Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Сравнительное исследование соталола и каптоприла у больных постинфарктным кардиосклерозом. Структурно-функциональные и лабораторные характеристики

На правах рукописи

ИВАНОВ Иван Иванович V ]

СРАВНИТЕЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ СОТАЛОЛА И КАПТОПРИЛА У БОЛЬНЫХ ПОСТИНФАРКТНЫМ КАРДИОСКЛЕРОЗОМ. СТРУКТУРНО-ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ И ЛАБОРАТОРНЫЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ.

14 00 06 - Кардиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Челябинск - 2005

Работа выполнена на кафедре терапии, клинической фармакологии и эндокринологии в Государственном образовательном учреждении дополнительного профессионального образования «Уральская государственная медицинская академия дополнительного образования Министерства Здравоохранения Российской Федерации».

Научный руководитель: доктор медицинских наук,

профессор Кузин Анатолий Иванович

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук, профессор

Шалаев Сергей Васильевич

Шапошник Игорь Иосифович

Ведущая организация: Институт кардиологии им.

А.Л. Мяникова РКНПК МЗ РФ

Защита состоится «16» марта 2005 года в 09:00 на заседании диссертационного совета К.208.019.01 при ГОУ ДПО «Уральская государственная медицинская академия дополнительного образования Министерства Здравоохранения Российской Федерации» по адресу 454021, г. Челябинск, пр. Победы, 287

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Уральской государственной медицинской академии дополнительного образования.

Автореферат разослан «15» февраля 2005 года

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор Кузин Анатолий Иванович

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы

Ишемическая болезнь сердца - одно из наиболее распространенных заболеваний сердечно-сосудистой системы и, несмотря на достигнутые успехи в диагностике и лечении, до настоящего времени является причиной высокой инвалидности и смертности населения развитых стран, в том числе России (Чазов Е.И., 2002; Оганов Р.Г.. 2003; Wood D. et al.. 1998).

Сердечно-сосудистые заболевания (гиперхолестеринемия, артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца) и их осложнения (нарушения сердечного ритма, инфаркт миокарда, хроническая сердечная недостаточность, мозговой инсульт), развивающиеся в едином временном и пространственном поле, объединяет общий патофизиологический процесс в виде хронической гиперактивации РААС и САС. Это единство позволило сформулировать положение о сердечно-сосудистом континууме (Ю.Н. Беленков, В. Ю. Мареев, 2003) Принципиальный вывод, который вытекает из объединенного представления о ведущих механизмах формирования заболевания и их осложнений, заключается в обосновании возможности контроля над ними на любом этапе заболевания с помощью препаратов снижающих активность РААС (ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II), САС ( d-адреноблокаторы) и альдостерона (антагонисты альдостерона). Определить баланс, пропорцию различных протек-тивных и лечебных характеристик между различными нейрогуморальными модуляторами достаточно сложно. В сложившейся «типичной» клинической практике назначение полного медикаментозного комплекса, как правило, не выполняется. Нередко используются отдельные фрагменты фармакологического контроля, где альтернативой, прежде всего, выступают d-адреноблокаторы и ингибиторы АПФ.

В связи с вышеизложенным изучение сравнительной эффективности препаратов с ft-адреноблокирующим действием и ингибиторов АПФ представляет несомненный научно-практический интерес. Сравнение препаратов по совокупности клинических и фармакоэкономических эффектов на различные точки сердечно-сосудистого континуума стало особенно актуальным в последнее время

как доказательная база выбора препаратов первой линии (ALHAT, CARMEN, COMET. LIFE, ЭКСТАЗ и др.).

Нами, в качестве препарата, снижающего активность САС выбран соталол («С»), обладающий свойствами гидрофильного неселективного Ii,- и (12-адреноблокатора, без внутренней симпатомиметической активности и мембра-ностабилизирующего действия с продолжительностью действия 8-12 часов Соталол вызывает увеличение длительности потенциала действия и длительности абсолютного рефрактерного периода. Наличие дополнительных электрофизиологических характеристик III класса антиаритмических препаратов особенно ценно в случае аритмического синдрома на фоне сердечной недостаточности (GESICA, 1997) В качестве ингибитора АПФ выбран каптоприл («К»), который является липофильным препаратом с продолжительностью действия 4-6 часов и преимущественно печеночным путем элиминации. У каптоприла доказана эффективность в отношении улучшения прогноза по уменьшению смертности и сердечной недостаточности, в том числе, у больных, перенесших инфаркт миокарда (SAVE, 1992, CCS, 1995). До сих пор каптоприл является «золотым стандартом» в лечении больных ХСН, и часто выбирается в качестве эталона для сравнения с другими препаратами.

Цель исследования: сравнительная комплексная клинико-инструментальная и лабораторная оценка эффективности соталола и каптопри-ла у больных ИБС с постинфарктным кардиосклерозом.

Задачи исследования

1. Изучить сравнительную динамику коронарной и сердечной недостаточности в группах больных, получавших соталол и каптоприл.

2. Сравнить влияние соталола и каптоприла на параметры центральной гемодинамики

3. Оценить влияние соталола и каптоприла на вариабельность сердечного ритма и течение аритмического синдрома

4. Выяснить влияние соталола и каптоприла на качество жизни

5 Оценить медицинскую эффективность применения соталола и каптоприла

6. Дать комплексную фармакотерапевтическую оценку соталолу и каптоприлу

7. Обосновать возможность монотерапии у больных постинфарктным кардиосклерозом соталолом

Научная новизна

В настоящей работе впервые в рамках одногодичного, рандомизированного исследования, изучена сравнительная эффективность соталола и каптоприла у больных с постинфарктным кардиосклерозом. Впервые в сравнительном аспекте установлены особенности влияния соталола и каптоприла на динамику КН и ХСН. Впервые продемонстрированы различия в особенности клинических эффектов соталола и каптоприла. Впервые показаны преимущества соталола над каптоприлом в ряде клинических параметров. Впервые доказана сопоставимость соталола и каптоприла по основным клиническим исходам у больных ПИК.

Практическая значимость

Для индивидуального подбора препарата с целью нейро-гуморальной блокады целесообразна оценка исходного состояния с определением выраженности и прогностической значимости основных клинических проявлений постинфарктного кардиосклероза: ФК КН и ХСН, аритмического синдрома.

В случае преобладания неблагоприятного влияния КН и/или аритмического синдрома целесообразно начало терапии соталолом. В случае преобладания неблагоприятного прогноза в связи с ХСН целесообразно начало терапии с каптоприла.

Положения, выносимые на защиту:

1. Соталол и каптоприл сопоставимы по клинической эффективности у больных ПИК в отношении сердечной недостаточности.

2. Соталол и каптоприл сопоставимы по влиянию на количество вызовов БСМП. объему и структуре комплексной фармакотерапии, приверженности к лечению и времени появления побочных эффектов.

3. Соталол превосходит каптоприл по антиангинальному и антиишемическому действию

4. Соталол превосходит каптоприл по стабильности эффекта в отношении хронической сердечной недостаточности и качества жизни.

5. Соталол превосходит каптоприл по влиянию на ЧСС, ВРС, аритмический синдром, психологическое и социальное функционирование больных.

6. Соталол уступает каптоприлу по антигипертензивному действию и количеству побочных эффектов.

7. В ряде клинических ситуаций соталол можно рассматривать как альтернативу каптоприлу у больных ПИК.

