Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Сравнительная оценка эффективности пролонгированных форм блокаторов кальциевых каналов исрадипина и дилтиазема при лечении больных гипертонической болезнью

На правах рукописи

Р Г Б ОД

БАРТИЕВА Диана Магомедовна

1 9 ФЕВ 2004

СРАВНИТЕЛЬНАЯ ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ ПРОЛОНГИРОВАННЫХ ФОРМ БЛОКАТОРОВ КАЛЬЦИЕВЫХ КАНАЛОВ ИСРАДИПИНА И ДИЛТИАЗЕМА ПРИ ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ

14.00.06 - кардиология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

МОСКВА 2003 г.

Работа выполнена в Московской медицинской академии имени И.М.Сеченова

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Подзолков Валерий Иванович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Арутюнов Григорий Павлович

доктор медицинских наук, профессор Фомина Ирина Георгиевна

Ведущая организация:

Московский государственный медико-стоматологический университет

Защита диссертации состоится «_»_2004 г. в «_»_на

заседании диссертационного совета Д.208.040.05 при Московской медицинской академии имени И.М.Сеченова (119992, Москва, ул. Большая Пироговская, дом 6)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ММА имени И.М.Сечеиова (117998, Москва, Нахимовский пр-т, д. 49)

Автореферат разослан «_»_2004 г.

Учёный секретарь Диссертационного совета: доктор медицинских наук, профессор

Волчкова Елена Васильевна

АКТУАЛЬНОСТЬ РАБОТЫ

Многие десятилетия заболевания сердечно-сосудистой системы доминируют в структуре заболеваемости и смертности. Ведущее место среди болезней системы кровообращения, наряду с ишемической болезнью сердца (ИБС), занимает гипертоническая болезнь (ГБ) [Маколкин В.И., Подзолков В.И., 2002 г; Кобалава Ж.Д., Котовская Ю.В., 2001 г; Oparil S., Weber М.А., 2000 г]. В Российской Федерации ГБ страдает 2030% населения. О масштабах и значимости этой «эпидемии» свидетельствует и тенденция к увеличению числа осложнений ГБ: острого и преходящего нарушения мозгового кровообращения, дисциркуляторной энцефалопатии, ретинопатии, гипертрофии миокарда левого желудочка, ИБС, сердечной недостаточности, поражения почек с исходом в хроническую почечную недостаточность [Оганов Р.Г., 1997 г; Гогин Е.Е., 1997 г; Арабидзе Г.Г., Белоусов Ю.Б., Карпов Ю.А., 1999 г; Holm J., 1999г]. Многочисленные эпидемиологические исследования показали, что частота сердечно-сосудистых и це-реброваскулярных заболеваний существенно увеличивается с ростом артериального давления (АД). Но при этом значение имеет не только и не столько высота подъемов АД, сколько длительность артериальной гипертензии (АГ). Роль ГБ как фактора развития и прогрессированпя так называемых «макрососудистых» осложнений, перечисленных выше, известна давно. Значительно меньшее внимание до последнего времени уделялось состоянию микрососудистого русла, изменениям периферической гемодинамики, или микрошфкуляцни. Вместе с тем, мнкрососуды претерпевают значительные изменения в процессе эволюции ГБ и, вероятно, также являются своего рода «органами-мишенями» [Маколкин В.И., Подзолков В.И.; Levy B.I., Ambrosio G., Pries A.R., Struijker-Boudier H.A.J., 2001 г].

Доказано, что адекватные терапевтические мероприятия способны улучшить течение ГБ и прогноз пациентов. До 1950 года средний возраст смерти больных ГБ составлял 52 года. Ситуация начала кардинально изменяться с первого десятилетия второй половины XX века, когда интернистам стали доступны первые препараты, снижающие АД [Гогин Е.Е., 1997 г]. В рекомендации Всемирной Организации Здравоохранения и Международного Общества по Артериальной Гипертензии (ВОЗ-МОАГ) 1999 года включены шесть групп антигипертензивных препаратов для первого выбора. К ним относятся диуретики, бета-адреноблокаторы, ингибиторы ангиотензинпревра-щающего фермента, блокаторы кальциевых каналов (БКК), альфа-адреноблокаторы и блокаторы ATi-рецепторов. Согласно проведенным клиническим исследованиям их антигипертензивная эффективность в целом практически одинакова. Вместе с тем, по-

мимо хорошего гипотензивного эффекта, «идеальный антигипертензивнын препарат» должен отвечать ряду других требований: хорошая переносимость, отсутствие угрожающих жизни побочных явлений, позитивное влияние на ремоделирование сердечнососудистой системы, возможность однократного приема препарата в течение суток с сохранением или улучшением циркадного ритма АД. Большую популярность среди врачей завоевали БКК, характеризующиеся высокой эффективностью, хорошей переносимостью, возможностью использования в качестве монотерапии и в различных комбинациях.

Большое значение для адекватного выбора препарата и оценки его эффективности имеет метод суточного моннторирования артериального давления (СМАД). Однако в клинических исследованиях с применением СМАД было показано, что эффективность монотерапии как правило не превышает 50-60%. Можно ли улучшить прогнози-руемость эффекта того или иного антнгипертензивного препарата у каждого конкретного пациента? Известно, что у больных ГБ имеет место гетерогенность типов и параметров центральной и периферической гемодинамики [Маколкин В.И., Подзолков В.И.. 2002 г]. Возможно, принимая во внимания эту гетерогенность при выборе лечения, можно увеличить его эффективность.

Цель исследования: комплексная оценка эффективности пролонгированных форм блокаторов кальциевых каналов исраднпина и дилтиазема, разработка оптимальной тактики их применения у больных мягкой и умеренной артериальной гипертензн-ей.

Задачи исследования:

1. Оценка клинической эффективности и переносимости пролонгированных форм БКК исрадипина и дилтиазема у больных ГБ.

2. Изучение циркадного ритма и вариабельности АД в течение суток у больных мягкой и умеренной артериальной гипертензией в процессе 12-недельного лечения ис-радипином и длитиаземом.

3. Изучение особенностей центральной гемодинамики по данным эхокардиографнче-ского исследования до и после 12-недельной терапии исрадипином и дилтиаземом.

4. Изучение влияния исрадипина и дилтиазема на состояние периферического кровообращения.

5. Проведение клинико-гемодинамического сопоставления эффективности исрадипина и дилтиазема.

6. Определение оптимального индивидуализированного режима гипотензивной терапии БКК в зависимости от параметров суточного мопиторирования АД.

7. Определение оптимального индивидуализированного режима гипотензивной терапии БКК в зависимости от показателей центральной и периферической гемодинамики.

Научная новизиа. Проведена комплексная сравнительная клинико-инструментальная оценка антигипертензивной эффективности и переносимости БКК пролонгированного действия исрадипнна и дилтиазема, их влияния на циркадный ритм и вариабельность АД, параметры центральной гемодинамики у больных мягкой и умеренной АГ. Впервые оценены изменения периферической гемодинамики в процессе лечения исрадипином и дилтиаземом пролонгированного действия. На основании полученных результатов разработаны показания к назначению этих лекарственных препаратов с учетом особенностей показателей СМДЦ, центральной гемодинамики и микроциркуляции.

Практическая ценность: Разработаны рекомендации по рациональному применению двух БКК длительного действия, относящихся к различным химическим группам (производным дигидропиридина и бензотиазепнна), исрадипина и дилтиазема у больных ГБ (мягкой и умеренной формами). Доказана целесообразность комплексного использования доступных и безопасных методов исследования сердечно-сосудистой системы, как СМАД, эхокардиографическое исследование (ЭхоКГ), а также лазерная допплеровская флоуметрия (ЛДФ) для рационального подбора и оценки эффективности антигипертензивных препаратов у больных ГБ.

Положения, выносимые на защиту:

1. БКК исрадипин и дилтпазем явлются высоко эффективными и безопасными средствами первой линии для лечения больных ГБ мягкой и умеренной формами в качестве монотерапии.

