Автореферат и диссертация по медицине (14.01.05) на тему:Гендерные особенности микроциркуляции и влияние комбинированной антигипертензивной терапии на состояние периферического сосудистого русла у больных артериальной гипертензией

На правах рукописи

ВАСИЛЬЕВА Любовь Викторовна

ТЕНДЕРНЫЕ ОСОБЕННОСТИ МИКРОЦИРКУЛЯЦИИ И ВЛИЯНИЕ КОМБИНИРОВАННОЙ АНТИГИПЕРТЕНЗИВНОЙ ТЕРАПИИ НА СОСТОЯНИЕ ПЕРИФЕРИЧЕСКОГО СОСУДИСТОГО РУСЛА У БОЛЬНЫХ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ

14.01.05. - кардиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 с; [.',4'' оп1.1

| ^ I,,,. I ¿.г.

Москва-2014

005547840

Работа выполнена в ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова» Минздрава России. Научный руководитель: доктор медицинских наук,

Официальные оппоненты:

Чукаева Ирина Ивановна - доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой поликлинической терапии №2 лечебного факультета ГБОУ ВПО Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова Минздрава России; Небиеридзе Давид Васильевич - доктор медицинских наук, профессор, руководитель отдела профилактики метаболических нарушений ФГБУ Государственного научно-исследовательского центра профилактической медицины Минздрава России. Ведущая организация:

ФГБУ Российский кардиологический научно-производственный комплекс Министерства здравоохранения Российской Федерации. Защита диссертации состоится «24» июня 2014г. в «13-00» часов на заседании диссертационного совета Д 208.040.05 при ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М.Сеченова» Минздрава России по адресу: 119991, Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова» Минздрава России (117998, Москва, Нахимовский проспект, дом 49) и на сайте www.mrna.ru.

профессор

Подзолков Валерий Иванович

2014г.

Ученый секретарь диссертационного совета

кандидат медицинских наук, доцент

Брагина Анна Евгеньевна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ДИССЕРТАЦИИ Актуальность работы

Артериальная гипертензия (АГ) является важнейшим фактором риска ряда сердечно-сосудистых заболеваний, приводящим к увеличению заболеваемости и смертности населения (Подзолков В.И. и соавт., 2009; Чазова И.Е. и соавт., 2010; August P. et al., 1998). АГ широко распространена в России. Ею страдает около 40,8 % взрослого населения страны (Чазова И.Е. и соавт., 2010). Несмотря на достаточно высокую информированность пациентов о своем заболевании, получают лечение и достигают целевого уровня АД менее половины из них (Чазова И.Е. и соавт., 2010; Шальнова С.А. и соавт., 2009). Одним из направлений оптимизации решения этой проблемы является развитие тендерного подхода, который изучает особенности этиологии, патогенеза и клинических проявлений AT у мужчин и женщин. Известно, что у женщин АГ развивается на 10 лет позже, чем у мужчин и в основном после менопаузы (Vitale С. Et al., 2007). Распространенность АГ изначально выше у мужчин. В возрасте 25-35 лет соотношение частоты сердечнососудистых заболеваний (ССЗ) у мужчин и женщин составляет 3:1, затем оно снижается до 1,7:1 к 36-49 годам и до 1:1 к 80 годам (Прохорович Е.А. и соавт., 2007). Поражения органов-мишеней - ретинопатия, концентрический тип гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ) и диастолическая дисфункция ЛЖ, а также развитие таких осложнений АГ, как острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК), инфаркт миокарда (ИМ), хроническая почечная недостаточность (ХПН) чаще развиваются у женщин (Кисляк О.А. и соавт., 2007; Burt V.L. et al., 1995; Harvard Women's Health Watch 2010).

Важное значение в возникновении и прогрессировании поражения органов-мишеней при эссенциальной артериальной гипертензии (ЭАГ) имеют микроциркуляторные нарушения (Coulon P. et al., 2012). Так, для

ГЛЖ характерно изменение структуры и плотности микрососудов сердца. По данным ряда авторов, эти изменения кровоснабжения миокарда имеют большое значение в развитии ишемической болезни сердца, и сердечной недостаточности по мере эволюции гипертонической болезни (ГБ) (Маколкин В.И. и соавт., 2002; Isoyama S., 1998; Levy B.I., 2001; Strauer В.Е., 1990; Struijker-Boudier H.A.J., 2002). На микрососудистом уровне при АГ в ответ на изменение гемодинамических условий происходит ремоделирование артериол, которое вначале носит адаптивный характер, а в дальнейшем приобретает патологические черты (Маколкин В.И. и соавт., 2004; Feihl F. et al., 2009). Тендерные особенности микрососудистого ремоделирования изучено недостаточно.

Сосудистое ремоделирование включает изменение диаметра просвета сосуда, жесткости и некоторых морфологических характеристик эндотелия, миоцитов и стромы, приводящих к нарушению функции эндотелия (Jeroen van den Akker et al., 2010; Schiffrin Ernesto L., 2012). Сердечно-сосудистое ремоделирование и дисфункция эндотелия является важнейшей мишенью современной антигипертензиной терапии. Изучение состояния периферического сосудистого русла может стать значительным инструментом в оценке эффективности терапии.

