой декомпенсации хронической сердечной недостаточности / Е.А. Тюхменев, A.C. Завьялова, Е.В. Егорова // Вестник РГМУ. -2006. - №2 (49). - С. 69.

2. Клименко, A.C. Применение диуретиков при хронической болезни почек / A.C. Клименко, М.А. Воробьева, C.B. Виллевальде, Ж.Д. Кобалава // Эффективная фармакотерапия в кардиологиии и ангиологии. -2010. - №3. — С.26-31.

3. Кобалава, Ж.Д. Кардиоренальные синдромы: классификация, патофизиологические механизмы, принципы диагностики / Ж.Д. Кобалава, C.B. Виллевальде, М.А. Ефремовцева, Е.А. Тюхменев, A.C. Клименко // Врач,-2011.-№5.-С. 2-6.

4. Villevalde, S. Renal function assessment in detection of subclinical organ damage and risk stratification in hypertensive patients /S.Villevalde, E. Tuykhmenev, A. Klimenko, Z. Kobalava // NDT Plus. - 2011. - Vol. 4. - Suppl 2. - Abs. 872.

5. Tyukhmenev, E. Relationship between kidney and cardiovascular damage in hypertensive patients / E. Tyukhmenev, A. Klimenko, S.Villevalde, Z. Kobalava // J Hypertens. - 2011. - Vol. 29. - Abs. 1245.

6. Klimenko, A. Acute kidney injury in patients with acute decompensated heart failure depending on hydration status / A. Klimenko, S. Villevalde, Z. Kobalava // J Hypertens/ - 2012. - Vol 30. - Abs. PP.38.275.

7. Klimenko A., Villevalde S., Efremovtseva M., Kobalava Z. Hydration status in patients with acute decompensated heart failure and acute kidney injury. Heart Failure Congress May 2012, Belgrade, Serbia.

http://www.escardio.org/congresses/hf2012/Documents/HF2012-final-programme.

PDF. P1303.

8. Klimenko, A. Acute kidney injury in patients with acute decompensated heart failure depending on hydration status /А. Klimenko, S. Villevalde, Z. Kobalava // NDT Plus. - 2012. - Vol. 27. - Suppl 2. - SAP133.

9. Кобалава, Ж.Д. Острый кардиоренальный синдром у больного с декомпенсацией хронической сердечной недостаточности / Ж.Д. Кобалава, С.В. Виллевальде, А.С. Клименко, М.А. Ефремовцева, А.С. Мильто // Клиническая нефрология. — 2012. - №3. — С. 62-68.

10. Клименко, А.С. Роль биоимпедансного векторного анализа в оценке статуса гидратации у пациентов с декомпенсацией хронической сердечной недостаточности и кардиоренальный синдромом / Клименко А.С., Виллевальде С.В., Ефремовцева М.А., Кобалава Ж.Д., Моисеев B.C. // Проблема кардиоренальных взаимоотношений в современной нефрологии: сборник тезисов Пленума Правления Научного общества нефрологов России.-Ульяновск: УлГУ. -2012,- С. 74-75.

11. Бадретдинова, А.И. Острый кардиоренальный синдром у больного с декомпенсацией хронической сердечной недостаточности /А.И. Бадретдинова, А.С. Клименко, С.В. Виллевальде, Л.Г. Александрия // Внутренняя медицина в клинических наблюдениях.-2012. - Вып. 11.-С. 64-72

Клименко Анна Сергеевна (Российская Федерация) Значение биологических маркеров и биоимпедансного векторного анализа в диагностике и прогнозировании исходов острого кардиоренального синдрома при декомпенсации хронической сердечной недостаточности.

