Автореферат и диссертация по медицине (14.01.05) на тему:Характеристика центрального артериального давления и артериальной ригидности у больных с неосложненной артериальной гипертонией. Эффекты амлодипина, периндоприла и их низкодозовой комбинации

На правах рукописи

Колесникова Инна Александровна

Характеристика центрального артериального давления и артериальной ригидности у больных с неосложненной артериальной гипертонией. Эффекты амлодипина, периндоприла и их ншкодозовой комбинации.

14.01.05 - кардиология 14.03.06 - фармакология, клиническая фармакология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 6 ДПР

Москва-2012

005019269

902823152851

Работа выполнена на кафедре факультетской терапии медицинского факультета Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Российский университет дружбы народов»

Научные руководители:

академик РАМН, доктор медицинских наук,

профессор Валентин Сергеевич Моисеев

доктор медицинских наук, профессор Жанна Давидовна Кобалава

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Бритов Анатолий Николаевич

Доктор медицинских наук, профессор Морозова Татьяна Евгеньевна

Ведущая организация:

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Зашита диссертации состоится « ' '•>>

2012 г. в ' часов на заседании диссертационного совета Д 212.203.18 в ФГБОУ ВПО РУДН (117292, г. Москва, ул. Вавилова, д.61, ГКБ №64).

С диссертацией можно ознакомиться в Научной библиотеке ФГБОУ ВПО РУДН (117198, г. Москва, ул. Миклухо-Маклая, д.6).

Автореферат разослан (?*/ 20121

Ученый секретарь диссертационного совета

Доктор медицинских наук, профессор ,-А / Г.К.Киякбаев

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы.

Проблема контроля артериальной гипертонии (АГ) и до настоящего времени сохраняет свою актуальность. Несмотря на повышение уровня знаний об АГ как врачей, так и самих пациентов, на современные возможности фармакотерапии АГ в сочетании с немедикаментозными методами, процент достижения целевого уровня артериального давления (АД) в популяции остается недостаточным (Бритов А.Н., 2010). Внедрение в клиническую практику амбулаторных методов измерения АД (СМАД, СКАД) может изменить представление об уровне АД при диагностике АГ и оценке эффективности антигипертензивной терапии. Сопоставление результатов клинического измерения АД и амбулаторных методов позволяет выделить различные варианты ответа на лечение, в частности, скрытую неэффективность лечения (СНЛ) (Bobrie G., 2004, Kario К., 2005, Горбунов В.М., 2006). СНЛ представляет собой повышение уровня амбулаторного АД при нормальном уровне клинического АД у больных АГ, получающих антигипертензивную терапию. Особый интерес к изучению данного феномена продиктован тем, что риск сердечно-сосудистых осложнений (ССО) при СНЛ практически сопоставим с риском при полностью неэффективном лечении (Fagard R.H., 2007), а распространенность весьма велика и составляет в среднем 10-20% среди лиц, принимающих антигипертензивную терапию (Bobrie G., 2004, Pierdomenico S.D., 2005). С практической точки зрения представляется важным изучение предикторов СНЛ.

Несмотря на тот факт, что клиническое АД и амбулаторные методы регистрации АД (СМАД и СКАД) обладают самостоятельным предсказывающим значением в отношении риска сердечно-сосудистой смертности (Mancia G., 2006), в последние годы акцент клинических исследований смещается с плечевого (периферического) АД на давление в восходящей части аорты (центральное). Имеющиеся в настоящее время данные позволяют предположить, что центральное давление является лучшим прогностическим фактором сердечно-сосудистых исходов по сравнению с периферическим давлением (Roman M.J., 2005), а различия эффектов антигипертензивных препаратов в отношении поражения органов-мишеней (ПОМ) и сердечно-сосудистых исходов могут быть объяснены разным влиянием на центральное, но не периферическое АД (London GM., 2004; Williams В., 2006). Прогностическое и клиническое значение центрального АД требует дальнейшего исследования (Laurent S., Cockcroft J., 2006; Моисеев B.C., Кобалава Ж.Д., 2008).

В настоящее время изучение артериальной ригидности находится на этапе все более широкого практического применения полученных результатов, чему способствует и появление относительно простых технологий неинвазивного измерения жесткости артерий и центрального АД (Кочкина М.С., 2005, Laurent S., 2006, Boutouyrie P., 2008). В рекомендациях Европейского общества АГ и Европейского общества кардиологов (2007), Российского медицинского общества по АГ и Всероссийского научного общества кардиологов (2008) было указано на целесообразность исследования артериальной ригидности с целью оценки поражения сосудов и стратификации сердечно-сосудистого риска. В качестве критерия субклинического ПОМ было включено увеличение каротидно-феморальной скорости распространения пульсовой волны (СРПВ) более 12 м/с, а

использование в повседневной практике центрального АД было признано преждевременным.

В этой связи представляется интересным дальнейшее изучение возможностей неинвазивной оценки характеристик центральной пульсовой волны и артериальной ригидности у ранее нелеченных пациентов с неосложненной АГ (без ПОМ и ассоциированных клинических состояний), в том числе при различных вариантах ответа на терапию разными классами антигипертензивных препаратов. Цель исследования: изучить характеристики центральной пульсовой волны и артериальной ригидности, варианты и предикторы антигипертензивного ответа, эффекты терапии периндоприлом, амлодипином и их низкодозовой комбинации с применением разных методов регистрации периферического АД у больных с неосложненной АГ. Задачи исследования.

У пациентов с ранее нелеченной неосложненной АГ:

1) Изучить показатели центрального АД, отраженной волны и артериальной ригидности в зависимости от клинико-лабораторных показателей и факторов риска.

2) Изучить значение определения СРПВ как маркера субклинического ПОМ для реклассификации риска ССО.

3) Проанализировать показатели центрального АД у пациентов с истинной АГ и гипертонией "белого халата" (ГБХ), выявить предикторы данных вариантов АГ.

4) Изучить частоту встречаемости скрытой неэффективности лечения (СИЛ) при разных методах амбулаторной регистрации АД (СКАД, СМАД), выявить предикторы; проанализировать показатели центрального АД и артериальной ригидности у пациентов со скрытой неэффективностью лечения.