Первоначально внедрение в клиническую практику современных эффективных антигипертензивных средств способствовало формированию мнения, что достижение целевого уровня АД у большинства больных возможно посредством использования одного препарата. Однако вскоре стало понятно, что в реальной клинической практике это удается не более чем в 30% случаев, а в остальных требуется комбинация лекарственных средств. В крупнейших многоцентровых исследованиях последних лет частота применения комбинированной терапии при лечении АГ достигает 90% и более (ALLHAT - 62%, STOP - 66%, IPPPSH - 70%, INVEST - 80%, LIFE - 92%, СООРЕ - 93%, ASCOT - 92%, VA - около 100%). В связи с

этим с 1999 г. комбинированная терапия признается как возможная уже с первого этапа лечения больных АГ (Чазова И.Е. и соавт., 2010; Бойцов С.А., 2008; World Health Organization, Guidelines Sub-Committee, 1999). Вместе с тем, влияние сочетанного применения различных антигипертензивных препаратов на органы-мишени, в том числе на микроциркуляцию (МЦ), изучено недостаточно.

Цель исследования: изучить тендерные особенности микроциркуляции и влияние комбинированной антигипертензивной терапии на состояние периферического сосудистого русла у больных артериальной гипертензией. Задачи исследования:

1. Оценить состояние микроциркуляции у мужчин и женщин, страдающих ЭАГ I-II стадии, с помощью метода лазерной допплеровской флоуметрии (ЛДФ).

2. Установить тендерные особенности нарушения эндотелиальной функции с помощью ЛДФ при проведении окклюзионной пробы у пациентов с ЭАГ I-II стадии.

3. Сравнить особенности спектральных характеристик показателя микроциркуляции по данным вейвлет-анализа у мужчин и женщин с ЭАГ I-II стадии.

4. Оценить влияние однократного приема комбинированного препарата амлодипин/валсартан/гидрохлортиазид (острая проба) и терапии в течение 6 месяцев на состояние периферического сосудистого русла у пациентов с ЭАГ I-II стадии.

5. Изучить влияние однократного приема комбинированного препарата бисопролол/гидрохлортиазид (острая проба) и терапии в течение 6 месяцев на состояние периферического сосудистого русла у пациентов с ЭАГ I-II стадии.

6. Выявить особенности влияния терапии фиксированными комбинациями бисопролол/гидрохлортиазид и

амлодипин/валсартан/гидрохлортиазид на микроциркуляцию у мужчин и женщин с ЭАГ 1-П стадии.

Научная новизна: Впервые проведена оценка тендерных особенностей микроциркуляторных нарушений, спектральных характеристик периферического кровотока, эндотелиальной дисфункции у пациентов с ЭАГ 1-П стадии.

Впервые проведен анализ влияния двух- и трехкомпонентной комбинированной терапии (фиксированных комбинаций) на состояние периферического сосудистого русла как при однократном приеме («острая проба»), так и при длительной терапии у мужчин и женщин с ЭАГ 1-П стадии.

Научно-практическая значимость: предложены рекомендации по тактике выбора комбинированной антигипертензивной терапии у пациентов с ЭАГ 1-П стадии с учетом пола и особенностей микроциркуляторных нарушений.

Выявленные тендерные особенности микроциркуляции позволяют персонифицировано подходить к выбору антигипертензивной терапии и оптимизировать ее.

Значения параметров микроциркуляции при исследовании на ладонной поверхности дистальной фаланги 3 пальца кисти у здоровых мужчин и женщин могут быть использованы как референсные значения нормы.

Внедрение в практику результатов исследования

Результаты настоящего исследования используются при обследовании больных эссенциальной АГ в ГУЗ ГКБ №61 УЗ ЦАО г. Москвы, а также в учебном процессе на кафедре факультетской терапии №2 ПМГМУ им. И. М. Сеченова.

Положения, выносимые на защиту

1. У пациентов с ЭАГ 1-Н стадии отмечается повышение показателей, характеризующих вариабельность периферического кровотока, по сравнению со здоровыми. У мужчин с ЭАГ выявлены достоверно большие значения показателя микроциркуляции чем у женщин.

2. У мужчин и женщин с ЭАГ 1-П стадии выявлены нарушения эндотелиальной функции. У женщин с АГ степень эндотелиальной дисфункции выше, чем у мужчин с АГ.

3. При спектральном анализе показателя микроциркуляции у пациентов с ЭАГ 1-П стадии выявлены тендерные особенности регуляции кровотока в микроциркуляторном русле.

4. Терапия ЭАГ в течение 24 недель фиксированными комбинациями бисопролол/гидрохлортиазид и амлодипин/валсартан/гидрохлортиазид приводит к улучшению состояния микроциркуляторного русла.

5. Тендерные особенности влияния указанных фиксированных комбинаций на состояние периферического сосудистого русла при лечении больных с ЭАГ 1-Н стадии позволяют оптимизировать и персонифицировать антигипертензивную терапию.

Личный вклад автора

Автору принадлежит ведущая роль в выборе направления диссертационного исследования. Планирование работы, поиск и анализ литературы по теме диссертации, набор пациентов, клиническое обследование больных, формирование базы данных, статистическая обработка, обобщение и анализ полученных результатов, формулировка выводов, написание статей и диссертации выполнены лично автором. Методы исследования (лазерная допплеровская флоуметрия и объемная компрессионная осциллометрия) освоены диссертантом и проведены им самостоятельно. Вклад автора является определяющим и заключается в непосредственном участии на всех этапах исследования.

Апробация работы

Апробация диссертации состоялась 19 декабря 2013 г. на заседании кафедры факультетской терапии №2 лечебного факультета ГБОУ ВПО Первый МГМУ имени И.М. Сеченова Минздрава России.

