Автореферат и диссертация по медицине (14.03.06) на тему:Фармакокинетика, фармакодинамика и клиническая эффективность отечественного периндоприла

На правах рукописи

Малыхина Александра Ивановна

Фармакокннетнка, фармакодинамика и клиническая эффективность отечественного периндонрила

14.03.06 — Фармакология, клиническая фармакология 14.01.04 - Внутренние болезни

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

5 ДЕК 2013 005543117

Москва-2013

005543117

Работа выполнена в Федеральном Государственном бюджетном учреждении «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Министерства Здравоохранения Российской Федерации (ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России).

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор ЖУРАВЛЕВА Марина Владимировна

Официальные оппоненты:

Синицина Ирина Ивановна - доктор медицинских наук, профессор кафедры клинической фармакологии и терапии ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Минздрава России.

Чельцов Виктор Владимирович - доктор медицинских наук, профессор, профессор кафедры общей и клинической фармакологии ФГБОУ ВПО «Российский университет дружбы народов».

Ведущая организация: ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России.

Защита диссертации состоится «24» декабря 2013 г. в 11-00 часов на заседании диссертационного совета Д208.040.13 при ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова по адресу: 119991, Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр.2.

С диссертационной работой можно ознакомиться в ГЦНМБ ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова (117998, г. Москва, Нахимовский проспект д.49).

доктор медицинских наук

МАКСИМОВ Максим Леонидович

2013 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

кандидат медицинских наук

АРХИПОВА Дарья Евгеньевна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы

Артериальная гипертензия (АГ) является одной из наиболее важных медицинских и социальных проблем во всем мире в силу широкого распространения и ведущей роли в развитии сердечно-сосудистых осложнений, смертности, временной или стойкой утраты трудоспособности [Бритов А.Н., 1997; Оганов Р.Г., 2002; Шальнова С.А., 2003].

Согласно результатам обследования российской национальной представительной выборки, стандартизированной по возрасту, распространенность АГ у мужчин составляет 37,2%, у женщин - 40,4% [Фонякин A.B. 2006]. По данным ВНОК 40,8 % взрослого населения имеют повышенное АД, 84-87% осведомлены об АГ, 69,5% принимают препараты и только 23,2% контролируют АД.

АГ является хорошо изученным и доказанным независимым фактором риска развития инсульта, инфаркта миокарда и других сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ).

Данные доказательной медицины в кардиологии предоставляют врачу огромные возможности в отношении лечения и профилактики ССЗ [Оганов Р.Г., 2001; Volpe М., 2004]. Однако не следует забывать о том, что все результаты этих исследований были получены с использованием оригинальных препаратов.

В целом на российском рынке представлены два вида лекарственных препаратов: оригинальные лекарства и воспроизведенные препараты (генерики). Существенным недостатком оригинальных препаратов является их высокая стоимость, в связи с чем, ограничено их широкое применение [Марцевич С.Ю., 2009].

Генерики с доказанной терапевтической эквивалентностью оригинальным препаратам могут применяться в клинической практике, и только при назначении этих генериков можно ожидать таких же результатов в отношении предупреждения риска сердечно-сосудистых осложнений, которые были

получены в контролируемых рандомизированных исследованиях с оригинальными препаратами [Марцевич С.Ю., 2010; Максимов M.JI., 2012]

Для научно обоснованного, а не эмпирического выбора препарата необходимо проведение клинико-экономических исследований, сочетающих в себе анализ клинической эффективности и экономической доступности [Леонова М.В.,2003].

Существуют различные подходы к определению критериев эффективности того или иного вида лечения — экономия денежных средств, увеличение продолжительности жизни и улучшение ее качества, а также получение прямой экономической прибыли [Drummond MF. 1987; O'Brien В 1995]

Степень проработанности темы

В настоящее время много авторов уделяют большое внимание фармакотерапии АГ. Согласно рекомендациям ВНОК для лечения АГ рекомендовано 5 основных классов гипотензивных препаратов: ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА), антагонисты кальция (АК), бета-адреноблокаторы (БАБ) и диуретики, а так же 2 дополнительных класса: а-адреноблокаторы и антагонисты имидазолиновых рецепторов.

Они отличаются по химической структуре, механизму антигипертензивного действия, точке приложения, а также по эффективности в различных клинических ситуациях и параметрам безопасности. И-АПФ являются самой часто назначаемой в России группой препаратов для лечения ССЗ.

Вопросы широкого применения ИАПФ в клинической практике рассматривают в своих работах Ю.Н. Беленков, М.Г. Бубнова, О.М. Драпкина, Ю.А. Карпов, M.J1. Максимов, В.Ю. Мареев, С.Ю. Марцевич, Т. Е. Морозова, Д. В. Небиеридзе, C.B. Недогода, О.Д.Остроумова, А.Д. Радченко, R.N. Gray, D.C. McCrory, L.A. Orlando, M.R. Patel, M.B. Patwadhan, B. Powers, G.P, Samsa и многие другие.

В связи с широким спектром генерических препаратов на рынке ИАПФ возник вопрос о взаимозаменяемости данных препаратов и терапевтической

4

эквивалентности с брендом [Марцевич С.Ю., Шальнова С.А., Недогода C.B., Сабанов C.B., Петров В.И.]

