Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Особенности лечения больных артериальной гипертонией при хронических заболеваниях печени и верхних отделов пищеварительного тракта [В]-адреноблокаторами и ингибиторами АПФ

□□3169439

На правах рукописи

Михеева Ольга Михайловна

Особенности лечения больных артериальной гипертонией при хронических заболеваниях печени и верхних отделов пищеварительного тракта Р-адреноблокаторами и ингибиторами АПФ

14.00.05 внутренние болезни 14.00.25 фармакология, клиническая фармакология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва-2008 1 '»'Ьн ¿иии

003169439

Работа выполнена в Центральном научно-исследовательском институте гастроэнтерологии ДЗ г. Москвы

Научные консультанты:

доктор медицинских наук, профессор Лазебннк Л. Б. доктор медицинских наук, профессор Кузнецов О. О.

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Чернин В. В. доктор медицинских наук, профессор Небиеридзе Д. В. доктор медицинских наук, профессор Морозова Т. Е.

Ведущая организация Московский государственный медико-стоматологический университет

Защита состоится 06.06.2008 г. в 13 часов на заседании диссертационного совета Д-850.002.01 Центрального научно-исследовательского института гастроэнтерологии

г. Москва 111123 ш. Энтузиастов д. 86.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Центрального научно-исследовательского института гастроэнтерологии

Автореферат разослан 06.05.2008 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

Общая характеристика работы Актуальность исследуемой проблемы

Распространенность АГ в России достигает 40 % у мужчин и 50 % у женщин (Чазов Е. И. 1999, Гогин Е. Е. 2002, Беленков Ю. Н. 2005, Оганов Р. Г. 2007) У 83,3% больных АГ сочетается с заболеваниями органов пищеварения, в том числе у 30% с патологией печени (Лазебник Л Б 2004)

Данная работа является частью, исследований, проводимых кафедрой геронтологии и гериатрии МГМСУ и ЦНИИГ по изучению клинических особенностей полиморбидности (сочетаний одновременно протекающих нескольких заболеваний) и ее рациональной терапии, в частности, многоцелевой монотерапии, основанной на принципе использования системных эффектов одного препарата (Лазебник Л Б 2004)

Несмотря на высказываемые в последнее время возражения, ингибиторы АПФ и Р-адреноблокаторы, обладающие органопротективными действиями, остаются наиболее часто назначаемыми препаратами в повседневной практике (Комиссаренко И А 2004)

Однако рекомендуемые стандарты и программы лечения АГ далеко не всегда учитывают состояние органов пищеварения, хотя метаболизм многих лекарственных средств начинается и осуществляется именно там

В литературе мы не встретили описаний клинических вариантов сочетаний АГ и ЯБ, а также четких рекомендаций по их дифференцированной фармакотерапии

Начальный этап действия некоторых гипотензивных препаратов на уровне всасывания, интенсивность которого в значительной мере определяется состоянием желудочной секреции и моторики, представляется практически не изученным

Роль печени в процессе лекарственного метаболизма более известна Так Ю Б Белоусов (2000) и Г. И Сторожаков (2002) рекомендуют больным с заболеваниями печени дифференцировано назначать ингибиторы АПФ и р-адреноблокаторы

Известно, что ингибиторы АПФ подразделяют на фармакологические подгруппы - не подвергающиеся печеночному метаболизму активные лекарства (например лизиноприл) и метаболизирующиеся в печени в активные метаболиты неактивные пролекарства (например эналаприл -эналаприлат)

Мы предположили, что при заболеваниях печени у больных АГ пролекарства из группы ингибиторов АПФ в рекомендуемых дозах не могут оказывать достаточного гипотензивного эффекта, и для достижения целевого уровня АД требуется увеличение разовых и суточных доз препарата

В свою очередь, Р-адреноблокаторы разделяются на подвергающиеся печеночному метаболизму жирорастворимые (например, метопролол) и не подвергающиеся печеночному метаболизму водорастворимые (например, атенолол) препараты

Соответственно, у больных с хроническими заболеваниями печени жирорастворимые Р-адреноблокаторы могут кумулироваться, вызывая

нежелательные эффекты, тогда как концентрация водорастворимых препаратов у больных без гепаторенального синдрома остается бчизка к стандартной

Эти соображения обусловили выбор включенных в исследование гипотензивных препаратов для лечения АГ у больных с патологией органов пищеварения

С целью унификации лечебного процесса у больных АГ с ЦП нам представлялось интересным выявить системные эффекты изучаемых препаратов, в том числе синхронное снижение повышенного периферического АД и давления в портальной вене

Представлялось интересным также изучить возможность рационального использования некоторых гипотензивных препаратов у больных АГ с заболеваниями верхних отделов пищеварительного тракта

Так исследованиями Н. И Белостоцкого (ЦНИИГ, 2002) было показано, что ингибиторы АПФ и Р-адреноблокаторы в эксперименте защищают СОЖ от искусственно вызванного повреждения

Р-адреноблокаторы, применяемые для лечения АГ больных с патологией гастродуоденальной зоны, могут влиять на моторно-эвакуаторную функцию желудка

Т о, суть решаемой нами научной проблемы состоит в том, чтобы предложить патогенетически обоснованные рекомендации по лечению АГ у больных с заболеваниями органов пищеварения, одновременно улучшающие нарушенные функции этих органов

Положения, выносимые на защиту 1 Выделены два клинических варианта сочетанного течения АГ и ЯБ

-первый вариант, когда у больных гипертензивный анамнез преобладает над язвенным, характеризуется значимыми изменениями гемодинамики с повышением ОПСС, ММЛЖ, скоростей кровотока и индекса резистентности сосудов брюшной полости, увеличением концентрации ХС, ХС-ЛПНП, ТГ и преимущественной локализацией язв в желудке, -второй вариант, когда у больных язвенный анамнез преобладает над гипертензивным, характеризуется повышением ОПСС, скоростей кровотока и индекса резистентности сосудов брюшной полости, концентрации ХС, ЛПНП и преимущественной локализацией язв в 12-перстной кишке

2. Назначение ингибиторов АПФ (лизиноприл и эналаприл) и р-адреноблокаторов (атенолол и метопролол) больным АГ на фоне заболеваний ЖКТ должно быть дифференцированным.

3 Р-адреноблокаторы, обладающие прокинетической способностью, показаны для лечения АГ у больных с дуодено-гастральным рефлюксом

4 Не метаболизирующийся гидрофильный лизиноприл обладает более выраженным гипотензивным эффектом по отношению к метаболизирующемуся в печени эналаприлу и является средством выбора для коррекции повышенного АД у больных ЦП

5 Как не метаболизирующийся гидрофильный атенолол, так и метаболизирующийся в печени липофильный метопролол, показывают сопоставимые гипотензивные эффекты у больных АГ на фоне ЦП Однако лечение метопрололом требует большей осторожности ввиду быстро развивающейся брадикардии.

6 У больных АГ с ЦП ингибиторы АПФ (лизиноприл и эналаприл) и р-адреноблокаторы (атенолол и метопролол) одновременно с системным гипотензивным действием снижают исходно повышенное давление в портальной системе

7 р-адреноблокаторы (атенолол и метопролол) в большей степени, чем ингибиторы АПФ (эналаприл), приводят к уменьшению площади язвенного дефекта и ускорению заживления острой сосудистой язвы ОкаЬе у экспериментальных животных

Цель исследования Основываясь на фармакокинетических и фармакодинамических особенностях ингибиторов АПФ и Р-адреноблокаторов оптимизировать лечение больных АГ, протекающей на фоне хронических заболеваний печени и верхних отделов ЖКТ

Задачи исследования

1 Выявить клинические особенности и варианты сочетания АГ и ЯБ в зависимости от анамнеза заболеваний.

2 Изучить влияние атенолола на кислотообразующую и моторно-эвакуаторную функции желудка у больных эрозивным гастритом с ДГР или ЯБ 12-перстной кишки на фоне АГ (по данным 2-х часовой рН-метрии).

3. Выявить особенности гипотензивной эффективности ингибиторов АПФ (лизиноприла и эналаприла) и р-адреноблокаторов (атенолола и метопролола) при лечении больных АГ на фоне различных заболеваний органов пищеварения (по данным СМАД)

4 Обосновать выявленные клинические эффекты ингибиторов АПФ (лизиноприла и эналаприла) и Р-адреноблокаторов (атенолола и метопролола) с учетом особенностей их фармакокинетики

5 Изучить влияние ингибиторов АПФ (лизиноприла и эналаприла) и Р-адреноблокаторов (атенолола и метопролола) на повышенное давление в портальной системе у больных АГ и ЦП с ПГ.

6 Изучить особенности заживления острой сосудистой язвы ОкаЬе у экспериментальных животных под воздействием эналаприла, атенолола и метопролола

Научная новизна результатов исследования

Впервые систематизированы клинические представления об особенностях сочетаний АГ и ЯБ в зависимости от сроков развития заболеваний, локализации язвенного процесса и показателей центральной гемодинамики

У больных с длительным гипертекзивным анамнезом и присоединившейся ЯБ выявлена преимущественная локализация язв в желудке на фоне значимых изменений гемодинамики

У больных с преобладанием язвенного анамнеза над гипертензивным выявлено, что язвы чаще локализуются в 12-перстной кишке, чем в желудке

Впервые разработаны и предложены рекомендации по лечению больных АГ на фоне хронических заболеваний гастродуоденальной зоны и печени ингибиторами АПФ (лизиноприлом и эналаприлом) и р-адреноблокаторами (атенололом и метопрололом) в зависимости от особенностей их фармакокиненики и фармакодинамики

Выявлено снижение выраженности патологического ДГР при лечении АГ атенололом больных с патологией гастродуоденальной зоны

У экспериментальных животных доказано протективное действие ингибиторов АПФ и p-адреноблокаторов на язвенный дефект СОЖ, обусловленное улучшением микроциркуляции

При лечении больных АГ на фоне ЦП ингибиторами АПФ более предпочтительным является гидрофильный лизиноприл нежели метаболизирующийся в печени эналаприл

Гипотензивные эффекты гидрофильных и липофильных f>-адреноблокаторов при лечении больных АГ на фоне ЦП сопоставимы, однако лечение метопрололом требует осторожности ввиду быстроразвивагощихся эпизодов брадикардии

Установлен эффект снижения исходно повышенного уровня давления в портальной системе при лечении ингибиторами АПФ (лизиноприлом и эналаприлом) и р-адреноблокаторами"(метопрололом и атенололом) больных АГ на фоне ЦП при наличии ПГ

Практическая значимость работы Разработанные рекомендации исследования заложены в клиническую практику работы отделений ЦНИИГ

Результаты работы явились основой для формирования дальнейших исследований по лечению больных АГ с различной патологией органов пищеварения

Оптимизация схем лечения больных АГ с различными заболеваниями органов пищеварения будет способствовать уменьшению сроков временной нетрудоспособности и сокращению койко-дня, что улучшит качество жизни и уменьшит вероятность осложнений.

Апробация результатов исследования состоялась на заседании Ученого совета ЦНИИГ 25 января 2008 года.

Материалы доложены и получили положительную оценку на научных форумах-

конгресс кардиологов стран СНГ «Фундаментальные исследования и прогресс в кардиологии» (Санкт-Петербург 18 - 20 сентября 2003),

2 съезд геронтологов и гериатров России (Москва 1 - 3 октября 2003), 31 сессия ЦНИИГ (Москва 13 - 14 октября 2003),

научно-практическая конференция «Школа по артериальной гипертонии для терапевтов» (Москва 21 октября 2003),

научно-практическая конференция «Медицинская реабилитация больных и инвалидов с последствиями мозгового инсульта и профилактика повторных нарушений» (Москва 3 декабря 2003),

4, 5, 6, 7 съезды Научного Общества Гастроэнтерологов России (Москва 3 - 4 февраля 2004), (Москва 3 - 6 февраля 2005), (Москва 1 - 3 февраля 2006), (Москва 20 - 23 марта 2007),

12 Российский национальный конгресс «Человек и лекарство» (Москва 18-22 апреля 2005),

общегородской семинар по гастроэнтерологии (Москва 27 апреля 2005), (Москва 26 апреля 2006),

7, 8 Славяно-Балтийский научный форум «Санкт-Петербург-Гастро-2005» (11- 13 мая 2005), «Санкт-Петербург-Гастро-2006» (17-19 мая 2006), 4 московская ассамблея «Здоровье столицы» (Москва 15-16 декабря

2005),

11 международная научно-практическая конференция «Пожилой больной Качество жизни» (Москва 2-4 октября 2006),

4 конференция с международным участием «Проблемы качества жизни в здравоохранении» (Лара Турция 15-20 октября 2006),

1 национальный конгресс терапевтов (Москва 1-3 ноября 2006),

3 Всероссийская научно-практическая конференция «Теоретические и практические аспекты артериальной гипертонии» (Казань 1 - 2 марта 2007),

2 конгресс (8 конференция) Общероссийской общественной организации «Общество специалистов по сердечной недостаточности» «Сердечная недостаточность 2007» (Москва 5-7 декабря 2007 г)

Публикации

Основное содержание диссертации отражено в 31 научных работах, в том числе в 8 статьях в журналах, рекомендованных ВАК Структура и объем диссертации Работа изложена на 195 страницах машинописного текста, включает в себя введение, литературный обзор, материалы и методы исследования, пять глав с изложением собственных результатов, обсуждение полученных данных, выводы, практические рекомендации и список литературы, включающий 342 источника Содержит 63 таблицы и рисунка Материалы и методы исследования В исследование включено 679 больных АГ 2 степени в сочетании с

- ЯБ желудка и 12-перстной кишки (п=236), хроническим эрозивным гастритом с ДГР (п=43),

- стеатозом (п=120) и ЦП (п=280, из них 160 больных с признаками ПГ) алкогольной этиологии класса А по Чайлд-Пью

В исследование включено 354 мужчины (52,14%) и 325 женщин (47,86%) Средний возраст больных составляет 54,47±9,87 лет Длительность АГ составляет 6,69±4,47 лет, ЯБ (по данным ЭГДС) - 9,02±4,45 лет,

хронического гастрита - 13,14±3,75 лет, стеатоза печени - 5,22±2,43 лет, ЦП -5,49±2,27 лет По данным СМАД у больных выявлена АГ

На основании жалоб, данных анамнеза и обследования (анализы крови, ЭГДС, УЗИ органов брюшной полости, УЗДГ сосудов органов брюшной полости, 2-х часовая интрагастральная рН-метрия) у больных АГ выявлены заболевания печени и верхних отделов ЖКТ

В клинической части диссертации использовались следующие методы исследования

а) Для оценки гемодинамики.