Основные положения диссертации доложены на Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2011 г.), IX российской научной конференции с международным участием «Реабилитация и вторичная профилактика в кардиологии» (Москва, 2011), II российско-германской неделе молодых ученых «Здоровье и общество»» (Екатеринбург, 2012 г.).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 7 научных работ в отечественных и зарубежных изданиях, из которых - 2 статьи в журналах, входящих в перечень рецензируемых научных журналов, рекомендованных ВАК РФ.

Объем и структура работы

Диссертация изложена на 193 страницах машинописного текста. Состоит из введения, четырех глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 308 источников, из них 110 отечественных и 198 иностранных. Иллюстрирована 27 рисунками, 18 графиками и 58 таблицами.

Диссертация соответствует паспорту научной специальности 14.01.05 — кардиология, охватывающей проблемы изучения тендерной медицины, изучения микроциркуляции и проблемы комбинированной терапии.

Материалы и методы исследования

Исследование проводилось на кафедре факультетской терапии №2 лечебного факультета ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М.Сеченова

Минздрава России (зав. кафедрой, д.м.н., профессор, Подзолков В.И.) на базе ГУЗ ГКБ №61 УЗ ЦАО г.Москвы.

Все включенные пациенты и здоровые добровольцы после подписания добровольного информированного согласия были разделены на 2 группы. Первая включала в себя 111 пациентов с эссенциальной артериальной гипертензией I и II стадии высокого и очень высокого сердечно-сосудистого риска (ВОЗ, 1999; ВНОК, 2010). Данная группа подразделялась на подгруппы: 55 мужчин и 56 женщин. Эти подгруппы были сопоставимы по возрасту, индексу массы тела (ИМТ), статусу курения, средним значениям АД, продолжительности АГ, уровню холестерина и глюкозы крови (табл. 1).

Таблица 1. Характеристики 1 группы

Мужчины с АГ Женщины с АГ Р

Количество, п 55 56 0,459

Возраст, лет 44,12± 14,72 47,81±16,43 0,067

ИМТ, кг/м2 31,83±6,42 31,52±6,21 0,925

СрСАД, мм рт.ст. 152,02±15,33 146,92±19,82 0,964

СрДАД, мм рт.ст. 99,69±6,72 98,50±10,62 0,731

Продолжительность АГ, лет 10,96±4,32 11,55±9,25 0,862

Холестерин, ммоль/л 6,17±1,30 5,56±1,05 0,215

Глюкоза, ммоль/л 5,24±0,60 5,36±0,74 0,811

Курение, % 19,30% 26,41% 0,295

ОТ, см 91,93±11,83 101,56±12,77 0,008

ОБ, см 58,73±10,09 59,22±6,92 0,447

ИТБ 1,54±0,21 1,72±0,19 0,001

МЖП, см 1,23±0,16 1,28±0,19 0,761

ЗСЛЖ, см 1,22±0,15 1,27±0,20 0,215

Диаметр аорты, см 33,92±2,50 30,00±2,93 0,000

АГ — артериальная гипертензия, ИМТ — индекс массы тела, СрСАД — среднесуточное систолическое АД по данным СМАД, СрДАД - среднесуточное диастолическое АД по данным СМАД, ОТ- объем тати, ОБ - объем бедра, ИТБ- индекс тачия-бедро, МЖП -межжелудочковая перегородка, ЗСЛЖ-задняя стенка левого желудочка.

Диагноз устанавливался на основании жалоб, данных анамнеза, физикального обследования, а также лабораторно-инструментальных методов в соответствии с «Национальными рекомендациями по диагностике и лечению артериальной гипертензии» (ВНОК, 2010).

Критериями исключения являлись побочные действия таких препаратов, как бисопролол, гидрохлортиазид, амлодипин, валсартан (анамнестически), аллергические реакции на такие препараты, как бисопролол, гидрохлортиазид, амлодипин, валсартан (анамнестически), несоблюдение протокола исследования, а также такие клинические состояния, которые свидетельствовали бы о III стадии ГБ: перенесенные ОНМК и ТИА, ИМ, клиника стенокардии, тяжелые нарушения ритма и проводимости, хроническая сердечная недостаточность (ХСН), кровоизлияние в сетчатку, а также хроническая болезнь почек (ХБП). В исследование не включались пациенты, имеющие сопутствующую хроническую патологию, влияющую на микроциркуляцию: СД и другие эндокринные заболевания, клапанные пороки сердца, хронические заболевания органов дыхания, пищеварения, почек, почечная и печеночная недостаточность, наличие злокачественных образований, заболевания ЦНС с приемом каких-либо психотропных препаратов, острые инфекционные заболевания, болезнь Рейно, васкулиты.

Вторая (контрольная) группа включала в себя 47 здоровых мужчин, средний возраст 25,12±10,18 лет и 47 здоровых женщин, средний возраст 23,16±2,32 года (табл. 2).

Таблица 2. Характеристики 2 группы.

Здоровые мужчины Здоровые женщины Р

Количество, п 47 47 0,376

Возраст, лет 25,12±10,18 23,16±2,32 0,299

ИМТ, кг/м2 29,39±3,38 21,58±1,88 0,064

САД, мм рт.ст. 116,81±6,52 106,05±8,59 0,000

ДАД, мм рт.ст. 78,00±5,69 70,26±6,12 0,000

Курение, % 21,6% 23,8% 0,882

ИМТ - индекс массы тела, САД - систолическое АД, ДАД - диастолическое АД.

Работа выполнена в рамках дизайна открытого проспективного рандомизированного клинического исследования (рис. 1).

