Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Адаптофенотипические особенности вариабельности фармакокинетики каптоприла

На п раках рукописи

ПОСТНИКОВА ЮЛИЯ ЕВГЕНЬЕВНА

АДАПТОФЕНОТИПИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ВАРИАБЕЛЬНОСТИ ФАРМАКОКИНЕТИКИ КАПТОПРИЛА

14.00.25 - фармакология, клиническая фармакология 03.00.13 - физиология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Томск - 2007

003158349

Работа выполнена в ГУ НИИ центра СО РАМН

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор, проректор по учебной работе СибГМУ, член совета

фармакологии Томского научного

Бородулина Елена Валентиновна

Венгеровский Александр Исаакович

Удут Владимир Васильевич

доктор медицинских наук, ведущий научный сотрудник лаборатории фармакологии кровообращения ГУ НИИ

фармакологии ТНЦ СО РАМН Алиев Олег Ибрагимович Ведущая организация:

ГУ научно-исследовательский институт кардиологии Томского научного центра СО РАМН

Защита состоится «_»_2007 года в_часов

на заседании диссергационного совета Д 001.031.01 при ГУ НИИ фармакологии Томского научного центра СО РАМН (634028, г. Томск, пр. Ленина, 3)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ НИИ фармакологии Томского научного центра СО РАМН

Автореферат разослан _»_2007г.

Ученый секретарь диссертационного #

совета кандидат биологических наук Амосова E.H.

Актуальность проблемы. Индивидуализация фармакотерапии представляет собой ключевую задачу клинической фармакологии Недостаточная эффективность препаратов или их передозировка, с развитием побочных реакций и осложнений терапии, даже при условии рационального выбора лекарств - достаточно частое явление в клинической практике Причина этому видится в недоучете характеристик состояния пациента, факторов определяющих фармакокинетику препаратов и, как следствие, особенностей персональной фармакодина-мики [Белоусов Ю Б , 2002]

В последнее время в литературе появилось множество данных о влиянии факторов различной природы на метаболизм лекарственных веществ В частности, широко обсуждается вариабельность фармако-кинетики от возраста, пола, генетического полиморфизма ферментов метаболизма, функционального состояния печени, почек, суточных ритмов жизнедеятельности организма и ряда других факторов Дискутируются вопросы индивидуальной чувствительности к терапии, обсуждается даже влияние на метаболизм лекарственных веществ характерологически - личностных особенностей пациента [Дорохов В В 1985, Каркищенко Н Н 2001, Лоуренс Д Р 2002, Белоусов Ю Б , Гуревич К Г 2005] Очевидно, что перечисленные выше факторы не охватывают всех особенностей персональной восприимчивости больного к действию лекарственных препаратов Учет всего многообразия возможных причин - задача достаточно сложная и не всегда выполнимая

Кроме того, функциональное состояние организма это динамическая система, в которой на любое изменение составляющих поддержания гомеостаза, реализуется комплекс специфических и неспецифических реакций адаптации к меняющимся условиям жизнедеятельности, получивший название «общий адаптационный синдром» (ОАС) [Воложин А И 1987, Меерсон ФЗ 1993; ОагкаУ1 Ь 1995, Гар-кави Л X , Квакина Е Б, Кузьменко Т С , Шихлярова А И 2002] Причем этапы развития ОАС и характеристика каждого из них по состоянию систем обеспечения жизнедеятельности досконально изучены и описаны, начиная еще с работ Ганса Селье Учет этих фактов необходим при назначении терапии, поскольку они несомненно сказываются на активности метаболических процессов и, в определенной степени, влияют на фармакокинетику лекарств С другой стороны, существует достаточно простая методика оценки сиюминутного состояния орга-

низма по фазовому представительству ОАС [Гаркави Л X., Квакина Е Б, Кузьменко Т С, Шихлярова А И. 2002], которая может выступать в качестве интегративного критерия характеристики активности процессов жизнеобеспечения у больного.

По сути, процесс обеспечения адаптации (к факторам любой природы, в том числе, к болезни) включает в себя три основных компонента- морфологический, биохимический и функциональный При этом объективная, количественная оценка может быть дана только биохимическому и, в определенной степени, функциональному уровню адаптации Для характеристики взаимообусловленности этих компонентов и их совокупной оценки Н Л Делоне и В.Г Солоничен-ко в 1991 году был предложен термин «адаптивный фенотип» или «адаптофенотип»

В формировании адаптофенотипа, характеризующего состояние организма в целом, принимают участие практически все функциональные системы и контуры регуляции, представленные гуморальным и нервным звеньями Базисный или основной структурный элемент адаптофенотипа - фенотипический полиморфизм человека на разных уровнях его организации (метаболический, тканевой, органный и региональный) тесно связанный с гораздо более сложно организованным уровнем - механизмами «общего адаптационного синдрома», имеющего достаточно высокую степень генетической детерминации [Делоне НЛ., Солониченко В Г 1999] Выделение и изучение адаптофенотипов человека создает предпосылки для прогноза развития заболеваний, особенностей их течения, эффективности терапии и других немаловажных моментов

Характер влияния состояния систем адаптации на фармакокине-тику препаратов на сегодня не изучен Хотя именно состоянию компенсаторно-приспособительных реакций организма отводится ведущая роль в поддержании гомеостаза, а это, в том числе, и влияние на метаболизм и элиминацию лекарственных веществ Представляется актуальным изучение влияния состояния ключевых звеньев регуляции оптимального жизнеобеспечения на метаболизм лекарственных веществ, определение особенностей фармакокинетики препаратов в зависимости от адаптофенотипа человека

В качестве модельного средства для проведения исследования выбран ингибитор ангиотензинконвертирующего фермента (ИАПФ) каптоприл, являющийся «эталонным» препаратом данной группы

[Мареев В Ю 2002] Как и все ингибиторы АПФ, наряду с высокой антигипертензивной эффективностью, он обладает органопротектив-ными свойствами, антиатеросклеротическим и антиоксидантным действием. Препарат имеет большую доказательную базу, а особенности его механизма действия и негативные аспекты применения широко изучены. Наличие быстрого гипотензивного эффекта (фармакодина-мика) и короткого периода полувыведения делают препарат уникальным средством для проведения фармакокинетических исследований.

Цель исследования - изучение неспецифической вариабельности фармакокинетики каптоприла у здоровых волонтеров с различными адаптофенотипами

Задачи следования.

1 По результатам оценки антропометрических данных, клинического обследования, характеристики состояния вегетативного обеспечения функций, биохимических характеристик метаболизма и морфофункционального состояния печени и почек, картины периферической крови и гормонального статуса провести ранжирование здоровых лиц по адаптофенотипу.

2 Охарактеризовать сформированные адаптофенотипические группы волонтеров по состоянию гормонального и вегетативного обеспечения гомеостаза.

3. Проанализировать зависимость основных параметров индивидуального фармакокинетического профиля каптоприла от феноти-пических характеристик волонтеров

4 Изучить характеристики основных параметров биодоступности каптоприла при вариантах фазового представительства общего адаптационного синдрома у здоровых волонтеров

5 Выделить опорные составляющие адаптофенотипа человека, учет которых необходим при подборе индивидуальной фармакотерапии

Научная новизна и практическая значимость. В работе, у здоровых лиц впервые проведена комплексная оценка зависимости фармакокинетического профиля каптоприла от адаптофенотипиче-ских (представительство адаптационных реакций, концентрация кор-тизола сыворотки крови, вегетативное обеспечение функций, пол, возраст, индекс массы тела) характеристик организма.