Цель исследования

Изучить фармакокинетику, клиническую эффективность и безопасность воспроизведенного отечественного препарата Парнавел в сопоставлении с оригинальным препаратом Престариум у больных с мягкой и умеренной артериальной гипертензией.

Задачи исследования

1. Изучить биоэквивалентность воспроизведенного отечественного препарата Парнавел в сопоставлении с оригинальным препаратом Престариум.

2. Выявить когнитивные нарушения у больных с АГ и оценить их динамику на фоне приема отечественного препарата Парнавел и оригинального препарата Престариум.

3. Сопоставить клиническую эффективность воспроизведенного отечественного препарата Парнавел и оригинального препарата Престариум у больных с артериальной гипертензией методом взаимозаменяемости по данным суточного мониторирования АД.

4. Оценить частоту и структуру нежелательных лекарственных реакций при применении отечественного препарата Парнавел в сопоставлении с оригинальным препаратом Престариум у больных с мягкой и умеренной артериальной гипертензией.

5. Провести фармакоэкономический анализ гипотензивной терапии отечественным препаратом Парнавел и оригинальным препаратом Престариум.

Научная новизна работы

Впервые проведено комплексное изучение отечественного воспроизведенного препарата Парнавел, включая исследование фармакокинетической эквивалентности у здоровых добровольцев в сочетании с исследованием терапевтической эквивалентности у больных с мягкой и умеренной артериальной гипертензией.

Впервые изучено влияние Парнавела на упруго-эластические свойства артерий.

Впервые проведено изучение влияния гипотензивной терапии отечественным препаратом Парнавел на когнитивные функции у больных с мягкой и умеренной артериальной гипертензией.

Практическая значимость работы Показано, что основные фармакокинетических параметры воспроизведенного отечественного препарата Парнавел (ООО Озон, Россия) сопоставимы с основными фармакокинетическими параметрами оригинального препарата, что является обязательным условием для государственной регистрации лекарственных препаратов в РФ.

На основании данных клинического исследования - отечественный воспроизведенный препарат Парнавел сопоставим по эффективности и безопасности с оригинальным препаратом, что позволяет рекомендовать его для широкого применения в клинической практике и расширить арсенал доступных генериков из группы И-АПФ.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Воспроизведенный отечественный препарат Парнавел обладает фармакокинетической и терапевтической эквивалентностью оригинальному препарату Престариум.

2. Воспроизведенный отечественный препарат Парнавел не уступает по клинической эффективности и безопасности оригинальному препарату и может широко применяться в клинической практике.

3. Применение воспроизведенного отечественного препарата Парнавел у больных с мягкой и умеренной артериальной гипертензией является экономически оправданным.

Внедрение результатов исследования в практику Результаты внедрены в практику работы терапевтических отделений ГКБ №23 им. «Медсантруд». Материалы диссертационного исследования могут быть использованы при подготовке учебно-методического пособия «Клинико-

6

фармакологические подходы к выбору и применению лекарственных средств при артериальной гипертонии».

Апробация работы

Апробация работы проведена на межсекционном заседании секции №1 ученого совета ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России (протокол № 2/13 от «25» июня 2013 года). Основные положения диссертации обсуждены на Российском Национальном Конгрессе Кардиологов (Москва, 2012 г) и на VII Национальном Конгрессе Терапевтов (Москва 2012 г).

Личный вклад соискателя

Автору принадлежит ведущая роль в проведении клинического исследования на всех его этапах: лично собран весь первичный материал; проводилась диагностическая (нейропсихологическое тестирование, суточное мониторирование АД, УЗДГ МАГ, ЭКГ) и лечебная работа, клиническое наблюдение за больными в процессе лечения.

Автор самостоятельно провел статистическую обработку и анализ полученных результатов.

Вклад автора является определяющим и заключается в непосредственном участии на всех этапах исследования: постановки задач, их решения, обсуждения результатов, разработке практических рекомендаций.

Автор выражает благодарность д.ф.н., профессору С.Н. Кондратенко за помощь в проведении фармакокинетического исследования.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 5 печатных работ, в том числе 4 в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 111 страницах машинописного текста и состоит из введения, 4 глав, выводов и практических рекомендаций, списка литературы, включающего 79 отечественных и 155 зарубежных источников. Работа иллюстрирована 24 таблицами и 8 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

На первом этапе было проведено исследование биоэквивалентности препаратов на здоровых добровольцах.

Испытуемый препарат - «Парнавел» в таблетках по 4 мг производства ООО «Озон» (Россия) оценивали в сравнении с препаратом «Престариум», таблетки по 4 мг производства ф. «Лаборатории Сервье» (Франция).

С помощью метода высокоэффективной жидкостной хроматографии с масс-спектрометрическим детектированием были определены концентрации периндоприла в плазме крови добровольцев после однократного приема сравниваемых препаратов в дозе 8 мг. На основании полученных данных были рассчитаны фармакокинетические параметры и проведен их сравнительный анализ.

Для проведения клинического этапа исследования было включено (скринировано и рандомизировано) 45 больных в возрасте 35-75 лет, страдающих артериальной гипертензией 1-2 степени, 1-И стадии.

Исследование проводилось в терапевтических отделениях ГКБ №23 «им. Медсантруд», клинической базе кафедры клинической фармакологии Первого МГМУ им. И.М. Сеченова и было одобрено локальным этическим комитетом (протокол № 8 от 07.09.2011 г).

