Автореферат и диссертация по медицине (14.03.09) на тему:Нарушения иммунного статуса, упруго-эластических свойств артерий и их коррекция у больных ревматоидным артритом с артериальной гипертензией

(^

На правах рукописи

005016645

Михайлова Наталья Александровна

НАРУШЕНИЯ ИММУННОГО СТАТУСА, УПРУГО-ЭЛАСТИЧЕСКИХ СВОЙСТВ АРТЕРИЙ И ИХ КОРРЕКЦИЯ У БОЛЬНЫХ РЕВМАТОИДНЫМ АРТРИТОМ С АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ

14.03.09 - клиническая иммунология, аллергология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

3 МАЙ 2012

Курск - 2012

005016645

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Курский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор, Князева Лариса Ивановна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор, зав. кафедрой пропедевтики внутренних болезней ГБОУ ВПО КГМУ доктор медицинских наук, профессор, заведующий лабораторией клинической диагностики ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА РФ

Конопля Евгения Никитична

Черноусое Александр Дмитриевич

Ведущая организация:

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Защита диссертации состоится « ^^ у> лыЯлЯ- 2012 г. в часов

на заседании диссертационного совета Д 208.039.01 при Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Курский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (ул. Карла Маркса 3, г. Курск, 305041).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО КГМУ Минздравсоцразвития России.

Автореферат разослан «-/^ » 2012 года

Ученый секретарь /?

диссертационного совета (¿^С^^С^С^у Хмелевская И.Г.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность исследования

Ревматоидный артрит (РА) относится к числу наиболее тяжелых заболеваний суставов, распространенность его в популяции составляет 0,6-1,4%, а экономические потери для общества сопоставимы с таковыми при ишемиче-ской болезни сердца. Установлено, что смертность при РА в 1,5-2 раза выше, чем в общей популяции. Основной причиной смерти больных РА являются сердечно-сосудистые заболевания, среди которых доля АГ составляет 70% (Насонов Е.Л., 2010). Поэтому особое внимание исследователей привлекает проблема изучения механизмов развития и прогрессирования кардиоваскулярных осложнений и совершенствование методов их терапии у больных РА. В качестве независимого предиктора развития кардиоваскулярной патологии, ускоренного развития атеросклероза у больных с ревматической патологией рассматривается наличие хронического системного воспаления (Линева О.Г., 2010).

Известно, что цитокины, являющиеся медиаторами иммунного воспаления, могут продуцироваться измененными эндотелиальными клетками сосудистого русла, модулировать функции сосудистой стенки. Полагают, что с влиянием маркеров воспаления на сосудистую стенку связано повышение артериального давления при РА (Насонов Е.Л., 2009). Артериальная гипертензия (АГ), в свою очередь, выполняет функцию запускающего и модулирующего механизма по отношению к целому ряду патологических изменений системы кровообращения, определяющих сроки жизни пациентов: атеросклероз, ишемические и склеротические изменения в органах, развитие цереброваскулярной и сердечной недостаточности (Панкова Т.С. и др., 2011).

В последние годы выявлена тесная взаимосвязь патологических изменений, связанных с нарушением механических свойств стенок артерий и частотой возникновения сердечно-сосудистых осложнений. Жесткость артериальной стенки названа независимым фактором риска сердечно-сосудистой патологии (Лукьянчиков М.М., 2010). Поэтому изучение взаимосвязи между активностью иммунного воспаления, составляющей основу патогенеза РА, и показателями жесткости сосудистой стенки у больных РА с АГ имеет важное значение для уточнения механизмов прогрессирования кардиоваскулярной патологии и разработки дифференцированнных подходов к терапии АГ у больных РА.

С этих позиций перспективными являются исследования по сравнительной оценке эффективности влияния основных групп антигипертензивных препаратов (ингибиторов АПФ и антагонистов кальция) на иммунные и эндотели-альные механизмы формирования нарушений упруго-эластических свойств сосудистой стенки у больных с АГ на фоне РА, что позволит осуществить выбор наиболее эффективного лекарственного средства и снизить риск кардиоваскулярных осложнений.

Все вышесказанное определило цель и задачи исследования.

Цель работы: изучение нарушений иммунного статуса, структурно-функциональных свойств сосудистой стенки и возможности их коррекции у больных ревматоидным артритом с артериальной гипертензией.

Задачи исследования

1. Представить сравнительную оценку упруго-эластических свойств сосудистого русла у больных ревматоидным артритом в зависимости от тяжести и длительности артериальной гипертензии (АГ).

2. Определить концентрацию провоспалительных цитокинов (ФНОа, ИЛ-1/3, ИЛ-6), растворимого рецептора ФНОа (р ФНОа-рО, молекул межклеточной адгезии вУ'САМ-1, высокочувствительного С-реактивного белка (вч-СРБ), мо-ноцитарного хемоаттрактантного протеина (МСР-1) в сыворотке крови больных ревматоидным артритом с артериальной гипертензией.

3. Исследовать содержание ростовых факторов (ТФР-Д, васкулоэндоте-лиапьного фактора роста (ВЭФР-А), уровня эндотелина-1, молекул межклеточной адгезии 8УСАМ-1, фактора Виллебранда (фВ) в сыворотке крови больных ревматоидным артритом с артериальной гипертензией.

4. Изучить взаимосвязи между показателями иммунного статуса, эндоте-лиальной функции и упруго-эластическими свойствами сосудистого русла при сочетании ревматоидного артрита с артериальной гипертензией.

5. Провести сравнительную оценку эффективности влияния периндопри-ла, фиксированной комбинации периндоприла и амлодипина на параметры иммунного статуса и ригидности артериального русла при сочетании ревматоидного артрита с артериальной гипертензией.

Основные положения, выносимые на защиту

1. У больных ревматоидным артритом имеют место нарушения упруго-эластических свойств артериального русла, достоверно более выраженные при наличии артериальной гипертензии.

2. Установлены прямые корреляционные связи между содержанием в сыворотке крови больных ревматоидным артритом с артериальной гипертензией провоспалительных цитокинов (ИЛ-1/3, ИЛ-б, ФНОа, р ФНОа-р1), вч-С-реактивного белка, моноцитарного хемоаттрактантного протеина (МСР-1), молекул межклеточной адгезии БУСАМ-1 и жесткостью сосудистого русла.

3. Увеличение содержания ростовых факторов (ТФР-/3|, ВЭФР-А) в сыворотке крови больных ревматоидным артритом с артериальной гипертензией коррелирует с повышением уровня эндотелина-1, фактора Виллебранда, БУСАМ-1, увеличением жесткости и снижением эластичности сосудистого русла.

4. Периндоприл наряду с антигипертензивной активностью обладает плейотропным корригирующим влиянием на показатели иммунного статуса, эндотелиальной функции и упруго-эластических свойств артериального русла, более активным у больных ревматоидным артритом с 1 ст. артериальной гипертензии.

5. При наличии у больных ревматоидным артритом артериальной гипертензии 2 ст. для достижения иммунотропного, вазопротективного и органопро-тективного эффектов показано применение фиксированной комбинации периндоприла и амлодипина.

