Автореферат и диссертация по медицине (14.01.05) на тему:Эффективность хронотерапии антагонистом кальция и бета-адреноблокатором у больных артериальной гипертонией в условиях вахтового труда в Заполярье

На правах рукописи

пошинов ФЕДОР АЛЕКСАНДРОВИЧ

ЭФФЕКТИВНОСТЬ ХРОНОТЕРАПИИ АНТАГОНИСТОМ КАЛЬЦИЯ И БЕТА-АДРЕНОБЛОКАТОРОМ У БОЛЬНЫХ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИЕЙ В УСЛОВИЯХ ВАХТОВОГО ГРУДА В ЗАПОЛЯРЬЕ

14.01.05 - кардиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

21 1ЮЯ 2013

Томск-2013 005539463

005539463

Работа выполнена в Филиале Федерального государственного бюджетного учреждения «Научно-исследовательский институт кардиологии» Сибирского отделения Российской академии медицинских наук «Тюменский кардиологический центр»

Научный руководитель: доктор медицинских наук

Шуркевич Нина Петровна

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор, Попотша Татьяна Михайловна

ГБОУ ВПО «Сибирский государственный

медицинский университет» Минздрава

России, кафедра кардиологии

факультета повышения квалификации

и профессиональной переподготовки

специалистов, профессор

Кандидат медицинских наук, ФГБУ «НИИ Пекарский Станислав Евгеньевич кардиологии» СО РАМН, отделение артериальных гипертоний, старший научный сотрудник

Ведущая организация:

Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научно-исследовательский институт медицинских проблем Севера» Сибирского отделения Российской академии медицинских наук, г. Красноярск

Защита диссертации состоится « »_2013 года в «_» часов на заседании

диссертационного совета Д 001.036.01 на базе ФГБУ "НИИ кардиологии" СО РАМН по адресу: 634012, г. Томск, ул. Киевская, 111-а.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ФГБУ "НИИ кардиологии" СО РАМН, г. Томск.

Автореферат разослан «_»_2013 года.

Ученый секретарь диссертационного совета

д-р мед. наук, профессор

Ворожцова И.Н.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы

Артериальная гипертония (АГ) характеризуется значительной распространенностью и высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений, несмотря на возможности современной антигипертензивной терапии (АГТ), поэтому остаются актуальными проблемы оптимизации лечения АГ. Распространенность АГ среди населения достигает 39.5% (Оганов Р.Г., 2010), а среди пришлого населения Севера - от 41% (Буганов A.A., 2000) до 47% (Кривощеков С.Г., 1994). Особенную значимость АГ приобретает в условиях вахтового метода труда (ВМТ) в районах Крайнего Севера. Так по данным профилактических осмотров поликлиники пос. Ямбург распространенность заболеваний, характеризующихся повышенным артериальным давлением (АД), год от года увеличивается (в 2008г - 210, в 2009г - 218, в 2010г - 224, в 2011г. - 244 случая на 1000 работающих). Несмотря на медицинский отбор при трудоустройстве, проведение ежегодных медосмотров, наличие лечебных программ, работу специально выделенной кардиологической службы распространенность АГ у работников заполярной вахты остается высокой (у 25% работников предприятия).

В регионах Крайнего Севера создаются условия для нарушения временной организации сердечно-сосудистой деятельности, обусловленные влиянием климато-географических особенностей региона. Фотопериодический статус заполярного региона (полярный день, полярная ночь) нарушает внутреннюю синхронизацию физиологических процессов и влияет на работу биологических часов организма. По мере продвижения на Север есть основания ожидать изменения со стороны центральных механизмов циркадиашюй системы из-за совокупности климатогеографических факторов (Губин Д.Г. и соавт., 2000). Механизмы нейрогормональной регуляции АД также претерпевают циркадиа1пюзависимыс изменения (HarshficldG. А. etal., 1982). Предположено, что условия заполярной вахты вызывают дизрегуляцию суточного ритма синтеза и высвобождения нейромедиаторов, модулирующих суточный ритм АД (Талон Л.И. и соавт., 2011). В результате появляются нарушения метаболизма и гемодинамические сдвиги в сторону увеличения АД и частоты сердечных сокращений (ЧСС) (Kreier F., 2003). В условиях Крайнего Севера на фоне снижения активности парасимпатического отдела и повышения активности симпатического отдела вегетативной нервной системы (ВНС) наблюдается нарушение суточного профиля АД (Провоторов В.М., 2000). Вахтовый метод труда в районах Крайнего Севера включает все факторы, влияющие на параметры биоритмов (нарушение фотопериодизма, трансмеридианные перемещения, периодические изменения суточного ритма жизнедеятельности, искусственная инсоляция) и является независимым фактором риска развития АГ (Кривощеков С.Г., 1994, 2012). Нарушения суточных ритмов АД у северных пациентов с АГ характеризуются признаками внешнего и внутреннего десинхроноза, что проявляется «плоским» типом суточной кривой, гемодинамичесюой нагрузкой в ночные часы, фазовой несогласованностью ритмов АД и ЧСС. При этом отмечена четкая связь между нарушением периодики суточных ритмов АД и струиурными изменениями миокарда (Саламатина JI.B., 2003, Буганов A.A., 2008). Изменения суточных ритмов АД могут подлежать эффективной коррекции с использованием метода хронотерапии (ХТ) (Гапон, Л.И. и соавт., 2000). Хронотерапия позволяет нормализовать не только уровень и суточный профиль, но и суточный ритм АД (Горбунов, В.М. и соавт., 2011). Благодаря этому клинический эффект достигается в

