Автореферат и диссертация по медицине (14.01.05) на тему:Фармакодинамическое и фармакокинетическое обоснование хронотерапии артериальной гипертонии

На правах рукописи

004616198

ФЕДОРОВА Елена Юрьевна

Фармакодннамическое и фармакокииетическое обоснование хронотерапии артериальной гипертонии

14.01.05 - кардиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

- 2 псК 2010

Москва 2010

004616188

Работа выполнена в ФГУ «Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины Росмедтехнологии»

Научный руководитель: доктор медицинских наук Научный консультант:

В.М.Горбунов

кандидат биологических наук

В.Г. Белолипецк

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук

Ю.В. Котовская

доктор медицинских наук, профессор

В.П. Жерде

Ведущая организация:

Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченов' Минздравсоцразвития РФ.

докторских и кандидатских диссертаций Д 208.016.01 при Государственном научно-исследовательском центре профилактической медицины (101990, г. Москва, Петроверигский пер., 10)

С диссертацией можно ознакомиться в читальном зале ФГУ Государственного научно-исследовательского центра профилактической медицины.

Автореферат разослан «_»_2010 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

кандидат медицинских наук Н.В.Киселева

Защита состоится «

на заседании Совета

по

защите

Список сокращений и условных обозначений

АГ - артериальная гипертония

АГП - антигипертензивные препараты

АГТ - антигипертензивная терапия

АД - артериальное давление

АД24 - суточное АД

АДВ - вечернее АД

АДд-дневное АД

АДкл - клиническое АД

АД„ - ночное АД

АДУ - утреннее АД

АК - антагонисты кальция

ВАР - вариабельность

ВУП - величина утреннего подъема

ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная

хроматография

ДАД - диастолическое АД

ИАПФ - ингибиторы

ангиотензинпревращающего

фермента

ИМ - инфаркт миокарда ИС - индекс сглаживания МИ - мозговой инсульт нед-недели ПАД - пульсовое АД ПЭ - побочный эффект САД - систолическое АД

СКАД - самоконтроль АД

СМАД - суточное мониторирование АД

СНС (АД) - степень ночного снижения (АД)

ССО - сердечно-сосудистые осложнения

ст - степень

сут - сутки

ФКИ - фармакокинетическое исследование ч - часы

ЧСС - частота сердечных сокращений асг - акрофаза amp - амплитуда

Стах- максимальная концентрация CODAS - chronotherapeutic oral drug absorbtion system

COER - controlled-onset extended-release GITS - gastrointestinal therapeutic system HOPE - Heart Outcomes Prevention Evaluation

M±m - среднее и его стандартная ошибка МАРЕС - Monitarization Ambulatoria de la Presión Arterial y Eventos Cardiovasculares max - максимум min - минимум T - время

Ti/2 - период полувыведения

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. АГ является одним из наиболее часто встречающихся ССЗ. По данным ГНИЦ ПМ, распространенность АГ среди взрослого населения в России за последние 1 О лет не изменилась и составляет ~ 40%; ~ 59% пациентов получают АГП, однако лишь у ~ 22% лечение является адекватным (Р.Г. Оганов с соавт., 2008).

Одним из путей повышения эффективности АГТ является метод хронотерапии, заключающийся в определении оптимального времени назначения АГП для достижения лучшего терапевтического эффекта и минимизации ПЭ.

В отечественной литературе сформулированы основные принципы проведения хронотерапии (Л.И. Ольбинская с соавт., 2000; Ж.Д. Кобалава с соавт., 2004). Примером успешного применения хронотерапии является многоцентровое исследование НОРЕ, в котором было показана возможность снижения частоты ССО у больных с высоким сердечнососудистым риском при вечернем назначении рамштрияа (Yusuf S., 1996). По данным 4-летнего наблюдения в исследовании МАРЕС, увеличение СНСАД, вызванное назначением АГП в хронотерапевтическом режиме, ассоциировалось со снижением риска ССО у пациентов с АГ, в т.ч. резистентной (Heimida R. et al., 2007). Имеются данные о некоторых особенностях эффекта хронотерапии пролонгированными АГП всех основных групп, что способствует возрастанию интереса к данному подходу к лечению АГ (Smolensky М.Н. et al., 2010).

Вместе с тем, остается нерешенным целый ряд конкретных методических вопросов, связанных с применением АГП в хронотерапевтическом режиме. Влияние АГП, назначаемых в режиме хронотерапии, на СП АД изучено недостаточно.

Подробно разработаны принципы анализа данных СМАД, а также совместного использования данных СМАД и СКАД, для оценки эффективности АГП. Однако информативность различных методов измерения АД, в т.ч. подробного анализа результатов СМАД применительно к хронотерапии, изучена недостаточно. В большинстве проведенных хронотерапевтических исследований имеются существенные ограничения: отсутствие сравнения с традиционными методами лечения, погрешности математического и статистического анализа. В известных исследованиях не проводилось объективного контроля за приемом препаратов с помощью ФКИ.

Цель исследования: Разработать методические подходы, позволяющие использовать амбулаторное измерение АД для объективной оценки эффективности АГП при их назначении в разное время сут. Задачи исследования:

• Сравнить эффективность лечения верапамилом и рамиприлом при использовании различных временных схем приема препаратов.

• Сопоставить влияние верапамила на СП АД с фармакокинетикой препарата при утреннем и вечернем приеме.

• Определить возможности СМАД и СКАД в оценке эффективности АГТ при использовании различных временных схем лечения.

Научная новизна. Впервые выполнено комплексное клиническое и контролируемое ФКИ для оценки эффективности пролонгированной формы верапамила - Изолтина СР при назначении его в разное время сут.

Изучена фармакокинетика пролонгированной формы верапамила при применении разных временных режимов назначения. Проведен глубокий статистический анализ зависимости «концентрация - эффект» при утреннем и вечернем приеме препарата.

Получены новые данные о влиянии хронотерапии рамиприлом на СП АД при назначении препарата в вечернее время.

Впервые проведен подробный сравнительный анализ информативности АДо,, СКАД и различных показателей СМАД в оценке эффективности хронотерапии АГ. Анализ выполнен отдельно на материале хронотерапии рамиприлом и верапамилом, а также с использованием всех полученных данных.

Практическая значимость. Показана необходимость применения амбулаторных методов исследования, в первую очередь СКАД, для объективной оценки эффективности хронотерапии АГ. Выявлены информативные в данном аспекте дополнительные показатели СМАД: СНС АД, ВАР, тах АД. На примере исследования верапамила продемонстрирована возможность применения комплексного ФКИ и фармакодинамического исследования для оценки безопасности лечения и определения причин недостаточного антишпертензивного эффекта. Показано, что назначение пролонгированной формы верапамила - ИзоптинаСР вечером позволяет получить более выраженный антигипертензивный эффект и снизить вероятность ПЭ.

Внедрение. Предложенный методический подход к лечению АГ используется Отделом первичной профилактики хронических неинфекционных заболеваний в системе здравоохранения ГНИЦ ПМ в клинических исследования АГП.

Данный метод может быть применен в кардиологической практике в амбулаторно-поликлинических условиях.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 9 работ, в том числе 2 статьи в рецензируемых журналах, входящих в Перечень ВАК.

Материалы были представлены на Российском Национальном конгрессе кардиологов в 2008 г., на XIII Европейском Конгрессе по АГ (Берлин), XIV Европейском Конгрессе по АГ (Милан), XV Европейском Конгрессе по АГ (Осло).

Апробация. Основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на заседании межотделенческой конференции по опробации кандидатских диссертаций ГНИЦ ПМ 19 июля 2010 г.

