Автореферат и диссертация по медицине (14.01.05) на тему:Эффективность различных схем комбинированной антигипертензивной терапии у больных артериальной гипертонией, ассоциированной с сахарным диабетом типа 2

005007956

На правах рукописи

Журавлёва Ольга Александровна

ЭФФЕКТИВНОСТЬ РАЗЛИЧНЫХ СХЕМ КОМБИНИРОВАННОЙ АНТИГИПЕРТЕНЗИВНОЙ ТЕРАПИИ У БОЛЬНЫХ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИЕЙ, АССОЦИИРОВАННОЙ С САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ ТИПА 2: СРАВНИТЕЛЬНОЕ Р АНДОМИЗИРОВ АН НОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ

14.01.05 - кардиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 9 Я Н В ¿012

Томск-2012

005007956

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении «Научно-исследовательском институте кардиологии» Сибирского отделения Российской академии медицинских наук

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор,

академик РАМН Карпов Ростислав Сергеевич

Официальные оппоненты: Семке Галина Владимировна

доктор медицинских наук, ФГБУ «НИИ кардиологии» СО РАМН, ведущий научный сотрудник отделения артериальных гипертоний

Гарганеева Наталья Петровна

доктор медицинских наук, профессор, ГБОУ ВПО СибГМУ Минздравсоцразвития России, профессор кафедры поликлинической терапии

Ведущее учреждение:

Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научно-исследовательский институт терапии» Сибирского отделения Российской академии медицинских наук, г. Новосибирск.

Защита состоится «_»_2012 года в _ часов на заседании

диссертационного совета Д 001.036.01 при ФГБУ «НИИ кардиологии» СО РАМН (634012, г. Томск, ул. Киевская 111 А).

С диссертацией можно ознакомиться в научно-медицинской библиотеке ФГБУ «НИИ кардиологии» СО РАМН.

Автореферат разослан «_»_2012 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, д.м.н., профессор

И.Н. Ворожцова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. В настоящее время более, чем 170 млн людей в мире страдают сахарным диабетом (СД) и заболеваемость им неуклонно растет (ВОЗ, 2004). Как известно, С,Д является важным предиктором плохого клинического прогноза (Kännel W., 1979), в связи с чем особую значимость приобретает проблема рациональной антигипертензивной и органопротективиой терапии у этого контингента больных.

Согласно Европейским (2007, 2009) и Национальным рекомендациям (2008, 2010) по управлению артериальной гипертонией (АГ), целевой уровень артериального давления (АД) при СД определен как АД<130/80 мм рг.ст. В качестве препаратов первого выбора у пациентов с СД рекомендованы блокаторы решш-ангиотензин-альдостероновои системы (РААС) в силу их нефропротектиыюго эффекта и положительною влияния на показатели метаболизма. По результатам метааналша E.Grossman et al. (2004), амлодипиа также может быть использован как препарат первой линии для лечения АГ у диабетических больных, за исключением пациентов с высоким риском сердечной недостаточности. До последнего времени нормализация АД сама по себе рассматривалась как наиболее важный фактор снижения риска сердечнососудистых осложнений, ассоциированных с АГ, однако результаты современных исследований все больше свидетельствуют о неравенстве вазо-, и кардиопрогективных свойств разных классов антигипергензивных препаратов и их комбинаций, а также наличии внутриклассовой дифференциации (Dahlof В. et al., 2005; Zoungas S. et al., 2005; Williams B. et al., 2006; Mochizuki S. et al., 2007; Jamerson K. et al., 2008; Al Khalaf M.M. et al., 2009; Bertrand M.E. et al., 2011; Elliot H.L. et al., 2011), что повышает ценность выбора определенного класса препаратов и их сочетаний. Согласно действующим рекомендациям по лечению АГ высокого риска, закономерен отказ от прежней концепции "препарата первого выбора" в пользу комбинированной антигипертензивной терапии (АГТ) уже со старта лечения, что особенно рационально у пациентов с СД в силу многокомпонентное™ патогенеза АГ при сочетании патологии (Weidmann P. et al., 1995; Reaven G.M. et al., 1996). В настоящее время блокаторы РААС и их комбинации обладают обширной доказательной базой о наличии у них органопротективных свойств, реализующихся вне связи с гипотензивным действием, и способности улучшать кардиоваскулярный прогноз в общей популяции больных АГ и у диабетических пациентов (Dahlof В. et al., 2002; Schräder J. et al., 2003, 2005; Dahlof В. et al., 2005; Zoungas S. et al., 2005; Williams B. et al., 2006; Mochizuki S. et al., 2007; Jamerson K. et al., 2008). Патогенетически обоснованной, но менее исследованной у больных СД, является комбинация дигидропиридинового блокатора кальциевых каналов (БКК) и бета-адреноблокатора (БАБ) (Estacio R.O. et al., 1998; Haria M., 2000). До настоящего времени остается не ясным, всегда ли или только в конкретных клинических ситуациях у больных с сочетанием АГ и СД применение терапии, базированной на блокаторах РААС, имеет реальные преимущества перед лечением, основанным на БКК и их комбинации с БАБ. Нет определенных данных о том, существуют ли различия во влиянии терапии, основанной на двух

разных классах блокаторов РААС - ингибиторах ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) и антагонистах рецепторов ангиотензина II (APAII) - на контроль АД, состояние органов-мишеней, нейрогуморальной регуляции и показатели метаболизма у больных СД. Не разработаны дифференцированные показания для назначения различных комбинаций антигипертензивных препаратов (АГП) у больных с сочетанием АГ и СД типа 2.

Цель исследования. Провести комплексную сравнительную оценку эффективности трех схем длительной комбинированной АГТ, основанной на двух вариантах блокады РААС (ИАПФ или APAII) или дигидропиридиновом БКК, обеспечивающих достижение целевого уровня АД, у больных АГ, ассоциированной с СД типа 2.

Задачи исследования:

1. В сравнительном аспекте оценить влияние достигнутого целевого уровня АД (<130/80 мм рт.ст.) в ходе 30-32 недельной комбинированной АГТ, основанной на ИАПФ, APAII или БКК, на состояние метаболизма, нейрогуморальной регуляции и маркеры инсулинорезистентности у больных АГ, ассоциированной с СД типа 2. Изучить динамику метаболических показателей на фоне двух- и трехкомпоненгпой АГТ, основанной на блокаторах РААС.

2. В сравнительном аспекте изучить динамику параметров суточного мониторирования АД (СМАД), структурно-функционального состояния левого желудочка (ЛЖ) и магистральных артерий, показателей функции и кровоснабжения почек на фоне 30-32 недельной комбинированной АГТ с достижением целевого уровня АД у пациентов с сочетанием АГ и СД типа 2.

3. Оценить органопротективный потенциал разных видов комбинированной АГТ у больных АГ, ассоциированной с СД типа 2. Определить факторы, ассоциированные с органопротективной эффективностью комбинированной АГТ, основанной на ИАПФ, APAII или БКК.

4. Разработать практические рекомендации по рациональному применению у больных АГ, ассоциированной с СД типа 2, комбинированной АГТ, основанной на ИАПФ, APAII или БКК.

Научная новизна. Впервые у больных АГ и СД типа 2, на основании комплексного клинико-инструментального обследования было проведено сравнение эффективности трех фармакотерапевтических подходов к достижению целевого АД, основанных на использовании комбинации блокаторов РААС (ИАПФ или APAII) с диуретиком и БКК (амлодипин) либо комбинации БКК (амлодипин) с диуретиком и БАБ. Впервые установлено, что при достижении целевых значений офисного АД основанная на комбинации амлодипина и метопролола сукцината АГТ в меньшей степени корригирует ночную систолическую АГ в сравнении с лечением, основанным на комбинации блокатора РААС (периндоприла аргинина или валсартана) и амлодипина. Получены новые данные о преимуществах АГТ, базированной на комбинации периндоприла аргинина и амлодипина, перед сочетанным использованием валсартана и амлодипина, в виде более эффективной коррекции ночной

диастолической АГ, показателей метаболизма и нейрогуморальной регуляции. Впервые показано, что у пациентов с AI" и СД типа 2 лечение, основанное на комбинации периндоприла аргинина и амлодипина, способствует нормализации исходно повышенного внутрипочечного сосудистого сопротивления (ВПСС) на уровне сегментарных внутрипочечных артерий (ВПА), тогда как терапия, основанная на комбинации амлодипина и метопролола сукцината, способствует росту ВПСС. Выделены факторы, позволяющие прогнозировать характер влияния терапии, основанной на комбинации амлодипина и метопролола сукцината, на ренальную гемодинамику.

Практическая значимость. Разработаны практические рекомендации по рациональному применению у больных АГ, ассоциированной с СД типа 2, комбинированной АГТ, основанной на ИАПФ, АР АН или БКК. Показано, что достижение целевых значений АД у больных СД типа 2 при назначении двухкомпонентной АГТ более вероятно при использовании комбинации блокатора РААС (периндоприла аргинина или валсартана) и индапамида SR, в сравнении с комбинацией амлодипина и индапамида SR, на фоне которой для адекватного контроля АД у большинства больных требуется добавление третьего АГП. Установлено, что АП', основанная на комбинации блокатора РААС и БКК, сопровождается положительными метаболическими сдвигами, главным образом, за счет включения в терапию амлодипина. Установлено, что ультразвуковое сканирование сосудов почек у пациентов с АГ и СД может использоваться для более раннего выявления нарушений ренальной гемодинамики в сравнении с проведением динамической радионуклидной реносцинтиграфии (ДРСГ).

Положения, выносимые на защиту.

1. У подавляющего большинства больных АГ, ассоциированной с СД типа 2, длительная (30-32 нед) антигипертензивная терапия, основанная на комбинации периндоприла аргинина или валсартана с амлодипином, и амлодипина с метопролола сукцинатом, позволяет достичь целевого уровня офисного АД (<130/80 мм рт.ст.), однако разные схемы лечения оказывают неодинаковое влияние на состояние нейрогуморальной регуляции, суточного профиля АД, метаболического контроля и ренальной гемодинамики.

2. У больных АГ, ассоциированной с СД типа 2, длительная (30-32 нед) антигипертензивная терапия, основанная на комбинации периндоприла аргинина и амлодипина, имеет преимущества перед сочетанным использованием валсартана и амлодипина, в виде более эффективной коррекции АГ в период сна и более выраженного положительного влияния на показатели метаболизма, нейрогуморальной регуляции и ренальной гемодинамики.

3. У большинства пациентов с АГ и СД типа 2 достижение целевого уровня АД на фоне длительной (30-32 нед) антигипертензивной терапии, основанной на комбинации амлодипина и метопролола сукцината, в отличие от комбинации блокатора РААС (периндоприла аргинина или валсартана) и амлодипина, сопровождается ростом внутрипочечного сосудистого сопротивления и не обеспечивает достаточного контроля систолического АД в ночные часы. Снижение исходно повышенной интраренальной резистивности при

использовании комбинации амлодшшна и метопролола сукцнната достигается только в случае полной коррекции ночной АГ.

Апробация диссертации. Материалы диссертации были представлены на заседаниях Межрегиональной научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной эндокринологии» (Томск, 2010); Областной научно-практической конференции "Кардиолог и эндокринолог - пути взаимодействия" (Томск, 20] 1); IV Съезда кардиологов Сибирского Федерального округа (Кемерово, 2011); 21st European Meeting on Hypertension and Cardiovascular Prevention (Milan, Italy, 2011).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 10 научных работ, в том числе 4 статьи в рецензируемых журналах.

Внедрения. Результаты работы по рациональному применению комбинированной АГТ у пациентов с АГ и СД типа 2 используются в практической деятельности отделения атеросклероза и хронической ишемической болезни сердца ФГБУ «НИИ кардиологии» СО РАМН.

Личный вклад автора при выполнении работы. Скрининг пациентов, клиническое обследование и курация, коррекция АГТ, проведение СМАД, ультразвукового исследования общих сонных артерий (ОСА), магистральных почечных артерий (МПА) и ВПА, центрифугирование забранной крови, подготовка образцов крови к проведению анализов выполнены автором. Создание электронной базы данных результатов исследования, а так же анализ и статистическая обработка результатов выполнены автором.