Изучение гипотензивной эффективности препарата осуществлялось у больных с подтвержденным диагнозом эссенциальная артериальная гипертензия, принимавших ранее не более двух гипотензивных препаратов.

До включения в исследование пациентам, получавшим гипотензивную терапию, проводилась отмена на время, равное 5-6 □ периодам полувыведения предшествующих препаратов.

Диагноз артериальной гипертензии устанавливался и верифицировался на основании данных анамнеза; уточнялся в амбулаторных условиях с использованием методов ЭКГ, суточного мониторирования артериального

давления (СМАД), ЭХО-КГ, клиническими и биохимическими анализами крови и мочи.

Рисунок 1 Схема исследования

Период отмывки (2 недели)

ПрестариумА —* СМАД ---* СМАД

Парнавел

»индапамид

СМАД

СМАД

СМАД

СМАД

"индаламид

СМАД

СМАД

Парнавел

Престариум А

Прием препаратов 2 месяца

Прием препаратов 2 месяца

Рандомизация

Длительность исследования для каждого пациента составила 5 месяцев (рис. 1): два курса лечения каждым исследуемым препаратом продолжительностью 2 месяца и два 2-х недельных периода отмены терапии перед началом каждого курса.

После 2-недельного периода отмены антигипертензивной терапии и проведения рандомизации методом конвертов больные начинали прием оригинального препарата (Престариум; Лаборатории Сервье, Франция; п=20, группа 1), или генерика (Парнавел; ООО Озон, Россия; п=20, группа 2).

Стартовая доза оригинального препарата в зависимости от степени АГ составила 2,5-5 мг/сутки, а для генерика 2-4 мг/сутки. При недостаточном эффекте доза периндоприла увеличивалась и при необходимости добавлялся индапамид 2,5 мг/сутки (Тензар; ООО Озон, Россия).

Увеличение дозы препаратов или переход к комбинированной терапии осуществлялся при отсутствии достижения целевого АД(< 140/90 мм рт.ст.). Пациентам с АГ 2 степени с высоким и очень высоким сердечно-сосудистым риском сразу назначалась комбинация из двух препаратов в низкой дозе

(периндоприл + индапамид). Через 2 месяца приема исследуемых препаратов проводился второй аналогичный курс с другим исследуемым препаратом.

Пациенты исследуемых групп достоверно не различались по клинико-демографической характеристике (табл. 1).

Таблица 1

Клинико-демографическая характеристика

Группа 1 Группа 2

Показатель (Престариум) (Парнавел)

п=20 п=20

Средний возраст, лет 52,8+8,2 53,8+11,1

Количество женщин (абс.) И 12

Количество мужчин (абс.) 9 8

Длительность АГ, лет 7,1 ±6,2 7,7±6,8

Антигипертензивная терапия 16 13

Курение 1 2

Нарушение толерантности к глюкозе 4 2

ИМТ, кг/м" 31,3±6,5 28,8±4,3

«Офисное» САД мм рт ст 148,5±9,6 146,8±8,4

«Офисное» ДАД мм рт ст 87,6±7,8 85,4±10,3

Большинство пациентов (80% пациентов в 1-й группе и 65 % во 2-й) ранее

получали гипотензивную терапию, из них комбинированную гипотензивную терапию получали 7 пациентов в 1-й группе и 5 пациентов во 2-й группе. Различия между группами по всем указанным выше параметрам были не достоверны.

Суточное мониторирование АД (СМАД)

СМАД в течение 24 ч проводили на системе Meditech АВРМ-05 (Венгрия) в амбулаторных условиях: пациенты соблюдали привычный для них образ жизни с исключением чрезмерных физических нагрузок, способных отрицательно влиять на результаты мониторирования. По рекомендации рабочей группы по лабораторному мониторированию в рамках Национальной программы США «High Blood Pressure Education Program», показатели СМАД регистрировали в дневное время (с периодом бодрствования с 7 до 23 ч) каждые 15 мин, в ночное время (с периодом сна с 23 до 7 ч) каждые 30 мин.

Анализировали следующие показатели СМАД: средние значения САД, ДАД, пульсовое АД (ПАД), "нагрузка давлением" по индексу времени (ИВ),

который определяет процент времени, в течение которого величины АД превышают критический ("безопасный") уровень: 140/90 мм рт. ст. - для дня и 125/75 мм рт. ст. - для ночи.

Нейропсихологическое тестирование

Для оценки когнитивних функций использовали нейропсихологическое тестирование, позволяющие выявить и оценить когнитивные расстройства (нарушение памяти, внимания, умственной работоспособности и психомоторной функции). Для этого применяли следующие тесты: тест MMSE, FAB шкала и тест Лурии на запоминание 10 слов.

Краткая шкала оценки психического статуса (Mini Mental State Examination — MMSE) является достаточно надежным инструментом для первичного скрининга когнитивных нарушений. Максимальный показатель в этом тесте — 30 баллов, что соответствует наиболее высоким когнитивным способностям. Чем меньше результат теста, тем более выражен когнитивный дефицит (28-30 баллов - нет нарушений когнитивных функций; 24-27 баллов -легкие когнитивные нарушения; 19-23 балла - деменция легкой степени выраженности; 11-18 баллов - деменция умеренной степени выраженности; 0-10 баллов — тяжелая деменция).