Структура и объем работы. Диссертация состоит из следующих разделов: введение, обзор литературы, материал и методы, результаты исследования, обсуждение, выводы и практические рекомендации; библиографического указателя, включающего 196 источников: 36 отечественных и 160 иностранных, изложена на 125 страницах машинописи, иллюстрирована 50 таблицами и 10 рисунками.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Характеристика материала. Были проведены два однотипных открытых сравнительнь рандомизированных перекрестных исследования. В исследование верапамила были включен 26 пациентов (8 мужчин и 18 женщин), в исследование рамиприла - 32 пациента (15 мужчин 17 женщин). Критерии включениях

• возраст больных - 31 - 80 лет;

• АГ 1 и 2 ст; в то же время стабильный характер АГ, верифицированный с помощью СМ/ (усредненные дневные величины САД > 135 мм рт. ст. и /или ДАД > 85 мм рт. ст.);

• наличие информированного согласия пациента. Критерии исключения:

• АГ 3 ст и/или чрезмерно высокий уровень АД по данным СМАД (усредненные дневные величины САД> 170 мм рт. ст. и /или ДАД > 110 мм рт. ст);

• противопоказания к приему изучаемых препаратов;

• низкая приверженность лечению; необычный режим дня, затрудняющий анализ СП АД;

• симптоматическая АГ;

• серьезные нарушения сердечного ритма;

• наличие сопутствующих заболеваний, требующих постоянной дополнительной медикаментозной терапии.

Протокол исследования. Пациенты, включенные в первое исследование, получали препара верапамил (Изоптин СР), участники второго - рамиприл (Хартил). ФКИ выполнялось тольк при изучении верапамила. Перед включением на 2 нед была отменена АГТ. По окончани периода отмены проводилось исходное СМАД, на основании результатов которого делалос заключение о возможности включения пациента в исследование. Исследование состояло из 2 недельного периода «отмены», двух 3-недельных периодов монотерапии верапамилом и 7-дневного «контрольного» периода отмены ранее назначавшейся терапии (рисунок 1). По завершении периода «отмены» каждый пациент принимал верапамил в дозе 120-240 мг/сут. Время приема препарата (утром или вечером) устанавливалось методом случайных чисел. После 10 дней терапии при недостаточном антигипертензивном эффекте (АДКЛ >140/90 мм рт. ст.) на плановом осмотре доза препарата увеличивалась до 240-360 мг/сут. В конце первого курса лечения в условиях стационара в течение сут одновременно выполнялось контрольное СМАД и ФКИ. После окончания ФКИ в течение 7 сут осуществлялся период отмены ранее назначенной терапии, после которого каждый пациент принимал верапамил в другое время сут по сравнению с первьм курсом (утром или вечером). Схема выполнения СМАД и ФКИ на фоне 3-недельной монотерапии верапамилом была аналогичной. На протяжении всего исследования, за исключением времени назначения СМАД, пациенты проводили СКАД. Схема исследования рамиприла была аналогичной, но без выполнения ФКИ.

Рандомизация методом случайных чисел

Л Ч

О

&

г

S3

ФД

утро

вечер

ФК

2-х

5 IN

вечер

утро

48ч*»*

I/-2-3-4-5-6-7-8-9-10-1I/-12/-13 точки

АД»

СМА^*

СКАД**

* 15 мин/30 мин ** ЗУ/З*_

Рис.1 Дизайн исследования

АДкл измеряли стандартным анероидным сфигмоманометром с точностью до 2 мм рт. ст. в положении сидя, после 15 мин отдыха 3 раза с интервалами 1 мин при каждом посещении врача.

СМАД осуществлялось с помощью портативной системы регистрации АД (модели 90207 и 90217, Spacelabs Medical, США), запрограммированной на измерение уровня АД в дневное время (7.00 - 23.00) каждые 15 мин, в ночное время (23.00 - 7.00) - каждые 30 мин. У всех пациентов было выполнено 3 СМАД, во время которых больные вели подробный дневник, использовавшийся при анализе характеристик СП АД. Отбор пациентов в исследование проводился на основании результатов исходного СМАД. Во время проведения СМАД в стационаре пациентам был рекомендован режим активности, максимально приближенный к амбулаторному.

СКАЛ выполнялся с помощью соответствующего международным стандартам точности автоматического электронного тонометра (AND UA - 767РС, JAPAN), снабженного функцией памяти, по заранее оговоренным правилам и в определенном режиме. АД измерялось 3 раза в положении сидя на одном и том же плече рабочей руки после 10 мин отдыха с 1 - 2 минутными интервалами между измерениями утром после пробуждения (до завтрака) и вечером перед сном в течение всего периода исследования.

ФК исследование состояло из 2 частей: определение параметров фармакокинетики верапамила на фоне утреннего (с 8.00 ч утра до 8.30 ч утра следующих сут) и вечернего приема препарата (с 20.00 ч до 20.30 ч следующих сут). У каждого участника исследования было получено 26 значений концентрации верапамила в крови (по 13 значений в каждой из частей исследования).

Для определения концентрации неизмененного верапамила в плазме крови больных в ФКИ использовалась ВЭЖХ с флуоресцентным детектированием (рисунок 2);

У ел они н хроматографировання

. Колонка: ReproSil 80 SCX, 5 мкм, | 250x4,0 мм.

| Режим элюмров£7«ыя;изократический

Подвижная фаза: 40 % ацегонитрила и I 60% раствора КН,Р04(рН 5,5) -1 Скорость потока: 0,7 мл/мин

Й Температура колонки: 25°С

¿1 Объем вкола: 20 мкл

:} Длина волны возбуждения: 210 нм

Я Длина волны испускания: 320 нм

j Время удерживания: 6,4 мин

Время анализа: 8 мин

Предел обнаружения — 3 нг/мл

Примечание: А — «интактная» плазма,

В — плазма крови пациента, получавшего верапамил (Изоптин CP)

Рис.2 Определение верапамила в плазме крови человека методом ВЭЖХ с флуоресцентным детектированием

Статистический анализ

Статистический анализ данных проводился в два этапа. На первом этапе был выполнен предварительный анализ результатов СМАД и СКАД. Оригинальные данные СМАД и СКАД не редактировались. На втором этапе проводилось обобщение результатов.

Предварительный анализ результатов. Для предварительного анализа результатов СМАД наряду с системой SAS (Statistical Analysis System) использовались специальные статистические пакеты ABPM-FIT и CV-SORT (Zuther P. et al., 1996).

Изучались следующие основные группы показателей СМАД (всего ~ 500 характеристик):

• Усредненные показатели СП АД и их аналоги (в т. ч. средневзвешенные, «корригированные средние»), а также амбулаторное ПАД.

• Показатель «нагрузки давлением»: индекс времени - процент времени, в течение которого САД или ДАД превышают пороговые значения (140/90 -120/80 мм рт. ст.).

• Показатели CP АД:

S СНС АД (%) вычисляли по формуле: ((АДц - АДн)/АДд)х100%; продолжительность дневного и ночного периодов определяли на основании дневника пациента; S анализ амплитудных и фазных характеристик проводили с помощью метода Фурье, оценивались специальные показатели: amp, acr - за 24 ч и 12 ч - на основании «сглаженного» графика;

S специальный показатель % ритма, показывающий насколько хорошо модель анализа Фурье описывает вариабельность данных.

• Фактические и предсказанные с помощью анализа Фурье max и min значения АД и время их возникновения.

• ВАР АД для САД, ДАД, АДср и ПАД в различные периоды сут, которые рассчитывались как [SD] от средних величин.

• Показатель равномерности антигипертензивного эффекта - ИС («smoothness index») определяли как величину, обратную коэффициенту вариации почасовых эффектов препарата (Rizzoni D.etal., 1997).

Изучались следующие показатели СКАД:

• усредненные показатели САД, ДАД, АДср. и ПАД для утра и вечера;

• условное «24 - значение» для тех же показателей (полусумма усредненных утренних и вечерних показателей);

• условная ВУП - разность усредненных утренних и вечерних показателей СКАД. Обобщение результатов. Применялись стандартные статистические методы: вычисление

средних, стандартных ошибок (М±т), достоверность различий определялась с помощью t -критерия Стьюдента (двухвыборочного и парного) и критерия Фишера (F — тест). Проводился дисперсионно-ковариационный анализ с использованием процедур PROC GLM (General Linear Model - общая линейная модель дисперсионного анализа), PROC LOGISTIC и MIXED (дисперсионный анализ смешанного типа).