Внедрение результатов исследования

Результаты исследования используются в педагогическом процессе на кафедре терапии, клинической фармакологии и эндокринологии ГОУ ДПО УГМА-ДО Минздрава Российской Федерации, практической работе терапевтических отделений МУЗ ГБ №3 г. Магнитогорска.

Апробация работы

По теме диссертации опубликовано 14 печатных работ. Основные положения диссертации доложены на ежегодных всероссийских конференциях общества специалистов по сердечной недостаточности «Актуальные вопросы сердечной недостаточности» (г. Москва, 2000 г.). «От артериальной гипертонии к сердечной недостаточности» (г. Москва, 2001 г.), «Спорные и нерешенные вопросы сердечной недостаточности» (г. Москва, 2003 г.), четвертой Уральской научно-практической конференции «Актуальные проблемы медицинской науки, технологий и профессионального образования» (г. Челябинск, 2002 г.). Диссертация апробирована на расширенном межкафедральном совещании сотрудников кафедры терапии, клинической фармакологии и эндокринологии УГМАДО, кафедры терапии, функциональной диагностики, профилактической и семейной медицины УГМАДО, кафедры пропедевтики внутренних болезней ЧелГМА (2004 г.).

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, четырех глав, заключения выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 241 источников. Из них отечественных авторов - 180 и зарубежных - 61. Работа изложена на 161 страницах машинописного текста, иллюстрирована 47 таблицами и 30 рисунками.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

Клиническая характеристика материала. Исследование проведено у 89 человек (84 мужчины и 5 женщин) в возрасте 37-65 лет (средний возраст 53,37 ± . 6,65 лет) с О-инфарктом миокарда в анамнезе. К 12 месяцу исследования по разным причинам выбыло 49 пациентов, что составило 55,1 % от общего количества больных. В результате под наблюдением в течение года оказалось 40 человек (44,9%). Факультативно были получены сведения о 36 больных выбывших из исследования. Шестнадцать из них продолжали выполнять условия исследования, 20 - принимали другие препараты или не лечились вообще.

Диагноз постинфарктного кардиосклероза миокарда устанавливался на основании данных анамнеза, медицинской документации и ЭКГ. Критериями включения в исследование являлись: перенесенный не менее 6 месяцев назад инфаркт миокарда, умеренно-выраженная хроническая сердечная недостаточность (11-111 ФК по ЫУНЛ), коронарная недостаточность !-!У ФК (по Канадской

классификации), наличие патологического зубца Q на ЭКГ и нарушений сердечного ритма. В исследование не включались: больные с нестабильной стенокардией, сахарным диабетом, облитерирующим атеросклерозом нижних конечностей, синдромом Рейно, бронхообструктивным синдромом, тяжелой почечной и (или) печеночной недостаточностью, АВ-блокадой более 1 ст., синдромом слабости синусового узла и ХСН IV ФК.

Дизайн исследования. Исследование спланировано как рандомизированное, контролируемое, одногодичное. На первом этапе после установления диагноза и отмены, ранее принимаемых препаратов из группы ингибиторов АПФ и р-адреноблокаторов (после двухнедельного периода "отмывки") проводили комплексное клинико-инструментальное и лабораторное исследование. Больным разъяснялись цели и задачи исследования, и ими подписывалось информированное согласие. На втором этапе проводилась рандомизация больных случайным образом на 2 группы. Доза препарата назначалась в зависимости от показателей артериального давления и выраженности сердечной недостаточности по принципу ступенчатого увеличения суточной дозы, начиная с минимальных доз (соталол с 40 мг/сут., каптоприл с 12,5 мг/сут.) до терапевтической дозы. В группе «С» диапазон суточной дозы колебался от 40 до 240 мг (средняя суточная доза составила 140,6 ± 3,8 мг), в группе «К» - 12,5 -150 мг (средняя суточная доза составила 47,5 ± 2,8 мг). При необходимости к лечению добавлялись диуретики, пролонгированные антагонисты кальция, сердечные гликозиды, нитраты. Все больные принимали аспирин 125 мг/сут. Контрольные исследования проводились через 1, 3, 6,12 месяцев от начала лечения.

Оценка результатов исследования включала на каждом этапе анализ: общей смертности, сердечно-сосудистой смертности, развития повторных инфарктов миокарда и мозговых инсультов, клинико-функциональной характеристики коронарной и сердечной недостаточности, состояния структурно-функциональных показателей левых отделов сердца, уровня артериального давления, аритмического синдрома, частоты госпитализаций, вызовов скорой помощи, продолжительности стационарного лечения, количества дней временной нетрудоспособности, объема комплексной фармакотерапии, частоты и характера нежелательных лекарственных явлений, некоторых лабораторных показателей и качества жизни.

Группы были сопоставимы по возрастно-половой, анамнестической, нозологической и клинико-функциональной характеристике. Не было выявлено межгрупповых отличий по локализации перенесенных инфарктов миокарда, нарушениям сердечного ритма и исходной фармакотерапии (табл. 1).

Таблица 1 Сравнительная характеристика исследуемых групп

Соталол (п=45) Гр.1 Каптоприл (п=44) Гр 2 Р(1 21

Средний возраст, лет 53,35 ± 1,03 54,16 ± 0,98 нд

Мужчины/женщины 43/2 41/3 НД

Нозологические группы.

ПИК без АГ и стенокардии 5 4 нд

ПИК и АГ 6 5 нд

ПИК и стенокардия 11 10 нд

ПИК, стенокардия и АГ 23 25 нд

Давность ИБС, мес. 42,02 ±6,41 58,49 ± 10,2 нд

Давность ИМ, мес 28,73 ± 5,27 44,92 ± 9,96 НД

Давность АГ, мес. 148,00 ± 34,38 152,81 ± 16,18 нд

Давность ХСН, мес 18,81 ±2,47 26,37 ± 6,98 нд

ФК КН 1,98 ±0,13 2,00 ± 0,14 нд

ФК ХСН 2,17 ±0,08 2,12 ±0,10 нд

ФВ,% 52,04 ±1,83 52,29 ±1,99 нд

САД, мм рт ст 133,56 ±2,22 140,00 ±2,92 нд

ДАД, мм рт ст 89,77 ±1,93 92,90 ±1,96 | НД

Методы исследования.

Клинические. Оценка стабильной стенокардии проводилась на основании Канадской классификации (Campeau L Grading of angina pectoris Circulation 1976: 54: 522-3). Оценка тяжести ХСН проводилась согласно классификации ВНОК. 2002 г. Для объективизации ФК ХСН использовалась шкала оценки клинических состояний (Мареев В. Ю, 2002 г.). АГ устанавливалась согласно критериям ВОЗ - МОГ 1999 года. Качество жизни пациентов оценивалось с помощью специального опросника MLHFO (Rector et al., 1993), используемого для оценки качества жизни больных с ХСН.

Инструментальные. Эхокардиографическое исследование в М • модальном и В - режимах производилось на аппарате Acuson XP/10 (США) датчиком с частотой 3,5 МГц. Определяли: размер полости левого предсердия, ТдМЖП, ТдЗСЛЖ, КСР, КДР. Расчет ММЛЖ проводился по методу R.Devereux (1977) В двумерном режиме планиметрически вычисляли КСО и КДО, а также длинную и короткую ось левого желудочка, на основании отношения которых определялся индекс сферичности ЛЖ. Фракция выброса левого желудочка рассчитывалась по методу Simpson Рассчитывали также ударный объем ЛЖ и минутный объем кровотока Диастолическая функция оценивалась по классификации R Nishimura, A Tajik (1997 г.)

