Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Комплексное фармакокинетическое и фармакодинамическое исследование новых препаратов амлодипина у здоровых добровольцев и больных артериальной гипертензией

На правах рукописи

Белолипецкий Никита Александрович

КОМПЛЕКСНОЕ ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКОЕ И ФАРМАКОДИНАМИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ НОВЫХ ПРЕПАРАТОВ АЙ/1ЛОДИПИНА У ЗДОРОВЫХ ДОБРОВОЛЬЦЕВ И БОЛЬНЫХ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ

14.00.Q6 - кардиология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 2009

003470409

Работа выполнена в ФГУ "Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины Росмедтехнологии"

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор С.Ю.Марцевич

доктор медицинских наук И.Е.Колтунов

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор В.П. Жердев

доктор медицинских наук Е.В.Кокурина

Ведущая организация:

ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава»

Защита состоится «_»_2009 г. в_часов

на заседании Совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 208.016.01 при ФГУ "Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины Росмедтехнологии" по адресу: 101990, Москва, Петроверигский пер., 10

С диссертацией можно ознакомиться в читальном зале ГНИЦ ПМ

Автореферат разослан «_»_2009 г.

Ученый секретарь Диссертационного Совета, кандидат медицинских наук

Н.В.Киселева

Список сокращений и условных обозначений

АВ - атриовентрикулярная

АГ - артериальная гипертензия

АК - антагонисты кальция

ВОЗ - всемирная организация здравоохранения

ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография

ДАД - диастолическое артериальное давление

ДИ - доверительный интервал

МЗиСР - Министерство Здравоохранения и Социального Развития

НЯ - нежелательные явления

РФ - Российская Федерация

РЭГ - реоэнцефалография

САД - систолическое артериальное давление

СД - 2 - сахарный диабет второго типа

ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания

СУ - синусовый узел

УЗИ-ультразвуковое исследование

ФН - физические нагрузки

ЧСС - частота сердечных сокращений

ЭКГ - электрокардиография

ЭхоКГ - эхокардиография

АиСо^ - площадь под фармакокинетической кривой в пределах длительности наблюдения

АиС0,л - площадь под фармакокинетической кривой, рассчитанная путем экстраполяци! данных до бесконечности

Ст2Х - максимальная концентрация

{ - относительная биодоступность по площади под кривой

Г - относительная биодоступность по максимальной концентрации

Тти - время достижения максимальной концентрации

Т1/2 - период полувыведения;

V* V, V', V", У2УзУ'з,У"зУ4 - обозначения визитов на клиническом исследовании ДСАД, ДДАД, ДЧСС - разница между текущим и исходным значением гемодинамического параметра

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Одной из главных причин потери трудоспособности, преждевременной инвалидизации и смерти в настоящее время являются ССЗ, занимающие первое место в структуре заболеваемости населения [Оганов Р.Г., 2002]. Одним из самых распространенных в клинической практике ССЗ является АГ. По данным комитета экспертов ВОЗ, АГ встречается у 15 - 25 % взрослого населения [WHO MONICA Project, 1994], частота ее увеличивается с возрастом и регистрируется > чем у 50% людей старше 65 лет [Bulpitt С., 1999]. Почти у половины (40%) взрослого населения РФ отмечаются повышенные значения АД или АГ [Шальнова С.А., 2003]. Для лечения АГ используют 5 основных групп препаратов, среди них одной из наиболее востребованных являются АК.

Среди АК в настоящее время одно из важнейших мест занимает амлодипин, относящийся к подгруппе дигидропиридинов. В механизме действия дигидропиридиновых АК главным является способность вызывать дилатацию периферических артерий. В отличие от недигидропиридиновых АК, дигидропиридиновые лишь в незначительной степени влияют на сократимость миокарда и не действуют на функцию СУ и АВ проводимость. Эти их свойства в значительной степени определяют особенности клинического применения [Метелица В.И.].

От других АК амлодипин отличается очень продолжительным периодом полувыведения (35-45 ч) и способностью поддерживать постоянный уровень лекарственного вещества в крови. Препарат медленно абсорбируется, пик концентрации достигается через 6-12 ч. Длительный период полувыведения обеспечивает значительную продолжительность действия препарата, она может достигать > 2 сут. Способность препарата долго поддерживать равномерную концентрацию в крови значительно уменьшает вероятность возникновения побочных эффектов, характерных для короткодействующих АК. По продолжительности и равномерности эффекта амлодипин превосходит другие АК пролонгированного действия [Марцевич С.Ю., 2003].

Перед практическим врачом остро стоит проблема не только выбора оптимального для каждого пациента лекарственного средства, но и выбора между оригинальными и генерическими препаратами. В системе лекарственного обеспечения генерики составляют значительную долю. Например, в России в 2007г. на генерики приходилось 78% от всех продаж лекарственных препаратов [Дмитриев В.А., 2007]. Это связано с тем,

что цены на генерики значительно, иногда в десятки раз, ниже, чем на соответствующие оригинальные препараты. Поэтому в последние 20-25 лет ВОЗ настоятельно рекомендует странам с ограниченными ресурсами ориентировать лекарственное обеспечение преимущественно на закупки генериков, что позволяет ощутимо сократить расходы: в Канаде, например, это ежегодно экономит 700 млн. канадских долларов [Нургожин Т.С., 2003].

Эквивалентность генерика оригинальному препарату доказывают, как правило, только путем сравнения их фармакокинетической эквивалентности, т.е. биоэквивалентности. Сравнительные исследования клинического эффекта брэндов и отечественных генерических препаратов проводятся очень редко. К сожалению, биоэквивалентность препаратов не во всех случаях может служить гарантией клинической эквивалентности оригинала и генерика [Недогода C.B., 2000; Carter B.L., 1993].

Количество генериков для некоторых препаратов исчисляется десятками и обычно прямо пропорционально длительности и эффективности использования препарата. Например, генериков амлодипина в РФ зарегистрировано > 40.

Фармакокинетика и фармакодинамика оригинального препарата амлодипина изучена достаточно подробно [Марцевич С.Ю., 2003, Faulkner J.K., 1986; Murdoch D., 1991]. Но зарубежные препараты дороги и доступны не всем нуждающимся в них пациентам. Отечественные препараты-генерики существенно дешевле, но данные по их фармакокинетике, как правило, отсутствуют в свободном доступе. Это, в свою очередь, не позволяет практикующим врачам быть уверенными в правильности назначаемых доз. Таким образом, биоэквивалентность, необходимая для регистрации генерика, нуждается в клинических подтверждениях эффективности и безопасности нового препарата. Недостаточно изученным даже для оригинальных препаратов остается также вопрос о корреляции концентрации препарата в крови с наблюдаемым эффектом. Выполнение комплексного фармакокинетического и фармакодинамического исследования новых отечественных препаратов амлодипина, которое помогло бы решить вышеуказанные вопросы, представляется весьма актуальным.