5) Изучить эффекты терапии периндоприлом, амлодипином и их нефиксированной низкодозовой комбинации в отношении периферического (клиническое АД, СМАД, СКАД) и центрального АД.

Научная новизна.

У больных с неосложненной АГ установлены прямые корреляционные взаимосвязи центрального САД, центрального ПД, СРПВ и показателей отраженной волны (давление и индекс прироста) с показателями липидного и углеводного обмена и обратная корреляционная связь СРПВ со СКФ (МЭ1Ш).

Определение СРПВ в качестве маркера субклинического ПОМ привело к повышению категории риска у 14,5% больных АГ с низким/умеренным риском по данным рутинного обследования.

Использование дополнительных методов измерения АД позволило выявить скрытую неэффективность антигипертензивной терапии: при проведении СКАД в 7,2%, СМАД - 19,6% случаев. Установлены достоверные предикторы скрытой неэффективности лечения: мужской пол, возраст < 55 лет, повышение уровня креатинина > 100 мкмоль/л. У пациентов со скрытой неэффективностью лечения выявлены высокие показатели центрального САД, ПД и СРПВ, сходные с показателями пациентов с полным отсутствием ответа на лечение.

Терапия амлодипином, периндоприлом и их низкодозовой комбинацией приводит к достоверной динамике как периферического, так и центрального АД. При сопоставимом эффекте в отношении центрального АД более эффективный

контроль клинического и амбулаторного АД обеспечивает прием амлодипина и комбинации амлодипина/периндоприла.

Практическая значимость.

Показано, что использование амбулаторных методов регистрации артериального давления (СКАД, СМАД) позволяет диагностировать различные варианты антигипертензивного ответа, оценивать эффективность антигипертензивной терапии. В первую очередь проведение этих исследований показано пациентам молодого/среднего возраста, мужчинам, лицам с повышением уровня креатинина> 100 мкмоль/л.

Целесообразно рекомендовать измерение СРПВ пациентам с АГ и низким/ умеренным риском по данным рутинного обследования, что может повысить категорию риска и изменить тактику ведения таких пациентов в пользу незамедлительного начала медикаментозной терапии.

Больным с неосложненной АГ 1-2 степени в качестве стартовой антигипертензивной терапии возможно назначение низкодозовой комбинации амлодипина/периндоприла или амлодипина, что позволяет достигать целевых значений АД параллельно с улучшением показателей центрального АД.

Положения, выносимые на защиту.

1. У больных с неосложненной АГ имеются прямые корреляционные взаимосвязи центрального САД, центрального ПД, СРПВ и показателей отраженной волны (индекс прироста, давление прироста) с показателями липидного и углеводного обмена и обратная корреляционная связь СРПВ со СКФ (\1DRD).

2. Измерение СРПВ у пациентов с неосложненной АГ позволяет выявить субклиническое поражение органов-мишеней в виде СПРВ > 12 м/с у 36,8% пациентов и реклассифицировать 14,7% пациентов из категории умеренного риска в категорию высокого сердечно-сосудистого риска.

3. У 30,4% больных с повышением АД по данным клинического измерения и самоконтроля выполнение СМАД позволяет регистрировать гипертонию «белого халата». Пациенты с гипертонией «белого халата», по сравнению с пациентами с истинной АГ, характеризуются меньшей частотой метаболических нарушений, более низким уровнем центрального САД при сопоставимом уровне клинического АД. Предикторами истинной АГ являются избыточная вариабельность дневного САД по данным СМАД, повышение уровня общего холестерина, наличие абдоминального ожирения.

4. Частота выявления скрытой неэффективности лечения зависит от метода амбулаторной регистрации АД, составляя 7,2% при СКАД и 19,6% при СМАД. Пациенты со скрытой неэффективностью лечения характеризуются высокими исходными показателями центрального САД, центрального ПД и СРПВ, сходными с показателями пациентов с полным отсутствием ответа на лечение. Установлены предикторы скрытой неэффективности лечения: мужской пол, возраст < 55 лет, повышение уровня креатинина> 100 мкмоль/л.

5. Терапия нефиксированной низкодозовой комбинацией периндоприла/ амлодипина и амлодипином по сравнению с терапией периндоприлом обеспечивает более эффективный контроль клинического и амбулаторного АД. Назначение комбинации амлодипина/перидоприла позволяет снизить частоту скрытой неэффективности лечения (16,7% против 21,1% в группе амлодипина и

26,3% в группе периндоприла). Несмотря на различную антигипертензивную эффективность препаратов в отношении периферического АД, эффекты периндоприла, амлодипина и их низкодозовой комбинации в отношении центрального АД сопоставимы.

Внедрение в практику. Результаты работы внедрены в практическую работу и учебный процесс на кафедре факультетской терапии, пропедевтики внутренних болезней, кафедре внутренних болезней, кардиологии и клинической фармакологии ФПК МР РУДН, а также в практическую работу терапевтических и кардиологических отделений ГКБ №64 (г. Москва).

Апробация работы проведена на расширенном заседании кафедры факультетской терапии, кафедры пропедевтики внутренних болезней медицинского факультета РУДН, кафедры кардиологии и клинической фармакологии ФПК МР РУДН и сотрудников ГКБ №64 г. Москвы 27 сентября 2011 г. Материалы диссертации доложены на Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2009), IV Балтийском конгрессе по гипертонии (Таллин, 2010).

Публикации: по теме диссертации опубликовано 5 работ.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на Ж страницах, иллюстрирована /¿7 рисунками и £ таблицами. Список литературы включает ¿/О отечественных и /^/зарубежных источников.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Общая характеристика больных.

В исследование включено 102 пациента в возрасте 19-77 лет с нелеченной АГ 1-2 степени, подписавших информированное согласие на участие в исследовании.

Критерии исключения: постоянный прием антигипертензивных препаратов менее, чем за 3 месяца до включения в исследование, ПОМ по данным рутинного обследования, анамнез или клинические признаки ассоциированных клинических состояний, симптоматическая АГ, нарушения ритма, ожирение (ИМТ > 30 кг/м2), воспалительные заболевания, аутоиммунные и эндокринные заболевания (включая сахарный диабет 2 типа), невозможность выполнения аппланационной тонометрии лучевой, сонной или бедренной артерий.