В исследование включено 183 пациента, госпитализированных с клиническими проявлениями ОДХСН. Изучена частота, тяжесть и прогноз ОКРС. Определено значение биологических маркеров и БИВА в диагностике и определении исходов ОКРС в популяции пациентов с ОДХСН. Продемонстрировано, что повышение уровня NGAL в моче при поступлении >184,3 нг/мл у пациентов с ОКРС ассоциировано с более высоким риском летального исхода в течение 30 дней и персистирующим характером ОПП. У больных с гипергидратацией только по данным БИВА ОПП являлось транзиторным и ассоциировалось с отсутствием неблагоприятных исходов. Установлены предикторы развития ОКРС и его неблагоприятных исходов у больных, госпитализированных с ОДХСН. Выявлено, что к независимым факторам, повышающим вероятность развития ОПП, относятся креатинин сыворотки при поступлении >118 мкмоль/л, реактивное сопротивление Хс <20,8 Ом/м, цистатин С в сыворотке крови >13169 нг/мл, гемоглобин <110 г/л, NGAL в моче >184,3 нг/мл, одышка по шкале Борг >8 баллов, возраст >70 лет.

Klimenko Anna Sergeevna (Russian Federation) The value of biomarkers and bioimpedance vector analysis in the diagnosis and prediction outcomes of acute cardiorenal syndrome in decompensated heart failure.

The study included 183 patients admitted with ADHF. The prevalence, severity, and prognosis of acute cardiorenal syndrome in patients hospitalized with ADHF were assessed. The value of biomarkers and BIVA in the diagnosis and prediction outcomes of acute cardiorenal syndrome in patients with ADHF was determined. Level of urine NGAL >184.3 ng/ml in patients with acute cardiorenal syndrome is associated with higher risk of 30-days mortality and persistent acute kidney injury. In patients with fluid overload only by BIVA acute kidney injury was transient and was associated with the absence of poor outcomes. Determinants of acute cardiorenal syndrome and its poor outcomes were revealed. Independent factors that increase the chance of acute kidney injury include admission serum creatinine >118 mkmol/l, the reactance Xc <20,8 Ohm/m, cystatin С serum levels >13169 ng/mL, hemoglobin <110 g/1, urine NGAL >184.3 ng/mL, Borg dyspnea score >8 points, age >70 years.

Список сокращении

АГ артериальная гипертония

АД артериальное давление

БИВА биоимпедансный векторный анализ

ИБС ишемическая болезнь сердца

ИЛ-18 интерлейкин-18

ОДХСН острая декомпенсация хронической сердечной недостаточности

ОКРС острый кардиоренальный синдром

ОПП острое почечное повреждение

ОСН острая сердечная недостаточность

САД систолическое артериальное давление

сд сахарный диабет

СКр креатинин сыворотки

СКФсы>-ер1 скорость клубочковой фильтрации, рассчитанная по формуле

СКБ-ЕР1

СН сердечная недостаточность

ССО сердечно-сосудистое осложнение

ФВ фракция выброса

ФК функциональный класс

ХБП хроническая болезнь почек

ХСН хроническая сердечная недостаточность

ЭКГ электрокардиограмма

ЭХО-КГ эхокардиографическое исследование

КОЛЬ ассоциированный с нейтрофильной желатиназой липокалин

ЭТ-ргоВКР МТ-концевой фрагмент предшественника мозгового

натрийуретического пептида

ЫУНА Нью-Йоркская ассоциация сердца

Подписано в печать: 05.02.2013 Тираж 100 экз. Заказ №927 Отпечатано в типографии «Реглет» г. Москва, Ленинградский пр-т д.74 (495)790-74-77 www.reglet.ru

Актуальность проблемы.

Кардиоренальные взаимодействия привлекают в последние годы все большее внимание, что обусловлено значительным ростом распространенности сердечно-сосудистой и почечной патологии, сахарного диабета (СД), ожирения, увеличением продолжительности жизни больных при этих заболеваниях и частым применением интервенционных методов обследования и лечения (Мухин H.A., Моисеев B.C., Кобалава Ж.Д., 20022004, 2008).