Впервые продемонстрирована зависимость фармакокинетики каптоприла от степени энергозатратности компенсаторно-

приспособительных реакций, характеризующаяся снижением скоростей метаболических превращений препарата при реакциях «переактивация» и «стресс» При выявленных физиологически оптимальных типах компенсаторно-приспособительных реакций имеет место ускорение метаболических превращений каптоприла

Показана прямая зависимость параметров фармакокинетики каптоприла от возраста волонтеров, проявляющаяся максимальными концентрационными характеристиками и площадью под фармакоки-негической кривой препарата в возрастном диапазоне от 45 лет и более

Выявлена обратная зависимость интенсивности метаболизма каптоприла от оцениваемого индекса массы тела, в случаях его превышения 30 кг/м2, нашедшая отражение в изменениях фармакокине-тического профиля Результатом сравнительного анализа влияния компенсаторно-приспособительных реакций, концентрации кортизо-ла сыворотки крови, вегетативного обеспечения функций, пола, возраста и индекса массы тела на особенности фармакокинетического профиля каптоприла явился впервые выявленный приоритет его зависимости от состоятельности адаптивных процессов

Полученные результаты могут составить основу концептуальной возможности использования ряда интегративных характеристик адаптофенотипа при формирования рациональных схем фармакотерапии заболеваний, в патогенезе которых присутствуют стрессинду-цированные изменения и нарушения адаптивных функций нейрогу-морального контура обеспечения гомеостаза

Апробация работы Основные положения диссертации доложены и обсуждены на конференциях' « Актуальные проблемы фармакотерапии с позиции доказательной медицины», Томск, 2006 г, «Актуальные проблемы экспериментальной и клинической фармакологии», Томск, 2007 г Работа заняла призовое место в конкурсе молодых ученых, проводившегося в рамках юбилейных чтений, посвященных памяти академика АМН СССР Д Д Яблокову (110-летие со дня рождения) и региональной конференции «Актуальные проблемы фармакотерапии с позиции доказательной медицины», Томск, 2006 г

Публикации результатов исследования. По теме диссертации опубликовано 9 печатных работ

Объем и структура диссертации: Диссертация изложена на 125 страницах машинописного текста, иллюстрирована 14 рисунками,

10 таблицами и состоит из введения, трех глав, заключения, списка условных сокращений, указателя литературы, включающего 277 источника (191 отечественных и 86 иностранных авторов)

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Исследование проведено на базе клиники ГУ НИИ фармакологии ТНЦ СО РАМН с участием 116 здоровых волонтеров (58 мужчин и 58 женщин), в возрасте от 18 до 54 лет, соответствующих критериям включения/исключения Оценка соответствия волонтеров критериям включения осуществлялась врачом-исследователем при сборе анамнестических данных, физикальном осмотре и по оценке результатов клинико—инструментальных тестов Все полученные данные и результаты вносили в индивидуальную регистрационную карту (ИРК) волонтера, по которым проводили дальнейший анализ и статистическую обработку данных

Для характеристики адаптофенотипических особенностей волонтеров были выделены параметры ряда функциональных систем организма, характеризующих состояние обменных процессов (по результатам биохимического анализа крови), представительство фаз общего адаптационного синдрома (по показателям периферической крови); тонус и реактивность ВНС (спектральный анализ сердечного ритма и индекс Кердо), концентрационные характеристики гормонов (инсулин, кортизол и их соотношение)

Для оценки биохимических параметров крови использовали общепринятые методики глюкоза определялась глкжозооксидазным методом, общий белок исследовали на биохимическом автоматическом фотометре «CORMAY MULTI» биуретовым методом, содержание аспартаттрансаминазы (ACT) и аланинтрансаминазы (АЛТ), оценивали на биохимическом автоматическом фотометре «CORMAY MULTI» по модифицированному, оптимизированному по рекомендации IFCC методу, без активации пиридоксальфосфатом; билирубин -методом диазореакции в присутствии акселератора (метод Ендраси-ка-Грофа); концентрацию мочевины характеризовали уреаз-ным/глутаматдегидрогеназным кинетическим методом, креатинин изучали унифицированным методом Яффе без депротеинизации, для определения концентрации ионов калия применяли нефелометриче-ский метод без депротеинизации

s

Количество форменных элементов крови подсчитывали в гематологическом анализаторе «Cobas micros», лейкоцитарную формулу -микроскопически в мазках крови. Тип адаптационной реакции (тренировка, РСА, РПА, переактивация, стресс) определяли по процентному содержанию лимфоцитов и их соотношению с сегментоядер-ными нейтрофилами в лейкоцитарной формуле (Гаркави JI X и др,

Оценка вариабельности сердечного ритма проводилась исходно, через один час и на вторые сутки, после приема каптоприла, с использованием аппаратно-программного комплекса «Поли-спектр» (ООО «Нейро-Софт», Г Иваново, Россия) Метод основан на распознавании и измерении временных интервалов между И-зубцами ЭКГ (Я-Я-интервалы), построении динамических рядов кардиоинтервалов и последующего анализа полученных числовых рядов различными математическими методами Проводился спектральный анализ стационарных отрезков ритмограмм длительностью 6 минут, из анализа исключался переходный период активной ортостатической пробы При спектральном анализе волновой структуры сердечного ритма определялись следующие параметры общая мощность спектра (ТР), которая отражает суммарную активность нейрогуморальных влияний на сердечный ритм, очень медленные волны (УЫ7), физиологическая интерпретация которых неоднозначна и, вероятнее всего, связана преимущественно с гуморально-метаболическими и церебральными эрготропными влияниями, низкочастотные колебания (ЬБ), отражающие преимущественно влияние симпатико-адреналовой системы, высокочастотные колебания (НБ), характеризующего роль парасимпатического отдела ВНС в модуляции сердечного ритма, соотношение симпатических и парасимпатических влияний на частоту сердечных сокращений (ЬР/НБ); НР% - относительные показатели, отражающие вклад каждого спектрального компонента нейро-гуморальной регуляции

Другим, более обобщенным, методом оценки тонуса ВНС выступил расчет индекса Кердо по формуле-

где Д — величина диастолического давления, Р - частота сердечных сокращений в минуту. При полном вегетативном равновесии индекс Кердо равен нулю Если коэффициент положителен, то судят о преобладании симпатических влияний, отрицательное значение

1979г)

коэффициента свидетельствует о превалировании тонуса парасимпатической нервной системы

Определение содержания инсулина и кортизола в сыворотке крови волонтеров осуществляли с использованием коммерческих наборов для иммуноферментного анализа (инсулин - Monobind Inc. USA, кортизол - «Вектор-Бест» Россия, г. Новосибирск)

В качестве модельного средства в исследовании использовали ингибитор АПФ каптоприл (таблетки «капотен» «Bristol-Myers Squibb compani», производитель в России «Химфармкомбинат «Акрихин»), в максимальной разовой дозе 50мг Определение концентрации препарата в плазме крови проводили методом высокоэффективной жидкостной хроматографии Оценивали основные фармакокине-тические параметры биодоступности максимальную концентрацию (Стах), время ее достижения (Тшах), характеристику всасывания лекарственного вещества (Cmax /AUC), площадь под фармакокинетиче-ской кривой (AUCO-t), отражающую количество препарата циркулировавшего в крови за период от его поступления в организм и до выведения, когда уровень его концентрации ниже минимально определяемой

Исследование проводилось в соответствие с требованиями по проведению фармакокинетических исследований Согласно которым схема отбора проб определяется формой кривой «концентрация лекарственного средства - время»; выбор моментов времени отбора проб должен обеспечивать получение нескольких точек для каждого фрагмента фармакокинетической кривой (не менее 2 - для первоначального возрастания концентрации и не менее 5 - для фазы ее снижения), общая продолжительность наблюдения за концентрацией лекарственного средства должна быть не менее, чем в 4 раза больше периода полувыведения