более ранние сроки, при меньших дозах препаратов и лучшей переносимости лечения (Заславская, P.M. и соавт., 2012). При использовании метода хронотерапии АГ отмечено большая степень снижения сердечно-сосудистых осложнений и поражения органов-мишеней по сравнению с традиционным назначением антигипертензивных препаратов (АГП) (Hermida, R.C., 2007). Недостаточная освещенность вопросов хронобиологии АГ, возможностей коррекции возникающего десинхроноза ритмов АД в условиях заполярной вахты, обусловили амуальность и выбор темы данного диссертационного исследования.

Цель работы

Изучить эффективность хронотерапии антагонистом кальция (амлодипин) и бета-адреноблокатором (бисопролол) с учетом хронотипов суточных ритмов АД у больных АГ в условиях вахтового труда в заполярном регионе.

Задачи исследования

1. Исследовать клинические особенности нормотензивных и гипертензивных хронотипов суточных ритмов АД, определить их прогностическое значение у лиц с нормальным АД и влияние на течение АГ у больных АГ II стадии (1 и 2 степ..) в условиях заполярной вахты (пос. Ямбург).

2. Изучить годовую динамику течения АГ, суточных профилей и хронобиологических параметров суточных ритмов АД, функциональных и структурных изменений сердца у пациентов с АГ II ст. на фоне хронотерапии амлодипином и бисопрололом в сравнении с традиционным лечением.

3. Определить показания для хронотерапии амлодипином и бисопрололом на основании различий их хронокоррегирующего действия.

Научная новизна исследования

Впервые в условиях заполярной вахты (пос. Ямбург):

- была применена в клинической практике хронобиологическая классификация хронотипов суточных ритмов АД;

- у лиц с нормальным АД и у больных АГ П стадии определена распространенность МЕЗОР-нормотензивных («нормотония» - 57.7%, «изонормотония» - 23.1%, «аллонормотония» - 15.4%) и МЕЗОР-гипертензивных («МЕЗОР АГ» - 46.8%, «апериодическая АГ» - 28.9%, «фазовая АГ» и « МЕЗОР-фазовая АГ» - 18.5%, «амплитудная АГ» - 6.5%) хронотипов суточных ритмов АД;

- дана клиническая характеристика нормотензивных и гипертензивных хронотипов суточных ритмов АД у больных АГ и у лиц с нормальным АД;

- на основании результатов годичного проспективного наблюдения доказана прогностическая значимость атипичных нормотензивных хронотипов для возникновения АГ (у 25% лиц с такими нарушениями суточного ритма АД в течение года развились МЕЗОР-гипертензивные хронотипы АД);

- доказано негативное влияние атипичных хронотипов суточных ритмов АД на течение АГ и состояние органов-мишеней;

- определено место хронокоррекции антигипертензивной терапии как одного из эффективных методов лечения АГ;

- изучены особенности 12-ти месячной хронотерапии АГ амлодипином и бисопрололом по влиянию на хронопш, суточный профиль АД, динамику клинических и инструментальных изменений;

- определены критерии дифференцированного применения хронотерапии АГ в зависимости от типа лекарственного препарата и хронотипа суточного ритма АД.

Практическая значимость работы

1. Показаны преимущества хронобиологического анализа СМАД в сравнении со стандартным для выбора метода терапии на основании данных проспективного годового наблюдения.

2. Результаты годичного исследования в условиях заполярной вахты позволили определить преимущества хронотерапевтического метода, ориентированного на хронотип суточного ритма АД в сравнении с хронотерапией, основывающейся только на определении суточного профиля АД

3. Показана более высокая эффективность хронотерапии АГ по сравнению с традиционной: в отношении снижения уровня АД и нормализации его суточного ритма, улучшения клинического течения АГ, структурно-функциональных характеристик сердца. Режим хронотерапии позволил снизить суточные дозы препаратов, улучшить переносимость терапии, повысить приверженность лечению, качество жизни.

4. Разработаны практические рекомендации по применению хронотерапевтической коррекции лечения АГ антагонистом кальция амлодипином и бисопрололом, адаптированные к условиям заполярной вахты.

