Автореферат и диссертация по медицине (14.01.05) на тему:Гипонатриемия как фактор риска неблагоприятного прогноза и развития острого кардиоренального синдрома при декомпенсации хронической сердечной недостаточности

На правах рукописи

ЩЕКОЧИХИН ДМИТРИЙ ЮРЬЕВИЧ

ГИПОНАТРИЕМИЯ КАК ФАКТОР РИСКА НЕБЛАГОПРИЯТНОГО ПРОГНОЗА И РАЗВИТИЯ ОСТРОГО КАРДИОРЕНАЛЬНОГО СИНДРОМА ПРИ ДЕКОМПЕНСАЦИИ ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ

14.01.05 - кардиология 14.01.29 - нефрология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

О 4 СЕН 2014

Москва —2014

005552232

Работа выполнена в ГБОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Научный руководитель:

Доктор медицинских наук, профессор Копылов Филипп Юрьевич

Доктор медицинских наук, профессор Козловская Наталья Львовна

Официальные оппоненты:

Явелов Игорь Семенович - доктор медицинских наук, ведущий научный сотрудник лаборатории клинической кардиологии ФБГУН «научно-исследовательский институт физико-химической медицины Федерального медико-биологического агентства»

Смирнов Алексей Владимирович - доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой пропедевтики внутренних болезней, директор НИИ нефрологии Первого Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И. П. Павлова

Ведущая организация: ГБОУ ДПО Российская медицинская академия последипломного образования Минздрава России

Защита диссертации состоится « С*?»2014 года в «_ГЬ» часов на заседании диссертационного совета Д.208.040.05 Первого МГМУ имени И.М. Сеченова (119991, г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2). С диссертацией можно ознакомиться в Центральной научной библиотеке Первого Московского государственного медицинского университета имени И.М. Сеченова по адресу: 117998, Москва, Нахимовский проспект, д. 49 и на сайте Первого МГМУ им. И.М.Сеченова www.mma.ru

Автореферат разослан «1 »_ _ 20

Ученый секретарь диссертационного совета

кандидат медицинских наук,

2014 г.

доцент

Брагина Анна Евгеньевна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность исследования.

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) - прогрессирующее заболевание, приводящее к стойкой инвалидизации, сопряженное с высокой частотой госпитализаций и смертностью. ХСН является одним из наиболее распространенных заболеваний в терапевтической и кардиологической практике. Распространенность ХСН составляет 7% от популяции Российской Федерации, при этом заболеваемость постоянно увеличивается из-за старения населения [Агеев Ф.Т., 2010]. Особенностью течения ХСН является наличие периодов компенсированного состояния и острой декомпенсации - особого симптомокомплекса, связанного с проявлениями перегрузки организма жидкостью, требующего госпитализации для проведения активной диуретической терапии с применением парентеральных препаратов [Fonarow G, 2008]. Декомпенсация ХСН является одной из основных причин госпитализации в стационары терапевтического профиля (до 17% от всех причин) и сопряжена с большими экономическими затратами [Мареев В.Ю., 2006]. Острый кардиоренальный синдром (снижение СКФ при острой или декомпенсации хронической СН) является особой и весьма распространенной клинической проблемой, так как развитие этого осложнения затрудняет активную дегидратационную терапию, назначение «базовых» препаратов для терапии ХСН и, в конечном счете, значительно продлевает госпитализацию и ухудшает прогноз пациентов с декомпенсированной ХСН. [Мухин H.A., 2008; Шутов A.M., 2010; Ronco С, 2008].

Сложные нарушения гемодинамики и активация компенсаторных механизмов при декомпенсации ХСН затрудняют интерпретацию таких «классических» показателей функции сердца, как фракция выброса левого желудочка и функциональный класс по Нью-Йоркской классификации. С другой стороны, гипотония и повышение уровня азотистых шлаков крови

являются основными предикторами неблагоприятного исхода у этих пациентов [Бопаголу О 2007; БсЬпег Я 2006; Оаттап К 2007]. У больных ХСН гипонатриемия является проявлением компенсаторной активации системы аргинина- вазопрессина (АВП) при снижении сердечного выброса [БсЬпег Я, 2006]. Снижение уровня натрия в крови может оказаться простым и доступным ранним маркером неблагоприятного течения декомпенсации ХСН и предвестником развития гипоперфузии жизненно важных органов, в том числе острого кардиоренального синдрома. [БсМег И, 2006; ОИеог^аёе М, 2007].

Цель исследования: определить влияние сывороточной концентрации натрия, а также исходного значения СКФ и креатинина крови на исходы госпитализации у больных декомпенсированной ХСН Задачи исследования: У больных декомпенсированной ХСН:

1) Исследовать влияние догоспитальной и внутригоспитальной гипонатриемии на риск внутрибольничной смерти и необходимости перевода в отделение интенсивной терапии.

2) Изучить влияние исходных значений СКФ и креатинина крови на риск внутрибольничной смертности и необходимости перевода в отделение интенсивной терапии.

3) Оценить влияние догоспитальной и внутригоспитальной гипонатриемии на риск ухудшения функции почек и развития рефрактерности к петлевым диуретикам.