Объем и структура диссертации. Работа изложена на 271 листе машинописного текста, состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций, списка использованной литературы (314 источников, из них 53 - российских авторов), иллюстрирована 51 таблицей и 8 рисунками.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Настоящая работа выполнена в ФГБУ «НИИ кардиологии» СО РАМН (директор - академик РАМН Р.С.Карпов), на базе отделения атеросклероза и хронической ишемической болезни сердца (руководитель - академик РАМН P.C. Карпов). В результате скрининга в исследование было отобрано 75 пациентов (57,1±6,7 лег, м/ж - 25/50) с АГ, ассоциированной с СД типа 2. Кроме того, было обследовано 15 практически здоровых лиц сопоставимого возраста и пола (здоровый контроль). Критериями включения в исследование являлись: установленный по результатам клинико-инструментального исследования диагноз АГ 1-3 степени (ЕОАГ/ЕОК, 2007, 2009; РНОАГ/ВНОК, 2008, 2010) в сочетании с СД 2 типа легкой или средней степени тяжести (ВОЗ, 1999; Report of the Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus, 2002); информированное согласие пациента на участие в исследовании; возраст пациентов 40-80 лет. Исключались больные с

симптоматическими ЛГ, кризовым или злокачественным течением АГ, острыми сосудистыми осложнениями менее чем за 1 год до включения в исследование или в ходе его проведения, нестабильной стенокардией, нарушениями ритма сердца, требующими специального лечения, хронической сердечной недостаточностью выше 2 ФК (КУПА), выраженным периферическим атеросклерозом, СД типа 1, тяжелым течением СД типа 2, клшшчески выраженной диабетической нефропатией, тяжелыми сопутствующими заболеваниями, сопровождающимися почечной, печеночной недостаточностью, нарушениями функции щитовидной железы, острыми заболеваниями желудочно-кишечного тракта, органов дыхания; онкологическими заболеваниями; аутоиммунными заболеваниями; страдающие алкоголизмом, наркоманией, токсикоманией, имеющие абсолютные противопоказания к применению исследуемых препаратов, больные, у которых развилось побочное действие препаратов, требующее отмены лечения, а также в случае отказа пациента от участия в исследовании или его нежелания продолжать лечение. После подписания информированного согласия на участие в исследовании больным отменялась предшествующая АГТ, кроме препаратов "скорой помощи" на период 2-3 недели, после чего проводилось клинико-инструментальное обследование. Далее пациенты методом "конвертов" были рандомлзированы в 3 группы. Целевое АД в трех группах достигалось с помощью ступенчатого усиления АГТ (рис.1).

Рис. 1. Дизайн исследования.

Поскольку межгрутшовых различий в частоте назначения индапамида Б Я, являвшегося вторым шагом АГТ у всех больных, не было, группы терапии в

дальнейшем для краткости будут обозначаться как "гр. ИАПФ+БКК", "гр. АРАП+БКК" и "гр. БКК+БАБ", соответственно. В гр. ИАПФ+БКК (п=26) пациенты получали периндопршт аргинин (5-10 мг/сут, "Престариум А") в комбинации с индапамидом ЙЯ (1,5 мг/сут, "Арифон ретард") и амлодипином (5-10 мг/сут, "Норваск"); в гр. АРАП+БКК (п=26) - валсарган (80-160 мг/сут, "Диован"), индапамид 81? (1,5 мг/сут) и амлодипин (5-10 мг/сут); в гр. БКК+БАБ (п=23) - амлодипин (5-10 мг/сут), индапамид ЭК (1,5 мг/сут) и метопролола сукцинат (50-100 мг/сут, "Беталок ЗОК"). Полный курс терапии (30-32 нед) завершили 69 больных (табл. 1).

Половозрастной состав, исходные значения офисного АД, показателей углеводного обмена и функции почек в грех группах не различались.

Таблица 1

Клиническая характеристика больных (п=69)

Показатель ИАПФ+БКК (п=22) АРАП+БКК (п=25) БКК+БАБ (п=22)

Пол (мужчины/женщины) 5 (22,7%)/ 17 (77,3%) 11 (44%)/ 14 (66%) 6 (27,3%)/ 16 (72,7%)

Средний возраст, (лет) 57,1 ±6,1 58,04+6,9 56,1+6,8

Продолжительность ГБ, лет 10(5-15) 16(9-30)" 9(5-15)

Продолжительность СД, лет 4(3-8) 9(3-12) 4(2-10)

Индекс массы тела, кг/м2 33,3+4,3 32,4±4,4 33,4±4,6

Глюкоза натощак, ммоль/л 7,4+2,0 7,7+2,0 7,6±2,1

НЪАи, % 7,8±2,0 8,3±1,8 8,2±1,8

Офис САД, мм рт.ст. 148,3+8,4 150,3±14,3 149,6+12,3

Офис ДАД, мм рт.ст. 90,5±7,1 89,0±8,6 89,9±8,9

САД 24ч, мм рт.ст 136,9±9,9 132,3+10,8 138,1±14,7

ДАД 24 ч, мм рт.ст. 82,4±7,5 78,0±6,9" 81,7+11,8

Число пациентов с ИБС 2(9,1%) 4(16%) 3(13,6%)

Курение 3(13,6) 4(16%) 4(18,2%)

В таблице статистическая значимость различий данных, р<0,05: между группами ИАПФ+БКК и АРАИ+БКК; ГБ - гипдионическая болезнь; САД - систолическое АД; ДАД - диастолическое АД.

При проведении статистического анализа было выявлено, что среднее диастолическое АД-24ч (ДАД) до начала лечения было выше в гр. ИАПФ+БКК в сравнении с гр. АРАП+БКК.

Исходно и через 30-32 нед лечения пациентам проводились физикальное обследование, включающее измерение окружности талии (ОТ) и окружности бедер, роста и веса с последующим вычислением индекса массы тела (ИМТ), инструментальные и биохимические исследования. Основными методами исследования были: тонометрия, СМАД, эхокардиография (ЭхоКГ), ультразвуковое сканирование ОСА; ультразвуковое исследование МП А и ВПА; ДРСГ с Тс-99т-ДТПА. Дополнительно проводили исследование базального и постпрандиального уроиня глюкозы, инсулина и С-пептида с расчетом индекса чувствительности тканей к инсулину НОМА, НЬА,С,

креатинина, калия, мочевой кислоты, показателей липидного спектра, концентрации альдостерона, кортизола, активности ренина плазмы (АРП), определяли скорость суточной экскреции альбумина с мочей (ССЭА), рассчитывали скорость клубочковой фильтрации (СКФ) по формуле Кокрофта-Гаулта.

У 13,4% из включенных в исследование пациентов был выставлен диагноз ИБС: стенокардия напряжения ФК I-II - все они до начала терапии прошли обследование в стационаре, включавшее в себя дополнительно к вышеперечисленным методам исследования суточное мониторирование электрокардиограммы, сцинтиграфню миокарда с технетрилом и нагрузочные пробы (велоэргометрию, стресс-ЭхоКГ с дипиридамолом, добутамином): коронарная недостаточность носила скрытый характер. Эти больные не имели в анамнезе перенесенного инфаркта миокарда.

Группа контроля - 15 практически здоровых добровольцев (м/ж - 8/7, в возрасте от 35 до 55 лет), без сосудистых заболеваний в анамнезе, не страдающих СД и заболеваниями почек - им однократно проводили ультразвуковое исследование МПА и ВПА, определяли содержание уровня глюкозы в сыворотке крови и измеряли офисное АД в динамике.

Суточное мониторирование АД проводили в с помощью неинвазивной портативной системы "SpaceLabs Medical" 90207 (США), в основе работы которой лежит осциллометрический метод измерения АД. Артериальное давление и частота сердечных сокращений (ЧСС) измерялись с 7.00 до 23.00 с интервалами в 15 мин, с 23.00 до 7.00 - с интервалами в 30 мин. Анализировались следующие показатели СМАД: средние значения систолического АД (САД), ДАД, пульсового АД (ПАД), индекс времени (ИВ), ЧСС, среднее гемодинамическое АД (MAP), вариабельность АД - за 24 часа, день, ночь.

Ультразвуковое сканирование ОСА в В-режнме проводилось на ультразвуковой диагностической системе "ACUSON" 128 ХР/10 (США) с использованием линейного датчика 10 МГц. Изучение морфоструктуры комплекса "интима-медиа" ОСА проводили согласно рекомендациям Международного консенсуса по толщине комплекса "интима-медия" (ТИМ) 2004-2006г.г. (Touboul P.-J. et al., 2007). Рассчитывали индекс растяжимости OCA (distensibility) и коэффициент жесткости р (Hayashi К. et al., 1980).

Состояние функции ЛЖ оценивали по данным ЭхоКГ в М, В, допплер-режимах. Исследование выполнялось на ультразвуковой диагностической системе "ACUSON" 128 ХР/10 (США) по методике Schiller N.B. (1991) с помощью датчика 2,5 МГц. Измеряли и рассчитывали стандартные показатели систолической и диастолической функции ЛЖ.

Ультразвуковое сканирование с цветным импульсным допплеровским исследованием кровотока в МПА, сегментарных и дуговых ВПА выполняли на ультразвуковой диагностической системе "ACUSON" 128 ХР/10 (США) по общепринятой методике с помощью аннулярпого датчика 2,5 МГц (Strandness D.E., 1993; Харлап Г.В. с соавт., 1995). Анализировали скорости кровотока (см/с):

максимальную систолическую (V max), конечно-диастолическую (V min), среднюю, рассчитывали пульсационный и резистивный индексы (ПИ и РИ).

Динамическая радионуклидная реносциитиграфия проводилась с 99шТс-ДТПА (Пентатех, 99тТс, «Диамед», Россия) на гамма-камере «Омега 500» («Technicare», США-Германия) на базе лаборатории радионуклидных методов исследования ФГБУ «НИИ кардиологии» СО РАМН (руководитель - член-корреспондент РАМН, проф. Ю.Б.Лишманов). Рассчитывали следующие параметры: СКФ (суммарная и раздельная, мл/мин), Тшх (мин) - время достижения максимума кривой, Т,/2 (мин) - время снижения скорости счета на ренограмме до 50% от максимальной.

Лабораторные методы исследования выполняли на базе клинико-диагностической лаборатории ФГБУ «НИИ кардиологии» СО РАМН (руководитель - к.м.н. Т.Е.Суслова).

Радиоиммунные анализы выполнялись на базе лаборатории радионуклидных методов исследования ФГБУ «НИИ кардиологии» СО РАМН (руководитель - член-корреспондент РАМН, проф. Ю.Б.Лишманов).

Уровни глюкозы, мочевой кислоты, креатинина, калия в сыворотке крови оценивали ферментным методом с помощью анализатора «Konelab» фирмы "ThermoFisher SCTENTIFIC" (США). НЬА1с определяли при проведении иммунотурбидиметрического теста с помощью наборов «DiaSys Diagnostic Systems GmbH&Co» (Германия). Для определения содержания инсулина и С-пептида сыворотки крови проводили иммуноферментный анализ с использованием наборов фирмы "Diagnostic Systems Laboratories, Inc" (США). Оценка чувствительности тканей к инсулину проводилась на основании расчета количественного индекса чувствительности к инсулину - НОМА (Levy J.C. et al., 1998). Определение уровня общего холестерина (ОХ) и триглицеридов крови проводили ферментативным методом с использованием наборов фирмы «Biocon» (Германия). Содержание ХС-ЛПВП определяли в супернатанте после полионионной преципитации ХС-ЛПНП и ХС-ЛНОНП реагентом фирмы «Biocon». Содержание ХС ЛПНП сыворотки крови рассчитывали по формуле Friedwald W. (1972). Иммунотурбодиметрическим методом с использованием полуавтоматического биохимического анализатора FP-900 и стандартных наборов фирмы «Orgentec Diagnostica» (Германия) определяли ССЭА. Уровни альдостерона и кортизола, АРП исследовали в плазме крови радиоиммунным методом с помощью наборов фирмы «Tmmunotech» (Чехия).