Согласно этим правилам, исследование проводилось в течение 8 часов, что соответствует четырем периодам полувыведения капто-прила Было проведено 3 забора проб крови на восходящей части (через 30, 45 и 60 минут) и 5 на нисходящей части фармакокинетической кривой (через 2, 3, 4, 6 и 8 часов после приема препарата)

Полученные результаты обработаны методами вариационной статистики с использованием стандартного набора программ STATISTICA for Windows

РЕЗУЛЬТЫТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Состояние здоровья потенциальных волонтеров оценивалось по анамнестическим данным, результатам физикального осмотра терапевтом, были взяты пробы крови на наличие маркеров ВИЧ, сифилиса и вирусных гепатитов, выполнены общие анализы крови и мочи, функциональное состояние метаболизирующих систем организма оценивалось по биохимическим тестам Проводилось измерение уровня артериального давления, частоты сердечных сокращений, регистрировалась электрокардиограмма В итоге была сформирована группа с паритетным соотношением мужчин и женщин, по 58 человек, без отягощенного анамнеза, результаты оценки лабораторно-инструментальных тестов которых не выявили противопоказаний для участия в исследовании

Обозначенные условия проведения исследования с включением только здоровых волонтеров несколько ограничили нас в ранжировании пациентов по фенотипу, поскольку характеристики оцениваемых параметров не должны были выходить за пределы физиологических девиаций Возможно именно поэтому, не было зарегистрировано зависимости параметров фармакокинетики каптоприла от биохимических маркеров метаболизма и показателей периферической крови

Включение в исследование волонтеров в достаточно широком возрастном диапазоне, от 18 до 55 лет, предоставило нам уникальную возможность ранжировать их на возрастные категории и продемонстрировать вариабельность параметров фармакокинетики каптоприла в выделенных подгруппах (рис 1)

Анализ полученных данных показал значительное ( р<0,05) увеличение максимальной концентрации каптоприла (С мах - 3,39 (1,75, 3,7) мкг/мл), времени ее достижения (Тмах - 1,0 (1,0, 3,0) ч.) и площади под фармакокинетической кривой (АиС04 - 11,01 (4,66; 13,82) мкг*ч/м) у лиц старше 45 лет, в сравнении с волонтерами других возрастных категорий Что само по себе может служить настораживающим фактом при эмпирическом дозировании препаратов, поскольку по существующим руководствам рекомендуется уменьшение дозы лекарств после достижения пациентом возраста 60 лет

-г

О 30 45 1 мин мин

час

—Лг- до 30 лет —•— от 30-до 45 лет —■— старше 45 лет

Рисунок 1. Фармакокинетические профили каптоприла в различных возрастных группах. Примечание * - р<0,05

Зависимость параметров биодоступности, распределения и выведения каптоприла была зарегистрирована нами и от антропометрических характеристик волонтеров, которые были ранжированы по величине индекса массы тела Даже при условии того, что все добровольцы соответствовали требованиям к проведению исследований по фармакокинетике, удалось среди них выделить четыре категории, в зависимости от величины ИМТ (рис 2)

0 30 мин 45 мин 1 2 3 4 6 —■—менее 18,5 —*— 19-24 —♦—25-29 - более30

Рисунок 2 Фармакокинетические профили каптоприла в зависимости от индекса массы тела волонтеров

Основные фармакокинетические параметры значительно отличались в группе лиц с ИМТ более 30 кг/м2, значимо превосходя аналогичные показатели остальных волонтеров У них была зарегистрирована максимальная концентрация препарата в крови и наибольшее его циркулирующее количество В противоположность - минимальные величины Сшах и Аис0., имели место у лиц с ИМТ менее 18,5 кг/м2 Полученные результаты, в определенной степени, могут свидетельствовать о зависимости фармакокинетических параметров капто-прила от активности метаболизма и выступать подтверждением фе-нотипической обусловленности индивидуальной чувствительности к действию лекарств

Попытка анализа подчиненности динамики концентрационных характеристик каптоприла величине параметров гормонального фона (возможно, в силу чрезвычайно узко очерченных анализируемых показателей) и вегетативного обеспечения функций не имела статистического подтверждения, и поэтому мы сочли возможным не приводить в работе полученные результаты А зарегистрированные концентрационные характеристики инсулина, кортизола, их соотношения и числовое выражение показателей спектрограммы сердечного ритма были использованы нами для описания особенностей поддержания гомеостаза при фазах (этапах) адаптации

Понятно, что суждение о состоянии организма с позиций оценки адаптационных реакций, рассчитанных только на основании формулы периферической крови, представляется несколько односторонним, но, с другой стороны, позволяет судить о наличии комплекса изменений в нейроэндокринной системе и о направленности этих изменений Разделение всех включенных в исследование волонтеров по фазам ОАС продемонстрировало физиологически оправданное среди здоровых людей преобладание реакций активации и тренировки, в сумме составившие 83%, но при этом зона повышенной активации зарегистрирована у большей части из них (рис. 3)

При этом, как будет показано далее, правомочность подобной оценки адаптивных возможностей организма будет подтверждена результатами анализа концентрационных характеристик стресслимити-рующих и - реализующих гормонов и их соотношением

Рисунок 3. Соотношение типов адаптационных реакций среди волонтеров

Проводя параллели между фазами адаптационного синдрома и характеризующими их параметрами вегетативно — гормонального статуса мы пришли к возможности разделения волонтеров по адапто-фенотипическим характеристикам, В принципе, в литературе имеются достаточно подробные описания параметров гомеостаза, характеризующих каждую из фаз адаптационных реакций. Полученные нами результаты не противоречат известным фактам, поэтому мы позволили себе на них подробно не останавливаться, а лишь очертить присущие им особенности.

Реакции «стресс» и «тренировка» являются диаметрально противоположными по своей сути. Так, стресс характеризуется высоким уровнем катаболизма, о чем свидетельствует максимальная концентрация кортизола (медиана показателя составила - 1218,2 (1201,3;1235,1) нмоль/л) при минимальном уровне инсулина, и, соответственно, инсулин/кортиэолового индекса, среди всех фаз адаптационного процесса (таблица 1). Это наиболее энергоемкое и затратное для организма состояние. При реакции тренировка концентрация кортизола в крови в два раза ниже, чем при стрессе, и составляет по медиане 611,3 (598,7;656,8) нмоль/л, а инсулии/кортизоловый коэффициент в три раза превышает таковой, даже при «переактивацни».

Таблица 1

Уровень анализируемых гормонов у здоровых волонтеров, разделенных по принадлежности к различным типам адаптационных реакций

(Ме (25;75)

Кортизол, н моль/л Инсулин, мкед/л Инсу-лин/кортизо-ловый индекс

Тренировка 611,3 (598,7,656,8)**л 19,9 (16,3,23,2)** 0,034 (0,026,0,039)**л

РСА 683,35 (613,9,740,35)** 17,6 (16,5519,05)** 0,026 (0,022,0,027)**

РПА 783,1 (712,2,812,3) 14,6 (12,7,16,1) 0,019 (0,016,0,022)

Переактива- ци я Стресс 911,7 (909,8,998,7)**ЛА ## 10,2 (9,8,12,4)**АЛ# # 0,011 (0,010,0,013)**А т