4) Проанализировать влияние исходных значений СКФ и креатинина крови на риск ухудшения функции почек и развития рефрактерности к петлевым диуретикам.

5) На крупной выборке больных ХСН изучить влияние догоспитальной и внутригоспитальной гипонатриемии на исходы госпитализации и риск ухудшения функции почек.

Научная новизна исследования:

Впервые в отечественной кардиологической и нефрологической практике у больных с декомпенсацией ХСН проанализировано влияние догоспитальной и внутригоспитальной гипонатриемии на исходы госпитализации, в том числе, на смертность, ухудшение функции почек и развитие рефрактерности к петлевым диуретикам.

Проанализированы и сопоставлены риски развития неблагоприятного исхода госпитализации в связи с декомпенсацией ХСН при наличии догоспитальной и внутригоспитальной гипонатриемии в сравнении с другими биомаркерами, такими как мозговой натрийуретический пептид и копептин (препровазопрессин). Изучена зависимость между развитием гипонатриемии и ухудшением функции почек при декомпенсации ХСН. Впервые продемонстрировано негативное прогностическое значение внутригоспитальной гипонатриемии на внутрибольничную смертность и риск ухудшения функции почек.

Практическая значимость. Определение уровня натрия крови является простым и доступным методом предсказания прогноза госпитализации у больных декомпенсированной ХСН. Развитие догоспитальной или внутригоспитальной гипонатриемии у этих пациентов позволяет выделить группу повышенного риска летального исхода, а также развития рефрактерности к петлевым диуретикам и острого кардиоренального синдрома. Положения, выносимые на защиту.

1. Наличие догоспитальной и внутригоспитальной гипонатриемии у госпитализированных больных с декомпенсированой ХСН увеличивает риск летального исхода и перевода в отделение интенсивной терапии для инотропной поддержки.

2. На внутрибольничную смертность и необходимость перевода в отделение интенсивной терапии для инотропной поддержки больных тяжелой декомпенсированной ХСН не оказывают значимого влияния

5

исходные низкие значения СКФ и повышенные значения креатинина крови.

3. Нарушения обмена натрия у больных декомпенсированной ХСН увеличивают риск развития острого кардиоренального синдрома (снижения СКФ) и развития рефрактерности к диуретикам.

4. Риск развития острого кардиоренального синдрома и рефрактерности к диуретикам у больных тяжелой декомпенсированной ХСН не зависит от исходного выраженного нарушения функции почек.

5. У пациентов с декомпенсированной ХСН, выбранных из крупной когорты больных с диагнозом ХСН, выявлено негативное влияние догоспитальной и внутригоспитальной гипонатриемии на исходы госпитализации.

Внедрение в практику. Практические рекомендации, разработанные в диссертации, внедрены в повседневную работу клиники кардиологии Первого МГМУ имени И.М.Сеченова, 7 и 20 кардиологических отделений Городской клинической больницы № 7 г. Москвы. Материалы диссертации включены в лекционный курс на кафедрах профилактической и неотложной кардиологии и нефрологии и гемодиализа ИПО Первого МГМУ имени И.М.Сеченова.

Апробация работы. Апробация диссертации состоялась на совместном заседании кафедр профилактической и неотложной кардиологии и нефрологии и гемодиализа ИПО Первого МГМУ им. И.М. Сеченова 27 декабря 2013 г., протокол № 10. Диссертация рекомендована к защите.

Результаты диссертационной работы были доложены и обсуждены на Пленуме Научного общества нефрологов России (Ульяновск, 15-16 ноября 2012 г.), Московском международном форуме кардиологов (Москва, 26-28 марта 2013 г.) и Конгрессе «сердечная недостаточность» Европейского общества кардиологов (Афины, 17-20 мая 2014г.).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 11 печатных работ, из них 4 представлены в изданиях, рекомендованных ВАК Российской Федерации, 7 работ в зарубежных изданиях.

Личный вклад автора.

Автор принимал непосредственное участие в разработке дизайна исследования, проводил отбор 120 пациентов проспективного этапа исследования в соответствии с критериями включения/исключения, непосредственно участвовал в обследовании больных: самостоятельно проводил клиническое обследование пациентов, забор крови и регистрацию исследовательской документации. Автор самостоятельно выполнял работу по анализу, систематизации и статистической обработке материала проспективного и ретроспективного этапов исследования. Вклад автора является определяющим в обсуждении результатов исследования в научных публикациях и докладах и их внедрении в практику.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности. Научные положения диссертации соответствуют формуле специальности 14.01.05 — «кардиология» и формуле специальности 14.01.29 - «нефрология». Результаты проведенного исследования соответствуют области исследования специальностей, конкретно - пунктам 4,10 и 15 паспорта кардиологии и пунктам 1,4 и 11 паспорта нефрологии.

Структура и объем диссертации:

Диссертация изложена на 109 страницах машинописи, иллюстрирована 35 таблицами и 12 рисунками, состоит из введения, 4 глав (обзор литературы, описание материалов и методов исследования, собственные результаты и их обсуждение), выводов, практических рекомендаций и списка литературы из 106 источников, из них 8 отечественных и 96 зарубежных.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования 7

Данная работа состоит из двух этапов: (1) проспективного исследования влияния исходного значения СКФ и креатинина крови, а также догоспитальной и внутригоспитальной гипонатриемии на исходы госпитализации больных с декомпенсацией ХСН и (2) ретроспективного анализа влияния догоспитальной и внутригоспитальной гипонатриемии на исходы госпитализации больных с ХСН на большой выборке. Дизайн исследования представлен на рисунке 1.