Методика исследования FAB (FRONTAL ASSESSMENT BATTERY, Батарея лобной дисфункции) была предложена для скрининга деменции с преимущественным поражением лобных долей или подкорковых церебральных структур (17-18 баллов - норма, 12-16 - легкие когнитивные расстройства, 11 баллов и менее - деменция лобного типа).

Методика запоминания 10 слов А.Р. Лурия предназначена для оценки состояния произвольной вербальной памяти. Стимульный материал — 10 слов, не связанных между собой, по смыслу и эмоционально нейтральных.

Объем непосредственного воспроизведения — количество слов, воспроизведенных после 1-го предъявления (норма — 7 ± 2 слова). Объем отсроченного воспроизведения (долговременной памяти) — количество слов, воспроизведенных через 50-60 мин.

У всех пациентов оценивали влияние терапии на состояние мозгового кровотока методом транскраниальной допплерографии (ТКДГ) с помощью ультразвукового прибора «Сономед-325» фирмы «Спектромед» с транскраниальным датчиком частотой 2 МГц на глубине от 40 до 60 мм.

В клинической практике спазм в артериях головного мозга принято чаще всего оценивать по величине линейной скорости кровотока (JICK) в среднемозговой артерии (СМА), так как она является наиболее крупной ветвью и непосредственным продолжением внутренней сонной артерии (ВСА) и более доступна для локации.

Для количественного анализа были оценены следующие параметры JICK: Vmax (максимальная систолическая скорость кровотока), Vmin (минимальная диастолическая скорость кровотока), Vaver (средняя скорость кровотока) а также показатели, косвенно характеризующие общее периферическое сопротивление: PI - пульсационный индекс (индекс пульсации, индекс Гослинга) представляет собой отношение разности максимальных систолической и диастолической скоростей к средней скорости (PI=Vmax-Vmin/Vaver); отражает упругоэластические свойства артерий и снижается с возрастом.

IR - индекс циркуляторного сопротивления (индекс Пурсело) представляет собой отношение разности максимальной систолической и конечной диастолической скоростей к максимальной систолической скорости (IR=Vmax-Vmin/Vmax); отражает состояние сопротивления кровотоку дистальнее места измерения.

Эхокардиографическое (ЭХО-КГ) исследование проводилось на аппарате GE Logic 400. При М-модальном режиме эхокардиографии определяли конечный диастолический и конечный систолический размеры (КДР, КСР) левого желудочка (ЛЖ), толщину межжелудочковой перегородки (ТМЖП) и задней стенки (ТЗСЛЖ) ЛЖ.

Для расчета конечного диастолического и конечного систолического объемов (КДО и КСО) ЛЖ использовали метод Teichholz; вычисляли фракцию выброса (ФВ).

Индекс относительной толщины стенок (ИОТС) ЛЖ рассчитывали по формуле ИОТС=(ТМЖП+ТЗСЛЖ)/КДР. Вычисление массы миокарда ЛЖ (ММЛЖ) проводилась по формуле R. Devereux (1,04х[(ТМЖП+ТЭСЛЖ+КДР)3 -(КДР)З] - 13). Индекс массы миокарда ЛЖ (ИММЛЖ) рассчитывали как отношение ММЛЖ к площади поверхности тела, определяемой по формуле D. Dubois.

Диастолическую функцию ЛЖ оценивали по результатам исследования трансмитрального диастолического кровотока в импульсном доплеровском режиме. Определяли соотношение максимальных скоростей раннего и позднего наполнения (Е/А).

Лабораторное исследование включало определение уровней общего холестерина (ОХС), триглицеридов (ТГ), липопротеидов высокой и низкой плотности (ЛПВП, ЛПНП), креатинина, АЛТ, ACT, калия и глюкозы.

Стандартное ЭКГ-исследование проводили в 12 стандартных отведениях. Биоэлектрическую активность сердца оценивали по длительности интервалов PQ, QRS, QT. Гипертрофию миокарда ЛЖ оценивали по индексу Соколова-Лайона (ИСЛ) = SV1 (мм) + RV5 (мм) или RV6 (мм). При гипертрофии миокарда ЛЖ ИСЛ превышает 38 мм у пациентов старше 40 лет и более 48 мм у молодых.

Статистические методы обработки экспериментальных данных.

Для интерпретации межгрупповых различий, классификации и анализа полученных результатов в исследуемой выборке пациентов применялся дискриминантный анализ. Критический уровень значимости р при проверке статистических гипотез в данном исследовании принимали равным 0,05. Данные представлены в виде M±SD.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Фармакокинетическая часть исследования.

По результатам расчетов фармакокинетических параметров препаратов

Парнавел и Престариум, представленых в таблицах № 2-3 видно, что значения

всех рассчитанных параметров фармакокинетики статистически достоверно не

13

отличаются. Так, площадь под фармакокинетической кривой (от нуля до последнего определения в крови) периндоприла для препарата Т составляла — 116,84+29,42 мкг х ч/мл, а для препарата R - 113,93+24,52 мкг х ч/мл. Остальные значения параметров фармакокинетики (AUCo_„, Т]д, MRT) также были близкими.