Новизна исследовании

Впервые выявлено, что наличие АГ у больных РА сопровождается про-грессированием жесткости и снижением эластичности артериального русла, в большей степени при длительном (более 5 лет) течении артериальной гипертен-зии. Установлено, что повышение содержания в сыворотке крови больных РА с АГ провоспалительных цитокинов (ИЛ-1/3, ИЛ-6, ФНОа), растворимого рецептора ФНОа-1 (р ФНОа-Р1), вч-С-реактивного белка, моноцитарного хемо-аттрактантного протеина коррелирует с жесткостью артериального русла. Наибольшие изменения исследуемых показателей иммунного статуса и жесткости сосудистого русла определены у больных РА, осложненным артериальной ги-пертензией 2 ст. У больных РА в сочетании с артериальной гипертензией выявлено повышение сывороточной концентрации ростовых факторов (ТФР-/3,, ВЭФР-А), функциональные изменения параметров эндотелиальной функции (гиперэкспрессия эндотелина-1, молекул межклеточной адгезии 8УСАМ-1, фактора Виллебранда) и упруго-эластических свойств артериального русла (увеличение скорости распространения пульсовой волны, увеличение индекса ригидности, индекса аугментации), усугубляющиеся с длительностью и тяжестью АГ. Установлены достоверные корреляционные связи между показателями иммунного статуса, эндотелиальной функции и жесткостью артериального русла при РА с АГ. Впервые показано, что периндоприл и фиксированная комбинация периндоприла с амлодипином наряду с антигипертензивной активностью обладают плейотропным корригирующим действием на показатели иммунного статуса у больных РА с АГ, что сопровождается коррекцией эндотелиальной дисфункции, достоверным уменьшением жесткости и повышением эластичности артериального русла, положительной динамикой морфофункцио-нальных показателей миокарда левого желудочка. Фиксированная комбинация периндоприла и амлодипина при АГ у больных РА характеризуется большей активностью иммунотропного, вазопротективного, органопротективного эффектов в сравнении с терапией периндоприлом.

Практическая значимость

Проведенные исследования показали, что одним из механизмов формирования эндотелиальной дисфункции и повышения жесткости артериального русла у больных РА с АГ является увеличение уровня провоспалительных цитокинов (ИЛ-1/3, ИЛ-б, ФНОа, р ФНОор1), гиперэкспрессия ростовых факторов (ТФР-/3,, ВЭФР-А), МСР-1. Установлено, что эффективность влияния терапии на жесткость артериального русла у больных РА с АГ напрямую коррелирует с иммунокорригирующей и вазопротективной активностью применяемых антигипертензивных препаратов. Выявлено, что фиксированная комбинация периндоприл+амлодипин (5 мг/5 мг в сут.) обладает большей эффективностью действия в сравнении с периндоприлом на параметры иммунного статуса, эндотелиальной функции, ригидности сосудистой стенки при РА, осложненном артериальной гипертензией I ст. При наличии артериальной гипертензии 2 ст. у больных РА для достижения иммунокорригирующего, эндотелиопротек-тивного, вазопротективного и органопротективного эффектов обосновано при-

менение фиксированной комбинации препаратов периндоприл+амлодипин в дозе 10 мг/10 мг в сут.

Апробация работы

Основные положения диссертации представлены на III межрегиональной конференции «Сочетанные заболевания внутренних органов в терапевтической практике» (Иркутск, 2009), межвузовской нвучной конференции «Актуальные вопросы фармакологии и фармации» (Курск, 2009), Российском национальном конгрессе кардиологов «Кардиология: реалии и перспективы» (Москва, 2009), Четвертом национальном конгрессе терапевтов (Москва, 2009), IV Международно» научной конференции молодых ученых-медиков (Курск, 2010), научно-практической конференции молодых ученых Приволжского федерального округа с международным участием (Казань, 2010), XVII, XVill Российских национальных конгрессах «Человек и лекарство» (Москва, 2010, 2011), 75-й Всероссийской научной конференции студентов и молодых ученых с международным участием (Курск, 2010), XV, XVI Международных конференциях по реабилитации в медицине и иммунореабилитации (Дубай, 2010; Париж, 2011), Третьей международной дистанционной научной конференции «Инновации в медицине» (Курск, 2010), V Всероссийской конференции молодых ученых-медиков, организованной Воронежским, Курским и Казанским медицинскими вузами (Воронеж, 2011), итоговой научной конференции сотрудников КГМУ, Центрально-Черноземного научного центра РАМН и отделения РАЕН, посвященной 76-летию КГМУ (Курск, 2011), межкафедральной научно-практической конференции кафедр внутренних болезней № 1, № 2, внутренних болезней ФПО, клинической иммунологии и аллергологии, педиатрии Курского государственного медицинского университета (Курск, 2011).

Внедрение полученных результатов Результаты проведенных исследований используются в работе ревматологических отделений областной клинической больницы г. Курска, МУЗ ГКБ № 2 г. Белгорода, в лечебной, научной работе и педагогическом процессе на кафедрах внутренних болезней № I, внутренних болезней ФПО, клинической иммунологии и аллергологии Курского государственного медицинского университета.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 155 страницах машинописи и состоит из введения, обзора литературы, глав собственных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций. Библиографический указатель включает 222 литературного источника, в том числе 84 отечественных и 138 зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 17 таблицами и 10 рисунками.

Личный вклад автора Автором под руководством научного руководителя составлен план и дизайн исследования. Проведен анализ отечественных и зарубежных источников литературы по теме диссертации. Выполнено комплексное обследование 165 больных РА, проведена оценка упруго-эластических свойств артериального русла, морфофункциональных параметров миокарда левого желудочка. Под руко-

водством соответствующих специалистов автор принимала участие в лабораторном обследовании больных РА с АГ.

Доля автора в сборе информации по теме диссертации составляет от 60 до 90%, в анализе и обобщении результатов работы - 90%.

Публикации

Положения диссертации опубликованы в 26 научных статьях, в том числе 10 из них в журналах, рекомендованных ВАК Министерства образования и науки РФ. Работа содержат полный объем информации, касающейся темы диссертации.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

Клиническая характеристика больных. Обследованы 165 больных РА. Диагноз РА устанавливался на основе клинических признаков с учетом всего комплекса лабораторных и рентгенологических данных в соответствии с критериями EULAR, 2010. Общая активность РА и функциональный класс (ФК) регистрировались в соответствии с классификацией РА, принятой на пленуме ассоциации ревматологов России в 2007 году. Количественная оценка активности РА проводилась с использованием индекса DAS 28 (Disease Activity Score), рекомендованного EULAR, 2010. Для оценки эффективности терапии использовались критерии EULAR, основанные на динамике индекса DAS 28.

Работа проводилась в два этапа. На первом этапе все госпитализированные 165 больных РА были обследованы на предмет наличия у них АГ. После проведенного обследования установлено наличие АГ 1-2 ст. у 118 (73%) больных в возрасте от 20 до 55 лет (средний возраст составил 40,6±7,8 года), из них у 24 (20%) мужчин и 94 (80%) женщин. АГ диагностировали на основании рекомендаций ВНОК (2010), Европейских рекомендаций по лечению АГ (2009).

Клиническая характеристика больных представлена в табл. 1.

Критериями включения в исследования явились: PA I-II ст. активности; наличие АГ 1-2 ст., развившейся после возникновения РА; письменное согласие пациента на включение в исследование.

Критерии исключения из исследования: возраст старше 55 лет, наличие сопутствующей патологии (воспалительных процессов различной локализации и др.), амилоидоз почек; наличие ассоциированных с артериальной гипертензи-ей состояний (ИБС, цереброваскулярные заболевания, сахарный диабет); высокая (III) степень активности РА; тяжелая АГ (III степени); симптоматическая АГ, не связанная с РА; смена базисной терапии ревматоидного артрита в течение последних трех месяцев; регулярная и эффективная антигипертензивная терапия.