Проспективный этап

ГКБ№ 7, г. Москва

Пациенты с декомпенсацией ХСН (п = 115)

Определение биомаркеровХСН в крови: -Копептина -BNP fragment (n=42)

Ретроспективный этап

St. Elisabeth hospital, Boston, MA, CLUA

Всего:

97472 госпитализации {47301 пациентов)

Диагноз ХСН:

13430 госпитализаций {7042 пациентов)

Первичная госпитализация:

7042 пациента

Доступны значения натрия крови:

5347 пациентов

Доступны значения креатинина кроен с динамике: 4764 пациента

Причина госпитализации -декомпенсация

ХСН: 984 пациента

Рисунок 1. Дизайн исследования Дефиниции

Догоспитальную (внебольничную) гипонатриемию определяли как

концентрацию натрия крови 135 ммоль/л и менее в день госпитализации.

Внутригоспитальную (внутрибольничную) гипонатриемию определяли как

снижение уровня натрия крови до 135 ммоль/л и ниже при значениях

натриемии при поступлении, превышающих 135 ммоль/л. Ухудшение функции

почек определяли как увеличение показателя креатинина сыворотки на 0,3

мг/дл и более, при использовании различий между исходным и максимальным

значениями в соответствии с принятыми методиками [Broce JP, 2011].

Рефрактерность к петлевым диуретикам определяли как необходимость

8

добавления тиазидных диуретиков, ингибиторов карбоангидразы или проведения ультрафильтрации в связи с недостаточным ответом на увеличивающиеся дозы внтутривенного фуросемида при сохранении выраженной гиперволемии.

Характеристика выборки больных, включенных в проспективное исследование

В проспективное исследование были включены пациенты, госпитализированные в связи с декомпенсацией ХСН. Пациенты, включенные в исследование, изучали и подписывали добровольное согласие на участие в нем. Проведение исследования было одобрено межвузовским и локальным комитетом по этике.

Критериями включения в исследование являлось наличие ХСН (согласно критериям Европейского общества кардиологов у пациентов старше 18 лет) в стадии декомпенсации: III-IV функциональный класс по классификации NYHA при наличии признаков перегрузки жидкостью (нарастание отечного синдрома, приступы сердечной астмы, хрипы в легких) [McMurray J.V., 2012].

Критериями исключения служили острый коронарный синдром, цирроз печени, паренхиматозные заболевания почек, терминальная почечная недостаточность, онкогематологические заболевания, солидные опухоли с метастазированием, психические заболевания, беременность и послеродовой период, а также отказ от подписания согласия на проведение исследования. За период наблюдения в проспективное исследование включено 115 пациентов, госпитализированных с декомпенсацией ХСН. Демографическая и клиническая характеристика обследованных больных представлена в Таблице 1. Средний возраст пациентов составил 72,7 года (41-93). Женщины составили 54% всей выборки. Практически у двух третей больных отмечалась фибрилляция предсердий. Данные ЭХО-КГ были доступны у 98 пациентов. Декомпенсация

ХСН с сохраненной ФВ ЛЖ и сниженной ФВ ЛЖ встречалась с одинаковой частотой.

Таблица 1. Характеристика больных, включенных в проспективное

исследование (п=115)

Показатель Значение

Возраст (средний), лет 72,7±12,2

Женщины, п (%) 62 (53,9%)

Сердечная астма, п (%) 69 (60,0%)

Влажные хрипы, п (%) 105 (91,3%)

Отечный синдром, п (%) 111 (96,5%)

В т.ч. анасарка, п (%) 30 (26,1%)

сАД при поступлении, мм.рт.ст. 131,7±26,7

дАД при поступлении, мм.рт.ст. 78,2±14,7

ЧСС при поступлении, /мин 90,6±21,7

Фибрилляция предсердий, п (%) 73 (63,5%)

Средняя ФВ ЛЖ 44,4±14,1

ФВ ЛЖ < 30% , п (%) 14 (12,2%)

Индекс коморбидности 3,1±1,6

В т.ч. ОНМК в анамнезе, п (%) 10 (8,7%)

В т.ч. заболевания периферических артерий, п (%) 6 (5,2%)

В т.ч .сахарный диабет, п (%) 38 (33,0%)

В т.ч. хронические заболевания легких, п (%) 22(19,1%)

Показатели функции почек были доступны у 108 пациентов. СКФ

рассчитывали с использованием формулы CKD-EPI [Levey A.S., 2009]. Среднее значение СКФ у обследованных пациентов составило 40 мл/мин/1,73м2, при этом 65% из них имели СКФ < 45 мл/мин/1,73м2 , что соответствует поздним стадиям ХБП, включая ЗВ и 4. (Таблица 2).