Таблица 2

Фармакокинетические параметры препарата ПАРНАВЕЛ

Параметр

AUCO-24, мкгх ч/мл А U Со-«, мкгх ч/мл Tl/2, ч Cmax/AUCo-24, ч-1 MRT, ч

Среднее арифметическое значение 116,84 133,80 7,87 0,179 7,78

Среднее геометрическое значение 113,42 128,11 7,35 0,174 7,73

Стандартное отклонение 29,42 40,92 2,76 0,041 0,85

Коэффициент вариации 24,47 29,72 34,05 22,18 10,58

Стандартная ошибка 6,94 9,64 0,65 0,010 0,20

Интервальные значения 102,21 -131,47 >армакокине 113,46154,15 тические па 6,50 + 9,24 эаметры п| 0,158 + 0,199 1 зепарата ПРЕС 7,36+ 8,20 'аблица 3 ГАРИУМ

Параметр

AUCO-24, мкгх ч/мл AUCo-oo, мкгх ч/мл Tl/2,4 Cmax/AUCo-24, ч"1 MRT, ч

Среднее арифметическое значение 113,93 135,25 8,74 0,182 7,96

Среднее геометрическое значение 111,81 129,90 8,32 0,180 7,94

Стандартное отклонение 24,52 43,91 2,96 0,030 0,62

Коэффициент вариации 20,91 31,55 32,87 16,23 7,57

Стандартная ошибка 5,78 10,35 0,70 0,007 0,15

Интервальные значения 101,74 -126,12 113,42 + 157,09 7,27 + 10,21 0,167 + 0,197 7,658,27

Параметры фармакокинетических кривых препаратов Парнавел и

Престариум, рассчитанные по усредненным кривым, приводятся в таблице № 4.

Таблица 4

Фармакокиметические параметры периндоприлата для препаратов ПАРНАВЕЛ и ПРЕСТАРИУМ, рассчитанные по усредненным данным.

Препарат Стах» мкг/мл Тщах, Ч МЯТ, ч Т1/2, ч АиСо-24, мкг х ч/мл АиСо-оо, мкг х ч/мл АиС24^/ АиСо-24, %

Парнавел 17,98 4,00 7,96 7,80 116,84 131,55 11,18

Престариум 18,32 5,00 8,07 9,23 113,93 133,27 14,51

На основании полученных данных, учитывая, что доверительные интервалы отношений (90%) для логарифмически преобразованных значений АиСо-«>, Стах и Стах/АиСо-о, не выходят за установленные рамки (табл. 5) и удовлетворяют требованиям, сравниваемые препараты являются биоэквивалентными.

Таблица 5

90% доверительные интервалы для отношений средних значений (цт/Ця) параметров АиСо.24, Сга„ и Ст„/ЛиСо-24 (логарифмически преобразованные данные)

Параметр Нижнее значение Среднее значение Верхнее значение

АиСо-24 0,899 1,014 1,143

Стах 0,954 0.986 1,018

Стах/АиСо-24 0,874 0,972 1,080

Фармакодинамическая часть исследования.

Из 45 человек, принимавших участие в исследовании полностью оба курса лечения завершили 40 человек. Из исследования выбыло 5 человек: 4 из-за нежелательных лекарственных реакций: 2 мужчин (на фоне приема парнавела через 1,5 недели и через 2 недели на фоне приема престариума появился сухой кашель) и 2 женщины (на фоне приема парнавела появилась тошнота, у одной на 4 день, а у другой на 7 день). 1 мужчина из I группы отказался от дальнейшего участия в исследовании на втором визите.

Статистически значимых отличий по основным параметрам (клинико-демографическая характеристика, показатели СМАД, ЭХО-КГ и УЗДГ, а так же

когнитивные функции) на начало исследования между группами выявлено не было, поэтому результаты анализировались суммарно и без учета последовательности назначения препарата.

По завершении исследования в обеих группах пациентов, получавших престариум или парнавел, отмечалось достоверное снижение среднесуточных, среднедневных, средненочных показателей САД и ДАД (табл. 6), а также статистически значимое уменьшение времени нагрузки давлением на протяжении суток для САД и ДАД, в обоих случаях р<0,001 за исключением СИ САД и СИ ДАД(р>0,05).

Различия между группами были недостоверными. Вариабельность САД и ДАД достигла достоверных значений, как в дневной так и в ночной периоды (р < 0,05).

Таблица 6

Показатели СМАД на фоне проводимой терапии в исследуемых группах

Параметр Престариум (п=40) Парнавел (п=40)