2. Комплексный анализ демографических, анамнестических характеристик больного, результатов СМАД, ЭхоКГ и ЛДФ позволяет с высокой долей вероятности предсказать эффективность БКК, определить показания к их назначению.

3. Выявление с помощью ЛДФ гемодинамического типа микроциркуляции у больных ГБ позволяет выделить группы риска по возникновению основных нежелательных побочных эффектов, связанных с применением БКК.

Апробация работы. Проведена 20 ноября 2003 года на совместном заседании кафедры факультетской терапии №1 лечебного факультета и кафедры профилактической и неотложной кардиологии ФППО ММА им. И.М.Сеченова

Публикации по теме диссертации. По теме диссертации опубликовано 4 работы.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 139 страницах машинописного текста и состоит из введения, 4 глав, обсуждения полученных результатов, заключения, выводов и практических рекомендаций, библиографического указателя литературы, включающего 47 отечественных и 185 иностранных источников. Диссертация иллюстрирована 47 таблицами и 28 рисунками.

ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Работа выполнена на базе факультетской терапевтической клиники им. В.Н. Виноградова, межклинического отделения ультразвуковой диагностики и межклинического отделения функциональной диагностики ММА им. U.M. Сеченова.

Обследовано 60 больных мягкой и умеренной формами ГБ. находившихся на стационарном обследовании и лечении в факультетской терапевтической клинике нме-ни В.Н.Виноградова.

Диагноз ГБ устанавливали на основании двухэтапной схемы обследования, предложенной Кардиологическим научным центром РАМН [Арабидзе. 1978 г]. Тяжесть (степень) АГ устанавливали согласно критериям ВОЗ-МОАГ 1999 г. В исследование включали больных, имеющих мягкое (САД 140-159 и/или ДАД 90-99 мм рт. ст.) или умеренное (САД 160-179 и/илн ДАД 100-109 мм рт. ст.) течение ГБ.

Критериями исключения являлись: тяжелая АГ (САД > 180 и/или ДАД> 110 мм рт. ст.), клапанные пороки сердца, инфаркт миокарда или острое нарушение мозгового кровообращения, перенесенные в течение последних 6 месяцев, тахикардия (ЧСС>80 уд/мин) или брадикардия (ЧСС<50 уд/мин), недостаточность кровообращения 11I-IV функционального класса по NYHA, декомпенсированные эндокринологические заболевания. Основные характеристики включенных в исследование больных представлены в таблице 1.

После тщательного обшеклшшческого и лабораторно-инструменталышго обследования принимали решение о возможности включения больного в исследование. После этого на 1 неделю отменяли всю антигипертеизивную терапию. АД контролировали ситуационно приемом клофелина. По истечении контрольного («отмывочного»)

периода проводили СМАД, на следующий день - исследование центральной гемодинамики (эхокардиографическим методом) и микроциркуляцни.

После этого больных случайным образом распределяли в две группы и назначали одну из двух схем лечения. Больные I группы получали исрадипин (ломир-SRO, No-vartis Pharma, Швейцария) в начальной дозе 5 мг 1 раз в день, пациенты во II группе -дилтиазем (алтиазем РР, Berlin-Chemie / Menarini Group, Германия / Италия) в начальной дозе 180 мг 1 раз в день. При недостаточной эффективности терапии в течение 4 недель дозы препаратов увеличивали: исрадипин до 10 мг 1 раз в день, дилтиазем - до 360 мг 1 раз в день. В последующий период наблюдения дозы препарата оставались фиксированными. Дополнительной антигипертензивной терапии не назначали.

Таблица 1

Основные характеристики обследованных больных

I группа II группа

Количество больных 30 30

Средний возраст (лет) 50,2=1=9,8 48,9±11,4

Средняя продолжительность ГБ (лет) 8,2±3,6 7,7±3,3

Средний возраст начала ГБ (лет) 39,8±10,1 41,2±9,4

Исходное офисное АД (мм рт. ст.) САД 152,2±8,5 ДАД 100,2±7,9 САД 158,1±8.2 ДАД 98,6±7,5

ЧСС (уд/мин) 74,3± 10,2 72,1±11,1

Избыточная масса тела 8 (26,7%) 10 (33,3%)

ИБС, стенокардия 6 (20%) 7 (23,3%)

Период последующего наблюдения составлял 12 недель. В течение всего этого времени пациенты постоянно находились под врачебным контролем, самостоятельно вели дневник самочувствия, АД и пульса до завершения исследования. Пациенты получали диету №10 по Певзнеру с ограничением количества принимаемой жидкости до 1500 мл в сутки. Промежуточная оценка эффективности лечения осуществлялась в конце первого и второго месяцев лечения, а также в случае самостоятельного обращения больного. При этом проводили краткое физикальное обследование с измерением офисного АД, ЧСС, оценивались побочные эффекты. При необходимости (на 4 неделе) увеличивали дозу препарата. В конце третьего месяца вновь проводили СМАД, исследование центральной и периферической гемодинамики. Как правило, больные завер-

шали исследование в амбулаторных условиях, получая рекомендации по дальнейшему лечению.

Возраст обследованных больных варьировал от 24 до 71 года и в среднем составил 50,2±9,8 лет для первой группы и 48,9±11,4 лет для второй группы. Основная часть больных в обеих группах (40 и 33,3%) приходилась на возрастной промежуток 40-49 лет. Значительную долю составили пациенты старше 60 лет.

Длительность заболевания варьировала от 2 до 15 лет н составила в среднем для IIIII группы соответственно 8.3±3,6 и 7,7±3,3 лет. Большинство больных страдали ГБ в течение 6-10 лет. У 33,3% больных I группы и 26.7% пациентов II группы анамнез ГБ не превышал 5 лет.

В качестве контрольной группы отобрано 20 здоровых лиц (10 мужчин и 10 женщин, средний возраст 45,7±7,2 лет), не имеющих сердечно-сосудистых заболеваний. Им однократно измерялись АД н ЧСС традиционным методом, проводилось СМАД, эхокарднографня и ЛДФ.

Измерение офисного АД. АД измеряли методом Короткова с помощью ручного сфигмоманометра 2-3 раза в течение суток в положении пациента сидя. До измерения пациент спокойно сндел в течение пяти минут. АД и ЧСС всегда определяли на одной п той же руке. Для анализа использовали среднее значение из полученных данных.

Суточное MoiiiiTopiiponniuie АД и ЧСС. СМАД проводили с помошыо портативного регистратора ТМ-2421, AND, Япония. Особенностью и достоинством данною аппарата является комбинированное измерение АД двумя способами, аускультатнвным и осциллометрнческим, что позволяет свести к минимуму число ошибочных измерений.

Исследование начинали между 9:00 и 11:00 и завершали в 11:00-13:00 следующего дня. Первые 2 ч не учитывались (АГ «белого халата», период адаптации). Измерения осуществляли каждые 20 минут в дневное время (07:00-22:30) п каждые 30 мпн>т - ночью (23:00-06:30). При необходимости пациент также имел возможность самостоятельно инициировать измерение АД при нарушении самочувствия. В процессе исследования больные вели дневннкн. в которых отражали физическую, эмоциональную н умственную нагрузку, субъективные ощущения, время отхода ко сну и пробуждения, время приема препаратов. Данные измерения также включались в обработку. В статистическом анализе учитывали только те протоколы исследований, которые соответствовали критериям успешно проведенного СМАД (Space Labs, США):

Результаты СМАД анализировали с помощью персонального компьютера. Рассчитывались следующие параметры:

1. Показатели, характеризующие уровень АД и ЧСС:

- Средние значения систолического (САД), диастолического (ДАД) и среднего (срАД) за сутки, день и ночь. Для вычисления срАД использовали формулу Хи-кэма:

срАД=ДАД+(САД-ДАД)/3

- Средние значения ЧСС за сутки, день и ночь.

2. Показатели вариабельности АД и ЧСС:

- Стандартное отклонение АД и ЧСС за сутки и отдельно за день и ночь.