Таблица 2. Исходные показатели функции почек (п=108)

Показатель Значение

Креатинин крови, мг/дл 1,7±0,6

СКФ, мл/мин/1,73м'! 40,1±16,7

СКФ > 60 мл/мин/1,73 м^, п (%) 11(10,2%)

СКФ=30-59 мл/мин/1,73 м2, п (%) 63 (60,2%)

СКФ < 30 мл/мин/1,73 м\ п (%) 32 (29,6%)

Протеинурия, г/л (медиана) 0,18 f0,07;0,341

Для анализа активации системы секреции вазопрессина как

патофизиологической основы гипонатриемии у 42 больных из обследованной

10

выборки определены уровни копептина и фрагмента предшественника натрийуретического пептида «мозгового» типа (МНУП) в крови, взятой в течение первых 48 часов после поступления в стационар. Плазменные уровни копептина и МНУП были также определены у 15 пациентов, не имеющих признаков ХСН (контрольная группа). Образцы крови обследуемых больных были отцентрифугированы и заморожены при температуре -30°С. Исследование выполнялось в межклинической гормональной лаборатории Первого МГМУ им. И.М.Сеченова. Концентрацию МНУП определяли в плазме крови иммуноферментным методом на тест-системе BIOMEDICA (Slovakia). Концентрацию копептина в плазме крови определяли иммуноферментным методом на тест-системе Copeptin (Human) EIA Kit (Phoenix Pharmaceuticals,Inc.)

Характеристика выборки больных, включенных в ретроспективное исследование

Для определения влияния внутрибольничной и внебольничной гипонатриемии на исходы госпитализации было выполнено ретроспективное когортное исследованием с использованием обезличенной медицинской документации пациентов с диагнозом ХСН, проходивших обследование и лечение в медицинском центре Святой Елизаветы (г. Бостон, штат Массачусетс, США) в течение 7 лет (2000-2007 гг). Учитывая общий характер нарушений гемодинамики, на первом этапе в исследование включали всех пациентов с диагнозом ХСН в качестве основного или сопутствующего (одного из 15). На втором этапе дополнительно проанализировали только данные пациентов с основным диагнозом ХСН для подтверждения результатов исследования общей выборки (Рисунок 1).

За 7-летний период наблюдения в больнице св. Елизаветы всего было госпитализировано 47301 пациентов (97472 госпитализаций) [Madias N, 2010]. Из этого общего числа 84042 госпитализации было исключено в связи с отсутствием диагноза ХСН. Оставшиеся 13430 госпитализаций состоялись у

7042 пациентов, из которых 4606 были госпитализированы однократно (первичные госпитализации). Остальные 2436 пациентов за период наблюдения госпитализировались два и более раз (у этих пациентов анализировали только первую госпитализацию). Из госпитализированных 7042 пациентов 1383 были исключены в связи с отсутствием данных об уровне натрия крови. Поскольку задачей исследования являлось определение влияния гипонатриемии по сравнению с нормонатриемией на исходы госпитализации, из анализа также были исключены 312 пациентов с гипернатриемией (натрий крови при поступлении >145 ммоль/л). Таким образом, в финальной базе данных проанализировано 5347 пациентов с диагнозом ХСН. Динамика креатинина крови была зафиксирована у 89% пациентов (п = 4764). Учитывая включение пациентов с диагнозом ХСН в качестве как основного, так и сопутствующего, с целью определения однородности результатов исследования, дополнительно были проанализированы данные 984 пациентов с диагнозом ХСН в качестве основного. Демографическая и этническая характеристика обследуемой выборки больных представлена в Таблице 3. Средний возраст больных составил 76,1 год, соотношение мужчин и женщин было практически одинаковым.

Таблица 3. Демографическая и этническая характеристика обследованных пациентов ретроспективного исследования

Характеристика Значение

Возраст (средний), лет 76,1±12,1

Женщины, п(%) 3031 (53,6%)

Европейская раса, п(%) 4838 (88,5%)

Африканская раса, п(%) 225 (3,9%)

Другие этнические группы, п(%) 401 (7,1%)

Нет данных об этнической группе, п(%) 195 (3,5%)

Исходные значения функции почек обследованных больных представлены в Таблице 4. 60% больных имели СКФ менее 60 мл/мин/1,73м2 .

Показатель Значение

Креатинин крови, мг/дл 1,3 ±0,9

СКФ > 60 мл/мин/1,73 м2, п(%) 2635 (51,1%)

СКФ = 30-59 мл/мин/1,73 м\ п(%) 1886 (36,6%)

СКФ < 30 мл/мин/1,73 и1, п(%) 634 (12,3%)

Для определения однородности результатов исследования

дополнительно был проведен анализ в группе больных с основным диагнозом ХСН. Демографические и клинические характеристики этой группы больных в сравнении с группой больных с диагнозом ХСН в качестве сопутствующего представлены в Таблице 5. Группы не различались по демографическим признакам, однако, у больных с основным диагнозом ХСН отмечалась меньшая коморбидность. В то же время, у них выявлены более низкие значения СКФ.