Статистическая обработка полученных результатов

Полученные результаты обработаны с помощью пакета программ "STATISTICA", версия 6.0 (StatSoft Inc., США). Правильность распределения выборки проверяли с помощью теста Колмогорова-Смирнова. Результаты представлены в виде M±SD, где М - среднее арифметическое, SD - стандартное отклонение - при нормальном распределении данных, и в виде (Me, Q1-Q3) -медиана, нижний и верхний квартили - при ненормальном распределении данных. При нормальном распределении достоверность межгрупповых различий

средних величин оценивали при помощи критерия I Стьюдента. При ненормальном распределении сравнение независимых выборок проводилось с использованием критерия Манна-Ултни, зависимых выборок - критерия Вилкоксона. Для определения взаимосвязи между переменными вычисляли коэффициенты корреляции Я Спирмена. Для определения взаимосвязи между качественными переменными проводили анализ таблиц сопряженности с использованием критерия согласия у2. Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез в исследовании принимался равным 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

1. Клиническая эффективность длительной антигипертеизивной терапии, основанной на комбинации ИАПФ, диуретика и дигидронирндинового БКК у больных АГ, ассоциированной с СД типа 2

Из 26 пациентов, рандомизированных в терапию, основанную на ИАПФ, полный курс лечения закончили 22 пациента. Частота побочных явлений составила 4,5% (у пациентки Т., 63 лет, АГТ была отменена по причине развития на фоне приема ИАПФ сильного сухого кашля в ночные часы). Был зарегистрирован один случай развития острой сосудистой катастрофы - у больной Ш., 54 лет, при проведении фиброгастродуоденоскогаш произошло острое нарушение мозгового кровообращения в бассейне левой средней мозговой артерии по геморрагическому типу; она постоянно получала монотерапию периндоприла аргинином в дозе 5 мг/сут в течение 25 недель с хорошим контролем АД (120-125/72-76 мм рт.ст.), при включении в исследование атеросклероза сонных артерий у нее выявлено не было. Кроме того, у больного Д., 67 лет, был обнаружен рак желудка. Непосредственной связи этих случаев с принимаемой АГТ мы не обнаружили. Пациент Р., 47 лет, был исключен из исследования в связи с переездом в другой регион. В дальнейшем эта схема лечения будет обозначаться нами для краткости как "терапия, основанная на комбинации ИАПФ и БКК".

Уровень офисного АД и показатели суточного профиля АД и ЧСС на фоне длительной АГТ, основанной на комбинации ИАПФ и БКК

Таблица 2

Показатели офисного АД на фоне длительной АГТ, основанной на комбинации ИАПФ и БКК, у больных с сочетанием АГ и СД типа 2 (п=22)

Показатель До лечения После лечения

Офисное САД, мм рт.ст. 148:3+8,4 124,5+6,5*

Офисное ДАД, мм рт.ст. 90,5+7.1 76,5+4,9*

Офисное ПАД, мм рт.сг. 57,;?±8,9 48,1±6,2*

*- р<0,05: достоверность различий по отношению к исходным показателям.

Целевые значения АД были достигнуты при монотерапии периндоприла аргинином в дозе 5 мг у одного пациента (4,5%), при приеме двух АГП -

у 13 больных (59,1%), 8 пациентов (39,1%) принимали три АГП (табл.2). Систолическое АД снизилось до целевого уровня у 21 пациента (95,5%), ДАД - у 22 (100%), у 21 пациента (95,5%) был достигнут контроль САД и ДАД. В целом по группе средние дозы препаратов составили - для периндоприла аргинина 8,2+2,5 мг/сут, для индапамида БЯ - 1,5 мг/сут, для амлодипина 6,3+3,5 мг/сут.

Антигипертензивное действие этой комбинации препаратов проявилось в статистически значимом снижении всех анализируемых показателей суточного профиля АД (табл.3). Достигнутые уровни среднего АД и ИВ АД за все исследуемые промежутки времени соответствовали критериям его хорошего контроля. Существенных изменений вариабельности АД (соответствовала норме до и после лечения) и ЧСС не регистрировалось.

Таблица 3

Показатели суточного мопиторировапия АД и ЧСС на фоне длительной АГТ, основанной на комбинации ИАПФ и БКК, у больных с сочетанием АГ и СД типа 2 (п=22)

Показатель До лечения После лечення Д,%

ИВ САД-24ч, % Ме 55,6 (32,5-45,6) Ме 16,5 (5,4-27,8)* Ме -66,8 (-84,4- -54,8)

ИВ ДАД-24ч, % Ме 43,6 (22,2-62,7) Ме 13,0(5,1-24,7)* Ме -72,2 (-84,3- -52,5)

САД-24ч, мм рт.ст. 136,9+9,9 120,5+7,7* Ме -11,6 (-16,2- -7,9)

ДАД-24 ч, мм рт.ст. 82,4+7,5 72,5+7,1* Ме-11,8 (-14,7--8,4)

МАР-24ч, мм рт.ст. 102,2+7,5 89,6+6,6* Ме -12,0 (-14,6--8,9)

ПД 24ч, мм рг.ст. 54,8+9,0 48,4+6,3* Ме -11,1 (-14,5-7,0)

ЧСС-24ч, ударов в мин 74,5+8,8 74,1+8,3 Ме 1,3 (-5,6-4,2)

ИВ САД-день, % Ме 48,8 (24,6-70,5) Ме 10,1 (2,3-25,9)* Ме -78,6 (-90,7- -41,7)

ИВ ДАД-день, % Ме 36,7 (23,2-61,4) Ме 7,7 (2,3-20,4)* Ме -74,2 (-93,7--51,2)

САД-день, мм рт.ст. 140,1+9,7 122,5+10,3* Ме-13,2 (-14,8--8,9)

ДАД-день, мм рг.ст. 85,6+7,8 74,1+10,1* Ме-13,5 (-15,3--7,6)

МАР-день, мм рт.ст. 105,5+7,7 92,1+7,1* Ме-13,0 (-16,5--8,9)

ПД день, мм рт.ст. 54,9+9,0 48,6+6,5* Ме -10,8 (-13,9--6,5)

ЧСС-день, ударов в Mim 78,6+10,0 78,4+9,0 Ме 1,4 (-5,4-6,5)

ИВ САД-ночь, % Ме 78,2 (43,8-100) Ме 25,0(12,5-56,3)* Ме -63,3 (-85,8--31,2)

ИВ ДАД-ночь, % Ме 65,7 (38,5-87,5) Ме 18,2 (6,7-50,0)* Ме -66,7 (-82,1- -29,6)

САД-ночь, мм рт.ст. 130,3+13,2 113,9+8,9* Ме-11.3 (-16,9--9,2)

ДАД-ночь, мм рт.ст. 75,6+9,0 65,9+7,2* Ме-12,7 (-16,2--5,3)

МАР-ночъ, мм рт.ст. 95,5+9,9 84,1+7,1* Ме -11,4 (-15,6- -7,1)

Г1Д ночь, мм рт.ст. 56,9+9,8 50,5+7,0* Ме-11,0 (-17,3--2.5)

ЧСС-ночь, ударов в мин 65,6+8,8 61,8+13,4 Ме -2,1 (-9,5-8,1)

* - р<0,05: достоверность различии по отношению к исходным показателям; КВ - коэффициент вариабельности.

Морфофункциональные характеристики ОСА на фоне длительной АГТ, основанной па комбинации ИАПФ и БКК

Под влиянием АГТ с достижением целевых значений АД в гр. ИАПФ+БКК показатели растяжимости и жесткости ОСА в среднем по группе улучшились: наблюдался рост индекса extensibility от 21,7+6,8 до 27,5+8,1 10"3кПа (р<0,05) для правой и от 20,4+6,8 до 26,8+7,8 10"3кПа (р<0,05) для левой ОСА. Изменения индекса жесткости ß и ТИМ ОСА были статистически не значимы.

Влияние длительной АГТ, основанной на комбинации ИАПФ и БКК, на доннлерографические показатели почечного кровотока, ССЭА, показатели ДРСГ с 99тТс-ДТПА и СКФ

Нами были выявлены более высокие исходные значения V max на уровне сегментарных ВПА (р<0,05), ПИ и РИ - на всех уровнях кровотока, и более низкие значения V min на уровне МПА и дуговых ВПА у больных гр. ИАПФ+БКК по сравнению с их величинами в группе контроля. Значения ПИ и РИ в гр. ИАПФ+БКК исходно были повышены у 72,2% пациентов в основном стволе МПА, у 45,5% - в сегментарных и у 45% - в дуговых ВПА (Лелюк С.Г., 1999; Кунцевич Г.И., Белолапотко Е.А., 1998). На фоне АГТ, основанной на комбинации ИАПФ и БКК, определялась положительная динамика показателей ВПСС - значения РИ на уровне сегментарных ВПА в среднем по группе нормализовались (Лелюк С.Г., 1999) (табл.4). Динамика РИ в сегментарных ВПА была связана с его исходным уровнем (R=-0,52, р=0,01).

Таблица 4

Допплерографичеекие показатели почечного кровотока на фоне АГТ, основанной на комбинации ИАПФ и БКК, у больных с сочетанием АГ и СД типа 2 (п=22)

Показатель До лечения После лечения Д,%

V max, МПА, см/с 68,3+13,0 75,3+25,1 Мс 9,4 (-11,3-21,9)

V mili, МПА, см/с 21,4+3,5 24,2+7,1 Me 10,5 (-8,9-27,5)

И, МПА, у.е. 1,36+0,23 1,4+0,24 Me 5,7 (-3,5-19,2)

Rl, МИА, у.е. 0,70+0,05 0,69+0,05 Me 0 (-4,4-5,8)

V max, segm, см/с 43,5+10,3 43,2±12,7 Me -0,2 (-16,7-19,9)

V min, segm, см>'с 14.9+3,6 16,0+4,4 Me 13,8 (-8,7-36,2)

PL, segm. у.е. 1.23+0,17 1,23+0,19 Me 2,1 (-5,5-9,8)

Rl, segm, у.е. 0,67+0,05 0,65+0,05» Me-3,0 (-6,2-1,6)

V max, arc, см/с 25,416,2 25,8+7,2 Me 6,0 (-21,9-24,5)

V rnirv, arc, см/с 9,7+2,6 10,642,9 Me 14,1 (-11,2-42,8)

И, arc, у.е. 1,15+0,2 1,15+0,18 Me 1,4 (-8,9-5,7)

Rls arc. у.е. 0,63+0,05 0,63+0,05 Me-1,5 (-4,7-1,4)

. * - р<0,05: достоверность различий по отношению к исходным показателям; s -допплерографические показатели кровотока в левой почке; segm - сегментарная ВПА; arc - дуговая ВПА.

Исходно доля пациентов с микроальбуминурией (МАУ) в данной труппе была низкой - 4,5%, но окончанию терапии она увеличилась до 9%, при этом ССЭА статистически значимо не изменилась (от 4,5 (2,2-6,5) до 5,7 (3,6-13,1) мг/суттси).

Все показатели ДРСГ в гр. ИАПФ+БКК до начала лечения соответствовали норме, их статистически значимых изменений по отношению к исходным на фоне терапии выявлено не было. Значения СКФ (по формуле Кокрофта-Гаулта) составили 119,3+26,7 и 117,1±31,3мл/мин до и после лечения, соответственно.

Влияние длительной АГТ, основанной на комбинации ИАПФ и БКК, на антропометрические показатели, состояние метаболизма и нейрогуморальную регуляцию

До начала терапии ожирение (ИМТ>30 кг/м2) было определено у 81,8% пациентов гр. ИАПФ+БКК. На фоне лечения наблюдалось снижение веса (Ме -1,1 (-5,1-0)%, р<0,05), и имела место тенденция к уменьшению ОТ (р=0,07).