Клинико-демографические показатели группы представлены в таблице 1.

В клинико-фармакологическую часть исследования были включены 56 пациентов: 51,7% мужчины, средний возраст 49,4±10,7 лет, 30,4% курящих, продолжительность АГ 5,2±3,1 лет, индекс массы тела (ИМТ) 27,3±2,8 кг/м2, дислипидемия выявлена у 66,1%, абдоминальное ожирение (АО) - у 32%, метаболический синдром (МС) - у 29% пациентов. Пациенты были рандомизированы на три группы для терапии в течение 8 недель: ) периндоприл (Пер) 5 мг, п=19; 2) амлодипин (Амл) 5 мг, п=19; 3) нефиксированная комбинация субтерапевтических дозировок периндоприла 2,5 мг/ амлодипина 2.5 мг (Пер/Амл), п=18.

Таблица 1. Клинико-демографическая характе шстика пациентов с АГ (п=102)

Показатель Общая группа Мужчины Женщины

п (%) 102 49 (48) 53 (52)

Возраст, годы 53,4±12,3 52,5±11,3 54,3±13,8

Курение, п (%) 22(21,6) 12 (24,5) 10(18,9)

Семейный анамнез ранних ССЗ, п (%) 31 (30,4) 17(34,7) 14 (26,4)

Длительность АГ, годы 5,6±3,6 4,8±2,8 6,5±5,3

ИМТ, кг/м2 28,1±3,1 27,4±2,6 28,8±3,2

АО, п (%)л 70 (68,6) 23 (46,9) 47 (88,7)*

ОХС, ммоль/л 5,6±1,1 5,3±0,9 5,9±1,8*

ХС-ЛНП, ммоль/л 3,4±0,9 3,2±0,8 3,6=fcl,l*

ТГ, ммоль/л 1,6±0,9 1,6±0,9 1,6±0,8

ХС-ЛВП, ммоль/л 1,4±0,8 1,3±0,7 1,5±0,9

Дислипидемия, п(%)л 84 (82,4) 40 (81,6) 44 (83)

Глюкоза натощак, ммоль/л 5,6±0,6 5,5±0,5 5,7±0,7

МС, п (%)Л 61 (59,8) 21 (42,9) 40 (75,5)*

Креатинин,мкмоль/л 75,9±16,7 86,0±17,8 65,0±16,1*

СКФ(МОКО),мл/минЛ,73м" 89,2±19,2 91,1±17,9 87,3±19,8

САД кл., мм рт.ст. 158,5±10,5 157,6±11,1 159,3±9,8

ДАД кл., мм рт.ст. 100,5±3,6 101,0±4,1 100,0±3,2

САД в аорте, мм рт.ст. 140,3±16,2 141,6±16,7 139,4±15,4

ПД в аорте, мм рт.ст. 48,5±12,7 46,7±13,1 51,1±10,9*

СРПВ, м/с 11,4±3,2 11,6±3,0 11,2±3,7

Примечание: *р<0,05 достоверные различия при сравнении с мужчинами; Л в соответствии с рекомендациями ВНОК/РМОАГ 2008.

Методы.

Всем пациентам проводилось обязательное лабораторное и инструментальное обследование (в соответствии с рекомендациями ВНОК/РМОАГ 2008).

Клиническое измерение АД (АДкл.) выполняли после 10-минутного отдыха с использованием валидированного осциллометрического автоматического аппарата (Microlife BP, USA) на руке с более высокими цифрами АД в положении сидя. Среднее значение 3 измерений АД с интервалом в 1 минуту принимали за АД на визите.

Пациентам, включенным в клинико-фармакологическую часть исследования, дополнительно проводился самоконтроль АД (СКАД) и суточное мониторирование АД (СМАД). СКАД проводился с использованием валидированных автоматических приборов (Microlife BP, USA) с возможностью запоминания результатов измерения. После обучения навыкам СКАД пациенты выполняли по три измерения АД утром до приема антигипертензивных препаратов, рассчитывались средние показатели. Измерения выполнялись ежедневно на протяжении недели до включения в исследование и в течение всего периода лечения. СМАД проводилось до включения в исследование и на заключительной неделе терапии с помощью портативной системы регистрации АД (Spacelabs Medical, USA), запрограммированной на измерение уровня АД в дневное время (7:00-23:00) каждые 15 минут, в ночное время (23:00-7:00) каждые 30 минут. При сопоставлении показателей клинического АД и СМАД выделяли 2 варианта АГ: 1)ГБХ: АДкл. > 140/90 мм рт.ст. + СМАД-24 < 130/80 мм рт.ст,, СМАД-день <

135/85 мм рт.ст., СМАД-ночь < 120/70 мм рт.ст.; 2) истинная АГ: клиническое АД > 140/90 мм рт.ст. + СМАД-24 > 130/80 мм рт.ст., и/или СМАД-день > 135/85 мм рт.ст., и/или СМАД-ночь > 120/70 мм рт.ст.

Критериями удовлетворительного эффекта терапии считали уровень АДкл.<140/<90 мм рт.ст., АД при СКАД <135/<85 мм рт.ст., АД при СМАД-24ч <130/<80 мм рт.ст. (и/или СМАД-день <135/<85 мм рт.ст., СМАД-ночь <120/<70 мм рт.ст.). Нормальные значения АДкл. + СМАД/СКАД считали истинным ответом; повышение АДкл. + СМАД/СКАД считали отсутствием ответа; повышение АДкл. при нормальных показателях СМАД/СКАД считали эффектом «белого халата» (ЭБХ) или скрытым ответом; повышенное АД по данным СМАД/СКАД при нормальном значении АДкл. расценивалось как скрытая неэффективность лечения (СНЛ).