Нарушение функции почек - одно из самых важных сопутствующих состояний при сердечной недостаточности (СН). Снижение расчетной скорости клубочковой фильтрации (СКФ) - важный предиктор сердечнососудистых осложнений (ССО) и смертности (Hillege H.L., 2006; Шутов A.M., 2012). При этом исходная СКФ является более сильным предиктором неблагоприятных исходов, чем фракция выброса (ФВ) левого желудочка (Bock J.S., 2010; Ronco С., 2012).

Острый кардиоренальный синдром (ОКРС) осложняет декомпенсацию хронической сердечной недостаточности (ХСН) в 25-70% случаев (Gottlieb S.S., Krumholz Н.М., 2000; Forman D.E., 2004; Zhou Q., 2012). Установлено, что у больных с острой декомпенсацией ХСН (ОДХСН) развитие острого почечного повреждения (ОПП) ассоциируется с более продолжительной госпитализацией и большей частотой повторных госпитализаций по поводу ХСН, прогрессированием хронической болезни почек (ХБП), повышением риска сердечно-сосудистой и общей смертности (Bock J.S., 2010; Ronco С., 2012; Zhou Q., 2012). ОКРС - независимый предиктор годичной смертности пациентов с декомпенсацией ХСН. Риск негативных исходов увеличивается независимо от транзиторности или устойчивости ОПП (Latchamsetty R., 2007, Gottlieb S.S., 2012). Актуально определение предикторов развития и неблагоприятных исходов ОПП у больных на фоне ХБП и ОПП de novo (Ronco С., 2012; Zhou Q., 2012).

Перегрузка объемом рассматривается в настоящее время в качестве главного предиктора заболеваемости, смертности и повторных госпитализаций по поводу ХСН (Adams К., 2005). Ошибки в оценке статуса гидратации приводят к отсутствию необходимого лечения или назначению избыточной терапии, что ассоциируется с ухудшением прогноза. Неправильная оценка гидратации пациентов может быть обусловлена слабой корреляцией между физическими признаками перегрузки объемом и реально существующей гиперволемией (Androne A.S., 2004; Ronco С., 2010). Необходим поиск рутинных объективных методов оценки гидратации непосредственно у постели больного. Биоимпедансный векторный анализ (БИВА) является быстрым, точным, неинвазивным методом оценки статуса гидратации пациентов, который коррелирует с функциональным классом ХСН и обладает высокой диагностической точностью в отношении дифференциальной диагностики одышки (Parinello G., 2008). Значение БИВА по сравнению с клинической оценкой гидратации в оценке риска развития и прогнозирования исходов ОКРС требует уточнения.

Своевременная диагностика ОКРС имеет определяющее значение для тактики ведения пациентов и прогноза. Клинические проявления запаздывают (повышение уровня креатинина сыворотки (СКр) и симптомы наблюдаются уже на фоне развившегося ОПП), что требует изучения и внедрения в клиническую практику лабораторных и инструментальных методов для раннего выявления ОПП. К наиболее значимым маркерам ОПП относят ассоциированный с нейтрофильной желатиназой липокалин (NGAL), провоспалительный интерлейкин-18 (ИЛ-18) и цистатин С (Devarajan Р., 2011; Haase М., 2011). Изучается возможность совместного применения биомаркеров ОПП и БИВА для диагностики ОКРС и прогнозирования его исходов.

Цель исследования: изучить распространенность, детерминанты развития и прогноза острого кардиоренального синдрома у пациентов с декомпенсацией хронической сердечной недостаточности и разработать алгоритм стратификации больных по риску его развития.

Задачи исследования:

1. Изучить частоту, тяжесть, варианты и исходы острого кардиоренального синдрома у пациентов, госпитализированных с декомпенсацией хронической сердечной недостаточности.

2. Оценить значение биологических маркеров (ИТ-концевого фрагмента предшественника мозгового натрийуретического пептида (ЫТ-ргоВ1ЧР), цистатина С в сыворотке крови, ЫвЛЬ и ИЛ-18 в моче) для ранней диагностики и краткосрочного прогноза острого почечного повреждения у больных с острым кардиоренальным синдромом.