1 Суточное мониторирование АД и ЭКГ. С целью диагностики АГ и оценки эффективности гипотензивных препаратов при подборе терапии больным (п=679) проводится СМАД монитором АВРМ-02 фирмы Meditech (Венгрия) По данным СМАД определяли усредненные показатели САД и ДАД, ВИ АД В норме в дневные часы АД не должно превышать 140 и 90 мм Hg, в ночные часы - 120 и 80 мм Hg (Кобалава Ж Д 2004) ВИ - это процент времени, в течение которого АД превышает критический уровень за определенные временные периоды В соответствии с рекомендациями Американского гипертонического общества ВИ более 30 % свидетельствует о наличии повышенного АД Обработка данных проводилась с помощью программы ABPMBase 1,42 Эффективность терапии оценивалась через 1, 2 и 3 недели по уровню ВИ АД хорошая - менее 30 %, неудовлетворительная - более 30 % Запись ЭКГ с помощью прибора Meditech Cardio Tens в соответствии с программой происходит автоматически по двум каналам одновременно Внеочередная запись начинается, если величина сегмента ST или ЧСС выходят за заданные пределы.

2 ЭХО-КГ проводилось в отделении ультразвуковой диагностики совместно с сотрудниками (Черноморская О Д) больным (п=90) с помощью многофункциональной диагностической системы Megas

3 УЗДГ сосудов брюшной полости проводилось в отделении ультразвуковой диагностики совместно с сотрудниками (Топорков А С) для гемодинамической оценки кровотока больным (п=370) с помощью серомасштабного ультразвукового аппарата Aloca Для оценки атеросклеротического поражения сосудов брюшной полости определялись линейная и объемная скорости кровотока и индекс резистентности Для оценки ПГ определяли ПВГД, БСАП, ПСИ, ИГ

4 Трансабдоминальное ультрасонографическое исследование органов брюшной полости проводилось в отделении ультразвуковой диагностики совместно с сотрудниками (Орлова ЮН) больным (п=679) по стандартной методике на ультразвуковом аппарате Hitachi (Япония) с использованием датчика с частотой 3,5 МГ в B-режиме в утренние часы натощак

б) для оценки морфологических изменений СОЖ и моторной функции желудка

1 ЭГДС проводилась в отделении эндоскопии совместно с сотрудниками (Гончаренко JI С, Быстровская Е В) больным (п=б79) с помощью фиброгастроскопа Olympys тип Q-20 с биопсией СОЖ Морфологическое

состояние СОЖ больных ЯБ оценивалось с помощью светооптической микроскопии гистологических препаратов СО из области язв на срезах толщиной 6-7 микрон Срезы, размещенные на маркированных предметных стеклах, после окраски просматривались в световом микроскопе LEITZ DM RBE LEIKA (Германия) на увеличениях от х150 до х1200 2. 2-х часовая интрагастральная рН-метрия проводилось в отделении заболеваний желчных путей совместно с сотрудниками (Селезнева Э Я) больным (п=159) отечественным прибором «Гастроскан-5» для изучения кислотообразующей функции и моторно-эвакуаторных нарушений (ДГР) (Маев И В 2003) ДГР регистрировался в виде «зазубренной» кривой в антральном отделе, а высота ДГР оценивалась по цифрам pH в теле желудка (Селезнева Э Я 2001)

в) для оценки фармакокинетических особенностей препаратов исследование проводилось в отделении лекарственного метаболизма совместно с сотрудниками (Дроздов В Н, Петраков А В, Сильвестрова С Ю) Определение концентраций эналаприлата (активного метаболита эналаприла), лизиноприла, атенолола и метопролола после их однократного приема в сыворотке крови больных (п=86) осуществлялось методом (Мирошниченко И, И 2003) высокоэффективной жидкостной хроматографии с помощью жидкостного хроматографа «Стайер» фирмы Аквилон

Дизайн исследования За три дня до включения в исследование больным отменяли все препараты После проведения СМАД больным АГ назначены гипотензивные препараты При наличии эпизодов тахикардии (ЧСС более 90 уд в мин ) и отсутствии эпизодов брадикардии (ЧСС менее 50 уд в мин) больным назначался атенолол или метопролол в дозе 50 мг в сутки. Больным АГ без тахикардии назначался эналаприл или лизиноприл в дозе 10 мг в сутки. Титрование дозировок препаратов проводилось еженедельно под контролем СМАД При недостаточной эффективности ингибиторов АПФ дозу постепенно увеличили до 20 мг, а при отсутствии гипотензивного эффекта дополнительно назначали гипотиазид (гидрохлортиазид) 25 мг утром При недостаточной эффективности ß-адреноблокаторов дозу постепенно увеличили до 100 мг. При поступлении больного в стационар и на 21 сутки проводится ЭГДС, УЗДГ сосудов брюшной полости, 2-х часовая интрагастральная рН-метрия, ЭХО-КГ и СМАД По данным СМАД определяли усредненные АД, ВИ АД, ЧСС При проведении фармакокинетического исследования в контрольную группу включены больные ЯБ в стадии ремиссии с нормальной функцией печени На основании полученных концентраций для каждого препарата рассчитывались AUC и MRT Нарушение микроциркуляции в СОЖ оценивалось в баллах с определением внесосудистых, сосудистых и внутрисосудистых изменений По данным ЭХО-КГ определяли ММЛЖ, ОПСС, ФВ По данным УЗДГ оценивались скорости кровотока, индекс резистентности, ПВГД, БСАП, ПСИ, ИГ Лечение ЯБ и эрозивного гастрита проводилось ингибиторами протонной помпы (омепразол по 20 мг 2 раза в сутки) в течение 3 недель с последующим понижением дозы и отмены препарата в амбулаторных

условиях При эрозивных гастритах с синдромом диспепсии дискинетического типа применяли прокинетики (домперидон 10 мг 3 раза в сутки за 15 минут до еды в течение 3 недель) Лечение ЦП проводили гепатопротекторами («эссенциальные» фосфолипиды по 2 капсуле 3 раза в день), при наличии признаков ПГ к лечению добавляли калийсберегающие диуретики (спиронолактон по 25 мг 2 раза в сутки)

Диссертационное исследование разделено на 6 фрагментов 1 В первом фрагменте работы дается анализ особенностям морфологических изменений СОЖ и гемодинамических показателей (по данным ЭХО-КГ и УЗДГ сосудов брюшной полости) у 90 больных с двумя клиническими вариантами сочетанного течения АГ и ЯБ

У 45 больных первого варианта сочетанного течения АГ и ЯБ (1 группа) гипертензивный анамнез (18,22±4,79 лет) преобладает над язвенным анамнезом (5,31 ±2,33 чет).

При втором варианте у 45 больных (2 группа) язвенный анамнез (19,47±3,93 лет) преобладает над гипертензивным анамнезом (7,42±2,58 лет) (таблица 1)

Таблица 1

Распределение больных с раз тачными вариантами сочетанного течения АГ и ЯБ

количество больных возраст (лет) длительность АГ (лет) длительность ЯБ (лет)

1 группа (п=45) 67,24±5,72 18,22±4,79 5,31±2,33

2 группа (п=45) 69,44±6,77 7,42±2,58 19,47±3,93

Локализация ульцерозного процесса в желудке встречалась достоверно чаще в 1 группе (у 30 больных с длительным анамнезом АГ из 45, что составило 66,7%), реже во 2 группе - у 12 больных (26,7%*) (таблица 2)

Таблица 2

Характеристика больных с различными вариантами сочетанного течения АГ и ЯБ

количество больных ЯЖ (%) язва 12-перстной кишки (%)

1 группа (п=45) 30 (66,7 %) 15(33,3%)

2 группа (п=45) 12 (26,7 %) ** 33 (73,3 %) **

**р<0,001 между 1 и 2 группами

Язва 12-перстной кишки реже выявлялась у больных 1 группы (33,3%), чем у больных 2 группы с длительным язвенным анамнезом (73,3%)

2 Во втором фрагменте работы изучено влияние атенолола на кислотообразующую и моторно-эвакуаторную функции желудка у 69 больных АГ с различными хроническими заболеваниями гастродуоденальной зоны По данным ЭГДС и рН-метрии у 43 больных (I группа) выявлен хронический эрозивный гастрит с ДГР, у 26 больных (II группа) диагностирована ЯБ 12-перстной кишки

3 В третьем фрагменте работы изучены особенности гипотензивной эффективности ингибиторов АПФ у 180 больных АГ в сочетании со стеатозом (1 группа), ЦП (2 группа) и ЯБ в стадии ремиссии (контрольная - 3 группа) по данным СМАД и фармакокинетики

В каждой группе больные разделены на две подгруппы, в зависимости от назначаемых ингибиторов АПФ (эналаприл или лизиноприл), сопоставимые по возрасту и массе тела (таблица 3)

Таблица 3

Распределение больных АГ по группам в зависимости от сопутствующей патологии

количество бочьных АГ с различной возраст масса тела

сопутствующей патологией ЖКТ (лет) (кг)

больные, принимающие эналаприл

1 группа (п=30) 50,33110,71 71,5316,29

2 груша (п=30) 52,17110,07 69,77±8,27

3 группа (п=30) 49,97±9,57 71,93+6,51

больные, принимающие лизиноприл

1 группа (п=30) 51,53±9,57 70,93±7,72

2 группа (п=30) 50,33±10,33 73,33±7,58

3 группа (п=30) 51,83110,32 69,03+9,00

4 В четвертом фрагменте работы изучены особенности гипотензивной эффективности p-адреноблокаторов у 180 больных АГ в сочетании со стеатозом (1 группа), ЦП (2 группа) и ЯБ в стадии ремиссии (контрольная - 3 группа) по данным СМАД и фармакокинетики (таблица 4) 60 больных в каждой группе были разделены на две подгруппы в зависимости от назначаемых препаратов (атенолол или метопролол), сопоставимые по возрасту и массе тела

Таблица 4

Распределение больных АГ по группам в зависимости от сопутствующей патологии

количество больных АГ с различной сопутствующей патологией ЖКТ возраст (лет) масса тела (КГ)

больные, принимающие атенолол

1 группа(п=30) 51,63+4,63 68,8317,92

2 группа (п=30) 50,27+5,07 67,7315,85

3 группа (п=30) 51,2714,29 66,7316,12

больные, принимающие метопролол

1 группа (п=30) 50,2714,85 67,17+9,73

2 группа (п=30) 50,7314,46 63,13+7,11

3 группа (п=30) 49,03+4,54 64,3318,11

5 В пятом фрагменте работы исследованы особенности системных гипотензивных эффектов при лечении ПГ р-адреноблокаторами и ингибиторами АПФ у 160 больных АГ с ЦП алкогольной этиологии класса А по Чайлд-Пью (3,38±1,73 баллов) по данным УЗДГ сосудов брюшной полости и СМАД У всех обследованных больных по данным ЭГДС выявлено ВРВП 1 ст. (таблица 5)

Таблица 5

Распределение больных АГ и ЦП с ПГ по группам в зависимости от принимаемых __препаратов

препараты количество больных возраст (лет)

лизиноприл п=38 . 52,3718,49

эналаприл п=38 50,5819,02

атенолол п=42 52,64+10,36

метопролол п=42 51,98+9,86

В зависимости от гипотензивной терапии (лизиноприл или эналаприл) больные АГ (п=76) разделены на 2 группы по 38 пациентов в каждой Больные АГ с наличием эпизодов тахикардии по данным СМАД (п=84) также разделены на 2 группы по 42 пациента в каждой, которым проводилось лечение [3-адреноблокаторами (атенолол и метопролол) Все пациенты были сопоставимы по возрасту

6 В экспериментальном фрагменте работы изучено влияния р-адреноблокаторов и ингибиторов АПФ на микроциркуляцию по состоянию кровотока в СОЖ экспериментальный животных Исследование проводилось в лабораториях экспериментальной фармакологии и патоморфологии совместно с сотрудниками (Белостоцкий Н И, Хомерики С Г) с использованием белых крыс (п=80) (самцы) с массой тела 250-350 гр. Морфологические изменения СОЖ экспериментальных крыс изучены в световом микроскопе ЬЕГГС БМ ИВЕ ЬЕ1КА (Германия).

Для статистической обработки данных использовалась программа «Статистика» Для каждого показателя вычисляли среднее значение и стандартное отклонение от среднего значения по выборке Вероятность соответствует 1-тесту Стьюдента Статистически достоверными считались различия при р<0,05

Собственные результаты

1. В первой части исследования проводится анализ особенностей морфологических изменений СОЖ и гемодинамических показателей у больных с двумя клиническими вариантами сочетанного течения АГ и ЯБ

Морфологическая оценка состояния СОЖ свидетельствует о том, что у больных ЯБ желудка, не зависимо от длительности АГ, выявлены нарушения в системе микроциркуляции СОЖ, которые характеризуются склеротическим поражением артериол и их облитерацией при нерезко выраженной воспалительной реакции Микроциркуляторные изменения проявляются стазом в венулах и капиллярах, сужением артериол, расширением и полнокровием венул, нарушением артериоловенулярного соотношения

Так как одной из причин язвообразования в СОЖ является нарушение кровоснабжения, поэтому мы оценивали показатели ЭХО-КГ у пациентов АГ с ЯБ (таблица 6)

Таблица 6

Показатели центральной гемодинамики у больных АГ в сочетании с ЯБ

показатели ЭХО-КГ 1 группа 2 группа р между 1 и 2

(п=45) (п=45) группами

ММЛЖ (г) 23б,5±19,7 1б8,б±17,4 р <0,001

ОПСС (дин/см/сек-5) 1887,56±68,34 1811,02±90,56 р<0,001

ФВ (%) 53,98±3,82 57,02±3,74 р<0,001

Полученные результаты свидетельствуют о том, что, чем длительнее анамнез АГ (1 группа), тем более выражены показатели гемодинамики по сравнению с больными 2 группы, у которых АГ возникла недавно Эти изменения характеризуются увеличением ММЛЖ (236,5±19,7 г), ОПСС (1887,56±68,34 дин/см/сек-5) и незначительным снижением ФВ

(53,98±3,82%) У больных с преобладанием язвенного анамнеза над гипертензивным выявлено незначительное повышение ОПСС (1811,02±90,56 дин/см/сек-5) при нормальных значениях ММЛЖ и ФВ