Оценка центрального АД и СРПВ проводилась с использованием системы Sphygmocor (AtCor, Австралия). Исследование выполнялось в горизонтальном положении через 10 минут отдыха на артериях правой половины тела. Пульсовая волна, зарегистрированная на лучевой артерии с помощью тонометра Millar, преобразовывалась в центральную с использованием компьютерной трансформирующей функции программного обеспечения прибора. Для калибровки использовали уровень АД, измеренный на правой плечевой артерии с использованием валидированного осциллометрического прибора. Автоматически рассчитывались уровни центрального САД и ПД, амплификации центрального пульсового давления (АПД), характеристик отраженной волны (давления прироста (ДП), индекса прироста, нормированного на ЧСС 75 уд/мин (ИП@75), времени возврата отраженной волны (Тг)). Для измерения СРПВ выполнялась последовательная регистрация пульсовых волн на сонной и бедренной артериях одновременно с записью сигнала ЭКГ. Для расчета СРПВ использовали расстояние между точками регистрации пульсовых волн на сонной и бедренных артериях и среднюю временную разницу между зубцами R и пульсовой волной.

Статистическая обработка результатов выполнена с применением методов описательной статистики, корреляционного, регрессионного анализов с помощью пакета прикладных программ SAS (США). Полученные результаты представлены в виде М±ст. При анализе межгрупповых различий для показателей, измеренных по интервальной шкале, рассчитывали значения t-критерия Стьюдента для независимых выборок. Частоты оценивали по критерию Фишера. Достоверными считали различия при р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Изучение взаимосвязей показателей центрального АД, отраженной волны и артериальной ригидности с клинико-лабораторными показателями и факторами риска.

В исследование включено 102 больных - 52% женщины, средний возраст 53,4±12,3 лет, продолжительность АГ составила 5,6±3,6 лет, 21,6% курильщиков, АО выявлено у 68,6%, дислипидемия - у 82,4%, МС - у 59,8% пациентов (табл. 1). Женщины по сравнению с мужчинами имели больший уровень ОХС (5,9±1,8 против 5,3±0,9 ммоль/л, р<0,05), ХС-ЛНП (3,6±1,1 против 3,2=0,8 ммоль/л, р<0,05),

меньший уровень креатинина (65,0±16,1 против 86,0±17,8 мкмоль/л, р<0,05), при сопоставимом уровне клинического САД и ДАД имели больший уровень центрального ПД (51,1=Е10,9 против 46,7±13,1 мм рт.ст., р<0,05). Они чаще страдали АО (88,7 против 46,9%, р<0,05, соответственно) и МС (75,5 против 42,9%, р<0,05, соответственно).

Корреляционный анализ выявил закономерную сильную взаимосвязь показателей центральной пульсовой волны и артериальной ригидности с возрастом, при расчете взаимосвязей с другими факторами проводилась коррекция по возрасту и уровню плечевого АД (табл. 2). Получена достоверная прямая взаимосвязь центрального САД с уровнем глюкозы крови натощак (г=0,29), ОХС (г=0,26), ХС-ЛНП (г=0,28), ИМТ (г=0,21), центрального ПД, ИА@75 и ДП - с уровнем глюкозы крови натощак (г=0,28, г=0,20 и г=0,35, соответственно), ОХС (г=0,32, г=0,22, и г=0,25, соответственно) и ХС-ЛНП (г=0,42, г=0,25 и г=0,26, соответственно); СРПВ - с уровнем глюкозы крови натощак (г=0,46), ОХС (г=0,27), ХС-ЛНП (г=0,28) и обратная связь со СКФ (МЭЬШ) (і=-0,26).

Таблица 2. Достоверные результаты корреляционного анализа по Спирмену между показателями артериальной ригидности и клинико-лабораторными факторами_

Показатель САД в аорте ПД в аорте ДП ИП@75 АПД Тг СРПВ

возраст 0,41*** 0,59*** 0,64*** 0,55*** -0,63*** -0,41*** 0,57***

ИМТ 0,21* 0,19 0,23 0,16 0,26 0,12 0,19

ОХС 0,26* 0,32** 0,25* 0,22* 0,12 0,03 0,27*

ХС-ЛНП 0,28* 0,42** 0,26* 0,25* 0,18 0,14 0,28*

глюкоза 0,29** 0,28** 035** 0,20* -0,31** 0,12 0,46***

СКФ (МОІШ) 0,12 0,05 0,15 0,02 0,01 0,10 -0,26*

Примечание: Сравнение с учетом коррекции по возрасту и уровню АД в плечевой артерии. *р<0,05; **р<0,01; ***р<0,001 - достоверность различий

Изучение значения определения СРПВ у больных неосложненной АГ для реклассификации риска сердечно-сосудистых осложнений.

Повышение СРПВ более 12 м/с выявлено у 38 (37,3%) пациентов. Клинико-демографические, лабораторные и гемодинамические показатели пациентов с различными значениями СРПВ представлены в таблице 3.

По результатам обязательного стандартного обследования пациенты были стратифицированы по риску следующим образом (рис.1): 5,9% имели низкий риск, 34,3% - умеренный риск, 59,8% - высокий сердечно-сосудистый риск. Величина СРПВ>12 м/с не была зарегистрирована у больных низкого риска. Среди пациентов с исходным умеренным сердечно-сосудистым риском у 15 пациентов было выявлено повышение СРПВ > 12 м/с, в результате чего они были реклассифицированы в категорию высокого риска. Все пациенты с измененной категорией риска (80% мужчин, средний возраст 44,8±5,1 лет) в качестве одного из ФР имели дислипидемию.

Таблица 3. Клинико-демографическая, лабораторная и гемодинамическая характеристика пациентов в зависимости от уровня СРПВ (п=102)_

Показатель СРПВ> 12 м/с (п=38) СРПВ < 12 м/с (п=64)

Мужчины, п (%) 19(50) 30 (46,9)

Возраст, годы 57,6±9,1* 51,3± 13,7

Курение, п (%) 6(15,8) 16(25)

Семейный анамнез ранних ССЗ,п(%) 12 (31,6) 19(29,7)

Длительность АГ, годы 8,7±5,6** 3,9±3,7

ИМТ, кг/м^ 28,6±2,8 27,8±2,7

АО, п (%)л 27 (71,1) 43 (67,2)

ОХС, моль/л 5,9±1,3* 5,3±0,9

ХС-ЛНП, моль/л 3,7±0,9* 3,2±0,8

ТГ, ммоль/л 1,7±0,4 1,5±0,7

ХС-ЛВП, ммоль/л 1,3±0,4 1,5±0,5

Дислипидемия, п (%)л 34 (89,5) 50 (78,1)

Глюкоза натощак, ммоль/л 5,9±0,6** 5,4±0,5

МС, п (%)Л 25 (65,8) 36 (56,3)

Креатинин, мкмоль/л 78,6±18,3 74,7±16,1

СКФ (МОИТ)), мл/мин/1,73м2 82,7±14,3* 94,2±21,1

САД клиническое, мм рт.ст. 158,3±9,9 157,9±8,7

ДАД клиническое, мм рт.ст. 101,0±4,1 100,1±3,2

Центральное САД, мм рт.ст. 148,5±13,3** 136,2±16,6

Центральное ПД, мм рт.ст. 55,1±10,6** 43,7± 12,3

Примечание: Сравнение с учетом коррекции по возрасту. *р<0,05; **р<0,01 - достоверные различия при сравнении групп.