Применялись следующие специальные методы статистического анализа;

• «расстояние Махаланобиса» (К.Рао, 1968) - возможность на основании тех или иных показателей СКАД и СМАД различать два класса данных (в данном случае исходные данные и результаты лечения);

• для оценки взаимосвязи концентраций верапамила в крови и уровней АД использовались парные ранговые корреляции (по Спирмену). Вначале проводился индивидуальный корреляционный анализ. Затем с помощью Z - трансформаций индивидуальных корреляций проводилось обобщение результатов.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Результаты исследования верапамила

Средний возраст 26 пациентов, включенных в исследование, составлял 58,7±2,2 лет, средний ИМТ 28,9±0,9 кг/м2.

Причины исключения из исследования (п=15): отказ от выполнения протокола - 4 пациента; ПЭ препарата - 6 пациентов; недостаточный антипертензявный эффект монотерапии - 4 пациента; 1 пациент был исключен из ФКИ в связи с носитеяьством вирусного гепатита С. Из 15 выбывших 3 больных были исключены после выполнения первого ФКИ: 2 - в связи с отказом выполнения протокола, 1 пациент - в связи с появлением ПЭ препарата (аллергическая реакция в виде бронхообструктивного синдрома). Исследование закончили 11 пациентов (4 мужчин и 7 женщин), средний возраст 60,0±1,9 лет, средний ИМТ 31,2±0,6 кг/м2.

Исходная доза верапамила составила 207,3±17,0 мг/сут, итоговая доза - 240,0±16,3 мг/сут. Группы пациентов, начавших прием верапамила утром и вечером, достоверно не отличались по уровню исходного АД. Достоверный антигипертепзивный эффект в отношении усредненных показателей АД был достигнут только при вечернем назначении препарата (таблица 1). При анализе АДи, не было выявлено достоверных различий антигипертензивного эффекта при разных режимах назначения верапамила. Достоверные различия антигипертензивного эффекта при двух режимах назначения препарата были зарегистрированы только на основании результатов СКАД; при вечернем приеме снижение утреннего АД было более выраженным.

Таблица 1

Влияние верапамила на показатели АД«.,, СМАД и СКАД при утреннем и вечернем назначении препарата

Показатели Исходно (М±т) Утро(М±т) Вечер(М±т)

По результатам измерения АДкл:

САД (мм рт. ст.) 147,8±2,3 140,0±4,1 135,9±4,1*

ДАД (мм рт. ст.) 91,9±1,2 I 84,9±2,2* 85,7±2,2*

ЧСС (уд. в мин.) 73,5±1,1 1 70,5±1,9 70,4±2,0

По результатам СМАД:

САД24 (мм рт. ст.) 135,5±2,4 130,2±2,6 126,1 ±2,4*

ДАД24 (мм рт. ст.) 81,6±1,6 77,3±1,7 75,0±1,6**

САД, (мм рт. ст.) 142,4±1,9 137,6±2,1 133,8±1,9**

ДАДд(ммрт. ст.) 88,5±1,8 84,3±1,9 81,2±1,8**

САД„ (мм рт. ст.) 132,0±3,1 126,5±3,3 122,2±3,1*

ДАД„ (мм рт. ст.) 78,1±1,9 73,9±2,1 71,8±1,9*

ЧСС24 (уд. в мин) 73,5±1,0 67,1±1,1***л 70,5±1,0*л

ЧССд(уд. в мин) 83,1±1,3 75,2±1,5*** 77,3±1,3**

ЧСС„ (уд. в мин) 68,6±1,1 63,1±1,2**л 67,1±1,1л

ИССАД/ДАД - 0,48±0,12/0,5 0±0,10 0,67±0,10/0,67±0,09

По результатам СКАД:

САДУ (мм рт. ст.) 146,1±1,5 144,6±1,2Л 139,7±1,6**л

ДАДу(мм рт. ст.) 90,0±0,9 88,3±0,8Л 85,7±1,0***л

АДср.у (мм рт. ст.) 108,4±1,0 106,7±0,8Л 103,4±1,1***л

ЧСС24 74,6±1,0 73,2±0,8Л 76,6±1,0Л

ЧССВ 15,Ш,1 73,7±0,9ЛЛЛ 79,0±1,1*ЛЛА

ВУП САД24 (мм рт. ст.) 2,6±1,8 2,1±1,4*лл -4,5±1,9*лл

ВУП ДАД24 (мм рт. ст.) 2,2±1,2 3,2±0,9Л -0,9±1,3Л

ВУП АДср.24 (мм рт. ст.) 2,3±1,3 2,8±1,0ЛЛ -2,1*1,3*^

Примечание: в - вечерний период; д - дневной период; н - ночной период; у - утренний период;

*р< 0,05; "р<0,01; ***р<0,001 -достоверность относительно исходного показателя. Л р<0,05; ** р<0,01; ЛЛАр <0,001- достоверность показателей у в.

Верапамил оказывал достоверный отрицательный хронотропный эффект, более выраженный при утреннем назначении (рисунок 3).

Время

Рис.3 Влияние верапамила на СП ЧСС

Два режима приема верапамила не оказывали существенного влияния на СР АД (рисунок 4). Исключение составляет достоверный сдвиг 12-часовых асг АД и ЧСС24 на более позднее время

при вечернем назначении препарата (таблица 2).

Таблица 2

Влияние верапамила на показатели СР АД и некоторые другие показатели СМАД

Показатели Исходно (М±ш) Утро (М±т) Вечер (М±т)

Показатели СР АД:

СНС САД % 7,1±1,9 7,8±2,1 8,6±1,9

СНС ДАД% 11,8±2,2 12,3±2,4 11,9±2,2

СНС АДср % 9,7±2,0 10,0±2,2 10,2±2,0

СНС ЧСС % 17,1±1,5 15,8±1,7 12,8±1,5

% ритма АДср. 51,5±2,2 47,7±4,2 50,5±4,0

асг САД12 (ч) 8,6±0,2 9,1±0,4Л 10,4±0,4***л

асгДАД,2(ч) 9,0±0,2 9,4±0,3Л 10,2±0,3**л

асгАДср.12(ч) 8,7±0,2 9,1±0,4Л 10,2±0,4**л

асг ЧСС24 (ч) 14,9±0,4 13,7±0,7ЛЛЛ 17,9±0,6***АЛЛ

Другие показатели:

тах САД„ (мм рт. ст.) 149,3±2,7 144,8±2,9Л 136,4±2,7**л

шах АДср.н (мм рт. ст.) 114,7±2,2 108,4±2,4Л 100,2±2,2***л

ВАР САДН (мм рт. ст.) 10,4±0,7 11,(Ш),7Л 8,4±0,7*л

ВАР АДср.н (мм рт. ст.) 9,8±0,6 9,5±0,7АЛ 6,7±0,6**лл

Примечание: н - ночной период;

* р< 0,05; **р<0,01; *"р<0,001-достоверность относительно исходного показателя. л р<0,05; ^ р<0,01; лллр <0,001 - достоверность показателей у уб в.

Антигипертензивная терапия верапамилом вызывала изменения некоторых дополнительных показателей СМАД. Наиболее выраженной оказалась динамика ночных max САД и max АДср.: при вечернем назначении препарата их величина снижалась на ~ 13 - 14 мм рт. ст. Вечерний прием верапамила приводил к достоверному снижению ВАР САД и ВАР АДср. в ночное время.

Время

Рис.4 Влияние верапамила па СП АД

Прием верапамила при разных временных режимах у обследованных пациентов не вызывал клинических проявлений гипотонии.