- Амплитуда (Амп) АД и ЧСС за сутки, день и ночь:

Амп=АДшкс-АД„ин

- Коэффициент вариации:

Ку=о/Мх 100%, где а-стандартное отклонение, М-средняя величина

3. Показатели АД, характеризующие степень отклонения от нормы:

- Доля измерений, превышающих нормальный уровень (ДИПН):

ДИПН=Ы/КххЮО%, где Ы-количество измерений, превышающих норму, ^-общее количество измерений.

- Суточный индекс (СИ) и степень ночного снижения АД (СНС):

• СИ=(АД, ень"АДночь)/АДдекь

СНС=(АДа ень" АД НОЧЬ )/АДдс„,.х100% Исследование центральной гемодинамики. Состояние центральной гемодинамики оценивали эхокардиографическим методом на аппарате МК-500 (США). Всем больным исследование проводили дважды: до начала исследования («фон») и через 12 недель лечения. Лицам контрольной группы исследование выполняли однократно. Измерения осуществляли в одномерном режиме из левого парастернального доступа. Определяли следующие параметры. По результатам исследования оценивали следующие показатели:

- среднегемодинамическое АД (мм рт. ст.): срАД=(2ДАД+САД)/3, где срАД -среднегемодинамическое АД, ДАД - диастолическое АД, САД - систолическое АД

- частота сердечных сокращений (уд/мин.)

- ударный индекс, УИ (мл/м2): УИ^УО/Б; УО=КДО-КСО, где УО - ударный объем, Э-плошадь поверхности тела, рассчитываемая по таблице росто-весового со-

g

отношения, КДО - конечный диастолический объем, КСО - конечный систолический объем левого желудочка;

- сердечный индекс, СИ (л/мшг.м2): CH=CB/S; СВ=УОхЧСС, где СВ - сердечный выброс, S — площадь поверхности тела, ЧСС - частота сердечных сокращений

- общее периферическое сосудистое сопротивление, ОПСС (дин/с см5): ОПСС=СрАДх 1332/V, где СрАД - среднее АД, 1332 - коэффициент пересчета единиц измерения - мм рт. ст. в дин/см2, V - величина секундного объема крови. Исследование микроциркуляции методом лазерной допплеровской фло-

уметрии. Состояние микроциркуляшш изучалось методом ЛДФ с помощью аппарата ЛАКК-01 (НПО «Астрофизика», НПП «Лазма», Россия). Исследование проводили в положении больного лежа на спине в состоянии полного физического и психического покоя после предварительной адаптации к температуре воздуха в помещении.

Допплерограмму регистрировали с области наружной поверхности предплечья левой руки на уровне 4 см выше линии, соединяющей основания шиловидных отростков локтевой и лучевой костей. Выбор места обусловлен следующими соображениям)!. Во-первых, в данном участке сравнительно немного артерноловенулярных анастомозов, что минимизирует влияние различных внешних раздражителей (температура окружающей среды и др.), а во-вторых, он является зоной Захарьина-Геда сердца.

Исследование проводили в два этапа. На первом этапе осуществляли запись кровотока пациента в покое в течение 3 минут. Далее допплерограмму подвергали компьютерной обработке с вычислением среднего значения показателя мнкроииркуля-ции (ПМ), его квадратичного отклонения (сигма) и коэффициента вариации (Kv). Производили также амплитудно-частотный анализ изменений ПМ, рассчитывали максимальные частоты (fManc) и соответствующие им максимальные амплитуды колебаний

(Амакс).

Второй этап заключался в выполнении ряда функциональных проб:

1. Дыхательная проба (ДП): задержка дыхания на высоте вдоха на 15 секунд. При этом оценивается изменение кровотока в ответ на активацию симпатической нервной системы.

2. Постуральная проба (ПП): опускание руки ниже уровня сердца на 1 минуту. Проба дает представление о работе венулоартериолярных механизмов.

3. Окклюзиоккая проба (ОП): пережатие сосудов выше уровня исследования манжеткой под давлением 250 мм рт. ст. в течение 3 минут. При этом происходит смена аэробного метаболизма на анаэробный, образуется лактат, накапливается умекп-

слота и др. вещества, оказывающие вазодилатирующее действие. В пробе оценивается уровень биологического нуля (показатель микроциркуляции в отсутствие артериального притока), изучаются резервные возможности микроциркуляторного русла по приросту показателя микроциркуляции во время реактивной постокклюзион-ной гиперемии.

В результате функциональных проб получали следующие показатели:

- степень снижения ПМ в ДП (%);

- степень снижения ПМ в ПП (%);

- уровень биологического нуля в окклюзионной пробе (Mmj„);

- резерв капиллярного кровотока (РКК).

На основании основных параметров микроциркуляции определяли гемодинами-ческий тип микроциркуляции: нормоциркуляторный, гиперемический, спастический, застойный, стазический.

Для описания и систематизации полученных результатов были использованы нормативные значения и классификация, разработанные на кафедре факультетской те-рапи №1 лечебного факультета ММА им. И.М.Сеченова.

Статистический анализ результатов. Статистическую обработку результатов проводили с помощью программного пакета SPSS-10.0. Данные представлены в виде средних величин ± стандартное отклонение. Достоверность различий средних величин между группами оценивали t-тестом Стьюдента для независимых групп. Для сравнения средних величин до и на фоне лечения применяли t-тест Стьюдента парных групп. Сравнения, касающиеся распространенности, проводили с использованием метода х2-Различия считались достоверными при р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Анализ жалоб больных

Жалобы больных до начала лечения были достаточно разнообразными и, вместе с тем, типичными для ГБ (таблица 2). В обеих группах доминировали проявления церебрального синдрома - головные боли (73,3 и 76,7%) и головокружение (50 и 60%), достаточно часто встречались проявления астенического синдрома: слабость и утомляемость (86,7 и 76,7%), раздражительность (63,6 и 66,7%). Многих пациентов беспокоили расстройства сна (46,7 и 56,7%), значительная часть больных предъявляла жалобы на кардиалгии (60 и 46,7%), ощущение учащенного сердцебиения или перебоев в

работе сердца. Достаточно редко отмечались тошнота или рвота на высоте повышения АД, отеки или пастозность стоп и/или голеней.

На фоне проводимого лечения отмечено значительное улучшение состояния. Уменьшилась частота головных болей (до 30%) и головокружения (до 50 и 60%). Многие пациенты сообщили об улучшении работоспособности, улучшился сон. Кардначгни к концу 12-ой недели сохранялись у 23,3% больных I группы и 16,7% пациентов во II группе. Ощущение учащенного сердцебиения беспокоили 20 и 13,3% обследованны-больных, соответственно. Доля больных, не предъявлявших никаких жалоб, увеличилась с 10 до 60% в I группе и с 13,2 и 56,7% - во второй.

Таблица 2

Частота жалоб у больных до и после лечения исрадипином ■■ дилтназе.мом

Группа I Группа II

Жалобы Фон Неделя 12 Фон Неделя 12

п % п °/о п % п %

Головная боль 22 73,3 9 30 23 76,7 10 33.3

Головокружение 15 50 4 13,3 18 60 6 20

Раздражительность 19 63,3 8 26,7 20 66,7 4 13,3

Слабость, утомляемость 26 86,7 8 26,7 23 76,7 9 30

Нарушения сна 14 46,7 5 16,7 17 56,7 5 16,7

Учащенное сердцебиение, перебои в работе сердца 2 6,7 6 20 15 50 4 13,3

Кардиалгии 18 60 7 23,3 14 46.7 5 16.7

Тошнота, рвота 8 26,7 1 3,3 9 30 0 0

Отсутствие жалоб 3 10 18 60 4 13,2 17 56,7

В целом, оба препарата уменьшали частоту жалоб, связанных с ГБ, приблизительно в одинаковой степени. Вместе с тем, на фоне приема дилтиазема значительно уменьшилась частота жалоб на ощущение учащенного сердцебиения и перебоев в работе сердца, тогда как применение исрадипина, напротив, было связано с увеличением встречаемости этой жалобы. Следует обратить внимание на то, что оба препарата вызывали некоторое уменьшение выраженности отечного синдрома. Механизм подобного эффекта может быть опосредован вазодилатацией почечных сосудов и последователь-

ным увеличением клубочковой фильтрации, а также прямым воздействием на уровне канальцев.