Рисунок 1. Реклассификация больных артериальной гипертонией по сердечнососудистому риску с учетом результатов измерения СРПВ.

100% 80% 60% 40% 20% 0%

без учета СРПВ с учетом СРПВ

Таким образом, выполнение измерения СРПВ в качестве маркера субклинического ПОМ позволило реклассифицировать 14,7% пациентов из категории умеренного в категорию высокого сердечно-сосудистого риска. У пациентов со СРПВ > 12 м/с анализ центральной пульсовой волны продемонстрировал достоверно более высокий уровень АД в аорте, в отличие от периферического АД, уровень которого был сопоставим в обеих подгруппах.

Изучение показателей центрального АД у пациентов с истинной гипертонией и гипертонией «белого халата», определение предикторов данных вариантов АГ.

По данным клинического измерения АД и СКАД на момент включения в исследование все пациенты имели повышенный уровень АД, по данным СМАД у 17 (30,4%) пациентов выявлены нормальные значения АД, то есть была

Qвысокий риск

□ умеренный риск

□ низкий риск

зарегистрирована ГБХ. Клинико-демографические, лабораторные и гемодинамические показатели разных вариантов АГ представлены в таблице 4.

Таблица 4. Сравнительная клинико-демографическая характеристика вариантов

АГ, выделенных при сопоставлении клинического и амбулаторного АД (п=56).

Показатель ГБХ (п=17) Истинная АГ (п=39)

Мужчины, п (%) 8(47,1) 21 (53,9)

Возраст, годы 49,1± 15,8 49,7± 12,6

Курение, п (%) 6 (35,3) 11 (28,2)

Семейный анамнез ранних ССЗ, п (%) 7(41,2) 13 (33,3)

ИМТ, кг/м' 25,8±3,4* 28,6±2,1

АО, п (%) 6 (35,3)* 26 (66,7)

ОХС, ммоль/л 4,9±0,7* 5,5±1,2

ХС-ЛНП, ммоль/л 2,9±0,6* 3,5±1,1

ТГ, ммоль/л 1,4±0,8 1,5±1,1

ХС-ЛВП, ммоль/л 1,4±0,9 1,4±0,4

Дислипидемия, п (%) 9 (52,9) 28(71,8)

Глюкоза натощак, ммоль/л 5,4±0,6 5,6±0,6

МС, п (%) 5 (29,4)* 24 (61,5)

Креатинин, мкмоль/л 76,0±17,2 76,9± 19,6

СКФ (МОКО), мл/мин/1,73м'! 90,2±19,1 91,5±21,2

САД клиническое, мм рт.ст. 159,3±4,7 160,5±8,1

ДАД клиническое, мм рт.ст. 100,5±3,1 100,0±3,7

САД-24ч, мм рт.ст. 117,8±5,4*** 134,7±9,7

ДАД-24ч, мм рт.ст. 71,2±5,7*** 85,7±7,6

Вар САД-день, мм рт.ст. 11,5±2,4* 14,1±4,1

Вар САД-ночь, мм рт.ст. 11,3±2,8 12,8±3,3

Вар ДАД-день, мм рт.ст. 11,6±3,1 12,3±4,4

Вар ДАД-ночь, мм рт.ст. 10,1 ±2,5 10,8±3,5

Центральное САД, мм рт.ст. 131,1±9,4** 138,3±15,7

Центральное ПД, мм рт.ст. 46,3±10,4 50,7± 13,3

СРПВ, м/с 10,8±1,9 11,4±3,2

Примечание: *р<0,05, **р<0,01; ***р<0,001 - достоверные различия между группами.

У пациентов с ГБХ по сравнению с пациентами с истинной АГ реже наблюдались метаболические нарушения (повышение уровня липидов, АО, МС), отмечались меньшая вариабельность САД, достоверно более низкая величина центрального САД при сопоставимом уровне клинического АД.

Логистический регрессионный анализ выявил достоверные предикторы истинной гипертонии: избыточная вариабельность дневного САД, повышенный уровень общего холестерина и наличие АО (табл.5).

Таблица 5. Предикторы истинной гипертонии.

Предикторы \УаМ'5 хг ОШ 95% ДИ Р

Вар САД-день > 15 мм рт. ст. 9,2 12,1 2,4-61,2 <0,001

АО 6,4 3,3 0,7-16,1 <0,05

ОХС>5,0 ммоль/л 4,4 3,0 0,9-9,5 <0,05

Анализ показателей центрального АД и артериальной ригидности у пациентов со скрытой неэффективностью лечения, изучение предикторов данного феномена.

Частота выявления СНЛ отличалась в зависимости от метода амбулаторной регистрации АД, составляя 7,2% при СКАД и 19,6% при СМАД. С учетом более высокой выявляемое™ СНЛ при сопоставлении значений клинического АД и СМАД сравнительная характеристика вариантов ответа на АГТ проводилась на основе этих методов.

Исходные клинико-демографические и гемодинамические показатели вариантов антигипертензивного ответа представлены в таблице 6. Самые высокие показатели центрального САД, центрального ПД, СРПВ наблюдались в группе с отсутствием ответа на лечение. Пациенты со CHJI были моложе, имели более высокий уровень креатинина сыворотки и характеризовались более высокими показателями центрального САД, ПД, СРПВ по сравнению с пациентами с истинным ответом и ЭБХ.

Таблица 6. Исходная клинико-демографическая характеристика вариантов антигипертензивного ответа (при сопоставлении СМАД и клинического АД), п=56.