1218,2 (1201,3,1235,1)*А #& 12,2 (10,1,12,2)*# 0,010 (0,008,0,010)*А#

Примечание * - различия при сравнении с типом реакции РПА -р<0,05,

** - р<0,01, Л - при сравнении с типом реакции РСА - р<0,05, лл-р<0,01,

## - при сравнении с типом реакции тренировка - р<0,01, & - при сравнении с типом реакции переактивация р<0,05

Реакции «стресс» присуще максимальное преобладание функциональной активности симпатического отдела ВНС (рис 4). Реакция тренировки напротив характеризуется наиболее выраженными вагус-ными влияниями среди фаз адаптации, следовательно, парасимпати-котонпей Этот факт вполне объясним, поскольку активность отделов ВНС при оптимальном состоянии организма находится в динамическом равновесии при синусоидальной смене симпатического тонуса на парасимпатический и наоборот. В период преобладания парасим-пагикотонии происходит накопление энергии, и, как правило, тонус этого отдела повышен в фазы ОАС тренировки и спокойной актива-

ции Инверсия соотношения катаболизма / анаболизма ступенчато происходит в ряду «стресс» - «переактивация» - ЗПА - ЗСА - «тренировка»

а б в г д

■ нормотония Ш симпатикотония □ парасимпатикотония

Рисунок 4 Состояние тонуса ВНС у волонтеров при реакции тренировка (а), РСА (б), РПА (в), перактивация (г), стресс (д)

Очертив определенные фенотипические особенности каждой из фаз адаптационного синдрома, в качестве опорного критерия характеристики адаптофенотипа индивидуума, мы пришли к возможности использования этапов ОАС и изучили зависимость фармакокинетики каптоприла от их сиюминутного представительства у волонтеров Анализ фармакокинетических параметров препарата показал, что присутствие оцененных адаптофенотипов значительно сказывается на биодоступности и удержание в системном кровотоке каптоприла и его активных метаболитов (табл 2)

Как видно из приведенных результатов, зарегистрированы различия для максимальной концентрации препарата, времени ее достижения и площади под фармакокинетической кривой в сравниваемых группах

При адаптационной реакции «стресс» замедляется метаболизм препарата, отмечается увеличение максимальной его концентрации в крови (Стах - 4,45 (2,03; 6,34) мкг/мл), времени ее достижения (Ттах - 5,50 (3, 8) час), увеличение площади под фармакокинетической кривой (АиС0_( - 4,56 (4,56, 6,69) мкг*ч/м), показателя скорости всасывания (Стах /АиС - 0,98 (0,29, 1,39) Учитывая тесную взаимо-

связь фармакокинетических параметров, можно говорить о замедлении выведения каптоприла, увеличении уровня препарата в крови, уменьшении распределения его в тканях

Таблица 2

Фармакокинетические параметры биодоступности каптоприла при различных типах адаптационных реакций (Ме (25, 75)

Показатели Сшах, мкг/мл АиСо* мкг*ч/м Сшах /АиС Ттах,ча с

Тренировка 1,04 (0,33; 3,36) * 4,12 (1,4, 9,02) *л 0,26 (0,21,0,34) 1 (1,1)

РСА 0,74 (0,31, 1,75) 1,57 (1,2; 4,84) 0,24 (0,23, 0,34) 1 (1,3)

РПА 0,83 (0,29, 1,1) 2,26 (1,27; 3,74) 0,24 (0,21, 0,28) 1 0,2)

Переактивация 1,75 (0,86, 3,67)**А 4,56 (2,64, 11,22)*л 0,26 (0,22, 0,4) 3 (1,4)

Стресс 4,45 (2,03; 6,34) **АА#& 4,56 (4,56, 6,69)**А 0,98 (0,29, 1,39) *л# 5,50 (3,8) **АА##&

Примечание * - различия при сравнении с типом реакции РПА-р<0,05;

** - р<0,01, л - при сравнении с типом реакции РСА - р<0,05 ,

ЛА - р<0,01, ## - при сравнении с типом реакции тренировка - р<0,01,

& - при сравнении с типом реакции переактивации - р<0,05

Максимальная кинетическая активность каптоприла была зарегистрирована у волонтеров при реакции активации Именно при этой фазе ОАС были отмечены наиболее низкие концентрационные показатели (Сгпах при РСА - 0,74 (0,31, 1,75) мкг/мл, Сшах при РПА -0,83 (0,29; 1,1) мкг/мл), максимальная скорость всасывания препарата, минимальная площадь под фармакокинетической кривой, среди всех выделенных подгрупп (р<0,01). Зона повышенной активации представляет собой анаболическую энергоемкую реакцию («физиологический стресс»), при которой все системы обеспечения гомеоста-

за «работают» в достаточно интенсивном режиме И именно этим могут быть обусловлены ускорение всасывания лекарственных веществ в тонком кишечнике, увеличение активности ферментов, метаболизи-рующих ксенобиотики, высокая интенсивность почечного и печеночного кровотока, повышение сродства к рецепторам, которые и определяют фармакокинетическую вариабельность При реакции тренировки наблюдается ускорение метаболизма препарата, но менее выраженное, чем при реакции активации.

При реакции «переактивации» наблюдается увеличение максимальной концентрации (Сшах -1,75 (0,86; 3,67) мкг/мл), времени ее достижения (Ттах - 3 (1, 4)ч.) и площади под кривой «концентрация-время» (АиСОЧ - 4,56 (2,64,11,22) мкг*ч/м), по сравнению с реакциями тренировки и активации (табл 2) Налицо явное замедление метаболических превращений препарата при энергетически затратных для организма реакциях «переактивации» и «стресс». Следовательно, наличие у пациента этих типов адаптационных реакций должно ориентировать врача на осторожность в выборе доз и кратности приема лекарства, поскольку, по сути, происходит сужение «терапевтического коридора», и в этом состоянии для достижения клинического эффекта и вероятности появления побочных реакций может быть достаточно более низких доз препарата

Учитывая, особенности фармакокинетической вариабельности каптоприла в зависимости от адаптационных характеристик индивидуума, логично было предположить сопряженность клинической эффективности препарата с этими факторами, и в работе мы предприняли попытку оценки их взаимосвязи. В силу того, что в исследование были включены здоровые волонтеры, прессорные и депрессорные механизмы поддержания артериального давления которых функционируют в оптимальном режиме, в ответ на прием гипотензивного препарата хотя и было зарегистрировано некоторое снижение уровня АД, но его величина находилась в пределах физиологических девиаций (рис 5 и 6) Именно поэтому сколь-либо значимых различий фар-макодинамики каптоприла у волонтеров разделенных на подгруппы зарегистрировано не было По всей видимости, этот раздел исследования должен быть проведен на когорте больных с артериальной ги-пертензией, что не входило в сформулированные задачи диссертационной работы

а б в г д □ исходно 0 через 1 час

Рисунок 5. Динамика систолического артериального давления у здоровых волонтеров при различных типах адаптационных реакций, в ответ на разовый прием каптоприла 50мг (РПА (а), РСА (б), тренировка (в), переактивация (г), стресс (д) Примечание ** - р<0,01

□ исходно И через 1 час

Рисунок 6 Динамика диастолического артериального давления у здоровых волонтеров при различных типах адаптационных реакций, в ответ на разовый прием каптоприла 50мг (РПА (а); РСА (б), тренировка (в), переактивация (г), стресс (д) Примечание* ** - р<0,01

Таким образом, обобщая полученные в процессе исследования результаты можно говорить о том, что фармакокинетика каптоприла зависит от адаптофенотипа индивидуума, интегративной характеристикой которого может выступать фазовое представительство общего

адаптационного синдрома. Скрининговая оценка по соотношению показателей формулы периферической крови (лимфоциты и сегмен-тоядерные нейтрофилы) фазового представительства компенсаторно-приспособительных реакций, позволяет прогнозировать эффективность и безопасность лечебных мероприятий и корригировать дозировку и кратность использования лекарств в целях оптимизации терапии

ВЫВОДЫ

1 Комплекс составляющих адаптофенотипа здоровых лиц, где интегративной характеристикой выступает фазовое представительство общего адаптационного синдрома, выражено сказывается на биодоступности и фармакокинетике каптоприла.