3. Изучить возможности биоимпедансного векторного анализа по сравнению с физическими и рентгенологическими методами в определении статуса гидратации у больных с острой декомпенсацией хронической сердечной недостаточности.

4. На основании совместного использования биомаркеров и биоимпедансного векторного анализа изучить предикторы развития и неблагоприятного прогноза острого кардиоренального синдрома и разработать алгоритм стратификации больных по риску его развития.

Научная новизна.

Изучена частота, тяжесть и исходы острого кардиоренального синдрома у пациентов, госпитализированных с декомпенсацией ХСН (п=183). Установлено, что ОПП развивается в 41% случаев, в 63% - в первые 4 суток госпитализации, представлено преимущественно I (53%) и III (43%) стадиями, является транзиторным в 55% случаев. Установлено, что ОПП на фоне ХБП развивается в 63% случаев. Пациенты с ОПП на фоне ХБП по сравнению с пациентами с OI11I без анамнеза ХБП (01111 de novo) характеризовались меньшей 30-дневной смертностью, большей частотой повторных госпитализаций по поводу сердечной недостаточности.

Проанализировано значение биологических маркеров в диагностике и определении краткосрочного прогноза острого кардиоренального синдрома (п=51). Установлено, что повышение ассоциированного с нейтрофильной желатиназой липокалина и интерлейкина-18 в моче, а также цистатина С в сыворотке является не только маркером уже развившегося 01111, но и предиктором его развития в течение госпитализации. Выявлено, что повышение уровня ассоциированного с нейтрофильной желатиназой липокалина в моче при поступлении >184,3 нг/мл ассоциировано с персистирующим характером 01111 и более высоким риском летального исхода в течение 30 дней.

Изучено значение биоимпедансного векторного анализа в оценке статуса гидратации по сравнению с физическими и рентгенологическими методами. У 78% пациентов с острой декомпенсацией ХСН признаки гипергидратации выявлены по данным физического обследования и биомпедансного векторного анализа, у 9% - только по данным биоимпедансного векторного анализа. Установлено, что пациенты с гипергидратацией только по данным биоимпедансного векторного анализа характеризовались большей фракцией выброса левого желудочка, меньшим уровнем NT-proBNP, мочевины, цистатина С в сыворотке крови и интерлейкина-18 в моче. Продемонстрировано, что у больных с гипергидратацией только по данным биоимпедансного векторного анализа 01111 являлось транзиторным и ассоциировалось с отсутствием неблагоприятных исходов.

Установлены предикторы развития острого кардиоренального синдрома и его неблагоприятных исходов. Выявлено, что независимыми факторами, повышающими вероятность развития ОПП у пациентов с декомпенсацией ХСН являются: креатинин сыворотки >118 мкмоль/л, реактивное сопротивление Хс <20,8 Ом/м, цистатин С в сыворотке крови >13169 нг/мл, гемоглобин <110 г/л, ассоциированный с нейтрофильной желатиназой липокалин >184,3 нг/мл, одышка по шкале Борг >8 баллов, возраст >70 лет.

У пациентов с острым кардиоренальным синдромом по сравнению с пациентами без ухудшения функции почек выявлены более высокая 30-дневная смертность (17,3% и 0%) и более частые повторные госпитализации по поводу сердечной недостаточности в течение 6 месяцев (48% и 37%). Установлены независимые предикторы 30-дневной летальности (в порядке уменьшения значимости): сахарный диабет, мужской пол, уровень систолического АД при поступлении >136 мм рт.ст; и повторных госпитализаций по поводу ХСН в течение 6 месяцев - ХБП, реактивное сопротивление <20,8 Ом/м.

Практическая значимость.

На основании анализа анамнестических, клинико-демографических, лабораторно-инструментальных данных пациентов, госпитализированных с ОДХСН, установлена частота, тяжесть, варианты ОКРС и предикторы его развития, что позволяет исходно выделить группу пациентов с высоким риском ухудшения функции почек в ходе госпитализации.