Динамика АД по результатам офисных измерений

По результатам офисных измерений АД на фоне приема исрадипина отмечено достоверное и плавное снижение АД - на 7,7/8,1 мм рт. ст. через 4 недели, на 13,5/11,5 мм рт. ст. через 8 недель и на 15,8/13,9 мм рт. ст. через 12 недель. Следовательно, гипотензивный эффект исрадипина проявляется уже через 1 месяц лечения, достигая максимального приблизительно через 8 недель, и практически не изменяется при дальнейшем приеме препарата. На фоне приема дилтиазема динамика АД отмечена уже через 4 недели (-7,7/8,1 мм рт. ст.). Максимальный эффект был достигнут к 8-ой неделе лечения (-17,6/12,3 мм рт. ст.) и при дальнейшем приеме достоверно не изменился (-19,6/12,1 мм рт. ст.). Отмечено умеренное достоверное уменьшение ЧСС, максимально на 6,7 уд/мин. через 12 недель приема.

При сравнительном анализе отмечено, что исрадипин несколько больше, чем дилтиазем, снижал уровень ДАД, дилтиазем оказывал значительно более выраженное влияние на САД. Препараты оказывали разнонаправленное действие на ЧСС. Исрадипин вызывал достоверное увеличение, а дилтиазем - уменьшение ЧСС в среднем около 6 уд/мин.

Динамика АД и ЧСС по результатам суточного мониторнровашш

При СМАД на фоне лечения исрадипином выявлено достоверное снижение среднесуточного, среднедневного и средненочного САД и ДАД на 12-й неделе лечения (рисунок 1). Среднесуточное САД снизилось на 9,2 мм рт. ст., ДАД - на 12,2 мм рт. ст., в процентном выражении - на 6,4 и 12,7% соответственно. Обращает на себя внимание тот факт, что наряду со значительным снижением среднедневного АД (на 7,6/9,4%), происходило также снижение АД в период покоя (на 10,5/13,4%), которое даже несколько превосходило динамику дневного АД.

На фоне 12-недельного приема дилтиазема среднесуточное, среднедневное и средненочное САД и ДАД достоверно снизились (на 9,5/12,2%, 11,7/10,7% и 10,2/13,1% соответственно). При сравнении гипотензивного эффекта исрадипина и дилтиазема обращает внимание более значительная динамика САД за дневной период и сутки в целом при приеме дилтиазема; оба препарата оказывали практически одинаковое влияние на средненочное САД. Динамика среднесуточного ДАД в обеих группах лечения была сопоставимой (-12,7% при лечении исрадипином и -12,2% на фоне приема дилтиазема).

Дилтиазем в большей степени, чем исрадишга, снижал дневное ДАД, тогда как динамика ночного ДАД была практически одинаковой.

Рисунок 1

Динамика АД и ЧСС на фоне приема исрадипина по результатам СМАД

шамнха САД Динамика ДАД Динамика ЧСС

*Р<0,05

[□сутки Ядскь Шimnbj

При анализе изменений средней ЧСС на фоне приема исрадипина отмечено небольшое, но достоверное увеличение ЧСС за сутки (на 7 уд/мин.), день (на 7,6 уд/мин.) и ночь (на 1,9 уд/мин.). Наибольшее увеличение ЧСС отмечено в дневной период, т.е. во время максимальной физической и умственной активности. Ночью частота пульса практически не изменилась. Дилтиазем вызывал достоверное уменьшение среднесуточной ЧСС на 7,1%. При этом наибольшие изменения претерпела ЧСС в дневной период, т.е. в период бодрствования (-9,3%). ЧСС в ночной период, т.е. во время сна, изменилась недостоверно (-1,3%).

В связи с различным влиянием исследуемых препаратов на уровень АД ночью большой интерес представляет изучение циркадного ритма АД н его изменений на фоне лечения. Исходно в группе I (прием исрадипина) преобладал нормальный суточный ритма АД с СНС 10-22% («dipper»), однако у 23,3% СНС не превышала 10% ("non-dipper»). В среднем для группы СНС составила 10,9/10,9%. На фоне приема исрадипина число больных с нормальной кривой АД в течение суток увеличилось до 86,7%. СНС возросла до 13,7/14,8%. В группе II (прием дштгиазема) также преобладали больные с нормальным циркадном ритмом АД (63,3%). Среднее значение СНС САД составляло 11,2%, СНС ДАД - 13,0%. На фоне проводимого лечения число «dipper'oe возросло до

83,4%. СНС САД достоверно не изменилась, тогда как СНС ДАД возросла, достигнув 15,3%.

Рисунок 2

Динамика АД и ЧСС на фойе приема дилтиазема по результатам СМАД

намккаСАД Динамика ДАЛ Динамика ЧСС

*Р<0,05 _____

рсутки Шдень ИночГ]

СНС и ее изменения на фоне антигипертензивной терапии имеют большое значение, так как доказано, что недостаточное ночное снижение АД взаимосвязано с поражением органов-мишеней, повышенным риском сердечно-сосудистых осложнений и смертности. При лечении исрадипином и дилтиаземом в большинстве случаев мы отметили нормализацию суточного ритма АД. Вместе с тем, не выявлено чрезмерного снижения АД в период сна. Таким образом, можно говорить о позитивном влиянии исследуемых препаратов на суточный ритм ДД при однократном утреннем приеме.

Следует обратить внимание на еще один показатель, характеризующий колебания уровня АД в течение суток - вариабельность АД. Доказано негативное прогностическое значение как повышенной, так и сниженной вариабельности АД. У обследованных больных исходно повышенная вариабельность АД в результате приема исрадипина достоверно снизилась и достигла уровня 14,2±4,2/11,7±4,7 мм рт. ст. за сутки, 14,6±4,2/12,6±3,4 мм рт. ст. за день и 13,6±4,7/10,2±3,3 мм рт. ст. за ночь. На фоне лечения дилтиаземом вариабельность АД за сутки, день и ночь достигла 14,7±4,5/11,7±4,0,15,0±4,3/11,6±3,б и 13,8±4,6/8,9±3,1 мм рт. ст.

Важным показателем при анализе исходных и достигнутых результатов СМАД является доля измерений, превышающих нормальные показатели (ДИПН), так называемая «гипертоническая нагрузка». Будучи важным прогностическим показателем, ДИПН, кроме того, может служить критерием эффективности антигипертензивной терапии. На фоне приема исрадипина в течение 12 недель ДИПН САД достоверно снизи-

лась до 17,6±7,7% за сутки, 23,4±7,0°/о за день, 10,1±6,9% за ночь; ДИПН ДАД - соответственно до 21,2±7,5%, 24,8±8,0%, 9,0±7,8%. Во II группе ДИПН САД уменьшилась и достигла уровня 25,6±9,3% за сутки, 24,8± 11,1 % за день, 13,2±8,5% за ночь; для ДАД -соответственно до 23,4±8,1%, 22,3±9,1%, 11,41=7,8%.

Динамика показателен центральной гемодинамики

Динамика показателей центральной гемодинамики на фоне лечения исрадипн-ном и дилтиаземом представлена в таблице 3. Лечение исрадипином привело к достоверному снижению исходно повышенного срАД, что было преимущественно опосредовано уменьшением ОПСС на 20,4%. УИ и СИ изменились недостоверно. ЧСС достоверно возросла на 10,6%.