Цель исследования: изучить фармакокинегику и фармакодинамику новых отечественных препаратов амлодипина в сравнении с зарегистрированным в РФ

оригинальным препаратом у здоровых добровольцев и больных АГ и сопоставить результаты изучения биоэквивалентности и терапевтической эквивалентности.

Задачи исследования

1. Сопоставить результаты комплексного фармакодинамического и фармахокинетического исследования препаратов амлодипина у здоровых добровольцев (биоэквивалентность) и больных АГ.

2. Оценить диапазон отклонения параметров биоэквивалентности, при котором сохраняется терапевтическая эквивалентность.

3. Изучить у здоровых добровольцев фармакокинетику и фармакодинамику (влияние на параметры гемодинамики) при применении новых отечественных препаратов Амлодипин (ЗАО «ФП Оболенское», Россия), Амлодшшн (ЗАО «ЗиО Здоровье», Россия), Амлодипин (ОАО «Щелковский витаминный завод», Россия) и Амлорус (ОАО «Синтез», Россия) в сравнении с зарегистрированным в РФ оригинальным препаратом Норваск® («ПФАЙЗЕР ИНТЕРНЭШНЛ Инк.», США).

4. Провести клиническое изучение Амлоруса у больных АГ при регулярном приеме в сравнении с Норваском® в комплексе с мониторингом концентраций.

Научная новизна. Впервые с помощью двойного слепого рандомизированного метода по перекрестной схеме изучена фармакокинетика и фармакодинамика новых отечественных препаратов амлодипина 4-х российских производителей у здоровых добровольцев и у больных АГ в сравнении с оригинальным препаратом Норваск®. Впервые на примере новых отечественных генериков амлодипина показано отсутствие различий фармакокинетики исследуемых препаратов у здоровых добровольцев и у больных АГ.

Разработан методический подход для комплексного изучения генерических препаратов, включающий исследование фармакокинетической эквивалентности у здоровых добровольцев с контролем фармакодинамического эффекта, оценку фармакодинамической эквивалентности у пациентов под контролем концентрации и сопоставление результатов изучения фармакокинетической и фармакодинамической эквивалентности.

Практическая значимость. Новый методический подход по комплексному исследованию фармакокинетической и фармакодинамической эквивалентности позволил объективно оценить действие нового отечественного генерика амлодипина, показать его

4

фармакокинетическую и клиническую эквивалентность оригинальному препарату, выявить его реальные фармакоэкономические преимущества.

Полученные данные позволяют определить место новых отечественных генериков амлодипина в терапии АГ и рекомендовать их для клинического применения в качестве альтернативной терапии больных ССЗ, более доступной с точки зрения фармакоэкономики. По данным исследований биоэквивалентности новые отечественные препараты амлодипина прошли регистрацию и разрешены для применения в широкой медицинской практике на территории РФ.

Результаты комплексного фармакокинетического и фармакодинамического исследования у здоровых добровольцев и больных АГ позволяют оценить прогностическую значимость исследований биоэквивалентности препаратов амлодипина для клинической практики и создать ориентиры для практического врача при выборе других генериков амлодипина.

Внедрение. Результаты исследования используются в аналитической и клинической практике отдела профилактической фармакотерапии ФГУ «ГНИЦ ПМ Росмедтехнологии».

Результаты работы используются в Медвежье-Озерской амбулатории Департамента Здравоохранения администрации Щелковского района для лечения больных АГ с помощью нового отечественного препарата Амлорус в качестве более доступного препарата амлодипина с доказанной терапевтической эквивалентностью Норваску®.

Апробация работы. Основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на межотделенческой конференции ФГУ ГНИЦ ПМ по апробациям кандидатских диссертаций 27 февраля 2009 года.

Публикации. По материалам диссертации опубликованы 2 статьи и 3 тезисов.

Результаты работы были представлены на Национальном конгрессе кардиологов с международным участием (Москва, 2007).

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 115 страницах машинописного текста. Состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов исследования, их обсуждения, выводов и практических рекомендаций, иллюстрирована 26 таблицами и 24 рисунками. Список литературы включает 34 отечественных и 75 зарубежных источников.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Первая часть работы проводилась в рамках изучения биоэквивалентности новых генерических препаратов амлодипина у здоровых добровольцев согласно требованиям МЗиСР (Методические рекомендации по проведению качественных клинических исследований, Москва, 2004). Всего в исследования были включены 72 человека.

Вторая часть работы выполнена в рамках пострегистрационного сравнительного клинического изучения препаратов Амлорус и Норваск • у больных АГI и II степени. В этой части исследования участвовал 31 пациент.

Обозначения исследований биоэквивалентности:

Исследование I: тестируемый препарат - Амлодипин производства ЗАО «ФП Оболенское», Россия (Амлодипин-1).

Исследование II: тестируемый препарат - Амлодипин производства ЗАО «ЗиО Здоровье», Россия (Амлодипин-2).

Исследование III: тестируемый препарат - Амлодипин производства ОАО «Щелковский Витаминный Завод», Россия (Амлодипин-3)

Исследование IV: тестируемый препарат - Амлорус производства ОАО «Синтез», Россия Препаратом сравнения во всех исследованиях являлся Норваск ® производства фирмы «ПФАЙЗЕР ИНТЕРНЭШНЛ Инк.», США.

Исследования биоэквивалентносги

Выбор здоровых добровольиев. За 7 - 14 дней до первой госпитализации добровольцы прошли стандартное клиническое и лабораторное обследование с целью получения допуска к дальнейшему участию в исследовании. В каждое исследование были включены по 18 здоровых мужчин и женщин. Критерии включения и исключения соответствовали требованиям МЗиСР РФ.

Дизайн исследования биоэквивалентности. В комплексном фармакокинетическом и фармакодинамическом исследовании использовали двойной слепой рандомизированный перекрестный метод.

Дизайн соответствовал методическими рекомендациями Минздрава: 2 группы по 9 человек с интервалом 2 нед. принимали исследуемый препарат и препарат сравнения в соответствии со схемой рандомизации (рисунок 1).

Рис. 1 Дизайн исследований биоэквивалентности.

Протокол проведения исследований. В день исследования волонтер прибывал к 8.00 в ГНИЦ ПМ (последний прием пищи - не позднее 20.00 накануне), у него определяли гемодинамические параметры - САД, ДАД и ЧСС. Приблизительно в 9.00 волонтер принимал таблетку одного из исследуемых препаратов, не разжевывая, запивая 200 мл воды.