Таблица 5

Показатели метаболизма на фоне длительной ЛГТ, основанной на комбинации ИАПФ и БКК, у больных с сочетанием АГ и СД типа 2 (п=22)

Показатель До лечения После лечения Д,%

Гликемия натощак, ммоль/л 7,4+2,0 7,2+2.0 Мс -0,9 (-14,2-16,4)

Гликемия постпр-я, ммоль/л 8,6+3,4 8,4+3,0 Ме -5,9 (-18,2-17,9)

Инсулин базальный, мкМЕд/мл 11,3 (9,3-13,5) 11,0 (9,2-16,8) Ме -12,5 (-19,5-25,6)

Инсулин постпр-й, мкМЕд/мл 38,8 (21,9-48,5) 36,2 (20,1-54,8) Ме -5,9 (-30,5-40,8)

С-пентид базальный, мкМЕд/мл 2,9 (2,5-3,6) 2,9 (2,4-4,0) Ме 1,2 (-10,7-31,5)

С-пентид постпр-й, мкМЕд/мл 7,7 (5,4-9,3) 6,9 (5,2-9,2) Ме-14,7 (-22,7-4,6)

Индекс НОМА, у.е. 3,7 (2,5-5,8) 3,7 (2,2 -4,7) Мс -8,3 (-37,6-33,4)

НЬА1с, % 7,8+2,0 7,2+1,9* Ме -4,8 (-16,1-0,2)

Общий холестерин, ммоль/л 5,1+1,0 5,3+1,1 Ме 4,8 (-10,6-15,1)

Триглицеридм, ммоль/л 1,9+0,6 2,0+0,8 Ме 2,6 (-24,2-29,1)

ХС-ЛПНП, ммоль/л 3,0+0,8 3,0+0,9 Ме-3,8 (-8,8-12,7)

ХС-ЛПВП, ммоль/л 1,23+0,3 1,30+0,3 Ме 6,2 (-4,9-14,5)

ХС-ЛПНП/ХС-ЛПВТТ 2,51 ±0,9 2,46+0,9 Ме -5,8 (-18,0-9,3)

Калий, ммоль/л 4,2+0,5 4,4+0,5 Ме -1,1 (-2,6-14,3)

Креатшшн, мкмоль/л 68,3+13,3 70,1+20,3 Ме-1,7 (-6,0-4,6)

Мочевая кислота, мкмоль/л 326,6+73,0 343,9+88,9 Ме 2,8 (-15,6-26,3)

*- р£0,05: достоверность различий п» огиошетло к исходным показателям, постпр-й постпракдиальньш.

В гр. ИАПФ+БКК 6 (27,3%) больных находились на сахароснижагощей диете (ССД), 5 (22,7%) - получали монотерапию метформином, 10 (45,5%) -комбинированную сахароснижающую терапию (ССТ) метформином и

производными сульфонилмочевины и 1 пациент (4,5%) - инсулинотерапию в сочетании с сахаросннжающими препаратами; средние дозы сахароснижающих препаратов в данной группе составили: для метформина -1700 (1400-2000) мг/сут, для гллхлазлда - 60 (45-60) мг/сут, для глибенкламида 7,5 (3,5-10,0) мг/сут. Уровень НЬА1с снизился от 7,8+2,0 до 7,2+1,9% (р<0,05) при отсутствии изменений ССТ (табл.5). Значения индекса НОМА в среднем по группе до начала терапии были повышены. В процессе лечения существенных изменений показателей углеводного (кроме НЬА1с), липидного обменов, уровней креатинина, калия, мочевой кислоты и индекса НОМА не происходило. В данной группе 12 (54,5%) пациентов находились на лшшденнжающей терапии статинами, из них 2 больных получали симвастатин в дозе 20 мг/сут, 9 - аторвастатин в средней дозе 13,3 мг/сут, и 1 пациентка принимала розувастатин в дозе 20 мг/сут.

На фоне длительной АГТ, основанной на комбинации ИАПФ и БКК, наблюдалось возрастание уровня альдостерона в плазме крови: от 95,5 (61,0113,6) до 136,3 (92,3-164,6) пкг/мл (р<0,05), однако, обе эти концентрации находились в пределах нормы (8-355 пкг/мл); АРП и содержание в плазме крови кортизола статистически значимо не изменились, АРП исходно и после курса терапии превышала контрольные значения.

2. Клиническая эффективность длительной антигипертензивной терапии, основанной на комбинации АРАИ, диуретика и дигидроииридинового БКК, у больных АГ, ассоциированной с СД типа 2

Из рандомизированных в терапию, основанную на АРАН, 26 пациентов полный курс лечения закончили 25 больных. Побочных эффектов зарегистрировано не было. Больной Г., 49 лет, был исключен из исследования в связи с верификацией рака легких. Непосредственной связи этого случая с принимаемой АГТ мы не обнаружили. В дальнейшем эта схема лечения будет обозначаться нами для краткости как "терапия, основанная на комбинации АРАИ и БКК".

Уровень офисного АД и показатели суточного профиля АД и ЧССпа фоне длительной АГТ, основанной па комбинации АРАП и БКК

Таблица б

Показатели офисного АД па фоне длительной АГТ, основанной на комбинации АРАИ и БКК, у больных с сочетанием АГ и СД типа 2 (и=25)

Покупатель До лечения После лечения

Офисное САД, мм рт.ст. 150,3+14,3 125,0+9,2*

Офисное ДАД, мм рт.ст. 84,0+8,6 77,0+4,8*

Офисное ЛАД, мм рт.ст. 61,3+14,5 48,0+7,9*

*- Р50.05: достоверность различий по отношению к исходным показателям.

Целевые значения АД были достигнуты при монотерапии валсартаном в дозе 80 мг у 2 пациентов (8%), при приеме двух АГП - у 11 (44%), 12 (48%) принимали три АГП (табл.6), что позволило снизить САД до целевого уровня у 21 пациента (84%), ДАД - у 22 (88%), у 20 (80%) больных был достигнут контроль САД и ДАД. Средние дозы АГП составили - для валсартана 124,8+ 40,5 мг/сут, для индапамида БК - 1,5 мг/сут, для амлодипина 6,5+3,3 мг/сут.

Антигипертензивное действие этой комбинации препаратов проявилось в статистически значимом снижении всех анализируемых показателей суточного профиля АД (табл.7). Достигнутые уровни среднего АД и ИВ АД за все исследуемые промежутки времени соответствовали критериям его хорошего контроля. Существенных изменений вариабельности АД (соответствовала норме до и после лечения) не регистрировалось. Терапия не оказывала статистически значимого влияния на ЧСС-день, тогда как имело место увеличение ЧСС-ночь. Было установлено, что рост ЧСС-ночь наблюдался у пациентов с менее выраженным снижением САД-24ч и ПАД-день в процессе лечения.

Таблица 7

Показатели суточного мониторирования АД м ЧСС на фоне длительной АГТ, основанной на комбинации АРАП и БКК, у больных с сочетанием АГ и СД тина 2 (п=25)

Показатель До лечения После лечения Л,%

ИВ САД-24ч, % Ме 39,5 (23,8-52,7) Ме 9,1 (1,5-45,7)* Ме -61,8 (-92,2--17,5)

ИВ ДАД-24ч, % Ме 27,3 (9,2-53,1) Ме 12,5(4,9-17,1)* Ме -54,2 (-81,4- -24,0)

САД-24ч, мм рт.ст. 132,3+10,8 120,0+13,7* Ме-9,2 (-15,6- -4,1)

ДАД-24 ч, мм рт.ст. 78,0+6,9 69,9+6,3* Мс -9,2 (-15,5- -2,7)

МАР-24ч, мм рт.ст. 97,6+7,6 89,6+6,6* Ме-8,5 (-16,2--3,5)

ПД 24ч, мм рт.ст. 55,1+9,6 50,9+10,6* Ме -11,1 (-14,5- 7,0)

ЧСС-24% ударов в мин 71,3+8,2 73,9+8,8 Ме 4,3 (-1,4-12,3)

ИВ САД-день, % Ме 26,9 (21,2-56,6) Ме 7,8(1,6-41,8)* Ме -62,9 (-95,3- -5,4)

ИВ ДАД-день, % Ме 15,6 (5,4-43,3) Ме 3,4 (0-9,8)* Ме -80,7 (-100--27,2)

САД-депь, мм рт.ст. 136,0+11,2 123,4+14,6* Ме -9,7 (-17,0--3,4)

ДАД-день, мм рт.ст. 81,5+7,1 72,4+7,1 * Ме-12,5 (-17,7--3,7)

МАР-день, мм рт.ст. 101,2+7,6 92,1+7,1* Ме -10,8 (-18,0--4,3)

ПД день, мм рт.ст. 55,3+9,9 51,4+9,8* Ме-10.8 (-13,9--6,5)

ЧСС-день, ударов в мин 72,3+15,0 77,1+9,2 Ме 5,1 (-2,7-12,3)

ИВ САД-ночь, % Ме 58,8 (25,0-87,5) Ме 18,8 (0-50,0)* Ме -50,4 (-100--31,2)

ИВ ДАД-ночь, % Ме 37,5(18,8-75,0) Ме 25,0(18,8-43,8)* Ме-31,7 (-69,3-6,4)

САД-ночь, мм рт.ст. 124,4+12,1 112,8+13,8* Ме -7,3 (-16,4--4,6)

ДАД-ночь, мм рт.ст. 70,2+8,0 64,2+7,1* Ме -7,8 (-16,1-0)

МАР-ночь, мм рт.ст. 89,9+8,9 84,1+7,1* Ме -7,8 (-13.2- -2,5)

ПД ночь, мм рт.ст. 56,6+8,8 51,9+9,4* Ме-11,0 (-17,3--2,5)

ЧСС-ночь, ударов в мин 63,4+7,5 66,5+8,1* Ме 5,4 (-2,8-11,6)

*- р<0,05: достоверность различий по отношению к исходным показателям.

Морфофункционалыше характеристики ОСА на фоне длительной АГТ, основанной на комбинации АРАП и БКК

Под влиянием АГТ с достижением целевых значении АД, основанной на комбинации APAII и БКК, имело место возрастание индекса distensibility от 21,6+5,4 до 29,3+8,3 10"3кПа (р<0,05) для правой ОСА и от 22,0+6,7 до 28,0+6,9 10"3кПа (р<0,05) для левой ОСА и снижение индекса жесткости ß от 6,5+1,6 до 5,6+1,6 у.е. (р<0,05) справа и от 6,6+2,1 до 5,7+1,2 у.е. (р<0,05) слева. Лечение не сопровождалось статистически значимыми изменениями ТИМ ОСА.

Влияние длительной АГТ, основанной на комбинации АРАП и БКК, на допплерографические показатели почечного кровотока, ССЭА, показатели ДРСГс 99тТс-ДТПА и СКФ

Были выявлены более низкий уровень V min на уровне дуговых ВПА и более высокие значения ПИ и РИ на всех уровнях почечного кровотока у пациентов гр. АРАП+БКК по сравнению с их величинами в группе контроля. Значения ПИ и РИ в гр. АРАН+БКК исходно были повышены у 62,5% пациентов в стволе МПА, у 60% - в сегментарных ВПА и у 66,7% - в дуговых ВПА (Лелюк С.Г., 1999; Кунцевич Г.И., Белолапотко Е.А., 1998). На фоне терапии значимой динамики показателей почечного кровотока выявлено не было (табл.8).

Таблица 8

Допплерографические показатели почечного кровотока на фоне АГТ, основанной на комбппации АРАП и БКК, у больных с сочетанием АГ и СД типа 2 (п=25)

Показатель До лечения После лечения Д,%

V max, МПА, см'с 71,0+20,5 70,5±19,3 Me -0,9 (-13,8-22,0)

V mm, MITA, см'с 22.8+7,1 23,4+9,3 Me-0,6 (-13,6-27,7)

PI, МПА, у.е. 1,37+0,25 1,39+0,28 Me 0,7 (-6,2-10,4)

RI, МПА, у.е. 0,7+0,07 0,7+0,07 Me 0 (-3,1-5,0)

V max, segm, см/с 43,0+12.8 45,8^13,8 Me 5,8 (-9,2-33,0)

V min, segm, см/с 14,ói4,3 16,1+5.1 Me 13,0 (-8,2-34,9)

14, segm. у.е. 1,25+0,26 1,25+0,24 Me -5,5 (-8,7-10,1)

RJs segm, у.е. 0,67+0,06 0,67+0,06 Me -1,6 (-4,0-4,1)

V max, arc, см'с 24,4+9,6 22,4+9,2 Me-12,0 (-37,0-39,9)

V min* arc, см/с 9,1 + 3,4 8,6+3,2 Me-11,1 (-39,3-48,7)

PI, arc, y.e. 1,15+0,19 1,14+0,23 Me-3,9 (-9,7-8,1)

RI, arc. y.e. 0,64+0,06 0,63+0,06 Me -1,7 (-4,5-0,8)

Примечание: все различия недостоверны; s - допплсрографические показатели кровотока в левой почке; segm - сегментарная ВПА; arc - дуговая ВПА.