Таблица 3

Показатели центральной гемодинамики до и после приема нсрадиппна и дилтна-

зеиа

Показатель Фон Нед. 12 Фон Нед. 12

срАД, мм рт. ст. 112,44:5,7 94,1±5,4Т 116,4±5,9 96^5,8'

срЧСС, уд/мин. 70,4±9,3 77,4±10,6Т 70,8±10,7 65,8±11.1*

УИ, млЛИ 45,2±3,1 42,4±3,3 43,1±3,3 47,4±3.4'

СИ, л/мин.мг 3,18±0,8 3,20±0,9 3,14±0,6 3,14±0,7

ОПСС, дин./с./см5 1634,2±345,4 1301,4±362,5Т 1634,2±345,4 1378,4±362,5'

- достоверность различий между достигнутыми и исходными значениями (Р<0,05)

Во второй группе срАД, ОПСС и УИ превышали данные показатели у контрольной группы. При этом значения СИ не выходили за пределы нормы. На фоне проводимого лечения дилтиаземом произошло достоверное снижение срАД главным образом за счет уменьшения ОПСС (на 15,7%). Достоверно уменьшилась ЧСС (на 7.1%), что объясняется кардиодепрессивным действием препарата. УИ увеличился на 10%. вероятно, за счет уменьшения постнагрузки. Как результат, СИ практически не изменился.

Сравнивая центральные гемодинамические эффекты нсраднпина и дилтиазема. можно отметить несколько более выраженное уменьшение ОПСС на фоне приема ис-радилина, разнонаправленное действие на ЧСС (исрадипин увеличивает, а дилтиазем -уменьшает) и УИ (исрадипин уменьшает, а дилтаизем - увеличивает). Ни один из препаратов не оказывает существенного влияния на СИ.

Динамика показателей мнкроцнркуляцни

В первой группе нсходно преобладал спастический тип микроциркуляции (40%). Несколько реже встречались гиперемический (20%), нормоциркуляторный (13.3%) и застойный (26,7%) типы. На фоне лечения исрадипином доля больных со спастическим вариантом мнкроциркуляции значительно уменьшилась до 10%, преимущественно за счет увеличения числа пациентов с нормоциркуляторным типом (до 50%). Уменьшилась частота выявления застойного типа (13,3%), при этом процент больных с гиперемическим типом увеличился до 26,7% (рисунок 3). Следует отметить, что появление на фоне лечения гиперемического типа микроциркуляции было четко взаимосвязано с возникновением у пациентов приливов, чувства жара, ощущения учащенного сердцебиения, что расценивалось как побочные явления препарата.

У пациентов второй группы наиболее часто встречался также спастический тип микроциркуляции (43,3%). Несколько реже мы выявляли нормоциркуляторный (20%), гиперемический (16,7%) и застойный (20%) типы. После 12-недельного курса лечения дилтиаземом отмечена отчетливая положительная динамика. До 56,7% увеличилось число больных с нормоциркуляторным типом микроциркуляции. При этом уменьшилось число пациентов со спастическим, гиперемическим и застойным типами до 13,3, 13,3 и 16,7% соответственно.

Показатель микроциркулящш (ПМ) - величина, характеризующая скорость и объем периферического кровотока. Чем выше ПМ, тем выше приток крови к периферическим тканям. Исходное значение ПМ не достигало нижней границы нормы как в I, так и во II группе, свидетельствуя об уменьшении интенсивности периферического кровотока. На фоне 12-недельного приема исрадипина и дилтиазема ПМ достоверно возрос (на 5 и 4,2% соответственно) и достиг нормы (4,63±1,42 и перф. ед. и 4,52±1,34 перф. ед. соответственно). Это может объясняться развитием вазодилатации, причем не только в резистивных артериолах, но и в периферических микрососудах. Важно отметить, что ПМ не превысил верхней границы нормы, то есть достигнутый вазодилати-рующий эффект можно считать адекватным. Меньшая динамика ПМ при лечении дилтиаземом в сравнении с исрадипином совпадает со степенью изменения ОПСС на фоне приема исследуемых препаратов.

Амплитуда медленных колебаний (АМК), отражающая ритмическую активность собственных компонентов микроциркуляторного русла (эндотелия, прекапиллярных сфинктеров) была несколько повышенной как в первой, так и во второй группе (1.43±0,08 и 1,46±0,03 перф. ед. соответственно). На фоне лечения исрадипином динамика показателя составила -11,9%, прием дилтиазема привел к уменьшению АМК на

15,8% и нормализации этого показателя. Можно предположить, что БКК улучшает работу различных компонентов микроциркуляторного русла, в том числе благоприятно влияют на эндотелиальную дисфункцию.

Рисунок 3

Частота типов микроциркуляции до и после лечения исрадипином и днлтлаземом

□ нормошфкзляторный □ гиперемический

□ спастический ^застойный

Исрадипин, 12 ни

13.3а1/.

□ нормоииркушггсрный 9 птеремичесхий

□ спастический

■ всгойный

Фн

2D.CR4 2Q0W

□ нрлидоонпрьй И гицЕмгас»!!

□ аилшгий ■ заспйм)

ДствхчШт

16ГЛ

ВДМГ| ЦЗР/.

547»

□ щзвдрфгатсрьвШпгеремнтй j Оавашэснй Шзастсньй

Амплитуда пульсовых колебаний (АПК) - показатель, напрямую связанный с состоянием приносящих артериол. Исходно АПК была сниженной в обеих группах (соответственно, 0,34±0,06 и 0,31±0,05 перф. ед.). На фоне проводимой терапии исрадипином АПК увеличилась на 23,5%. Лечение дидтаиземом увеличило этот показатель на 32,3%. Полученные результаты позволяют говорить об однонаправленном действии исрадипина и дилтиазема: препараты улучшают проведение пульсовых волн на периферические микрососуды.

Окклюзионная проба позволяет оценить уровень биологического нуля (т.е. уровень кровообращения в микрососудах в отсутствие артериального притока), а также резервные возможности микроциркуляторного русла по приросту показателя микроциркуляции во время реактивной постокклюзионной гиперемии. На фоне проведенного лечения произошло недостоверное уменьшение исходно повышенного уровня биологического нуля. Резерв капиллярного кровотока (РКК), представляющий собой отно-

шение максимального значения ПМ во время реактивной постокклгозионной гиперемии к исходному значению ПМ (до окклюзии) снизился до нормального уровня. Подобным образом изменился РКК на фоне терапии дилтиаземом. Это может свидетельствовать о разрешении исходного спазма приносящих сосудов, а также об уменьшении выраженности реактивной постокклюзионной гиперемии.

Таблица 4

Состояние микроциркуляцнн до и после лечения исрадппином и дилтиаземом

Показатель Группа I (нсраднпин) Группа 11 (дилтпазем)

Фон Нед. 12 Фон Нед. 12

ПМ, перф. ед. 4,41±|,35 4,63±1,42' 4,34±1,12 4,52±1,34'

АПК, перф. ед. 0,34±0,06 0,42±0,05г 0,31 ±0,05 0,41±0,05'

АМК, перф. ед. 1,43±0,08 1,2б±0,0б' 1,46±0,03 1,23±0,04'

РКК, % 321,14±18.76 275,43±20,llt 345,23±20,62 288,63±22,14'

М™, перф. ед. 2,51±1,13 2,43±1,12 2,52=1=1,05 2,50±1,08

Время полувосстановления, с. 45,23±10,12 3б,15±12,23' 43,12±9,87 33,341=10,38'

Снижение ПМ в 011. перф. ед. 1,41±0,11 1,82±0,14' 1,51±0,09 2,01 ±0,08'

Снижение ПМ в ДП, % 17.54±13,4 22,45±14,2' 22,36±12,46 19,23±13,25

Снижение ПМ в ПП, % 27,62± 13,23 34,45±14,32' 23,25±12,18 31,23± 11,67'

- достоверность различий между достигнутыми и исходными показателями (Р<0,05)

Проба с задержкой дыхания, или дыхательная проба (ДП), позволяет судить о состоянии приносящего звена микроциркуляции и, косвенно, об уровне активности симпатической системы. Исходная степень снижения ПМ в ДП составила 17,54±13,4% для первой группы и 22,36± 12,46% - для второй, что может говорить о наличии исходного спазма приносящих сосудов, либо о явлениях стаза в венозном колене микроцир-куляторного русла. На фоне лечения исрадипином степень снижения ПМ достоверно возросла и достигла 22,45±14,2%. Этот результат можно трактовать двояко. С одной стороны, увеличение степени снижения ПМ в ДП может объясняться разрешением спазма приносящего звена микроциркуляции. С другой стороны, причиной этого может быть увеличение активности симпатической нервной системы, в результате чего происходит более выраженная вазоконстрнкция в ответ на задержку дыхания и активацию симпатоадреналовых механизмов. В пользу последнего предположения говорит и увеличение ЧСС на фоне приема днгидропнридиновых БКК, в том числе и исрадипина в нашем наблюдении. Степень снижения ПМ в ПП на фоне лечения дилтиаземом не-

сколько снизилась (на 14,1%). Возможным тому объяснением может быть меньшей, чем при приеме исрадипина, актвация снмпато-адреналовой системы.