2 Состояние компенсаторно-приспособительных реакций характеризуется фенотипическим полиморфизмом вегетативного обеспечения функций и гормонального статуса Так гиперкортизолемия (1218 нмоль/л) в сочетании с гиперсимпатикотонией (LF 1327 (1327, 1327) мс2/Гц) определяемые при реакции «стресс» снижаются в ряду «стресс» - «переактивация» - «ЗПА» - «ЗСА», а для реакции «тренировка» характерен максимум величины инсулин/кортизолового индекса (0,034 у е ), при минимальном вкладе симпатических влияний (LF 512 (337, 1003) мс2/Гц)

3 Максимальные величины концентрации препарата в крови, площади под фармакокинетической кривой и биодоступности зарегистрированы у лиц в возрасте старше 45 лет, статистически значимо превышая таковые, определенные у более молодых волонтеров Так, по медиане показателя, С мах составила 3,39 мкг/мл и 1,095 мкг/мл (р<0,05), а AUC0-t- 11,01 мкг*ч/м и 4,46 мкг*ч/м (р<0,05) соответственно, в группах старше 45 лет и в группе от 25 до 45 лет

4 По мере возрастания величины индекса массы тела у здоровых волонтеров имеет мест тенденция к увеличению С мах и AUCo-t Максимальная концентрация препарата при индексе массы тела до 29 кг/м2по медиане составила 1,88 мкг/мл, а при значении ИМТ более 30 кг/м2- 3,29 мкг/мл. Аналогичная зависимость выявлена и для площади под фармакокинетической кривой, составившей 4,75 мкг*ч/м и 7,95 мкг*ч/м соответственно

5 Замедление всасывания, увеличение биодоступности, повышение максимальной концентрации в плазме крови, увеличение пло-

щади под фармакокинетической кривой и длительное пребывание препарата и его активных метаболитов в крови являются отличительной особенностью фармакокинетики каптоприла при фазах адапатци-онных реакций по типу «переактивация» и «стресс» Максимальная кинетическая активность каптоприла регистрируется у волонтеров при реакции «повышенная активация».

Перечень работ, опубликованных по теме диссертации

1. Клинические эффекты энерготропных препаратов в комплексной терапии хронической дисциркуляторной энцефалопатии // Актуальные проблемы экспирементальной и клинической фармакологии - Томск. Изд-во Том Ун-та, 2005 - С 34-36 (соавт Ю С Овчаренко, О Н. Веснина).

2 Сравнительная оценка эффективности применения энерготропных препаратов «Янтарь-кардио фито» и «Янтарь-энерговит» в комплексной терапии хронической дисциркуляторной энцефалопатии // Актуальные проблемы экспирементальной и клинической фармакологии - Томск Изд-во Том Ун-та, 2005 - С 3638 (соавт Ю С Овчаренко, О Н Веснина)

3 Модификаторы биологических реакций в клинике внутренних болезней // Актуальные проблемы экспериментальной и клинической фармакологии - Томск Изд-во Томского университета, 2005 -9-11 (соавт С А. Грибов, Ю.С Овчаренко, И В Тарасова).

4. Вариабельность фармакокинетики каптоприла в зависимости от типа адаптационных характеристик организма // Актуальные проблемы фармакотерапии с позиции доказательной медицины. -Томск- 2006. -Т 21 - №3 - С113 (соавт В В Удут, ЕВ Бородулина, В А Хазанов, С.А Грибов.

5 Изучение зависимости фармакокинетики капотена от адаптационных характеристик организма // Артериальная гипертония органные поражения и сопутствующая патология. Современное состояние проблемы материалы конференции, 19-20апреля, 2006 -Томск - С 94. (соавт В В. Удут, Е В Бородулина, А Ю Диш, В А Хазанов)

6 Natural origin adaptogen (cropanol) in the internal disieases clinics // VIII World Congress - Moscow -June21-24, 2006. - P 189-190 (S A Gribov, E Y Borodulina, et al )

7 Вариабельность фармакокинетики каптоприла в зависимости от адаптофенотипических особенностей организма /У Актуальные проблемы экспериментальной и клинической фармакологии - Томск Изд-во Том Ун-та, 2007 - С 71- 73 (соавт А Б Головочева, ИВ. Тарасова)

8 Фенотипические особенности фармакокинетики каптоприла // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины Приложение 1 - М Издательство РАМН, 2007. - С 45-48 (соавт В В Удут, В А Хазанов, Р.В. Гурто, Е В Бородулина)

9. Зависимость фармакокинетики каптоприла от типа адаптационных реакций организма // Экспериментальная и клиническая фармакология - М. издательство Фолиум, 2007 - Том 70. - № 3, -С 36-39 (соавт В В Удут, В А Хазанов, Р.В Гурто, Е.В Бородулина)

СПИСОК УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ

AUCo-t, - площадь под фармакокинетической кривой Сшах - максимальная концентрация

Cmax /AUC - параметр всасывания лекарственного вещества

Ттах- время достижения максимальной концентрации

HF - высокочастотный компонент спектра

LF - низкочастотный компонент спектра

TP - общая мощность спектра сердечного ритма

VLF - сверхнизкочастотный компонент спектра

АГ - артериальная гипертензия

АПФ - ангиотензинпревращающий фермент

ВРС - вариабельность ритма сердца

ГБ - гипертоническая болезнь

ИАПФ - ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента ИК - индекс Кердо

ИРК - индивидуальная регистрационная карта JIB - лекарственное вещество Me — медиана

ОАС - общий адаптационный синдром РПА - реакция повышенной активации РСА - реакция спокойной активации САС - симпатоадреналовая система

Тираж ¡00. Заказ № 1069. Томский государственный университет систем управления и радиоэлектроники 634050, г. Томск, пр. Ленина, 40

Индивидуализация фармакотерапии представляет собой ключевую задачу клинической фармакологии. Недостаточная эффективность препаратов или их передозировка, с развитием побочных реакций и осложнений терапии, даже при условии рационального выбора лекарств - достаточно частое явление в клинической практике. Причина этому видится в недоучете характеристик состояния пациента, факторов определяющих фармакокинетику препаратов и, как следствие, особенностей персональной фармакодинамики [24; 33; 34].

В последнее время в литературе появилось множество данных о влиянии факторов различной природы на метаболизм лекарственных веществ. В частности, широко обсуждается вариабельность фармакокинетики от возраста, пола, генетического полиморфизма ферментов метаболизма, функционального состояния печени, почек, суточных ритмов жизнедеятельности организма и ряда других. Дискутируются вопросы индивидуальной чувствительности к терапии, обсуждается даже влияние на метаболизм лекарственных веществ характерологически - личностных особенностей пациента [34; 78; 87; 88; 90; 91; 92; 96; 178]. Очевидно, что перечисленные выше факторы не охватывают всех особенностей персональной восприимчивости больного к действию лекарственных препаратов. Учет всего многообразия возможных причин - задача достаточно сложная и не всегда выполнимая.

Кроме того, функциональное, состояние организма это динамическая система, в которой на любое изменение составляющих поддержания гомео-стаза, реализуется комплекс специфических и неспецифических реакций адаптации к меняющимся условиям жизнедеятельности, получивший название «общий адаптационный синдром» (ОАС) [10; 50; 116; 224]. Причем этапы развития ОАС и характеристика каждого из них по состоянию систем обеспечения жизнедеятельности досконально изучены и описаны, начиная еще с работ Ганса Селье. Учет этих фактов необходим при назначении терапии, поскольку они несомненно сказываются на активности метаболических процессов и, в определенной степени, влияют на фармакокинетику лекарств. С другой стороны, существует достаточно простая методика оценки сиюминутного состояния организма по фазовому представительству ОАС [10; 55], которая может выступать в качестве интегративного критерия характеристики активности процессов жизнеобеспечения у больного.