Для отбора крови использовали разовые кубитальные катетеры (с нулевого фона до 12 ч) и одноразовые шприцы (все последующие пробы). Образцы крови отбирались из локтевой вены в количестве 5 мл в стеклянные пробирки с добавлением гепарина в дискретные интервалы времени в соответствии с Протоколами исследований.

Пробы центрифугировали 15 мин при 3000 об/мин, полученную плазму хранили при -20°С до анализа. Стабильность концентраций амлодипина в плазме крови при -36°С в течение 2 мес. подтверждена экспериментально - в контрольных образцах с известным содержанием амлодипина убыль определяемого вещества в течение всего срока хранения (9 нед.) не регистрировалась.

Непосредственно перед отбором каждого образца крови измеряли гемодинамические параметры (САД, ДАД, ЧСС). Все измерения, как и забор крови, осуществлялись в положении сидя.

Сравнительное клиническое изучение препаратов Амлорус и Норваск® у больных АГI и П степени.

Отбор патентов. В исследование был включен 31 пациент с АГ I и II степени (13

мужчин и 18 женщин).

Критерии включения в исследование:

• возраст > 18 лет;

• АГ I и II степени; 110 мм рт ст > ДАД > 90 мм рт ст и/или 180 мм рт ст > САД >140 мм рт ст;

• возможность отмены всей медикаментозной терапии на период 2 нед.;

• для женщин - отрицательный тест на беременность и согласие придерживаться адекватных методов контрацепции (в случае использования гормональных контрацептивов, они должны быть отменены не менее чем за 2 мес. до начала исследования);

• наличие письменного согласия пациента на включение в исследование.

Критерии исключения из исследования:

• АГ I и II степени (САД > 180 мм рт ст и/или ДАД 2110 мм рт ст), вторичная АГ;

• наличие серьезных сопутствующих заболеваний, требующих медикаментозного лечения;

• отягощенный аллергологический анамнез, лекарственная непереносимость;

• повышенная чувствительность к компонентам изучаемых препаратов;

• прием > 10 ед. алкоголя в неделю или анамнестические сведения об алкоголизме, наркомании, злоупотреблении лекарственными препаратами;

• курение >10 сигарет в день.

Дизайн исследования. Исследование выполнено двойным слепым рандомизированным перекрестным методом у больных АГ I и II степени. Все препараты назначались 1 раз в сут. утром. Длительность исследования для каждого пациента составила 16 нед.: два курса активного лечения каждым препаратом продолжительностью 6 нед. и два 2-х нед. периода отмены терапии перед началом каждого курса. При неэффективности монотерапии препаратами амлодипина в дозе 5 мг/сут, доза увеличивалась до

10 мг/ сут, а при неэффективности монотерапии в дозе 10 мг/сут предусматривалось добавление диуретика Гипогиазида® в дозе 25 мг/сут. Схема проведения исследования представлена на рисунке 2.

А1П+Г

рандомизация

Н,

Завершение исследования

2недели 6 недель*

2недели

в недель*

Н,0+Г

А,„+Г

О ООО

Уо VI

Ag - Амлорус, 6 мг Н5 - Норваск, В мг

А^ д - Амлорус, 10 мг Н10-норваск, 10 мг

О ООО о

V2 Уз V", V*

Г - Гипотиазид *. юощый этап длится 2 недели

Рис. 2 Схема проведения исследования.

Протокол исследования. Перед включением в исследование пациенту, соответствующему критериям отбора, предоставлялась полная информация об изучаемых препаратах, цели, задачах и методах исследования, после чего он подписывал информированное согласие на участие в исследовании.

До начала исследования все пациенты проходили предварительное обследование, предусматривающее физикальный осмотр, определение гемодинамических параметров (САД, ДАД, ЧСС), регистрацию ЭКГ в 12-ти стандартных отведениях, общий анализ мочи, общий и биохимический анализ крови, анализ крови на маркеры вирусных гепатитов, вирус иммунодефицита человека и реакцию Вассермана. По показаниям проводились дополнительные исследования: УЗИ, ЭхоКГ, РЭГ, дополнительные анализы и др. Целью лечения было достижение целевого уровня АД < 140/90 мм рт ст. Критерием неэффективности терапии было значение АД выше целевого уровня.

Содержание визитов

Визит Ул. Получение информированного согласия, сбор анамнеза, предварительное обследование. Затем до начала активного лечения у больных на 2 нед. отменяли всю медикаментозную терапию («период отмывания»).

Визит У[. Через 2 нед. после визита У0 пациенту выдавали один из исследуемых препаратов, согласно схеме рандомизации, с рекомендацией принимать 1 таблетку утром в одно и то же время. Первый прием препарата происходил в клинике в присутствии врача. Непосредственно перед приемом и через 2 ч после него измеряли САД, ДАД и ЧСС. Следующий визит назначался через 2 нед., натощак, не принимая исследуемые препараты, после 24 ± 1 ч после приема последней таблетки.

Визит У'р Пациент приходил через 2 нед. после визита V] утром. У него измеряли гемодинамические параметры и брали пробу крови для определения концентрации амлодипина. В случае достижения целевых значений АД, пациент продолжал лечение одним из препаратов амлодипина в дозе 5 мг/сут еще в течение 4 недель. При неэффективности назначенной терапии дозу амлодипина увеличивали до 10 мг/сут. Очередную дозу препарата (5 или 10 мг) пациент принимал в присутствии врача, и через 2 ч после приема препарата у него определяли САД, ДАД и ЧСС. На всех визитах на фоне терапии, при возникновении, регистрировались побочные эффекты.

Визит У'\. Пациент приходил через 2 нед. после визита V', утром, не принимая очередную дозу препарата. У него измеряли гемодинамические параметры и брали пробу крови для определения концентрации амлодипина. В случае достижения целевых значений АД, пациент продолжал лечение одним из препаратов амлодипина в дозе 5-10 мг/сут еще в течение 2 нед. При неэффективности монотерапии амлодипином назначалась комбинированная терапия в составе: амлодипин 10 мг/сут + Гипотиазид 25 мг/сут. Пациент в присутствии врача принимал очередную дозу препарата (5 или 10 мг амлодипина или 10 мг амлодипина + 25 мг Гипотиазида) и через 2 ч после приема препарата у него измеряли САД, ДАД и ЧСС.

На визите У2 (6 нед. после начала активного лечения, 2 нед. после визита V"!) у пациента определяли гемодинамические параметры, регистрировали ЭКГ и брали пробу 1фОви для определения концентрации амлодипина. После этого пациент в присутствии врача принимал последнюю дозу препарата, через 2 ч после приема препарата у него измеряли САД, ДАД и ЧСС и больной начинал 2-недельный отмывочный период.