Таблица 5. Характеристика больных с основным и сопутствующим диагнозом

ХСН

Основной диагноз ХСН (п=984) Сопутствующий диагноз ХСН (п=4363) Р

Возраст, годы 76.0 ± 12.1 75.9 ± 1.2 >0,05

Женщины, % 51.6 53.9 >0,05

Раса, % >0,05

Европейцы 89.1 88.7 >0,05

Африканцы 4.5 3.9 >0,05

Другие 6.4 7.4 >0,05

Индекс коморбидности 1.9 ± 1.2 2.3 ±1.5 <0,01

Отдельные коморбидности, %

Инфаркт миокарда 15.9 28.0 <0,01

ХОБЛ 27.1 30.3 0,05

СД 4.6 4.1 >0,05

СКФ, мл/мин 1,73 м2 0,02

<30, % 14.0 11.9 <0,01

30-59, % 38.7 36.1 0,04

>60, % 47.3 52.0 <0,01

Внугрибольничная смертность, % 2.4 7.3 <0,01

Статистический анализ результатов

Сплошные переменные представлены как средние (со стандартным

отклонением) или как медианы (с 25 и 75 перцентилями). Дискретные

13

переменные представлены как частоты ( с процентами). Нормальность распределения проверена с помощью теста Колмогорова - Смирнова. Для сплошных переменных различие между группами определено при помощи т-теста Стьюдента и анализа вариантов (ANOVA) при нормальном распределении, при помощи метода суммы рангов Уилкоксона, теста Мана-Уитни и теста Краскела-Уолисса для ненормального распределения, а также методом хи-квадрат и точным методом Фишера для дискретных переменных. Для определения связи между биохимическими маркерами и исходами госпитализации использовали логистический регрессионный анализ. Статистическая обработка ретроспективной части выполнена на программном обеспечении SAS версии 9.2 (Cary, NC), проспективной части SPSS версии 11.5 (Биостат). Различия считали статистически значимыми при р<0.05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Распространенность догоспитальной гипонатриемии составила 13% при проспективном исследовании и 19,4% - при ретроспективном исследовании, что соответствует ранее опубликованным данным (8-20%) [Gheorghiade M, 2007; Cuffe MS, 2002]. Внутригоспитальная гипонатриемия выявлена у 9% пациентов при проспективном исследовании и у 24.4% - в ретроспективном. Такое различие распространенности этого вида гипонатриемии можно объяснить различиями в выборках. Так, в проспективное исследование включались только пациенты, госпитализированные в связи с декомпенсацией ХСН. В ретроспективное исследование включались также пациенты с ХСН в качестве сопутствующего заболевания, в том числе с сопутствующей хирургической патологией, пневмониями и другими заболеваниями, лечение которых требует проведения инфузионной терапии. Большинство растворов, используемых для инфузионной терапии, являются гипотоническими, что может способствовать развитию гипонатриемии [Carandang F, 2013].

Клинический «образ» пациентов в зависимости от нарушения обмена натрия представлен на Рисунке 2 для проспективного исследования и Рисунке 3 для ретроспективного исследования. Характер изменений анализируемых показателей был схожим в проспективном и ретроспективном исследовании. Больные в группе догоспитальной гипонатриемии были старше и среди них преобладали женщины. У больных с внутригоспитальной гипонатриемией отмечено большее количество сопутствующих заболеваний, в том числе СД, ИМ в анамнезе, а также чаще наблюдалось исходное снижение СКФ менее 30 мл/мин/1,73 м2.

Рисунок 2. Клинический «образ» больных с диагнозом ХСН в зависимости от нарушения обмена натрия в проспективном исследовании. Группа 1 - догоспитальная гипонатриемия, п = 15, средний возраст = 72,6±11,7 лет. Группа 2- внутригоспитальная гипонатриемия, п = 11, средний возраст = 73,4±11,5 лет. Группа 3 - нормальные значения натрия крови, п = 89, средний возраст = 73,1±11,4 лет

Группа 1 ■ Группа 2 а Группа 3

Рисунок 3. Клинический «образ» больных с диагнозом ХСН в зависимости от нарушения обмена натрия в ретроспективном исследовании. Группа 1 - догоспитальная гипонатрпемия, п = 1039, средний возраст = 74,6±12,0 лет. Группа 2- внутригоспнтальная гипонатрпемия, п = 1302, средний возраст = 76,5±12,2 лет. Группа 3 - нормальные значения натрия крови, п = 3006, средний возраст = 75,9±12,4 лет

Складывается впечатление о большей тяжести ХСН в проспективной части исследования, что подтверждается в том числе большей частотой летальных исходов и худшим состоянием функции почек в этой когорте пациентов. Так, СКФ менее 30 мл/мин/1,73 м2 в проспективном исследовании была выявлена у 30%, а в ретроспективном - у 12% больных

Следующим этапом были проанализированы частоты различных исходов госпитализации в зависимости от наличия гипонатриемии. Анализируемые исходы несколько различались в проспективном и ретроспективном исследовании. Так, в первом случае анализировались частоты летального исхода, перевода в отделение интенсивной терапии, ухудшения функции почек и развития резистентности к петлевым диуретикам. В ретроспективном исследовании оценивались частоты наступления летального

16

исхода, необходимости перевода в другие отделения для долечивания, длительность госпитализации и частота ухудшения функции почек. Частоты различных исходов госпитализации в проспективном и ретроспективном исследованиях представлены в Таблице 6.