Показатели Ответ на стартовую антигипертензивную терапию

Отсутствие ответа, п=14 СНЛ, п=11 ЭБХ, п=11 Истинный ответ, п=20

м/ж, п(%) 8(57,1 )/6(42,9) 7(63,6)/4(36,4) 5(45,5)/6(54,5) 9(45)/11(55)

Возраст, годы 54,9±14,5Л 43,2±16,0 50,4±12,6 49,8±10,9

Длительность АГ, годы 6,6±5,2 5,1 ±4,1 4,1±3,9 4,6±3,6

Курение, п (%) 3 (21,4) 4 (36,3) 4 (36,4) 6(30)

Семейный анамнез ранних ССЗ,п (%) 3 (21,4) 4 (36,4) 2(18,2) 8(40)

АО, п (%) 9 (64,3) 6 (54,5) 5 (45,4) 12 (60)

ОХС, ммоль/л 5,4±0,9 5,5±1,5 5,3±0,8 5,2±0,9

ХС-ЛНП, ммоль/л 3,5±0,7 3,6±1,2 3,2±0,8 3,2±0,9

ТГ, ммоль/л 1,5±0,7 1,6±1,2 1,5±1,2 1,4±0,9

ХС-ЛВП, ммоль/л 1,4±0,4 1,3±0,4 1,4±0,5 1,5±0,4

Дислипидемия, 11(%) 10(71,4) 8 (72,7) 7(63,6) 12 (60)

Глюкоза, ммоль/л 5,6±0,6 5,5±0,7 5,4±0,7 5,4±0,5

Креатинин, мкмоль/л 76,2±20,1 84,0±24,9 72,5±16,8л 73,8±12,4Л

СКФ(МЭ[Ш), мл/мин/1,73м2 92,2±21,8 88,7±24,7 94,3±24,2 91,8±15,4

МС, п (%) 9 (64,3) 5 (45,4) 4 (36,4) 11(55)

САДкл., мм рт.ст. 159,3±7,9 161,7±6,9 160,0±8,5 159,7±6,0

ДАДкл., мм рт.ст. 99,6±3,7 100,4±2,7 100,4±3,1 100,3±4,2

САД в аорте, мм рт.ст. 142,9± 14,6 137,9±13,5 133,4±16,1* 132,0±13,8*л

ПД в аорте, мм рт.ст. 49,9±13,7 44,6±12,0 40,1±11,9*А 43,0±12,2*

СРПВ, м/с 12,0±2,6 11,7±4,9 11,0±1,9 9,7±1,4*л

Примечание: *р<0,05, **р<0,01 достоверность различий по сравнению с группой отсутствия ответа; лр<0,05 по сравнению с группой СНЛ

Проведение логистического регрессионного анализа выявило предикторы СНЛ: возраст менее 55 лет, мужской пол, повышение креатинина сыворотки более 100 мкмоль/л (табл. 7).

Таблица 7. Предикторы скрытой неэффективности лечения.

Предикторы \ValcTs х2 ОШ 95% ДИ Р

креатинин сыворотки > 100 мкмоль/л 4,1 8,6 1,0-75,2 <0,05

Мужской пол 4,7 3,6 0,9-14,5 <0,05

возраст<55 лет 5,4 1,4 0,2-4,4 <0,05

Сочетание молодого возраста и высокого уровня показателей центрального САД, центрального ПД и СРПВ, сходных с аналогичными показателями пациентов с полным отсутствием ответа, могут свидетельствовать о наличии у пациентов со СНЛ ускоренного сосудистого старения.

Изучение эффекта терапии периндоприлом, амлодипином и их низкодозовой комбинации.

Антигипертензивная терапия (Пер, Амл и Пер/Амл) в течение 8 недель привела к достоверному снижению значений клинического САД и ДАД, амбулаторного АД (СКАД, СМАД), а также центрального АД (САД и ПД в аорте) (таб. 8). Динамика АД при разных режимах терапии представлена на рис.2.

Таблица 8. Антигипертензивная эффективность исследуемых препаратов по данным разных методов оценки АД (п=56). __

показатель Пер 5мг (п=19) Амл 5 мг (п=19) Пер/Амл (п=18)

исходно 8 нед. исходно 8 нед. исходно 8 нед.

САД клин., мм рт.ст. 160,1 ±7,9 135,2±7,4* 159,3 ±6,4 128,3±7,3* 161,1±7,0 129,3±8,1*

ДАД клин., мм рт.ст. 100,1 ±3,1 86,8±4,0* 99,5±4,1 81,4±4,6* 100,3 ±3,2 80,6±5,1*

САД-24ч, мм рт.ст. 128,9±8,1 122,6±6,2* 129,4±9,5 120,4±6,8* 130,2±7,7 117,5±6,9*

ДАД-24ч, мм рт.ст. 79,8±9,4 75,4±5,6* 80,1±7,8 73,4±4,9* 81,0±8,8 71,4±5,8*

САД скад, мм рт.ст. 149,8±8,0 129,9±5,9* 149,3±7,9 126,9±6,7* 150,5±6,7 123,7±5,6*

ДАД скад, мм рт.ст. 94,5±4,6 81,1±4,1* 95,7±4,3 80,7±4,9* 94,8±3,6 77,4±4,8*

САД центр., мм рт.ст. 135,6±9,0 125,3±7,8* 135,3±8,7 124,6±7,4* 134,7±8,3 122,7±6,8*

ПД в аорте, мм рт.ст. 44,6±9,5 40,1±5,9* 44,0±8,0 40,0±6,7* 44,2±8,1 39,5±4,9*

СРПВ, м/с 11,2± 1,2 11,0±1,1 10,7±1,8 10,4±2,1 11,5±2,9 10,9±2,3

Примечание: * р<0,05 достоверность различий по сравнению с исходными показателями.

При сопоставлении клинического и амбулаторного АД (по данным СМАД) частота вариантов антигипертензивного ответа отличалась в зависимости от препарата. Частота истинного ответа была выше в группах Амл (42,1%) и Пер/Амл (38,9%) по сравнению с Пер (26,3%). В группе Пер/Амл наблюдалась наименьшая частота СНЛ (16,7% против 21,1% в группе Амл и 26,3% в группе Пер) (рис.3).