Исходно Через 2 месяца Исходно Через 2 месяца

САДсут, мм рт.ст. 146,7±8,3 119,0 ±6,5* 148,6±9,9 120,0±7,1*

ДАДсут, мм рт.ст. 85,3±10,2 69,5±7,2* 87,7±8,0 70,7±6,8*

САДдень, мм рт.ст. 152,1±8,7 122,9±6,1* 153,2±9,9 123,2±6,8*

ДАДдень, мм рт.ст. 91,5±10,5 73,5±7,0* 92,4±9,4 74,4±6,6*

ВСАДдень, мм рт.ст. 15,6±3,0 13,1±3,4** 15,7±2,9 13,2±3,5**

ВДАДдень, мм рт.ст. 11,7±2,8 9,7±3,1** 12,6±3,1 10,0±2,8**

САДночь, мм рт.ст. 133,6±14,5 111,0±9,6* 140,4±12,8 112,8±9,3*

ДАДночь, мм рт.ст. 74,4± 11,2 61,7±7,9* 80,4±9,2 63,6±7,4*

ВСАДночь, мм рт.ст. 12,9±2,8 10,9±3,4** 13,5±3,5 10,5±3,0**

ВДАДночь, мм рт.ст. 9,8±2,9 8,8±2,7** 10,2±3,1 8,5±2,8**

ИВ САДсут, % 76,9±18,8 19,6±13,6* 80,1±14,8 21,4±13,7*

ИВ ДАДсут, % 58,9±32,0 16,7±15,2* 67,9±21,8 19,9±15,3*

ИВ САДдень, % 81,4±17,3 18,8±13,6* 81,1±16,4 20,4±14,4*

ИВ ДАДдень, % 62,8±34,9 15,9±14,9* 83,3±21,6 17,1±15,4*

ИВ САДночь, % 72,7±28,1 21,9±21,0* 74,2±25,9 24,3±22,5*

ИВ ДАДночь, % 57,6±35,7 20,5±19,3* 9,9±6,1 23,4±21,7*

СИ САД % 13,0±6,4 11,3±5,5 13,3±6,3 10,0±6,2

СИ ДАД % 18,8±6,9 17,6±8,0 68,2±25,7 15,2±7,2

Примечание: * - р<0,05, ** - р<0,01 по сравнению с исходным значением в той же группе; межгрупповые различия по всем показателям не значимы (р>0,05).

У пациентов группы Парнавела отмечено значимое снижение САД и ДАД на 28 мм рт.ст. (19%) и 17 мм рт. ст. (19%), соответственно. В группе Престариума снижение САД и ДАД составили соответственно 27 мм рт.ст. (18,5%) и 16 мм рт. ст. (18,7%).

Целевой уровень АД (<140/90 мм рт.ст.) в исследуемых группах через 2 месяца терапии был достигнут у 95% и 90% пациентов, соответственно.

В группе престариума комбинированная терапия была назначена 17 пациентам (85%) и в группе парнавела 13 пациентам (65%).

По результатам проведенного клинического исследования, в группе пациентов, принимающих престариум, средняя суточная доза составила 7,25 мг, а в группе пациентов, принимающих парнавел, средняя суточная доза составила 5,80 мг. Доза индапамида для пациентов обеих групп составила 2,5 мг/сут.

В табл. 7 представлена динамика изменений показателей ЭХО-КГ функции сердца. По результатам проведенного клинического исследования выявлено достоверное уменьшение толщины задней стенки левого желудочка (ТЗСЛЖ) на 0,06 см (р<0,05) и толщины межжелудочковой перегородки (ТМЖП) на 0,12 см (р<0,05). Так же отмечается тенденция увеличения ФВ, которая не является статистически достоверной (р=0,07).

Таблица 7

Динамика показателей ЭХО-КГ на фоне терапии периндоприлом.

Показатель Исходно Через 4 месяца Р*

ФВ, % 67,7±6,0 70,0±6,0 0,07

ИММЛЖ, г/м2 103,7±26,6 97,6±22,2 0,39

ММЛЖ, г 201,7±51,6 188,8±50,3 0,2

ТЗСЛЖ, см 1,06±0,13 1,0±0,16 0,035**

ТМЖП, см 1,27±0,19 1,15±0,14 0,004**

Примечание: * - достоверность различий полученных данных (на юне лечения'

отношению к исходным. ** - различия достоверны.

Динамика когнитивных функций на фоне гипотензивной терапии представлена в табл. 8. Анализируя представленные ниже данные, выявлено статистически достоверное улучшение показателей когнитивных функций по результатам нейропсихологического тестирования.

Таблица 8

Динамика показателей когнитивных функций на фоне терапии периндоприлом.

Название теста Показатели Исходно Через 4 месяца Р*

ММвЕ Кол-во баллов 26,8±1,4 28,6±0,9 0,0001**

РАВ Кол-во баллов 16,0±2,37 17,5±0,9 0,0003**

Тест Лурия • Объем непосредственного воспроизведения • Объем отсроченного воспроизведения Кол-во слов 6,2±1,47 6,1±1,8 7,2±1,3 7,5±1,3 0,002** 0,0001**

Примечание: * - достоверность различий полученных данных (на фоне лечения) по

отношению к исходным. ** - различия достоверны.

По шкалам MMSE и FAB отмечается увеличение баллов на 1,8 и 1,5 соответственно (р=0,0001 и р=0,0003), что говорит о более высоких когнитивных способностях. По результатам теста Лурии выявлено достоверное улучшение состояния произвольной вербальной памяти т.е. количество воспроизведенных слов увеличилось на 1 (р=0,002).

В табл. 9 представлены данные линейной скорости кровотока на фоне терапии периндоприлом на протяжении 4-х месяцев. Все показатели линейной скорости кровотока (за исключением индекса пульсации - Pi) у пациентов, включенных в исследование, находились в пределах нормы.