Постурапьпая проба (ПП) дает возможность оценить венулоартериолярные реакции, осуществляющие регуляцию кожного кровотока. Исходно у больных обеих групп реакция микрососудов на «нагрузку венозным давлением» в виде степени снижения ПМ в ПП была ослабленной. Через 12 недель приема исрадипина наблюдался достоверный прирост этого показателя на 24,3%. В группе лечения дилтиаземом он возрос еще более значительно (на 24,7%).

Эффективность терапии в зависимости от демографических показателей, параметров СМАД, центральной н периферической гемодинамики

Нами предпринята попытка проанализировать эффективность исследуемых препаратов в зависимости от демографических показателей пациентов, параметров суточного мониторирования АД, состояния центральной и периферической гемодинамики.

Лечение считали эффективным, т.е. пациент ответил на лечение при нормализации САД и/или ДАД либо его снижении на 10% и более от исходного уровня. В остальных случаях терапию считали неэффективной (пациент не ответил на лечение). К концу 12-ой недели гипотензивного эффекта удалось добиться у 20 (66,7%) больных группы I, из них 17 (85%) принимали исрадипин в суточной дозе 10 мг. трое (15%) - 5 мг. Дилтиазем был эффективен у 23 (76,7%) больных: 18 (78,3%) принимали 360 мг в сутки, 5 (21,7%) пациентов - 180 мг в сутки.

Больные, ответившие на исрадипин, были достоверно старше (54,2±10.2 против 4б,7±9,7 лет) и превосходили по длительности анамнеза ГБ (9.4±3,5 против 6.6±3,7 лет) тех, у кого терапия была неэффективной. По другим показателям отличий не обнаружено. В группе лечения дилтиаземом ответившие на лечение, напротив, были моложе (недостоверно) и отличались меньшей длительностью заболевания. Из литературных данных известно, что БКК более эффективны в старшей возрастной группе. В нашем исследовании в группе I возраст пациентов, ответивших на лечение, действительно был старше, чем у пациентов, у которых терапия была неэффективна, а в группе II достоверно не различался. Вместе с тем, не следует забывать, что у пожилых больных, как правило, анамнез ГБ превышает длительность заболевания у более молодых лиц. Следовательно, не возраст больного, а длительность существования ГБ может объяснять ответ на прием препарата. Вероятным объяснением являются особенности центральной гемодинамики на различных этапах эволюции ГБ. Так, на начальных этапах уровень АД определяется преимущественно повышенным сердечным индексом, тогда как со

временем основное значение приобретает значительное повышение ОПСС. Не удивительно. что эффект БКК. воздействующих главным образом на ОПСС, выше у пожилых. чем у молодых больных. С этой позиции не вполне понятна большая эффективность днлтназема у больных с меньшей продолжительностью ГБ, учитывая практически нейтральный эффект препарата на СИ. Возможно, ответ скрывается в более глубоких механизмах регуляции кровообращения.

При анализе результатов СМАД было отмечено, что ответившие на лечение характеризовались более высокими усредненными значениями САД, ДАД за все периоды моннторирования. чем пациенты, у которых лечение было неэффективным. Однако только для среднесуточных показателей различия были достоверными (таблица 5).

Таблица 5

Некоторые показатели суточного мошггорнровання АД в зависимости от

эффективности (ответа) на лечение

Группа I (исрааппнп) Группа И (днлтиазем)

Показатель Ответившие на лечение Не ответившие па лечение Ответившие на лечение Не ответившие на лечение

САД. сутки, мм рт. ст. 146,9*8,0 141,2=48.2' 147,2*7,2 140,4*7,8'

ДЛЯ, сутки, мм рт. ст. 96,3*9,1 90,8*9,3' 94,2*7,2 86,3*7,6'

САД. день, мм рт. ст. 151,2*8,7 149,1 ±8,8 153,3*7,6 150,2*8,1

ДАД, день, мм рт. ст. 94,7*8,5 94,1*8,7 95,1*7,4 92,3*7,7

САД ночь, мм рт. ст. 135.2*7,1 133,4*6,5 134,8*10.2 134.2*8.9

ДАД. ночь, мм рт. ст. 84,7*7,0 83,9*7,3 83,2*7,3 81,4*9,1

СПС САД, % 9,7*3,3 10,643,2 9,7*3,3 13,2*3,2'

СИСДАД, % 8,8*3,6 12,4*3,1' 11,3*4,1 15,2*4,6'

- достоверность различий между ответившими и не ответившими на лечение

Анализ ответа на лечение исследуемыми препаратами в зависимости от исходного состояния центральной гемодинамики выявил следующее (рисунок 4). В группе I ответившие на лечение отличались большим срАД, меньшей исходной ЧСС, а также повышенным ОПСС. УИ и СИ между группами достоверно не различались. Следовательно, лучший эффект исрадшшна можно ожидать при исходно повышенном срАД, склонности к брадикардин и значительном повышении ОПСС, что полностью объясняется механизмом действия исрадипииа.

В группе II (прием дилтиазема) у пациентов, ответивших на лечение, обнаружены большие значения срАД, ЧСС (не достоверно). ОПСС значительно превышало этот показатель у не ответивших на терапию. Таким образом, дилтиазем будет эффективен у лиц с повышенным срАД преимущественно за счет высокого ОПСС. Исходная ЧСС практически не имеет прогностического значения на эффективность препарата.

Рисунок 4

Показатели центральной гемодинамики в зависимости от эффективности лечения

Исрадипин

срАД мирг.ст. срЧСС, уд/иин. УИ.мл/м2 СК лмннм2 1 ОПСС, дин /с /см5

¡ДОгвсппщнс иа лечение Я Не ответившие на лечение I

Дилтиазем , 1в5о -

Четкая взаимосвязь была показана между исходным состоянием микроциркуляции и последующей эффективностью БКК (таблица 6). Как в первой, так и во второй группе среди ответивших на лечение достоверно чаще и примерно с одинаковой частотой встречался спастический тип микроциркуляции (50 и 47,8%). Значительно реже у пациентов, ответивших на лечение, выявлялся нормоциркуляторный тип (15 и 17,4%). Исрадипин был эффективен у 35% больных с застойным типом микроциркуляции тогда как дилтиазем - лишь у 17,4%. Ни у одного из 6 больных с гиперемическим вариантом периферического кровообращения исрадипин эффективен не был. Напротив, хо-

роший эффект от дилтиазема был достигнут у 17,4% пациентов с явлениями гиперемии. Таким образом, наибольшей эффективности при назначении дилтиазема и исра-дипина можно ожидать при спастическом типе микроциркуляции. Исрадипин, по-видимому, может оказаться эффективным при застойном типе и противопоказан при гиперемическом типе микроциркуляции. Дилтиазем можно считать условно показанным при гиперемическом варианте регионарной гемодинамики.