бисопролол/п1дрохлортп;шщ5 '6.25 мг

бисопрололпщрохлортпам д 2,5/6.25 мг Рандомизацш

Оценка эффективности, переносимости лекарственных препаратов

-^

амлодпппн валсартан пщрохлортиазг ц 5/160/12.5 мг

алотодипин'валсаргантидрохлортшзпд 10 J 60 J 2,5 мг

о

о

о

о

скид

Ватт I

Исследование МЦ н

сосудистых показателен ОФП

Вшит 2 EmilT 3

титрование дозы J1C при необходимости

BirîiTi 4 СМАД

Исследование МЦ п

сосудистый

показателен

Рисунок 1. Дизайн исследования.

Всем участникам исследования после подписания добровольного информированного согласия проводилось физическое обследование, исследование М1Д и сосудистых показателей по данным объемной компрессионной осциллометрии (ОКО). Представителям первой группы после отмывочного периода проводилось СМАД. По результатам обследования пациенты были разделены на 2 подгруппы, которые в последующем получали фиксированную комбинацию либо бисопролол/гидрохлортиазид (торговое название - «Лодоз», фирма «MERCK SANTE s.a.s.», (Франция)), либо

амлодипин/вапсартан/гидрохлортиазид (торговое название - «Ко-Эксфорж», фирма «Novartis Pharma», Швейцария). Проводилась острая фармакологическая проба (ОФП) с назначенным после рандомизации препаратом. Лечение проводилось в течение 24 недель. На 2 и 3 визитах проводилась оценка переносимости препаратов, а также титрование дозы

при необходимости. В конце исследования повторно проводилось физическое исследование, СМАД, исследование МЦ и сосудистых показателей по данным ОКО. Методы обследования

Исследование МЦ проводилось в покое методом ЛДФ (на аппарате JIAKK-02 фирмы «НГТП Лазма»). Использовался спектральный анализ показателя МЦ (вейвлет-анализ), оценивающий факторы, влияющие на кровоток: эндотелиальный, миогенный, нейрогенный, пульсовой, дыхательный. Проводилась окклюзионная проба, позволяющая оценить состояние эндотелиальной функции. Методом объемной компрессионной осциллометрии на аппарате АПКО-8-РИЦ (ООО «Глобус», Россия) оценивалось состояние периферического сосудистого русла (линейная скорость кровотока, скорость пульсовой волны, податливость сосудистой системы, общее периферическое сопротивление сосудов, удельное периферическое сопротивление сосудов).

Статистический анализ результатов

Статистический анализ проводился с использованием пакета прикладных программ STATISTICA 8,0 (StatSoft, Inc. USA). Для описания показателей, распределенных по закону Гаусса использовалось среднее и среднеквадратическое отклонение - S±a , в иных случаях медиана и итерквартильный размах, Me (LQ-HQ), где LQ - 25-й процентиль, HQ - 75-й процентиль. При сравнении групп для измерения уровня достоверности различий использовался непараметрический метод Манна-Уитни. Для сравнения групп до и после терапии использовался парный критерий Вилкоксона. Корреляции рассчитывались непараметрическим методом Спирмена. За уровень статистической значимости был принят р<0,05. Результаты исследования

Исходно среднесуточные значения АД у больных с ЭАГ превышали нормальные как в группе, получавших фиксированную комбинацию

бисопролол/гидрохлортиазид, так и в группе, получавших амлодипин/валсартан/гидрохлортиазид. Достоверного различия показателей СМАД между мужчинами и женщинами с ЭАГ в каждой из рандомизированных групп выявлено не было (см. табл. 3).

Таблица 3. Показатели СМАД у больных артериальной гипертензией в 2 подгруппах.

Группа комбинации бисопрол/гидрохлортиазид Р Группа комбинации валсартан/амлодипин/гидрохл ортиазид Р

Мужчины, п=28 Женщины, п=29 Мужчины, п=27 Женщины, п=27

СрСАД, мм рт.ст. 152,14±9,29 145,83±13,53 0,179 154,91±11,16 15б,78±12,57 0,426

СрДАД, мм рт.ст. 98,54±5,43 94,47±7,39 0,061 101,32±8,19 103,44±8,10 0,433

СрСАД день, мм рт.ст. 152,76±8,44 154,93±15,86 0,285 158,82±10,59 159,84±14,05 0,080

СрДАД день, мм рт.ст. 97,56±5,48 85,38±9,16 0,063 102,03^7,80 108,23±8,97 0,069

СрСАД ночь, мм рт.ст. 143,83±11,31 138,93±9,86 0,404 134,67±13,48 139,82±13,01 0,674

СрДАД ночь, мм рт.ст. 89,45±6,85 87,93±6,00 0,078 82,77±10,35 82,94±8,19 0,677

Ср ЧСС, уд./мин. 73,78±6,59 79,01±11,21 0,085 69,51±9,69 68,62±10,27 0,331

Ср ЧСС день, уд./мин. 76,24±7,65 83,52±11,63 0,104 71,91±10,00 72,33±10,91 0,277

Ср ЧСС ночь, уд./мин. 66,27±10,13 73,44±11,87 0,078 62,78±10,81 60,49±9,35 0,169

СрСАД и СрДАД - средние значения систолического и диастопического АД за сутки, СрСАД день и СрДАД день - средние значения САД и ДАД днем, СрСАД ночь и СрДАД ночь - средние значения САД и ДАД ночью, Ср ЧСС - среднесуточные значения ЧСС, Ср ЧСС день - средние значения ЧСС днем, Ср ЧСС ночь — средние значения ЧСС ночью.