Основные положения, выносимые на защиту

1. У лиц с нормальным АД и у больных АГ имеет место практически одинаковая циркадианная ритмика АД, что подтверждает глобальное влияние условий заполярной вахты. Фазовые и амплитудные нарушения ритма АД у нормотензивных лиц являются факторами риска АГ. МЕЗОР пшертензивные атипичные хронотипы суточных ритмов АД чаще связаны с нарушениями со стороны вегетативной нервной системы, более низкой оценкой качества жизни и более выраженными структурными изменениями сердца.

2. В условиях заполярной вахты хронотерапия в сравнении с традиционным лечением оказала более выраженный антигипергензивный и хроностабилизирующий эффект с более выраженным уменьшением структурных изменений сердца, улучшением клинического течения АГ и увеличением уровня ЮК больных АГ независимо от принимаемого препарата. Доказана безопасность хронотерапии в условиях заполярной вахты: в сравнении со стандартным лечением нежелательные эффекты регистрировались значимо реже за счет индивидуализации лечения и снижения дозировок антигипергензивных препаратов.

3. На фоне высокой общей эффективности хронотерапии у антагониста кальция (АК) и Р-адреноблокатора (ББ) имелись различия в по влиянию на хронотипы суточного ритма АД. Амлодипин более эффективен при фазовых и низкоамплитудных, бисопролол — при высокоамплитудных нарушениях суточных ритмов АД.

Внедрение в практику

Результаты исследования внедрены в практику в виде рекомендаций по профилактике, диагностике и лечению АГ в условиях вахтового метода труда, используются в работе терапевтов и кардиологов ведомственной МСЧ ООО «Газпром Добыча Ямбург».

Апробация работы

Материалы работы доложены на конференциях:

1. V съезд кардиологов Уральского федерального округа. Екатеринбург, 17-18 февраля 2011г. 2. Межрегиональная научно-практическая конференция «Артериальная гипертония от научных исследований к клинической практике», 19-21 апреля, 2011г. Нижний Новгород.

3. П Международный конгресс «Кардиология на перекрестке наук», Тюмень, 1820 мая, 2011г.

4. 21 st European Meeting on Hypertension, Milan, June 17-20,2011.

5. 22nd European Meeting on Hypertension and Cardiovascular protection, London, April 26-29,2012.

6. Конференция «Артериальная гипертония: от АЛ. Мясникова до наших дней», Москва, 03. 05. 2012г.

7. Ш Международный конгресс «Кардиология на перекрестке наук» 16-18 мая 2012 г. Тюмень.

8. Российский национальный конгресс кардиологов «Интеграция знаний в кардиологии» 3-5 октября 2012г.

9. Московский международный форум кардиологов. 26-28 марта 2013. Москва.

10. IV Международный конгресс «Кардиология на перекрестке наук». 22-24 мая 2013. Тюмень.

Публикации.

По материалам диссертации опубликовано 18 печатных работ, из них 4 статьи в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки России для публикации материалов диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук.

Личный вклад автора.

Весь материал, представленный в диссертации, получен, обработан, проанализирован лично автором. Набор клинического материала, планирование разделов работы, определение методического подхода, интерпретация клинико-лабораторных показателей выполнялись автором самостоятельно. Проведение хронобиологических исследований с определением ХТП проведено совместно с Ветошкиным A.C., под руководством д.м.н., чл. корр. РАЕ, профессора Губина Д.Г.- зав. кафедрой биологии ГБОУ ВПО «Тюменская государственная медицинская академия» Минздрава России.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 173 страницах машинописного текста, содержит 52 таблицы и 44 рисунка. Состоит из введения, 3-х глав («обзор литературы», «материалы и методы исследования», «результаты собственных исследований»), заключения, выводов и практических рекомендаций. В списке литературы приведено 131 источников, из них 77 отечественных и 54 зарубежных авторов.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Были обследованы 331 мужчина в возрасте от 20 до 59 лет. Из них группу вмешательства составили 117 больных с АГ П стадии, 1 и 2 степени, пролеченные в режиме хронотерапии амлодипином (5-10 мг/сутки, 57 чел.) и бисопрололом (5 -10 мг/сутки, 60 чел.). В группу сравнения вошли 84 пациента с AT II стадии, 1 и 2 степени, пролеченные этими же препаратами, но в режиме обычного лечения (ОЛ) (гр. амлодипина — 51 чел., гр. бисопролола — 33 чел.), группу контроля составили 130 работников заполярной вахты, у которых АГ в анамнезе отсутствовала. Исследование проведено непосредственно в условиях Заполярья на базе Филиала МСЧ ООО «ГАЗПРОМ ДОБЫЧА ЯМБУРГ» в соответствии с этическими стандартами Хельсинкской декларации Всемирной Ассоциации (2000г.) и правилами клинической практики в Российской Федерации (2003г.). Каждый обследованный предоставил информированное согласие на участие.