Все больные РА с АГ были разделены на три группы: 1-ю группу составили 48 пациентов РА с АГ 1 ст. в возрасте 40,1 ±6,9 года, средняя продолжительность РА У больных этой группы составляла - 1,6±0,4 года; длительность АГ не превышала двух лет.

2-я группа была представлена 80 пациентами с РА и АГ 2 ст., средний возраст которых составил 41,2±6,3 года. Средняя продолжительность АГ у больных второй группы составила 3,9±2,7 года, длительность РА — 6,1±3,6 года.

На амбулаторном этапе только 27 (11,3%) больных получали антигипертензив-ную терапию.

Группу сравнения составили 30 больных РА в возрасте 36,8±8,2 года с продолжительностью ревматоидного анамнеза - 5,05±3,2 года.

Таблица 1

Клиническая характеристика больных ревматоидным артритом

с артериальной гипертензией

Показатели Количество (п)

абс. %

Количество человек общее 118 100

женщины 94 80

мужчины 24 20

Средний возраст 40,б±7,8 - -

Активность заболевания по ЭА828 I 42 25,1

II 76 74,9

Рентгенологическая стадия по Штейнброкеру 0 3 2,5

I 13 11,0

II 47 38,3

III 51 43,3

IV 4 3,4

Функциональный класс недостаточности суставов 0 0 0,0

I 10 8,5

II 105 89,0

III 3 2,5

Серологический вариант серопозитивный серонегативный РФ (+) 74 62,7

РФ(-) , 44 37,3

Суставная форма с системными проявлениями Есть 67 57,6

Нет 51 42,4

Наличие АГ 1 ст. 64 50

2 ст. 64 50

В группу контроля вошли 30 клинически здоровых доноров в возрасте 38,3±4,8 года, среди них женщин - 21 (77,8%), мужчин - 9 (22,2%). Все обследованные группы были сопоставимы по возрасту, полу, активности и длительности РА, тяжести АГ.

В качестве базисной терапии пациенты получали метотрексат (12,5±2,5) и глюкокортикостероиды (максимальная суточная доза составила 10 мг предни-золона).

После контрольного периода терапия больных РА с АГ была дополнена периндоприлом (в дозе 4 мг или 8 мг/сут.) или фиксированной комбинацией препаратов амлодипин + периндолрил (в суточной дозе 5/5 мг или 10/10 мг).

Критерием эффективности антигипертензивной терапии являлась нормализация АД у больных обследованных групп.

Распределение больных в зависимости от проводимой терапии представлено в табл. 2.

Таблица 2

Распределение больных АГ на фоне РА в зависимости от проводимой терапии_

№ групп-пы № Больные с сочетанием РА и АГ Медикаментозная терапия

1 20 АГ 1 степени, I стадии Комбинация периндоприл + амлодипин 5/5 мг/сут.

2 20 АГ 1 степени, I стадии Периндоприл 4 мг/сут.

3 25 АГ 2 степени, II стадии Комбинация периндоприл + амлодипин 10/10 мг/сут

4 24 АГ 2 степени, И стадии Периндоприл 8 мг/сут.

Показатели иммунного статуса, параметры жесткости сосудистой стенки определялись дважды: до лечения и после б месяцев терапии. Биохимические и функциональные методы исследования проводились по общепринятым методикам, что позволило оценить функцию различных органов, выявить осложнения и сопутствующие заболевания.

4.2. Методы лабораторных исследований

Содержание в сыворотке крови ФНОсе, ИЛ-1/3, ИЛ-6 определяли методом твердофазного иммуноферментного анализа с использованием тест-систем ООО «Протеиновый контур» (г. Санкт-Петербург) в соответствии с прилагаемыми инструкциями. Уровень р ФНОа-р1 в сыворотке крови исследовали им-муноферментным методом (ВюБоигсе, Бельгия). Концентрацию ТФР-/3. определяли иммуноферментным методом (Вктшгсе, Бельгия).

Концентрацию С-реактивного белка оценивали высокочувствительным иммуноферментным методом с использованием наборов 'Т. Но(Тпшп-[..аКосЬе" (Австрия). Количественное содержание МСР-1 изучали иммуноферментным методом с использованием тест-систем (ОМБ, г. Москва).

Характеристика эндотелиальной функции включала исследование фактора Виллебранда, молекул межклеточной адгезии БУСАМ-1 и содержания эндо-телина-1 в крови обследованных. Определение уровня эндотелина-1 в образцах проводили методом иммуноферментного анализа (АшегБИагш, Англия). Концентрацию фактора Виллебранда оценивали методом твердофазного неконкурентного анализа тест-системы (ВюБоигсе, Бельгия). Уровень молекул межклеточной адгезии исследовали методом иммуноферментного анализа (Москва, ЗАО «БиоХимМак»),

Уровень эндотелиального фактора роста-A (VEGF-A) исследовали методом твердофазного неконкурентного иммуноферментного анализа тест-системы (Bender Medsystems, Австрия).

Примечание. Исследования иммунного статуса выполнялись в ЦНИЛ ФГУП Курская биофабрика фирма «БИОК», за что выражаем искреннюю благодарность сотрудникам лаборатории. ' 4.3. Методы инструментальных исследований

Методика определения упруго-эластических показателей сосудистой стенки

Исследование параметров состояния сосудистой стенки оценивали с помощью суточного монитора артериального давления компании «Петр Телегин» (г. Новосибирск) и программного комплекса BPLab. Определялись следующие параметры:

1. РТТ (Pulse Transit Time) - время, за которое пульсовая волна давления проходит некоторый заданный участок артерий.

2. СРПВ (см/с) - скорость распространения пульсовой волны (вычис-

1 „„„„ l.,„+l„(ASc+AA+l/3AB) лялась по формуле СРПВ = ——^-—--—где 1Ао - расстояние между устьем аорты и подключичной артерии, измеренное сонографически; lcp(ASc+AA+l/3 AB) сумма длин подключичной подмышечной и 1/3 плечевой артерий.

3. (dP/dt)max - максимальная скорость нарастания артериального давления (мм рт.ст./с).

4. ASI - индекс ригидности стенки артерий.

5. А1х - индекс аугментации (%), характеризует соотношение амплитуд прямой и отраженной от бифуркации аорты составляющих пульсовой волны. Определяется соотношением:

А1х= (В-А/ Рп) х 100%, где А и В - амплитуды, соответственно, прямой и отраженной составляющих; Рп - пульсовое давление.

6. Ssys - систолический индекс площади (%).

Исследование морфофункционального состояния сердца с помощью эхо-кардиографии ,

Морфометрию миокарда производили методом ЭхоКГ в М-режиме по методике Американской ассоциации ЭхоКГ (ASE).

ЭхоКГ проводили на сканере "Sonos-500" фирмы "Hewlett Packard" (США) с механическим секторным датчиком на 3,5 МГц.

Определяли КСРЛЖ в см, КДРЛЖ в см, ТМЖП в см, ТЗСЛЖ в см.