При анализе параметров микроциркуляции были получены следующие результаты.

Тендерный анализ показателя микроциркуляции (ПМ) у здоровых лиц различий не выявил (22,15 (18,93-26,72) пф.ед. у мужчин, 22,40 (16,2725,75) пф.ед. у женщин (р=0,189)), тогда как в группе с ЭАГ значения ПМ у мужчин были достоверно выше - 26,64 (21,00-32,46) пф. ед, чем у пациенток женского пола — 20,91 (16,98-24,30) пф.ед. (р=0,031) (рис. 2).

здоровые с АГ

Рисунок 2. Ггндерный анализ ПМу здоровых и па11иентов с ЭАГ.

Дальнейший анализ данных, полученных при ЛДФ, позволил выявить интересные закономерности параметров, характеризующих вариабельность микроциркуляции: сигма ПМ и коэффициент вариабельности ПМ.

Так, сигма ПМ был достоверно выше у мужчин с ЭАГ - 1,57 (1,092,19) пф. ед., чем у здоровых мужчин - 0,73 (0,52-0,86) пф. ед. (р=0,000). Аналогичная закономерность наблюдалась и у женщин. Достоверных различий этого параметра между мужчинами и женщинами внутри каждой из подгрупп выявлено не было (рис. 3). Схожая картина наблюдалась при анализе коэффициента вариабельности ПМ.

□ мужчины Щ женщины

здоровые

сАГ

Рисунок 3. Гендерный анализ сигма ПМу здоровых и пациентов с ЭАГ

При проведении вейвлет-анализа колебаний ПМ были получены следующие результаты.

У пациентов с ЭАГ максимальные амплитуды кровотока эндотелиального - 15,19 (13,22-19,58), нейрогенного - 16,59 (13,29-19,98) и миогенного происхождения - 12,40 (10,18-15,55) были достоверно ниже, чем у здоровых лиц: эндотелиального - 18,79 (15,58-21,60) (р=0,049), нейрогенного - 21,11 (18,48-24,30) (р=0,026), миогенного - 14,49 (11,8618,81) (р=0,047) (рис. 4). Что свидетельствует о более высоком

нейрогенном и миогенном тонусе, а также о более выраженной эндотелиальной дисфункции у пациентов с ЭАГ.

□ здоровые И с АГ

эндотел нал ь ны п

неирогеннын

многенныи

Рисунок 4. Сравнение амплитудно-частотных характеристик кровотока у здоровых и пациентов с эссенциалъной артериальной гипертензией

При проведении тендерного анализа амплитуд колебаний кровотока, полученных с помощью вейвлет-преобразования, в группе здоровых выявлены у мужчин достоверно большие амплитуды колебания кровотока нейрогенного происхождения - 21,11 (18,48-24,30) по сравнению с женщинами - 19,80 (15,04-22,08) (р=0,035).

В группе пациентов с ЭАГ было выявлено, что амплитуды колебаний кровотока миогенного происхождения у мужчин были ниже - 12,40 (9,6815,17), а показатель миогенного тонуса, обратно пропорциональный предыдущему, соответственно выше - 2,69 (2,14-3,44), чем у женщин амплитуды - 13,89 (11,46-16,81) (р=0,033), миогенный тонус - 2,40 (1,982,91) (р=0,031) (рис. 5).

* ■

7 Л

\| шш {х /

□ мужчины Ш женщины

Рисунок 5. Сравнение миогенного фактора регуляции кровотока (МАтах) и миогенного тонуса (МТ) у мужчин и женщин с эссенг/иальной артериальной гипертензией

С целью оценки эндотелиальной функции мы проводили окклюзионную пробу с расчетом резерва капиллярного кровотока (РКК), «биологического нуля» и времени восстановления кровотока.

Тендерный анализ в группе здоровых позволил выявить более высокий показатель резерва капиллярного кровотока у женщин - 152,14 (131,84-185,53)% в сравнении с мужчинами - 141,07 (116,78-16,39)% (р—0,011). Аналогичная тенденция наблюдалась в группе больных, но не достигла статистической значимости - 131,29 (122,01-164,97)% и 122,57 (110,77-150,41)% у женщин и мужчин соответственно (р=0,215).

Значения РКК были достоверно ниже у женщин с ЭАГ - 131,29 (122,01-164,97)% по сравнению со здоровыми женщинами - 152,14 (131,84-185,53)% (р=0,025). Схожая тенденция наблюдалась и у мужчин, но не была достоверной - 122,57 (110,77-150,41)% у пациентов с ЭАГ vs 141,07 (116,78-16,39)% у здоровых (р>0,05) (рис. 6).

здоровые с АГ

Рисунок 6. Гендерный аначиз РКК у здоровых и у пациентов с ЭАГ

Значения другого показателя, маркера эндотелиальной дисфункции, так называемого "биологического нуля", были достоверно выше и у мужчин - 8,48 (5,23-13,88) пф.ед., и у женщин с ЭАГ - 9,30 (5,68-12,80) пф.ед. по сравнению со здоровыми мужчинами - 3,95 (3,13-7,56) пф.ед.

(р=0,000) и женщинами - 3,42 (2,25-5,62) пф.ед. (р=0,000), соответственно. У женщин с ЭАГ после снятия окклюзии в условиях окклюзионной пробы восстановление кровотока происходило быстрее -29,98 (22,50-50,13) сек., чем у здоровых женщин - 57,70 (36,50-80,50) сек. (р=0,000), и чем у мужчин с ЭАГ - 40,28 (28,40-65,93) сек. (р=0,008).