Через 14 дней после отмены первого изучаемого препарата проводился второй аналогичный курс терапии с другим изучаемым препаратом. Визиты в клинику и процедуры осуществлялись по той же схеме (визиты V? - У±).

Измерение гемодинамических параметров

Параметры гемодинамики измеряли в покое на двух руках в положении сидя трехкратно с интервалом между измерениями в 2-3 мин непосредственно перед забором очередной пробы крови в соответствии с утвержденным протоколом. Пациентам в течение 15 мин перед измерением запрещались любые ФН, в т.ч. ходьба по коридорам и лестницам. Выбиралось среднее измеренное значение САД и ДАД. АД определяли с помощью прибора для измерения давления производства MediTech (США). ЧСС регистрировали в течение 1 мин, контролируя время по секундомеру.

Аналитические методы определения амлодипина

Определение концентраций амлодипина выполнялось на базе НПЦ «Пробиотек» (Генеральный директор - к.х.н. В.В.Писарев).

Для определения концентрации неизмененного амлодипина в плазме крови добровольцев и пациентов использовали метод ВЭЖХ с масс-спектрометрическим детектированием.

Препараты и реактивы. В работе была использована субстанция амлодипина безилата (с аналитическим паспортом) производства компании «Maprimed» (Аргентина). Матричные растворы с концентрацией 1 мг/мл были приготовлены с использованием метанола, из этих растворов готовили растворы стандартных образцов.

Для экстракции и элюентов применяли ацетонитрил, муравьиную кислоту, ацетат натрия, уксусный ангидрид, пиридин, метанол - все реактивы производства "Merck" (ФРГ). Вода - двухступенчатая очистка обратным осмосом и деионизированная (Millipore, Франция).

Для концентрирования и очистки образцов использовали твердофазную экстракцию. Картридж для твердофазной экстракции AccuBond ODS-Ct8 55 цт, (100 мг, США) предварительно промывали 1 мл ацетонитрила, 1 мл воды, 2 мл 3% водного раствора муравьиной кислоты. К 1 мл сыворотки добавляли 0,5 мл 9% водного раствора муравьиной кислоты, перемешивали на Vortex'e, центрифугировали 5 мин при 13000 об/мин и супернатант переносили в картридж. Картридж промывали 0,5 мл 3% водного раствора муравьиной кислоты и 1 мл раствора ацетонитрил : вода : муравьиная кислота (15:85:2), затем элюнровали определяемое соединение 1 мл раствора ацетонитрил : 0,1 М ацетат аммония : муравьиная кислота (95:5:2). Полученный элюат упаривали досуха под вакуумом при 60°С. Сухой остаток растворяли в 100 мкл раствора

11

метаяол-вода (50:50) и аликвоту полненного раствора вводили в хроматограф. Степень извлечения амлодипина составила 70,8 ± 2,6 %.

Хроматографический анализ вьшолняли на жидкостном хроматографе «Agilent 1100» (США) с масс- спектрометрическим детектором (электроспрей). Колонка Eclipce XDB-Cg, 5 мкм, 4.6*150 мм (США). Температура разделения 40°С. Скорость потока 0,7 мл/мин. Объем пробы 50 мкл. Детектирование проводилось по протонированному молекулярному иону (М+Н)+ с m/z 409,3. Фрагментор 50В, напряжение капилляра 3500В, температура азота 350°С, скорость газа 9,7 л/мин, давление небулайзера 35 psig.

Для количественного определения использовали метод абсолютной калибровки с применением программного обеспечения фирмы «Agilent». Предел обнаружения амлодипина в плазме крови человека составил 0,20 нг/мл.

Расчет фармакокинетических параметров и статистическая обработка результатов.

Параметры фармакокинетики рассчитывали с помощью программы "M-IND" модельно-независимым методом.

Для статистической обработки результатов использовали программы STATISTICA'6.0 и EXCEL'3'. Рассчитывали среднее арифметическое (mean), стандартное отклонение (SD), стандартную ошибку (SE), коэффициент вариации (C.V.). Вычисляли коэффициент линейной корреляции между концентрациями активных веществ и параметрами гемодинамики. С помощью дисперсионного анализа (ANOVA, параметрический метод) определяли достоверность отличий изучаемых фармакокинетических и фармакодинамических параметров и влияние на них различных факторов.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Исследования биоэквивалентности

Средние фармакокинетические профили амлодипина у здоровых добровольцев после однократного приема per os 10 мг изучаемых препаратов и Норваска® достоверно не отличались. Однако необходимо отметить, что в 4-м исследовании наблюдалась заметная разница в скорости нарастания концентрации на начальном участке кривой между Амлорусом и Норваском® (рисунки 3 - 6).

* í

и

14

I i,r

z

O 24 4» 72 96 120 144 168 Время поел« приема препарата (час)

Рис. 3 Средние фармакокинетические профили амлодипина у здоровых добровольцев после однократного приема внутрь 10 мг Амлодипина-1 и Норваска® (n = 18)

Время после приема препарата (час)

Рис. 5 Средние фармакокинетические профили амлодипина у здоровых добровольцев после однократного приема внутрь 10 мг Амлодипина-3 и Норваска® (п = 18).

Время после приема препарата (час)

Рис. 4 Средние фармакокинетические профили амлодипина у здоровых добровольцев после однократного приема внутрь 10 мг Амлодипина-2 и Норваска® (п = 18).

Время после приема препарата (час)

Рис. 6 Средние фармакокинетические профили амлодипина у здоровых добровольцев после однократного приема внутрь 10 мг Амлоруса и Норваска® (п = 18).

—О—Амлодипин-1 (Т) —й-Норваск(Й)

Во всех исследованиях средние значения концентраций амлодипина достоверно не отличались ни в одной временной точке.

Средние значения основных фармакокинетических параметров исследуемых препаратов в сравнении с Норваском представлены в таблице 1.

Таблица 1

Фармакокинетические параметры амлодипина при приеме изучаемых препаратов в сравнении с Норваском (Mean ± SD).

Препарат AUCo., Стах Хпах Тм Стах/ AUC О-ло

(нг.час/мл) (нг/мл) (Ч) (ч) (ч'!)