Методом Холтеровского и телеметрического мониторирования (фирма "SHILLER", Швейцария и "MENNEN MEDICAL INC", США) проводилось одно- и

многосуточное мониторирование ЭКГ. Анализировались следующие параметры мониторирования: среднесуточные показатели ЧСС, нарушения сердечного ритма, ишемические эпизоды, безболевая ишемия миокарда, циркадный индекс.

Нагрузочное тестирование проводилось с помощью тредмила Woodway Ergo E61 (West Germany). Использовалась методика постепенного увеличения нагрузки, начиная с 25 ватт, специально для больных, перенесших инфаркт миокарда со стандартными критериями прекращения и оценки нагрузки.

Вариабельность ритма сердца определяли при помощи временного и спектрального анализа последовательных интервалов R-R ("Валента", г. Санкт-Петербург). Исследовались 300 интервалов R-R у больных с синусовым ритмом Определяли показатели временного и спектрального анализа сердечного ритма.

Электрокардиография проводилась с помощью компьютерного электрокардиографа АТ-6 фирмы "SHILLER", Швейцария с автоматической обработкой комплекса QRS, сегмента ST, зубца Т.

Лабораторные. Липидный спектр крови определялся с помощью анализатора "Syper-Z" фирмы "Mitsubisi" (Япония). Анализировались следующие показатели: ОХ, ТГ, ЛПНП, ЛПВП, КА. С помощью биохимического анализатора Xiba-corming" (Англия) исследовались электролиты крови: К, Na, CI. Уровень креати-нина и мочевины крови определялся биохимическим анализатором "FP-901-M" фирмы "Labsystems" (Финляндия).

Всего изучалось 103 показателя. У 89 больных было проведено 1742 инструментальных и лабораторных исследований.

Статистическая обработка проводилась с помощью пакета статистических программ Microsoft Excel-XP, а также электронной программы «Биостатистика». Результаты обрабатывались методом вариационной статистики. Для выявления достоверности средних значений использовался парный и непарный t-тест Стьюдента. Для сравнения долей использовался критерий z. При числе наблюдений < 5 использовался точный критерий Фишера. Различия признавались достоверными при значении р < 0,05, z > 1,96. Для оценки выживаемости и смертности строилась кривая Каплана-Майера. Для оценки различий в результатах использовали критерий относительного риска.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Клинические проявления КН в обеих группах изменялись параллельно (табл. 2). В группе «С» зафиксировано достоверное уменьшение ФК стенокардии с первого месяца терапии на 0,58 (29,3% от исходного уровня) и последующая его стабилизация на уровне 1,39 - 1,46 (исходно -1,98). В группе «К» также

отмечено достоверное уменьшение ФК стенокардии с первого месяца терапии на 0,36 (18,0% от исходного уровня) и последующая его стабилизация на уровне 1,50-1,67 с 3 по 12 месяцы (исходно - 2,00). Максимальное уменьшение ФК стенокардии в обеих группах наблюдалось к 6 месяцу исследования. Через 1 месяц лечения ФК стенокардии в группе «С» был достоверно меньше, чем в группе «К» (в группе «С» -1,40, в группе «К» -1,64).

В группе «С» отмечено достоверное снижение количества принимаемого за сутки НГ по сравнению с исходными показателями через 3, 6 и 12 месяцев терапии. В группе «К» снижение суточного приема НГ было недостоверным. В обеих группах прием НГ уменьшался только до 6 месяца исследования. При межгрупповом анализе установлено, что к 12 месяцу исследования в группе «С» количество принимаемого за сутки НГ было достоверно меньше (на 36,5%), чем в группе «К».

При ХМ выявлено, что в группе «С» к 3 и 6 месяцам исследования количество ишемических эпизодов уменьшилось по сравнению с исходными показателями на 75,9 и 80% (исходно • 1,45, через 3 месяца - 0,35, через 6 месяцев -0,29) соответственно. В группе «К» количество ишемических эпизодов достоверно не изменилось К 6 месяцу количество ишемических эпизодов на фоне терапии соталолом было достоверно меньше, чем при лечении каптоприлом на 81,5% (в группе «С» - 0,29, в группе «К» -1,57). При анализе продолжительности ишемических эпизодов, выявлено, что в группе «С» к 1 и 3 месяцам терапии уменьшилась продолжительность ишемических эпизодов на 92,5 и 93% соответственно (исходно - 23,43 мин., через 1 месяц - 1,76 мин., через 3 месяца - 1,65 мин.). В группе «К» достоверной динамики в продолжительности ишемических эпизодов не выявлено. При сравнении групп зафиксировано, что к 1 и 3 месяцам терапии продолжительность ишемических эпизодов в группе «С» была достоверно меньше, чем в группе «К» на 77,7% (в группе «С» -1,76 мин., в группе «К» - 7,9 мин.) и 68,7% (в группе «С» -1,65 мин., в группе «К» - 5,27 мин ) соответственно.

По результатам ТТ в группе пациентов, принимающих соталол, к 3 месяцу терапии с высокой степенью достоверности выявлено увеличение продолжительности нагрузочного теста на 31,9% (исходно - 440, 9 сек., через 3 месяца -647,5 сек.) и мощности выполненной нагрузки на 21,8% (исходно 90,7 Вт, через 3 месяца - 116,0 Вт). В группе больных, принимающих каптоприл, достоверных

изменений не выявлено При межгрупповом сравнении достоверных изменений также не выявлено

При анализе клинических проявлений ХСН в группе «С» на всех этапах исследования зафиксировано уменьшение ФК по сравнению с исходными данными соответственно на 12,8%, 16,0%, 19,3% и 18 3% (исходно - 2,18, через 1 месяц - 1,90, через 3 месяца - 1,75, через 6 месяцев - 1,76. через 12 месяцев -1,78) В группе «К» достоверное уменьшение ФК ХСН произошло через 1 и 6 месяцев исследования на 14,1% и 17,4% соответственно (исходно - 2,12, через 1 месяц - 1 82, через 6 месяцев - 1,75) На 3 и 12 месяце у больных, принимающих каптоприл, достоверных отличий с исходными показателями не было Межгрупповых различий не выявлено

Влияние соталола и каптоприла на первичные конечные точки Была построена кривая Каплана-Мейера, для больных, принимавших сота-лол и каптоприл (рис 1) за 3-х летний период, согласно которой была рассчитана вероятность дожития пациентов в группах В группе соталола за 3 года умерло 2 человека (через 6 и 18 месяцев лечения) Вероятность дожития 3 лет для выживших пациентов, таким образом, составила 93,4% В группе каптоприла за 3 года умерло 4 человека (через 3, 5, 9 и 20 месяцев терапии) Вероятность дожития 3 лет в этой группе составила 81,7%

Рисунок 1

При сравнительном анализе относительного риска по конечным точкам в исследуемых группах на протяжении 3-х лет достоверных изменений выявлено не было (рис. 2).

Рисунок 2

Относительный риск развития основных сердечно-сосудистых событий за 3 года

Сравнительное влияние соталола и каптоприла на частоту сердечных сокращений, вариабельность и нарушения сердечного ритма.