При исследовании показателей гемодинамики методом объемной компрессионной осциллометрии (ОКО) были получены следующие результаты.

При сравнении сосудистых показателей в подгруппах женщин, были выявлены достоверно большие значения скорости линейного кровотока (СКЛ) - 40,00 (37,00-43,00) см/сек. и фактического удельного периферического сосудистого сопротивления (УПСф) - 30,00 (27,00-34,00) у.е. у пациентов с АГ, чем у здоровых СКЛ - 36,50 (33,00-42,50) см/сек. (р=0,041), УПСф - 28,00 (24,00-30,00) у.е. (р=0,007).

В группах мужчин было выявлено, что значения общего периферического сопротивления сосудов (ОПСС) были выше у пациентов мужского пола - 1274,00 (1150-1455) дин/см/с"5, чем у здоровых мужчин -1116,00 (1011-1234) дин/см/с"5 (р=0,000). Показатели как фактического -34 (31-38) у.е., так и рабочего удельного сопротивления сосудов (УПСр) -29 (27-30) у.е. также были больше в подгруппе с ЭАГ, чем в подгруппе здоровых добровольцев - 26,00 (24-29) у.е. и 25,00 (22-26) у.е., соответственно (р=0,000).

При проведении тендерного анализа в группе больных с ЭАГ было выявлено, что значения податливости сосудистой системы (ПОДСС) у мужчин - 1,84 (1,66-1,96) мл/мм рт.ст. превышала таковую у пациенток женского пола - 1,59 (1,43-1,73) мл/мм рт.ст. (р=0,002).

Скорость линейного кровотока у женщин с ЭАГ была достоверно выше - 40,00 (37,00-43,00) см/сек., чем у мужчин - 37,00 (34,00-40,00) (р=0,002). Противоположные результаты продемонстрированы в

отношении удельного периферического сопротивления фактического и рабочего - у пациентов мужского пола выше - 34,00 (32,00-37,00) у.е. и 29,00 (26,00-30,00) у.е., чем у женщин, страдающих ЭАГ - 30,00 (27,0034,00) у.е. и 25,00 (24,00-28,00) у.е. (р=0,000).

В группе здоровых тендерный анализ показал, что значения рабочего удельного и общего периферического сопротивления сосудов были больше у женщин - 28,00 (24-29) у.е. и 1292,00 (1189,50-1423,00) дин/см/с"5, чем у мужчин 25,00 (22-26) у.е. (р=0,019) и 1116,00 (1011-1234) дин/см/с5 (р=0,001).

Значения скорости пульсовой волны (СПВ) были достоверно выше у здоровых мужчин - 975,00 (912,00-1043,00) см/сек., чем у здоровых женщин - 923,50 (868,50-992,00) см/сек. (р=0,006).

Таким образом, изменения в микроциркуляторном русле развиваются параллельно с изменениями эластических свойств крупных сосудов у пациентов с ЭАГ.

Следующим этапом исследования была оценка влияния фиксированных комбинаций препаратов на сосудистые показатели и параметры микроциркуляции. В условиях острой фармакологической пробы с фиксированной комбинацией бисопролол/гидрохлортиазид у женщин отмечалось достоверное увеличение СПВ с 947,00 (899,331049,00) см/сек до 996,33 (929,33-1077,67) см/сек (р=0,027), а у мужчин -рабочего удельного периферического сопротивления с 28,00 (27,00-30,00) у.е. до 31,33 (28,00-31,67) у.е. (р=0,023). Тогда как на фоне терапии в течение 6 месяцев этой комбинацией и у женщин, и у мужчин отмечалось снижение таких показателей сосудистой жесткости, как линейная скорость кровотока (СКЛ) с 40,50 (36,00-48,00) см/сек до 34,00 (33,00-39,00) см/сек (р=0,046) и фактическое удельное периферическое сопротивление сосудов с 35,50 (30,00-40,00) у.е. до 30,00 (28,00-31,00) у.е. (р=0,043).

При оценке влияния фиксированной комбинации бисопролол/гидрохлортиазид на состояние микроциркуляции выявлено, что у женщин с АГ как в условиях острой фармакологической пробы, так и на фоне терапии в течение 24 недель достоверно снижался такой показатель вариабельности кровотока при ОФП - с 1,44 (1,11-2,74) пф.ед. до 1,01 (0,74-1,65) пф.ед. (р=0,027), после 24 недель лечения - с 1,59 (0,841,74) пф.ед. до 1,18 (0,74-1,49) пф.ед. (р=0,045), как сигма ПМ (рис. 7).

2.5т

женщины мужчины

Рисунок 7. Динамика сигма ПМ на фоне приема в течение 24 недель фиксированной комбинации бисопролол/гидрохлортиазид у мужчин и женщин с ЭАГ

На фоне однократного приема бисопролол/гидрохлортиазид и у женщин, и у мужчин с АГ достоверно уменьшались максимальные амплитуды кровотока респираторного происхождения с 0,27 (0,22-0,36) до 0,20 (0,13-0,23) (р=0,043) и с 10,63 (4,24-13,55) до 6,81 (3,88-10,57) (р=0,028), а мужчин - еще и миогенного с 0,83 (0,67-1,06) до 0,35 (0,330,80) (р=0,023). Что может свидетельствовать о повышении мышечного тонуса. При длительном приеме наблюдался аналогичный эффект только в отношении респираторных колебаний у женщин - с 0,22 (0,19-0,33) до 0,17 (0,14-0,22) (р=0,041).