Клиническое обследование выполнено в соответствии с двухэтапной схемой дифференциальной диагностики АГ (Кобалава Ж.Д., 2001). В комплекс первичных исследований включались: общий анализ крови и мочи, исследование плазмы крови на содержание холестерина липопротеинов высокой (ХЛПВП), низкой плотности (ХЛПНП), триглицеридов (ТГ), мочевины, креатинина, глюкозы; электрокардиография (ЭКГ), эхокардиография (ЭХОКГ), тредмилэргометрия (ТМЭМ).

Стадия, степень повышения АД и стратификация больных по группам риска, по стадиям устанавливалась на основании рекомендаций ВНОК (2008 - 2010г.).

Критерием включения больных в группу исследования было наличие АГ II стадии, с 1 и 2 степенью повышения АД, высоким риском (риск 3). Обязательным условием проведения исследования был нормальный ночной сон. Критерии исключения из исследования: злокачественная АГ и симптоматические формы АГ; все формы хронической ишемической болезни сердца и осложнения: острый инфаркт миокарда (ОИМ), мозговой инсульт (МИ); нарушения ритма и проводимости; хроническая сердечная недостаточность (ХСН) II - IV ФК (NYHA); эндокринологические заболевания; кардиомиопатии; врожденные и приобретенные пороки сердца; возраст менее 20 лет и старше 60 лет; работа в ночные часы.

Исследование прекращалось досрочно при отсутствии антигипертензивного эффекта, непереносимости препаратов; возникновении побочных эффектов, требующих отмены препарата; отказе пациента от дальнейшего исследования.

Изучаемые группы были сопоставимы по возрасту, среднему северному стажу и стажу работы вахтовым методом (таблица 1).

Таблица 1. Характеристика групп по возрасту, стажу работы вахтовым методом и по общему северному стажу

ГРУППА N Возраст (лет) Р ANOVA Сев. Стаж (лет) Р ANOVA Стаж вахты(лет) Р ANOVA

Гр.ХТ 117 48.9±5.9 0.0598 17.6±6.5 0.5478 12.9±4.4 0.5271

Гр. ол 84 49.9±5.1 18.6±6.7 12.8±4.8

Гр. «N. АД» 130 47.0±5.8 17.8±7.4 12.3±5.1

А так же по длительности течения заболевания (таблица 2).

Таблица 2. Характеристика групп пациентов с АГ П ст. по длительности течения заболевания

ГРУППА N Длительность АГ (лет) РANOVA

Гр.ХТ 117 5.4±3.5 0.1876

Гр. ОЛ 84 4.6±4.8

Всем пациентам на «чистом» фоне или после 3-х дневной отмены антигипертензивной терапии проводилось 3-х кратное измерение офисного АД. Группы вмешательства и сравнения были сопоставимы по величинам офисного систолического АД (САД) и диастолического АД (ДАД), по ЧСС - с группой контроля (табл. 3).

Таблица 3. Средние значения офисного АД в группах наблюдения, сравнения и контроля

ГРУППА N САД мм ттг.ст. Р ANOVA ДАД MM DT.CT. PANOVA чсс ■уд/мин Р ANOVA

Гр.ХТ 117 149.3±12.7 0.3087 96.01:7.7 0.7421 74.8±11.8 0.0534

Гр. ол 84 147.6±10.1 96.4±7.6 71.3±10.3

Гр. «N. АД» 130 126.2±9.2 - 81.0±6.1 - 71.4±13.7

Примечание: PANOVA уровень значимости различий дисперсионного анализа.

Преимущественными режимами вахгования были: «месяц работы - месяц отдыха» и «2 месяца работы - 1 месяц отдыха», которые составили 280 чел (84.8%) и 51 чел (15.2 %), соответственно. Группы не различались по режиму вахтования (табл. 4) и по характеру трудовой деятельности (табл. 5).

Таблица 4. Распределение типов режима вахты в группах наблюдения, сравнения и контроля

ГРУППА N Режим вахты 1:1 мес. Режим вахты 2:1 мес.

Гр.ХТ 117 105 (89.7%) 12 (10.3%)

Гр.ОЛ 84 68 (81.0%) 16 (19.0%)

Гр. «норм. АД» 130 107 (82.3%) 23 (17.7%)

Таблица 5. Распределение по характеру трудовой деятельности в группах наблюдения, сравнения и контроля

ГРУППА Гр.ХТ Гр.ОЛ Гр. «норм. АД» Всего

Умственный труд 26 (22.2%) 18(21.4%) 30(23.1%) 74

Легкий физический труд 26 (22.2%) 24 (28.5%) 32 (24.6%) 82

Средний физический труд 39 (33.3%) 24 (28.5%) 41 (31.5%) 104

Тяж. физический труд. 26 (22.2%) 18 (21.4%) 27 (20.8%) 71

Всего по стр. 117 84 130 331

Из числа всех обследованных 142 человека (42.9%) имели межрегиональный тип вахты с пересечением одного часового пояса, 107 человек (32,3%) - межрегиональный тип вахты с пересечением нескольких часовых поясов и 82 человека (24,8%) -вахтовались внутри северного региона.