Наибольшее количество ПЭ верапамила, наблюдалось при утреннем приеме: всего 5: в 3 случаях - запоры, в 2 - головная боль. При вечернем приеме зарегистрирован 1 ПЭ -бронхообструктивный синдром.

Результаты фармакокинетпческого исследования верапамила

Достоверные различия двух режимов приема наблюдались ДЛЯ Сщах и Тш (таблица 3). Утренний прием препарата приводил к достижению более высокой Стах верапамила в крови, тогда как при вечернем назначении Стах препарата достигалась более медленно и была почти в 2 раза меньше, а Тш - в 1,5 раза больше (рисунок 5).

Динамика индивидуальных концентраций верапамила внутри группы значительно различалась. Для оценки взаимосвязи концентрации верапамила и динамики АД в течение сут был проведен корреляционный анализ для двух режимов приема.

При вечернем назначении отмечалась достоверно более высокая корреляция (Р<0,05) между снижением САД и концентрацией препарата (рисунок 5).

Таблица 3

Фармакокинетнческие параметры верапамнла у больных АГ на фоне регулярного приема препарата Изоптин СР в дозе 240 мг (п=11)

Параметры AUCo-t (нг*ч /мл) Т„шх (ч) Cm„ (иг/мл) Тш(ч) Сшн/ AUCo-i (ч1)

На фоне утреннего приема

Mean 1939 5,09 239,7* 12,50** 0,1203

SD 945 2,17 152,3 3,48 0,0417

На фоне вечернего приема

Mean 1669 6,55 148,6 22,57 0,0989

SD 733 2,77 107,4 15,24 0,0375

Примечание: АиСси - площадь под кривой «концентрация-время»,

Сши - максимальная концентрация, Т„„ - время достижения Ст„; * - р<0,05, ** - р<0,01 у уб в.

Т. о., вечерний прием данной формы верапамила предпочтительнее, поскольку позволяет получить более выраженный и устойчивый эффект при меньшей вероятности ПЭ.

Время после приема препарата (ч)

Примечание: г - коэффициент корреляции между концгнтрацией верапамила и динамикой САД

Рис.5 Фармакокинетнческие профили верапамила при утреннем и вечернем приеме

Результаты ФКИ позволили подтвердить высокую приверженность пациентов предложенным схемам лечения.

Результаты исследования рамиприла

Средний возраст 32 пациентов, включенных в исследование, составлял 57,3±2,0лет, средний ИМТ 27,7±0,7 кг/м2. Причинами исключения были: отказ от участия в исследовании -3 пациента; недостаточный антигипертензивный эффект монотерапии рамиприлом -3 больных; ПЭ - 2 пациента (подробнее - см. ниже). Группы пациентов, начавших прием рамиприла утром и вечером, достоверно не отличались по уровню исходного амбулаторного АД. Исследование закончили 24 пациента (11 мужчин и 13 женщин), средний возраст 59,2±2,3 лет средний ИМТ 28,4±0,8 кг/м. Исходная доза рамиприла составила 6,0±0,4 мг/сут, итоговая доза 8,9±0,7 мг/сут.

Таблица 4

Влияние рамиприла на показатели АДкл, СМАД и СКАД при утреннем и вечернем назначении препарата

Показатели Исходно (М±ш) Утро (М±ш) Вечер (М±т)

По результатам измерения АД*.-,:

САД (мм рт. ст.) 144,9±1,7 135,5±2,1*** 131,0±2,1***

ДАД (мм рт. ст.) 93,6±1,0 8б,1±1,3*** 84,2±1,3***

ЧСС (уд. в мин) 73,2±1,0 71,5±1,2 70,4±1,2

По результатам СМАД (усреднение на основании анализа Фурье):

САДЫмм рт. ст.) 139,3±1,4 129,5±1,7*** 131,8±1,7**

ДАД24 (мм рт. ст.) 85,7±1,0 80,2±1,2*** 81,5±1,2**

АДсрл (мм рт. ст.) 104,7±1,1 97,8±4*** 99,5±],4**

САД, (мм рт. ст.) 143,3±1,3 134,0±1,6***Л 138,2±1,7*л

ДАД, (мм рт. ст.) 90,1±0,9 84,3±1,1***л 87,7±1,2Л

АДСр.д (мм рт. ст.) 108,8±1,1 101,9±1,3***л 105,9±1,4Л

САДн (мм рт. ст.) 130,2±1,8 120,7±2,3** 118,8±2,3***

ДАДн (мм рт. ст.) 76,9±1,4 70,8±1,7** 69,8±1,7**

АДср „ (мм рт. ст.) 96,1±1,5 88,8±1,9** 87,1±1,9***

ИССАД/ДАД - 0,67±0,09/0,57±0,07 0,54±0,10/0,41 ±0,07

По результатам СКАД:

ВУПСАД 1,б±1,4 1,Ш,4Л -3,4±1,4*л

ВУПДАД 3,6±0,8 3,6±0,8Л 0,5±0,8*л

ВУП АДср. 2,9±0,9 2,7±0,9ЛЛ -0,8±0,9**лл

Примечание: в - вечерний период; д - дневной период; н - ночной период; у - утренний период;

*р< 0,05; **р<0,01; "*р<0,001 - достоверность относительно исходного показателя; л р<0,05; ** р<0,01; лллр <0,001- достоверность показателей у уб в.

Прием рамиприла в утреннее и вечернее время вызывал достоверный антигипертензивный эффект и нормализацию средних величин АД по результатам АДщ,, СМАД и СКАД (таблица 4). При анализе АДм не было выявлено значимых различий антигипертензивного эффекта при

разных временных режимах назначения рамиприла. По результатам СМАД, утренний прием рамиприла приводил к более выраженному снижению среднесуточных уровней АД. Достоверные различия уровней дневного АД при утреннем и вечернем назначении препарата были получены только при усреднении показателей на основе анализа Фурье (таблица 4).

Изменения СР АД значительно отличались при утреннем и вечернем назначении рамиприла (таблица 5).

Таблица 5

Влияние рамиприла на показатели СР АД и некоторые другие показатели по результатам СМАД)

Показатели Исходно (М±т) Утро(М±т) Вечер(М±т)

Показатели ритма

СНС САД % 8,4±1,0 8,6±1,0Л 12,5±1,1**А

СНС ДАД % 12,6±1,2 13^1,2™ 18,6±l,3*tAA

СНС АДср. % 10,1±1,2 10,9*1,2™ 15,6±1,2**лл

% ритма АДср. 54,9±2,1 51,4±2,7 58,3±2,7

amp САД24 (ч) 11,1±0,9 11,0±1,0ЛЛ 15,5±1,0**лл

amp ДАД24 (ч) 9,7±0,6 9,9±0,8Л 12,6±0,8**л

amp АДср.24 (ч) 10,1±0,5 10,1±0,8ЛЛ 13,1±0,8**лл

асг АДср.24 (ч) 15,5±0,5 14,3±0,7Л 16,1±0,7Л

Другие показатели

П max АДср.24 119,2±1,3 111,9±1,6***л 116,9±1,6Л

max АДСр.д (мм рт. ст.) 133,8±1,7 128,2±1,7*л 133,2±1,8Л

ВАР САД24 (мм рт. ст.) 14,3±0,6 14,9±0,6Л 16,7±0,6**л

Примечание: в - вечерний период; д - дневной период; у - утренний период; П -предсказанный;

*р<0,05; **р<0,01; **р<0,001 - достоверность относительно исходного показателя. лр<0,05;' 'р<0,01; ^^р <0,001 - достоверность показателей у уя в.

Вечерний прием рамиприла в отличие от утреннего приводил к улучшению показателей: отмечено достоверное увеличение СНС АД и 24-часовых amp САД, ДАД и АДср. (рисунок 6).

При утреннем назначении рамиприла было выявлено достоверное снижение величины предсказанных и фактических max АД (таблица 5).

Оба режима приема рамиприла не вызывали клинических проявлений избыточного антигипертензивного эффекта и не потребовали исключения из исследования.