Таблица 6

Типы микроциркулпции в зависимости от эффективности (ответа) на лечение

Группа I (нсрадипин Группа II (дилтпазем)

Тип микроииркуляиин Ответившие на лечение, п(%) Не ответившие на лечение, п(%) Ответившие на лечение, п(%) Не ответившие на лечение, п(%)

Нормониркуляторный 3(15) 1(10) 4(17,4) 2 (28,5)

Гнперемический 0(0) 6(60)' 4(17,4) 1 (14,5)

Спастический 10(50) 2 (20)' 11 (47,8) 2(28,5)'

Застойный 7(35) 1(10)' 4(17,4) 2 (28,5)

г- достоверность различий между отетившнми и не ответившими на лечение

Особенности параметров микроциркуляцни до начала лечения у пациен-тов.ответившнх и не ответивших на лечение, в целом совпадали с преобладающим типом микроциркуляции. В первой группе (прием исрадипина) ответившие на лечение характеризовались меньшими значениями ИМ (4,23±1,35 и 5,62±1,41 перф. ед.), АМК (1,28±0.06 и 1,51±0,07 перф. ед.) и АПК (0,32±0,05 и 0,34±0,07 перф. ед., недостоверно). Такая же тенденция прослеживалась в группе II (ПМ - 4,14±1,22 и 4,82±1,30 перф. ед., АМК 1,31 ±0,06 и 1,53±0,08 перф. ед., АПК 0,30±0,04 и 0,32±0,05 перф. ед.). В целом, можно говорить о большей наклонности к спазму приносящих сосудов и более выраженной исходной дисфункции собственных компонентов микроциркуляторного русла у больных, ответивших на лечение

В окклюзионной пробе ответившие на лечение в обеих группах отличались меньшими значениями уровня биологического нуля и повышенным РКК. Следовательно, эффект на препарат будет тем больше, чем ниже уровень биологического нуля и выше РКК, т.е. исходный спазм приносящих сосудов. Вместе с тем, по всей видимости, эффект дилтиазема в меньшей степени зависит от уровня биологического нуля.

При проведении ДП в группе ответивших на лечение степень снижения ПМ оказалась меньше, чем среди не ответивших на терапию, что отражает большую «готовность» периферических микрососудов к развитию спазма.

ВЫВОДЫ

1. Блокаторы кальциевых каналов пролонгированного действия исрадипин (ломир-вЯО) и дилтиазем (алтиазем РР) являются эффективными и безопасными антигн-пертензивными средствами при мягкой и умеренной формах гипертонической болезни. Эффективность препаратов, определяемая как нормализация САД и/или ДАД либо его снижение на 10% и более составляет 66,7% для исрадипина и 76,7% для дилтиазема. Максимальный эффект препаратов развивается через 8 недель постоянного применения и в последующем существенно не увеличивается.

2. Исрадипин оказывает преимущественное влияние на уровень ДАД, дилтиазем в одинаковой степени снижает как САД, так и ДАД. Оба препарата оказывают наибольшее влияние на ночное АД. При этом происходит нормализация монотонного типа циркадного ритма АД, и практически не изменяется исходно нормальный суточный ритм АД.

3. Антигипертензивный эффект исрадипина и дилтиазема опосредован преимущественно уменьшением ОПСС (на 20,4% на фоне приема исрадипина и на 15.7% при лечении дилтиаземом). Сердечный индекс существенно не изменяется.

4. Исрадипин и дилтиазем улучшают состояние микроциркуляцнн, главным образом за счет уменьшения явлений спазма приносящих сосудов. Дилтиазем, кроме того, разрешает явления гиперемии в микроциркуляторном русле.

5. Больные, ответившие на лечение исрадипином и дилтиаземом, характеризуются большей длительностью заболевания, более высоким уровнем среднесуточного САД и ДАД, недостаточной степенью ночного снижения АД, повышенным ОПСС. Исрадипин более эффективен у лиц с тенденцией к брадикардни, дилтиазем - у больных с наклонностью к тахикардии.

6. В группе пациентов, ответивших на лечение, преобладал спастический тип микроциркуляции. Исрадипин был неэффективен при гиперемическом типе микроциркуляции; применение препарата в этом случае бьио сопряжено с возникновением нежелательных побочных эффектов (учащенное сердцебиение, «приливы», периферические отеки).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Исрадипин н дилтиазем могут использоваться в качестве монотерапии у больных с мягкой » умеренной формами гипертонической болезни. Исрадипин целесообразно назначать при преимущественно диастолической АГ со склонностью к брадикар-дин. дилтиазем - при спстолодпастолнческой АГ с тенденцией к тахикардии. Оба препарата могут применяться при «ночной» пшертензни.

2. Наиболее оптимально назначение исрадипкна и дилтиазема больным с длительным (4-6 лет) анамнезом гипертонической болезни. Исрадипин более целесообразно назначать пожилым больным, дилтиазем - более молодым.

3. Изучение микроцнркуляции методом ЛДФ позволяет увеличить прогнозируемость эффекта антигипертензивных препаратов. Исрадипин и дилтиазем наиболее оправданы при спастическом типе периферического кровообращения.

4. Исрадипин не следует назначать при гиперемическом типе ввиду низкой эффективности. а также большой вероятности возникновения побочных эффектов, связанных с вазодилатацией. Примененне днлтиазема при гиперемическом варианте периферического кровообращения можно считать условно показанным.

СПИСОК РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Бартиева Д.М.. Подзолков В.И.. Маколкин В.И. Состояние периферической гемодинамики. как предиктор эффективности терапии антагонистами кальция длительного действия у больных гипертонической болезнью». // X Росс. нац. конгр. «Человек н лекарство». - М.; 2003. - с.109-110.

2. Маколкин В.И., Бартиева Д.М., Подзолков В.И. Состояние центральной и периферической гемодинамики у больных гипертонической болезнью на фоне лечения ал-тиаземом РР. // X Росс. нац. конгр. «Человек и лекарство». - М.; 2003. - с.258.

3. Подзолков В.И.. Бартиева Д.М., Маколкин В.И. Исрадшшн-8110: антигипертензив-ная эффективность, центральные и периферические гемодинамические эффекты у больных гипертонической болезнью. // Кардиология. - 2003. - №6. - с.33-38.

4. Маколкин В.И., Бартиева Д.М., Подзолков В.И. Оптимизация антигипертензивной терапии антагонистами кальция длительного действия с помощью лазерной доп-плеровской флоуметрин. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2003. -т.2. - №3 (приложение). Росс. нац. конгр. кардиологов. - с,198.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

Kv - коэффициент вариации

Mai, - уровень биологического нуля

АГ - артериальная гипертеизия

АД - артериальное давление

АМК - амплитуда медленных колебаний

АПК - амплитуда пульсовых колебаний

БКК - блокаторы кальциевых каналов

ВОЗ - всемирная организация здравоохранения

ГБ - гипертоническая болезнь

ДАД - диастолическое артериальное давление

ДИПН - доля измерений, превышающих норму

ДП - дыхательная проба

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ЛДФ - лазерная допплеровская флоуметрия

МОАГ - международное общество по артериальной гипертензии

МОС - минутный объем сердца

МЦР - микроциркуляторное русло

ОП - окклюзионная проба

ОПСС - общее периферическое сосудистое сопротивление

ПМ - показатель микроциркуляции

ПП - постуральная проба

РКК - резерв капиллярного кровотока

САД - систолическое артериальное давление

СИ - сердечный индекс, суточный индекс

СМАД- суточное мониторирование артериального давления

СНС - степень ночного снижения

ср. - средний

СрАД - среднегемодинамическое артериальное давление

УИ - ударный индекс

У О - ударный объем сердца

ЧСС - частота сердечных сокращений

ЭхоКГ- эхокардиография

Актуальность проблемы. Многие десятилетия заболевания сердечно-сосудистой системы доминируют в структуре заболеваемости и смертности. Ведущее место среди болезней системы кровообращения, наряду с ишемической болезнью сердца (ИБС), занимает гипертоническая болезнь (ГБ). В Российской Федерации ГБ страдает 20-30% населения. О масштабах и значимости этой «эпидемии» свидетельствует и тенденция к увеличению числа осложнений ГБ: острого и преходящего нарушения мозгового кровообращения, дисциркуляторной энцефалопатии, ретинопатии, гипертрофии миокарда левого желудочка (ГЛЖ), ИБС, сердечной недостаточности, поражения почек с исходом в хроническую почечную недостаточность. Многочисленные эпидемиологические исследования показали, что частота сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний существенно увеличивается с ростом артериального давления (АД). Но при этом значение имеет не только и не столько высота подъемов АД, сколько длительность артериальной гипер-тензии (АГ) [12,19,24,25,31].