По сути, процесс обеспечения адаптации (к факторам любой природы, в том числе, к болезни) включает в себя три основных компонента: морфологический, биохимический и функциональный. При этом объективная, количественная оценка может быть дана только биохимическому и, в определенной степени, функциональному уровню адаптации. Для характеристики взаимообусловленности этих компонентов и их совокупной оценки H.JI. Делоне и В.Г. Солониченко в 1991 году [59; 68] был предложен термин «адаптивный фенотип» или «адаптофенотип».

В формировании адаптофенотипа, характеризующего состояние организма в целом, принимают участие практически все функциональные системы и контуры регуляции, представленные гуморальным и нервным звеньями. Базисный или основной структурный элемент адаптофенотипа - фенотипиче-ский полиморфизм человека на разных уровнях его организации (метаболический, тканевой, органный и региональный) тесно связанный с гораздо более сложно организованным уровнем - механизмами "общего адаптационного синдрома", имеющего достаточно высокую степень генетической детерминации [59]. Выделение и изучение адаптофенотипов человека создает предпосылки для прогнозирования развития заболеваний, особенностей их течения, эффективности терапии и других немаловажных моментов.

Характер влияния состояния систем адаптации на фармакокинетику препаратов на сегодня не изучен. Хотя именно состоянию компенсаторно-приспособительных реакций организма отводится ведущая роль в поддержании гомеостаза, а это, в том числе, и влияние на метаболизм и элиминацию лекарственных веществ. Представляется актуальным изучение влияния состояния ключевых звеньев регуляции оптимального жизнеобеспечения на метаболизм лекарственных веществ, определение особенностей фармакокинетики препаратов в зависимости от адаптофенотипа человека.

В качестве модельного средства выбран ингибитор ангиотензинконвер-тирующего фермента (ИАПФ) каптоприл, являющийся, «эталонным» препаратом данной группы [113]. Как и все ингибиторы АПФ наряду с высокой ан-тигипертензивной эффективностью, он обладает органопротективными свойствами, антиатеросклеротическим и антиоксидантным действием. Препарат имеет большую доказательную базу, а особенности его механизма действия и негативные аспекты применения широко изучены. Наличие быстрого гипотензивного эффекта (фармакодинамика) и короткого периода полувыведения делают препарат уникальным средством для проведения фармакокинетиче-ских исследований.

ЦЕЛЬ РАБОТЫ: изучение неспецифической вариабельности фармакокинетики каптоприла у здоровых волонтеров с различными адаптофенотипа-ми.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ.

1. По результатам оценки антропометрических данных, клинического обследования, характеристики состояния вегетативного обеспечения функций, биохимических характеристик метаболизма и морфофункционального состояния печени и почек, картины периферической крови и гормонального статуса провести ранжирование здоровых лиц по адаптофенотипу.

2. Охарактеризовать сформированные адаптофенотипические группы волонтеров по состоянию гормонального и вегетативного обеспечения гомео-стаза.

3. Проанализировать зависимость основных параметров индивидуального фармакокинетического профиля каптоприла от фенотипических характеристик волонтеров.

4. Изучить характеристики основных параметров биодоступности каптоприла при вариантах фазового представительства общего адаптационного синдрома у здоровых волонтеров.

5. Выделить опорные составляющие адаптофенотипа человека, учет которых необходим при подборе индивидуальной фармакотерапии.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА И ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ В работе, у здоровых лиц впервые проведена комплексная оценка зависимости фармакокинетического профиля каптоприла от адаптофенотипиче-ских (представительство адаптационных реакций, концентрация кортизола сыворотки крови, вегетативное обеспечение функций, пол, возраст, индекс массы тела) характеристик организма.

Впервые продемонстрирована зависимость фармакокинетики каптоприла от степени энергозатратности компенсаторно-приспособительных реакций, характеризующаяся снижением скоростей метаболических превращений препарата при реакциях «переактивация» и «стресс». При выявленных физиологически оптимальных типах компенсаторно-приспособительных реакций имеет место ускорение метаболических превращений каптоприла.

Показано прямое влияние возраста испытуемых на параметры фармакокинетики каптоприла, проявляющееся максимальными концентрационными характеристиками и площадью под фармакокинетической кривой препарата в возрастном диапазоне от 45 лет и более.

Выявлена обратная зависимость интенсивности метаболизма каптоприла, от оцениваемого индекса массы тела, в случаях его превышения 30 кг/м , нашедшая отражение в изменениях фармакокинетического профиля

Результатом сравнительного анализа влияния компенсаторно-приспособительных реакций, концентрации кортизола сыворотки крови, вегетативного обеспечения функций, пола, возраста и индекса массы тела на особенности фармакокинетического профиля каптоприла явился впервые выявленный приоритет его зависимости от состоятельности адаптивных процессов.

Полученные результаты могут составить основу концептуальной возможности использования ряда интегративных характеристик адаптофенотипа при формирования рациональных схем фармакотерапии заболеваний, в патогенезе которых присутствуют стрессиндуцированные изменения и нарушения адаптивных функций нейрогуморального контура обеспечения гомеостаза.

Апробация работы. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на конференциях: « Актуальные проблемы фармакотерапии с позиции доказательной медицины», Томск, 2006 г. Работа заняла призовое место в конкурсе молодых ученых, проводившегося в рамках юбилейных чтений, посвященных памяти академика АМН СССР Д.Д. Яблокову (110-летие со дня рождения) и региональной конференции «Актуальные проблемы фармакотерапии с позиции доказательной медицины», Томск, 2006 г.

Публикации результатов исследования, По теме диссертации опубликовано 9 печатных работ.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 125 страницах машинописного текста, иллюстрирована 14 рисунками, 10 таблицами и состоит из введения, трех глав, заключения, списка условных сокращений, указателя литературы, включающего 277 источника (191 отечественных и 86 иностранных авторов).

ВЫВОДЫ

1. Комплекс составляющих адаптофенотипа здоровых лиц, где интегра-тивной характеристикой выступает фазовое представительство общего адаптационного синдрома, выражено сказывается на биодоступности и фармако-кинетике каптоприла.

2. Состояние компенсаторно-приспособительных реакций характеризуется фенотипическим полиморфизмом вегетативного обеспечения функций и гормонального статуса. Так гиперкортизолемия (1218 нмоль/л) в сочетании с гиперсимпатикотонией (LF 1327 (1327; 1327) мс"/Гц) определяемые при реакции «стресс» снижаются в ряду «стресс» — «переактивация» — «ЗПА» — «ЗСА», а для реакции «тренировка» уже характерен максимум инсу-лин/кортизолового индекса (0,034 у.е.), при минимальном вкладе симпатических влияний (LF 512 (337; 1003) мс2/Гц).

3. Максимальные величины концентрации препарата в крови, площади под фармакокинетической кривой и биодоступности зарегистрированы у лиц в возрасте старше 45 лет, статистически значимо превышая таковые, определенные у более молодых волонтеров. Так, по медиане показателя, С мах составила 3,39 мкг/мл и 1,095 мкг/мл (р<0,05), a AUC0.t - 11,01 мкг*ч/м и 4,46 мкг*ч/м (р<0,05) соответственно в группах старше 45 лет и в группе от 25 до 45 лет.