При оценке влияния фиксированной комбинации бисопролол/гидрохлортиазид у мужчин и женщин на эндотелиальную функцию, изученную с помощью окклюзионной пробы, как при

однократном, так и при приеме в течение 24 недель значимой динамики маркеров эндотелиальной функции выявлено не было.

Нами оценено влияние новейшей фиксированной трехкомпонентной схемы, в состав которой входят: амлодипин/валсартан/гидрохлортиазид. При острой фармакологической пробе мы выявили и у женщин, и у мужчин снижение общего - с 1300,50 (1173,50-1375,00) дин/см/с"3 до 1192,67 (1055,33-1322,00) дин/см/с"5 (р=0,030) и с 1318,17 (1170,001421,33) дин/см/с"5 до 1234,67 (1050,67-1303,00) дин/см/с"5 (р=0,006), и фактического удельного периферического сопротивления сосудов - с 29,00 (27,00-30,50) у.е. до 28,33 (25,00-29,33) у.е. (р=0,027) и с 34,67 (30,33-36,33) у.е. до 31,00 (27,67-32,67) у.е. (р=0,006). При шестимесячной терапии этой комбинации достоверное снижение общего периферического сопротивления сосудов было только у мужчин - с 1356,00 (1288,001442,00) дин/см/с"5 до 1159,00 (1039,00-1333,00) дин/см/с"5 (р=0,004) (рис. 8).

1400т

женщины МУЖЧИН!,!

Рисунок 8. Динамика ОПСС на фоне приема в течение 24 недель фиксированной комбинации амлодипин/валсартан/гидрохлортиазид у пациентов с ЭАГ

При однократном приеме фиксированной комбинации амлодипин/валсартан/гидрохлортиазид достоверного влияния на ПМ и параметры его вариабельности ни у женщин, ни у мужчин не выявлено. На фоне терапии в течение 6 месяцев у мужчин отмечалось достоверное повышение значения показателя микроциркуляции - с 15,33 (14,29-20,47)

□ исходно В после лечении

пф.ед. до 22,95 (20,60-27,46) пф.ед. (р=0,013), что может служить свидетельством улучшения тканевой перфузии (рис. 9).

мужчины

Рисунок 9. Динамика ПМ на фоне приема в течение 24 недель фиксированной комбинации амлодипин/валсартан/гидрохлортиазид у пациентов с ЭАГ

При анализе влияния фиксированной комбинации с сартанами как в условиях ОФП, так и терапии в течение 24 недель у мужчин выявлено достоверное повышение максимальных амплитуд колебаний кровотока нейрогенного - с 0,39 (0,27-0,67) до 0,73 (0,28-0,99) (р=0,044) при ОФП, с 0,47 (0,23-0,67) до 0,83 (0,39-1,20) (р=0,024) при терапии в течение 6 месяцев и респираторного происхождения - с 0,17 (0,11-0,25) до 0,20 (0,120,44) (р=0,041) при ОФП, с 0,21 (0,14-0,32) до 0,37 (0,19-0,49) (р=0,045) при терапии в течение 6 месяцев.

Оценивая влияние комбинированной трехкомпонентной терапии на показатели, оценивающие эндотелиальную функцию, полученные во время окклюзионной пробы, мы выявили, что как при ОФП, так и после терапии в течение 24 недель у женщин достоверно увеличивался минимальный показатель микроциркуляции во время окклюзии - с 10,35 (6,54-15,35) пф.ед. до 13,34 (10,85-15,21) пф.ед. (р=0,002), а у мужчин - время развития реактивной гиперемии с 44,40 (28,70-66,85) сек. до 59,40 (33,75-82,10) сек. (р=0,016).

Выводы:

1. У пациентов с начальными стадиями ЭАГ отмечается увеличение вариабельности показателя микроциркуляции (ПМ) (сигма и коэффициент вариации ПМ). У мужчин с ЭАГ значение ПМ выше, чем у женщин. Выявлены положительные корреляционные связи ПМ с толщиной задней стенки левого желудочка у мужчин (г=0,55, р=0,043) и женщин (г=0,48, р=0,009).

2. У всех пациентов с ЭАГ по результатам окклюзионной пробы выявлено нарушение функции эндотелия. У женщин с ЭАГ более быстрое восстановление постокклюзионного кровотока свидетельствовало о большей выраженности эндотелиальной дисфункции, чем у мужчин.

3. Начальные стадии ЭАГ ассоциированы с активацией пассивных механизмов (респираторного и пульсового) регуляции и торможением активных (эндотелиального, миогенного и нейрогенного) факторов регуляции микроциркуляции. У пациентов ЭАГ мужского пола отмечались более высокие значения параметра миогенного тонуса, чем у женщин (р=0,031).

4. Терапия в течение 24 недель фиксированной комбинацией амлодипин/валсартан/гидрохлортиазид достоверно улучшает функциональное состояние микроциркуляторного русла и крупных сосудов. Отмечается увеличение ПМ, уменьшение скорости восстановления кровотока, периферического сосудистого сопротивления, улучшение проведения пульсовой волны на сосуды, увеличение податливости сосудистой системы, снижение сосудистого сопротивления плечевой артерии.

5. Прием в течение 24 недель фиксированной комбинации бисопролол/гидрохлортиазид оказывает положительное влияние на

состояние периферических и крупных сосудов (снижение вариабельности ПМ, уменьшение венозного застоя, снижение общего периферического сопротивления, удельного периферического сосудистого сопротивления плечевой артерии). 6. При тендерном анализе выявлено, что при терапии в течение 24 недель на фоне выраженного и стойкого антигипертензивного эффекта фиксированных комбинаций у женщин в ответ на бисопролол/гидрохлортиазид отмечалось уменьшение параметров вариабельности ПМ и снижение колебаний кровотока в частотах респираторного диапазона. При терапии фиксированной комбинацией амлодипин/валсартан/гидрохлортиазид у мужчин отмечалось достоверное увеличение ПМ.