Исследование I (п=18)

Амлодипт-1 212,5 ±108,8 5,77 ±2,31 4,89 ±1,71 45,8 ±21,2 0,031 ±0,012

Норваск® 207,5 ±104,2 5,73 ±2,71 5,00 ±1,97 44,5 ±21,8 0,031 ±0,013

Исследование П (п=18)

Амлодипин-2 168,4 ±33,0 5,01 ±0,79 8,00 ±0,97 47,7 ±12,1 0,031 ±0,006

Норваск® 166,2 ±40,7 5,00 ±1,04 7,94 ±0,73 49,2 ±16,5 0,031 ±0,006

Исследование IIII (п=18)

Амподипин-3 268,0 ± 111,3 6,74 ±2,15 6,67 ±2,3 8 26,9 ±8,8 0,027 ±0,006

Норваск® 276,7 ±120,5 7,15 ±2,56 7,00 ±2,40 27,4 ±5,4 0,028 ± 0,008

Исследование IV (п=18)

Амлорус 240,6 ±72,7 4,48 ±1,07 7,94 ±1,00 37,4 ± 14,8 0,020 ±0,004

Норваск® 246,8 ±73,2 4,67 ±0,94 8,28 ± 1,18 38,5 ±14,3 0,019 ±0,005

Достоверно значимых различий сравниваемых величин не отмечалось. Между тем, сравнительный анализ основных фармакокинетических параметров новых отечественных препаратов амлодипина и Норваска® выявил существенную межиндивидуальную вариабельность, что всегда отличает препараты, характеризующиеся полиморфизмом метаболических процессов, как и в случае амлодипина, метаболизм которого определяется полиморфизмом гена СУРЗА4.

Степень относительной биодоступности препаратов амлодипина по отношению к Норваску® для двух новых отечественных препаратов представлена в таблице 2.

Значения относительных биодоступностей, рассчитанные для отношений площадей под фармакокинетической кривой (Г = ЛиС^АиС^,^,.,,,;), для отношений максимальных концентраций (Г=(Сти)тсст/(Сти)реферс„с), а также значения ДИ для £ и {

полностью соответствовали критериям биоэквивалентности, принятым в РФ (таблица 2). При этом отклонения от идеальной биодоступности не выходили за рамки 5%.

В соответствие с «Методическими рекомендациями по проведению качественных клинических исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов» МЗиСР РФ новые препараты амлодипина были признаны биоэквивалентными оригинальному широко применяемому препарату Норваск®.

Таблица 2

Значения относительной биодоступности изучаемых препаратов амлодипина

в сравнении с Норваском®

Препарат {{%) Г (%)

Лмлодипин-1 103,9 ±11,7 104,2 ±15,7

(п=18) (98,1 -109,7) (96,4-112,0)

Амлодипин-2 104,6 ±23,6 102,9 ±20,2

(п=Щ (92,9-116,4) (92,9-113,0)

Амлодипин-З 96,9 ±17,6 98,3 ± 15,8

(пЧ8) (88,1 -105,6) (90,5 -106,2)

Амлорус 96,3 ± 14,8 98,9 ± 16,7

(п=18) (89,0- 103,7) (90,6- 107,2)

Примечание: в скобках приведены значения ДИ.

С целью получения более полной информации и подтверждения эквивалентности новых отечественных препаратов оригиналу, параллельно с изучением фармакокинетики для Амлодипина-1, Амлодипина-3 и Амлоруса было выполнено исследование их влияния на показатели гемодинамики у здоровых добровольцев.

Величина гипотензивного эффекта ДСАД у здоровых нормотоников была, как и следовало ожидать, небольшой за исключением Норваска® в исследовании IV (до 15 мм рг ст) и Амлодипина-3 (до 8 мм рт ст). В этих же исследованиях наблюдалась достоверная разница в нескольких точках между тестируемыми препаратами и Норваском®. В исследовании I влияние на САД при приеме тестируемого и референсного препаратов практически отсутствовало, за исключением Амлодипина-1 через 2 ч. Динамика гипотензивного эффекта ДСАД представлена на рисунке 7.

с &

z

Время после приема препарата (чао) ВАмлодипин-1 ВНорваск

12 24 72 168

Время после приема препарата (час) ОАмлодипик-1 ОНорваск

12 24 72 120

Время после приема препарата (час) ВАмлодипин-З ОНорваск

12 24 72 120

Время после приема препарата (час) ОАмлодипим-З ВНорваск

7 8 9 10 12 24 72 120

Время после приема препарата (час) ВАмлорус ВНорваск

Рис. 7 Динамика гипотензивного эффекта ДСАД у 18 здоровых добровольцев после однократного приема рег об 10 мг изучаемых препаратов в сравнении с Норваском® (* - р< 0,05 в сравнении с референсом)

8 9 10 12 24 72 120

Время после приема препарата (час) □ Амлорус ВНорваск

Рис. 8 Динамика гипотензивного эффекта ДДАД у 18 здоровых добровольцев после однократного приема per os 10 мг изучаемых препаратов в сравнении с Норваском® (* - р< 0,05 в сравнении с референсом)

Аналогичная картина наблюдалась и в отношении гипотензивного эффекта ДДАД: наиболее выраженное снижение ДАД вызывал Норваск® в исследовании IV (до

7 мм рт ст), разница с Амлорусом в этом исследовании была достоверной через 6 и

8 часов. Амлодипин-1 и Амлодипин-3 в отношении ДДАД достоверных различий с Норваском® не имели (рисунок 8).

Влияние препаратов амлодипина на ЧСС отмечалось только в исследовании с Амлодипином-1. При этом положительный хронотропный эффект ДЧСС в случае Норваска® был гораздо более выраженным по сравнению с Амлодипином-1, а через 0,5 и 4 ч эта разница стала достоверной. В двух других исследованиях хронотропный эффект был хаотичным и незначительным.

В целом результаты, полученные при изучении гемодинамических эффектов оригинального и генерических препаратов амлодипина у здоровых добровольцев, были неоднозначны: в ряде случаев больший эффект наблюдался при приеме Норваска®, в других случаях - при приеме генериков. Это, возможно, связано, в первую очередь, с незначительно выраженными гемодинамическими эффектами амлодипина у здоровых субъектов, а кроме того, с высокой межиндивидуальной вариабельностью изучаемых параметров во всех исследованиях.

В настоящем исследовании влияние препаратов амлодипина на показатели гемодинамики здоровых добровольцев было невелико, что не позволило, в свою очередь, сделать выводы о наличии или отсутствии корреляции «концентрация -гемодинамический эффект» (таблица 3).

Таблица 3

Значения коэффициентов корреляции между величиной гемодинамического эффекта и концентрацией амлодипина

Препарат ДСАД ДДАД ДЧСС

Исследование I (п=18)

Амлодипин-1 -0,533 -0,700 0,269

Норваск® -0,527 -0,892 0,703

Исследование III (п=18)

Амлодипин-3 -0,942 -0,813 -0,618

Норваск® -0,794 -0,491 -0,052

Исследование IV (п=18)

Амлорус -0,899 -0,402 0,060

Норваск® -0,648 -0,793 0,273

В целом, неоднозначные результаты фармакодинамического изучения исследуемых препаратов амлодипина не позволили сделать выводы о сопоставимом влиянии Норваска® и его новых отечественных генериков на параметры гемодинамики. Это, в свою очередь, не давало возможности экстраполировать данные из исследований биоэквивалентности на клиническую практику.