По данным УЗДГ (таблица 7) выявлены значимые изменения гемодинамики в сосудах брюшной полости у пациентов с первым вариантом сочетанного течения АГ и ЯБ (1 группа), когда гипертензивный анамнез преобладает над язвенным анамнезом Эти изменения характеризовались достоверным повышением скоростей кровотока и индекса резистентности в сравнении с группой больных, у которых АГ возникла недавно

Таблица 7

Показатели кровотока по данным УЗДГ в группах больных с АГ и ЯБ

группы средняя линейная объемная скорость индекс

скорость кровотока (ЛСК) кровотока (ОСК) резистентности

(см/сек) (мл/мин) Ы

Чревный ствол

1 группа 89,64±4,64 2129,47±107,70 0,75±0,06

2 группа 84,64±1,54** 2053,89±103,82** 0,б9±0,06**

Общая печеночная артерия

1 группа 63,57±1,13 847,9б±1б,96 0,80±0,0б

2 группа 61,97±1,85** 833,13±17,91** 0,75±0,08**

Верхняя брьгжеечяая артерия

1 группа 52,88±2,72 1735,96±И8,44 0,88± 0,06

2 группа 50,38±3,28** 1624,22±121,59** 0,83±0,07**

Селезеночная артерия

1 группа 58,01±1,50 1083,22±187,75 0,78± 0,08

2 группа 60ДШ.68** 979,44±82,41** 0,70±0,09**

**р<0,001 между 1 и 2 группами

При изучении липидного спектра плазмы крови (таблица 8) у больных первого варианта сочетанного течения АГ и ЯБ обнаружена статистически значимая дислипопротеидемия за счет увеличения концентрации ХС, ХС-ЛПНПиТГ

Таблица 8

Показатели липидного спектра в различных группах больных с АГ

количество больных ХС (ммоль/л) ХС-ЛПНП (ммоль/л) ТГ (ммоль/л)

1 группа 45 б,5б±0,42 4,78±0,31 1,83±0,24

2 группа 45 5,73±0,39** 4,54±0,34** 1,62±0,2**

Т о, наиболее значимые показатели центральной гемодинамики (ОПСС, ММЛЖ, скорости кровотока и III сосудов брюшной полости) выявлены у больных с первым вариантом сочетанного течения АГ и ЯБ, когда гипертензивный анамнез преобладает над язвенным анамнезом, что может являться причиной нарушения микроциркуляции СОЖ и подтверждается высокой частотой выявляемости язв желудка в данной группе

2. Во второй части работы изучено влияние атенолола на кислотообразующую и моторно-эвакуаторную функции желудка у больных АГ с патологией гастродуоденальной зоны

С помощью рН-метрии исследована секреция в теле и антруме желудка натощак и через 3 часа после приема больньми атенолола В зависимости от уровня рН тела желудка в базальных условиях больные с хроническим эрозивным гастритом разделены на две подгруппы в 1А подгруппе рН составил 3,00±0,37 (гипоцидность), в 1Б подгруппе - 6,31 ±0,15 (анацидность) (таблица 9)

Таблица 9

Показатели рН-метрии желудка у больных АГ с хроническим эрозивным гастритом _до лечения и через 3 часа после приема атенолола 50 мг

группы больных уровень рН тела желудка Р уровень рН антрума желудка Р

п- количество до лечения через 3 часа после приема до лечения через 3 часа после приема

1А (п=21) 3,00±0,37 3,32±0,69 0,08 5,77±0,60 4,08±0,59 0,001

1Б (п=22) 6,31 ±0,15 б,47±0,26 0,03 6,91±0,58 4,25±0,4б 0,001

При лечении АГ атенололом в дозе 50 мг у больных с ана- и гипоцидностью существенных изменений уровня рН тела желудка (с 3,00±0,37 до 3,32±0,69 и с 6,31±0,15 до 6,47±0,26 соответственно) по данным 2-х часовой рН-метрии не наблюдалось.

Одновременно при лечении больных АГ атенололом в дозе 50 мг по данным 2-х часовой рН-метрии выявлено достоверное снижение ДГР в 1А и 1Б группах (с 4,67±1,16 до 2,67±0,91 и с 4,46±1,10 до 2,91±0,81 соответственно) (таблица 10)

Таблица 10

Количество ДГР у больных АГ с хроническим эрозивным гастритом до и после _лечения атенололом в дозе 50 мг

группы больных количество ДГР Р

п- количество до лечения через 3 часа после приема атенолола

1А (п=21) 4,67±1,16 2,67±0,91 0,001

1Б (п=22) 4,46±1,10 2,91±0,81 0,001

Аналогично с помощью рН-метрии исследована секреция в теле и антруме желудка у больных АГ с ЯБ 12-перстной кишки натощак и через 3 часа после приема атенолола в дозе 50 мг

По данным рН-метрии получено, что для больных ЯБ 12-перстной кишки характерно гиперацидное состояние в теле желудка с повышением уровня базальной кислотной продукции (0,93±0,19) (таблица 11) Недостаточная функция ощелачивания антрального отдела желудка определялась высокими величинами рН (1,12±0,28) в межпищеварительном периоде

Таблица 11

Данные рН- метрии больных АГ и ЯБ 12-перстной кишки до лечения и через 3 часа __после приема атенолола 50 мг

рН тела желудка рН антрума желудка

26 больных

до лечения через 3 часа после приема атенолола Р до лечения через 3 часа после приема атенолола Р

0,93±0,19 1,08±0,37 0,11 1,12±0,28 1,03±0,35 0,30

Применение атенолола в дозе 50 мг у больных АГ и ЯБ 12-перстной кишки не влияло на рН тела (с 0,93±0,19 до 1,08±0,37) и антрум желудка (с 1,12±0,28 до 1,03±0,35)

Т о, положительным действием Р-адреноблокаторов в отношении желудка следует признать снижение (по данным рН-метрии) частоты и глубины ДГР При этом атенолол не оказывает влияния на продукцию соляной кислоты в желудке у больных АГ

3. В третьей части работы дается анализ гипотензивной эффективности ингибиторов АПФ при лечении АГ больных с различной патологией органов пищеварения на основании их фармакокинетических и фармакодинамических показателей

Полученные фармакокинетические данные указывают на общую тенденцию к снижению метаболической активности печени у больных при стеатозе и ЦП, что важно учитывать при терапии данной категории больных эналаприлом, метаболизирующимся в печени (таблица 12)

Таблица 12

Фармакокинетические параметры эналаприла в дозе 10 мг у больных АГ с различными __заболеваниями органов пищеварения

группы больных фармакокинетические параметры эналаприла

больные АГ с Стах Ттах MRT AUC

различной патологией (нг/мл) (ч) 00 (нгч/мл)

ЖКТ

1 группа 54,7±4,19 4,17+0,26 5,98±0,12 269,8+29,9

(п=7) pl-2<0,001 pl-2<0,001 pl-2<0,001 pl-2<0,05

2 группа 38,8±9,3 5,5+0,38 7,95+1,18 222,5+23,2

(п=6) р2-3 <0,001 р2-3<0,001 р2-3 <0,001 р2-3<0,05

3 группа 58,1±1,41 3,25±0,29 4,51+0,74 249,8±14,9

(п=5) pl-3<0,05 pl-3<0,001 pl-3<0,001

Уровень С max активного метаболита эналаприла (эналаприлата) снижается в зависимости от выраженности нарушений функционального состояния печени больных

Так, если у больных контрольной 3 группы среднее значение С шах эналаприлата составило 58,1+1,41 нг/мл, то у пациентов АГ со стеатозом печени (1 группа) отмечалось незначительное уменьшение содержания эналаприлата в крови (54,7±4,19 нг/мл) При сочетании у больных АГ с ЦП (2 группа) выявлено наибольшее статистически значимое снижение уровня Стах эналаприлата, чем у больных контрольной 3 группы (38,8+9,3 уб 58Д±1,41 нг/мл р<0,001)

При этом Т тах эналаприлата увеличивалось с 3,25±0,29 ч у больных контрольной 3 группы до 4,17+0,26 ч у пациентов АГ со стеатозом печени (р<0,001) и до 5,5±0,38 ч (р<0,001) у лиц, страдающих АГ и ЦП (2 группа)

Снижение уровня С шах и увеличение Т тах активного метаболита эналаприла привели к необходимости одновременно с фармакокинетическими исследованиями оценивать АД у больных АГ с патологией печени и гастродуоденальной зоны из-за возможных изменений фармакодинамических эффектов

С помощью СМАД проведена сравнительная оценка гипотензивной эффективности эналаприла у больных АГ с различной патологией ЖКТ (таблица 13)

Таблица 13

Эффективность монотерапии эналаприлом или в комбинации с гипотиазидом у больных

АГ с различной патологией органов пищеварения

показатели оценки эффективности терапии эналаприл 10 мг эналаприл 20 мг эналаприл 20 мг и гипотиазид 25 мг

1 группа

показатели СМАД 30 больных 22 больных 13 больных

ВИ САД > 30 % 22 больных 13 больных 6 больных

ВИ САД < 30 % 8 больных 9 больных 7 больных

эффективность 26,7 % 30% 23,3 %

2 группа

показатели СМАД 30 больных 23 больных 17 больных

ВИ САД > 30 % 23 больных 17 больных 14 больных

ВИ САД <30% 7 больных 6 больных 3 больных

эффективность 23,3 % 20% 10%

3 группа

показатели СМАД 30 больных 16 больных 3 больных

ВИ САД > 30 % 16 больных 3 больных 2 больной

ВИ САД <30% 14 больных 13 больных 1 больной

эффективность 46,7 % 43,3 % 3,33 %

По данным СМАД (таблица №13) у 46,7 % больных контрольной 3 группы эналаприл в дозе 10 мг приводит к стабильному гипотензивному эффекту У пациентов АГ с ЦП (2 группа) АД нормализовалось в 23,3% случаев при применении 10 мг и в 20 % - 20 мг в сутки эналаприла Дополнительное назначение гипотиазида 25 мг потребовалось 17 больным АГ с ЦП, что позволило достичь целевого снижения АД еще в 10 % случаев

То есть, монотерапия эналаприлом оказалась эффективной почти у половины больных контрольной 3 группы, в сравнении с 23,3 % больных АГ сЦП

Увеличение дозы эналаприла до 20 мг с последующим добавлением гипотиазида в дозе 25 мг для усиления гипотензивного эффекта в конечном итоге позволило достичь целевого уровня АД только у половины (53,3 %) больных АГ с ЦП

Как видно из таблицы 14 по исходным данным во всех 3 группах больных АГ отмечено значительное повышение АД и ВИ АД При анализе результатов СМАД на фоне лечения наблюдалось достоверное снижение АД и ВИ АД во всех группах больных, принимающих эналаприл

Таблица 14

Показатели СМАД у больных АГ с различной патологией органов пищеварения

Показатели СМАД у больных АГ до и после лечения

показатели СМАД до лечения на фоне лечения эналаприлом 10 мг на фоне лечения эналаприлом 20 мг на фоне лечения эналаприлом 20 мг и гипотиазидом 25 мг

1 группа

среднее САД мм Ня 145,84±б,65 129,87±8,30** р 1-2=0,05 122,63±4,20 121,59±б,29

среднее ДАД мм Ня 85,77±5,36 р 1-2=0,01 75,47±6,84** р1-2=0,03 74,81±3,11 70,95±3,15

средний ВИ САД % 78,21±15,66 37,67±8,82** р1-2=0,05 2б,09±8,4б 25,14±б,94

средний ВИ ДАД % 51,21±13,85 33,12±16,42** р 1-2=0,04 23,25±б,17 22,47±6,14

2 группа

среднее САД мм Н^ 145,22±11,10 133,64±5,09** р2-3=0,001 128,18±4,97 123,76±4,89

среднее ДАД мм ^ 83,68±7,47 79,97±8,12** р2-3=0,001 77,23±6,52 76,13±5,19

средний ВИ САД % 76,18±14,83 44,52±15,97** р2-3=0,001 39,57±14,23 р2-3=0,001 31,91±4,30

средний ВИ ДАД % 53,04±18,74 42,22±16,23** р2-3=0,001 24,34±8,56 22,87±8,29

3 группа

среднее САД мм Щ 142,47±10,33 125,18±7,38** р1-3=0,05 123,91±7,66 122,43±9,5б

среднее ДАДммН§ 85,8б±7,52 72,19±5,45** р1-3=0,04 70,52±6,82 68,65±б,54

средний ВИ САД % 71,08±19,5б 30,24±10,98** р 1-3=0,01 25,54±6,47 24,21±11,22

средний ВИ ДАД % 48,27±18,б7 25,34±7,30** р 1-3=0,04 22,64±б,77 22,31±10,03

**р<0,001 достоверность снижения показателей СМАД на фоне лечения эналаприлом в дозе 10 мг

Однако, на фоне лечения эналаприлом 10 мг наиболее выраженный гипотензивный эффект выявлен у больных контрольной 3 группы. САД и ДАД уменьшилось на 12,14% (со 142,47±10,33 мм Ни до 125,18±7,38 мм^) и на 15,92% (с 85,86±7,52 мм Щ до 72,19±5,45 мм Щ) соответственно

При лечении эналаприлом в дозе 10 мг у больных АГ с ЦП (2 группа) САД и ДАД снизилось на 7,97% (со 145,22± 11,10 мм Ь^ до 133,64±5,09 мм ВД и на 4,43% (с 83,68±7,47 мм Щ до 79,97^8,12 мм соответственно

Т о, на основании полученных данных СМАД у большинства больных АГ с патологией печени для обеспечения хорошего гипотензивного эффекта дозу эналаприла необходимо увеличить вдвое, а при необходимости еще добавлять гипотиазид

В отличие от эналаприла, водорастворимый лизиноприл, представляя изначально фармакологически активную форму, не подвергается метаболизму в организме больного, и концентрацию его в плазме крови определяет величина дозы, принятой внутрь

Таблица 15

Фармакокинетические параметры лизиноприла в дозе 10 мг у больных АГ с

группы больных С max (нг/мл) Т max (ч) MRT (ч) AUC (нг ч/мл)

1 группа(п=7) 47,7±12,1 6,5+2,0 11,4±1,8 560,2±132,б

2 группа (п=8) 51,4±11,5 б,8±2,0 11,7±2,5 586,4+233,1

3 группа (п=8) 46,6+10,2 6,5±1,5 11,3+1,9 541,4±182,5

Различия каждого отдельного фармакокинетического параметра (С max, Т max, MRT, AUC) по группам бочьных АГ с патологией ЖКТ статистически незначимы (таблица 15) Некоторую тенденцию к повышению концентрации препарата можно ' объяснить, вероятно, увеличением всасывания у больных с ЦП