Практические рекомендации

Выявленные тендерные особенности состояния микроциркуляции позволяют индивидуализировать выбор препаратов при лечении АГ.

Комбинированный препарат бисопролол/гидрохлортиазид более эффективен у женщин при наличии высокой вариабельности ПМ, отсутствии снижения респираторных влияний на ПМ и уменьшения времени постокклюзионного восстановления кровотока.

Комбинированный препарат амлодипин/валсартан/гидрохлортиазид может быть более эффективным у мужчин с исходно высокими значениями периферического сосудистого сопротивления и повышением нейрогенного тонуса.

Значения параметров микроциркуляции, выявленные нами у здоровых мужчин и женщин, могут быть использованы как референсные значения нормы (при исследовании на ладонной поверхности дистальной фаланги 3 пальца кисти).

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1. В.И. Подзолков, JI.B. Васильева, В.В. Матвеев, H.A. Колесниченко. Тендерные особенности микроциркуляции у здоровых лиц и пациентов с начальной стадией артериальной гипертензии. //Рациональная фармакотерапия в кардиологии. - 2012. - 8(6). -с. 746-751.

2. В.И. Подзолков, JI.B. Васильева, В.В. Матвеев. Тендерные особенности микроциркуляции у здоровых лиц.// Врач. - 2013. - №3. -с.55-58.

3. В.И. Подзолков, H.A. Колесниченко, JI.B. Васильева, И.С. Копцова, В.В. Матвеев. Тендерные особенности микроциркуляции у здоровых лиц методом лазерной допплеровской флоуметрии. // Материалы Всероссийского научно-образовательного форума «Профилактическая кардиология». - 15-17 февраля 2011. - с.79.

4. JI.B. Васильева, H.A. Колесниченко, И.С. Копцова, В.В. Матвеев, В.И. Подзолков. Тендерные особенности состояния периферического сосудистого русла у молодых лиц.// Материалы IX Российской научно-практической конференции с международным участием «Реабилитация и вторичная профилактика в кардиологии». - 18-19 мая 2011. - с.18-19.

5. H.A. Колесниченко, Л.В. Васильева, В.В. Матвеев, В.И. Подзолков. Тендерные особенности микроциркуляции у лиц, страдающих артериальной гипертензией.// Материалы конгресса. Российский национальный конгресс кардиологов. Приложение 1 к журналу «Кардиоваскулярная терапия и профилактика». - 11- 13 октября

2011,- 10(6).-с.155.

6. Л.В. Васильева, H.A. Колесниченко, В.В. Матвеев, В.И. Подзолков. Тендерные особенности факторов регуляции микроциркуляции у лиц с артериальной гипертензии.// Материалы российского национального конгресса кардиологов «Интеграция знаний в кардиологии». - 3-5 октября 2012. - с.89-90.

7. Л.Н.Мохаммади, А.И.Тарзиманова, Л.В. Васильева, И.Ж. Лория, В.И. Подзолков Изменение жесткости сосудистой стенки у больных артериальной гипертензией с персистирующей формой фибрилляции предсердий.// Материалы российского национального конгресса кардиологов «Интеграция знаний в кардиологии». - 3-5 октября

2012.-с.317-318.

Список сокращений

АГ - артериальная гипертензия АД - артериальное давление ГБ - гипертоническая болезнь ГЛЖ - гипертрофия левого желудочка

ДАД - диастолическое АД ЗСЛЖ - задняя стенка левого желудочка

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИМ - инфаркт миокарда

ИМТ - индекс массы тела

ИТБ - индекс талия-бедро

ЛДФ - лазерная допплеровская

флоуметрия

ЛЖ - левый желудочек

ЛС - лекарственное средство

МЖП — межжелудочковая

перегородка

МЦ — микроциркуляция

ОБ - окружность бедра

ОКО - объемная компрессионная

осциллометрия

ОНМК - острое нарушение

мозгового кровообращения

ОПСС - общее периферическое

сопротивления сосудов

ОТ - окружность талии

ОФП - острая фармакологическая

проба

ПМ - показатель микроциркуляции

ПОДСС - податливость сосудистой системы РКК - резерв капиллярного кровотока

САД - систолическое

артериальное давление

СД - сахарный диабет

СКЛ - линейная скорость

кровотока

СМАД - суточное

мониторирование АД

СПВ - скорость пульсовой волны

ССЗ - сердечно-сосудистые

заболевания

ТИА - транзиторная ишемическая атака

УПСр - рабочее удельное

периферическое сопротивление

УПСф - фактическое удельное

периферическое сопротивление

ХБП - хроническая болезнь почек

ХПН - хроническая почечная

недостаточность

ХСН - хроническая сердечная

недостаточность

ЦНС - центральная нервная

система

ЭАГ - эссенциальная артериальная гипертензия

Подписано в печать: 22.04.2014 г. Объем: 1,0 п.л.

Подписано в печать 23.04.2014 Формат А5 Бумага офсетная. Печать цифровая. Тираж 100 экз. Заказ № 3941 Типография ООО "Ай-клуб" (Печатный салон МДМ) 119146, г. Москва, Комсомольский пр-т, д.28 Тел. 8(495)782-88-39