НЯ при однократном приеме per os у здоровых добровольцев наблюдались только в исследованиях I и П и были типичными для АК. В исследованиях III и IV НЯ не были зафиксированы. В исследовании I НЯ имели место при приеме Амлодипина-1 у 8 добровольцев (4 - на первом визите), а при приеме Норваска® - у 5 добровольцев (2 - на первом визите), при этом у 4 добровольцев НЯ были отмечены при приеме обоих препаратов. В исследовании II НЯ имели место при приеме Амлодипина-2 у 1 добровольца (на первом визите), при приеме Норваска® - у 2 добровольцев (на первом визите), у 2 добровольцев НЯ были отмечены при приеме обоих препаратов.

Сравнительное клиническое изучение препаратов Амлорус и Норваск у больных АГI и П степени

С целью подтверждения результатов биоэквивалентности производителям отечественных генериков амлодипина было предложено предоставить препараты для клинического исследования Амлодипина-1, Амлодипина-2, Амлодипина-3 и Амлоруса у больных с ССЗ. Препарат был предоставлен ОАО «Синтез» (г. Курган). Это был наиболее интересный случай для сравнительного клинического исследования, поскольку именно в исследовании IV (с препаратом этого производителя) наблюдалась максимальная разница в гемодинамическом эффекте у здоровых добровольцев между Амлорусом и Норваском®.

При сравнительном изучении Амлоруса и Норваска® у больных АГ I и II степени также применили комплексный фармакокинетический-фармакодинамический подход.

Средние фармакокинетические профили амлодипина у больных AT I и II степени на фоне регулярного приема Амлоруса и Норваска® за все время терапии практически совпадали (рисунок 9). Значения расчетных и измеренных концентраций также были очень близкими (таблица 4). Достоверные различия средних значений концентраций не зарегистрированы. У 1 пациентки амлодипин не определялся ни в одной точке при приеме обоих препаратов.

Таблица 4

намика концентрации амлодипина в плазме крови больных АГI и II степени на фоне регулярного приема Амлоруса и Норваска ® (п=30)

Параметр Амлорус Норваск ®

2 недели 4 недели 6 недель 2 недели 4 недели 6 недель

Концентрация измеренная (нг/мл) 5,65±2,29 8,55±4,20 8,11±4,11 5,93±2,91 8,66±3,74 8,63±4,25

Концентрация, прогнозируемая по данным исследования биоэквивалентности с учетом дозы (нг/мл) 5,39 9,16 9,16 5,61 9,20 9,54

Средняя доза на визитах (мг) 5,0±0,0 8,5±2,3 8,5±2,3 5,0±0,0 8,2±2,5 8,5±2,3

I

с 5 а к х

а а

5

о :т х о

2 4

Длительность лечения (недели)

Рис. 9 Средние фармакокинетические профили амлодипина у больных АГ I и И степени на фоне регулярного приема Амлоруса и Норваска® (п=29)

Таким образом, результаты фармакокинетического изучения Амлоруса и Норваска® у больных АГ I и II степени подтверждают результаты их сравнительного изучения у здоровых добровольцев: оба препарата создают приблизительно одинаковый уровень амлодипина в крови человека как при однократном, тах и при регулярном приеме. Небольшое отклонение от расчетных значений в меньшую сторону через 4 и

19

6 нед. от начала активного лечения можно, вероятно, объяснить нарушениями в режиме приема препаратов пациентами.

В литературе отсутствуют данные об изменении фармакокинетики амлодипина у больных АГ, не до конца изучен вопрос о влиянии на фармакокинетику амлодипина возраста и других ССЗ, но существует мнение, что у пожилых несколько снижается клиренс препарата, что приводит к увеличению АиС на 40-60% . Однако в настоящем исследовании у пациентов с АГ не было обнаружено увеличения С55, которое было бы неизбежным при повышении А11С. Это дает возможность экстраполировать данные, полученные для препаратов амлодипина у здоровых добровольцев, на больных АГ, в т.ч. старшего возраста.

Важно отметить, что ~ 1/3 пациентов отметили лучшую переносимость Амлоруса в начале лечения (отсутствовали головокружение и слабость в первые часы после приема препарата). Это может быть связано с несколько более медленным (хотя и недостоверно) всасыванием амлодипина при приеме Амлоруса, что было обнаружено в исследовании биоэквивалентности (рисунок 6). Более быстрое всасывание амлодипина при приеме Норваска® сопровождалось в начале лечения, по-видимому, более резким снижением АД.

В отличие от здоровых добровольцев, у больных АГ I и II степени оба препарата обеспечивали достоверный антигипертензивный эффект как в пределах одного визита (через 2 ч после приема препарата), так и на протяжении всего периода наблюдения (6 нед.). Между собой сравниваемые препараты отличались незначительно и недостоверно (рисунки 10-11).

Влияние сравниваемых препаратов на ЧСС на протяжении всего периода лечения было незначительным и недостоверным. Величина положительного хронотропного эффекта при терапии Амлорусом не превышала в среднем 2 уд/мин, а при терапии Норваском® - 3 уд/мин. Достоверных различий между препаратами не наблюдалось.

Длительность терапии (недели)

Амлорус

Норваск

- -•- - Амлорус

через 2 часа

- -ж- - Норваск

через 2 часа

Рис. 10 Антигипертензивный эффект ДСАД у больных АГ I и II степени до приема очередной дозы препарата и через 2 часа после ее приема на фоне терапии Амлорусом и Норваском® (п=30)

Длительность терапии (недели) 0 2 4 6

• - Амлорус

через 2 часа

- -А- - Норваск

через 2 часа

ДДАД

Рис. 11 Антигипертензивный эффект ДДАД у больных АГ I и II степени до приема очередной дозы препарата и через 2 часа после ее приема на фоне терапии Амлорусом и Норваском® (п=30)

В отличие от здоровых добровольцев, зависимость величины антигипертензивного и хронотропного эффекта ДСАД, АДАД и ДЧСС от уровня амлодипина в плазме крови больных характеризовалась очень высокими значениями коэффициента линейной корреляции (таблица 5).

Таблица 5

Значения коэффициента корреляции между концентрацией амлодипина и гемодинамическими эффектами у больных АГ на фоне терапии Амлорусом и Норваском® (п=30)

Препарат ДСАД ДДАД ДЧСС

Амлорус - 0,973 - 0,963 - 0,991

Норваск® - 0,914 - 0,985 - 0,755

Величина гемодинамического эффекта через 2 ч после первого приема препаратов не зависела от исходного абсолютного уровня соответствующего параметра, что понятно, если принять во внимание величину Тшах (>5 ч). При регулярном приеме препаратов амлодипина зависимость «максимальный гемодинамический эффект -исходный абсолютный уровень гемодинамического параметра» была линейной только в случае ДСАД^ (таблица 6).