Изучение уровня биомаркеров ОПП в группах пациентов с ОКРС и без ухудшения функции почек продемонстрировало, что развитие ОКРС ассоциировано с более высокими уровнями биомаркеров (ЖхАЬ и ИЛ-18 в моче, цистатина С в сыворотке), что обусловливает целесообразность их определения как маркеров уже развившегося ОПП и в качестве предикторов развития ухудшения функции почек в течение госпитализации.

Изучение возможностей БИВА в оценке гидратации пациентов с ОДХСН продемонстрировало, что применение БИВА позволяет выделить группу пациентов с гиперволемией при отсутствии выраженных клинических проявлений системного застоя. Полученные данные делают обоснованным применение физического и рентгенологического обследования совместно с БИВА для адекватной оценки статуса гидратации пациентов с ОДХСН.

Установлены предикторы развития ОКРС (в порядке уменьшения значимости): креатинин сыворотки при поступлении >118 мкмоль/л, реактивное сопротивление Хс <20,8 Ом/м, цистатин С в сыворотке крови >13169 нг/мл, гемоглобин <110 г/л, КОАЬ в моче >184,3 нг/мл, одышка по шкале Борг >8 баллов, возраст >70 лет, что необходимо учитывать при стратификации больных с декомпенсацией ХСН по риску развития ОПП.

У больных с ОКРС установлены предикторы 30-дневной смертности (СД, мужской пол, уровень САД >136 мм рт.ст.) и повторных госпитализаций по поводу ХСН в течение 6 месяцев (ХБП, реактивное сопротивление <20,8 Ом/м), что позволит идентифицировать подгруппы пациентов с высоким риском неблагоприятных исходов.

Положения, выносимые на защиту.

1. Острый кардиоренальный синдром развивается у 41% больных, госпитализированных с декомпенсацией хронической сердечной недостаточности, в 63% случаев - на фоне хронической болезни почек.

2. Повышение уровня биомаркеров 01111 (ассоциированного с нейтрофильной желатиназой липокалина и интерлейкина-18 в моче, цистатина С в сыворотке крови) является предиктором развития и неблагоприятного прогноза острого кардиоренального синдрома. Уровень ассоциированного с нейтрофильной желатиназой липокалина в моче при поступлении >184,3 нг/мл ассоциирован с персистирующим характером ОПП и более высоким риском летального исхода.

3. Биоимпедансный векторный анализ дополняет данные физических и рентгенологических методов оценки статуса гидратации у больных с декомпенсацией ХСН. У 9% больных признаки гипергидратации выявляются только при использовании биоимпедансного векторного анализа. У больных с гипергидратацией только по данным биоимпедансного векторного анализа

ОПП является транзиторным и ассоциируется с отсутствием неблагоприятных исходов.

4. Пациенты с острым кардиоренальным синдромом по сравнению с пациентами без ухудшения функции почек характеризуются более высокой 30-дневной летальностью и более частыми повторными госпитализациями по поводу сердечной недостаточности в течение 6 мес. Предикторами неблагоприятных исходов являются СД, анамнез ХБП, гипергидратация по данным БИВ А, мужской пол.

Внедрение в практику.

Результаты исследования внедрены в практическую работу и учебный процесс на кафедрах пропедевтики внутренних болезней и факультетской терапии РУДН, а также в практическую работу кардиологических и терапевтических отделений ГБУЗ ГКБ №64 ДЗМ (Москва).

Апробация работы проведена на расширенном заседании кафедры пропедевтики внутренних болезней и кафедры факультетской терапии медицинского факультета ФГБОУ ВПО Российского университета дружбы народов и сотрудников ГБУЗ ГКБ №64 ДЗМ г. Москвы 19 сентября 2012 г. Материалы диссертации доложены на IV Всероссийской конференции «Неотложная кардиология-2011» (Москва, 2011), Европейском конгрессе по сердечной недостаточности (Белград, 2012), XXIII Европейском конгрессе по артериальной гипертонии (Лондон, 2012), ХЫХ Конгрессе Европейской почечной ассоциации и Европейской ассоциации диализа и трансплантации (Париж, 2012), Московском городском научном обществе кардиологов (Москва, 2012), Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2012).