По данным ХМ в группе «С» с большой достоверностью на всех этапах уменьшилась среднесуточная ЧСС в среднем на 11,3% (с 75,77 уд/мин до 67,18 уд/мин). Также зафиксировано уменьшение средних показателей максимальной, минимальной, средненочной, среднедневной и максимальной ночной ЧСС. В группе больных, принимающих каптоприл, существенных изменений ЧСС не зафиксировано. При межгрупповом сравнении разница оказалась достоверной на 1 и б месяцах исследования на 9,3% и 8,7% соответственно (в группе «С» через 1 месяц терапии - 67,63 уд/мин., в группе каптоприла - 74,57 уд/мин, через 6 месяцев терапии в группе «С» - 65,18 уд/мин , в группе «К» - 71,43 уд/мин ) Сильнее в группе «С» уменьшались также: среднесуточная, максимальная, минимальная, максимальная ночная и среднедневная ЧСС.

При анализе временных параметров ВРС у пациентов, принимающих сота-лол, минимальные показатели ЧСС и максимальные показатели моды зафиксированы к 6-му месяцу исследования. В этой группе выявлено увеличение SDNN к 3 (на 13,5%) и 6 (на 18,2%) месяцам терапии АМо достоверно уменьшилась в

течение первых трех месяцев лечения, и эта тенденция сохранялась на протяжении всего исследования. Динамика спектральных изменений ВРС в течение года носила волнообразный характер При анализе временных показателей ВРС пациентов, принимающих каптоприл, выявлено, что ЧСС и мода на протяжении года существенно не изменялись Зафиксировано уменьшение SDNN к 3 месяцу исследования при сравнении с 1 месяцем терапии Динамика спектральных показателей ВРС у больных, принимающих каптоприл, была волнообразной При межгрупповом анализе установлены различия в виде достоверно большего уменьшения ЧСС и моды, а также увеличения SDNN в группе «С»

Влияние исследуемых препаратов на НСР оценивалось по результатам Холтеровского и телеметрического мониторирования (табл 2) В группе больных, принимающих соталол, зафиксировано достоверное уменьшение количества желудочковых экстрасистол за 1 час (VE/hour), количества желудочковых экстрасистол на 1000 комплексов, желудочковых куплетов, а также уменьшилось количество и продолжительность пароксизмов желудочковой тахикардии (VT) Эта динамика наблюдалась на большинстве этапов исследования Через 6 месяцев терапии соталолом уменьшилось количество спаренных суправентрику-лярных экстрасистол (SVE PAIR) Через 6 и 12 месяцев терапии соталолом выявлено уменьшение количества и продолжительности пароксизмов фибрилляции и трепетания предсердий (AFib) Проаритмического эффекта у соталола не выявлено

Таблица 2 Динамика нарушений сердечного ритма по данным ХМ (М ± т)

Исходно | 1 мес 3 мес 6 мес 12 мес

Соталол

VE/hour 63,82 ± 20 67 22,05 ±8,97* 20,46 ±7,64' 7,38 ±1,52' 7,06 ±1,07'

VT, а ч 3,14 ± 1,47 0,33 ±0,11' 0,41 ± 0,23" 0,2510.11* 0.10 ±0 07'

SVE PAIR а ч 1,81 ±0,73 1,89 ±0,92 2,35 ±1,44 0,35 ± 0,22* 2,38 ±1,88

AFib, а ч 2,66 ±1,48 1,92 ±1,59 0,39 ±0 20 0,2310,11' 0,12±0 09'

Каптоприл

VE/hour 68 62 ±21,08 32,77 ± 18,25 18.68 ±4,04* 22,32 ± 5 47 40 48 ±16 26

VT, а ч 3,41 ± 1,64 3,20 ± 2 66 1,22 ±0,30 1,07 ±0 29 0 46 ± 0 22

SVE/Hour 67 15 ±29 82 37,42 ±16 11 12,61 ±5,68 11,11 ±3 87 197 7 ± 103 4'

AFib, а ч 1 49 ±0,51 1,17 ±0 48 0,91 ± 0,40 0 53±0 28" 1 54 ±0 77

- р < 0 05 (по сравнению с исходными данными )

В группе пациентов, принимающих каптоприл, зафиксировано уменьшение количества VE/hour через 3 месяца терапии и уменьшение количества AFib через 6 месяцев лечения. К 12 месяцу исследования зафиксировано увеличение SVE/Hour и SVE/1000.

При сравнительном анализе антиаритмическая эффективность соталола была достоверно сильнее, чем у каптоприла при всех желудочковых НСР (кроме VE PAIR), при суправентрикулярной экстрасистолии и при пароксизмах фибрилляции, трепетания предсердий.

Сравнительное влияние соталола и каптоприла на артериальное давление и внутрисердечную гемодинамику

При анализе АД покоя, зафиксированного перед проведением ТТ, в группе «С» с высокой степенью достоверности зафиксировано снижение показателей систолического АДс к 1, 3 и 12 месяцам исследования на 7,8%, 12,6% и 7,0% соответственно (исходно -133,56 мм рт. ст., через 1 месяц - 123,13 мм рт. ст., через 3 месяца - 116,79 мм рт. ст., через 12 месяцев - 124,17 мм рт. ст.). В группе больных, принимающих каптоприл, с высокой степенью достоверности зафиксировано уменьшение АДс покоя через 1, 3 и 6 месяцев терапии на 10,2%, 11,6% и 11,4% соответственно (исходно 140,03 мм рт. ст., через 1 месяц - 125,74 мм рт ст., через 3 месяца - 123,83 мм рт. ст.. через 6 месяцев - 124,08 мм рт. ст) Межгрупповых различий в изменении АДс не выявлено. При анализе АДд у больных, принимающих сотапол, существенной динамики выявлено не было. У больных, принимающих каптоприл, на 6 месяце терапии зафиксировано достоверное уменьшение АДд на 9,4% (исходно 92,81 мм рт. ст., через 6 месяцев -89,94 мм рт. ст.). Межгрупповых различий не зафиксировано.

В обеих группах существенных изменений в структурно-геометрических и гемодинамических параметрах ЭХО-КГ выявлено не было. У больных, принимающих соталол, зафиксировано увеличение ударного объема к первому и шестому месяцам исследования по сравнению с исходным состоянием и увеличение толщины ЗСЛЖ в диастолу в промежутке между 3-м и 6-м месяцами исследования. При анализе показателей эхокардиографии у больных, принимающих каптоприл, к 12 месяцу лечения в сравнении с исходной величиной увеличился переднезадний размер левого предсердия. К 1 и 12 месяцам исследования за-

фиксировано увеличение ударного объема по сравнению с исходными показателями. При межгрупповом анализе достоверных изменений не выявлено.

Сравнительный анализ некоторых метаболических эффектов сотало-ла и каптоприла

При анализе биохимических показателей крови установлено, что применение соталола не повлияло на показатели азотемии и электролитный состав. Изменения выявлены в липидном профиле крови. Во второй половине исследования замечена тенденция к уменьшению ОХ, ТГ и ЛПНП. Достоверно повысился уровень ЛПВП (с 1,24 до 1,48 ммоль/л) и снизился КА (с 3,36 до 2,44).

На фоне терапии каптоприлом уровень креатинина и мочевины крови существенно не изменялся. В течение года терапии препаратом наблюдалась незначительная волнообразная тенденция к уменьшению содержания калия в крови, что привело к появлению недостоверной тенденции к увеличению натрий-калиевого коэффициента. На протяжении всего исследования наблюдалась также тенденция к увеличению содержания ЛПВП, и к концу исследования эта динамика стала достоверной. КА в связи с увеличением общего холестерина существенно не изменился.