Величина КДОЛЖ и КСОЛЖ сердца определялись по формуле L.Teichholtz et al.: V=7,0/2,4+D-D3, где V - объем левого желудочка (мл), D -переднезадний размер ЛЖ в систолу или диастолу (см). УО сердца рассчитывали как разность КДОЛЖ и КСОЛЖ:

УО=КДОЛЖ-КСОЛЖ. ФВ в % рассчитывали как отношение УО к КДОЛЖ: ФВ=(УО/КДОЛЖ)-ЮО%. ГМЛЖ определялась на основании расчета ММЛЖ в г по методике R.B. Deyereux и N. Reichek: ММЛЖ=1 04 [(КДР+ТМЖПд+ТЗСЛЖдр-КДР3]-13,6. ММЛЖ определялась в диастолу. Оп-

ределялась также индексированная к площади поверхности тела величина -ИММЛЖ в г/м2. За уровень ГЛЖ принят критерий ИММЛЖ, превышающий 134 г/м2 у мужчин и 110 г/м2 у женщин. ОТСЛЖ определяли по формуле:

— ОТСЛЖ=( ТМЖПд+ТЗСЛЖд) / КДРЛЖ

— МОК, л/мин: МОК=УО'ЧСС; ОПСС, в дин-с-см"5:

— ОПСС=(1333'60-АДср)/МОК.

Методы статистического анализа полученных данных

Основные методы статистического анализа фактических данных выбирали согласно задачам исследования. Во всех процедурах статистического анализа за уровень значимости принимали р = 0,05.

Статистическая обработка цифровых данных произведена с применением стандартного пакета прикладных программ Microsoft Excel и STATISTICA 5.0 for Windows.

Статистический анализ количественных переменных основывался на различии средних арифметических совокупностей. В случае двух несвязанных выборок использовался t-критерий Стьюдента с раздельной оценкой дисперсии для независимых групп. Для оценки зависимости между количественными параметрами рассчитывались коэффициенты линейной корреляции Пирсона, а в случае порядковых переменных вычислялся коэффициент ранговой корреляции Спирмена.

Для сравнения исследуемого показателя до лечения с группой контроля использовали критерий Ньюмена-Кейлса. Для оценки достоверности изменений показателей на фоне лечения применялись критерии Стьюдента и Уилкоксона.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Показатели иммунного статуса у больных ревматоидным артритом с артериальной гипертензией. Определение уровней сывороточных цитокинов в группах обследованных больных показало достоверное повышение концентрации ФНОа (159,8±8,2 пг/мл), ИЛ-1/3 (147,7±7,6 пг/мл), ИЛ-6 (128,4± 6,2 пг/мл) у пациентов РА в сравнении с группой контроля. Следует отметить, что наличие АГ 1 ст. у больных с РА сопровождалось достоверно более высоким уровнем провоспалительной цитокинемии, средняя концентрация ФНОа у больных этой группы была в 1,3±0,2 раза, ИЛ-1/3 - в 1,2±0,1 раза, ИЛ-6 - в 1,2±0,2 раза выше в сравнении с показателями больных РА без АГ. При этом выявлены достоверные различия в содержании провоспалительных цитокинов в сравниваемых группах больных РА в зависимости от степени АГ. Наибольший уровень провоспалительной цитокинемии имел место у больных РА и АГ 2 ст. У больных этой группы содержание ФНОа превышало в 1,7±0,2 раза, ИЛ-1/3- в 1,7±0,3 раза, ИЛ-6 - в 1,6±0,2 раза (р<0,05) средний уровень данных цитокинов у пациентов с РА и АГ 1 ст.

Известно, что р ФНОа-pl обеспечивает большинство биологических активностей ФНОа, оценка его содержания у больных РА установила увеличение концентрации р ФНОа-pl на 50±2,2% (р<0,05) в сравнении с контролем (табл. 3).

При наличии АГ 1 ст. у больных РА содержание р ФНОо;-р1 было выше контроля в 2,0±0,3 раза (р<0,05). У больных РА, осложненным АГ 2 ст., уровень р ФНОа-р1 (4,6±0,2 пг/мл) превосходил показатели в других группах обследованных.

Таблица 3

Содержание провоспалительных цитокинов в сыворотке крови больных

"....."...........т Показатели

№ п\п Группы обследованных N ФНОо: (пг/мл) ИЛ-10 (пг/мл) ИЛ-6 (пг/мл)

| I Контроль 30 32,1+3,4 35,7+5,3 13,2+1,9

2 Больные РА 30 159,8±8,2*' 147,7+7,6*' 128,4 ±6,2*'

3 Больные РА с АГ I ст. 48 18б,8±5,3*1,2 186,5+12,9*1'2 144,5±5,2*1,2

i 4 I Больные РА с АГ II ст. 80 259,6+6,З*!_3 268,4+16,4*'" 3 220,6+16,3*'" 3

Примечание. Здесь и в последующих таблицах * отмечены достоверные различия средних арифметических (р<0,05), цифры рядом со звездочкой - по отношению к показателям какой группы эти различия достоверны.

Определение вч-СРБ в сыворотке крови больных РА с АГ показало достоверное увеличение его концентрации в сравнении с контролем в 8,1±1,1 раза. Значимо большая концентрация вч-СРБ (18,3+1,8 мг/л, р<0,05) была выявлена у больных РА при наличии АГ 2 ст. При этом содержание вч-СРБ у больных РА с АГ 1 ст. было в 1,3±0,2 раза (р<0,05) ниже в сравнении с показателем у больных со 2 ст. АГ и в - 1,4±0,2 раза (р<0,05) выше его уровня при РА без АГ.

Уровень МСР-1 в крови рассматривается в качестве маркера клинического атеросклероза. Установлено увеличение содержания МСР-1 в сыворотке крови больных РА в 1,5+0,2 раза (р<0,05) в сравнении с контролем (рис. 1).

Более высокий уровень МСР-1 определен в группе пациентов РА с АГ 2 ст., превышавший контрольный в 1,8+0,2 раза (р<0,05) и в 1,5±0,2 раза (р<0,05) - показатель при РА с АГ 1 ст.

Проведенное определение уровня эндоваскулярного фактора роста-А (ВЭФР-А), характеризующего функциональное состояние эндотелиальных клеток и активность иммунного воспаления, показало достоверное увеличение ВЭФР-А в сыворотке крови больных РА (109,1±2,7 пг/мл) в сравнении с контролем.

контроль больные РА больные РА и АГ 1 от больные РА и АГ 2 ст

Рис. 1. Уровень МСР-1 в сыворотке крови больных РА в зависимости от степени АГ.

Примечание. Здесь * отмечены достоверные различия средних арифметических (р<0,05), цифры рядом со звездочкой - по отношению к показателям какой группы эти различия достоверны.

Средняя концентрация ВЭФР-А у больных РА с АГ на 18,4±0,9% (р<0,05) превышала данную величину у больных РА без признаков АГ. Установлено увеличение сывороточной концентрации ВЭФР-А с увеличением тяжести АГ у больных РА. При 2 ст. АГ у больных РА уровень ВЭФР-А в 5,1±0,7 раза (р<0,05) был выше контроля и на 29,1±2,3% - его содержания у больных РА и на - 11,2± 1,1% (р<0,05) превышало его уровень у больных РА с АГ 1 ст.

С учетом значимости ТФР-/31 в процессах ремоделирования сердечнососудистой системы проведено его определение в сыворотке крови обследованных больных. Содержание ТФР-/31у больных РА с АГ (75,5±2,3 иг/мл) в 3,8±1,3 раза (р<0,05) превосходило контрольный уровень и в 1,2±0,1 раза - показатель в группе больных РА без АГ.

При РА, осложненном АГ 2 ст., среднее содержание ТФР-/3, в 2,0±0,3 (р<0,05) раза превышало его уровень у больных РА и в - 1,3±0,2 (р<0,05) раза - показатель при РА с АГ 1 ст.