При назначении рамиприла ПЭ были редкими - 2 случая: зудящая сыпь - 1 пациент (при вечернем приеме), сухой кашель -1 пациент (при утреннем назначении).

Время

Рис.6 Влияние рамиприла на СП АД

Информативность показателей амбулаторных методов измерения АД

Для определения возможностей СКАД и СМАД при оценке эффективности хронотерапии изучалась информативность всех рассматриваемых в работе показателей амбулаторных методов измерения АД в исследовании каждого препарата. Затем был проведен объединенный анализ информативности показателей СМАД и СКАД для 2 препаратов.

Под информативностью признаков понимали возможность на их основании различить 2 класса данных; это - эффекты утреннего и вечернего назначения препаратов. На представленной схеме (рисунок 7) признак 2 позволяет более точно различать 2 класса данных и, следовательно, его информативность выше. Различия были ранжированы на основании расстояния Махаланобиса и I - критерия. Достоверные значения I - критерия превышали 1,96.

Рис.7 Варианты информативности признаков при сравнении двух схем лечения

Анализ результатов двух исследований позволил выделить группы показателей, наиболее отличающихся («чувствительных») при сравнении эффективности двух временных режимов лечения (по трем методам измерения АД) (таблица 6).

Таблица б

Информативность основных показателей АД кл, СМАД и СКАД (объединенные результаты двух исследований)

Показатели t - критерий Р

АД<л 0,82-1,70 нд

По данным СМАД:

САД 0,20-1,25 нд

ДАД 0,26-1,28 нд

СНС АД 2,18-2,29 <0,05

% ритма АД 0,13-2,20 нд - 0,05

атр24 АД 2,90-3,73 <0,01- 0,001

ашр!2АД 0,26-1,36 нд

acri2 АД 0,72-1,15 нд

асг24АД 1,39-2,03 нд - 0,05

ВАР АД 0,32-2,07 нд - 0,05

тах АД 2,30-2,47 <0,05

Ттах АД 0,60-2,53 нд - 0,05

min АД 0,08 -1,49 нд

Т min АД 2,40-4,41 <0,05-0,001

По данным СКАД:

САД 0,34-1,79 нд

ДАД 0,75 -2,06 нд - 0,05

АДср. 0,61 -2,06 нд - 0,05

ВУП АД 3,80-4,28 <0,001

Низкая информативность АД0 и усредненных показателей СМАД (в т. ч. рассчитанных на основании анализа Фурье) свидетельствует о примерно равной антигипертензивной эффективности утренней и вечерней схем назначения препаратов. Высокой информативностью характеризовались некоторые показатели ритма (СНС АД, АМГЬО и дополнительные показатели (время наступления фактических min АД).

Отмечена высокая информативность ВУП АД, рассчитанной на основании СКАД.

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

На протяжении последнего десятилетия проведен ряд исследований антигипертензивного эффекта ИАПФ, в т.ч. рамиприла, в хронотерапевтическом режиме. По данным литературы последних лет, можно отметить, что вечерний прием ИАПФ приводит к условному улучшению показателей CP: увеличению СНСАД и переходу части пациентов - «nondipper» в разряд «dipper» - СНС в пределах 10-20%.

В настоящем исследовании также было отмечено достоверное увеличение СНС АД при вечернем назначении рамиприла. Обращает на себя внимание достоверное увеличение апзр24 САД, ДАД и АДср. Эти результаты иллюстрируют модификацию формы кривой при хронотерапии рамиприлом в сторону «идеальной синусоиды».

Улучшение показателей CP при хронотерапии может иметь прогностическое значение. Нормализация CP в исследовании МАРЕС при применении принципов хронотерапевтического подхода ассоциировалась со снижением частоты ССО - ИМ и МИ. По результатам многоцентрового исследования НОРЕ, вечернее назначение рамиприла у пациентов высокого риска приводило к снижению частоты смерти, ИМ и МИ. В субисследовании НОРЕ, охватывавшем малую выборку пациентов из цитируемого исследования, улучшение показателей CP - увеличение СНС АД на фоне вечернего приема рамиприла - было показано по результатам СМАД. По мнению авторов, такая динамика СНС АД может быть одним из объяснений уменьшения числа серьезных ССО в группе активной терапии рамиприлом.

По данным предшествующих работ, вечернее назначение рамиприла, в общем, было более эффективным в отношении основных показателей СМАД, что подтверждают, в частности, и результаты НОРЕ. В настоящем исследовании достоверных различий динамики величин АД24 при утреннем и вечернем приеме рамиприла не отмечалось (таблица 4). Более того, при усреднении показателей СМАД с помощью анализа Фурье было показано, что утреннее назначение рамиприла вызывало более выраженное снижение уровня АДд и предсказанного max АДСр.24 (р<0,05) по сравнению с вечерним. Следовательно, утреннее назначение рамиприла было более эффективным.

Т. о., каждый из режимов назначения рамиприла имеет свои преимущества и ограничения.

Интерес к изучению хронотерапии верапамила связан с появлением пролонгированных форм препарата и широким распространением СМАД. Разработано несколько форм верапамила с замедленным высвобождением препарата, предназначенных специально для вечернего приема, наиболее известные среди них - CODAS и COER.

В настоящее время сведения об эффекте хронотерапии АК весьма разнородны. Исследование хронотерапии исрадипина и клинидипина показали одинаковую эффективность утреннего и вечернего назначения препаратов в отношении усредненных показателей АД, тогда как вечерний прием пролонгированной формы дилтиазема и нифедипина GITS был более эффективным по сравнению с утренним.

По данным СКАД, вечернее назначение верапамила вызывало более выраженный антигипертензивный эффект.

Отрицательный хронотропный эффект верапамила - достоверное урежение ЧСС24 и ЧСС„ -был более выраженным при утреннем приеме препарата. Вероятно, этот эффект можно объяснить особенностями фармакокинетики верапамила: при утреннем назначении отмечено более быстрое нарастание уровня препарата в крови по сравнению с вечерним; пик концентрации при вечернем приеме был менее выражен (рисунок 3). Меньший хронотропный эффект вечернего назначения верапамила, по-видимому, связан с уменьшением кровотока и метаболизма препарата в печени, а также со структурными особенностями конкретной пролонгированной формы верапамила. Вечернее назначение верапамила вызывало достоверное снижение ВАР АД„, несмотря на сравнительно небольшое число наблюдений. В то же время, в ряде исследований представлены данные об увеличении ВАР АД при терапии дигидро-пиридиновыми АК, что интерпретируется как неблагоприятный эффект препаратов.

Разные режимы приема верапамила практически не оказывали влияния на СНСАД, что согласуется с данными литературы, посвященными хронотерапии разными группами АК. Большинство АК не оказывают влияния на СНС АД, в т.ч. и при вечернем приеме. По имеющимся данным, хронотерапия лишь двумя препаратами (исрадипин и нитрендипин) приводила к увеличению СНС АД.

Т.о., при проведении хронотералевтических исследований могут быть получены различные результаты. Более выраженный антигипертензивный эффект был выявлен при вечернем назначении верапамила и утреннем назначении рамиприла. Хронотерапия рамиприлом модифицировала показатели CP АД: СНС, amp, асг, а также шах АД, и max АД24- При вечернем назначении верапамила отмечался менее выраженный отрицательный хронотропный эффект, а также достоверные изменения асг, ВАР АДН и max АД„. Следовательно, в настоящей работе анализируются два исследования с существенно отличающимися результатами.

Необходимо отметить одну важную общую черту в двух разных фрагментах исследования. Вечерний прием АГП может вызывать избыточное снижение АД, негативно влияющее на перфузию миокарда и головного мозга. В работе не было отмечено клинических проявлений избыточного гипотензивного эффекта; не выявлено также значительной динамики абсолютных величин min АД ,. Веским аргументом в пользу безопасности вечернего приема рамиприла является снижение риска развития ССО, в частности, уменьшение риска МИ на 32% в исследовании НОРЕ.