Поскольку различия фармакокинетических показателей в группах больных с нарушенной и нормальной функцией печени были не существенны, эти отклонения можно не учитывать при лечении АГ

По данным СМАД при лечении лизиноприлом в дозе 10 мг хороший гипотензивный эффект был получен у 53,3 % больных АГ с ЦП (2 группа), а при увеличении дозы препарата вдвое хорошей эффективности удалось достичь еще у 33,3% пациентов У 53,3 % больных контрольной 3 группы хороший гипотензивный эффект был достигнут при приеме 10 мг, у 30 % пациентов - 20 мг лизиноприла в сутки (таблица 16)

Комбинированную терапию получали 4 больных АГ с ЦП (2 группа) и 5 больных контрольной 3 группы, у которых гипотензивный эффект монотерапии лизиноприлом в дозе 20 мг в сутки был недостаточным

Недостаточная эффективность терапии лизиноприлом наблюдалась в 6,7 и 3,3 % случаев у больных при патологии печени (со стеатозом и ЦП соответственно) даже при увеличении дозы препарата вдвое и при добавлении гипотиазида в дозе 25 мг в сутки

Таблица 16

Эффективность монотерапии лизиноприлом или в комбинации с пшотиазидом в дозе 25 мг у больных АГ с различной патологией органов пищеварения

эффективность терапии лизиноприл 10 мг лизиноприл 20 мг лизиноприл 20 мг и пшотиазид 25 мг

1 группа

показатели СМАД 30 больных 15 больных 4 больных

ВИ САД >30% 15 больных 4 больных 2 больных

ВИ САД <30% 15 больных 11 больных 2 больных

эффективность 50% 36,7 % 6,7 %

2 группа

показатели СМАД 30 больных 14 больных 4 больных

ВИ САД >30% 14 больных 4 больных 1 больных

ВИ САД < 30 % 16 больных 10 больных 3 больных

эффективность 53,3 % 33,3 % 10%

3 группа

показатели СМАД 30 больных 14 больных 5 больных

ВИ САД >30% 14 больных 5 больных 3 больной

ВИ САД < 30 % 16 больных 9 больных 2 больной

эффективность 53,3 % 30% 6,7 %

Как видно из таблицы 17 по данным СМАД у всех обследуемых больных исходно было выявлено стойкое повышение АД

Достоверных различий показателей СМАД между группами больных АГ с патологией ЖКТ выявлено не было

На фоне терапии лизиноприлом в дозе 10 мг отмечено достоверное снижение среднесуточных показателей АД, ВИ АД во всех трех группах

Так при лечении лизиноприлом в дозе 10 мг у больных АГ с ЦП (2 группа) САД и ДАД снизилось на 11,88% (со 142,57±9,36 мм Щ до 125,63±7,14 мм Н§) и на 5,46% (с 81,73±6,06 мм Щ до 77,27±4,83 мм Щ) соответственно

У больных контрольной 3 группы САД и ДАД уменьшилось на 10,38% (со 141,67±8,29 мм Б^ до 126,97±8,11 мм Ни) и на 5,59% (с 83,47±4,67 мм Н§ до 78,83±3,93 мм Ня) соответственно

По данным СМАД гипотензивная эффективность лизиноприла не зависит от выраженности изменений печени у больных АГ

Т о, эналаприл и лизиноприл являются высокоэффективными гипотензивными препаратами

Однако по выраженности гипотензивного эффекта лизиноприл у больных АГ с ЦП обладает преимуществом перед эналаприлом

Таблица 17

Показатели СМАД у больных АГ с различной патологией органов пищеварения

показатели до лечения на фоне лечения лизиноприлом 10 мг на фоне лечения лизиноприлом 20 мг на фоне лечения лизиноприлом 20 мг и гипотиазидом 25 мг

1 группа

среднее САД мм Щ 142,27±7,19 123,47±9,52** 120,73±3,96 118,25±10,37

среднее ДАД мм^ 82,97±6,01 78,33±4,77** 73,93±6,28 70,25±7,77

средний ВИ САД % 59,27±18,92 30,77±11,56** 24,73±6,96 23,25±9,18

Средний ВИ ДАД % 51,97±14,98 26,57±8,85** 20,33±8,05 16,25±9,25

2 группа

среднее САД мм 142,57±9,3б 125,63±7,14** 123,07±3,77 118,75±6,40

среднее ДАД имН$ 81,73±б,06 77,27±4,83** 72,57±7,64 71,75±5,85

средний ВИ САД % 5б,73±18,80 28,б7±9,79** 24,29±б,93 19,25±8,10

Средний ВИ ДАД % 4б,73± 12,31 24,33±9,80** 17,21±8,6б 14,24±4,86

3 группа

среднее САД мм!^ 141,67±8,29 12б,97±8,11** 122,29±4,60 119,60±3,98

среднее ДАД ммН§ 83,47±4,67 78,83±3,93** 75,57±3,08 71,20±5,26

средний ВИ САД % 5б,97±16,90 28,77±9,52** 25,57±7,73 23,20±10,76

Средний ВИ ДАД % 48,13Ш,12 26,47±7,90** 20,57±8,3б 14,801=4,71

**р<0,001 достоверность снижения показателей СМАД на фоне лечения эналалрилом в

дозе 10 мг

4 В четвертой части работы проведен анализ особенностей лечения атенололом и метопрололом больных АГ с патологией ЖКТ

Фармакокинетические и фармакодинамические параметры р-адреноблокаторов у больных АГ с патологией печени должны учитываться

для индивидуализации дозы препаратов во избежание нежелательных эффектов

При назначении р-адреноблокаторов больным АГ с патологией ЖКТ необходимо проводить мониторирование как фармакокинетических, так и фармакодинамических параметров

Различия каждого отдельного фармакокинетичеекого параметра атенолола в группах больных АГ с различной патологией органов пищеварения статистически незначимы (таблица 18)

Таблица 18

Фармакокинетические параметры атенолола в дозе 50 мг у больных АГ с заболеваниями

группы больных С тах (нг/мл) Т тах (ч) MRT (ч) AUC (нг ч/мл)

1 группа (п=9) 5911115 2,5+0,5 7,4+0,7 4381±112

2 группа (п=10) 554±103 2,6±0,8 7,9±0,6 4539±161

3 группа (п=8) 614+112 2,3+0,4 7,5±0,6 437Ш22

При этом отмечается незначительная тенденция к снижению концентрации атенолола у больных АГ с ЦП (2 группа) (554+103 нг/мл по сравнению с контрольной 3 группой 614± 112 нг/мл), что может быть следствием увеличения объема препарата в организме и подтверждается различными исследователями

У больных АГ с ЦП величина AUC (4539±161 нг ч/мл по сравнению с контрольной 3 группой 4371±122 нг ч/мл), а также значения MRT атенолола (7,9+0,6 ч по сравнению с контрольной 3 группой 7,5±0,6 ч) демонстрирует обратную тенденцию

Одновременно с фармакокинетйческими исследованиями проводилось мониторирование АД и ЧСС у больных АГ с различной патологией ЖКТ

Достоверных различий по основным исходным показателям (САД, ДАД, ЧСС) между группами больных выявлено не было (таблица 19)

На фоне терапии атенололом в дозе 50 мг отмечено снижение АД и ЧСС во всех трех группах больных

Достоверной разницы снижения АД и ЧСС между группами больных АГ с патологией ЖКТ на фоне лечения атенололом выявлено не было, однако максимальное снижение САД отмечено у больных АГ со стеатозом печени (1 группа) на 7,37% и ДАД - у больных контрольной 3 группы на 9,76%

Индивидуальная доза, вызывающая клинически значимую блокаду р-рецепторов, у разных больных варьирует, однако индикатором эффективности служит ЧСС после назначения ß-адреноблокаторов

Максимальное урежение средней ЧСС было выявлено у больных контрольной 3 группы (на 12,99%), у лиц, страдающих ЦП (2 группы) - на 12,18%.

Всего эпизодов брадикардии было выявлено у 13 больных по 4 больных АГ с ЦП и контрольной группы (13,33%), у 5 пациентов АГ со стеатозом печени (16,67%)

Т. о, по нашим данным эффективность монотерапии атенололом не зависела от выраженности функциональных изменений печени у больных АГ.

Таблица 19

Показатели СМАД у больных АГ с различной патологией органов пищеварения до и

после лечения атенололом в дозе 50 мг

показатели до лечения на фоне лечения Д (%) Р

1 группа (п=30)

среднее САД (мм Нд) 130,33±2,90 120,73±6,19 7,37 0,001

среднее ДАД (мм ВД 77,37±7,07 71,17±5,37 8,01 0,001

средняя ЧСС (уд в мин) 76,17±4,14 66,93±5,73 12,13 0,001

минимальная ЧСС (уд в мин) 62,33±5,89 55,87±5,58 10,36 0,001

2 группа (п=30)

среднее САД (мм Нц) 128,37±3,26 121,07±4,20 5,69 0,001

среднее ДАД (мм Щ) 78,27±8,20 71,07±4,86 9,20 0,001

средняя ЧСС (уд в мин) 75,53±4,17 66,33±5,02 12,18 0,001

минимальная ЧСС (уд в мин) 59,53±4,44 54,43±4,81 8,57 0,001

3 группа (п=30)

среднее САД (мм 129,43±2,46 122,23±3,86 5,56 0,001

среднее ДАД (мм Н§) 76,87±8,09 69,37±5,06 9,76 0,001

средняя ЧСС (уд в мин) 75,13±4,40 65,37±4,94 12,99 0,001

минимальная ЧСС (уд в мин) 60,97±5,12 55,03±4,84 9,74 0,001

В отличие от атенолола фармакокинетическая активность липофильного метопролола должна зависеть от метаболизирующей способности печени больных из-за изменения его концентрации в крови

У больных АГ время достижения С тах метопролола и ее уровень различаются в зависимости от патологии ЖКТ (таблица 20)

Таблица 20

Фармахохинетические параметры метопролола в дозе 50 мг у больных АГ с различными _заболеваниями органов пищеварения

группы больных С шах (нг/мл) Т шах (ч) MRT (ч) AUC (нг ч/мл)

1 группа (п=7) 13,32+1,35 pl-2<0,05 5,75±0,27 15,5±1,1 pl-2<0,001 239,53±27,53 pl-2<0,05

2 группа (п=6) 18,98±4,94 р2-3<0,001 5,42+0,74 р2-3<0,001 18,07±1,08 р2-3<0,001 440,58+197,68 р2-3<0,05

3 группа (п=5) 10,22±1,79 pl-3<0,05 4,57+0,82 pl-3<0,001 14,07±0,26 pl-3<0,05 151,55+18,6 pl-3<0,05

Уровень С шах метопролола изменяется в зависимости от выраженности нарушений функционального состояния печени, демонстрируя повышения С max в группе больных АГ с ЦП (2 группа) по

сравнению с показателями у больных контрольной 3 группы (18,98+4,94 и 10,22±1,79 нг/мл соответственно р<0,001)

Время достижения С тах также достоверно протонгируется у больных с ЦП (2 группа) по сравнению с теми же показателями у пациентов контрольной 3 группы (5,42±0,74 и 4,57+0,82 н соответственно, р<0,001).

То есть, выраженные изменения лекарственно-метаболизирующей функции печени у больных приводят к значительным отклонениям фармакокинетических параметров метопролола с необходимостью коррекции его дозы в сторону уменьшения, что способствует снижению риска развития нежелательных реакций

Последнее обстоятельство привело к необходимости одновременно с фармакокинетическими исследованиями оценивать профиль АД и ЧСС больных АГ с различной патологией ЖКТ при лечении метопрололом

Достоверное снижение АД отмечено на фоне лечения метопрололом в дозе 50 мг у всех больных АГ с различной патологией органов пищеварения (таблица 21)

Метопролол снижал САД у больных контрольной 3 группы на 5,07 %, у больных АГ со стеатозом печени (1 группа) на 7,29% (р=0,03), что подтверждается достоверной разницей (р<0,05) С тах у больных контрольной группы (10,22+1,79 нг/мл) и у больных со стеатозом печени (13,32+1,35 нг/мл)

При анализе результатов лечения метопрололом в дозе 50 мг отмечено достоверное урежение минимальной ЧСС у больных АГ с ЦП (2 группа) до 49,93±5,15 ударов в минуту (на 18,24%, р=0,001) в сравнении с группой пациентов контрольной 3 группы (до 55,47±4,75 на 10,34%)

Это связано с повышением уровня концентрации метопролола в результате нарушения метаболизирующей способности печени у пациентов с ЦП

Т о, атенолол и метопролол достоверно снижают АД САД преимущественно снижается при лечении метопрололом больных АГ с патологией печени

ДАД снижается при лечении метопрололом всех групп больных АГ (в особенности на 11,19% у больных с ЦП)

Средняя ЧСС урежалась под воздействием метопролола у больных АГ с ЦП на 15,54% мм Щ, атенолола - на 12,18%

По нашим данным хорошая эффективность снижения АД (ВИ менее 30%) выявлена у 88,89% больных при монотерапии как атенололом, так и метопрололом

Недостаточная эффективность выявлена у 11,11% больных при приеме атенолола (по 3 больных АГ с ЦП и контрольной группы, у 4 больных стеатозом печени)

При ионотерапии метопрололом недостаточное снижение АД выявлено у 2 больных с ЦП, по 4 пациента со стеатозом печени и контрольной группы

Таблица 21

Показатели СМАД у больных АГ с различной патологией органов пищеварения до и

после лечения метопрололом в дозе 50 мг в сутки

показатели до лечения на фоне лечения Д (%) Р

1 группа (п=30)

среднее САД (мм 129,47±1,20 120,03±4,08** 7,29

среднее ДАД (мм ВД 76,13±3,03 68,23±5,06** 10,38

средняя ЧСС (уд в мин) 75,43±3,23 65,73±5,09** 12,86

минимальная ЧСС (уд в мин) 60,57±4,54 52,87±3,85** 12,71 р1-2=0,03

2 группа (п=30)

среднее САД (мм Щ) 129,57±1,бЗ 119,93±4,23** 7,44 р2-3=0,03

среднее ДАД (мм Щ) 76,87±3,18 68,27±3,97** 11,19 р2-3=0,05

средняя ЧСС (уд в мин) 75,57±2,69 б3,83±4,бб** 15,54 р2-3=0,01

минимальная ЧСС (уд в мин) 61,07±5,27 49,93±5,15** 18,24 р2-3=0,001

3 группа (п=30)

среднее САД (мм Щ) 128,97±1,38 122,43±3,74** 5,07 р1-3=0,03

среднее ДАД (мм 75,87±3,59 70,93±5,43** 6,51 р1-3=0,05

средняя ЧСС (уд в мин) 74,83±3,84 67,37±5,11** 9,97

минимальная ЧСС (уд в мин) 61,87±5,07 55,47±4,75** 10,34 р1-3=0,05

**- р<0,001 между показателями до и на фоне лечения

р- достоверность между различными группами на фоне лечения

Однако, оценивая представленные данные, следует отметить, что наибольшее количество побочных эффектов р-адреноблокаторов, связанных с их механизмом действия и проявляющихся брадшшрдией, отмечено у больных АГ с патологией печени, принимающих метопролол (у 9 больных с ЦП (30%) и у 7 - со стеатозом печени (23,33%)) по сравнению с 4 больными контрольной группы (13,33%)

Это связано с тем, что у пациентов с заболеваниями печени увеличивается уровень С шах метопролола из-за уменьшения активности печеночных ферментов, что приводит к накоплению его в крови и развитию кумулятивных эффектов, которые проявлялись брадикардией

Таким образом, у больных АГ с патологией печени концентрация атенолола в крови более предсказуема, чем концентрация метопролола

Лечение больных АГ с ЦП метопрололом следует начинать с небольших доз с последующим повышением на фоне оценки фармакодинамических параметров

5. В пятой части работы проведена оценка гемодинамических показателей при лечении ПГ р-адреноблокаторами и ингибиторами АПФ больных АГ с ЦП

Современные подходы к лечению больных АГ и ПГ, осложнившей ЦП предполагают выбор гипотензивного препарата, способного обеспечить эффективное снижение АД и ЧСС с одновременным уменьшением портального давления

Особенности фармакодинамики и фармакокинетики различных (3-адреноблокаторов и ингибиторов АПФ позволяют индивидуализировать выбор лекарственного средства для лечения ПГ у больных АГ с ЦП

С помощью СМАД проведена сравнительная оценка гипотензивной эффективности двух ингибиторов АПФ (фармакологически активного лизиноприла и неактивного пролекарства эналаприла) у больных АГ и ЦП с ПГ (таблица 22).