Таблица 6. Исходы госпитализации в проспективном и ретроспективном

исследованиях

Проспективное исследование Ретроспективное исследование

Внутрибольничная смертность, п(%) 12 (10,4%) 437 (7,7%)

Перевод в блок интенсивной терапии, п(%) 14 (12,2%)

Перевод в стационары длительного пребывания (в т.ч. дома престарелых) , п (%) 222 (3,9%)

Рефрактерность к диуретикам, п(%) 24 (20,9%)

Ухудшение функции почек, п(%) 32 (29,6%) 869 (20,9%)

Анализ данных проспективного исследования показал увеличение частоты летального исхода, перевода в отделение интенсивной терапии, а также ухудшения функции почек в группах догоспитальной и внутригоспитальной гипонатриемии. Частота развития рефрактерности к диуретикам достоверно не различалась между тремя группами (Таблица 7).

Таблица 7. Исходы госпитализации в зависимости от наличия гипонатриемии в проспективном исследовании

Анализируемый показатель Гр.1 (п=15) Гр.2 (п=11) Гр.З. (п=89) Р (1+2 уб 3) Р (1УБ 2)

В нутрибольничная смертность 5 (33,3%) 2 (18,2%) 5 (5,6%) 0,005 0,6

Перевод в блок интенсивной терапии 8 (53,3%) 2 (18,2%) 4 (4,5%) 0,0001 ОД

Рефрактерность к диуретикам 7 (46,7%) 5 (45,5%) 19 (21,3%) 0,9 0,6

Ухудшение функции почек 6 (46,2%) 8 (72,7%) 10 (11,2%) 0,001 0,2

Группа 1 - догоспитальная гипонатриемия, Группа 2 -

внутригоспитальная гипонатриемия, Группа 3 - нормальные значения натрия крови.

В проспективном исследовании также было проанализировано влияние исходного снижения СКФ и повышения креатинина крови на исходы госпитализации. Частоты анализируемых исходов не различались между группами, сформированными на основании классификации ХБП и квартилей значения креатинина сыворотки. Исходы госпитализации также достоверно не различались при разделении больных на группы в зависимости от исходных значений СКФ менее 30 мл/мин/1.73 м2 и более 30 мл/мин/1,73 м2, а также креатинина крови более и менее 1,5 мг/дл (что соответствует медиане по нашим данным). Вероятно, отсутствие связи между исходными значениями показателей, характеризующих функцию почек, и смертностью обусловлено исходными особенностями состояния почечных функций пациентов, включенных в исследование. Так, большая часть включенных пациентов госпитализировались с низкими значениями СКФ, то есть исходно относились к группе высокого риска неблагоприятных исходов. Необходимо отметить, что значения исходной СКФ и креатинина крови не оказывали влияния на риск развития проявлений кардиоренального синдрома. При проведении регрессионного анализа данных проспективного исследования с поправкой на пол, возраст и индекс коморбидности выявлено достоверное повышение риска летального исхода при наличии догоспитальной гипонатриемии в 7,8 раз. Для внутригоспитальной гипонатриемии повышение риска летального исхода в 3,5 раза не достигло статистической достоверности, вероятно, в связи с небольшим объемом выборки. Исходно низкие показатели СКФ и повышенные значения креатинина крови не влияли на частоту летального исхода. Та же закономерность обнаружена и при анализе частоты перевода в отделение интенсивной терапии. При этом значение отношения шансов для догоспитальной гипонатриемии составило 19,1 (Рисунок 4).

Факторы, влияющие из внугрибольнтиую Факторы, влияющие ка иеойхгщимостъ перевода в ОРИГ

смертность

Дгалля/ън ая гапокщишт ВиуТр«ЛХПГТЯЛ*1ЭЯ 7Л 1ЭД

го

гипскттриенмя 1 > 4

мл/мин/1-73 ы2 Крешмикн >1«5 XX

и *

Рисунок 4. Факторы, влияющие на внутрибольничную смертность и необходимость перевода в ОРИТ (отношение шансов) у больных, включенных в проспективное исследование

При проведении логистического регрессионного анализа выявлено значительное повышение риска ухудшения функции почек при развитии внутригоспитальной гипонатриемии (в 12,4 раз). У пациентов с ХСН с догоспитальной гипонатриемией повышение риска ухудшения функции почек (в 2,3 раза) не достигло статистической достоверности. Рефрактерность к диуретикам встречалась практически с одинаковой частотой в обеих группах гипонатриемии (45 и 46%). В группе больных с ХСН без нарушения обмена натрия распространенность рефрактерности к диуретикам составила 21%. При проведении логистического регрессионного анализа достоверное повышение риска этого проявления КРС (в 4,8 раза) обнаружили только у больных с догоспитальной гипонатриемией. У больных с ХСН и внутригоспитальной гипонатриемией риск развития рефрактерности к петлевым диуретикам (в 2,6 раз) не достиг статистической достоверности (Рисунок 5).