Таблица 9

Динамика показателей линейной скорости кровотока

в СМА на фоне терапии периндоприлом

Показатели Исходно Через 4 месяца Р*

V aver см/с

Правая СМА 59,49±9,57 61,75±8,63 0,27**

Левая СМА 59,51±8,32 60,25±7,7 0,67**

Ri усл. ед

Правая СМА 0,49±0,06 0,48±0,06 0,52**

Левая СМА 0,48±0,06 0,46±0,05 0,19**

Pi усл. ед

Правая СМА 0,72±0,13 0,75±0,12 0,53**

Левая СМА 0,70±0,12 0,74±0,11 0,21**

Примечание: * - достоверность различий полученных данных (на фоне лечения) по

отношению к исходным. ** - различия недостоверны

На фоне проводимой гипотензивной терапии отмечается статистически недостоверное увеличение пульсационного индекса. Таким образом, влияние на структуру и функцию сосудов требует более длительной терапии периндоприлом.

По результатам проведенного клинического исследования выявлена метаболическая нейтральность периндоприла. Переносимость проводимой терапии в группах была удовлетворительной. Не отмечено негативного влияния исследуемых препаратов на биохимические показатели (табл.10).

Таблица 10

Динамика биохимических показателей крови

на фоне терапии периндоприлом.

Параметр Престариум (п=40) Парнавел (п=40)

Исходно Через 2 месяца Исходно Через 2 месяца

Креатинин, мкмоль/л 87,3 ±17,2 85,9± 14,2 85,2±20,2 91,3±16,8

Глюкоза, ммоль/л 5,3+0,9 5,1 ±0,8 5,2±0,7 5,3±0,8

Калий, ммоль/л 4,6±0,4 4,5±0,4 4,5±0,5 4,4±0,4

Общий холестерин, ммоль/л 4,9±1,6 4,6±1,2 5,0±1,2 4,9±0,8

Триглицериды, ммоль/л 1,7±1,0 1,3 ±0,5 1,4±1,0 1,2±0,7

ЛПВП, ммоль/л 1,3 ±0,4 1,4±0,5 1,5±0,5 1,5±0,4

ЛПНП, ммоль/л 3,0±1,5 2,6±1,1 2,8±1,2 2,7±0,9

Коэффициент атерогенности 3,3+2,0 2,4±0,9 2,5±1,6 2,5±1,4

Примечание: р>0,05 для всех показателей.

Переносимость препаратов и побочные действия

За все время исследования только у 4-х пациентов были зарегистрированы нежелательные лекарственные реакции (НЛР), которые не носили серьезный характер, но послужили причиной исключения пациентов из исследования. На фоне приема как оригинального, так и генерического препарата у одного пациента (2,5%) был зарегистрирован сухой кашель. На фоне приема генерического препарата появилась тошнота у двух женщин старше 65 лет, которые не имели в анамнезе заболеваний желудочно-кишечного тракта (5%). Симптомы не потребовали медицинской коррекции и купировались самостоятельно после отмены препарата.

Фармакоэкономическая оценка эффективности терапии

Учитывая результаты проведенного клинического исследования (отечественный периндоприл является биоэквивалентным оригинальному периндоприлу, доказана терапевтическая эквивалентность генерика и его безопасность) для проведения фармакоэкономического анализа выбран метод СМА - «анализ минимизации стоимости» (cost minimization analysis).

Исходя из этого, определим стоимости лечения альтернативными схемами — Престариумом и Парнавелом - с позиции пациента, получающего гипотензивную терапию в амбулаторных условиях в течение 1 года.

Диуретик индапамид рассматриваться не будет, потому что его назначали, как пациентам в группе оригинального препарата, так и в группе генерика.

Подробный расчет стоимости препаратов представлен в табл. 11.

Таблица 11

Стоимость гипотензивных препаратов *

Лекарственное средство (МНН) Торговое название препарата, фирма и страна-производитель Доза препарата в таблетке и кол-во таблеток в одном стандарте Стоимость одного стандарта (руб.) Стоимость 1 мг препарата (руб.)

Периндоприл Престариум А, Servier, Франция. 5 мг, №30 462 3,1

Парнавел, ООО Озон, Россия. 4 мг, №30 250 2,1

♦http://www.poisklekarstv.ru (на октябрь 2012 г).

Рассчитаем прямые затраты на лекарственные препараты:

Лечение поддерживающими дозами Престариума в течение одного года:

> стоимостные оценки: срок приема Престариума - 1 год или 365 дней; стоимость средней суточной дозы Престариума (7,25 мг): 22,5 руб.;

> средние затраты на лекарства на этот период: 22,5 х 365 = 8212,5 руб. Лечение поддерживающими дозами Парнавела в течение одного года:

> стоимостные оценки: срок приема Парнавела — 1 год или 365 дней; средняя стоимость суточной дозы Парнавела (5,8 мг): 12,2 руб.;

> средние затраты на лекарства на этот период: 12,2 х 365 = 4453 руб. Расчет разницы затрат проведем по формуле:

где СМА - показатель разницы затрат, DC1 - прямые затраты на престариум, DC2 - прямые затраты на парнавел.

СМА = 8212,5 - 4453,0 = 3759,5 (руб.) Очевидно, что средние прямые затраты на престариум на 3759,5 руб. в год, или на 84% выше, чем таковые при применении парнавела. То есть применение парнавела экономически целесообразнее, чем престариума, так как позволяет достичь тех же результатов при почти вдвое меньших затратах.