У 57,9 % больных (п=22) лизиноприл в дозе 10 мг приводил к стабильному гипотензивному эффекту в сравнении с 26,3% больных (п=10), принимавших эналаприл

У 16 больных при лечении лизиноприлом в дозе 10 мг и у 2В пациентов, принимающих эналаприл в дозе 10 мг, не удалось достичь целевого уровня АД (ВИ САД > 30 %), что потребовало увеличение дозы препаратов вдвое

Увеличение дозы эналаприла до 20 мг с целью усиления гипотензивного эффекта позволило достичь эффективных цифр АД еще у 21,1 % больных (п=8), а при приеме лизиноприла в дозе 20 мг - у 31,6 % (п=12) пациентов

Таблица 22

Эффективность монотерапии лизиноприлом и эналаприлом у больных АГ и ЦП с ПГ

показатели лизиноприл эналаприл

СМАД Юмг/сут 20 мг/сут Юмг/сут 20 мг/сут

п=38 п=16 п=38 п=28

ВИ САД > 30 % 16 4 28 20

ВИ САД <30% 22 12 10 8

эффективность 57,9 % 31,6% 26,3 % 21,1 %

У всех обследуемых больных АГ отмечено увеличение исходных показателей АД (таблица 23)

Достоверной разницы между исходными показателями СМАД в группах больных АГ и ЦП с ПГ, принимающих лизиноприл или эналаприл выявлено не было

При анализе результатов СМАД на фоне лечения больных АГ ингибиторами АПФ мы наблюдали снижение АД и ВИ АД в разной степени, в зависимости от препарата

Наиболее выраженный гипотензивный эффект выявлен у больных АГ и ЦП с ПГ при лечении лизиноприлом в дозе 10 мг САД снизилось на 12,27%, ДАД - на 6,54%, ВИ САД- на 57,76%, ВИ ДАД- на 53,09%

При терапии больных АГ и ЦП с ПГ эналаприлом в дозе 10 мг сохранялось недостаточное снижение ВИ САД (33,37±7,06)

Таблица 23

Показатели СМАД у больных АГ и ЦП с ПГ до и после лечения

показатели до лечения после лечения 10 мг % после лечения 20 мг %

лизиноприл (п=38)

среднее САД (мм ВД 145,37±8,32 12>,53±7,69** 12,27 125,25±4,17 1,79

среднее ДАД (мм ВД 84,47±4,03 78,95±5,08** 6,54 76,06±5,43 3,66

средний ВИ САД (%) 64,18±12,04 27,11±10,61** 57,76 25,19±5,29 7,08

средний ВИ ДАД (%) 49,2б±9,10 23,11±8,54** 53,09 21,88±6,93 5,32

эналаприл (п=38)

среднее САД (мм 144,3 8±11,58 129,63±5,32** 10,22 128,29±4,69 1,03

среднее ДАД (мм ВД 83,97±6,23 79,03±5,94** 5,88 77,32±5,36 2,16

средний ВИ САД (%) 61,90±10,97 33,37±7,06** 46,09 32,32±9,95 3,15

средний ВИ ДАД(%) 46,26±15,35 26,32±9,52** 43,10 25,04±9,32 4,86

**р<0,001 снижение АД у больных АГ до и после лечения лизиноприлом или зналаприлом

У всех обследуемых больных АГ и ЦП с ПГ исходно было выявлено повышение АД, однако достоверных различий показателей СМАД между группами выявлено не было (таблица 24)

Таблица 24

Показатели СМАД у больных АГ и ЦП с ПГ

показатели до лечения после лечения %

1 группа атенолол 50 мг (п=42)

среднее САД (мм ВД 130,88±2,17 123,12±4,47** 5,93

среднее ДАД (мм ВД 77,33±4,38 72,86±6,68** 5,78

средняя ЧСС (уд в минуту) 78,83±5,03 69,86±5,52** 11,38

минимальная ЧСС (уд в минуту) 65,36±5,44 59,19±6,53** 9,44

2 группа метопролол 50 мг (п=^42)

среднее САД (мм 130,79±2,69 119,69±5,46** р1-2<0,001 8,49

среднее ДАД (мм Щ») 76,05±5,58 70,24±5,53** р1-2<0,05 7,64

средняя ЧСС 79,29±6,39 67,29±5,43** 15,13

(уд в минуту) р1-2<0,05

минимальная ЧСС 69,43±6,0 9 53,74±7,32** 22,60

(уд в минуту) р 1-2<0,001

**р<0,001 снижение АД у больных АГ до и после лечения атенололом и метопрололом

На фоне лечения атенололом и метопрололом в дозе 50 мг у всех больных выявлено достоверное снижение АД с урежением ЧСС

Так терапия метопрололом приводила к достоверному снижению САД и ДАД (на 8,49% и 7,64% соответственно) с урежением ЧСС до 53,74±7,32 (22,6%)

При лечении атенололом САД и ДАД снижалось на 5,93% и 5,78 % соответственно с урежением ЧСС до 59,19±6,53 (на 9,44 %) Значительное урежение ЧСС (22,6%) вызывало настороженность при лечении метопрололом

То есть, у пациентов с заболеваниями печени снижение скорости биотрансформации липофильного метопролола может привести к увеличению его максимальной концентрации и способствовать развитию нежелательных явлений в виде брадикардии вследствие кумулятивных эффектов

Важным критерием при выборе гипотензивного препарата у больных АГ и ЦП с ПГ является способность эффективно снижать не только АД, но и давление в воротной вене

УЗДГ сосудов брюшной полости позволяет получить точную информацию об эффективности проводимой терапии ПГ у больных ЦП (таблица 25)

Таблица 25

Показатели УЗДГ сосудов органов брюшной полости при 3-х недельном лечении р-адреноблокаторами (атенолол или метопролол в дозе 50 мг/сут ) и ингибиторами АПФ

(лизиноприл и эналаприл в дозе 10 мг/сут )

препараты до лечения после лечения Р . ._ %

ПВГД

лизиноприл 49,23±8,45 39,08±4,91 0,001 20,62

эналаприл 46,45±7,87 42,74±8,55* 0,02 7,99

атенолол 51,43±б,44 48,3б±6,23 0,001 5,97

метопролол 50,8ШЗ,02 46,76±12,66 0 04 7,97

ИГ

лизиноприл 0,064*0,019 0,053±0,016 0,001 17,19

эналаприл 0,062±0,018 0,055±0,018 0,03 11,29

атенолол 0,066±0,018 0,056±0,017 0,001 15,15

метопролол 0,064±0,015 0,054±0,022 0,002 15,63

ПСИ

лизиноприл 13,79±1,73 16,45±2,20 0,001 16,17

эналаприл 14,47±2,22 16,01±1,61 0,001 9,62

атенолол 14,14±1,84 1б,62±1,б4 0,001 14,92

метопролол 14,19±1,76 1б,81±1,37 0,001 15,59

БСАП

лизиноприл 1,43±0,21 1,26±0,16 0,001 11,89

эналаприл 1,40±0,24 1,28^0,25 0,003 8,57

атенолол 1,37±0,25 1,25±0,09 0,01 8,76

метопролол 1,40±0,19 1,25±0,18 0,001 10,71

*р=0,02 между группами больных с АГ, принимающих лизиноприл и эналаприл

В таблице 25 представлена динамика показателей УЗДГ сосудов брюшной полости (ПВГД, ИГ, ПСИ, БСАП) при лечении ПГ больных АГ р-адреноблокаторами и ингибиторами АПФ. Достоверной разницы в исходных показателях в различных группах больных выявлено не было

Ингибиторы АПФ (эналаприл и лизиноприл) уменьшают давление в воротной вене за счет снижения сосудистого сопротивления Максимальное снижение ПВГД, ИГ, БСАП и повышение ПСИ выявлено у больных, принимающих лизиноприл, не метаболизирующийся в печени

Вследствие снижения сердечного выброса при лечении р-адреноблокаторами происходит снижение давления в воротной вене При лечении метопрололом и атенололом не выявлено разницы в снижении ПВГД, ИГ, БСАП и повышение ПСИ

Т о, лечение Р-адреноблокаторами и ингибиторами АПФ способствовало не только снижению АД, но и уменьшению портального давления у больных АГ и ЦП с ПГ

Для лечения ПГ показаны гидрофильные ингибиторы АПФ (лизиноприл) из-за выраженности гипотензивного эффекта и р-адреноблокаторы (атенолол) из-за наименьшего количества нежелательных явлений (брадикардия)

6. В экспериментальной части работы изучено влияние Р-адреноблокаторов и ингибиторов АПФ на микроциркуляцию по состоянию кровотока в СОЖ у животных

По экспериментальным данным применение р-адреноблокаторов и ингибиторов АПФ в разной степени приводило к уменьшению площади язвенного дефекта и ускорению заживления язв у 50 экспериментальных животных по сравнению с контрольной группой (таблица 26)

Таблица 26

Влияние (5-адреноблокаторов и ингибиторов АПФ на заживление экспериментальных

ацетатных язв (через 7 суток)

Препарат количество площадь уменьшение Р

животных язв площади

(мм2) язвы (%)

без лечения 30 15,0 ±4,5 -

атенолол 2,0 мг/кг 20 2,9±1,1 81 <0,0001

метопролол 2,0 мг/кг 15 6,3±2,2 58 <0,05

эналаприл 0,04 мг/кг 15 П,7±3,2 22 >0,05

Наилучших результатов удалось добиться при лечении Р-адреноблокаторами (атенололом и метопрололом)

При оценке гистологических изменений в СОЖ у экспериментальных животных (таблица 27) было установлено, что на фоне введения р-адреноблокаторов или ингибиторов АПФ происходило уменьшение отечности собственной пластинки с нормализацией структуры сосудистой стенки, снижение сосудистого стаза и тромбоза

Сосудистый и внутрисосудистый компоненты микроциркуляторного русла характеризовались положительной динамикой на фоне введения р-

адреноблокаторов или ингибиторов АПФ с достоверным снижением ОМИ, ПМИ, СМИ и ВМИ по сравнению с контрольной группой экспериментальных животных (таблица 27) Наиболее значимые снижения данных индексов выявлено при введении атенолола

Таблица 27

Влияние (3-адреноблокаторов и ингибиторов АПФ на морфологические показатели микроциркуляшш СОЖ при заживлении экспериментальных ацетатных язв (через 7

суток)

препарат Количество животных ПМИ СМИ ВМИ ОМИ

без лечения 10 4,77 ±0,2 2,87 ±0,18 2,83 ±0,18 10,46 ±0,3

атеночол 2,0 мг/кг 10 1,6±0,11* 2,1±0,14* 2,15±0,13* 5,85±0,24*

метопролол 2,0 мг/кг 8 2,73±0,14* 2,27±0,15** 2,67±0,1б 7,67±0,33*

эналаприл 0,04 мг/кг 9 3,33±0Д9* 2,53±0,13 2,33±0,15** 8,2±0,2*

*р<0,05 в сравнении с контрольной группой

**р<0,001 в сравнении с контрольной группой

Т. о, наиболее важной стороной проблемы сочетанного течения ЯБЖ и АГ является рациональная терапия, которая предусматривает выбор гипотензивных препаратов с учетом их возможного положительного влияния на СОЖ Перед принятием решения о тактике лечения больных АГ, сочетающейся с ЯБЖ, необходимо оценить не только гипотензивную эффективность препаратов, но и их воздействие на гастродуоденальную патологию Патогенетически оправданной является коррекция нарушений микроциркуляции в СОЖ у больных с ЯБЖ и АГ

На основании полученных клинических данных, подтвержденных экспериментальными исследованиями, применение {3-адреноблокаторов и ингибиторов АПФ при лечении АГ способствует улучшению микроциркуляции, устранению повышенной проницаемости сосудов, отека и геморрагии собственной пластинки СОЖ, что в конечном итоге приводит к более быстрому заживлению язвенного дефекта

Заключение

Согласно поставленной научной проблеме в данной работе проанализированы различные схемы лечения АГ у больных с заболеваниями ЖКТ с учетом положительного воздействия гипотензивных препаратов на нарушенные функции этих органов

1 Часто сочетающиеся АГ и ЯБЖ имеют общность причинно-следственных связей их формирования, так как АГ является одним из факторов риска атеросклероза, а повышенное АД способствует повреждению сосудистой стенки, в том числе в СОЖ

В зависимости от длительности анамнеза АГ и ЯБ предложены клинические варианты сочетанного течения данных заболеваний

Первый вариант, когда у больных гипертензивный анамнез преобладает над язвенным, характеризуется значимыми изменениями гемодинамики с повышением ОПСС, ММЛЖ, скоростей кровотока и индекса

резистентности сосудов брюшной полости, увеличением концентрации холестерина, ЛПНП и триглицеридов.