Влияние терапии соталолом и каптоприлом на количество вызовов бригад скорой медицинской помощи, частоту госпитализаций, продолжительность стационарного лечения и длительность временной нетрудоспособности

Сравнивались аналогичные годовые показатели до рандомизации и на фоне терапии исследуемыми препаратами. Единицей сравнения был относительный показатель в виде оценки объема медицинской помощи на одного человека в месяц (1 ч/м). В результате наблюдения за больными и лечения соталолом и каптоприлом в обеих группах зафиксировано уменьшение количества вызовов БСМП, госпитализаций, стационарных дней и дней по больничному листу. Количество вызовов БСП в фуппе «С» за год достоверно уменьшилось на 72,9%, в группе «К» - на 88,6%. Межгрупповых различий не выявлено (табл. 3). Количество госпитализаций уменьшилось с высокой степенью достоверности в группе «С» почти в 2 раза (на 91,25%), в группе «К» - на 86,7%. В связи с тем, что больные, попавшие в группу «С», до исследования госпитализировались чаще,

чем пациенты группы «К», межгрупповые отличия во время исследования не анализировались (табл. 4).

Таблица 3 Анал

из количества вызовов бригад скорой медицинской помощи

Исходно

За год наблюдения

Р(|-и)

Соталол (группа 1)

45

27,75

А.ч. 20 3,25

1 ч/м 0,037 0,01 0,008

Каптоприл (группа 2)

44

27,00

А.ч. 23 1.75

1 ч/м 0,044 0,005

0,0001

Таблица 4. Анализ количества госпитализаций

Соталол (группа 1) Каптоприл (группа 2) Р<1-2>

п А.ч. 1 ч/м п А.ч. 1ч/м

Исходно 1 45 44 0,08 44 32 0,06 0,004

За год наблюдения II 27,75 2,25 0,007 27,00 2,50 0,008 -

Р(1-П) 0,0001 0,0001

Продолжительность стационарного лечения на фоне терапии соталолом достоверно уменьшилась на 91,3%, в группе «К» - на 88,4% (табл. 5). У работающих пациентов оценивалось количество дней временной нетрудоспособности. В группе «С» количество дней по больничному листу уменьшилось в 1,9 раза, в группе «К» - в 1,8 раза (табл. 6).

Таблица 5. Динамика продолжительности стационарного лечения (дней)

Соталол Каптоприл

п А.ч. 1 ч/м п А.ч. 1 ч/м

Исходно 45 745 1,38 44 501 0.95

За год наблюдения 27,75 39 0,12 27,00 36,00 0,11

Изменилась, хотя и недостоверно, структура госпитализаций больных, принимающих соталол. До включения в исследование среди причин госпитализаций на 1-м месте были пароксизмальные нарушения сердечного ритма, представленные в основном, фибрилляцией и трепетанием предсердий, на 2-м -острый коронарный синдром (ОКС, за исключением ИМ), на 3-м - обострение ХСН, на 4-м - ИМ. На фоне терапии соталолом НСР, как причина госпитализаций, перешли на третье место после нестабильной стенокардии и ХСН.

В структуре госпитализаций больных, принимающих каптоприл, также выявлены изменения. До лечения каптоприлом основная причина госпитализаций была нестабильная стенокардия. Во время исследования основной причиной госпитализаций стали пароксизмы фибрилляции, трепетания предсердий. Изменения структуры госпитализации больных, принимающих каптоприл, также были недостоверными.

Таблица 6 Динамика продолжительности временной нетрудоспособности (дней)

Соталоп Каптоприл

п А.ч. 1 ч/м п А.ч. 1 ч/м

Исходно 24 573 1,99 20 614 2,56

За год наблюдения 6,00 76,25 1,06 5,75 96,25 1,39

Оценка объема комплексной фармакотерапии

При анализе фармакологических изменений комплексной терапии к концу исследования выявлено, что в группе «С» достоверно уменьшилась доля пациентов, принимающих нитраты. Наблюдалась также недостоверная тенденция к уменьшению приема диуретиков. В группе «К» достоверных изменений не зафиксировано. При сравнительном межгрупповом анализе фармакологических изменений комплексной терапии достоверных различий в удельном весе принимаемых классов препаратов не выявлено.

Для изучения эффективности проводимой терапии анализировалась также динамика количества используемых классов сердечно-сосудистых препаратов После рандомизации минимальное количество принимаемых препаратов равнялось 2 (аспирин + исследуемый препарат). В группе «С» наблюдалась недостоверная тенденция к увеличению удельного веса больных, принимающих только 2 препарата («С» и аспирин). В результате улучшения состояния больных через 3 месяца терапии и до конца исследования у всех пациентов количество принимаемых классов препаратов стало не более 4. В структуре комплексной терапии в группе «К» также наблюдалась недостоверная динамика к увеличению пациентов, принимающих 2 препарата и уменьшению больных, принимающих 3 и 4 препарата. На протяжении всего исследования сохранялось от 1 до 3 человек, принимающих более 4 классов сердечно-сосудистых препаратов Влияние соталола и каптоприла на качество жизни В группе «С» качество жизни достоверно улучшалось на протяжении всего исследования. Минимальное количество баллов, свидетельствующее о максимальном улучшении качества жизни, зафиксировано к 6 месяцу терапии. В груп-

пе «К» качество жизни улучшалось в течение первой половины исследования, и было достоверным к 3 и 6 месяцам терапии. Минимальное количество баллов зафиксировано также на шестом месяце. Во второй половине исследования в группе «К» наблюдалась тенденция к ухудшению качества жизни. Межгрупповых различий в группах не выявлено (табл. 7).

Таблица 7. Динамика качества жизни (М ± m)

Исходно 1 мес. Змее. 6 мес. 12 мес

Соталол 34,95 ± 3,02 27.52 ± 3,06* 26,38 ± 3,03* 21,95 ± 2,89* 22,71 ± 3,69'

Каптоприл 38,89 ± 2,72 33,33 ±3,42 30.41 ±4,21* 26,40 ± 3,96* 32,15 ±5,10

* - р<0,05 по сравнению с исходными данными

Таким образом, на фоне терапии исследуемыми препаратами качество жизни улучшалось в обеих группах. У пациентов принимающих соталол - на всех этапах, у пациентов, принимающих каптоприл - через 3 и 6 месяцев терапии. Выявлены достоверные отличия в более сильном влиянии терапии сотало-лом на улучшение психологического и социального состояния больных.

Приверженность больных к лечению и анализ побочных эффектов За время наблюдения из исследования по причинам не связанным со смертью выбыло 49 человек (55%): в группе «С» 24 человека и в группе «К» 25 человек. 16 человек (22,2% от общего количества больных) выбыло из исследования по субъективным причинам -10 (25,6%) в группе «С», и 6 (18,2%) - в группе «К» На первом месте в структуре субъективных факторов отказа от дальнейшей терапии было нежелание пациентов обследоваться и лечиться (9,7%), на втором месте (5,6%) - отсутствие улучшения самочувствия в течение первого месяца терапии, на третьем месте (4,2%) - невыполнение рекомендаций, на четвертом (2,8%) - ухудшение самочувствия. У 13 человек (14,6%) причина выхода из исследования осталась неизвестной.

Объективными причинами выхода из наблюдения были - развитие побочных эффектов и смертельный исход. Пациенты с невыраженными побочными эффектами исследование продолжали.