Т.о., вечерний прием тех или иных АГП при наличии достаточного научного обоснования, в настоящее время вполне может быть рекомендован.

Использование ФКИ при изучении АГП имеет важное практическое значение: фармакокинетика позволяет количественно оценить связи между концентрацией препарата и фармакологическим эффектом (терапевтическим и ПЭ), определить терапевтический диапазон препарата, границы безопасности - отношение дозы препарата, вызывающей ПЭ, к дозе, вызывающей целевое действие. Т.о., использование фармакокинетики в клинических исследованиях существенно расширяет возможности последних и позволяет точнее оценить безопасность препаратов.

При утреннем и вечернем приеме верапамила были выявлены достоверные и весьма значительные различия для следующих фармакокинетических параметров: Стах и Т^. При утреннем приеме Сти препарата значительно (в 1,5 раза) превышала таковую при вечернем назначении верапамила, тогда как Т1/2 было в 2 раза меньше, чем при вечернем приеме. Обращает на себя внимание замедленное всасывание и выведение верапамила при двух режимах назначения по сравнению с известными данными (рисунок 3). По-видимому, это связано с возрастными особенностями фармакокинетики верапамила.

Отмечена высокая вариабельность значений концентраций и фармакокинетических параметров, что характерно для препарата, подвергающегося экстенсивному метаболизму при участии фермента СУР ЗА4, характеризующегося полиморфностью.

Возможность подробного изучения динамики концентрации верапамила в крови обеспечивалась забором большого количества образцов крови - 13 - за время одного ФКИ, что позволило сопоставить данные с результатами СМАД; в большинстве ФКИ мониторируется лишь одна точка - контроль приема препарата.

Совместный анализ данных ФКИ и СМАД с использованием парных ранговых корреляций по Спирмену продемонстрировал более высокую корреляцию при вечернем приеме препарата по сравнению с утренним: например, для САД - 0,30 уб 0,12 (рисунок 3). Следовательно, вечернее назначение пролонгированной формы верапамила представляется более целесообразным, т.к. дает более выраженный терапевтический эффект при меньшей вероятности ПЭ.

Применение СМАД во время ФКИ значительно повышает информативность результатов. Проведение только ФКИ позволяет определить безопасность лечения, но без использования СМАД может привести к неточным суждениям об эффекте АГП, основанном лишь на данных о его концентрации. СМАД оценивает динамику АД, но не дает представления о причинах того или иного влияния АГП на СПАД или недостаточной эффективности терапии. Совместное использование двух методов позволяет получить наиболее объективную информацию о действии лекарственного средства, динамике его концентрации и оценить их взаимосвязь. Поэтому для глубокого изучения новых форм АГП, в принципе, целесообразно проведение комплексного фармакодинамического исследования - с использованием СМАД или СКАД - и ФКИ, которое позволяет выбрать оптимальную и безопасную схему приема АГП и определить причины возможной неэффективности лечения. ФКИ дает возможность осуществлять объективный контроль приема АГП в установленном режиме.

Однако даже при проведении такого комплексного хронотерапевтического исследования АГП сохраняются проблемы в интерпретации результатов амбулаторного измерения АД. Была изучена информативность АД™, СМАД и СКАД при сравнении эффективности вечернего и утреннего назначения двух препаратов (объединенный анализ). Напомним, что при отдельном рассмотрении эффектов лечения каждым препаратом были получены весьма разнородные результаты. Совместный анализ проводился для того, чтобы результаты с определенной долей осторожности можно было распространить на хронотерапию в целом.

Такой объединенный анализ выявил сравнительно низкую информативность АДКЛ и даже усредненных величин СМАД, в т.ч. рассчитанных с помощью анализа Фурье, что, с одной

стороны свидетельствует о примерно равноценном антигипертензивном эффекте при утреннем и вечернем назначении, а с другой - о невозможности зафиксировать тонкости хроно-терапевтического эффекта при традиционном измерении АД. Однако была показана высокая информативность результатов СКАД. Данный метод имеет ряд преимуществ, существенных для оценки хронотерапии АГ. Использование СКАД дает представление о динамике и длительности АД до назначения лечения и на фоне терапии, позволяет контролировать регулярность приема препарата и оценить приверженность больного лечению. СМАД в исследовании переносилось пациентами несколько хуже, в то время как СКАД «приветствовался» и проводился весьма корректно. СКАД может дать представление о равномерности и продолжительности антигипертензивного эффекта. В частности, СКАД дал возможность проконтролировать уровень АД, соответствующий последней 13-й точке ФКИ - следовой концентрации - через 48 ч после приема препарата. По мнению многих авторов, возможность длительного наблюдения за уровнем АД с помощью СКАД на фоне лечения позволяет зафиксировать недостаточный и нестабильный антигипертензивный эффект в связи с неадекватной дозой препарата или его неэффективностью и корректировать терапию. Очевидно, эти преимущества существенны и для объективной оценки хронотерапии АГ. Метод СКАД обладает многими из специфических преимуществ, присущих СМАД, но является более доступным. СКАД характеризуется высокой воспроизводимостью и возможностью «жесткого» контроля АД в стандартных условиях в наиболее «уязвимый» утренний период. Статистическая мощность СКАД уступает таковой СМАД, однако метод позволяет контролировать не только основные показатели АД в течение дня, но и рассчитать показатели, более характерные для СМАД: ВАР, ИС, коэффициент «утро/вечер», а также ВУП, проанализированную в исследовании.

При проведении АГТ в двух режимах показатели утреннего и вечернего СКАД приобретали разное смысловое значение. При утреннем приеме препарата измерение АДу условно отражало точку «конечного эффекта», тогда как вечерний показатель позволял оценить точку наиболее выраженного - «пикового» - эффекта. При вечернем приеме препарата соотношение менялось на противоположное.

При анализе результатов СКАД рассматривали индексы, условно названные «АД24» -полусумма утреннего и вечернего значений, и «ВУП» - разность утреннего и вечернего значений АД. Последний показатель, по данным объединенного анализа, характеризовался высокодостоверной информативностью в оценке хронотерапии АГ. Важным преимуществом такого подхода к определению ВУП в отличие от используемого для СМАД, может быть отсутствие взаимозависимости со СНС АД.

Результаты анализа данных подтверждают высокую надежность СКАД как метода оценки эффективности АГТ в таком малоизученном аспекте, как хронотерапия.

Заслуживает внимания достоверная информативность некоторых специальных показателей СМАД.

Высокая информативность ВАР АДН свидетельствует о достоверном снижении ВАР при вечернем назначении препаратов, что, вероятно, является положительным эффектом лечения.

Объединенный анализ выявил высокую информативность показателей СПАД. Низкие значения СНС АД ассоциируются с повышенным риском ССО. В последнее время все большее внимание привлекают возможности коррекции этого показателя с помощью хронотерапии АГ, которые, в частности, изучались в крупных исследованиях (НОРЕ, МАРЕС). В этих весьма различных по дизайну исследованиях увеличение СНС АД у пациентов - «попсИррег» приводило к снижению риска ССО у различных категорий больных АГ.

Высокая информативность СНС АД в исследовании предоставляет возможности коррекции СР АД при вечернем назначении АГП. Данное положение подтверждается условно положительной динамикой других показателей СР: ашр, асг, % ритма АД.

Т.о., хронотерапия разными препаратами может вызывать различные изменения СПАД. Однако можно указать и на некоторые общие закономерности (см. таблицу 6). СКАД представляется весьма надежным методом оценки эффективности хронотерапии АГ, в частности, контроля динамики АД в утренний период. Вечерний прием АГП вызывает улучшение основных показателей СР АД, в т.ч. рассчитываемых на основании анализа Фурье. Последний метод позволяет уточнить усредненные показатели СМАД, что может быть существенным для выявления тонких различий антигипертензивного эффекта при утреннем и вечернем приеме препаратов. В то же время, АДщ, недостаточно информативно для выявления этих различий.