Факторы, влияющие на ухудшение функции почек

Факторы, влияющие на рефрактерностъ к диуретикам

.Догоспитальная гилонатриемия

Внутригосяитальиая гипонатриемкя

СЙ<6<30 мл/ммн/1.73 м2

Креатинин >13 мг/дл

Рисунок 5. Факторы, влияющие на ухудшение функции почек и развитие рефрактерности к диуретикам (отношение шансов) у больных, включенных в проспективное исследование

В дополнительном исследовании в проспективной части было проанализировано влияние на исходы госпитализации догоспитальной и внутригоспитальной гипонатриемии по сравнению с плазменными уровнями копептина и МНУП. При анализе отдельных исходов в этой небольшой выборке больных выявлены различия в частоте исходов в зависимости от наличия гипонатриемии, характерные для всего проспективного этапа исследования. Так, было продемонстрировано влияние наличия догоспитальной гипонатриемии на необходимость перевода пациента в отделение интенсивной терапии для проведения инотропной поддержки, внутригоспитальной гипонатриемии на риск ухудшения функции почек, а также связь между гипонатриемией и развитием рефрактерности к петлевым диуретикам. Уровни биомаркеров в крови, наоборот, не различались между группами. Наиболее вероятно, что отсутствие различий в уровне биомаркеров связано с крайне ограниченной выборкой пациентов. По данным A. Mohammed, существует слабая отрицательная связь между уровнем натрия крови и МНУП у больных с декомпенсацией ХСН. При этом было продемонстрировано

повышение прогностической ценности концентрации натрия крови при добавлении к модели значения МНУП [Mohammed АА, 2010]. При проведении корреляционного анализа в нашем исследовании не выявлено достоверной зависимости между уровнем натрия крови и значением МНУП (г=0,2 при р= 0,2) и уровнем натрия крови и копептином (г= -0,2 при р=0,1), что также связано с небольшим объемом выборки.

Для подтверждения гипотезы о негативном влиянии догоспитальной и внутригоспитальной гипонатриемии на исходы госпитализации и развитие ухудшения функции почек была проанализирована крупная выборка больных в ретроспективном исследовании (Рисунок 6).

Внуфнбольничнам смертность 1 1 *i,7 h^-Ч /Зргослнгальыан гипонэтриемия Внутригоспитальная гипонэтриемия

1 Переаодна долечивание 1 1 1.8 нн Догоспитальная гипонэтриемия Внутригоспитальная гипонэтриемия

1 Удлинение i срок» | госпитализации 1 1,4 M Догоспитальная тпонэтриемт Внутригослкгальная гипонэтриемия

1 Кфцоеши | функции . почек ' 1,6 Ь-—1 1 2*7 л Догоспитальная гипонэтриемия 1 Внутригоспитальная

1 1 .....i 1 • 1 гипонэтриемия

т ■■1 ■I I I I-1 I I I I-1-1-1-■-1-1-1-1-г—-I-1-г

0 1 2 3 4 5

Рисунок 6. Влияние догоспитальной и внутригоспитальной гипонатриемии на анализируемые исходы в ретроспективном исследовании

Показано достоверное увеличение частоты анализируемых исходов при наличии как догоспитальной, так и внутригоспитальной гипонатриемии (без достоверных различий внутри групп). Была подтверждена связь обоих вариантов гипонатриемии с риском ухудшения функции почек. Значение связи

21

между наличием догоспитальной гипонатриемии и развитием этого осложнения достигло статистической достоверности с увеличением объема выборки.

Были проанализированы следующие подгруппы: больные с диагнозом ХСН в качестве основного и в качестве сопутствующего, а также пациенты, госпитализированные в отделение кардиологии и в другие отделения. При анализе подгрупп прослеживаются закономерности, характерные для общей выборки: достоверное увеличение частоты наступления анализируемых исходов при наличии как догоспитальной, так и внутригоспитальной гипонетриемии. При этом значение отношения шансов летального исхода при наличии догоспитальной гипонатриемии было намного выше у пациентов с диагнозом ХСН в качестве основного (6,6 - значение, близкое к данным проспективного исследования, 7,0).

Таким образом, ретроспективное исследование на большой выборке больных с диагнозом ХСН показало высокую распространенность догоспитальной и внутригоспитальной гипонатриемии. Причины снижения уровня натрия крови при лечении декомпенсации ХСН в настоящее время остаются окончательно не расшифрованными. Вероятно, развитие гипонатриемии отражает прогрессирование гемодинамических нарушений, несмотря на проводимую дегидратационную терапию. Нельзя исключить влияние и ятрогенных факторов.

Выводы:

1. У больных, госпитализированных в связи декомпенсацией ХСН, наличие гипонатриемии, особенно догоспитальной, значительно увеличивает риск летального исхода и необходимости перевода в отделение интенсивной терапии для инотропной под держки (ОШ= 7,8[1,8-33,6] и 19,1 [4,9-73,3] соответственно).

2. На внутрибольничную смертность и необходимость перевода в отделение интенсивной терапии для инотропной поддержки у

22

больных тяжелой декомпенсированной ХСН не оказывают значимого влияния исходные низкие значения СКФ (ОШ= 1,6 [0,46,3] и 0,7[0,2-2,9]) и повышенные значения креатинина крови (01И= 1,1 [0,3-3,9] и 1,1 [0,3-3,7]).