Побочные эффекты в группе «С» появлялись у каждого четвертого исследуемого - всего 11 человек (24,4%). К ним относились: появление клиники перемежающейся хромоты, симптомная брадикардия менее 50 уд/мин., снижение сексуальной активности, диспепсические проявления, головная боль и депрессия. В группе «К» побочные эффекты наблюдались у 5 человек (11,4%). сухой кашель, артериальная гипотония и головная боль. Достоверная разница между

группами в развитии побочных эффектов зафиксирована при анализе суммарного количества побочных эффектов.

Отменить соталол потребовалась у 4 человек, что составило 8,9% от всей группы и 36,4% от пациентов с побочными эффектами. Причинами отмены со-талола были: симптомная брадикардия менее 50 уд/мин., диспепсические расстройства и перемежающаяся хромота.

Отменить каптоприл пришлось у 3 человек, что составило 6,8% от всей группы и 60,0% от числа пациентов с развившимися побочными эффектами. Причиной отмены каптоприла были сухой кашель, артериальная гипотония и тахикардия.

При анализе времени появления побочных эффектов выявлено, что в обеих группах побочные эффекты появлялись в первой половине исследования.

Таким образом, не смотря на предложения систематического медицинского наблюдения, разъяснительные беседы и активный вызов пациентов, компла-ентность лечения составила 77,8%. При этом формирование комплаентности завершается к концу 6-месячного периода исследования. Пассивность пациентов и их низкая медицинская грамотность были более частой причиной выхода из исследования, чем развитие побочных эффектов.

ВЫВОДЫ

1. У больных постинфарктным кардиосклерозом применение соталола и каптоприла достоверно уменьшают функциональный класс коронарной недостаточности (в среднем на 29,5% и 21,0%) соответственно. Вместе с тем, при использовании соталола на отдельных этапах исследования функциональный класс стенокардии, суточный прием нитроглицерина, количество и продолжительность ишемических эпизодов по данным Холтеровского мониторирования были меньше, чем у больных, принимающих каптоприл.

2. На фоне применения соталола и каптоприла у больных постинфарктным кардиосклерозом достоверно уменьшаются проявления хронической сердечной недостаточности в виде уменьшения ФК в среднем на 17,5% и 15,1% соответственно. При этом у больных, принимающих соталол, достигнутый эффект сохраняется на протяжении года, а в группе каптоприла - только в течение первых 6 месяцев.

3. Каптоприл достоверно снижает систолическое артериальное давление в течение первых 6 месяцев терапии (в среднем на 14,2 мм рт. ст.) и диастоли-ческое артериальное давление на 6 месяце исследования (на 8,7 мм рт. ст.). Соталол достоверно снижает только систолическое артериальное давление на 1,3 и 12 месяцах исследования (в среднем на 13,5 мм рт. ст.).

4. Соталол оказывает достоверное, стабильное и выраженное влияние на снижение частоты сердечных сокращений в среднем на 10,8 уд/мин, и вариабельность сердечного ритма в виде увеличения SDNN на 18,2%. Каптоприл не оказывает существенного влияния на частоту и вариабельность сердечного ритма.

5. Соталол является высокоэффективным антиаритмическим препаратом. На фоне его приема уменьшается количество спаренных желудочковых экстрасистол (в среднем на 85,9%), пароксизмов желудочковой тахикардии (в среднем на 88,5%) и фибрилляции предсердий (в среднем на 86,3%). Каптоприл не оказывает существенного влияния на аритмический синдром. К 12 месяцу терапии каптоприлом зафиксировано достоверное увеличение суправен-трикулярной экстрасистолии.

6. Соталол и каптоприл достоверно и в одинаковой степени улучшают качество жизни в целом. В то же время выявлено более благоприятное влияние со-талола на психологическое и социальное функционирование пациентов по сравнению с каптоприлом.

7. Соталол и каптоприл высокоэффективные препараты, уменьшающие в равной степени частоту госпитализаций (на 90,6% и 84,2%), продолжительность стационарного лечения (на 92,0% и 96,5%), количество вызовов бригад скорой медицинской помощи (на 64,9% и 80,8%) и дней нетрудоспособности по больничному листу (на 48,2% и 56,0%) соответственно.

8. Частота развития побочных эффектов была достоверно больше в группе соталола, но в отмене препаратов по этой причины существенной разницы между группами не было. Препараты оказывают минимальное метаболическое действие. Однако при применении соталола наблюдается снижение общего холестерина и повышение липопротеидов высокой плотности.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

У больных постинфарктным кардиосклерозом с преобладающей в клиническом течении коронарной недостаточностью, аритмическим синдромом (особенно в случае желудочковых нарушений сердечного ритма высоких градаций и пароксизмов фибрилляции предсердий) выраженной тахикардии и умеренными или незначительными проявлениями хронической сердечной недостаточности можно рекомендовать в качестве средства нейро-гуморальной блокады монотерапию соталолом

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 Антиаритмическая эффективность соталекса у больных с пароксизмаль-ной формой фибрилляции предсердий и хронической сердечной недостаточностью // Progress in Biomedical Research Диагностика и лечение фибрилляции предсердий -Томск, 1999 -том 4 (Соавт А А Селиверстов)

2 Особенности внутрисердечной гемодинамики у больных с хронической сердечной недостаточностью и нарушениями сердечного ритма // Сб научн. тр «Новые технологии профилактики, диагностики и лечения в клинике внутренних болезней» - Челябинск, 1999 (Соавт А.А. Селиверстов, К С Другова А И Кузин)

3 Динамика коронарной и сердечной недостаточности у больных ИБС, перенесших инфаркт миокарда после трехмесячного лечения соталексом // Сб на-учн тр «Актуальные вопросы сердечной недостаточности» - Москва 2000 (Соавт А И Кузин, К С Другова, А А Селиверстов)

4 Сравнительные антиангинальные и антиишемические эффекты каптопри-ла и соталола у больных ИБС, перенесших Q-инфаркт миокарда на протяжении 12 месяцев лечения // Сб научн тр «Актуальные проблемы медицинской науки, технологии и профессионального образования» - Челябинск, 2001 • С 70 (Соавт А И Кузин, К С Другова, А А Селиверстов)

5 Сравнительная динамика постинфарктного ремоделирования миокарда у больных на фоне 6-месячной терапии соталолом и каптоприлом // Сб научн тр «Артериальная гипертония и сердечная недостаточность» - Москва 2001 (Соавт А И Кузин, К С Другова, А А Селиверстов)

6 Системные эффекты капотена у больных, перенесших Q-инфаркт миокарда на протяжении 12 месяцев лечения // Сб научн тр «Актуальные проблемы медицинской науки, технологии и профессионального образования» - Челябинск, 2002 - С 72

7 Сравнительное влияние капотена и соталола на центральную гемодинамику и нарушения сердечного ритма у больных ИБС, перенесших Q-инфаркт миокарда на протяжении 12 месяцев лечения // Сб науч тр «Новые технологии профилактики, диагностики и лечения в клинике внутренних болезней» -Челябинск 2002 -С 53

8 Сравнительная динамика показателей вариабельности сердечного ритма у больных перенесших крупноочаговый инфаркт миокарда на фоне 12-месячной терапии соталолом и каптоприлом // Сб научн трудов VII межрегионального кардиологического форума в рамках «недели здорового сердца» -Нижний Новгород - 2003 - С 24-27