На примере верапамила показаны возможности комплексного изучения результатов ФКИ и амбулаторного измерения АД. Клиническая и прогностическая ценность информации, предоставляемой таким комплексным методом, нуждается в дальнейшем изучении.

ВЫВОДЫ

1. Хронотерапия антигипертензивными препаратами по сравнению с их традиционным назначением может модифицировать различные характеристики суточного профиля артериального давления: средние величины, показатели суточного ритма, вариабельность, некоторые дополнительные характеристики (максимумы артериального давления и время их наступления).

2. Вечернее назначение пролонгированного препарата верапамила приводило к достоверно более выраженному снижению максимумов и вариабельности ночного артериального давления по сравнению с утренним приемом. Усредненный антигипертензивный эффект при двух режимах назначения верапамила достоверно не отличался. Утренний прием препарата вызывал достоверно более выраженный отрицательный хронотропный эффект.

3. Утренний прием верапамила сопровождался более быстрым по сравнению с вечерним нарастанием уровня препарата в крови в течение первых 6 часов исследования. При вечернем приеме верапамила отмечена более высокая корреляция между 24-часовым антигипертензивным эффектом и профилем концентрации препарата в крови. Коэффициент корреляции при использовании Ъ - трансформации Спирмена составил для вечернего приема -0,30; для утреннего приема - 0,12 (Р< 0,05).

4. Утреннее назначение пролонгированного препарата рамиприла оказывало более выраженный антигипертензивный эффект: величина дневного среднего артериального давления при утреннем приеме препарата составляла 101,9±1,3 мм рт. ст., при вечернем приеме - 105,9±1,4 мм рт. ст.(р<0,05). При утреннем назначении рамиприла отмечалось также более значимое снижение предсказанных максимумов артериального давления. Вечерний прием рамиприла приводил к увеличению абсолютной величины некоторых показателей суточного ритма: степени ночного снижения артериального давления, амплитуд 24-часовых гармоник, в то время как на фоне утреннего приема препарата изменений этих показателей не наблюдалось.

5. Самоконтроль артериального давления является информативным методом оценки эффективности хронотерапии артериальной гипертонии. По данным самоконтроля артериального давления, вечерний прием обоих изученных препаратов снижал величину утреннего подъема артериального давления на 5-7 мм рт. ст. (р<0,001). Значения критерия при сравнении эффектов утреннего и вечернего назначении для данного показателя составили от 3,8 до 4,3 и были статистически высокодостоверны.

6. Эффект антигипертензивных препаратов при их назначении в утреннее и вечернее время характеризуется некоторыми общими отличиями. Вечерний прием оказывает положительное влияние на суточный ритм артериального давления, увеличивая степень ночного снижения артериального давления и специальный показатель «процент ритма», отражающий точность применения модели анализа Фурье в описании 24-часового профиля артериального давления. При назначении препаратов в вечернее время наблюдается снижение величины максимумов и вариабельности артериального давления в ночное время. Утренний прием оказывает меньшее влияние на величину ночных максимумов и не влияет на вариабельность артериального давления.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

• Традиционное измерение АД недостаточно информативно для оценки эффективности хронотерапии АГ. Для получения объективной информации об особенностях эффекта разных временных схем назначения АГП необходимо проведение СМАД либо СКАД.

• При изучении новых форм АГП целесообразно проведение комплексного фармакодинамического и фармакокинетического исследований, которые позволят выбрать наиболее эффективную и безопасную схему приема и определить причины возможной неэффективности лечения.

• Вечернее назначение пролонгированной формы верапамила является более целесообразным, т.к. дает более выраженный терапевтический эффект при меньшей вероятности ПЭ.

Список работ по теме диссертации

1. Gorbunov V., Fedorova Е., Platonova Е., Deev A. Evening administration of ramipri improves circadian blood pressure profile in hypertensive patients. J Hypertens 2008; 26 (suppl 1) S 480.

2. Platonova E., Fedorova E., Bystrova M., Gorbunov V., Deev A. Comparative assessment о pharmacodynamics of morning vs evening verapamil-retard administration using three methods о blood pressure measurements. J Hypertens 2008; 26 (suppl 1): S 498.

3. Федорова E. Ю., Платонова Е. В., Горбунов В.М., Деев А.Д. Сравнительная оценка фармакодинамики верапамила-ретард и рамиприла при утреннем и вечернем назначении помощью трех методов измерения АД. Профилактика заболеваний и укрепление здоровь 2008; 6 (приложение 1): 77.

4. Горбунов В.М., Федорова Е.Ю., Деев А.Д., Платонова Е.В., Исайкина О.Ю. Влияние утреннего и вечернего назначения рамиприла на суточный профиль артериального давлен

у больных с артериальной гипертонией. Рациональная фармакотерапия в кардиологии 2009; 1:28-32.

5. Белолипецкая В. Г., Гуралда Д. Ф., Федорова Е. Ю., Горбунов В. М., Белолипецкий H.A., Жезлова А. В., Исайкина О. Ю., Жабина Е. А., Колтунов И. Е. Хронофармакокинетика верапамила у больных АГ I-II степени. Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2009; 8:13-18.

6. Gorbunov V., Fedorova E., Platonova E., Deev A. The value of ambulatory blood pressure monitoring variables in the assessment of time-dependent antihypertensive treatment efficacy. J. Hypertens 2009; 27 (suppl 4): S 358.

7. Andreeva G., Isaykina О., Fedorova E., Deev A. Relationship between mean ambulatory blood pressure level and psychological status in patients with stable hypertension. J. Hypertens 2009; 27 (suppl 4): S 192.

8. Горбунов B.M., Федорова Е.Ю., Белолипецкая В. Г. Использование суточного мониторнрования артериального давления для оценки эффективности хронотерапии артериальной гипертонии. Методические рекомендации. Москва, 2009.

9. Gorbunov V., Belolipetskaya V., D. Guranda, Fedorova E., Platonova E., Deev A. Chronopharmacology of verapamil in hypertension. J. Hypertens 2010; 28 (suppl A.): S 449.

Заказ №838. Объем 1 п.л. Тираж 100 экз.

Отпечатано в ООО «Петроруш» г. Москва, ул. Палиха-2а, тел. 250-92-06 www.postator.ru

Актуальность проблемы. В настоящее время сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) по-прежнему остаются главной причиной потери трудоспособности, ранней инвалидизации и смерти, занимая первое место в структуре заболеваемости населения [20]. Одним из наиболее часто встречающихся в клинической практике ССЗ является артериальная гипертензия (АГ). В России распространенность АГ среди взрослого населения за последние 10 лет практически не изменилась и составляет около 40% [37]. 59% пациентов АГ получают антигипертензивные препараты, однако только у 22% больных терапия адекватна [37].

В последнее время отмечается определенный прогресс в терапии гипертонической болезни (ГБ), обусловленный внедрением в клиническую практику новых поколений антигипертензивных препаратов. Однако, несмотря на постоянно расширяющиеся возможности антигипертензивной терапии (АГТ) результаты лечения не всегда бывают удовлетворительными. В связи с этим, поиск других подходов к лечению АГ приобретает все большую актуальность.

В литературе есть сведения о благоприятном эффекте антигипертензивных препаратов (АГП) при нетрадиционном режиме их назначения. Особенности циркадной организации АД у пациентов с гипертонической болезнью (ГБ) позволяет обосновать принципы хронотерапии (ХТ) у этой категории больных. Улучшение антигипертензивного эффекта в этом случае достигается путем подбора оптимального времени назначения лекарственного препарата или создания специальных лекарственных технологий, обеспечивающих синхронизацию концентрации препарата с циркадными ритмами АД, что обеспечивает лучший терапевтический эффект и минимизирует его побочные действия.