Исходно в группе АРАН+БКК доля пациентов с МАУ была низкой - 4%, по окончанию терапии у всех пациентов ССЭА была в норме, при этом статистически значимой динамики ее выявлено не было (от 4,7 (1,0-11,2) до 7,9 (3,9-10,3) мг/сутки).

Все показатели ДРСГ до и после лечения соответствовали норме, в процессе терапии их существенной динамики не наблюдалось. Скорость клубочковой фильтрации (по формуле Кокрофта-Гаулта) исходно и на фоне терапии не выходила за диапазон нормальных значений.

Влияние длительной АГТ, основанной на комбинации АРАП и БКК, на антропометрические показатели, состояние метаболизма и нейрогормональную регуляцию

До начала терапии ожирение было выявлено у 60% пациентов гр. АРАП+ БКК, на фоне лечения динамики антропометрических параметров не обнаружено.

Таблица 9

Показатели метаболизма на фоне длительной АГТ, основанной на комбинации АРАП и БКК, у больных с сочетанием АГ и СД типа 2 (п=25)

Показатель До лечении После лечения А,%

Гликемия натощак, ммоль/л 7,7+2,2 7,6+1,8 Ме -4,7 (-14,5-10,3)

Гликемия постпр-я, ммоль/л 10,1+3,4 9,3+3,0 Ме -6,2 (-18,9-11,8)

Инсулин базальный, мкМЕд/мл 14,8 (11,1-18,8) 10,5 (6,4-18,8) Ме-10,0 (-41,6-8,4)

Инсулин постпр-н, мкМЕд/мл 36,2 (24,8-52,3) 26,4(17,7-49,7) Ме -15,6 (-44,4-13,0)

С-пептид базальный, мкМЕд/мл 2,7(2,3-3,4) 2,9(1,8-3,6) Ме -3,4 (-25,2-24,4)

С-пептид постпр-й, мкМЕд/мл 7,0(4,5-8,9) 6,0 (3,8-9,1) Ме 2,2 (-37,2-22,4)

Индекс НОМА, у.е. 5,44 (3,4-6,8) 3,8 (2,3-5.2) Ме -23,8 (-48,1-10,8)

НЪА1с, % 8,3+1,8 7,6+2,1 Ме -2,5 (-19,0-2.8)

Общий холестерин, ммоль/л 4,9+1,0 4,9+1,2 Мс -0,6 (-10,3-9,1)

Триглицериды, ммоль/л 1,8+0,7 1,7+0,6 Ме -13,3 (-26,2-14,3)

ХС-ЛПНП, ммоль/л 2,8+0,9 2,8+1,0 Мс -2,2 (-7,4-11,6)

ХС-ЛПВП, ммоль/л 1,27+0,2 1,31+0,3 Ме 6,1 (-6,4-12,7)

ХС-ЛПНП/ХС-ЛПВП 2,3+0,8 2,2+0,8 Ме -4,7 (-16,0-7,1)

Калий, ммоль/л 4,6+0,6 4,3+0,4» Ме -4,7 (-18,4-0)

Креатиник, мкмоль/л 75,9+15,2 72,9+12,8 МсО (-15,5-4,8)

Мочевая кислота, мкмоль/л 376,5+87,3 359,8+73,2 Ме -6,3 (-12,5-7,5)

*■ Р<Р,05: достоверность различий по отношению к исходным показателям, постлр-й постпрандиальнын.

В гр. АРАП+БКК 2 (8%) больных находились на ССД, 7 (28%) получали монотерапию метформином, 1 пациент (4%) - монотерапию производным сульфонилмочевины, 1 (4%) - глимепирид в сочетании с розиглитазоном в дозе 4 мг/сут, 11 (44%) - комбинированную ССТ метформином и производным сульфонилмочевины, 2 (8%) - инсулинотерапию в сочетании с сахароснижающими препаратами, 1 (4%) - ингибитор ДПП-4 вилдаглиптин в дозе 1000 мг/сут и метформин. Средние дозы сахароснижающих препаратов составили: для метформина - 1700 (1200-1700) мг/сут, для гликлазида -30 (30-30) мг/сут, для глибенкламида 10 (7,5-10,5) мг/сут, для глимепирида 4 (4-5) мг/сут. Под влиянием терапии показатели углеводного, липидного

обменов, уровни креатинина, мочевой кислоты существенно не изменились (табл.9). Наблюдалось статистически значимое снижение содержания калия в сыворотке крови в пределах нормы. Индекс НОМА исходно был повышен, на фоне терапии наблюдалась тенденция к его уменьшению (р=0,07). В данной группе 10 (40%) пациентов находились на липидснижающей терапии статииами: 3 больных получали симвастатин (20 мг/сут), 6 - аторвастатин (10 мг/сут), и 1 - принимал розувасгатин (10 мг/сут).

Длительная АГТ, основанная на комбинации АРАП и БКК, не оказывала существенного влияния на концентрации альдостерона и коргизола, их исходные и достигнутые в процессе лечения уровни соответствовали норме. Активность ренина плазмы также значимо не изменялась, она исходно и после курса терапии превышала контрольные значения.

3. Клиническая эффективность длительной антигнпертензивной терапии, основанной па комбинации днгидропиридинового БКК, диуретика и бета-адреноблокатора, у больных АГ, ассоциированной с СД типа 2

Из 23 пациентов, рандомизированных в терапию, основанную на БКК, полный курс лечения закончили 22 больных. Частота побочных явлений составила 4,5% (у пациентки С., 64 лет, терапия была отменена по причине развития сильных отеков голеней). В дальнейшем эта схема лечения будет обозначаться нами как "терапия, основанная на комбинации БКК и БАБ".

Уровень офисного АД и показатели суточного профиля АД и ЧСС на фоне длительной АГТ, основанной на комбинации БКК и БАБ

Целевые значения АД были достигнуты при монотерапии амлодипином в дозе 5 мг у 2 пациентов (9,1%), при приеме двух АГП - у 6 (27,3%), 14 (63,6%) больных принимали 3 АГП (табл.10), что позволило снизить САД до целевого уровня у 20 пациентов (90,9%), ДАД - у 20 (90,9%), у 19 (86,4%) больных был достигнут контроль САД и ДАД. Средние дозы АГП составили -для амлодиишга 8,4+2,3 мг/сут, для индапамида 811 - 1,5 мг/сут, для метопролола сукцината 62,5+27,3 мг/сут.

Таблица 10

Показатели офисного АД на фоне длительной АГТ, основанной на комбинации БКК и БАБ, у больных с сочетанием АГ и СД типа 2 (п=22)

Показатель До лечения После лечения

Офисное САД, мм рт.ст. 149,6+12,3 126,5+6,2*

Офисное ДАД, мм рт.ст. 89,9+8,9 76,2+5,7*

Офисное ПАД, мм рт.ст. 59,7+11,2 50,3+5,6*

*- р£0,05: достоверность различий по отношению к исходным показателям.

Антигипертензивное действие этой комбинации препаратов проявилось в статистически значимом снижении всех анализируемых показателей суточного профиля АД (табл.11), при этом значение САД-ночь в среднем по группе не

достигло целевого уровня (<120 мм рт.ст.). Было выявлено, что достаточного снижения САД-ночь не происходило у пациентов (57,1%, п=12) с исходно более высокими значениями HbAic, ИВ САД-24ч и ПАД за все исследуемые промежутки времени. Мы показали, что у большинства пациентов, у которых в исходном состоянии значения ИВ САД-24ч, ПАД-день и ПАД-ночь превышали 50%, 52 и 56 мм рт.ст., соответственно, терапия, основанная на комбинации БКК и БАБ, не обеспечивала снижения САД-ночь до целевого уровня. Были выявлены обратные корреляционные связи д САД-ночь с исходными уровнями основных показателей СМАД - ИВ САД и ДАД, САД, ДАД, MAP (сутки, день, ночь) (R=0,53-0,71, р<0,05 во всех случаях).

Таблица 11

Показатели суточного монигорировання АД и ЧСС на фоне длительной АГТ, основанной на комбинации БКК и БАБ, у больных с сочетанием ЛГ и СД типа 2 (п=22)

Показатель До лечения После лечения Д,%

ИВ САД-24ч, % Me 56,3 (28,9-82,8) Me 24.0(12,9-38,8)* Me -47,3 (-62,6- -27,2)

ИВ ДАД-24ч, % Me 31,0 (11,1-61,8) Me 15,9(9,3-25,0)* Me-26,8 (-54,5-1,1)

САД-24ч, мм рт.ст. 138,1+14,7 125,2+7,5* Me-8,3 (-10,3- -4,2)

ДАД-24 ч, мм рт.ст. 81,7+11,8 74,0+7,3* Me -7,6 (-13,8--3,8)

МАР-24ч, мм рт.ст. 101,9+12,0 92,3+6,2* Me -6,8 (-12,4- -3,0)

ГЩ 24ч, мм рт.ст. 57,2+9,7 51,9+7,6* Me -9,7 (-12,4- -4,7)

ЧСС-24ч, уда рок в мин 74,8+11,1 74,0+8,4 Me-1,9 (-7,5-3,9)

ИВ САД-день, % Me 50,4 (21,7-76,2) Me 20,6 (9,1-25,0)* Me -59,5 (-72,8- -37,4)

ИВ ДАД-день, % Me 22,9 (3,6-63,3) Me 11,4(6,8-21,4)* Me -28,7 (-81,1-4,4)

САД-день, мм рт.ст. 141,4+14,8 127,6+7,8* Me-7,9 (-11,4--5,3)

ДАД-день, мм рт.ст. 85,0+12,6 77,1+7,6* Me-6,5 (-13,3--2,6)

МАР-дснь, мм рт.ст. 105,2+12,6 95,2+6,6* Me -7,6 (-12,7- -4,0)

ПД день, мм рт.ст. 57,0+9.2 51,4+7.4* Me-10,3 (-13,1--2,4)

ЧСС-день, ударов в мин 78,0+11,6 76,3+8,5 Mc -2,4 (-7,0-2,5)

ИВ САД-ночь, % Me 87,5 (46,2-100) Me 40,7 (25,0-75,0)* Me -35.5 (-68,7- -14,3)

ИВ ДАД-ночь, % Mc 56,3 (12,5-75,0) Me 33,3 (18,8-50,0)* Mc -40,0 (-60,0-0)

САД-ночь, мм рт.ст. 131,4+16,6 120,2+10,9* Me -8,5 (-15,3--3,0)

ДАД-ночь, мм рт.ст. 74,1+12,4 67,5+8,5* Me-11,1 (-17,1--1,4)

МАР-ночъ, мм рт.ст. 94,4+12,6 86,3+8,3* Me-9,7 (-16,8-0)

ПД ночь, мм рт.ст. 59,2+10,8 55,0+8,7* Me-7,2 (-14,1--0,8)

ЧСС-иочь, ударов в мин 66,7±9,7 67,8+8,5 Me-2,1 (-9,5-8,1)

* - Р50,05: достоверность различий по отношению к исходным показателям.

В отличие от достигнутых величин ИВ САД-день и ИВ ДАД-день, достигнутые значения ИВ САД-ночь и ИВ ДАД-ночь превышали целевые уровни. Лечение не оказывало статистически значимого влияния на ЧСС и вариабельность АД (соответствовала норме до и после лечения).

Морфофупкционалыше характеристики ОСА па фоне длительной АГТ, основанной па комбинации БКК и БАБ

Под влиянием АГТ с достижением целевых значений АД, основанной на комбинации БКК и БАБ, индекс растяжимости с]1я1еп51ЬЛ]1у в среднем по группе возрастал от 21,3+6,8 до 28,4+8,2 10"3кПа (р<0,05) для правой и от 20,4+5,3 до 26,1+7,2 10"3кПа (р<0,05) для левой ОСА. Существенных изменений значений индекса жесткости р и ТИМ ОСА выявлено не было.