Рисунок 2. Динамика клинического АД, СКАД, СМАД-24ч и центрального АД на фоне разных режимов терапии

ИПериндоприл НАмлодипин Ы Комбинация

Рисунок 3. Варианты антигипертензивного ответа в разных группах терапии

ИЗ Истинный ответ НОтсугствис ответа ЕЗСНЛ □ ЭБХ

Прием всех исследуемых препаратов характеризовался хорошей переносимостью. В группе Пер у 1 пациента наблюдался умеренный сухой кашель, в группе Амл у 1 пациентки развились умеренные отеки голеней. Нежелательных явлений в группе комбинации Пер/Амл не зарегистрировано. Назначение Пер, Амл и их низкодозовой комбинации не привело к изменениям функционального состояния почек, уровня калия и мочевой кислоты в крови (рис. 4). Отмечена тенденция к положительной динамике показателей уровня липидов и глюкозы крови, что может быть объяснено соблюдением пациентами немедикаментозных мер лечения (рис. 4,5).

Рисунок 4. Динамика уровня калия, мочевой кислоты, СКФ (\IDRD), глюкозы натощак при разных режимах терапии.

Мочевая кислота

500 400 300 200 100 -

380 383 382 376 382 376

Амл/Пер

Пер

Амл/Пер

СКФ (ІУШІШ)

Амл/Пер

Глюкоза натощак 5(б5,5 5 2 5,65,5

Пер Ам/1 Амл/Пер

Рисунок 5. Динамика показателей лииидов при разных режимах терапии. Периндоприл Амлодипин

6 5.35,1

3.33,2

1,4 1,4 1.51,4

ОХС ХС-ЛНП ХС-ЛВП ТГ

5,4 5,3

ОХС ХС-ЛНП ХС-ЛВП ТГ

Пернндопрнл/Амлодипин

5." 4,9

1,5 13 1,4 1,4

ОХС ХС-ЛНП ХС-ЛВП ТГ

| И исходно В а недель |

Таким образом, более эффективный контроль АД по данным как клинического, так и амбулаторного АД обеспечивал прием низкодозовой комбинации Пер/Амл и Амл. Несмотря на различия антигипертензивного эффекта препаратов в отношении периферического АД, эффекты Пер. Амл, Пер/Амл в отношении центрального АД были сопоставимы. Препараты не оказывали существенного влияния на величину СРПВ.

выводы

1. У больных с неосложненной АГ имеются прямые корреляционные взаимосвязи центрального САД, центрального ПД, СРПВ и показателей отраженной волны (давление и индекс прироста) с уровнем липидов (ОХС, ХС-ЛНП) и глюкозы крови натощак и обратная корреляционная связь СРПВ со СКФ (МОЯО).

2. Определение СРПВ у пациентов с неосложненной АГ позволяет выявить субклиническое ПОМ в виде СПРВ>12 м/с у 36,8% пациентов, что позволяет повысить категорию риска у 14,7% с исходным низким/умеренным сердечнососудистым риском.

3. У 30,4% больных с повышением АД по данным клинического измерения V СКАД выполнение СМАД выявляет гипертонию белого халата. У пациентов с гипертонией белого халата по сравнению с пациентами с истинной АГ реже выявляются метаболические нарушения (нарушение липидного обмена абдоминальное ожирение, метаболический синдром), наблюдается более низки? уровень центрального САД при сопоставимом уровне клинического АД Установлены независимые предикторы истинной АГ: избыточная вариабельносп дневного САД при СМАД, повышение уровня общего холестерина, наличие абдоминального ожирения.

4. Частота выявления скрытой неэффективности лечения зависит от метод: амбулаторной регистрации АД, составив 7,2% при СКАД и 19,6% при СМАД Пациенты со скрытой неэффективностью лечения характеризуются молоды\ возрастом при высоких исходных показателях центрального САД, центральной: ПД и СРПВ, сходных с показателями пациентов с полным отсутствием ответа н; лечение. Установлены предикторы скрытой неэффективности лечения: мужско{ пол, возраст менее 55 лет, повышение уровня креатинина более 100 мкмоль/л.

5. Более эффективный контроль АД по данным как клинического, так I амбулаторного АД, обеспечивал прием низкодозовой комбинацш периндоприла/амлодипина и амлодипина по сравнению с периндоприлом Назначение комбинации амлодипина/перидоприла позволило снизить частот} скрытой неэффективности лечения (16,7% против 21,1% в группе амлодипина I 26,3% в группе периндоприла). Несмотря на различия антигипертензивно* эффективности препаратов в отношении периферического АД, эффекть периндоприла, амлодипина и их низкодозовой комбинации в отношенш центрального АД были сопоставимы. Препараты не оказывали существенной влияния на величину СРПВ.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Целесообразно рекомендовать измерение каротидно-феморальной СРПВ пациентам с АГ с низким/ умеренным риском по данным рутинного обследования, включая расчет СКФ (МОИХ)) и определение МАУ.

2. Для оценки эффективности стартовой терапии рекомендовано проведенш амбулаторных методов регистрации АД (СКАД или СМАД). В первую очередг проведение этих исследований показано пациентам младше 55 лет, мужчинам, лицам с повышением уровня креатинина > 100 мкмоль/л.

3. Больным с неосложненной АГ 1-2 степени в качестве стартовой антигипертензивной терапии целесообразно назначение низкодозовой комбинации амлодипина 2,5 мг/периндоприла 2,5 мг или амлодипина 5 мг.

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1. Колесникова И.А. Сравнительная оценка характеристик центральной пульсовой волны в зависимости от вариантов двухфазного ритма пульсового артериального давления/И.А. Колесникова, A.A. Трошина, Ю.Л. Караулова, B.C. Моисеев// Российский национальный конгресс кардиологов -2009 - 6-8 октября, Москва, Россия.-С. 182.

2. Трошина A.A. Показатели центральной пульсовой волны в зависимости от характера двухфазного ритма систолического артериального давления у больных с артериальной гипертонией/А.А. Трошина, И.А. Колесникова, Н.Х. Багманова, Ю.В. Котовская, Ж.Д. Кобалава// Российский национальный конгресс кардиологов - 2009 - 6-8 октября, Москва, Россия - С. 360-361.