Исследование функции вегетативной нервной системы (ВНС)

Для определения исходного вегетативного статуса использовался анализ субъективных и объективных симптомов по таблицам A.M. Вейна (2003) с применением опросника.

Оценка качества жизни (КЖ)

Применена 100 бальная шкала (субъективная оценка) и опросник для определения индекса активности DASI («The Duke Activity Status Index») (Hlatky M., 1989).

Суточное мониторирование АД (СМАД)

Всем обследованным в течение 12-месяцев выполнялось СМАД во время 1-го

вшита и далее 1 раз в 3 месяца (всего 6 исследований). Использованы мониторы «BPLAB» фирмы ООО «Петр Телегин», РФ. Мониторы соответствовали международным стандартам и протоколам AAMI/ANSI (США) и BHS (Великобритания). Регистрация АД была выполнена по стандартной методике с использованием осциллометрического метода. В соответствии с рекомендациями Объединенного национального комитета по лечению повышенного АД (ОНК IV, 1997 г.), для адекватной оценки АД в течение суток измерения проводились через каждые 15 минут. В ночные часы частота измерений была через 30 минут. В соответствии с рекомендациями рабочей группы национальной программы NBREP (США, 1990г.), данные СМАД анализировались в случае не менее 85% успешных измерений. Согласно протоколу (Joint National Committee on Detection, Evolution and Treatment of High Blood Pressure, 1993) рассчитывались средние и индексированные показатели с использованием встроенного компьютерного обеспечения. Для вычисления индекса времени САД (ИВСАД) и индекса времени ДАД (ИВДАД) использовались границы АД -140/90 мм рт.ст. - днем и 120/70 мм рт.ст. - ночью. В качестве показателя вариабельности использовали среднеквадратичное отклонение.

Ультразвуковые методы исследования.

ЭхоКГ выполнялась во время первичного и заключительного обследования. Использованы цифровые ультразвуковые сканеры «Cypress Ultrasound System», фирмы Siemens, USA и «MyLab30» фирмы ESAOTE S.p.A., Италия. Определение величины систолической и диастолической функций левого желудочка (JDK) проведено с использованием встроенного компьютерного обеспечения. На основании полученных данных по общепринятым методам были рассчитаны приведенные к площади поверхности тела величины параметров. Степень гипертрофии ЛЖ (ГЛЖ) оценивалась на основании расчета массы миокарда ЛЖ (ММЛЖ) по методике Penn Convention (Devereux R.B., et al., 1986, 1992), и ее индексированной к площади поверхности тела величины - индекса ММЛЖ (ИММЛЖ). Наличие ГЛЖ устанавливали при величине ИММЛЖ, превышающей 125 г/м2 для мужчин (ВНОК, 2010). На основании значений ИММЛЖ и относительной толщины стенки (ОТС) в соответствии с (Ganau A. et al., 1992), выделяли следующие геометрические типы левого желудочка: нормальная геометрия - ИММЛЖ < 125.0 и ОТС <0.45; концентрическая гипертрофия - ИММЛЖ > 125 и ОТС > 0.45; эксцентрическая гипертрофия - ИММЛЖ > 125 и ОТС < 0.45; концентрическое ремоделирование - ИММЛЖ < 125 и ОТС > 0.45.

Всем пациентам с АГ П ст. и лицам с нормальным АД проведено ультразвуковое сканирование сосудов шеи с целью изменения толщины комплекса интима-медиа (КИМ) и определения состояния сосудистой стенки, наличия атеросклеротической бляшки (АСБ). Для выполнения этой задачи был использован линейный датчик частотой 7 МГц.

Тредмилэргометрия (ТМЭМ)

Тесты выполнены по стандартной методике Bruce (Bruce R. А., 1984) на оборудовании «Cardiovit CS 200» фирмы Schiller (Швейцария). Расчет максимальной ЧСС проводился по формуле: ЧСС max = 220-возраст (в годах) для мужчин. Тест считался доведенным до диагностических критериев при достижении пациентом 90% от запланированной ЧСС. Тест проводился на фоне отмены гипотензивной терапии во время первого приема.

Обоснование использования хронобиологического анализа

Основная задача хронобиологического анализа случайных процессов, происходящих в организме, состоит в получении доказательств существования ритма.