При втором варианте, когда язвенный анамнез преобладает над гипертензивным, у больных гемодинамические изменения характеризуются повышением ОПСС, скоростей кровотока и индекса резистентности сосудов брюшной полости с увеличением концентрации холестерина за счет ЛПНП

Незначительно повышенное ОПСС на ранних стадиях АГ и стабилизация на высоких уровнях ОПСС по мере прогрессирования АГ указывают на увеличение жесткости и уменьшение эластичности артерий

У больных АГ на фоне атеросклеротических поражений сосудов в СОЖ возникают деструктивные изменения с формированием ульцерозного процесса в желудке на фоне нарушений микроциркуляции Поэтому локализация язв в желудке у больных с длительным анамнезом АГ выявляется в 2 раза чаще, чем у пациентов второго варианта сочетания АГ и ЯБ (66,7% и 26,7% соответственно), у которых язвы чаще локализуются в 12-перстной кишке (73,3%), чем в желудке (26,7%)

Т о, увеличение риска развития язв в желудке у больных АГ можно связать с изменениями гемодинамики, гиперхолестеринемией, затруднением притока артериальной крови и веностазом в СОЖ, что приводит к микротромбозам и гипоксии СОЖ Причем, чем длительнее анамнез АГ, тем гемодинамически значимы изменения сердечно-сосудистой системы, тем чаще образуются язвы в желудке

2 Р-адреноблокаторы, которые используются при лечении АГ, снижая АД и урежая ЧСС, одновременно нормализуют моторные нарушения верхних отделов ЖКТ, снижая частоту и глубину ДГР, не оказывая влияния на кислотообразующую функцию желудка

3 Индивидуализировать выбор гипотензивного препарата для каждого пациента АГ с различной патологией ЖКТ стало возможным благодаря оценке особенностей фармакодинамики и фармакокинетики различных ингибиторов АПФ и р-адреноблокаторов

Результаты фармакокинетического исследования свидетельствуют о том, что важным критерием при выборе ингибитора АПФ у больных с патологией печени является его биологическая активность Эналаприл, являясь фармакологически неактивным пролекарством, метаболизируется в печени для приобретения активности, а лизиноприл непосредственно обладает биологической активностью

Поэтому гипотензивный эффект лизиноприла у больных АГ с ЦП был более выражен по сравнению с таковым при лечении эналаприлом По данным СМАД применение эналаприла и лизиноприла в дозе 10 мг привело к эффективному снижению АД у 23,3 % и 53,3 % из обследованных больных АГ с ЦП соответственно Увеличение дозы эналаприла и лизиноприла до 20 мг с последующим добавлением гипотиазида в дозе 25 мг для усиления гипотензивного эффекта в конечном итоге позволило достичь целевого уровня АД у 53,3% и 96,6% (соответственно) больных АГ с ЦП

4 Результаты исследования свидетельствуют о том, что важным критерием при выборе Р-адреноблокатора у больных АГ с патологией печени является его способность эффективно контролировать АД и ЧСС, не вызывая брадикардии

На фоне терапии Р-адреноблокаторами у всех больных АГ, независимо от назначенного препарата (липофильный метопролол или гидрофильный атенолол) отмечено снижение АД Применение атенолола и метопролола в дозе 50 мг привело к эффективному снижению АД у 88,89 % больных Эпизодов брадикардии при лечении атенолол ом выявлено у 14,44% больных, а при терапии метопрололом - у 22,22% пациентов

То есть, у больных АГ с патологией печени выявлены выраженные нарушения фармакокинетических параметров метопролола, подвергающегося печеночному метаболизму, что может потребовать коррекцию режима дозирования с уменьшением суточной дозы для обеспечения терапевтического эффекта во избежание кумуляции и связанных с ней нежелательных реакций

5 Выбор препарата у больных АГ с ЦП для коррекции ПГ необходимо проводить с учетом снижения не только АД, но и давления в портальной системе

При лечении АГ Р-адреноблокаторами и ингибиторами АПФ, независимо от фармакокинетических особенностей, у больных одновременно со снижением АД происходило уменьшение давления в системе воротной вены, что препятствовало прогрессированию ПГ.

При терапии АГ ингибиторами АПФ у больных с ПГ независимо от назначенного препарата отмечено снижение АД Однако эффективность снижения давления в портальной веке при лечении лизиноприлом, обладающего биологической активностью, у больных ЦП с ПГ выше по сравнению с эналаприлом

При лечении Р-адреноблокаторами (атенолол и метопролол) на фоне сопоставимого гипотензивного эффекта выявлено снижение исходно повышенного портального давления Однако метопролол по отношению к атенололу чаще вызывал эпизоды чрезмерного урежения ЧСС

6 В условиях полиморбидности ЯБЖ и АГ важно использование лекарственных средств, которые оказывают влияние не только на сердечнососудистую систему, но и улучшают морфофункциональные показатели СОЖ Р-адреноблокаторы и ингибиторы АПФ, обладая гастропротективным действием, способствуют устранению признаков острой сосудистой язвы ОкаЬе у экспериментальных животных

Выводы

1 Выделены два клинических варианта сочетанного течения АГ и ЯБ

- первый вариант, когда гипертензивный анамнез преобладает над язвенным, характеризуется значимыми нарушениями гемодинамики с увеличением ОПСС (1887,56±68,34 дин/см/сек-5), ММЛЖ (236,5±19,7 г), концентрации ХС (б,56±0,42 ммоль/л), ХС-ЛПНП (4,78±0,31 ммоль/л),

ТГ (1,83±0,24 ммоль/л) и преимущественной локализацией язв в желудке (66,7% больных),

- второй вариант, когда язвенный анамнез преобладает над гипертензивным, характеризуется незначительным повышением ОПСС (1811,02±90,56 дин/см/сек-5), нормальной ММЛЖ, увеличением ХС (5,73±0,39 ммоль/л), ХС-ЛПНП (4,54±0,34 ммоль/л), и преимущественной локализацией язв в 12-перстной кишке (73,3 % больных)

2 Атенолол в терапевтических дозах (50 мг/сутки) у больных артериальной гипертонией на фоне хронических заболеваний гастродуоденальной зоны, улучшая моторно-эвакуаторную функцию желудка, снижает выраженность дуодено-гастрального рефлюкса

3. У больных артериальной гипертонией, как с нормальной, так и с нарушенной функцией печени после приема лизиноприла в разовой дозе 10 мг не отмечено различий в фармакокинетических параметрах, что выражается в достижении целевого уровня АД у 53,3% больных в обеих группах

4 Нарушенная функция печени у больных артериальной гипертонией на фоне цирроза печени приводит к изменению фармакокинетических параметров эналаприла в разовой дозе 10 мг (снижение С тах 38,8±9,3 нг/мл, увеличение Т тах 5,5±0,38 ч), что выражается в достижении целевого уровня АД только у 23,3% больных против 46,7% в контрольной группе

5 У больных артериальной гипертонией, как при нормальной, так и при нарушенной функции печени фармакокинетические и фармакодинамические параметры гидрофильного атенолола в разовой дозе 50 мг эквивалентны

6. Нарушенная функция печени у больных артериальной гипертонией на фоне цирроза печени является причиной изменений фармакокинетических параметров липофильного метопролола в разовой дозе 50 мг (увеличение С тах 18,98±4,94 нг/мл и Т тах 5,42±0,74 ч), что клинически проявляется развитием брадикардии у 30% больных против 13,3% в контрольной группе

7 У больных артериальной гипертонией на фоне цирроза печени (3-адреноблокаторы (атенолол и метопролол) и ингибиторы АПФ (лизиноприл и эналаприл) наряду с гипотензивным эффектом обладают способностью одновременно снижать повышенное давление в портальной системе, причем эналаприл оказывается менее эффективным по отношению к лизиноприлу, гемодинамические эффекты Р-адреноблокаторов сопоставимы, однако при лечении метопрололом отмечается более частое развитие эпизодов брадикардии

8 При экспериментально вызванной язве желудка Р-адреноблокаторы и ингибиторы АПФ способствуют заживлению язвенного дефекта в ранжированной последовательности - атенолол, метопролол, эналаприл

Практические рекомендации

1 Лечение больных артериальной гипертонией, страдающих одновременно заболеваниями верхних отделов пищеварительного тракта и печени, может осуществляться ингибиторами АПФ и р-адреноблокаторами

2 При лечении артериальной гипертонии на фоне хронических заболеваний печени ингибиторами АПФ и Р-адреноблокаторами следует учитывать функциональное состояние печени

3 Ингибиторы АПФ и р-адреноблокаторы, не подвергающиеся печеночному метаболизму (лизиноприл, атенолол), оказываются эффективными и безопасными в общепринятых стандартных дозах

4 Для достижения целевого уровня АД при применении ингибиторов АПФ и Р-адреноблокаторов, подвергающихся печеночному метаболизму, требуется либо увеличение дозировок (эналаприл), либо повышение контроля из-за склонности к более частому развитию нежелательных эффектов (метопролол)

5 При назначении ингибиторов АПФ и Р-адреноблокаторов больным артериальной гипертонией, одновременно страдающим циррозом печени с портальной гипертензий, следует учитывать способность препаратов не только снижать повышенное периферическое, но и давление в системе воротной вены

6 Для лечения больных артериальной гипертонией на фоне хронических заболеваний гастродуоденальной зоны Р-адреноблокаторы (атенолол) могут быть средством выбора, тк обладают способностью ослаблять дуодено-гастральный рефлюкс

7 Существует экспериментальное обоснование способности Р-адреноблокаторов и ингибиторов АПФ к заживлению язвенного дефекта желудка за счет улучшения микроциркуляции, что следует учитывать при лечении больных артериальной гипертонией на фоне язвенной болезни желудка

Основные научные результаты по теме диссертационной работы:

1 Лазебник Л Б, Михеева О М, Комиссаренко И А, Алдошина М А Особенности сочетанного течения артериальной гипертонии и язвенной болезни у пожилых больных Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология № 6 2004 стр 11-16

2 Михеева О М, Лазебник Л Б Язвенная болезнь и артериальная гипертония у пожилых Клиническая геронтология Том 10 № 7 2004 стр 50-55

3 Лазебник Л Б, Михеева О М, Ильченко А А., Селезнева Э Я Применение 6-адреноблокаторов для лечения больных с артериальной гипертонией и нарушенной моторно-эвакуаторной функцией желудка Клиническая геронтология № 1 2006 стр 27- 33

4 Лазебник Л Б, Михеева О М,, Дроздов В Н, Петраков А. В., Сильвестрова С Ю Фармакокинетика и фармакодинамика эналаприла и

метопролола у пожилых с патологией органов пищеварения. Клиническая геронтология Том №13 №1.2007 стр 22-28

5. Лазебник Л. Б, Михеева О М, Дроздов В Н, Петраков А В, Сильвестрова С Ю Особенности фармакокинетики эналаприла и метопролола у больных артериальной гипертонией при патологии печени Терапевтический архив Том 79 №9 2007 с 18-25

6 Лазебник Л Б, Михеева О М., Комиссаренко И А., Дроздов В Н, Петраков А. В, Сильвестрова С Ю. Особенности лечения больных АГ ингибиторами АПФ при патологии органов пищеварения Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология, 2007 г. №4 с 47 -55

7 Михеева О. М, Лазебник Л Б, Топорков А С, Комиссаренко И А, Васнев О. С, Федуленкова Л В Коррекция портальной гипертензии адреноблокаторами (атенолол и метопролол) и ингибиторами АПФ (лизиноприл и эналаприл) при циррозе печени Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология, 2007 г №5 с 57-67

8 Михеева О М, Лазебник Л Б, Белостоцкий Н И, Хомерики С. Г Клинико-экспериментальное обоснование положительного воздействия гипотензивных препаратов на дефект слизистой оболочки желудка при язвенной болезни Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология, 2007г №5 с 11-20

9 Лазебник Л Б, Милюкова О М, Комиссаренко И А Блокаторы ангиотензина 2 Межведомственный научный совет по геронтологии и гериатрии РАМН и МЗ РФ Москва 2001. 56 стр

10 Лазебник Л Б., Комиссаренко И А, Милюкова О М Артериальная гипертония у пожилых Москва Издательство МАИ. 2003.260 стр

11 Михеева О М Особенности лечения артериальной гипертонии у больных язвенной болезнью и хроническими заболеваниями печени Школа по артериальной гипертонии для терапевтов Тезисы докладов 21 октября 2003 стр 10-11.