Показатели эндотелиальной функции, упруго-эластических свойств артериальной стенки и морфофункционального состояния миокарда у больных ревматоидным артритом с артериальной гипертензией. Оценка функционального состояния эндотелия показала увеличение уровня ЭТ-1 при I РА в 2,4±0,3 раза (р<0,05) в сравнении с контролем (7,4±1,6 нг/л). Более высокое содержание ЭТ-1, в 3,5±0,5 раза (р<0,05) превышавшее контрольное значение и в 1,5±0,5 раза (р<0,05) - уровень ЭТ-1 у больных РА без АГ (17,6±0,6 нг/л), было зарегистрировано у пациентов с РА, осложненным АГ 2 ст.

Выявлено достоверное повышение уровня фВ (в 1,7±0,1 раза) у больных РА в сравнении с контролем (106,1±10,5%). Максимальная концентрация фВ

была выявлена у больных РА, осложненным АГ 2 ст., которая в 2,1±0,4 раза (р<0,05) превышала средний уровень контрольной группы и в 1,2±0,2 раза (р<0,05) - величину у больных РА без АГ (178,2±8,6%).

Содержание SVCAM-1 в сыворотке крови больных РА и АГ 2 ст. (646,3±16,1 мг/мл, р<0,05) было наибольшим и в среднем в 2,7±0,4 раза (р<0,01) превышало уровень контроля и в 1,7±0,3 раза (р<0,05) - показатель у больных РА без АГ. Установленные изменения свидетельствуют о наличии у больных РА с АГ вазорегулирующей, тромбогенной и адгезивной дисфункций эндотелия сосудистой стенки, прогрессирующих с тяжестью АГ.

Оценка упруго-эластических свойств артериального русла у обследованных больных РА показала снижение эластичности сосудистой стенки по сравнению с контрольной группой, что проявилось уменьшением показателя времени распространения пульсовой волны (РТТ), наименьшее его значение было зарегистрировано у больных РА с АГ 2 ст. (98,1±4,8 мс, р<0,05), которое на 49,0±1,9% (р<0,05) было ниже величины контрольной группы и на 12,2±0,9% -показателя у больных РА с АГ 1 ст. Максимальная скорость нарастания артериального давления (dPdt)max у больных РА с АГ 2 ст. была в 1,5±0,2 раза ниже в сравнении с контролем. Индекс ригидности (ASI) у больных РА с АГ 1 ст. и АГ 2 ст. соответственно на 33,2±1,4% (р<0,05) и 40±1,6% (р<0,05) превышал контрольные значения. Наибольшая величина индекса аугментации А1х, превышавшая в 4,4±0,2 раза (р<0,05) показатель в контрольной группе, выявлена у больных РА с АГ 2 ст.

Полученные данные свидетельствуют о снижении эластических свойств сосудистого русла у обследованных больных РА, достоверно более выраженном при сочетании РА и АГ 2 ст.

Определение скорости распространения пульсовой волны (СРПВ), являющейся критерием жесткости сосудистой стенки, показало ее увеличение на 44,2±2,!% (р<0,05) у больных РА с АГ по сравнению с контролем и на 8,1±0,4% (р<0,05) по сравнению с показателем у больных РА без АГ (12б,8±6,6 см/с). Максимальное значение СРПВ (15б,6±4,2 см/с) было зарегистрировано у больных РА с АГ 2 ст.

Оценка структурно-функциональных показателей миокарда у больных РА с АГ выявило увеличение ТМЖП, ТЗСЛЖ, ОТС и ИММЛЖ во всех группах обследованных больных по сравнению с показателями в группе контроля (р<0,05). Наибольшая величина исследуемых показателей отмечена у больных РА на фоне АГ 2 ст.

больные РА и АГ I ст больные РА и АГ 2 ст

Рис. 2. Скорость распространения пульсовой волны у больных сти от степени АГ.

СРПВ. м/с

180 т

РА в зависимо-

Взаимосвязь показателей иммунного статуса с параметрами эндотелиальной функции, ригидности у больных ревматоидным артритом с артериальной гипертензией. Для определения роли иммунных и неиммунных механизмов в формировании нарушений упруго-эластических свойств артериального русла был проведен многофакторный корреляционный анализ, установивший наличие высокой степени корреляционных зависимостей между показателями цитокинового профиля, эндотелиальной функции и жесткости артериального русла у больных РА с АГ. Определены прямые корреляционные зависимости между СРПВ, уровнем ЭТ-1, фВ, 8УСАМ-1 и содержанием провоспа-лительных цитокинов в сыворотке крови, что обусловлено свойствами ФНОо; ИЛ-1Р, ИЛ-6, р Ф1 Юа-р I индуцировать развитие и прогрессирование эндотелиальной дисфункции, формирование нарушений упруго-эластических свойств сосудистой стенки. Достоверные прямые корреляционные зависимости выявлены между уровнем вч-СРБ, МСР-1и СРПВ, характеризующей жесткость артериального русла. Выявлены достоверные положительные корреляционные связи между концентрацией ИЛ-1Р, ФНОо, ЭТ-1 и А1х (г=0,58, г=0,58, 1=0,61 соответственно). Обратная связь установлена между РТТ и концентрацией ростовых факторов ТФР-Рь ВЭФР-А (г=-0,47, р<0,05; г=-0,41, р<0,05 соответственно), РТТ и содержанием в сыворотке крови р ФНОа-р1 (г=-0,39, р<0,05). Полученные результаты отражают патогенетическую взаимосвязь иммунных нарушений, эндотелиальной дисфункции как звеньев единого механизма, лежащего в основе увеличения жесткости и снижения эластичности сосудистого русла при РА и АГ.

Рис. 3. Корреляционные взаимосвязи между показателями иммунного статуса эндотелиальной функции и жесткости артериального русла у больных ревматоидным артритом с артериальной гипертензией.

Влияние терапии на клиническую симптоматику и показатели иммунного статуса у больных РА с АГ. Надо отметить, что у всех обследованных больных РА с АГ на фоне приема периндоприла и фиксированной комбинации периндоприла и амлодипина была достигнута существенная положительная клиническая динамика, характеризовавшаяся нормализацией уровня

РА „ Сравнительное изучение показателей иммунного статуса у пациентов с га и А1 I ст. после проведенной антигипертензивной терапии показало, что средняя концентрация ФНОа в группах больных РА на фоне АГ 1 ст получавших периндоприл и комплексный препарат (амлодипин 5 мг + периндоприл фаппсншо с исходньш м соответственн/на

^ (Р<°'05): На 41,2±2,1% и 68,5±3,2% (р<0 05У ИЛ-

6 на 40,2*2,9% и 65,3±3,7% (р<0,05), что свидетельствуем о большей эффектности действия фиксированной комбинации ингибитора АПФ и антагониста

з'еТмГт ПРОиОСШи'ИТеЛЬИуЮ цитокинеми.ю. Применение периндоприла в дГ-:,1М; У СОПР°вождалось меньшей результативностью корригирующего влияния на провоспалительную цитокинемию у больных РА с АГ 2 ст в сравнении с применением комбинации амлодипин+периндоприл в дозе 10 мг/10 мг в сут Отмечено также достоверное снижение уровня р ФНО«-р| в сыворотке крови

больных РА с АГ на фоне лечения, при этом надо отметить большую эффективность фиксированной комбинации амлодипин+периндоприл, концентрация о ФНОа-р1 при применении комбинированной антигипертензивной терапии у больных РА с АГ 1 ст. снизилась на 12,1±0,9% (р<0,05) и на 14,3±0,4% (р<0,05) - при АГ 2 ст. на фоне РА; после применения периндоприла уровень ФНОор1 уменьшился на 11,2±0,3% (р<0,05) и на фоне применения комбинации перин-доприл+амлодипин (10/10 мг/сут.) - на 20,3±0,2% (р<0,05).