9 Сравнительный анализ метаболических эффектов каптоприла и соталола на протяжении 12 месяцев лечения больных, перенесших Q-инфаркт миокарда // Сб науч тр «Актуальные проблемы медицинской науки, технологий и профессионального образования» - Челябинск, 2003 - С 94 (Соавт А И Кузин)

10 Оценка качества жизни больных, перенесших инфаркт миокарда на фоне терапии соталолом и каптоприлом и их сравнительная динамика // Сб науч тр «Спорные и нерешенные вопросы сердечной недостаточности» Москва 2003 - С 124 (Соавт А И Кузин)

11 Динамика клинических проявлений коронарной и сердечной недостаточности у больных, перенесших Q-инфаркт миокарда на фоне терапии соталолом и каптоприлом и их сравнительная характеристика // Сб науч тр «Спорные и нерешенные вопросы сердечной недостаточности» - Москва, 2003 - С 48 (Соавт А И Кузин)

12 Сравнительная характеристика фармакотерапии при использовании в лечении больных с постинфарктным кардиосклерозом соталола и каптоприла // Сб научн тр • «Российская кардиология от центра к регионам» - Томск 2004 -С 187

13 Сравнительный анализ приверженности к лечению больных с постинфарктным кардиосклерозом на фоне терапии соталолом и каптоприлом // Сб науч тр «Здравоохранение на путях реформирования» - Челябинск, 2004 -С 196198

14 Сравнительный анализ эффективности соталола и каптоприла у больных перенесших Q-инфаркт миокарда // Сб научн тр «Актуальные вопросы внутренних болезней и липидологии» - Челябинск, 2005 -С 148-155 (Соавт А И Кузин)

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

А - артериальная гипертензия ММЛЖ- масса миокарда левого же-

АДс - артериальное давление сис- лудочка

толическое ОХ - общий холестерин

АДд - артериальное давление диа- РААС - ренин-ангиотензин-

столическое альдостероновая система

АПФ - ангиотензинлревращающие ТГ - триглицериды

ферменты ТТ - Тредмил-тест

ВРС - вариабельность ритма сердца ЦИ - циркадный индекс

ВД - вероятность дожития ХМ - Холтеровское мониториро-

КА - коэффициент атерогенности вание

КН - коронарная недостаточность ХСН - хроническая сердечная не-

КДО - конечный диастолический достаточность

объем ЭХО-

КСО - конечный систолический объ- КС - эхокардиоскопия

ем

ЛПВП - липопротеиды высокой плот-

ности

ЛПНП - липопротеиды низкой плотности

На правах рукописи

ИВАНОВ Иван Иванович

СРАВНИТЕЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ СОТАЛОЛА И КАПТОПРИЛА У БОЛЬНЫХ ПОСТИНФАРКТНЫМ КАРДИОСКЛЕРОЗОМ. СТРУКТУРНО-ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ И ЛАБОРАТОРНЫЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ.

14.00.06 - Кардиология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Челябинск - 2005

Набрано и отпечатано фирмой ООО «ПрофАрт» 455000, Россия, г.Магнитогорск, ул.Горького, 26, тел.: (3519) 23-07-27

Подписано в печать 10.02.2005г. Формат 60x84/16. Тираж 100. Заказ №077

Актуальность проблемы

Ишемическая болезнь сердца (ИБС) - одно из наиболее распространенных заболеваний сердечно-сосудистой системы и, несмотря на достигнутые успехи в диагностике и лечении, до настоящего времени является причиной высокой инвалидности и смертности населения развитых стран, в том числе России (Чазов Е.И., 2002; Оганов Р.Г., 2003; Wood D. et al., 1998).

Сердечно-сосудистые заболевания (гиперхолестеринемия, артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца) и их осложнения (нарушения сердечного ритма, инфаркт миокарда, хроническая сердечная недостаточность, мозговой инсульт), развивающиеся в едином временном и пространственном поле, объединяет общий патофизиологический процесс в виде хронической гиперактивации ренин-ангиотензин-альдостероновой и симпатико-адреналовой систем. Это единство позволило сформулировать положение о сердечно-сосудистом континууме (Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., 2003). Принципиальный вывод, который вытекает из объединенного представления о ведущих механизмах формирования заболевания и их осложнений, заключается в обосновании возможности контроля над ними на любом этапе заболевания с помощью препаратов снижающих активность РААС (ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II), САС (В-адреноблокаторы, сердечные глико-зиды) и альдостерона (антагонисты альдостерона). В контроле конкретного варианта развития сердечно-сосудистых заболеваний и их осложнений эти группы препаратов имеют как общие свойства, так и некоторые различия друг перед другом. Определить баланс, пропорцию различных протективных и лечебных характеристик между различными нейрогумо-ральными модуляторами достаточно сложно. Так у больного, перенесшего инфаркт миокарда с нарушениями сердечного ритма медикаментозное лечение должно включать коррекцию коронарной и сердечной недостаточности, аритмического синдрома, гемодинамических и метаболических нарушений, профилактику повторного инфаркта миокарда, мозгового инсулыа и внезапной смерти. В сложившейся «типичной» клинической практике назначение полного медикаментозного комплекса, как правило, не выполняется. Нередко используются отдельные фрагменты фармакологического контроля, где альтернативой, прежде всего, выступают В-адреноблокаторы и ингибиторы АПФ. Эта альтернатива имеет и теоретическое обоснование. Активация РААС и САС однонаправлено и содружественно влияет на сердечно-сосудистую систему, приводя к идентичным патофизиологическим последствиям: вазоспазм, увеличение потребности миокарда в кислороде, гипертрофия ЛЖ, повышение давления наполнения сердца, ремоделирование сердца и сосудов, апоптоз, пролиферация соединительной ткани, проишемическое и проаритмическое действие.

Это послужило основанием для комплексной нейрогуморальной блокады прежде всего ингибиторами АПФ и В-адреноблокаторами (Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., 2002). Однако в ряде исследований было показано отрицательное влияние глубокой нейрогуморальной блокады с увеличением смертности в группе больных, получавших ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II и В-адреноблокаторы в сравнении с пациентами, получавшими только ингибиторы АПФ или только В-адреноблокаторами (ELITE-II, 1999, Val-HeFT, 2000). Иными словами максимальная блокада нейрогормонов не физиологична, так как нарушает не только их негативное, но и адаптационное действие (В. Pitt и соавт., 2000 г.; J. Cohn, 2000 г.).

Много лет известно, что более 50% пациентов с ХСН умирает внезапно, т.е. вследствие возникновения у них фатальных желудочковых аритмий (de Luna А. В., 1989). Имеется ряд факторов, способствующих появлению желудочковых аритмий при ХСН: ремоделирование, электролитный дисбаланс, гемодинамические нарушения, аномальная активация нейрогуморальной системы, фармакотерапия. Хорошо известна эффективность В-адреноблокаторов (ВНАТ, 1986), антиаритмика III класса амиодарона (АТМА, 1997) и ингибиторов АПФ (V-HeFT-ll, 1986) в профилактике внезапной сердечной смерти у больных, перенесших ИМ с ХСН.

В связи с вышеизложенным изучение сравнительной эффективности препаратов с В-адреноблокирующим действием и ингибиторов АПФ представляет несомненный научно-практический интерес. Сравнение препаратов по совокупности клинических и фармакоэкономических эффектов на различные точки сердечно-сосудистого континуума стало особенно актуальным в последнее время как доказательная база выбора препаратов первой линии (ЭКСТАЗ, 2003, ALHAT, 2002 CARMEN, 2002, COMET, 2004, LIFE, 2002, И др.).