3. Нарушения обмена натрия у больных декомпенсированной ХСН увеличивают риск развития острого кардиоренального синдрома (снижения СКФ) и развития рефрактерности к диуретикам. Наибольший риск ухудшения функции почек ассоциирован с развитием внутригоспитальной гипонатриемии (ОШ = 12,4 [2,757,2]). Развитие рефрактерности к диуретикам, напротив, ассоциировано с наличием догоспитальной гипонатриемии (ОШ = 4,8[1,4-16,9]).

4. Риск развития острого кардиоренального синдрома у больных тяжелой декомпенсированной ХСН не зависит от исходного нарушения функции почек.

5. У пациентов с декомпенсированной ХСН, выбранных из крупной когорты больных с диагнозом ХСН, выявлено негативное влияние догоспитальной и внутригоспитальной гипонатриемии на исходы госпитализации (внутрибольничная смертность - ОШ= 6,6 [2,219,97] и ОШ = 7,2 [2,4-21,6]; удлинение сроков госпитализации -ОШ= 1,5[1,3-1,7] иОШ= 1,9 [1,7-2,2]; ухудшение функции почек - ОШ = 1,48[1,0-2.2] и ОШ = 3,9 [2.8-5.8]).

Практические рекомендации

У больных с декомпенсацией ХСН необходимо определение уровня натрия крови при поступлении и его мониторирование во время госпитализации как показателя неблагоприятного прогноза (летального исхода и необходимости перевода в отделение интенсивной терапии), а также развития острого кардиоренального синдрома (ухудшения функции почек, рефрактерности к петлевым диуретикам)

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Щекочихин Д.Ю., Козловская H.JL, Копылов Ф.Ю., Сыркин A.JI. Кардиоренальный синдром при декомпенсированной сердечной недостаточности.// Сердечная недостаточность 2012 ,№4. С 248-251

2. D.Shchekochikhin, JA Lindenfeld. What have we learned about loop diuretics in acute decompensated heart failure? The DOSE trial.// Current Cardiology Report. 2012;14(3):251-3.

3. Schrier RW, Shchekochikhin D. Assesement of renal function in heart failure.// Journal of American College of Cardiology 2012, 59(19):1716-8

4. Щекочихин Д.Ю., Козловская Н.Л., Копылов Ф.Ю., Сыркин A.JI. Гипонатриемия как фактор риска кардиоренального синдрома при хронической сердечной недостаточности.// Клиническая нефрология 2013 № 5. С 4-7

5. Schrier RW, Sharma S, Shchekochikhin D. Hyponatraemia: more than just a marker of disease severity?// Nature Reviews Nephrology 2013, 9(l):37-50

6. Shchekochikhin DY, Schrier RW, Lindenfeld J, Price LL, Jaber BL, Madias NE. Outcome Differences in Community- versus Hospital-Acquired Hyponatremia in Patients with a Diagnosis of Heart Failure.// Circulation: heart failure. 2013 ;6(3):379-86

7. Щекочихин Д.Ю., Копылов Ф.Ю., Сыркин А.Л.Вазодилататоры

и инотропные препараты при декомпенсации хронической сердечной недостаточности.// Сердечная недостаточность 2013, № 4. С 234-237

8. Щекочихин Д.Ю., Козловская Н.Л., Копылов Ф.Ю., Сыркин А.Л. Особенности формирования кардиоренального синдрома при декомпенсации хронической сердечной недостаточности.//Нефрология и диализ 2013г. т. 15 № 1. С. 59-64

9. Shchekochikhin D, A1 Ammary F, Lindenfeld JA, Schrier R.. Role of diuretics and ultrafiltration in congestive heart failure.// Pharmaceuticals (Basel). 2013;6(7):851-66

lO.Shchekochikhin D, Schrier RW, Lindenfeld J. Cardiorenal Syndrome: pathophysiology and treatment.// Current Cardiology Report. 2013;15(7):380. doi: 10.1007/sl 1886-013-0380-4. 1 l.D.Shchekochikhin, NL Kozlovskaya, Ph Y Hopylov, AL Sirkin. Hyponatremia is a predictor of cardiorenal syndrome and diuretic resistance in acute decompensated heart failure.// European Journal of Heart Failure. 2014; 16 (s2): 37

Список используемых сокращений

АВП - аргинин-вазопрессин

ДИ — доверительный интервал

ИМ - инфаркт миокарда

КРС- кардиоренальный синдром

МНУП - натрийуретический пептид «мозгового» типа

НУП — натрийуретические пептиды

ОДСН — острая декомпенсированная сердечная недостаточность О ЦК - объем циркулирующей крови ОШ - отношение шансов

РААС - ренин-ангиотензин-альдостероновая система

САС - симпато-адреналовая система

СД — сахарный диабет

СКФ — скорость клубочковой фильтрации

СН — сердечная недостаточность

ФВ — фракция выброса левого желудочка

ХБП — хроническая болезнь почек

ХОБЛ — хронические обструктивные болезни легких

ХСН - хроническая сердечная недостаточность

ЭХО-КГ — эхокардиография

NYHA- Нью-Йоркская ассоциация сердца

Заказ № 516. Объем 1 п.л. Тираж 100 экз.

Отпечатано в ООО «Петроруш». г.Москва, ул .Палиха 2а.тел.(499)250-92-06 www.postator.ru