После лечения периндоприлом (4 мг/сут.) содержание вч-СРБ и МСР-1 у больных РА с АГ 1 ст. уменьшилось на 49,8±2,1% (р<0,05) и 23,2±2,1% (р<0,05) соответственно. При применении фиксированной комбинации амлодипина и периндоприла в дозе 5/5 мг/сут. при АГ 1 ст. на фоне РА уровень вч-СРБ и МСР-1 снизился до 2,8±0,3 мг/л (р<0,05) и 128,6±1,9 пг/мл (р<0,05) соответственно Применение фиксированной комбинации периндоприла и амлодипина в дозе 10/10 мг в сут. у больных АГ 2 ст. на фоне РА сопровождалось снижением содержания вч-СРБ и МСР-1 на 69,0±2,7% и 49,3±1,3% (р<0,05) соответственно Назначение периндоприла (8 мг/сут.) больным РА с АГ 2 ст. сопровождаюсь меньшей эффективностью корригирующего действия на данные показатели, после лечения средний уровень вч-СРБ уменьшился на 43,7±3,1% (р<0,05),

МСР-1 на 23,8±1,7 пг/мл (р<0,05).

Оценка влияния терапии на уровень ростовых факторов в сыворотке крови у больных РА с АГ 1 ст. показала достоверное снижение содержания ТФР-/3, и ВЭФР-А под влиянием периндоприла (4 мг/сут.) (табл. 4). У больных аналогичной группы, получавших в качестве антигипертензивной терапии комбинацию периндоприл+амлодипин (в дозе 5/5 мг/сут.), достигнута большая эффективность корригирующего действия на уровень ростовых факторов (ТФР-Р, и ВЭФР-А), их содержание уменьшилось по сравнению с исходным значением на 49,2±2,3% (р<0,05) и 74,4±3,2% (р<0,05) соответственно.

При АГ 2 ст. у больных РА наибольшее корригирующее влияние на содержание ростовых факторов было достигнуто при использовании комбинации периндоприла и амлодипина в дозе 10/10 мг в сут., что проявлялось снижением концентрации ТФР-/3, и ВЭФР-А на 45,8±2,3% (р<0,05), 54,3±1,9% (Р<0'°5) соответственно. Применение периндоприла в дозе 8 мг/сут. было менее эффективно разница показателей после лечения в сравнении с исходными значениями составила 30,8±1,9% (р<0,05), 37,9±2,1% (р<0,05) соответственно.

Таблица 4

Влияние терапии на содержание ростовых факторов в сыворотке кроЗ

№ п/п Группы ЛЬНЫ! Vf i С Al Показатель

обследованных п ТФР-/3, пг/мл ВЭФР-А

I Контроль 30 42,1±3,2 28,3±4 1

2 Больные РА 30 62,3±2.б 109,1±2 7

Больные РА с АГ 1 ст

3 До лечения 28 78,9±2,8*' 120,3±2,2*'

4 Периндоприл (4 мг/сут.) 24 so^i.s*1-3 62,8±1,3*'~3

5 Периндоприл+амлодипин (5/5 мг/сут.) .24 41,1±2,Г2"4 --—_ 31,4±1,:г*2"4

Больные РА с АГ 2 ст

6 До лечения 80 96,4±2,6*''2 141,1±3,2*,>2

7 Периндоприл (8 мг/с) 40 78,4±2,8*''6 112,4±2,5*1,6

8 Периндоприл+амлодипин (10/10 мг/сут.) 40 54,9±1,9*1,6'7 80,5±3,4*1,6'7

показатслей эчд отел пильной функции, ригидности сосудистого русла, внутрисердемной гемодинамики у больных РА с АГ на фоне лечения. Оценка эффективности влияния терапии на параметры эндотГли^ ! ZhÎÏTÏ УСТаН°ВИЛа' ЧТ0 "еР«нДопРил (4 мг/сут.) в сравнении с фикси'о-6o""LIX РА "аАИг",ПРеПаРаТОВ (ПерИНД°"Рил 5 мг/сут.+амлодипин 5 мг) у ' , ¿ С,ЛГ 1 ст- вызывал менее значимое снижение уровня ЭТ-1 sVCAMl, фВ. У больных РА с АГ 2 ст. фиксированная комбинация перивд£ пРил+амлодипин (10/10 мг в сут.) обладала большей эффективное"™*, на параметры эндотелиальной функции в сравнении с применением периндо-

TsT, ПТ УТ" У б0ЛЬНЫХ ЭТИХ снижение уровня ЭТ-ТсоГвГо

29,5±1,2% (р<0,05) и 4б,5±2,5% (р<0,05); SVCAM-1 - 8 4±0 9% Го<0 0

(Р<0'05): ФВ - 18'0±1'4% (Р<0'05> « 33,5±2,5%'(р<0Д)5) соотвегст-

При РА и АГ 1 ст. на фоне терапии периндоприлом (4 мг/сут ) выявлено увеличение РТТ на 10,2±0,8% (р<0,05); при применении периндоприла Гамло-дипина (5/5 мг/сут.) РТТ увеличилось на 17,5±% (р<0,05). При АГ 2 с наТоне

оАкГт:ГТ (соаМГ/СУТ° ВЫЗЫ^ —Рно -ньшее /величенГе да^Г показателя в сравнении с фиксированной комбинацией периндо-

сГвГстЗнГ ( Ш МГ/СУТ') ■ На 2°'4±2'3% (Р<°'°5> И 33'7±4>1% (Ж

(4 мг/1ГГПе б0ЛЬНЫХ РА И АГ 1 ст- на Ф0«^ терапии периндоприлом (4 мг/сут.) индекс ригидности ASI уменьшился на 24,9±9,1% (р<0 05) При Г пользовании в качестве антигинертензивной терапии комбшащш

прил+амлодипин (5/5 мг/сут.) ASI снизился на 31,3±1,6% (р<0,05). Под влиянием периндоприла в дозе 8 мг/сут. у больных РА с АГ 2 ст. снижение ASI составило 10,3±0,6% (р<0,05). Назначение фиксированной комбинации периндо-прил+амлодипин (в дозе 10/10 мг/сут.) сопровождалось достоверным уменьшением данного параметра на 24,4±1,3% (р<0,05).

После приема периндоприла (4 мг/сут.) у больных РА с АГ I ст. отмечено уменьшение; индекса аугментации (А1х) в 1,4±0,2 раза (р<0,05), в группе больных, принимавших периндоприд+амлодипин (5/5 мг/сут.), индекс аугментации снизился в 1,3±0,3 раза (р<0,05). У больных РА с АГ 2 ст. при использовании периндоприла (8 мг/сут.) и фиксированной комбинации амлоди-пин+периндоприл (10/10 мг/сут.) индекс А1х уменьшился на 48,82,1% (р<0,05) и в 3,25±0,2 раза (р<0,05) соответственно.

Определение СРПВ после 6-месячного приема препаратов показало достоверное ее снижение в группах обследованных больных (рис. 4).

Рис. 4. Влияние терапии на СРПВ у больных РА с АГ.