Влияние длительной АГТ, основанной на комбинации БКК и БАБ, на допплерографнческне показатели почечного кровотока, ССЭА, показатели ДРСГс 99тТс-ДТПА и СКФ

Нами были выявлены более высокие исходные уровни ПИ и РИ на всех уровнях почечного кровотока (р<0,05) у пациентов гр. БКК+БАБ по сравнению с их значениями в группе контроля. Значения ПИ и РИ в гр. БКК+БАБ исходно были повышены у 55% пациентов в стволе МПА, у 59,1% -в сегментарных и у 61,9% - в дуговых ВПА (Лелюк С.Г., 1999; Кунцевич Г.И., Белолапотко Е.А., 1998).

Таблица 12

Допплерографнческне показатели почечного кровотока на фоне длительной АГТ, основанной на комбинации БКК и БАБ, у больных с сочетанием АГ и СД типа 2 (п=22)

Показатель До лечения После лечения А,%

V max, М11А, см 'с 75,5125,0 71,5118,6 Me-5,5 (-19,3-11,5)

V min, MIIA, см/с 25,4110,0 23,2+5,7 Me -11,4 (-21,9-28,8)

Р1„МПА,у.с. 1,24+0,19 1,36+0,21* Me 9,1 (-0,7-19,1)

RI. МПА, у.е. 0,67+0,05 0,69+0,06 Me 1,6 (-1,4-5,1)

V тах„ segm, см/с 43,7+12,4 38,9Ц0,9* Me-17,0 (-27,0-14,8)

V roio, segm, см/с 16,0+4,4 14,2+4,2* Me-13,3 (-24,8-2,9)

PIS segm, у.с. 1,17+0,2 1,21+0,2 Me 2,9 (-2,4-10,4)

RI, segm, у.е. 0,65+0,06 0,66+0,06 Me 0 (-1,5-2,9)

V maxs arc, см/с 26,8+8,1 24,2+10,3 Me-10,7 (-29,8-0,4)

V min, arc, см/с 10,5+3,2 8,9+2,2 Me -11,4 (-33,3-6,2)

PIS arc, y.с. 1,10+0,19 1,1610,19* Me 7,2 (0,9-12,8)

Rls arc, y.е. 0,63+0,06 0,64+0,06* Me 1,7(0-4,8)

* - р0,05: достоверность различии по отношению к исходным показателям; s -допплерографнческне показатели кровотока н левой почке; segm -- сегментарная ВПА; arc - дуговая ВПА.

Под влиянием терапии было зарегистрировано падение V тах и V min (р<0,05) на уровне сегментарных ВПА (табл.12). Наблюдалась негативная динамика ВПСС - значение ПИ возросло от 1,24+0,19 до 1,36±0,21 на уровне МПА и от 1,10+0,19 до 1,16+0,19 на уровне дуговых ВПА, где также наблюдался рост РИ (р<0,05). Было выявлено, что рост РИ наблюдался у пациентов (61,9% - п=13) с более высокими уровнями ИВ САД-ночь, САД-ночь и ДАД-

ночь на фоне терапии. Мы показали, что у подавляющего большинства пациентов, у которых достигнутые значения ИВ САД-ночь, САД-ночь и ДЛД-ночь превышали 38%, 119 и 68 мм рт.ст., соответственно, лечение, основанное на комбинации БКК и БАБ, сопровождалось ростом ВГ1СС на уровне дуговых ВПА.

Исходно доля пациентов с МАУ в данной группе была низкой - 9%, по окончанию терапии она не изменилась; статистически значимой динамики ССЭА также отмечено не было (от 6,6 (3,5-14,7) до 6,2 (1,6-9,2) мг/сутки).

До начала лечения наблюдалось незначительное повышение значения Т1/2 для левой почки, оно составило 18,1+8,3 мин (>18,0 мин), все остальные показатели ДРСГ соответствовали норме. На фоне терапии был выявлен рост общей СКФ (от 87,6+21,2 до 109,0+22,3 мл/мин) и раздельной СКФ (р<0,05 во всех случаях), другие показатели ДРСГ значимо не изменились. Исходный уровень СКФ (по формуле Кокрофта-Гаулта) в гр. БКК+БАБ составил 115,1+ 20,6 мл/мин, через 30-32 нед лечения - 123,8+24,5мл/мин, что отражало рост этого показателя (р<0,05).

Влияние длительной АГТ, основанной на комбинации БКК и БАБ, на антропометрические показатели, состояние метаболизма и нейрогуморальную регуляцию

Таблица 13

Показатели метаболизма на фоне длительной АГТ, основанной на комбинации БКК и БАБ, у больных с сочетанием АГ и СД типа 2 (п=22)

Показатель До лечения После лечения А,%

Гликемия натощак, ммоль/л 7,6+2,1 7,7+2,4 Ме -6,9 (-14,4-20,6)

Гликемия постпранднальная, м.моль/л 10,2+4,9 9,2+3,9 Мс -3,8 (-23,6-5,9)

Инсулин банальный, мкМЕд/мл 11,9 (9,3-15,6) 11,3 (8,4-15,5) Ме-15,2 (-34,4-27,0)

Инсулин постпр-н, мкМЕд/мл 26,8 (22,8-40,8) 38,9 (24,8-52,3) Ме 5,3 (-30,2-100,7)

С-пептид базальный, мкМЕд/мл 2,9 (2,3-3,6) 3,0 (1,9-3,6) Ме 0,6 (-27,7-34,4)

С-нентид постир-й, мкМЕд/мл 6,0 (4,4-7,8) 6,7 (5,0-8,4) Ме -0,4 (-16,5-49,6)

Индекс НОМА, у.е. 3.6 (2,8-6,2) 3,3 (2,7-4,5) Ме-15,6 (-48,5-44,9)

НЬА1с, % 8,3+1,8 8,1+2,4 Ме-2,8 (-16,3-13,2)

Общий холестерин, ммоль/л 5,5+0,9 5,5+0,9 Ме 1,2 (-8,9-3,6)

Триглицериды, ммоль/л 1,8+0,6 1,9+0,7 Ме 5,7 (-29,3-27,0)

ХС-ЛПНП, ммоль/л 3,3+0,7 3,3+0,9 Ме -5,6 (-16,3-10,8)

ХС-ЛПВП, ммоль/л 1,32+0,4 1,35+0,4 Ме 2,8 (-2,8-8,4)

ХС-ЛГ1НП/ХС-ЛШШ 2,7+1,0 2,6+1,0 Ме -6,3 (-25,3-8,9)

Калин, ммоль/л 4,2+0,3 4,1+0,4 Ме -2,5 (-11,1-7,3)

Креатишш, мкмо-':ь/л 73,2+11,9 68,6+14,2* Ме-10,4 (-14,9-1,5)

Мочевая кислота, мкмоль/л 341,1+66,1 354,4+89,7 Ме 2,1 (-9,8-12,5)

*- К®,05: достоверность различий по отношению к исходным показателям, постпр-й -постирандиальным.

До начала лечения ожирение было определено у 77,3% пациентов гр. БКК+БАБ, на фоне терагтин антропометрические показатели не изменились.

В гр. БКК+БАБ 4 (18,2%) больных находились на ССД, также 4 пациента (18,2%) получали монотерапию метформином, 9 (40,9%) - комбинированную ССТ метформином и производным сульфонилмочевины, 1 - монотерапию глибенкламидом, 2 (9,1%) - иисулштотерапию и сахароснижающие препараты,

1 - только инсулинотерапию и еще 1 - эксенатид 10 мкг/сут в комбинации с глибенкламидом и метформином. Средние дозы составили: для метформина -1100 (925-1700) мг/сут, для гликлазида - 30 (30-30) мг/сут, для глнбенкламида -6,25 (3,5-10,0), для глимепирнда - 4 (4-4) мг/сут. В процессе лечения существенных изменений показателей углеводного и липидного обменов, уровней калия и мочевой кислоты не происходило (табл.13). Индекс НОМА до начала терапии был повышен (3,6 (2,8-6,2) у.е.), в процессе лечения его значимой динамики не определялось.

Восемь (36,4%) пациентов находились на липидснижающей терапии статинами, при этом 6 получали аторвастатпн в средней дозе 15,8 мг/сут и

2 больных - розувастатин в средней дозе 15 мг/сут. Отмечалось снижение концентрации креатинина в сыворотке крови в пределах контрольных значений (р<0,05), что имело корреляционные связи с динамикой СКФ (по формуле Кокрофта-Гаулта) (11=-0,80, р<0,001).

На фоне длительной АГТ, основанной на комбинации БКК и БАБ, наблюдалось падение уровня кортизола и АРП. Так, медианные значения содержания кортизола в плазме кровн снижались от 398,5 (320,6-507,0) до 266,7 (213,8-400,9) нмоль/л, АРП - от 5,3 (3,6-6,2) до 0,8 (0,5-2,8) нг/мл/час (р<0,05 в обоих случаях). Содержание в плазме крови альдостерона статистически значимо не изменялось. Исходные и достигнутые уровни альдостерона и кортизола в плазме крови соответствовали норме. Активность ренина плазмы исходно была повышена, в процессе терапии она нормализовалась.

4. Сравнительная оценка клппической эффективности трех схем длительной комбинированной АГТ, основанной на ИАПФ, АРАП и днгидропприди новом БКК у больных АГ, ассоциированной с СД типа 2

Сравнительная оценка динамики офисного АД и показателей суточного мониторировання АД и ЧСС на фоне трех схем комбинированной АГТ

Достоверной разницы в частоте достижения целевых значений офисного АД между тремя группами больных выявлено не было. При этом доля пациентов, получавших комбинацию из двух АГП оказалась выше, а из трех -ниже, в гр. ИАПФ+БКК по сравнению с гр. БКК+БАБ - 59,1% против 27,3% (р<0,05) и 39,1% против 63,6% (р=0,07), соответственно. Исходные и достигнутые уровни офисного АД, а также его дельты на фоне терапии, в трех группах больных существенно не различались.

Таблица 14

Сравнительная характеристика изменений параметров СМАД на фоне трех схем комбинированной АГТ у больных с сочетанием АГ и СД типа 2

Показатель ИАПФ+БКК (п=22) APAII+EKK (n=25) БКК+БАБ (n=22) P

А ИВ САД-24ч, % Me -66,8 (-84,4- -54,8) Me-61.8 (-92,2--17,5) Me -47,3 (-62,6- -27,2) P2-0,01

А ИВ ДАД-24Ч, % Me -72,2 (-84,3- -52,5) Me -54,2 (-81,4- -24,0) Me -26,8 (-54,5-1,1)

А САД-24ч, % Me-11,6 (-16,2--7,9) Me -9,2 (-15,6- -4Д) Me -8,3 (-10,3--4,2) P2~0,05

Д ДАД-24ч, % Me-11,8 (-14,7- -8,4) Me -9,2 (-15,5--2,7) Me -7,6 (-13,8--3,8) нд

А ПАД-24Ч, % Me -11,1 (-14,5- -7,0) Me-11,2 (-14,6- -1,6) Me -9,7 (-12,4--4,7) НД

Д ЧСС-24ч, % Me 1,3 (-5,6-4,2) Me 4,3 (-1,4-12,3) Me -1,9 (-7,5-3,9) нд

А ИВ САД-дснь, % Me -78,6 (-90,7--41,7) Me -62,9 (-95,3- -5,4) Me -59,5 (-72,8- -37,4) нд

А ИВ ДАД-день, % Me -74.2 (-93,7--51,2) Me -80,7 (-100,0--27,2) Me -28,7 (-81,1-4,4) P2~0,02

А САД-день, % Me-13,2 (-14,8- -8,9) Me -9,7 (-17,0--3,4) Me -7,9 (-11,4--5,3) нд

Д ДАД-день, % Me -13,5 (-15,3- -7,6) Me -12,5 (-17,7--3,7) Me -6,5 (-13,3--2,6) P2-0.03

А ПАД-день, % Me -10,8 (-13,9--6,5) Me-8,8 (-16,5-1,0) Me -10,3 (-13,1--2,4) нд

Д ЧСС-день, % Me 1,4 (-5,4-6,5) Me 5,2 (-2,7-12,3) Me -2,4 (-7,0-2,5) нд

А ИВ САД-ночь, % Me -63,3 (-85,8--31,2) Me -50,4 (-100--31,2) Me -35,5 (-68,7--14,3) нд

А ИВ ДАД-ночь, % Me -66,7 (-82,1--29,6) Me-31,7 (-69,3- -6,4) Me -40,0 (-60,0-0) Р1=0,02

А САД-ночь, % Me -11,3 (-16,9- -9,2) Me -7,3 (-16,4- -A,в) Me -8,5 (-15,3--3,0) Р2-;0,02

Д ДАД-ночь, % Me-12,7 (-16,2--5,3) Me-7,8 (-16,1-0) Me-11,1 (-17,1--1,4) нд

А ПАД-ночь, % Me -11,0 (-17,3- -2,5) Me -8,7 (-14,9--1,2) Me -7,2 (-14,1--0,8) нд

А ЧСС-ночь, % Me-2,1 (-9,5-8,1) Me 5.4 (-2,8-11,6) Me 3,9 (-7,4-9,2) PI-0,04

В таблице Р1 - р<0,05 - достоверность различий при сравнении значений показателя в группах ИАПФ+БКК и АРАН+БКК, Р2 - р<0,05 - в группах ИАПФ+БКК и БКК+БАБ, РЗ - р<0,05 - в группах АРА11+БКК и БКК+БАБ; нд - не достоверно.