3. Kotovskaya Y. Pulse wave analysis in responders and non-responders to initial antihypertensive therapy / Y. Kotovskaya, A.Troshina, I. Kolesnikova, Y. Karaulova, Zh. Kobalava // IV Baltic Hypertension congress. - 2010. - 22-24 April, Tallinn, Estonia. - P. 53.

4. Колесникова И.А. Значение оценки скорости распространения пульсовой волны для реклассификации риска сердечнососудистых событий при артериальной гипертонии/ И.А. Колесникова, A.A. Трошина, В. Банджал, Ю.Л. Караулова, Ю.В. Котовская//Клиническая фармакология и терапия - 2011 - 20(3) - С. 90-92.

5. Трошина A.A. Предикторы недостаточного ответа на стартовую антигипертензивную терапию/ A.A. Трошина, И.А. Колесникова, Ю.В. Котовская, B.C. Моисеев, Ж.Д. Кобалава// Артериальная гипертензия - 2011 -17(6) - С.525-530

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АО - абдоминальное ожирение АГ - артериальная гипертония АД - артериальное давление

АД-день - дневное артериальное давление при суточном мониторировании

АД кл. - артериальное давление при клиническом измерении

АД-ночь - ночное артериальное давление при суточном мониторировании

АД скад - артериальное давление при самоконтроле

АД в аорте - центральное АД

АД-24ч - среднесуточное артериальное давление при суточном

мониторировании

Амл - амлодипин

Амл/Пер - нефиксированная комбинация периндоприла 2,5 мг/амлодипина 2,5 мг

Вар - вариабельность АД при суточном мониторировании ДАД - диастолическое артериальное давление ДП - давление прироста ИМТ- индекс массы тела ИП - индекс прироста

ИП@75 - индекс прироста, нормированный на ЧСС-75 уд/мин.

МАУ - микроальбуминурия

МС - метаболический синдром

ОХС - общий холестерин

ПД - пульсовое давление

Пер - периндоприл

ПОМ - поражение органов-мишеней

САД - систолическое артериальное давление

СКАД - самоконтроль артериального давления

СМАД — суточное мониторирование артериального давления

ССЗ - сердечно-сосудистая заболеваемость

ССО - сердечно-сосудистые осложнения

СКФ - скорость клубочковой фильтрации

СКФ (МБЫ)) - скорость клубочковой фильтрации, рассчитанная по формул! М01Ш

ТГ - триглицериды

ХС-ЛВП - холестерин липопротеидов высокой плотности ХС-ЛНП - холестерин липопротеидов низкой плотности ЭБХ - эффект «белого халата» Тг - время возврата отраженной волны

Колесникова Инна Александровна (Российская Федерация) Характеристика центрального артериального давления и артериальной

ригидности у больных с неосложненной артериальной гипертонией. Эффекты амлодилина, периндоприла и их низкодозовой комбинации.

У 102 больных с неосложненной артериальной гипертонией АГ изучены показатели центрального АД и артериальной ригидности: выявлены прямые корреляционные взаимосвязи центрального САД, центрального ПД, СРПВ с показателями липидного и углеводного обмена и обратная корреляционная связь СРПВ со СКФ (MDRD). Установлено, что измерение каротидно-феморальной СРПВ позволяет реклассифицировать 14,7% пациентов из категории умеренного риска в категорию высокого сердечно-сосудистого риска.

Выполнение СМАД позволило выявить гипертонию белого халата у 30,4% больных. Эти больные характеризовались меньшей частотой метаболических нарушений и более низким уровнем центрального САД.

Частота выявления скрытой неэффективности лечения зависит от метода амбулаторной регистрации АД, составив 7,2% при проведении СКАД, 19,6% - при СМАД. У пациентов со скрытой неэффективностью лечения отмечались высокие исходные показатели центрального САД, центрального ПД и СРПВ, сходные с показателями пациентов с полным отсутствием ответа на лечение. Предикторами скрытой неэффективности лечения являются мужской пол, возраст < 55 лет, повышение уровня креатинина более 100 мкмоль/л.

Терапия амлодипином, периндоприлом и их нефиксированной низкодозовой комбинацией привела к достоверной динамике как периферического, так и центрального АД. Эффекты в отношении центрального АД были сопоставимы, более эффективный контроль клинического и амбулаторного АД обеспечивал прием амлодипина и низкодозовой комбинации амлодипина/периндоприла.

Kolesnikova Inna Alexandrovna (Russian Federation)

The Characteristics of central arterial blood pressure and arterial stiffness in patients with uncomplicated hypertension. The effects of amlodipine, perindopril and their low-

dose combination.

Central arterial blood pressure and arterial stiffness was studied in 102 patients with uncomplicated arterial hypertension with the following results: a direct correlation between values of central SBP, central pulse pressure, PWV with indicators of lipids and carbohydrate metabolism and an inverse correlation between PWV and GFR (MDRD). It has been established that the measurement of carotid-femoral PWV will lead to the reclassification of 14.7% of the patients from the category of moderate risk to the category of high cardiovascular risk.

Implementation of ABPM revealed white coat hypertension in 30.4% of the patients. These patients were characterized by a lower frequency of metabolic disorders and a lower central SBP.

The incidence of masked non-responders depends of the method of ambulatory BP monitoring, according to home BP monitoring - 7,2%, and according to ABPM - 19,6%. In patients with masked non-responders there was a marked high incidence of baseline values of central SBP, central pulse pressure and PWV, similar to values in patients with complete absence of treatment. Predictors of masked non-responders are male sex, age <55 years, increases in serum creatinine of over 100 mmol /1.

Treatment with amlodipine, perindopril and their low-dose combination led to positive dynamics in both peripheral and central blood pressure. Effects with respect to central blood pressure were comparable. Better office and ambulatory blood pressure control was provided by taking amlodipine and a combination of low dose amlodipine / perindopril.

Подписано в печать: 16.04.12

Объем: 1.5 усл.п.л. Тираж- 100 экз. Заказ № 761 Отпечатано в типографии «Реглет» 119526, г. Москва, ул. Бауманская д 33 (495) 979-96-99'; \vww- reglet.ni