Таблица 6

Значения коэффициента корреляции между исходными значениями показателей гемодинамики и у больных АГ на фоне терапии Амлорусом и Норваском® (п=30)

Препарат ДСАДтах АДАДтах АЧССтах

Амлорус - 0,737 - 0,578 -0,471

Норваск® - 0,778 -0,334 - 0,393

Переносимость обоих препаратов была хорошей. Из 31 включенных пациентов завершили исследование 30. У 1 пациентки при приеме Амлоруса (первый препарат) в течение первых дней развились выраженные отеки стоп и голеней, потребовавшие исключения из исследования. У 2 больных наблюдались незначительные отеки нижних конечностей, не препятствовавшие их участию в исследовании. В целом, переносимость сравниваемых препаратов была сопоставимой, а характер НЯ не отличался от известных и наблюдавшихся ранее.

Результаты индивидуального анализа показали, что терапевтическая эффективность Амлоруса и Норваска® была сопоставимой (таблица 7).

Таблица 7

Результаты индивидуального анализа клинической эффективности Амлоруса по отношению к Норваску®

Показатель Количество пациентов

Амлорус Норваск®

Не достигнуто целевое значение АД < 140/90 мм рт ст 5 4

Не достигнуто целевое значение АД < 130/80 мм рт ст (для больных СД - 2; п=2) 2 2

Потребовалось увеличение дозы с 5 мг до 10 мг 21 21

Потребовалось добавление Гипотиазида 7 8

Фармакоэкономический анализ.

Средняя цена препарата рассчитывалась на основании цен на препарат в аптечной сети г. Москвы /www.apteka.ru/ на 17.11.2007. При анализе стоимости лечения с учетом средних доз препаратов амлодипина и гидрохлоротиазида в обеих группах было установлено, что реальная стоимость лечения одного больного в месяц при равной безопасности составляет 221 руб. для Амлоруса и 727 руб. для Норваска®. При подсчете стоимости снижения САД на 1 мм рт ст ценовые различия оказались несколько меньше, составив 11,6 руб для Амлоруса vs 33,4 руб. для Норваска.

Экономическая выгода применения генерического препарата амлодипина Амлорус составила по отношению к оригинальному препарату амлодипина Норваск® > 200%. При сравнимой терапевтической эквивалентности и безопасности внедрение Амлоруса в клиническую практику представляется целесообразным.

Выводы

1. Для препаратов амлодипина колебание параметров, характеризующих биоэквивалентность, в диапазоне 5% от идеальной биодоступности (100%) не сопровождается изменением клинической эффективности препарата, что позволяет в указанных пределах экстраполировать данные исследований биоэквивалентности на ожидаемый терапевтический эффект.

2. Целесообразно продолжение изучения терапевтической эквивалентности (с контролем концентраций) генерических препаратов амлодипина при уровне биодоступности по отношению к Норваску® < 95% и > 105%.

3. У здоровых добровольцев фармакокинетические профили и параметры 4 изученных новых отечественных препаратов амлодипина достоверно не отличались от таковых для Норваска®.

4. Новый отечественный препарат амлодипина Амлорус эквивалентен с точки зрения эффективности и безопасности Норваску® при применении у больных с артериальной гипертензией I и II степени, при этом экономический эффект от применения Амлоруса по сравнению с Норваском® > 200%.

Практические рекомендации

1. Новые отечественные препараты амлодипина могут быть рекомендованы для клинического применения в качестве альтернативной, более доступной терапии для лечения больных ССЗ.

2. При изучении новых генерических препаратов целесообразно использовать комплексный фармакокинетический и фармакодинамический подход, продолжая исследование биоэквивалентности ограниченным клиническим исследованием у больных с соответствующей патологией в тех же условиях с регистрацией эффекта по суррогатным точкам.

Список публикаций по теме диссертации

1. Белолипецкий H.A., Толпыгина С.Н., Зверков Ю.Б., Писарев В.В., Колтунов И.Е., Белолипецкая В.Г., Марцевич С.Ю. Изучение клинической и фармакокинетической эквивалентности оригинального и генерического препаратов амлодипина у больных мягкой и умеренной АГ. Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии, 2007 г., № 5, с.39-44.

2. Писарев В.В., Смирнова Л.Б., Зверков Ю.Б., Белолипецкий H.A., Жезлова A.B., Колтунов И.Е., Марцевич С.Ю. Изучение сравнительной фармакокинетики и биоэквивалентности препаратов амлодипина у здоровых добровольцев двойным слепым рандомизированным перекрестным методом. Кардиология без границ. Материалы российского национального конгресса кардиологов. Москва, 2007 г, с. 242.

3. Суханов -Я.В., Белолипецкая В.Г., Белолипецкий H.A., Бамбышева Е.И.Изучение сравнительной фармакокинетики препаратов лозартана у здоровых добровольцев двойным слепым рандомизированным перекрестным методом. От диспансеризации к высоким технологиям. Материалы российского национального конгресса кардиологов. Москва, 2006 г, с. 364.

4. Белолипецкая В.Г., Сычев Д.А., Белолипецкий H.A., Жезлова A.A., Игнатьев И.В. Изучение влияния генотипа окисления на фармакокинетику лозартана у здоровых добровольцев. От диспансеризации к высоким технологиям. Материалы российского национального конгресса кардиологов. Москва, 2006 г, с. 43.

5. Белолипецкий H.A., Толпыгина С.Н., Литинская O.A., Белолипецкая В.Г., Марцевич С.Ю. Дезагрегантная эффективность и переносимость оригинального препарата «Аспирин Кардио» и его дженерика «Ацекардола» у больных артериальной гипертензией 1-2 степени. Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии, 2007; №5, с.39-44.

Заказ №585. Объем 1 п.л. Тираж 100 экз.

Отпечатано в ООО «Петроруш». г. Москва, ул. Палиха-2а, тел. 250-92-06 www.postator.ru

Актуальность проблемы. Одной из главных причин потери трудоспособности, преждевременной инвалидизации и смерти в настоящее время являются сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ), занимающие первое место в структуре заболеваемости населения [24]. Одним из самых распространенных в клинической практике сердечно-сосудистых заболеваний является артериальная гипертензия (АГ). По данным комитета экспертов ВОЗ, артериальная гипертензия встречается у 15 — 25 % взрослого населения [79], частота ее увеличивается с возрастом и регистрируется более чем у 50% людей старше 65 лет [45]. Почти у половины (40 %) взрослого населения России отмечаются повышенные значения АД или артериальная гипертензия [33]. Для лечения артериальной гипертензии используют 5 основных групп препаратов, антагонисты кальция являются одной из наиболее востребованных групп препаратов для лечения сердечно-сосудистых заболеваний.