12 Звенигородская Л А, Комиссаренко И А, Васильев Ю В , Михеева О М, Алдошина М А Особенности течения язвенной болезни у больных с артериальной гипертонией 5-й Славяно-Балтийский научный форум Санкт-Петербург Гастро-2003 Тезисы Научно-практический журнал Санкт-Петербурга «Гастроэнтерология, гепатология, колопроктология, фармакотерапия, питание» № 2 - 3.2003. стр. 62

13. Михеева О М, Лазебник Л Б, Морозов И А, Крюкова Н Б , Чикунова Б 3, Алдошина М А Клинические и морфологические особенности язвенной болезни у пожилых больных с артериальной гипертонией Тезисы Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология № 1 2004. стр 132

14 Комиссаренко И. А, Михеева О М Принципы терапии артериальной гипертонии у пациентов старших возрастных групп. Consilium medicum. Том 6 № 12 2004. стр 880 - 888

15 Лазебник Л Б, Михеева О М, Петраков А В, Сильвестрова С Ю, Крюкова Н Б Фармакокинетика гипотензивных препаратов у пожилых при патологии органов пищеварения Тезисы 5 съезд Научного Общества Гастроэнтерологов России 32 сессия Центрального научно-исследовательского института гастроэнтерологии 3 - 6 февраля 2005 Москва Стр 628-629

16 БелостоцкийН И, Михеева О М., АлдошинаМ. А Влияние эналаприла и эпросартана на формирование ацетатных язв желудка у крыс Тезисы 5 съезд Научного Общества Гастроэнтерологов России 32 сессия Центрального научно-исследовательского института гастроэнтерологии 3 - 6 февраля 2005 Москва Стр 9-10

17 Белостоцкий Н И, Комиссаренко И А, Михеева О М Гастропротективное действие адреноблокаторов на слизистую оболочку желудка крыс при развитии экспериментальных язв. Тезисы 5 съезд Научного Общества Гастроэнтерологов России 32 сессия Центрального научно-исследовательского института гастроэнтерологии 3-6 февраля 2005 Москва Стр 10-11

18 Комиссаренко И А, Михеева О М Принципы терапии артериальной гипертензии у пациентов старших возрастных групп Справочник поликлинического врача №3 2005 стр 11-16

19 Комиссаренко И А, Михеева О М, Левченко С В Особенности лечения кардиоваскулярной патологии у больных с заболеваниями желудочно-кишечного тракта Гастроэнтерология Санкт-Петербурга Материалы 7 Международного Славяно-Балтийского научного форума «Санкт-Петербург-Гастро-2005» 11-13 мая 2005 Стр 63-64

20 Лазебник Л Б, Михеева О М, Петраков А В, Сильвестрова С Ю, Крюкова Н Б Фармакокинетика и фармакодинамика эналаприла и метопролола при патологии органов пищеварения у пожилых Тезисы 10 Международная научно-практическая конференция Клиническая Геронтология № 9 2005 Стр 31

21 Лазебник Л Б, Михеева О М, Петраков А В, Сильвестрова С Ю, Крюкова Н Б Фармакокинетика и фармакодинамика гипотензивных препаратов при патологии печени у пожилых Материалы конференции «Достижения и трудности современной кардиологии» 18- 19 мая 2005 Стр 97-98

22 Михеева О М Особенности язвенной болезни у пожилых 4 московская ассамблея «Здоровье столицы» Тезисы докладов 15-16 декабря 2005 стр 26

23 Лазебник Л Б , Михеева О М, Селезнева Э Я, Крюкова Н Б Влияние Р-адреноблокаторов на моторно-эвакуаторную функцию желудка пожилых больных с артериальной гипертонией Тезисы 6 съезд Научного Общества Гастроэнтерологов России 1 - 3 февраля 2006 Москва 245 стр

24 Лазебник Л Б, Комиссаренко И А, Левченко С В., Михеева О М, Сильвестрова С Ю, Петраков А В Влияние ингибиторов ангиотснзинпревращающего фермента на функцию почек и печени у

больных артериальной гипертонией старших возрастных групп. Атмосфера Кардиология №3 2006 стр. 10-18

25 Лазебник JI Б , Михеева О М, Селезнева Э Я Особенности лечения 13-адреноблокаторами больных артериальной гипертонией с нарушенной моторно-эвакуаторной функцией желудка Тезисы 11 международной научно-практической конференции «Пожилой больной Качество жизни» Клиническая геронтология Том 12. № 9 2006 стр 33

26 Ильченко JT Ю , Васнев О С, Михеева О М, Дроздов В. Н, Топорков А С Циррозы печени Диагностика и лечение осложнений Материалы 1 национального конгресса терапевтов Москва 1-3 ноября 2006 стр 78

27 Лазебник Л Б , Мкхеева О М, Топорков А С, Комиссаренко И А, Ильченко Л Ю, Федуленкова Л В Лечение |3-блокаторами и ингибиторами АПФ больных портальной гипертензией Материалы 9-го Всероссийского научно-образовательного форума «Кардиология 2007» 12 - 14 февраля Москва 2007 Стр 163-164

28. Михеева О М, Комиссаренко И А, Федуленкова Л В , Лазебник Л. Б Особенности лечения артериальной гипертонии ингибиторами АПФ у больных с хроническими заболеваниями печени Тезисы 7 съезда научного общества гастроэнтерологов России Москва 20 - 23 марта 2007. стр 396-397

29 Михеева О М, Лазебник Л Б Особенности метаболизма антигипертензивных препаратов у больных с циррозом печени 2 конгресс Общества специалистов по сердечной недостаточности» «Сердечная недостаточность 2007» 5-7 декабря 2007 г стр 15-16

30 Дроздов В Н, Федуленкова Л В, Михеева О М, Петраков А. В Коррекция портальной гипертензии у больных циррозом печени Тезисы 8 съезда научного общества гастроэнтерологов России Москва 4 -7 марта 2008 стр 132-133

31 Михеева О М, Комисаренко И А, Дроздов В Н, Петраков А В, Сильвестрова С Ю Применение ингибиторов АПФ у больных артериальной гипертонией на фоне патологии печени. Consilium medicum. Том 9 №11.2007. стр. 22-28

Список основных обозначений и сокращений

АГ - артериальная гипертония АД - артериальное давление

БСАП - брыжеечно-селезеночное артериальное/портальное отношение ВИ - временной индекс

ВМИ - внутрисосудистый микроциркуляторный индекс ДАД - диастолическое артериальное давление ДГР - дуодено-гастральный рефлюкс ЖКТ - желудочно-кишечный тракт ИГ - индекс гиперемии

ингибиторы АПФ - ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента

ЛЖ - левый желудочек

ММ - масса миокарда

ОМИ - общий микроциркуляторный индекс

ОПСС — общее периферическое сопротивление сосудов

ПВГД - печеночный венозный градиент давления

ПГ - портальная гипертензия

ПМИ - периваскулярный микроциркуляторный индекс

ПСИ - печеночный сосудистый индекс

САД - систолическое артериальное давление

СМАД - суточное мониторирование АД

СМИ - сосудистый микроциркуляторный индекс

СОЖ - слизистая оболочка желудка

ТГ - триглицериды

УЗДГ - ультразвуковая допплерография УЗИ - ультразвуковое исследование ФВ - фракция выброса

ХС-ЛПНП - холестерин липопротеидов низкой плотности

ЦП - цирроз печени

ЧСС - частота сердечных сокращений

ЭГДС - эзофагогастродуоденоскопия

ЭКГ - электрокардиография

ЭХО-КГ - эхокардиография

ЯБ - язвенная болезнь

ЯБЖ - язвенная болезнь желудка

А11С - площадь под кривой "концентрация - время"

С тах- максимальная концентрация

МИТ - среднее время удержания препарата в крови

Т тах - время достижения максимальной концентрации

Подписано в печать 14 04 2008 Печать трафаретная

Заказ № 268 Тираж 100 э\з

Типография «11-й-ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш, 36 (495) 975-78-56, (499) 788-78-56 www autoreferat ru

По статистике наиболее распространенным заболеванием сердечнососудистой системы является АГ [139, 185, 193]. В мире повышение АД наблюдается у 15 - 25 % взрослого населения. По данным эпидемиологических исследований распространенность АГ в России достигает 40 % у мужчин и 50 % у женщин [11, 31, 108, 132, 192]. Частота встречаемости АГ увеличивается с возрастом и у людей старше 60 лет превышает 50 % [201]. У них у 83,3 % больных АГ сочетается с заболеваниями органов пищеварения [88, 91], в том числе 30% с патологией печени.

Согласно рекомендациям ВОЗ (2004 г.) целевой уровень АД составляет менее 140 и 90 мм рт. ст. для всех больных, для лиц, страдающих сахарным диабетом и патологией почек, АД составляет менее 130 и 80 мм рт. ст. [184].

К настоящему времени изучены многочисленные данные эффективного лечения больных АГ, позволяющие улучшить прогноз заболевания, уменьшая смертность и вероятность осложнений.

Для коррекции АД у больных АГ применяются антигипертензивные средства различных фармакологических групп [74], среди которых наиболее часто назначаемыми препаратами являются ингибиторы АПФ и р-адреноблокаторы.

Результаты многочисленных международных исследований показали, что ингибиторы АПФ и [5-адреноблокаторы являются наиболее эффективными препаратами, уменьшающими смертность от сердечнососудистых заболеваний, обладая органопротективными действиями, и потому рекомендованы в качестве антигипертензивных средств первого ряда длительного лечения больных с АГ.

Однако проблема состоит в том, что рекомендуемые стандарты и программы лечения АГ далеко не всегда учитывают состояние органов пищеварения, хотя метаболизм многих лекарственных средств начинается и осуществляется именно там.

В литературе мы не встретили описаний клинических вариантов сочетаний АГ и ЯБ, а также четких рекомендаций по их дифференцированной фармакотерапии.

Начальный этап действия некоторых гипотензивных препаратов на уровне всасывания, интенсивность которого в значительной мере определяется состоянием желудочной секреции и моторики, представляется практически не изученным.

Роль печени в процессе лекарственного метаболизма более известна. Так Ю. Б. Белоусов (2000) и Г. И. Сторожаков (2002) рекомендуют больным с заболеваниями печени дифференцировано назначать ингибиторы АПФ и (3-адреноблокаторы.

Это связано с тем, что [3-адреноблокаторы подразделяются на жирорастворимые препараты, подвергающиеся метаболизму в организме больного с участием ферментов печени (например, метопролол) и водорастворимые вещества, которые экскретируются почками в неизмененном виде (например, атенолол).

Соответственно, у больных с хроническими заболеваниями печени жирорастворимые (3-адреноблокаторы могут кумулироваться, вызывая нежелательные эффекты, тогда как концентрация водорастворимых препаратов у больных без гепаторенального синдрома остается близка к стандартной [64, 98].

Известно, что ингибиторы АПФ делятся на фармакологически активные препараты, не подвергающиеся печеночному метаболизму (например, лизиноприл) и неактивные пролекарства, которые превращаются в печени больного в активные метаболиты (например, эналаприл - эналаприлат).

Мы предположили, что при заболеваниях печени у больных АГ пролекарства из группы ингибиторов АПФ в рекомендуемых дозах не могут оказывать достаточного гипотензивного эффекта, и для достижения целевого уровня АД требуется увеличение разовых и суточных доз препарата.

Таким образом, при патологии печени лечение больных АГ ингибиторами АПФ и (3-адреноблокаторами, подвергающимися печеночному метаболизму, должно приводиться с осторожностью. Это связано с тем, что данные препараты могут находиться в крови больных более продолжительное время, что может способствовать развитию нежелательных явлений [18, 164].

То есть при лечении больных АГ с патологией печени становится особенно важным использование антигипертензивных препаратов, не метаболизирующихся в печени и не ухудшающих ее функциональное состояние [45].

С другой стороны, установлено, что ингибиторы АПФ и (3-адреноблокаторы могут оказывать положительное воздействие на состояние ЖКТ.

Так ингибиторы АПФ и р-адреноблокаторы, улучшая кровоток в желудке, могут оказывать протективное воздействие на СОЖ при ЯБ.

Вызывает особый интерес исследование влияния изучаемых препаратов на кислотопродуцирующую и моторно-эвакуаторную функции желудка у лиц, страдающих АГ и патологией верхних отделов ЖКТ. Решение этого вопроса пока недостаточно изучено.

Возможно, Р-адреноблокаторы, усиливая моторно-эвакуаторную функцию желудка, могут снижать степень выраженности ДГР у больных АГ.

С целью унификации лечебного процесса у больных АГ с ЦП нам представлялось интересным выявить системные эффекты изучаемых препаратов, в том числе синхронное снижение повышенного периферического АД и давления в портальной вене.

Помимо этого, целесообразно выявить гипотензивные препараты с минимальными нежелательными явлениями, которые были ли бы эффективны для лечения больных АГ с патологией ЖКТ.

Эти соображения обусловили выбор включенных в исследование гипотензивных препаратов для лечения АГ у больных с патологией органов пищеварения.

Данная работа является частью исследований, проводимых кафедрой геронтологии и гериатрии МГМСУ и ЦНИИГ по изучению клинических особенностей полиморбидности (сочетания одновременно протекающих нескольких заболеваний) и ее рациональной терапии, в частности, многоцелевой монотерапии [41, 65, 80, 92]. Она основана на принципе использования системных эффектов одного препарата для одновременного лечения нескольких заболеваний [82, 93, 148, 159], в частности, при терапии гипотензивными средствами больных с сопутствующей патологией органов пищеварения.

Поэтому, важнейшей задачей лечения больных АГ с патологией органов пищеварения является выбор наиболее эффективного гипотензивного препарата с учетом функционального состояния ЖКТ. В связи с этим становится очевидной необходимость монигорирования фармакокинетических и фармакодинамических параметров антигипертензивных средств [20] для обеспечения полноценного гипотензивного эффекта с минимальными нежелательными реакциями [17, 19].

Актуальность исследуемой проблемы

В настоящее время необходимость проведения данного исследования была обусловлена высокой частотой встречаемости больных АГ в сочетании с заболеваниями органов пищеварения.

Суть поставленной нами научной проблемы состоит в том, чтобы добиться целевого уровня АД с наименьшим количеством нежелательных явлений при лечении больных АГ с различной патологией органов пищеварения. С другой стороны, данные гипотензивные средства должны оказывать положительное воздействие на состояние ЖКТ.

Однако существуют некоторые трудности в разрешении данной проблемы при лечении больных АГ с различной патологией ЖКТ. Так при заболеваниях печени лечение больных АГ гипотензивными препаратами, подвергающимися печеночному метаболизму, приводит к изменениям их фармакодинамических эффектов.

До настоящего времени в этой проблеме существуют пробелы как в научной трактовке фармакокинетических свойств ингибиторов АПФ и (3-адреноблокаторов при лечении больных АГ, у которых имеются заболевания печени и верхних отделов ЖКТ, не способствующих получению ожидаемых результатов из-за нарушения метаболизирующих преобразований, так и в клинической практике врача, который сталкивается с развитием тех или иных осложнений при назначении указанных препаратов.

У больных АГ с ЦП мы изучали системные эффекты ингибиторов АПФ и р-адреноблокаторов по снижению не только повышенного периферического АД, но и давления в портальной вене.

Представлялось интересным также изучить возможность рационального использования некоторых гипотензивных препаратов у больных АГ с заболеваниями верхних отделов пищеварительного тракта.

Так исследованиями Н. И. Белостоцкого (ЦНИИГ, 2002) было показано, что ингибиторы АПФ и Р-адреноблокаторы в эксперименте оказывают положительное воздействие на СОЖ при искусственно вызванном повреждении. Однако состояние данного аспекта недостаточно изучено. Нет ясности в отношении изменения микроциркуляции в СОЖ под воздействием данных препаратов.

Р-адреноблокаторы, применяемые для лечения АГ больных с патологией гастродуоденальной зоны, могут влиять на моторно-эвакуаторную функцию желудка.

В пользу значимости решения данной проблемы о роли ингибиторов АПФ и р-адреноблокаторов при лечении АГ больных с патологией органов пищеварения свидетельствуют следующие положения и доводы.

Во-первых, при лечении больных АГ с патологией печени необходимо выбирать гидрофильные препараты из групп ингибиторов АПФ и р-адреноблокаторов, тем самым повышать эффективность терапии и снижать возможность возникновения нежелательных явлений.