При АГ 1 ст. на фоне РА терапия периндоприлом (4 мг/сут.) и фиксированной комбинацией периндоприла и амлодипина (5/5 мг/сут.) приводила к уменьшению СРПВ на Ю±0,9% (р<0,05) и на 18,4±1,2% (р<0,05) соответственно по сравнению с исходными значениями. Применение периндоприла (8 мг/сут.) и комбинации периндоприл+амлодипин (10/10 мг/сут.) у больных РА с наличием АГ 2 ст. вызывало достоверное снижение СРПВ соответственно на ! 2,4± 1,2% (р<0,05) и 20,7±1,3% (р<0,05).

Оценка структурно-функциональных показателей миокарда после лечения показала, что у больных РА с АГ 1 ст. только при применении фиксированной комбинации препаратов была достигнута достоверная коррекция показателей внутрисердечной гемодинамики, свидетельствующая об уменьшении признаков ремоделирования миокарда ЛЖ. При наличии 2 ст. АГ у больных РА на фоне терапии достоверной динамики изучаемых показателей получено не было.

выводы

1. У больных ревматоидным артритом с артериальной гипертензией имеют место нарушения упруго-эластических свойств сосудистого русла, характеризующиеся повышением жесткости (увеличением скорости распространения пульсовой волны), снижением эластичности (увеличение индексов А1х, ASI, снижение РРТ), более выраженные при наличии длительного (более 5 лет) течения артериальной гипертензии 2 ст.

2. При сочетании ревматоидного артрита и артериальной гипертензии повышено сывороточное содержание ростовых факторов (ТФР-/3Ь ВЭФР-А), в большей степени при наличии артериальной гипертензии 2 ст., что сопровождается увеличением жесткости сосудистой стенки и ремоделированием миокарда левого желудочка.

3. У больных ревматоидным артритом с артериальной гипертензией повышение содержания в сыворотке крови цитокинов провоспалительного действия (ИЛ-1/3, ИЛ-6, ФНОа, р ФНОа-pl), вч-СРБ, моноцитарного хемоаттрак-тантного протеина (МСР-1), увеличивается с тяжестью и длительностью артериальной гипертензии. Имеется прямая зависимость между провоспалителыюй цитокинемией, концентрацией вч-СРБ, МСР-1 и жесткостью артериального русла у больных обследованных групп.

4. Увеличение активности иммунного воспаления, прогрессирование функциональных расстройств эндотелия у больных ревматоидным артритом с артериальной гипертензией сопровождается повышением жесткости сосудистого русла, усугублением процессов ремоделирования миокарда левого желудочка.

5. Периндоприл обладает плейотропным иммунокорригирующим (уменьшение противовоспалительной цитокинемии, уровня вч-СРБ, МСР-1, ростовых факторов) и эндотелиопротективным действием (снижение экспрессии SVCAM-1, ЭТ-1, концентрации фВ), обусловливающим достижение вазо-(снижение жесткости артериального русла) и органопротективных (регресс ремоделирования миокарда левого желудочка) эффектов.

6. Применение фиксированной комбинации амлодипина и периндоприлд при сопоставимом антигипертензивном действии обладает большей эффективностью влияния на параметры иммунного статуса, эндотелиальной функции, жесткости артериального русла в сравнении с периндоприлом у больных ревматоидным артритом с артериальной гипертензией.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. С учетом полученных данных о наличии у больных ревматоидным артритом в сочетании с артериальной гипертензией повышенной жесткости сосудистого русла, патогенетическими механизмами формирования которой являются иммунное воспаление и эндотелйальная функция, при выборе антигипер-тензивных препаратов следует учитывать наличие у них иммунотропной и ва-зопротективной активности.

2. Больным ревматоидным артритом с артериальной гипертензией показано назначение периндоприла и амлодипина для коррекции нарушений иммунного статуса, эндотелиальной функции, упруго-эластических свойств сосудистого русла.

3. У больных ревматоидным артритом с 1 ст. артериальной гипертензии для достижения корригирующего влияния на показатели иммунного статуса и ригидности сосудистого русла обосновано применение фиксированной комбинации периндоприла и амлодипина в дозе 5 мг/5 мг в сут. или периндоприла (4 мг/сут.).

4. При наличии у больных ревматоидным артритом артериальной гипертензии 2 ст. показано применение с периндоприлом амлодипина в дозе 10 мг/10 мг в сут. для коррекции параметров иммунного статуса, эндотелиальной функции, жесткости артериального русла.

5. У больных ревматоидным артритом с артериальной гипертензией для оценки эффективности проводимой терапии показано исследование маркеров активности иммунного воспаления, упруго-эластических свойств артериального русла.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Особенности ремоделирования сердечно-сосудистой системы при сочетании артериальной гипертензии с ревматоидным артритом / А.В Безгин H.A. Михайлова, А.Н. Тимонова [и др.] // Сочеганные заболевания внутренних органов в терапевтической практике : сб. материалов III Межрегион, конф -Иркутск, 2009. - С. 6-7.

2. Ремоделирование миокарда левого желудочка и концентрация трансформирующего фактора роста-ß, у больных артериальной гипертензией на фоне ревматоидного артрита / H.A. Михайлова, А.Н. Тимонова, Л.А. Князева, A.B. Сорокина // Городское здравоохранение : науч.-теоретич и практич журн.-Казань, 2009.-Спец. вып.-С. 124.

3. Влияние инфликисмаба на провоспалительную цитокинемию при ревматоидном артрите / А.Н. Тимонова, A.B. Безгин, H.A. Михайлова, И.И. Горяинов // Междунар. журн. по иммунореабилитации. - 2009. - Т 11 № 1. - С. 64. '

4. Содержание неоптерина и интерлейкина-12 в сыворотке кровч больных ревматоидным артритом / A.B. Безгин, H.A. Михайлова, А.Н. Тимонова, Л.И. Князева // Междунар. журн. по иммунореабилитации. - 2009 -Т. 11, № 1.-С. 64.

5. Цитокины про- и противовоспалительного действия в сыворотке крови больных ревматоидным артритом с артериальной гиперген-зиеи / H.A. Михайлова, A.B. Безгин, А.Н. Тимонова, М.А. Степченко // Междунар. журн. по иммунореабилитации. - 2009. - Т. 11, №1. - С. 62.

6. Михайлова, H.A. Провоспалительная цитохинемия и упруго-эластические свойства сосудов у больных артериальной гипертензией на фоне ревматоидного артрита / H.A. Михайлова, Л.И. Князева // Успехи соврем естествознания. - 2009. - № 5. - С. 125.

7. Ремоделирование сердца и сосудов у больных артериальной гипертензией на фоне ревматоидного артрита / H.A. Михайлова, A.B. Безгин А.Н. Тимонова, С.К. Медведева // Кардиоваскуляр. терапия и профилактика -2009. - № 8 (6), прил. 1. - С. 238.

8. Содержание С-реактивного белка и неоптерина в сыворотке крови больных ревматоидным артритом с артериальной гипертензией / H.A. Михайлова, А.Н. Тимонова, Л.А. Князева, М.А. Парфенова // Молодежная наука и современность : материалы 74-й межвуз. итог. науч. конф. студентов и молодых ученых. - Курск, 2009. - С. 257.

9. Динамика содержания цитокинов провоспалителыюго действие в синовиальной жидкости у больных ревматоидным артритом I A.B. Бсзгин, H.A. Михайлова, А.Н. Тимонова, И.И. Горяйнов // Курский науч.-практич. вестн. «Человек и его здоровье». - 2010. - № 4. - С. 31-37.

10. Уровень провоспапительной цитокинемии и показатели жесткости сосудов у больных ревматоидным артритом с артериальной гипертензией / A.B. Безгин, H.A. Михайлова, Л.И. Князева [и др.] // Мед. акад. журн. - 2010. -Т. 10, №5.-С. 134.