Причиной более высоких значений САД-ночь на фоне терапии в гр. БКК+БАБ, вероятно, является возрастание активности интраренальной РААС (Wagner С., 1998; Mackie F.E., 2002) под влиянием дигидропиридинового БКК и меньшее гипотензивное действие БАБ в ночные часы (Munakata M., 1992). Более сильное урежение эпизодов ночной диастолической АГ в гр. ИАПФ+ БКК в сравнении с гр. АРАИ+БКК, может быть обусловлено дополнительным

воздействием ИАГ1Ф на калликреин-кининовую систему, что позволяет препаратам этого класса оказывать более выраженное и, возможно, более стабильное в течение суток влияние на состояние нейрогуморальных систем и регуляции АД.

Гипотензивное действие терапии, основанной на комбинации АР АН и БКК, сопровождалось увеличением ЧСС-ночь, его дельта превышала таковую в гр. ИАПФ+БКК (р=0,04), что отражает, по-видимому, более сильную способность ИАПФ к нормализации симпатической активности в сравнении с АРАН.

Сравнительная оценка динамики морфофупкциональных показателей ОСА на фоне трех схем комбинированной АГТ

На фоне лечения во всех группах наблюдался рост значений индекса Ш51еп81Ы1ку, статистически значимое снижение значений индекса жесткости р было выявлено только в гр. АРАП+БКК. Лечение не сопровождалось существенными изменениями ТИМ ОСА ни в одной из групп.

Сравнительная оценка динамики допплерографических показателей почечного кровотока, ССЭА, показателей ДРСГ с 99тТс-ДТПА и СКФ па фоне трех схем комбинированной АГТ

Таблица 15

Сравнительная характеристика изменепий допплерографических показателей почечного кровотока на фоне трех схем АГТ у больных с сочетанием АГ и СД типа 2

Показатель ИАПФ+БКК (n=22) АРАП+БКК (n=251 БКК+БАБ (п=22) P

Д V max, MIIA,% Me 9,4 (-11,3-21,9) Me -0,9 (-13,8-22,0) Me-5,5 (-19,3-11,5) НД

Д V min, МПА, % Me 10,5 (-8,9-27,5) Me -0,6 (-13,6-27,7) Me-11,4 (-21,9-28,8) НД

Д PI, МПА, % Me 5,7 (-3,5-19,2) Me 0,7 (-6,2-10,4) Me 9,1 (-0,7-19,1) ид

Д RI, МПА. % Me 0 (-4,4-5,8) Me 0 (-3,1-5,0) Me 1,6 (-1,4-5,1) НД

Д V max.. segm, % Me -0,2 (-16,7-19,9) Me 5,8 (-9,2-33,0) Me-17,0 (-27,0-14,8) P2-0.03

Д V mins segm, % Me 13,8 (-8,7-36,2) Me 13,0 (-8,2-34,9) Me-13,3 (-24,8-2,9) PI =0,007

Д PIS segm, % Me 2,1 (-5,5-9,8) Me -5,5 (-8,7-10,1) Me 2,9 (-2,4-10,4) НД

Д RIS segm, % Me -3,0 (-6,2-1,6) Me-1,6 (-4,041) Me 0 (-1,5-2,9) Pl-0,03

Д V max, arc, % Me 6,0 (-21,9-24,5) Me-12,0 (-37,0-39,9) Me-10,7 (-29,8-0,4) ИД

A V inin, arc, % Me 14,1 (-11,2-42,8) Me-11,1 (-39,3-48,7) Me-11,4 (-33,3-6,2) Pl-0,03

A PIS arc, % Me 1,4 (-8,9-5,7) Me-3,9 (-9,7-8,1) Me 7,2(0,9-12,8) P2=0,02

Д RIS arc, % Me-1,5 (-4,7-1,4) Me-1,7 И,5-0,8) Me 1,7 (0-4,8) Pl-0,01

В таблице Р1 -р<0,05 - достоверность различий при сравнении значений в группах ИАПФ+БКК и БКК+БАБ, Р2 - р<0,05 - в группах АРАП+БКК и БКК+БАБ; нд - не достоверно; s -допплерографические показатели кровотока в левой почке; segm - сегментарная ВПА; arc - дуговая ВПА.

В отличие от двух других схем лечения, в гр. ИАПФ+БКК регистрировалась нормализация значений РИ на уровне сегментарных ВПА, кроме того определялась значимая разница при сравнении дельт РИ на уровне сегментарных ВПА с гр. БКК+БАБ. И, напротив, в гр. БКК+БАБ лечение сопровождалось возрастанием ВПСС в МПА и дуговых ВПА, а также снижением V тах и V min в сегментарных ВПА. Статистический анализ подтвердил различия между динамикой ПИ на уровне дуговых ВПА между группами БКК+БАБ и АРАИ+БКК, и изменениями РИ на том же уровне в группах БКК+БАБ и ИАПФ+БКК (табл.15). Противоположная динамика прослеживалась и при сравнении динамики V min в дуговых ВПА в rp. ИАПФ+БКК и гр. БКК+БАБ (р<0,05).

Выявленная корреляционная связь динамики РИ в сегментарных ВПА с его исходным уровнем в гр. ИАПФ+БКК подтверждает данные о том, что изменения ВПСС под влиянием терапии ИАПФ определяются исходным состоянием плазменной и интраренальной РААС (Parving H.H., 1995; Кошельская O.A., 2005). Степень возрастания ВПСС на фоне терапии, основанной на БКК и БАБ, была тем больше, чем меньше корригировалась ночная АГ, что, по-видимому, является отражением активации тканевой внутрипочечной РААС под влиянием амлодипина и подтверждает единичные литературные данные, существующие на этот счет (Wagner С., 1998; Mackie F.E., 2002). У части больных в гр. БКК+ БАБ наблюдалось умеренное снижение регионарного ВПСС при реализации выраженного антипшертензивного эффекта, по-видимому, за счет устранения реналыюй вазоконстрикции.

Различий между среднемедианными значениями ССЭА в трех группах до и после терапии выявлено не было, динамики ССЭА не отпределялось.

Сравнительная оценка влияния трех схем длительной АГТ на показатели ДРСГ не выявила различий между ними. В отличие от лечения, основанного на блокаторах РААС, в гр. БКК+БАБ наблюдался рост СКФ (по данным ДРСГ и по формуле Кокрофта-Гаулта). Направленность динамики расчетной СКФ в группах БКК+БАБ и ИАПФ+БКК была противоположной. Так, дельты СКФ составили 7,1 (3,7-16,2)% против -1,2 (-8,4-5,3)% (р=0,002).

Сравнительная оценка динамики антропометрических показателей, состояния метаболизма и нейрогуморальной регуляции на фоне трех схем комбинированной АГТ

В отличие от двух других схем терапии, в гр. ИАПФ+БКК, наблюдалось статистически значимое снижение веса пациентов, что подтверждает данные метаанализа Sharma A. et al. (2001), степень снижения массы тела была значимо выше таковой в гр. АРАП+БКК.

Более выраженное влияние терапии, основанной на комбинации ИАПФ и БКК, в сравнении с базированной на комбинации APAII и БКК, на уровень HbAic, по-видимому, обусловлено, потенцированием эндогенных кининов под воздействием ИАПФ (Fukuda N., 2001; Shieh S., 2003). В гр. БКК+БАБ отмечалось снижение концентрации креатинина в сыворотке крови (причиной этого, по-видимому, была выраженная ренальная вазодилатация) - дельта его

снижения была максимальной (р=0,01 при сравнении с гр. ИАПФ+БКК). Различий при сравнении динамики других метаболических показателей выявлено не было.

На фоне длительной АГТ, основанной на комбинации ИАПФ и БКК, наблюдалось статистически значимое возрастание уровня альдостерона в плазме крови - дельта его была равна 47,8 (27,8-131,0)% и превышала таковые в группах АРАП+БКК (-5,7 (-46,0-74,7)%, р-0,04) и БКК+БАБ (-31,2 (-59,9-41,1)%, р=0,01), однако, стоит отметить, что рост концентрации альдостерона происходил в пределах контрольных значений. Наше наблюдение, вероятно, обусловлено, развитием так называемого феномена "ускользания ангиотензина II" вследствие увеличения его синтеза по альтернативным путям в процессе длительного приема ИАПФ с последующим ростом секреции альдостерона (Cicoira М., 200!; Sato А., 2003; Schjoedt K.J., 2010). Снижение концентрации кортизола в пределах нормы было выявлено в гр. БКК+БАБ, определялась разница при сравнении ее дельт в этой группе и гр.АРАП+БКК. Кроме того, терапия, основанная на комбинации БКК и БАБ, сопровождалась падением АРП от исходно повышенных до нормальных значений, вследствие чего имела место статистически значимая разница между ее дельтой в данной группе (-80,7 (-91,7- -26,7)%) и в группах ИАПФ+БКК (-12,9 (-55,6-52,5)%, р-0,01) и АРАН+БКК (8,7 (-80,2-136,2)%, р=0,03). Данный факт, по-видимому, был связан с приемом большинством пациентов данной группы метопролола сукцината, снижающего высвобождение ренина из клеток юкстагломерулярного аппарата.

5. Влияние длительной антнгинертензивной терапии, основанной на комбинации блокатора РААС, диуретика и дигндропиридинового БКК у больных АГ, ассоциированной с СД типа 2, па уровень офисного АД, параметры суточного профиля АД н метаболические показатели

Мы объединили гр. ИАПФ+БКК и гр. АРАП+БКК в гр. БлРААС+БКК, ее составили 47 пациентов (57,2+6,6 лет, м/ж 16/31). На фоне применения комбинации блокаторов РААС с инданамидом SR целевые уровни АД (САД и ДАД) достигались у 56,5% больных, после добавления к лечению амлодипина 5-10 мг/сутки - в 86,7% случаев. Офисное АД снизилось от 149,5+12,0/90,0+ 8,3 до 125,0+7,6/76,8+4,9 мм рт.ст (р<0,05), АД-24ч - до 120,1±10,0/71,7+ 6,9 мм рт.ст. Стабилизация показателей суточного профиля АД на более низком не сопровождалась существенными изменениями ЧСС у пациентов. Закономерно, что доля пациентов с АГ 1-й степени оказалась выше, а с АГ 2-й степени - ниже в подгруппе, получавших "двойную" комбинацию, по сравнению с таковой, находившихся на "тройной" терапии (69,2% против 50% и 30,8% против 35%, соответственно). Только среди пациентов, у которых лечение проводилось тремя АГП, в исходном состоянии имела место АГ 3-й степени (в 15% случаев). Было установлено, что у большинства пациентов, у которых в исходном состоянии офисные и среднесуточные значения САД превышали 150 мм рт.ст. и 134 мм рт.ст., соответственно, лишь комбинации

блокаторов РААС с инданамидом SR было недостаточно для достижения целевого уровня АД, тогда как включение в схему терапии этих больных амлодишша (5-10мг/сутки) позволяло добиться оптимального снижения АД.