Во-вторых, при лечении больных АГ с ЯБЖ необходимо учитывать протективное действие ингибиторов АПФ и Р-адреноблокаторов на СОЖ, что улучшит прогноз данных заболеваний, уменьшит вероятность развития осложнений.

В-третьих, при лечении АГ больных с нарушенной моторно-эвакуаторной функцией желудка можно применять Р-адреноблокаторы, так как они снижают выраженность патологического ДГР.

То есть, суть решаемой нами научной проблемы состоит в том, чтобы предложить патогенетические обоснованные рекомендации по лечению АГ больных с различными заболеваниями органов пищеварения, одновременно улучшающие нарушенные функции этих органов.

Изложенное определило цель нашей работы.

Цель исследования

Основываясь на фармакокинетических и фармакодинамических особенностях ингибиторов АПФ и (З-адреноблокаторов оптимизировать лечение больных АГ, протекающей на фоне хронических заболеваний печени и верхних отделов ЖКТ.

Для достижения данной цели исследования были поставлены следующие задачи.

Задачи исследования

1. Выявить клинические особенности и варианты сочетания АГ и ЯБ в зависимости от анамнеза заболеваний.

2. Изучить влияние атенолола на кислотообразующую и моторно-эвакуаторную функции желудка у больных эрозивным гастритом с ДГР или ЯБ 12-перстной кишки на фоне АГ (по данным 2-х часовой рН-метрии).

3. Выявить особенности гипотензивной эффективности ингибиторов АПФ (лизиноприла и эналаприла) и р-адреноблокаторов (атенолола и метопролола) при лечении больных АГ на фоне различных заболеваний органов пищеварения (по данным СМАД).

4. Обосновать выявленные клинические эффекты ингибиторов АПФ (лизиноприла и эналаприла) и р-адреноблокаторов (атенолола и метопролола) с учетом особенностей их фармакокинетики.

5. Изучить влияние ингибиторов АПФ (лизиноприла и эналаприла) и [3-адреноблокаторов (атенолола и метопролола) на повышенное давление в портальной системе у больных АГ и ЦП с ПГ.

6. Изучить особенности заживления острой сосудистой язвы ОкаЬе у экспериментальных животных под воздействием эналаприла, атенолола и метопролола.

Методы решения

Область диссертационных изысканий - система закономерностей и связей, выявляемых при лечении больных АГ с патологией верхних отделов ЖКТ и печени различными группами гипотензивных препаратов (ингибиторы АПФ и р-адреноблокаторы) в зависимости от их фармакокинетических и фармакодинамических параметров.

Объектом исследования являются больные АГ с различной патологией органов пищеварения при лечении ингибиторами АПФ и |3-адреноблокаторами.

Предметами исследования являются:

1. состояние ЖКТ при лечении больных АГ с различной патологией органов пищеварения ингибиторами АПФ и Р-адреноблокаторами,

2. особенности действия ингибиторов АПФ и р-адреноблокаторов при лечении больных АГ на фоне хронических заболеваниях печени и верхних отделов ЖКТ.

Методологическая и теоретическая основа исследования

Основу данного диссертационного исследования составили научные труды отечественных и зарубежных авторов [14, 55, 76, 77, 79, 85, 88, 117, 118, 148, 149, 155, 160, 161, 164, 180, 204, 222, 235, 238, 244, 273, 289, 300, 309, 310].

В диссертации использовались следующие методы исследования: общий и биохимический анализы крови, УЗИ органов брюшной полости,

ЭГДС с биопсией СОЖ для оценки морфологических изменений, УЗДГ сосудов брюшной полости, СМАД и ЭКГ-мониторирование, ЭХО-КГ, определение концентраций препаратов в сыворотке крови методом высокоэффективной жидкостной хроматографии, 2-х часовая интрагастральная рН-метрия, определение Нр-инфекции.

Информационная база исследования

В числе информационных источников данной диссертационной работы использовались научные сведения из книг, журнальных статей, докладов и отчетов, материалов конференций, семинаров, конгрессов, съездов, сессий, пленумов, симпозиумов, пленарных и секционных заседаний обществ, а также результаты собственных расчетов и проведенных экспериментов.

Научная новизна исследования

Постановка новой проблемы в данной диссертационной работе состоит в том, что впервые разработаны рекомендации по лечению больных АГ с хроническими заболеваниях печени и верхних отделов желудочно-кишечного тракта на основании фармакодинамических и фармакокинетических особенностей ингибиторов АПФ и Р-адреноблокаторов.

Данное диссертационное исследование отличается тем, что работа вносит новые возможности рациональной фармакотерапии у больных АГ с различной патологией органов пищеварения с учетом воздействия ингибиторов АПФ и Р-адреноблокаторов на состояние ЖКТ.

Впервые систематизированы клинические представления об особенностях сочетаний АГ и ЯБ в зависимости от сроков развития заболеваний, локализации язвенного процесса и показателей центральной гемодинамики.

У больных с длительным гипертензивным анамнезом и присоединившейся ЯБ выявлена преимущественная локализация язв в желудке на фоне значимых изменений гемодинамики.

У больных с преобладанием язвенного анамнеза над гипертензивным выявлено, что язвы чаще локализуются в 12-перстной кишке, чем в желудке.

Впервые разработаны и предложены рекомендации по лечению больных АГ на фоне хронических заболеваний гастродуоденальной зоны и печени ингибиторами АПФ (лизиноприлом и эналаприлом) и Р-адреноблокаторами (атенололом и метопрололом) в зависимости от особенностей их фармакокиненики и фармакодинамики.

В процессе исследования выявлено снижение выраженности патологического ДГР при лечении АГ Р-адреноблокаторами (атенололом) больных с патологией гастродуоденальной зоны.

У экспериментальных животных доказано протективное действие ингибиторов АПФ и Р-адреноблокаторов на язвенный дефект СОЖ, обусловленное улучшением микроциркуляции, что ускоряет сроки рубцевания язв.

Благодаря данной диссертационной работе будут раскрыты новые закономерности лечения больных АГ с различной патологией органов пищеварения с учетом фармакокинетических особенностей и показателей СМАД.

При лечении больных АГ на фоне ЦП ингибиторами АПФ более предпочтительным является гидрофильный лизиноприл, не метаболизирующийся в печени, нежели метаболизирующийся в печени эналаприл.

Гипотензивные эффекты гидрофильных и липофильных [3-адреноблокаторов при лечении больных АГ на фоне ЦП сопоставимы, однако лечение метопрололом требует осторожности ввиду быстроразвивающихся эпизодов брадикардии.

В данной диссертационной работе автором установлен эффект снижения исходно повышенного уровня давления в портальной системе при лечении ингибиторами АПФ (лизиноприл и эналаприл) и (3-адреноблокаторами (метопролол и атенолол) больных АГ на фоне ЦП при наличии ПГ.

Полученные результаты данного диссертационного исследования позволят дифференцированно подходить к лечению АГ больных с различными хроническими заболеваниями печени и верхних отделов ЖКТ.

Практическая значимость работы

Полученные результаты и разработанные рекомендации данного исследования заложены в клиническую практику работы отделений ЦНИИГ и могут быть использованы в различных учреждениях гастроэнтерологического, кардиологического и терапевтического профиля.

Результаты работы явились основой для формирования дальнейших исследований по лечению больных АГ с различной патологией органов пищеварения.

Оптимизация схем лечения больных АГ с различными заболеваниями органов пищеварения будет способствовать уменьшению сроков временной нетрудоспособности и сокращению количества койко-дня, что улучшит качество жизни и уменьшит вероятность осложнений.

Апробация результатов исследования

Материалы доложены и получили положительную оценку на научных форумах: конгресс кардиологов стран СНГ «Фундаментальные исследования и прогресс в кардиологии» (Санкт-Петербург 18-20 сентября 2003),

2 съезд геронтологов и гериатров России (Москва 1-3 октября 2003), 31 сессия ЦНИИГ (Москва 13-14 октября 2003), научно-практическая конференция «Школа по артериальной гипертонии для терапевтов» (Москва 21 октября 2003), научно-практическая конференция «Медицинская реабилитация больных и инвалидов с последствиями мозгового инсульта и профилактика повторных нарушений» (Москва 3 декабря 2003),

4, 5, 6, 7 съезды Научного Общества Гастроэнтерологов России (Москва 3-4 февраля 2004), (Москва 3-6 февраля 2005), (Москва 1-3 февраля 2006), (Москва 20 - 23 марта 2007),

12 Российский национальный конгресс «Человек и лекарство» (Москва 18-22 апреля 2005), общегородской семинар по гастроэнтерологии (Москва 27 апреля 2005), (Москва 26 апреля 2006),

7, 8 Славяно-Балтийский научный форум «Санкт-Петербург-Гастро-2005» (11- 13 мая 2005), «Санкт-Петербург-Гастро-2006» (17- 19 мая 2006),

4 московская ассамблея «Здоровье столицы» (Москва 15-16 декабря

2005),

11 международная научно-практическая конференция «Пожилой больной. Качество жизни» (Москва 2-4 октября 2006),

4 конференция с международным участием «Проблемы качества жизни в здравоохранении» (Лара Турция 15-20 октября 2006),

1 национальный конгресс терапевтов (Москва 1-3 ноября 2006),

3 Всероссийская научно-практическая конференция «Теоретические и практические аспекты артериальной гипертонии» (Казань 1-2 марта 2007),

2 конгресс (8 конференция) Общероссийской общественной организации «Общество специалистов по сердечной недостаточности». «Сердечная недостаточность 2007» (Москва 5-7 декабря 2007 г).

Положения, выносимые на защиту

1. Выделены два клинических варианта сочетанного течения АГ и ЯБ: -первый вариант, когда у больных гипертензивный анамнез преобладает над язвенным, характеризуется значимыми изменениями гемодинамики с повышением ОПСС, ММЛЖ, скоростей кровотока и индекса резистентности сосудов брюшной полости, увеличением концентрации ХС, ХС-ЛПНП, ТГ и преимущественной локализацией язв в желудке; -второй вариант, когда у больных язвенный анамнез преобладает над гипертензивным, характеризуется повышением ОПСС, скоростей кровотока и индекса резистентности сосудов брюшной полости, концентрации ХС, ЛПНП и преимущественной локализацией язв в 12-перстной кишке.

2. Назначение ингибиторов АПФ (лизиноприл и эналаприл) и (3-адреноблокаторов (атенолол и метопролол) больным АГ на фоне заболеваний ЖКТ должно быть дифференцированным.

3. (3-адреноблокаторы, обладающие прокинетической способностью, показаны для лечения АГ больных с дуодено-гастральным рефлюксом.

4. Не метаболизирующийся гидрофильный лизиноприл обладает более выраженным гипотензивным эффектом по отношению к метаболизирующемуся в печени эналаприлу и является средством выбора для коррекции повышенного АД у больных ЦП.

5. Как не метаболизирующийся гидрофильный атенолол, так и метаболизирующийся в печени липофильный метопролол, показывают сопоставимые гипотензивные эффекты у больных АГ на фоне ЦП. Однако лечение метопрололом требует большей осторожности ввиду быстро развивающейся брадикардии.

6. У больных АГ с ЦП ингибиторы АПФ (лизиноприл и эналаприл) и адреноблокаторы (атенолол и метопролол) одновременно с системным гипотензивным действием снижают исходно повышенное давление в портальной системе.

7. [3-ад реп об локаторы (атенолол и метопролол) в большей степени, чем ингибиторы АПФ (эналаприл), приводят к уменьшению площади язвенного дефекта и ускорению заживлению острой сосудистой язвы ОкаЬе у экспериментальных животных.

5.1. Выводы

1. Выделены два клинических варианта сочетанного течения АГ и ЯБ:

- первый вариант, когда гипертензивный анамнез преобладает над язвенным, характеризуется значимыми нарушениями гемодинамики с увеличением ОПСС (1887,56±68,34 дин/см/сек-5), ММЛЖ (236,5+19,7 г), концентрации ХС (6,56+0,42 ммоль/л), ХС-ЛПНП (4,78+0,31 ммоль/л), ТГ (1,83+0,24 ммоль/л) и преимущественной локализацией язв в желудке (66,7% больных); второй вариант, когда язвенный анамнез преобладает над гипертензивным, характеризуется незначительным повышением ОПСС (1811,02±90,56 дин/см/сек-5), нормальной ММЛЖ, увеличением ХС (5,73+0,39 ммоль/л), ХС-ЛПНП (4,54+0,34 ммоль/л), и преимущественной локализацией язв в 12-перстной кишке (73,3 % больных).

2. Атенолол в терапевтических дозах (50 мг/сутки) у больных артериальной гипертонией на фоне хронических заболеваний гастродуоденальной зоны, улучшая моторно-эвакуаторную функцию желудка, снижает выраженность дуодено-гастрального рефлюкса.

3. У больных артериальной гипертонией, как с нормальной, так и с нарушенной функцией печени после приема лизиноприла в разовой дозе 10 мг не отмечено различий в фармакокинетических параметрах, что выражается в достижении целевого уровня АД у 53,3% больных в обеих группах.

4. Нарушенная функция печени у больных артериальной гипертонией на фоне цирроза печени приводит к изменению фармакокинетических параметров эналаприла в разовой дозе 10 мг (снижение С шах 38,8±9,3 нг/мл, увеличение Т шах 5,5+0,38 ч), что выражается в достижении целевого уровня АД только у 23,3% больных против 46,7% в контрольной группе.

5. У больных артериальной гипертонией, как при нормальной, так и при нарушенной функции печени фармакокинетические и фармакодинамические параметры гидрофильного атенолола в разовой дозе 50 мг эквивалентны.

6. Нарушенная функция печени у больных артериальной гипертонией на фоне цирроза печени является причиной изменений фармакокинетических параметров липофильного метопролола в разовой дозе 50 мг (увеличение С шах 18,98±4,94 нг/мл и Т шах 5,42±0,74 час), что клинически проявляется развитием брадикардии у 30% больных против 13,3% в контрольной группе.

7. У больных артериальной гипертонией на фоне цирроза печени р-адреноблокаторы (атенолол и метопролол) и ингибиторы АПФ (лизиноприл и эналаприл) наряду с гипотензивным эффектом обладают способностью одновременно снижать повышенное давление в портальной системе, причем эналаприл оказывается менее эффективным по отношению к лизиноприлу; гемодинамические эффекты р~ адреноблокаторов сопоставимы, однако при лечении метопрололом отмечается более частое развитие эпизодов брадикардии.

8. При экспериментально вызванной язве желудка р-адреноблокаторы и ингибиторы АПФ способствуют заживлению язвенного дефекта в ранжированной последовательности - атенолол, метопролол, эналаприл.