11. Влияние терапии на содержание цитокинов в синовиальной жидкости у больных ревматоидным артритом / A.B. Безгин, Л,А. Князева, H.A. Михайлова [и др.] // Инновации в медицине : материалы Третьей междунар. дис-танц. науч. конф. - Курск, 2010. - С. 17-21.

12. Взаимосвязь концентрации молекул межклеточной адгезии SVCAM-1 н показателей жесткости сосудов у больных ревматоидным артритом / А.Н. Тимонова, A.B. Безгин, Л.А. Князева, Л.И. Князева, H.A. Михайлова |и др.| // Междунар. журн. по иммунореабилитации. - 2010. - Т. 12, № 2. - С. 152.

13. Провоспалительная цитокинемии и жесткость артериальной стенки у больных ревматоидным артритом с артериальной гипертензией / H.A. Михайлова, А.Н. Тимонова, Л.А. Князева, A.B. Безгин // Междунар. журн. по иммунореабилитации. — 2010. - Т. 12, № 2. - С. 141.

14. Структурно-функциональные показатели миокарда левого желудочка и концентрация трансформирующего фактора роста-ßi у больных артериальной гипертензией с ревматоидным артритом / H.A. Михайлова, А.Н. Тимонова, Л.А. Князева [и др.] // Молодежная наука и современность : материалы 75-й Всерос. науч. конф. студентов и молодых ученых с междунар. участием, посвящ. 75-летию КГМУ. - Курск, 2010. - Ч. 1. - С. 231.

15. Уровень провоспапительной цитокинемии и показатели жесткости сосудов у больных ревматоидным артритом с артериальной гипертензией // H.A. Михайлова, А.Н. Тимонова, Л.И. Князева [и др.] // Тезисы докл. науч.-практ. конф. молодых ученых Приволж. федер. округа с междунар. участием.,-Казань, 2010.- С. 103-104.

16. Содержание остеопротегерина, интерлейкина 6, фактора некроза опухоли а в синовиальной жидкости при ревматоидном артрите / A.B. Безгин, Л.А. Князева, А.Н. Тимонова, H.A. Михайлова [и др.] // Сб. материалов XVII Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство» : тез. докл. - М., 2010. - С. 43.

17. Упруго-эластические свойства сосудистой стенки у больных ревматоидным артритом. / А.Н. Тимонова, Л.И. Князева, A.B. Безгин, A.B. Алтунин, H.A. Михайлова // Сб. материалов XVII Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство»: тез. докл. - М., 20.10. - С. 271.

18. Оценка эффективности влияния инфликсимаба на показатели активности иммунного воспаления в синовиальной жидкости у больных ревматоидным артритом / A.B. Безгин, JI.A. Князева, H.A. Михайлова [и др.| // Вести, новых мед. технологий. - 2011. - № 3. _ С. 84-86.

19. Влияние терапии инфликсимабом на уровень цитокинов провоспа-лительного действия в синовиальной жидкости у больных ревматоидным артритом с различной длительностью заболевания / A.B. Безгин, Л.А. Князева, О.В. Гришина, H.A. Михайлова // Университетская наука: Взгляд в будущее : сб. тр. итог. науч. конф. КГМУ, Центр.-Чернозем. науч. центра РАМН и отд-ния РАЕН, посвящ. 76-летию КГМУ - Курск, 2011. - Т. I. - С. 74-78.

20. Влияние инфликсимаба на уровень провоспалительных цитокинов в синовиальной жидкости у больных ревматоидным артритом / A.B. Безгин, А.Н. Тимонова, H.A. Михайлова [и др.] // Сб. материалов XVIII Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство» : тез. докл. - М., 2011. - С. 168.

21. Влияние инфликсимаба на уровень васкулоэндотелиального фактора роста-А у больных ревматоидным артритом / A.B. Безгин, О.В. Гришина, А.Н. Тимонова, Л.А. Князева, H.A. Михайлова, Л.И. Князева // Аллергология и иммунология. - 2011. - Т. 12, № 1. - С. 62.

22. Содержание высокочувствительного С-реактивного белка и жесткость сосудов у больных ревматоидным артритом с артериальной ги-пертензией / О.В. Гришина, A.B. Безгин, А.Н. Тимонова, H.A. Михайлова, H.A. Борисова // Аллергология и иммунология. - 2011. - Т. 12, № 1 - С. 63.

23. Эффективность влияния терапии ритуксимабом на показатели активности воспаления и качество жизни больных ревматоидным артритом с артериальной гипертензией / H.A. Михайлова, А.Н. Тимонова, A.B. Безгин [и др.] // Сб. материалов XVIII Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство» : тез. докл. - М., 2011.-С. 214.

24. Эффективность влияния терапии ритуксимабом на показатели активности воспаления и качество жизни больных с ревматоидным артритом / A.B. Безгин, Л.А. Князева, О.В. Гришина, А.Н. Тимонова, И.И. Горяйнов, H.A. Михайлова // Материалы V Всерос. конф. молодых ученых-медиков, организован. Воронежским, Курским и Казанским мед. вузами. - Воронеж, 2011. -С. 31-34.

25. Mechanical characteristics of vessels and proinflammatory cytokines in patients with rheumatoid arthritis and arterial hypertension / N.A. Mikhailova, A.N. Timonova, L.A. Knyazeva [et al.] // International Journal of experimental education. -2011. -№ 1. - P. 26.

26. Динамика содержания цитокинов провоспалнтельного действия в сыворотке крови у больных ревматоидным артритом на фоне лечения ритуксимабом / А.В. Безгин, О.В. Гришина, Н.А. Михайлова [и др.] // Курский науч.-практич. вести. «Человек и его здоровье». - 2012. - № 1. -С. 38-42.

Список сокращений

АГ - артериальная гипертензия

вч-СРБ - высокочувствительный С-реактивный белок

ВЭФР-А - васкулоэндотелиальный фактор роста А

ИАПФ - ингибиторы АПФ

ИЛ - интерлейкины

ИЛ-ip - интерлейкин 1 бета

ИЛ-6 - интерлейкин 6

ИЛ-8 - интерлейкин 8

ИММЛЖ- индекс массы миокарда левого желудочка

ЛЖ - левый желудочек

ММЛЖ - масса миокарда левого желудочка

ОТСЛЖ - относительная толщина стенок левого желудочка

РТТ - время распространения пульсовой волны

СРПВ - скорость распространения пульсовой волны

ТЗСЛЖ - толщина задней стенки левого желудочка

ТМЖП - толщина межжелудочковой перегородки

ТФР-iSi - трансформирующий фактор роста бета 1

ФНОа - фактор некроза опухолей альфа

фВ - фактор Виллебранда

ЭхоКГ - эхокардиография

(dP/dt)max - максимальная скорость нарастания артериального давления AS1 - индекс ригидности артерий МСР-1 - белок хемотаксиса моноцитов S.v, - систолический индекс площади

sVCAM-1 - растворимые молекулы межклеточной адгезии

Лицензия ЛР №. 020862 от 30.04.99 г. Сдано в набор 11.04.2012 г. Подписано в печать 13.04.2012 г. Формат 30х42'/8. Бумага офсетная. Гарнитура Times New Rom. Печать офсетная. Усл. печ, л. 1,0. Тираж 100 экз. Заказ № 199"А". Издательство Курского государственного медицинского университета 305041, г. Курск, ул. К. Маркса, 3.