В отечественной литературе основные принципы проведения хронотерапии сформулированы в работах Ж.Д.Кобалавы и Л.И.Ольбинской в 1999 - 2000 гг. [23, 15]. Примером успешного применения ХТ является многоцентровое исследование НОРЕ, в котором была показана возможность снижения частоты сердечно-сосудистых осложнений (ССО) у больных с высоким сердечно-сосудистым риском при вечернем назначении рамиприла [184]. По данным 4-летнего наблюдения в исследовании МАРЕС, увеличение степени ночного снижения АД (СНС АД), вызванное назначением АГП в хронотера-певтическом режиме, ассоциировалось со снижением риска ССО у пациентов с АГ, в том числе резистентной [70]. Имеются данные о некоторых особенностях эффекта ХТ пролонгированными АГП всех основных групп, что способствует возрастанию интереса к данному подходу к лечению АГ [157]. Созданы специальные хронотерапевтические системы верапамила - COER и CODAS для вечернего приема [180,156].

Вместе с тем, остается нерешенным целый ряд конкретных методических вопросов, связанных с применением АГП в хронотерапевтическом режиме. Влияние АГП, назначаемых в режиме хронотерапии, на суточный профиль АД изучено недостаточно.

В настоящее время подробно разработаны принципы анализа данных суточного мониторирования АД (СМАД), а также совместного использования СМАД и самоконтроля АД (СКАД), для оценки эффективности АГП. Однако информативность различных методов измерения АД, в т.ч. подробного анализа результатов СМАД применительно к ХТ, изучена недостаточно. В большинстве проведенных хроно-терапевтических исследований имеются существенные ограничения: отсутствие сравнения с традиционными методами лечения, погрешности математического и статистического анализа.

Для оптимизации постоянной антигипертензивной терапии (АГТ) важно оценить особенности фармакокинетики (ФК) препарата. Знание основных фармакокинетических параметров (в том числе максимальной концентрации ЛП в крови, времени его полувыведения) позволит предвидеть ожидаемый фармакодинамический эффект и время его наступления, минимизировать дозу лекарственного препарата и избежать возможных побочных действий. В литературе представлены результаты ФК исследований антигипертензивных препаратов (АГП) при разных хронотерапевтических режимах; особенно хорошо изучена ФК антагонистов кальция (АК) [86,60, 181, 100, 112, 83]. Однако в большинстве известных нам исследований не проводилось объективного контроля за приемом препаратов с помощью фармакокинетического исследования (ФКИ).

Фармакодинамика (ФД) многих АГП разных групп в режимах ХТ изучена весьма подробно [81,82,80,77, 75, 72]. Имеются данные о хронофармакокинетике отдельных групп АГП (в частности, АК). Однако работы по ФК и ФД АГП в хронотерапевтическом режиме нам не известны.

Цель исследования: Разработать методические подходы, позволяющие использовать амбулаторное измерение АД для объективной оценки эффективности АГП при их назначении в разное время суток

Задачи исследования:

1. Сравнить эффективность лечения верапамилом и рамиприлом при использовании различных временных схем приема препаратов.

2. Сопоставить влияние верапамила на суточный профиль АД с фармакокинетикой препарата при утреннем и вечернем приеме.

3. Определить возможности СМАД и СКАД в оценке эффективности антигипертензивной терапии при использовании различных временных схем лечения.

Научная новизна. Впервые выполнено комплексное контролируемое клиническое ФКИ для оценки эффективности пролонгированной формы верапамила - Изоптина СР при назначении его в разное время сут.

Изучена фармакокинетика пролонгированной формы верапамила при применении разных временных режимов назначения. Проведен глубокий статистический анализ зависимости «концентрация - эффект» при утреннем и вечернем приеме препарата.

Получены новые данные о влиянии хронотерапии рамиприлом на суточный профиль АД при назначении препарата в вечернее время.

Впервые проведен подробный сравнительный анализ информативности АД,а1, СКАД и различных показателей СМАД в оценке эффективности хронотерапии АГ. Анализ выполнен отдельно на материале хронотерапии рамиприлом и верапамилом, а также с использованием всех полученных данных.

Практическая значимость. Показана необходимость применения амбулаторных методов исследования, в первую очередь СКАД, для объективной оценки эффективности хронотерапии АГ. Выявлены информативные в данном аспекте дополнительные показатели СМАД: СНС АД, ВАР, шах АД. На примере исследования верапамила продемонстрирована возможность применения комплексного ФКИ и фармакодинамического исследования для оценки безопасности лечения и определения причин недостаточного антигипертензивного эффекта. Показано, что назначение пролонгированной формы верапамила - Изоптина СР вечером позволяет получить более выраженный антигипертензивный эффект и снизить вероятность побочных действий.

10

122 ВЫВОДЫ

1. Хронотерапия антигипертензивными препаратами по сравнению с их традиционным назначением может модифицировать различные характеристики суточного профиля артериального давления: средние величины, показатели суточного ритма, вариабельность, некоторые дополнительные характеристики (максимумы артериального давления и время их наступления).

2. Вечернее назначение пролонгированного препарата верапамила приводило к достоверно более выраженному снижению максимумов и вариабельности ночного артериального давления по сравнению с утренним приемом. Усредненный антигипертензивный эффект при двух режимах назначения верапамила достоверно не отличался. Утренний прием препарата вызывал достоверно более выраженный отрицательный хронотропный эффект.

3. Утренний прием верапамила сопровождался более быстрым по сравнению с вечерним нарастанием уровня препарата в крови в течение первых 6 часов исследования. При вечернем приеме верапамила отмечена более высокая корреляция между 24 — часовым антигипертензивным эффектом и профилем концентрации препарата в крови. Коэффициент корреляции при использовании Ъ — трансформации Спирмена составил для вечернего приема - 0,30; для утреннего приема - 0,12 (р< 0,05).

4. Утреннее назначение пролонгированного препарата рамиприла оказывало более выраженный антигипертензивный эффект: величина дневного среднего артериального давления при утреннем приеме препарата составляла 101,9±1,3 мм рт. ст., при вечернем приеме- 105,9±1,4мм рт. ст.(р<0,05). При утреннем назначении рамиприла отмечалось также более значимое снижение предсказанных максимумов артериального давления. Вечерний прием рамиприла приводил к увеличению абсолютной величины некоторых показателей суточного ритма: степени ночного снижения артериального давления, амплитуд 24-часовых гармоник, в то время как на фоне утреннего приема препарата изменений этих показателей не наблюдалось.

5. Самоконтроль артериального давления является информативным методом оценки эффективности хронотерапии артериальной гипертонии. По данным самоконтроля артериального давления, вечерний прием обоих изученных препаратов снижал величину утреннего подъема артериального давления на 5-7 мм рт. ст. (р<0.05 - 0,001). Значения I-критерия при сравнении эффектов утреннего и вечернего назначении для данного показателя составили от 3,8 до 4,3 и были статистически высокодостоверны.

6. Эффект антигипертензивных препаратов при их назначении в утреннее и вечернее время характеризуется некоторыми общими отличиями. Вечерний прием оказывает положительное влияние на СР артериального давления, увеличивая степень ночного снижения артериального давления и специальный показатель «процент ритма», отражающий точность применения модели анализа Фурье в описании 24-часового профиля артериального давления. При назначении препаратов в вечернее время наблюдается снижение величины максимумов и вариабельности артериального давления в ночное время. Утренний прием оказывает меньшее влияние на величину ночных максимумов и не влияет на вариабельность артериального давления.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Традиционное измерение АД недостаточно информативно для оценки эффективности хронотерапии АГ. Для получения объективной информации об особенностях эффекта разных временных схем назначения АГП необходимо проведение СМАД либо СКАД.

2. При изучении новых форм АГП целесообразно проведение комплексного фармакодинамического и фармако кинетического исследований, которые позволят выбрать наиболее эффективную и безопасную схему приема и определить причины возможной неэффективности лечения.

3. Вечернее назначение пролонгированной формы верапамила является более целесообразным, т.к. дает более выраженный терапевтический эффект при меньшей вероятности побочгых действий.