Для решения этих вопросов в настоящее время применяются методы математического анализа временных рядов. Основными являются методы: анализ Фурье, автокорреляционный и косинор анализ. Спектральный анализ заключается в выделении достоверных периодик и шума в спектре, но для достоверности результатов требует большое количество наблюдений (временной ряд должен быть не менее чем в два раза больше длины выявляемого периода) через равноотстоящие интервалы времени. Он выявляет, но никак не характеризует выделенные периодики. Косинор-анализ (EHalberg, Е.A. Johnson, W.Nelson, 1972) основан на аппроксимации неравноотстоящих наблюдений по методу наименьших квадратов и описывает временной ряд косинусоидами. При этом не обязательны требования по измерениям в одни и те же периоды времени суток. Поэтому косинор-анализ используется для изучения спектральных характеристик временных рядов небольшой длины, и при этом может дать достаточно полное представление о структуре физиологических ритмов, что обеспечивается сопоставимостью с другими методами (F.Halberg et al., 1965). Метод косинор-анализа применяется в хронобиологической программе «Chronos-Fit», разработанной одним из ведущих хронофармакологов и специалистом по СМАД Бьорном Леммером (1996). Сам метод косинор-анализа, его преимущества и недостатки освещены в обзоре (R. Refenetti et al., 2007). Алгоритм косинор-анализа, используемый в нашей работе подробно описан в докторской диссертации Д.Г. Губина (2002г) и представлял собой аппроксимирование временного ряда независимыми синусоидами с фиксированными периодами методом наименьших квадратов, фиксированные компоненты вышеуказанного спектра были проанализированы по величине амплитуд и 95% достоверности фиксированных ультрадианных гармоник с периодами (Т), равными: Т= 24,0 часа; Т= 12,0 часа; Т= 8,0 часа ; Т= 6,0 часа; Т= 4,8 часа; Т= 4,0 часа; Т= 3,4 часа; а ведущие гармоники циркадианная (Т= 24 часа) и циркасемидианная (Т= 12 часов) - по величине процентного вклада (ПВ) в общую вариабельность показателей САД, ДАД и ЧСС.

Хронобиологические исследования

На основании хронобиологического анализа суточных ритмов АД, проведенного в лаборатории кафедры биологии Тюменской государственной медициской академии под руководством профессора Губина Д.Г. и к.м.н. Ветошкина A.C. и согласно классификации Пьетро Куджини (1992) были изучены в динамике следующие хронотипы суточных ритмов АД. МЕЗОР нормотензивные хронотипы АД:

1. Хронотип «истинная нормотония»: Индивидуальные хронограммы значений АД в зависимости от времени суток подогнаны к синусоиде (косинорограмме) и сравнены с данными популяционного коридора нормы (косинордезм). Хронобиологические данные показывают, что все значения укладываются в границах коридора косинордезма. Фазовая характеристика, значения МЕЗОРа и амплитуды ритма в норме. («True normotension»)

2. Хронотип «аллонормотония»: Индивидуальные хронограммы значений АД в зависимости от времени суток подогнаны к синусоиде (косинорограмме) и сравнены с данными популяционного коридора нормы (косинордезм). Хронобиологические данные показывают, что значения МЕЗОРа и амплитуды ритма укладываются в границах коридора косинордезма, но имеет место смещение (реверс) фазы. (Reverse-normotension, or Allo-normotension).

3. Хронотип «изнормотония»: Индивидуальные хронограммы значений АД в зависимости от времени суток подогнаны к синусоиде (косинорограмме) и сравнены с данными популяционного коридора нормы (косинордезм). Хронобиологические данные показывают, что значения МЕЗОРа укладываются в границах коридора косинордезма, но имеет место низкая амплитуда ритма, акрофаза (батифаза) не определяются. (Aperiodic-normotension, или Iso-normotension)

МЕЗОР гипертензивные хронотипы АД

1. Хронотип «МЕЗОР АГ»: индивидуальные хронограммы значений АД в зависимости от времени суток подогнаны к синусоиде (косинорограмме) и сравнены с данными популяционного коридора нормы (косинордезм). Хронобиологические данные показывают, что значения МЕЗОРа увеличены, амплитуда и фаза ритма укладываются в границах коридора косинордезма (MESOR-hypertension).

2. Хронотип «амплитудная АГ»: индивидуальные хронограммы значений АД в зависимости от времени суток подогнаны к синусоиде (косинорограмме) и сравнены с данными популяционного коридора нормы (косинордезм). Хронобиологические данные показывают, что значения МЕЗОРа частично увеличены, частично в норме, фаза ритма укладывается в границах коридора косинордезма, но имеет место выраженное увеличение амплитуды (Amplitude-hypertension).

3. Хронотип «апериодическая АГ» : индивидуальные хронограммы значений АД в зависимости от времени суток подогнаны к синусоиде (косинорограмме) и сравнены с данными популяционного коридора нормы (косинордезм). Хронобиологические данные показывают, что значения МЕЗОРа увеличены (выше коридора косинордезма), фаза ритма не определяется, амплитуда или очень низкая или не определяется (Aperiodic MESOR-hypertension, or, Aperiodic-hypertension).