4. По мере возрастания величины индекса массы тела у здоровых волонтеров имеет мест тенденция к увеличению С мах и AUCo-t. Максимальная концентрация препарата при индексе массы тела до 29 кг/м*" по медиане составила 1,88 мкг/мл, а при значении более 30 кг/м - 3,29 мкг/мл. Аналогичная зависимость выявлена и для площади под фармакокинетической кривой, составившей 4,75 мкг*ч/м и 7,95 мкг*ч/м соответственно.

5. Замедление всасывания, увеличение биодоступности, повышение максимальной концентрации в плазме крови, увеличение площади под фармакокинетической кривой и длительное пребывание препарата и его активных метаболитов в крови являются отличительной особенностью фармакокинетики каптоприла при фазах адапатционных реакций по типу «переактивация» и «стресс». Максимальная кинетическая активность каптоприла регистрируется у волонтеров при реакции «повышенная активация».

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Современный уровень знаний в области клинической фармакологии позволяет с научно-обоснованных позиций подходить к вопросам рациональной фармакотерапии. Это и оптимальный выбор препаратов, с учетом их взаимодействий, и адекватный режим дозирования, и необходимая кратность использования средств, и наиболее подходящий способ применения и ряд не менее важных составляющих грамотного лечения. Выполнение этих задач невозможно без учета индивидуальных особенностей больного, наряду с квалифицированной интерпретацией клинико-диагностических тестов.

Как показывает международная практика, большинство нежелательных реакций при проведении лекарственной терапии связаны с врачебными ошибками, главная из которых - неверная дозировка препаратов. По сути, эти ошибки потенциально предотвратимы, при условии своевременного использования терапевтического лекарственного мониторинга и принципов фармакокинетической оптимизации терапии. В условиях современного отечественного здравоохранения, рутинное проведение терапевтического лекарственного мониторинга - задача мало выполнимая. И в этих обстоятельствах, в определенной мере, проблему решает накопление знаний о факторах влияющих на фармакокинетику препаратов и особенностях состояния организма, при которых она изменяется.

На сегодняшний день известно наличие ряда моментов, определяющих индивидуальные особенности фармакокинетики лекарств. Среди них выделяют генетические детерминанты, возрастные особенности, периодические колебания активности гормонов и ферментов, появление дополнительных систем метаболизма ксенобиотиков, изменение объема распределения при беременности, уменьшение скорости выведения препаратов из организма при заболеваниях почек и патологии желудочно-кишечного тракта, нарушение распределения субстанций при сердечной недостаточности и ожирении, и еще целый ряд других причин.

После поступления в организм с лекарственным веществом происходит ряд процессов и превращений, которые схематично могут быть представлены как цепочка из последовательности абсорбции, распределения, метаболизма и выведения. И конечно характеристики этих процессов, а следовательно, и фармакодинамические эффекты лекарственных средств, не могут определяться лишь активностью ферментативных систем и морфо-функциональным состоянием органов и тканей, осуществляющих эти превращения.

Организм представляет собой сложную самоорганизующуюся систему, в которой все ее составляющие находятся в непосредственной или опосредованной взаимосвязи, и изменения на одном уровне ее организации -не зависимо от того, субклеточный это уровень или органный — ведут к дестабилизации гомеостаза. Обеспечение сбалансированной работы составляющих этой системы осуществляется многоконтурными уровнями регуляции, во главе с центральными механизмами, вегетативным обеспечением функций и нейро-гуморальной средой поддержания ее стабильности. Следовательно, по оценке качественно - количественных характеристик регуляторных систем можно судить о функциональном состоянии организма в целом.

В качестве интегративной характеристики компенсаторно-приспособительных процессов, происходящих в организме в ответ на действие внешних и внутренних (к которым может быть отнесена болезнь или состояние отличное от «нормы») раздражителей принято использовать фазовое представительство общего адаптационного синдрома. В то же время, каждый человек по своей сути индивидуален, причем не только характерологически, но и фенотипически, причем фенотипический полиморфизм - понятие многогранное, которое включает в себя и биохимические особенности, и разнообразные качественно-количественные персональные характеристики. По сути, все они могут влиять на метаболизм, в том числе на метаболические превращения и параметры фармакокинетики лекарств.

С одной стороны, учесть все факторы при назначении лекарств невозможно, но с другой стороны, это важно для прогноза эффективности терапии и вероятности развития побочных реакций и осложнений лечения. В этой ситуации, определенной степенью обобщения может выступать ранжирование по адаптофенотипу с выделением знаковых характеристик, отличающих индивидуумов в рамках подобного рода рандомизации.

Правомочность такого подхода оценена нами при проведении фармакокинетического исследования каптоприла. Наличие быстрого гипотензивного эффекта (фармакодинамика) и короткого периода полувыведения, достаточная изученность и знания о механизмах действия препарата, богатый клинический опыт его применения позволили выбрать каптоприл в качестве модельного средства.

Целью работы явилось изучение неспецифической вариабельности фармакокинетики каптоприла у здоровых волонтеров с различными ад аптоф енотипами.

Исследование проведено на базе клиники ГУ НИИ фармакологии ТНЦ СО РАМН с участием 116 соматически здоровых волонтерах (58 мужчин и 58 женщин), в возрасте от 18 до 54 лет, соответствующих критериям включения, при отсутствии противопоказаний для участия в исследовании. Оценка соответствия волонтеров критериям включения осуществлялась при сборе анамнестических данных, физикальном осмотре и по оценке клинико-инструментальных тестов врачом-исследователем.

Для характеристики адаптофенотипических особенностей волонтеров были выделены параметры ряда функциональных систем организма, характеризующих состояние обменных процессов (по результатам биохимического анализа крови); представительство фаз общего адаптационного синдрома (по данным анализа периферической крови и расчету соотношения лимфоцитов с сегментоядерными нейтрофилами); тонус и реактивность ВНС (спектральный анализ сердечного ритма и индекс Кердо), концентрационные характеристики гормонов (инсулин, кортизол и их соотношение).

Фармакокинетическое исследование каптоприла проводили с использованием максимальной разовой дозы препарата 50мг (таблетки «капотен» «Bristol-Myers Squibb compani», производитель в России «Химфармкомбинат «Акрихин») методом высокоэффективной жидкостной хроматографии и определяли максимальную концентрацию препарата (Стах), время ее достижения (Ттах), показатель всасывания лекарственного вещества (Cmax /AUC), площадь под фармакокинетической кривой (AUCo-t).

Обозначенные условия проведения исследования с включением только здоровых волонтеров несколько ограничили нас в ранжировании пациентов по фенотипу, поскольку характеристики оцениваемых параметров не должны были выходить за пределы физиологических девиаций. Возможно именно поэтому, не было зарегистрировано зависимости параметров фармакокинетики каптоприла от биохимических маркеров метаболизма и показателей периферической крови.

Включение в исследование волонтеров в достаточно широком возрастном диапазоне, от 18 до 55 лет, предоставило нам уникальную возможность продемонстрировать вариабельность параметров фармакокинетики каптоприла в выделенных подгруппах (рис.12).

Анализ полученных данных показал значительное (статистически значимое) увеличение максимальной концентрации каптоприла, времени ее достижения и площади под фармакокинетической кривой у лиц старше 45 лет. Что само по себе может служить настораживающим фактом при эмпирическом дозировании препаратов, поскольку по существующим руководствам рекомендуется уменьшение дозы лекарств после достижения пациентом возраста 60 лет.

2,5 п

§1.5

0,5 0

2

0 30 45 1 2 3 4 6 8 мин мин час до 30 лет —•—от 30-до 45 лет —■—старше 45 лет

Рисунок 12. Фармакокинетические профили каптоприла в различных возрастных группах.