Роль ГБ как фактора развития и прогрессирования так называемых «макрососуди-стых» осложнений, перечисленных выше, известна давно. Значительно меньшее внимание до последнего времени уделялось состоянию микрососудистого русла, изменениям периферической гемодинамики, или микроциркуляции. Вместе с тем, микрососуды претерпевают значительные изменения в процессе эволюции ГБ и, вероятно, также являются своего рода «органами-мишенями» [45,127].

Доказано, что адекватные терапевтические мероприятия способны улучшить течение ГБ и прогноз пациентов. До 1950 года средний возраст смерти больных ГБ составлял 52 года. Ситуация начала кардинально изменяться с первого десятилетия второй половины XX века, когда интернистам стали доступны первые препараты, снижающие АД [12]. В рекомендации Всемирной Организации Здравоохранения и Международного Общества по Артериальной Гипертензии (ВОЗ-МОАГ) 1999 года включены шесть групп антигипер-тензивных препаратов для первого выбора. К ним относятся диуретики, бета-адреноблокаторы, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), блокаторы кальциевых каналов (БКК), альфа-адреноблокаторы и блокаторы AT]-рецепторов [48]. Согласно проведенным клиническим исследованиям их антигипертензивная эффективность в целом практически одинакова. Вместе с тем, помимо хорошего гипотензивного эффекта, «идеальный антигипертензивный препарат» должен отвечать ряду других требований: хорошая переносимость, отсутствие угрожающих жизни побочных явлений, позитивное влияние на ремоделирование сердечно-сосудистой системы, возможность однократного приема препарата в течение суток с сохранением или улучшением циркадного ритма АД. Большую популярность среди врачей завоевали БКК, характеризующиеся высокой эффективностью, хорошей переносимостью, возможностью использования в качестве монотерапии и в различных комбинациях.

Большое значение для адекватного выбора препарата и оценки его эффективности имеет метод суточного мониторирования артериального давления (СМАД). Однако в клинических исследованиях с применением СМАД было показано, что эффективность монотерапии как правило не превышает 50-60%. Можно ли улучшить прогнозируемость эффекта того или иного антигипертензивного препарата у каждого конкретного пациента? Известно, что у больных ГБ имеет место гетерогенность типов и параметров центральной и периферической гемодинамики [32]. Возможно, принимая во внимания эту гетерогенность при выборе лечения, можно увеличить его эффективность.

Цель настоящей работы: комплексная оценка эффективности пролонгированных форм блокаторов кальциевых каналов исрадипина и дилтиазема, разработка оптимальной тактики их применения у больных мягкой и умеренной артериальной гипертензией.

Задачи исследования:

1. Оценка клинической эффективности и переносимости блокаторов кальциевых каналов исрадипина и дилтиазема у больных гипертонической болезнью.

2. Изучение циркадного ритма и вариабельности АД в течение суток у больных мягкой и умеренной артериальной гипертензией в процессе 12-недельного лечения исрадипи-ном и длитиаземом.

3. Изучение особенностей центральной гемодинамики по данным эхокардиографическо-го исследования до и после 12-недельной терапии исрадипином и дилтиаземом.

4. Изучение влияния исрадипина и дилтиазема на состояние периферического кровообращения.

5. Проведение клинико-гемодинамического сопоставления эффективности исрадипина и дилтиазема.

6. Определение оптимального индивидуализированного режима гипотензивной терапии блокаторами кальциевых каналов в зависимости от параметров суточного мониторирования АД.

7. Определение оптимального индивидуализированного режима гипотензивной терапии блокаторами кальциевых каналов в зависимости от показателей центральной и периферической гемодинамики.

Научная новизна. Проведена комплексная сравнительная клинико-инструментальная оценка антигипертензивной эффективности и переносимости блокато-ров кальциевых каналов пролонгированного действия исрадипина и дилтиазема, их влияния на циркадный ритм и вариабельность артериального давления, параметры центральной гемодинамики у больных мягкой и умеренной артериальной гипертензией. Впервые оценены изменения периферической гемодинамики в процессе лечения исрадипином и дилтиаземом пролонгированного действия. На основании полученных результатов разработаны показания к назначению этих лекарственных препаратов с учетом особенностей показателей суточного мониторирования артериального давления, центральной гемодинамики и микроциркуляции.

Практические рекомендации. Разработаны рекомендации по рациональному применению блокаторов кальциевых каналов длительного действия исрадипина и дилтиазема у больных гипертонической болезнью (мягкой и умеренной формами). По результатам работы предложены рекомендации по их использованию с учетом особенностей суточного профиля артериального давления, состояния центральной и периферической гемодинамики.

выводы

1. Блокаторы кальциевых каналов пролонгированного действия исрадипин (ломир-SRO) и дилтиазем (алтиазем РР) являются эффективными и безопасными антиги-пертензивными средствами при мягкой и умеренной формах гипертонической болезни. Эффективность препаратов, определяемая как нормализация среднесуточного АД либо его снижение на 10% и более составляет 66,7% для исрадипина и 76,7% для дилтиазема. Максимальный эффект препаратов развивается через 8 недель постоянного применения и в последующем существенно не увеличивается.

2. Исрадипин оказывает преимущественное влияние на уровень ДАД, дилтиазем в одинаковой степени снижает как САД, так и ДАД. Оба препарата оказывают наибольшее влияние на ночное АД. При этом происходит нормализация монотонного типа циркадного ритма АД, и практически не изменяется исходно нормальный суточный ритм АД.

3. Антигипертензивный эффект исрадипина и дилтиазема опосредован преимущественно уменьшением ОПСС (на 20,4% на фоне приема исрадипина и на 15,7% при лечении дилтиаземом). Сердечный индекс существенно не изменяется.

4. Исрадипин и дилтиазем улучшают состояние микроциркуляции, главным образом за счет уменьшения явлений спазма приносящих сосудов. Дилтиазем, кроме того, разрешает явления гиперемии в микроциркуляторном русле.

5. Больные, ответившие на лечение исрадипином и дилтиаземом, характеризуются большей длительностью заболевания, более высоким уровнем среднесуточного САД и ДАД, недостаточной степенью ночного снижения АД, повышенным ОПСС. Исрадипин более эффективен у лиц с тенденцией к брадикардии, дилтиазем - у больных с наклонностью к тахикардии.

6. В группе пациентов, ответивших на лечение, преобладал спастический тип микроциркуляции. Исрадипин был неэффективен при гиперемическом типе микроциркуляции; применение препарата в этом случае было сопряжено с возникновением нежелательных побочных эффектов (учащенное сердцебиение, «приливы», периферические отеки). Применение дилтиазема при гиперемическом варианте периферического кровообращения можно считать условно показанным.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Исрадипин и дилтиазем могут использоваться в качестве монотерапии у больных с мягкой и умеренной формами гипертонической болезни. Исрадипин целесообразно назначать при преимущественно диастолической АГ со склонностью к брадикар-дии, дилтиазем - при систолодиастолической АГ с тенденцией к тахикардии. Оба препарата могут применяться при «ночной» гипертензии.

2. Наиболее оптимально назначение исрадипина и дилтиазема больным с длительным (4-6 лет) анамнезом гипертонической болезни. Исрадипин более целесообразно назначать пожилым больным, дилтиазем - более молодым.

3. Изучение микроциркуляции методом ЛДФ позволяет увеличить прогнозируемость эффекта антигипертензивных препаратов. Исрадипин и дилтиазем наиболее оправданы при спастическом типе периферического кровообращения.

4. Исрадипин не следует назначать при гиперемическом типе периферического кровообращения, ввиду низкой эффективности, а также большой вероятности возникновения побочных эффектов, связанных с вазодилатацией.