4. Хронотип «фазовая АГ»: индивидуальные хронограммы значений АД в зависимости от времени суток подогнаны к синусоиде (косинорограмме) и сравнены с данными популяционного коридора нормы (косинордезм). Хронобиологические данные показывают, что значения МЕЗОРа частично увеличены (выше коридора косинордезма) и частично в норме (в пределах коридора косинордезма), амплитуда ритма в пределах нормы, но фаза ритма инвертирована по отношению к нормальной кривой (Phase-hypertension).

5. Хронотип «фазовая-МЕЗОР АГ»: индивидуальные хронограммы значений АД в зависимости от времени суток подогнаны к синусоиде (косинорограмме) и сравнены с данными популяционного коридора нормы (косинордезм). Хронобиологические данные показывают, что значения МЕЗОРа частично увеличены (выше коридора косинордезма) и частично в норме (в пределах юоридора косинордезма), но амплитуда ритма значительно выше нормы, а фаза ритма инвертирована по отношению к нормальной кривой (Phase-hypertension).

6. Хронотип «амплитудно-фазовая АГ»: индивидуальные хронограммы значений АД в зависимости от времени суток подогнаны к синусоиде (косинорограмме) и сравнены с данными популяционного коридора нормы (косинордезм). Хронобиологические данные показывают, что значения МЕЗОРа увеличены (полностью выше коридора косинордезма), амплитуда ритма в пределах нормы, но фаза ритма инвертирована по отношению к нормальной кривой (Reverse MESOR-hypertension, or, MESOR allo-hypertension).

Изучена динамика следующих показателей: «период ритма» - время колебательного цикла волнообразно изменяющегося процесса; «акрофаза» - точка времени максимального значения показателя в периоде; «батифаза» - точка времени минимального значения показателя в периоде; «МЕЗОР» русско-язычная аббревиатура от английского «Midline Estimating Statistic of Rhythm», в переводе - статистическая срединная ритма, позволяющая игнорировать случайные отклонения; «амплитуда» - максимальная величина отклонения показателя в обе стороны от МЕЗОРа; «фаза ритма» - характеризует состояние колебательного процесса в момент времени, когда регистрируется конкретная величина сигнала.

Статистическая обработка данных

Анализ результатов, проведен с использованием программного пакета STATISTICA (StatSoft, версии 6,1 - 8,0 (США) и MS Excel 2003. Количественные данные представлены в виде М + SD, где М - средняя, SD - стандартное отклонение. Применены: описательная статистика с анализом соответствия вида распределения признака; проверка статистических гипотез; оценка статистической и клинической значимости полученных результатов. При сравнении 2-х независимых групп применялись: параметрический метод (t- критерий Стьюдента для независимых групп) и непараметрические методы (U - критерий Манна-Уитни при анализе количественных или порядковых признаков); при сравнении 2-х и более зависимых групп применялся t - критерий Стьюдента для зависимых выборок (параметрический метод) и критерий Вилкоксона (для выборок с любым распределением признака). Сравнение групп по качественному бинарному признаку: при сравнении 2-х относительных частот внутри одной группы или в 2- х несвязанных группах - применялся «вероятностный» калькулятор, реализованный в программном софте «Statistica». При сравнении частот бинарного признака в 2-х несвязанных группах применялись методы анализа таблиц «2x2» с вычислением критерия х2 по Пирсону (если абсолютные частоты были менее 10). При сравнении 3-х групп и более при нормальном распределении признаков использовался однофакгорный дисперсионный анализ (ANOVA). Множественные сравнения выполнены с помощью подпрограммы «апостериорные сравнения» STATISTICA с использованием поправки Бонферони. Логистическая регрессия проведена с помощью программы SPSS 17.0 (США).

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.

В условиях вахтового метода труда в группе пациентов с АГ гипертензивный хронотип АД - «МЕЗОР АГ», характеризующийся нормальными амплитудными и фазовыми характеристиками был выявлен только у 46.8% больных на момент первичного осмотра. Практически у половины обследованных определялись атипичные хронопшы, наиболее частыми из которых были «апериодическая АГ» (28.9%) и «Фазовая АГ» (18.5%). В группе нормотензивных лиц ведущими хронотипами суточного ритма АД были «истинная нормотония» (57.7%) и «изонормотония» (23.1%). Фазовые изменения циркадианных ритмов АД определялись у 15.4% здоровых лиц. Гиперамплитудные изменения суточного ритма АД в условиях северной вахты составили 3.1% у здоровых лиц и 4.5% у пациентов с АГ.