Зависимость параметров биодоступности, распределения и выведения каптоприла была зарегистрирована нами и от антропометрических характеристик волонтеров, которые были ранжированы по величине индекса массы тела. Даже при условии того, что все добровольцы соответствовали требованиям к проведению исследований по фармакокинетике, удалось среди них выделить четыре категории, в зависимости от величины ИМТ (рис.13).

Основные фармакокинетические параметры значительно отличались в группе лиц с ИМТ более 30 кг/м", значимо превосходя аналогичные показатели остальных волонтеров. У них была зарегистрирована максимальная концентрация препарата в крови и наибольшее его циркулирующее количество. В противоположность - минимальные величины Cmax и AUCo-t имели место у лиц с ИМТ менее 18,5 кг/м ' Полученные результаты, в определенной степени, могут свидетельствовать о зависимости фармакокинетических параметров каптоприла от активности метаболизма и выступать подтверждением фенотипической обусловленности индивидуальной чувствительности к действию лекарств. час менее 18,5 А 19-24 ♦ 25-29 - более 30 Рисунок 13. Фармакокинетические профили каптоприла в зависимости от индекса массы тела волонтеров

Попытка анализа подчиненности динамики концентрационных характеристик каптоприла величине параметров гормонального фона (возможно, в силу чрезвычайно узко очерченных анализируемых показателей) и вегетативного обеспечения функций не имела статистического подтверждения, и поэтому мы сочли возможным не приводить в работе полученные результаты. А зарегистрированные концентрационные характеристики инсулина, кортизола, их соотношения и числовое выражение показателей спектрограммы сердечного ритма были использованы нами для описания особенностей поддержания гомеостаза при фазах (этапах) адаптации.

Понятно, что суждение о состоянии организма с позиций оценки адаптационных реакций, рассчитанных только на основании формулы периферической крови, представляется несколько односторонним, но, с другой стороны, позволяет судить о наличии комплекса изменений в нейроэндокринной системе и о направленности этих изменений. Разделение всех включенных в исследование волонтеров по фазам ОАС продемонстрировало физиологически оправданное среди здоровых людей преобладание реакций активации и тренировки, в сумме составившие 83%, но при этом зона повышенной активации зарегистрирована у большей части из них.

Проводя параллели между фазами адаптационного синдрома и характеризующими их параметрами вегетативно — гормонального статуса мы пришли к возможности разделения волонтеров по адапто-фенотипическим характеристикам. В принципе, в литературе имеются достаточно подробные описания параметров гомеостаза, характеризующих каждую из фаз адаптационных реакций. Полученные нами результаты не противоречат известным фактам, поэтому мы позволили себе на них подробно не останавливаться, а лишь очертить присущие им особенности.

Реакции «стресс» и «тренировка» являются диаметрально противоположными по своей сути. Так, стресс характеризуется высоким уровнем катаболизма, о чем свидетельствует максимальная концентрация кортизола (по медиане 1218,2 нмоль/л) при минимальном уровне инсулина, и, соответственно, инсулин/кортизолового индекса, среди всех фаз адаптационного процесса. Это наиболее энергоемкое и затратное для организма состояние. Данному типу реакции присуще максимальное преобладание функциональной активности симпатического отдела ВНС с напряжением эрготропных механизмов адаптации. Реакция тренировки напротив характеризуется наиболее выраженными вагусными влияниями среди фаз адаптации, следовательно, парасимпатикотонией. Этот факт вполне объясним, поскольку активность отделов ВНС при оптимальном состоянии организма находится в динамическом равновесии при синусоидальной смене симпатического тонуса на парасимпатический и наоборот. В период преобладания парасимпатикотонии происходит накопление энергии, и, как правило, тонус этого отдела повышен в фазы ОАС тренировки и спокойной активации. Инверсия соотношения катаболизма / анаболизма ступенчато происходит в ряду стресс — переактивация — ЗПА - ЗСА - тренировка. Так при последней, концентрация кортизола в крови в два раза ниже, чем при стрессе и составляет по медиане 611,3 нмоль/л, а инсулин/кортизоловый коэффициент в три раза превышает таковой, даже при переактивации.

Очертив определенные фенотипические особенности каждой из фаз адаптационного синдрома, в качестве опорного критерия характеристики адаптофенотипа индивидуума, мы пришли к возможности использования этапов ОАС и изучили зависимость фармакокинетики каптоприла от их сиюминутного представительства у волонтеров. Анализ фармакокинетических профилей препарата показал, что присутствие оцененных адаптофенотипов значительно сказывается на параметрах биодоступности и удержания в системном кровотоке каптоприла и его активных метаболитов (рис. 14).

О 0,5 0,75 1 2 3 4 6 8 12 • ♦.РПА —в—РСА — -а- - тренировка >< напряжение --•--• стресс

Рисунок 14. Фармакокинетические профили каптоприла при фазах адаптационного синдрома

Налицо явное замедление метаболических превращений препарата при энергетически затратных для организма реакциях переактивации и стресса. Замедление всасывания лекарства, увеличение его биодоступности, повышение максимальной концентрации в плазме крови, увеличение площади под фармакокинетической кривой и длительное пребывание каптоприла и его активных метаболитов в крови являются отличительной особенностью фармакокинетики при этих типах адаптации. Следовательно, наличие у пациента реакций «стресс» и «переактивация» должны ориентировать врача на осторожность в выборе доз и кратности приема лекарства, поскольку, по сути, происходит сужение «терапевтического коридора», и в этом состоянии для достижения клинического эффекта и вероятности появления побочных реакций может быть достаточно более низких доз препарата.

Максимальная кинетическая активность каптоприла была зарегистрирована у волонтеров при реакции повышенной активации. Именно в этой группе были отмечены наиболее низкие концентрационные показатели, максимальная скорость всасывания препарата, минимальная площадь под фармакокинетической кривой, среди всех выделенных подгрупп. Зона повышенной активации представляет собой анаболическую энергоемкую реакцию («физиологический стресс»), при которой все системы обеспечения гомеостаза «работают» в достаточно интенсивном режиме. И именно этим могут быть обусловлены ускорение всасывания лекарственных веществ в тонком кишечнике, увеличение активности ферментов, метаболизирующих ксенобиотики, высокая интенсивность почечного и печеночного кровотока, повышение сродства к рецепторам, которые и определяют фармакокинетическую вариабельность.

Учитывая, особенности фармакокинетической вариабельности каптоприла в зависимости от адаптационных характеристик индивидуума, логично было бы предположить и сопряженность клинической эффективности препарата с этими факторами, и в работе мы предприняли попытку оценки их взаимосвязи. В силу того, что в исследование были включены здоровые волонтеры, прессорные и депрессорные механизмы поддержания артериального давления которых функционируют в оптимальном режиме, в ответ на прием гипотензивного препарата хотя и было зарегистрировано некоторое снижение уровня АД, но его величина находилась в пределах физиологических девиаций. Именно поэтому сколь-либо значимых различий фармакодинамики каптоприла у волонтеров разделенных на подгруппы зарегистрировано не было. По всей видимости, этот раздел исследования должен быть проведен на когорте больных с артериальной гипертензией, что не входило в сформулированные задачи диссертационной работы.

Таким образом, обобщая полученные в процессе исследования результаты можно говорить о том, что фармакокинетика каптоприла зависит от адаптофенотипа индивидуума, интегративной характеристикой которого может выступать фазовое представительство общего адаптационного синдрома. Скрининговая оценка по соотношению показателей формулы периферической крови (лимфоциты и сегментоядерные нейтрофилы) фазового представительства компенсаторно-приспособительных реакций, позволяет прогнозировать эффективность и безопасность лечебных мероприятий, и корригировать дозировку и кратность использования лекарств в целях оптимизации терапии.

95