Нами, в качестве препарата, снижающего активность САС выбран соталол, обладающий свойствами гидрофильного неселективного Вг и В2-адреноблокатора, без внутренней симпатомиметической активности и мембраностабилизирующего действия с продолжительностью действия 8-12 часов. Соталол вызывает увеличение длительности потенциала действия и длительности абсолютного рефрактерного периода. Наличие дополнительных электрофизиологических характеристик III класса антиаритмических препаратов особенно ценно в случае аритмического синдрома на фоне сердечной недостаточности после перенесенного ИМ (GESICA, 1994, EMIAT, 1997, САМ I AT, 1997).

В качестве ингибитора АПФ выбран каптоприл, который является ли-пофильным лекарством с продолжительностью действия 4-6 часов и преимущественно печеночным путем элиминации. У каптоприла доказана эффективность в отношении улучшения прогноза по уменьшению смертности и сердечной недостаточности, в том числе, у больных, перенесших инфаркт миокарда (SAVE, 1992, CCS, 1995). Поэтому он выбран «золотым стандартом» для сравнительной^эффе^ с другими препаратами.

Цель исследования

Сравнительная комплексная клинико-инструментальная и лабораторная оценка эффективности соталола и каптоприла у больных ИБС с постинфарктным кардиосклерозом.

Задачи исследования

1. Изучить сравнительную динамику коронарной и сердечной недостаточности в группах больных, получавших соталол и каптоприл.

2. Сравнить влияние соталола и каптоприла на параметры центральной гемодинамики.

3. Оценить влияние соталола и каптоприла на вариабельность сердечного ритма и течение аритмического синдрома.

4. Выяснить влияние соталола и каптоприла на качество жизни.

5. Оценить медицинскую эффективность применения соталола и каптоприла.

6. Дать комплексную фармакотерапевтическую оценку соталола и каптоприла.

7. Обосновать возможность монотерапии у больных постинфарктным кардиосклерозом.

Научная новизна

В настоящей работе впервые в рамках одногодичного, рандомизированного исследования, изучена сравнительная эффективность соталола и каптоприла у больных с постинфарктным кардиосклерозом.

Впервые в сравнительном аспекте установлены особенности влияния соталола и каптоприла на динамику КН и ХСН.

Впервые продемонстрированы различия в особенности клинических эффектов соталола и каптоприла.

Впервые показаны преимущества соталола против каптоприла в ряде клинических параметров.

Впервые доказана сопоставимость соталола и каптоприла по основным клиническим исходам у больных с ПИК.

Практическая значимость.

Для индивидуального подбора препарата с целью нейро-гуморальной блокады целесообразна оценка исходного состояния с оп ределением выраженности и прогностической значимости основных клинических проявлений постинфарктного кардиосклероза: ФК КН и ХСН, аритмического синдрома.

В случае преобладания неблагоприятного влияния КН и/или аритмического синдрома целесообразно начало терапии соталолом. В случае преобладания неблагоприятного прогноза в связи с ХСН целесообразно начало терапии с каптоприла.

Положения, выносимые на защиту:

1. Соталол и каптоприл сопоставимы по клинической эффективности у больных ПИК в отношении сердечной недостаточности.

2. Соталол и каптоприл сопоставимы по влиянию на количество вызовов БСМП, объему и структуре комплексной фармакотерапии, приверженности к лечению и времени появления побочных эффектов.

3. Соталол превосходит каптоприл по антиангинальному и антиишеми-ческому действию.

4. Соталол превосходит каптоприл по стабильности эффекта в отношении хронической сердечной недостаточности и качества жизни.

5. Соталол превосходит каптоприл по влиянию на ЧСС, ВРС, аритмический синдром, психологическое и социальное функционирование больных.

6. Соталол уступает каптоприлу по антигипертензивному действию и количеству побочных эффектов.

7. В ряде клинических ситуаций соталол можно рассматривать как альтернативу каптоприлу у больных ПИК.

выводы

1. У больных постинфарктным кардиосклерозом применение соталола и каптоприла достоверно уменьшают функциональный класс коронарной недостаточности (в среднем на 29,5% и 21%) соответственно. Вместе с тем, при использовании соталола на отдельных этапах исследования функциональный класс стенокардии, суточный прием нитроглицерина, количество и продолжительность ишемических эпизодов по данным Холтеровского мониторирования были меньше, чем у больных, принимающих каптоприл.

2. На фоне применения соталола и каптоприла у больных постинфарктным кардиосклерозом достоверно уменьшаются проявления хронической сердечной недостаточности в виде уменьшения ФК в среднем на 17,5 и 15,1% соответственно. При этом у больных, принимающих соталол, достигнутый эффект сохраняется на протяжении года, а в группе каптоприла - только в течение первых 6 месяцев.

3. Каптоприл достоверно уменьшает систолическое артериальное давление в течение первых 6 месяцев терапии (в среднем на 14,2 мм рт. ст.) и диастолическое артериальное давление на 6 месяце исследования (на 8,7 мм рт. ст.). Соталол достоверно снижал только систолическое артериальное давление на 1, 3 и 12 месяцах исследования (в среднем на 13,5 мм рт. ст.).

4. Соталол оказывает достоверное, стабильное и выраженное влияние на снижение частоты сердечных сокращений в среднем на 10,8 уд/мин. и вариабельность сердечного ритма в виде увеличения SDNN на 18,2%. Каптоприл не оказывает существенного влияния на частоту и вариабельность сердечного ритма.

5. Соталол является высокоэффективным антиаритмическим препаратом. На фоне его приема уменьшается количество спаренных желудочковых экстрасистол (в среднем на 85,9%), пароксизмов желудочковой тахикардии (в среднем на 88,5%) и фибрилляции предсердий (в среднем на 86,3%). Каптоприл не оказывает существенного влияния на аритмический синдром. К 12 месяцу терапии каптоприлом зафиксировано достоверное увеличение суправентрикулярной экстрасистолии.

6. Соталол и каптоприл достоверно и в одинаковой степени улучшают качество жизни в целом. В то же время при анализе составляющих качества жизни выявлено более благоприятное влияние соталола на психологическое и социальное функционирование пациентов по сравнению с каптоприлом.

7. Соталол и каптоприл высокоэффективные препараты, уменьшающие в равной степени частоту госпитализаций (на 90,6% и 84,2%), продолжительность стационарного лечения (на 92,0% и 96,5%), количество вызовов бригад скорой медицинской помощи (на 64,9% и 80,8%) и дней нетрудоспособности по больничному листу (на 48,2% и 56,0%) соответственно.

8. Частота развития побочных эффектов была достоверно больше в группе соталола, но в отмене препаратов по этой причины существенной разницы между группами не было. Препараты оказывают минимальное метаболическое действие. Однако при применении соталола наблюдается снижение общего холестерина и повышение липопротеидов высокой плотности.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

У больных постинфарктным кардиосклерозом с преобладающей в клиническом течении коронарной недостаточностью, аритмическим синдромом (особенно в случае желудочковых нарушений сердечного ритма высоких градаций и пароксизмов фибрилляции предсердий), выраженной тахикардии и умеренными или незначительными проявлениями хронической сердечной недостаточности можно рекомендовать в качестве средства нейро-гуморальной блокады монотерапию соталолом.