На фоне АГГ в среднем по ipynrie определялось снижение уровня HbAic от 7,9+2,0 до 7,2+2,0% (р=0,01), имела место тенденция к уменьшению значений индекса НОМА от 4,1 (2,7-5,9) до 3,8 (2,3-5,2) и увеличению содержания ХС-ЛПВП в сыворотке крови от 1,26+0,2 до 1,32+0,3 ммоль/л (р=Ч),08 в обоих случаях). Однако на фоне "двойной" терапии (блокатор РААС + индапамид SR) статистически значимых изменений метаболических показателей не было, в то время как у пациентов, получавших комбинацию из трех препаратов, включая амлодипин, имело место уменьшение уровня HbAic в сыворотке крови от 8,1+2,2 до 7,0+2,3% (р=0,01), отношения ХС-ЛПНП/ХС-ЛПВП - от 2,4+0,9 до 2,3+1,0 (р=0,05) и прирост концешрации ХС-ЛПВП от 1,29+0,2 до 1,45+ 0,3 ммоль/л (р=0,006).

Нами бьш разработан алгоритм назначения комбинированной антигипертензивной терапии у больных с сочетанием АГ и СД типа 2 (рис.2).

Рис.2. Алгоритм назначения комбинированной антигипертензивной терапии пациентам с сочетанием АГ и СД типа 2.

ВЫВОДЫ

1. Несмотря на то, что все три использованные патогенетически обоснованные схемы длительной АГТ, основанные на комбинации ИАПФ или APAII с дигидропиридиновым БКК, и дигидропиридинового БКК с кардиоселективным БАБ, у подавляющего большинства пациентов АГ и СД типа 2 позволяют достигать целевого уровня офисного АД (менее 130/80 мм рт.ст.), они оказывают различное влияние на состояние нейрогуморальной регуляции, суточного профиля АД, метаболического контроля и ренальной гемодинамики.

2. Антигипертензивная терапия, основанная на комбинации амлодипина и метопролола сукцината, в отличие от комбинации блокаторов РААС (периндоприла аргинина или валсартана) и амлодипина, у большинства пациентов с АГ и СД типа 2 способствует росту СКФ и ВПСС, а также в существенно меньшей степени корригирует ночную систолическую АГ. Снижение исходно повышенной интрареналыюй резистивности при использовании БКК и БАБ достигается только в случае полной коррекции уровня ночной АГ л продолжительности ночной систолической АГ.

3. У больных АГ, ассоциированной с СД типа 2, основанная на комбинации периндоприла аргинина и амлодипина терапия, имеет ряд преимуществ во влиянии на показатели нейрогуморальной и метаболической регуляции, в сравнении с сочетанным использованием валсартана и амлодипина, способствуя снижению массы тела, улучшению гликемического контроля, более эффективной коррекции продолжительности ночной диастолической АГ и ЧСС в период сна, а также нормализации исходно повышенного периферического сопротивления кровотоку на уровне сегментарных ВПА.

4. Достижение целевого уровня АД при использовании всех трех схем АГТ в равной степени сопровождается снижением исходно повышенной локальной жесткости стенки ОСА у больных АГ, ассоциированной с СД.

5. У больных АГ, ассоциированной с СД типа 2, использованные схемы комбинированной АГТ оказывают неодинаковое влияние на состояние активности плазменной РААС: наиболее значительная степень снижения АРП документирована в отсутствие блокаторов РААС - на фоне АГТ, основанной на комбинации БКК и БАБ.

6. Прогностическими факторами характера влияния на ренальную гемодинамику терапии, основанной на комбинации БКК и БАБ, у больных с сочетанием АГ и СД типа 2, являются продолжительность среднесуточной систолической АГ и величина ПАД в дневное и ночное время до начала лечения.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Достижение целевых значений АД<130/80 мм рт.ст. у больных АГ, ассоциированной с СД типа 2, при назначении двухкомпонентной АГТ наиболее вероятно при использовании комбинации блокатора РААС (периндоприла аргинина или валсартана) и индаиамида SR, в сравнении с комбинацией амлодипина и индапамида SR, на фоне которой для адекватного контроля АД у большинства больных СД типа 2 требуется добавление третьего АГП.

2. В случае, если исходные значения продолжительности ночной систолической АГ превышают 50%, а уровни НАД в дневное и ночное время составляют более 52 и 56 мм рт.ст., соответственно, комбинированная АГТ амлодипином, индапамидом SR и метопрололом сукцинатом, в отличие от лечения, основанного на блокаторах РААС, у большинства пациентов СД не обеспечивает полной коррекции ночной систолической АГ и нарушений ренальной гемодинамики.

3. Недостаточная коррекция ночной АГ (при достигнутых значениях ИВ САД-ночь>38%, САД-ночь>119 мм рт.ст. и ДАД-ночь>68 мм рт.ст.) на фоне комбинированной AIT амлодипином, индапамидом SR и метопролола сукцинатом у большинства пациентов СД типа 2 сопровождается возрастанием периферического сопротивления кровотоку на уровне внутрипочечных артерий в процессе лечения.

4. У большинства пациентов СД типа 2 с исходными значениями офисного САД и САД-24ч выше 150 мм рт.ст. и 134 мм рт.ст., соответственно, одной лишь комбинации блокатора РААС (периндоприла аргинина или валсартана) с индапамидом SR не достаточно для достижения целевого уровня АД, тогда как дополнение терапии амлодипином позволяет добиться его оптимального снижения.

5. Длительный (в течение 30-32 недель) прием амлодипина в комбинации с индапамидом SR и метопролола сукцинатом у больных АГ и СД типа 2 является метаболически нейтральным, тогда как АГТ, основанная на блокаторах РААС (периндоприла аргинине или валсартане), индапамиде SR и амлодипине, оказывает благоприятное воздействие на состояние метаболизма. Достигающиеся при этом улучшение гликемического контроля, тканевой инсулиночувствительности и тенденция к возрастанию содержания ангиатерогенной фракции холестерина крови реализуются, главным образом, за счет включения в терапию амлодипина.

6. Ультразвуковая допплерография внутрипочечного кровотока позволяет выявить существенные различия во влиянии трех использованных режимов комбинированной АГТ на кровоснабжение почек у больных АГ, ассоциированной с СД типа 2, и может быть рекомендована для оценки клинического значения недостаточной коррекции ночной АГ у этой категории пациентов.

7. Расчет СКФ по формуле Кокрофта-Гаулта и проведение ДРСГ с 99тТс-ДТПА в равной степени характеризуют количественную динамику фильтрационной функции почек в процессе комбинированной АГТ у больных АГиСД.

Список печатных работ, опубликованных по теме диссертации

1. Журавлёва O.A. Особенности допплерографических показателей внутрипочечного кровотока при сахарном диабете типа 2 и его ассоциации с артериальной гипертонией. / Кошельская O.A., Журавлёва O.A., Карпов P.C. II Артериальная гипертензия. 2009. - Т.15. - №6. - С.652-659.

2. Журавлёва O.A. Антагонисты рецепторов ангиотензина II в лечении больных артериальной гипертонией и сахарным диабетом. / Журавлёва O.A., Кошельская O.A. // Сибирский медицинский журнал (Томск). 2009. -№3.-С.110-119.

3. Журавлёва O.A. Влияние комбинированной антигипертензивной терапии с достижением целевых значений артериального давления на состояние ренальной гемодинамики у больных сахарным диабетом типа 2. / Журавлёва O.A., Кошельская O.A. II Сибирский медицинский журнал (Томск). 2011.- №3 (1). - С. 19-24.

4. Журавлёва O.A. Эффективность комбинированной антигипертензивной терапии, основанной на двух вариантах блокады ренин-ангнотензин-альдостероновон системы или антагонистах кальция, с достижением целевою уровня артериального давления у больных сахарным диабетом. / Журавлёва O.A., Кошельская O.A. // Сибирский медицинский журнал (Томск). 2011,- Т.26. - №4 (2). - С.86-90.

5. Журавлёва O.A. Влияние комбинированной антигипертензивной терапии с достижением целевых значений артериального давления на внутрипочечное сосудистое сопротивление у больных сахарным диабетом типа 2. / Журавлёва O.A., Кошельская O.A. // Кардиоангнология и ревматология. - 2011. -№1-2. - С.62-72.

6. Журавлёва O.A. Состояние внутрипочечного кровотока и скорость суточной экскреции альбумина при сахарном диабете типа 2 и его ассоциации с артериальной гипертонией. / Журавлёва O.A., Кошельская O.A. // ''Актуальные вопросы клинической и экспериментальной эндокринологии" Материалы межрегиональной научно-практической конференции с международным участием. Томск. 2010. С. 18.

7. Журавлёва O.A. Влияние различных схем комбинированной антигипертензивной терапии с достижением целевых значений артериального давления на состояние ренальной гемодинамики у больных сахарным диабетом типа 2. / Журавлёва O.A. // НИИ кардиологии СО РАМН, Совет молодых ученых, "Актуальные вопросы клинической и экспериментальной кардиологии" (сборник статей). Томск. 2011. С. 17-18.

8. Журавлёва O.A. Влияние комбинированной антигипертензивной терапии на состояние ренальной гемодинамики у больных сахарным диабетом типа 2. / Журавлёва O.A., Кошельская O.A. // Сборник материалов IV Съезда кардиологов Сибирского Федерального округа "Сердечно-сосудистые заболевания: от первичной профилактики до высоких технологий в повседневной практике". Кемерово. 2011. С.64-65.

9. Журавлёва O.A. Оценка эффективности комбинированной антигипертензивной терапии у больных сахарным диабетом. / Журавлёва O.A., Кошельская O.A. // "Актуальные вопросы клинической и экспериментальной эндокринологии" Материалы II межрегиональной научно-практической конференции с международным участием. Томск. 26-27 октября 2011. С. 10-12.

10. Zhwavleva О. Different effects of target blood pressure achieved during combined antihypertensive therapy with and without RAAS inhibitors on intrarenal vascular resistance in hypertensive diabetic patients. / O. Koshelskaya, O. Zhuravleva, R. Karpov. // Journal of Hypertension. - 2011. - Vol.29. - e-Suppl.A. - e399.

Список сокращенны

АГ - артериальная гипертония

АГП - антигипертензивные препараты

АГТ — антипшертензивная терапия

АД - артериальное давление

АР All - антагонисты рецепторов ангиотензина II

АРП — активность ренина плазмы

БАБ - бега-адреноблокаторы

БКК - блокаторы кальциевых каналов.

ВНОК - всероссийское научное общество кардиологов

ВОЗ - всемирная организация здравоохранения

ВПА - внутрипочечная артерия

ВПСС — внутрипочечное сосудистое сопротивление

ДАД - диастолическое артериальное давление

ДПП-4 - дипегггидилпептидаза^!

ДРСГ - динамическая радионуклидная нефросцинтиграфия

ЕОАГ - европейское общество по изучению артериальной гипертонии

ЕОК - европейское общество кардиологов

ИАПФ - ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИВ - индекс времени

ИМТ - индекс массы тела

KB - коэффициент вариабельности

МАУ - микроальбуминурия

MAP - средне-гемодинамическое АД

МПА - магистральная почечная артерия

ОСА - общая сонная артерия

ОТ - окружность талии

ПАД - пульсовое артериальное давление

ПИ - пульсационный индекс

РААС - реннн-ангиотензин-альдостероновая система РИ - резистивный индекс

РНОАГ - российское научное общество по изучению артериальной гипертонии

САД - систолическое артериальное давление

СД - сахарный диабет

СКФ — скорость клубочковой фильтрации

СМАД - суточное мониторирование артериального давления

ССД - сахароснижающая диета

ССТ - сахароснижающая терапия

ССЭА - скорость суточной экскреции альбумина

ТИМ - толщина комплекса "интима-медиа" ОСА

ФК - функциональный класс

ОХ - общий холестерин

ЧСС - частота сердечных сокращений

ЭхоКГ - эхокардиография

НЬА]С - гликированный гемоглобин

PI - пульсационный индекс

R1 - резистивный индекс

V max - максимальная систолическая скорость

V min - конечно-диастолическая скорость

Подписано в печать 11.01.2012 г. Формат 60х84'/|г,. Бумага офсетная № 1. Гарнитура «Тайме». Печать ризография. Тираж 100. Заказ №2.2012

Тираж отпечатан в типографии «Иван Фёдоров» 634026, г. Томск, Розы Люксембург, 115 стр.1 Тел. (382-2)-40-71-24, тел./факс (382-2)-40-79-55 E-mail: mail@if.tomsk.ru