ВЫВОДЫ:

1. Воспроизведенный отечественный препарат Парнавел терапевтически эквивалентен оригинальному препарату;

2. У пациентов с мягкой и умеренной артериальной гипертензией выявлены легкие и умеренные нарушения когнитивных функций. На фоне проводимой терапии периндоприлом отмечается достоверное улучшение когнитивных функций по результатам нейропсихологического тестирования (по шкалам MMSE и FAB увеличение баллов на 1,8 и 1,5 соответственно, р<0,001);

3. Комбинированная гипотензивная терапия (периндоприл+индапамид) показала высокую эффективность и обеспечила достижение целевого уровня АД у 90-95% больных (при приеме как Парнавела, так и Престариума) по данным СМАД.

4. Длительный прием воспроизведенного отечественного препарата Парнавел и оригинального препарата способствует торможению процессов ремоделирования, достоверно уменьшает толщину задней стенки левого желудочка (ТЗСЛЖ) на 0,06 см (р<0,05) и толщину межжелудочковой перегородки (ТМЖП) на 0,12 см (р<0,05) по данным ЭХО-КГ.

5. Сравнительное клиническое исследование оригинального препарата периндоприла Престариума и его генерика Парнавела выявило

сопоставимую эффективность обоих исследуемых препаратов при их одинаковой переносимости.

6. При проведении фармакоэкономического анализа отмечено, что при одинаковой эффективности лечения, затраты на оригинальный препарат в 2 раза превышают затраты на генерик.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Совокупность органопротективных свойств и метаболическая нейтральность позволяет рекомендовать отечественный воспроизведенный препарат Парнавел в клинической практике для лечения пациентов с мягкой и умеренной АГ.

2. Пациентам с артериальной гипертензией молодого и среднего возраста необходимо проводить нейропсихологическое тестирование с целью раннего выявления нарушения когнитивных функций и своевременной их коррекции.

3. Учитывая хорошую гипотензивную эффективность и положительное влияние на когнитивные функции, терапию отечественным воспроизведенным препаратом Парнавел в сочетании с индапамидом, целесообразно применять в качестве препаратов первого ряда у больных с мягкой и умеренной АГ и когнитивными нарушениями.

4. Воспроизведенный отечественный препарат Парнавел можно рекомендовать как альтернативу оригинальному препарату и назначать тем пациентам, которые по экономическим соображениям не могут себе позволить лечение оригинальным препаратом.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Дралова О.В., Максимов М.Л., Ермолаева A.C., Малыхина А.И. «Нефропротективные эффекты периндоприла» //Справочник поликлинического врача. - 2011. - № 11. - с. 13-15.

2. Малыхина А. И., Журавлева М. В., Стародубцев А. К., Сереброва С.Ю. «Значение рационального применения И-АПФ периндоприла при проведении реабилитационных программ у кардиологических больных»// Медико-социальная экспертиза и реабилитация - 2012,- № 2, с. 47-50.

3. Малыхина А. И., Журавлева М. В., Стародубцев А. К., Рогачева О. А. «Сравнительное изучение эффективности и переносимости оригинальных и генерических препаратов периндоприла»// Лечащий врач № 2, 2013. с. 112116.

4. М.Л. Максимов, А.И. Малыхина «Клиническая эффективность блокатора медленных кальциевых каналов третьего поколения лерканидипина в лечении больных артериальной гипертонией» // Кардиология, 6, 2013.

с. 91-96.

5. А. И. Малыхина, М. В. Журавлева, А. К. Стародубцев, О. А. Рогачева «Проблема взаимозаменяемости лекарств. Фокус на периндоприл» // Рациональная фармакотерапия в кардиологии 2013; 9 (5). с. 505-510.

СПИСОК УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕИЙ И ОБОЗНАЧЕНИЙ:

ВДАД день - вариабельность диастолического давления днем ВДАД ночь - вариабельность диастолического давления ночью ВСАД день - вариабельность систолического давления днем ВСАД ночь - вариабельность систолического давления ночью ДАД-диастолическое артериальное давление

ДАД день - среднее за дневные часы значение диастолического давления

ДАД ночь - среднее за ночные часы значение диастолического давления

ДАД сут - среднее за 24 часа значение диастолического давления

ИВ ДАД день- индекс времени для диастолического давления за дневные часы

ИВ ДАД ночь - индекс времени для диастолического давления за ночные часы

ИВ ДАД сут - индекс времени для диастолического давления за 24 часа

ИВ САД день - индекс времени для систолического давления за дневные часы

ИВ САД ночь - индекс времени для систолического давления за ночные часы

ИВ САД сут - индекс времени для систолического давления за 24 часа

КДО - конечный диастолический объем

КДР - конечный диастолический размер

КСО - конечный систолический объем

КСР - конечный систолический размер

ПАД - пульсовое артериальное давление

САД - систолическое артериальное давление

САД день - среднее за дневные часы значение систолического давления САД ночь - среднее за ночные часы значение систолического давления САД сут - среднее за 24 часа значение систолического давления СИ - суточный индекс

Подписано в печать: 21.11.2013 Объем: 1,0 п.л. Тираж: 100 экз. Заказ № 269 Отпечатано в типографии «Реглет» 119526, г. Москва, пр-т Вернадского, д. 39 (495) 363-78-90; www.reglet.ru