По результатам диссертации опубликовано 11 работ, в том числе 3 работы в изданиях, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ.

ВЫВОДЫ

1. Острый кардиоренальный синдром развивается у 41% больных, госпитализированных с декомпенсацией хронической сердечной недостаточности, в 63% случаев - на фоне хронической болезни почек. Острое почечное повреждение представлено в 53% случаев I стадией, 4% - II стадией, в 43% - III стадией, в 63% развивается в течение первых 4 суток госпитализации, в 55% является преходящим.

2. У больных с острым кардиоренальным синдромом по сравнению с пациентами без ухудшения функции почек выявлены более высокие концентрации ассоциированного с нейтрофильной желатиназой липокалина и интерлейкина-18 в моче, цистатина С в сыворотке крови. Уровень ассоциированного с нейтрофильной желатиназой липокалина в моче при поступлении >184,3 нг/мл ассоциирован с персистирующим характером острого почечного повреждения и более высоким риском летального исхода.

3. У 78% пациентов с декомпенсацией хронической сердечной недостаточности выявлены признаки гипергидратации по данным физического обследования и биоимпедансного векторного анализа, у 9% больных - только по данным биоимпедансного векторного анализа.

4. Пациенты с гипергидратацией только по данным биоимпедансного векторного анализа характеризовались большей фракцией выброса левого желудочка, меньшим уровнем МТ-ргоВКР, мочевины, цистатина С в сыворотке крови и интерлейкина-18 в моче. У больных с гипергидратацией только по данным биоимпедансного векторного анализа острое почечное повреждение являлось транзиторным и ассоциировалось с отсутствием неблагоприятных исходов.

5. Пациенты с острым кардиоренальным синдромом по сравнению с пациентами без ухудшения функции почек характеризовались более высокой 30-дневной смертностью (17,3 и 0%) и более частыми повторными госпитализациями по поводу сердечной недостаточности в течение 6 мес. (48 и 37%).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Пациентов, госпитализированных с острой декомпенсацией ХСН, рекомендуется стратифицировать по риску развития острого кардиоренального синдрома. Факторами, повышающими вероятность развития острого кардиоренального синдрома, являются (в порядке уменьшения значимости): креатинин сыворотки при поступлении >118 мкмоль/л, реактивное сопротивление Хс <20,8 Ом/м, цистатин С в сыворотке крови >13169 нг/мл, гемоглобин <110 г/л, ассоциированный с нейтрофильной желатиназой липокалин в моче >184,3 нг/мл, одышка по шкале Борг >8 баллов, возраст >70 лет.

2. Пациентам с острой декомпенсацией ХСН рекомендуется определение биомаркеров ОПП (ассоциированного с нейтрофильной желатиназой липокалина и интерлейкина-18 в моче, цистатина С в сыворотке крови) для выделения пациентов с высоким риском развития острого кардиоренального синдрома и его неблагоприятных исходов. Уровень ассоциированного с нейтрофильной желатиназой липокалина в моче при поступлении >184,3 нг/мл ассоциирован с персистирующим характером 01111 и более высоким риском летального исхода.

3. Пациентам, госпитализированным с острой декомпенсацией ХСН, рекомендуется совместное применение физических методов и биоимпедансного векторного анализа для исключения ошибок в оценке статуса гидратации. У 9% больных гипергидратация выявляется только по данным биоимпедансного векторного анализа.

4. Пациентам с острым кардиоренальным синдромом рекомендуется оценивать риск неблагоприятных исходов. Предикторами 30-дневной летальности являются (в порядке уменьшения значимости) сахарный диабет, мужской пол, уровень систолического АД при поступлении >136 мм рт.ст., повторных госпитализаций по поводу сердечной недостаточности в течение 6 мес. - хроническая болезнь почек, реактивное сопротивление Хс <20,8 Ом/м.