Среди антагонистов кальция на сегодняшний день одно из важнейших мест занимает Амлодипин - антагонист кальция из подгруппы дигидропиридинов. В механизме действия дигидропиридиновых антагонистов кальция основной является способность вызывать дилатацию периферических артерий. В отличие от недигидропиридиновых антагонистов кальция - верапамила и дилтиазема — дигидропиридиновые антагонисты кальция лишь в незначительной степени влияют на сократимость миокарда и вообще не влияют на функцию синусового узла и атриовентрикулярную проводимость. Эти их свойства в значительной степени определяют особенности клинического применения.

От других антагонистов кальция амлодипин отличается очень длительным периодом полувыведения (35-45 ч) и способностью поддерживать постоянный уровень концентрации в крови. Препарат медленно абсорбируется, пик концентрации достигается через 6-12 ч.

Длительный период полувыведения обеспечивает значительную продолжительность действия препарата, она может достигать двух суток и более [36]. Способность препарата длительно поддерживать равномерную концентрацию в крови значительно уменьшает вероятность возникновения побочных эффектов, характерных для короткодействующих антагонистов кальция. По продолжительности и равномерности эффекта амлодипин превосходит другие антагонисты кальция пролонгированного действия.

Фармакокинетика и фармакодинамика оригинального препарата амлодипина изучена достаточно подробно. Но зарубежные препараты дороги и доступны не всем нуждающимся в них пациентам. Отечественные препараты-генерики существенно дешевле, но данные по их фармакокинетике, как правило, отсутствуют в свободном доступе, а это, в свою очередь, не позволяет врачам быть уверенными в правильности назначаемых доз и режима приема препарата, поэтому биоэквивалентность оригинального и генерических препаратов, необходимая для регистрации генерика, нуждается в клинических подтверждениях эффективности и безопасности нового препарата. Кроме того, даже для зарубежных препаратов вопрос о корреляции концентрации препарата в крови с наблюдаемым эффектом остается недостаточно изученным. Выполнение комплексного фармакокинетического и фармакодинамического исследования новых отечественных препаратов амлодипина, которое помогло бы решить названные проблемы, представляется, таким образом, весьма актуальным.

Цель работы — изучить фармакокинетику и фармакодинамику новых отечественных препаратов амлодипина в сравнении с зарегистрированным в России оригинальным препаратом у здоровых добровольцев и больных АГ и сопоставить результаты изучения биоэквивалентности и терапевтической эквивалентности.

Задачи исследования

1. Сопоставить результаты комплексного клинического, фармакодинамического и фармакокинетического изучения препаратов амлодипина у здоровых добровольцев (биоэквивалентность) и больных АГ.

2. Оценить диапазон отклонения параметров биоэквивалентности, при котором сохраняется терапевтическая эквивалентность.

3. Изучить у здоровых добровольцев фармакокинетику и фармакодинамику (влияние на параметры гемодинамики) при применении новых отечественных препаратов Амлодипин (ЗАО «ФП Оболенское», Россия), Амлодипин (ЗАО «ЗиО Здоровье», Россия), Амлодипин (ОАО «Щелковский витаминный завод», Россия) и Амлорус (ОАО Синтез, Россия) в сравнении с зарегестрированным в России оригинальным препаратом - таблетками Норваск («Pfizer», США).

4. Провести клиническое изучение у больных АГ при регулярном приеме в сравнении с Норваском в комплексе с мониторингом концентраций.

Научная новизна. Впервые с помощью двойного слепого рандомизированного метода по перекрестной схеме изучена фармакокинетика и фармакодинамика • новых отечественных препаратов амлодипина 4-х российских производителей у здоровых добровольцев и у больных АГ в сравнении с оригинальным препаратом Норваск®. Впервые на примере новых отечественных генериков амлодипина показано отсутствие различий фармакокинетики исследуемых препаратов у здоровых добровольцев и у больных АГ.

Разработан методический подход для комплексного изучения генерических препаратов, включающий исследование фармакокинетической эквивалентности у здоровых добровольцев с контролем фармакодинамического эффекта, оценку фармакодинамической эквивалентности у пациентов под контролем концентрации и сопоставление результатов изучения фармакокинетической и фармакодинамической эквивалентности.

Практическая значимость.

Новый методический подход по комплексному исследованию фармакокинетической и фармакодинамической эквивалентности позволил объективно оценить действие нового отечественного генерика амлодипина, показать его фармакокинетическую и клиническую эквивалентность оригинальному препарату, выявить его реальные фармакоэкономические преимущества.

Полученные данные позволяют определить место новых отечественных генериков- амлодипина в терапии АГ и рекомендовать их для клинического применения в качестве альтернативной терапии больных ССЗ, более доступной с точки зрения фармакоэкономики. По данным исследований биоэквивалентности новые отечественные препараты амлодипина прошли регистрацию и разрешены для применения в широкой медицинской практике на территории РФ.

Результаты комплексного фармакокинетического и фармакодинамического исследования у здоровых добровольцев и больных АГ позволяют оценить прогностическую значимость исследований биоэквивалентности препаратов амлодипина для клинической практики и создать ориентиры для практического врача при выборе других генериков амлодипина.

Выводы

1. Для препаратов амлодипина колебание параметров, характеризующих биоэквивалентность, в диапазоне 5% от идеальной биодоступности (100%) не сопровождается изменением клинической эффективности препарата, что позволяет в указанных пределах экстраполировать данные исследований биоэквивалентности на ожидаемый терапевтический эффект.

2. Целесообразно продолжение изучения терапевтической эквивалентности (с контролем концентраций) генерических препаратов амлодипина при уровне биодоступности по отношению к Норваску® < 95% и > 105%.

3. У здоровых добровольцев фармакокинетические профили и параметры 4 изученных новых отечественных препаратов амлодипина достоверно не отличались от таковых для Норваска®.

4. Новый отечественный препарат амлодипина Амлорус эквивалентен с точки зрения эффективности и безопасности Норваску® при применении у больных с артериальной гипертензией I и II степени, при этом экономический эффект от применения Амлоруса по сравнению с Норваском® > 200%.

Практические рекомендации

1. Новые отечественные препараты амлодипина могут быть рекомендованы для клинического применения в качестве альтернативной, более доступной терапии для лечения больных ССЗ.

2. При изучении новых генерических препаратов целесообразно использовать комплексный фармакокинетический и фармакодинамический подход, продолжая исследование биоэквивалентности ограниченным клиническим исследованием у больных с соответствующей патологией в тех же условиях с регистрацией эффекта по суррогатным точкам.