По данным стандартного анализа СМАД у более половины пациентов с АГ II ст. определялись патологические типы суточного профиля (СП) САД/ДАД - «поп dipper» - 50.7/43.8 %, «night peaker» -10.0/9.0 % и «over dipper» - 3.5/ 6.0%. Нормальный СПАД был выявлен у 35.8/41.3% пациентов. При этом СПАД «dipper» наиболее часто соответствовали хронотипы «МЕЗОР АГ» (50.5% по САД и 62.6% по ДАД) и «амплитудная АГ» (66.7% и 33.3%). СП «поп dipper» относительно одинаково часто сочетался со всеми хронотипами (от 45.1% до 69.6% по САД и от 31.9% до 65.0% по ДАД) кроме хронотип «амплитудная АГ». СПАД «night peaker» определялся только у пациентов с атипичными хронотипами, характеризующимися низкой амплитудой ритма («апериодическая АГ») или фазовыми нарушениями («фазовая АГ» и « МЕЗОР-фазовая АГ»), СПАД «over dipper» наиболее часто определялся у пациентов с «амплитудной АГ». В группе «норм. АД» также как и у больных АГ преобладали

атипичные суточные профили АД: «поп dipper» (42.3% и 43.1%); «night peaker» (8.5% и 6.9%) и «over dipper» (0.8% и 3.8%) в общей структуре достигая частот 51.6% по САД и 53.8% по ДАД. Но все, же в группе «норм. АД» частота СП САД «dipper» была значимо больше, чем среди пациентов с АГ (44.6% против 35.8%, р = 0.0517). Хроногип «истинная нормотония» наиболее часто был взаимосвязан с СПАД «dipper» и «поп dipper»; хронотин «изонормотония» - с СПАД «поп dipper»; ХТП «аллонормотония» - с СПАД «поп dipper» и «night peaker». Таким образом, хронобиологический анализ выявил в условиях заполярной вахты устойчивые суточные ритмы АД только у половины больных АГ. В группе «норм. АД» эти ритмы АД выявлялись незначимо чаще. При этом на первый план как у нормотензивных лиц, так и у гипертензивных пациентов выступали гипоамплитудные и фазовые изменения.

Таблица 6. Сравнительный анализ количественных показателей диагностики

стандартного и хронобиологического анализов СМАД

Показатель Формула Стандартный анализ Хроноанализ Р

Диагностическая чувствительность а/(а+с) 94,6 98,3 0,0156

Диагностическая специфичность d/(d+b) 84,6 90,0 0,1922

Диагностическая эффективность (ДЧ+ДС)/2 89,6 94,1 0,7909

Прогностическая ценность положительного результата а/(а+в) 93,3 95,7 0,1979

Прогностическая ценность отрицательного результата c/(c+d) 12,7 4,1 0,0157

С целью сравнения эффективности методов стандартного анализа СМАД и хронобиологического анализа в выявлении АГ через 1 год наблюдения пациентов с изначально нормальным АД были рассчитаны следующие характеристики: диагностическая чувствительность (ДЧ), диагностическая специфичность (ДС), диагностическая эффективность (ДЭ), прогностическая ценность положительного результата (ПЦПР), прогностическая ценность отрицательного результата (ПЦОР). Для расчета использованы следующие формулы: ДЧ = а/(а+с)х]00%, ДС = <1/ 0+Ь)хЮО%, ДЭ = (ДЧ+ДС%)/2, ПЦПР=а/(а+Ь)х 100%, ПЦОР = (1/(с+д)х100%, где а - истинноположительный результат, Ь - ложноположительный результат, с - ложноотрицательный результат, d - истинноотрицательный результат (Реброва, О.Ю., 2002г.). Диагностическая чувствительность хроноанализа СМАД в сравнении со стандартным анализом была значимо выше, на фоне достаточно высокой одинаковой диагностической специфичности, эффективности и прогностической ценности положительного результата. Необходимо отметить значимо более высокую прогностическую ценность отрицательного результата хронобиологического метода анализа, несмотря на небольшие показатели. При этом оба метода показали высокую степень согласованности (92,7%). Это подтверждает значение индекса Каппа (0,46±0,08), являющегося мерой повышения согласия над случайным согласием.

Динамика хронотипов суточного ритма АД

В течение 12 месяцев наблюдения хронотип «истинная нормотония» сохранился только у 66.7% обследованных. У 12% хронотип «истинная нормотония»

преобразовался в МЕЗОР нормотензивные атипичные хронотипы: «аллонормотония» у 2.7% и «изонормотония» у 9.3%. АГ развилась у 21.3% с хронотипом «нормотония». У 10% обследованных с исходным хронотипом «аллонормотония» в течение года наблюдения сохранился данный хронотип. У 65% произошла нормализация хроноструктуры ритма АД. Но у 25% - отмечено изменение на МЕЗОР гипертензивные хронотипы: «апериодическая АГ» - у 5% и «фазовая АГ» - у 20%. Из 30 человек с первоначальным ХТП «изонормотония» только 1 человек сохранил данный ХТП (3.3%) к концу исследования. У 60% через 12 месяцев наблюдения произошла нормализация суточного ритма. У 10% возникли фазовые нарушения суточного ритма АД («аллонормотония»), АГ развилась у 26.7% обследованных: у 6.7% развилась «фазовая АГ», у 20% - «апериодическая АГ».

Метод логистической регрессии показал достаточно высокую прогностическую ценность (процент корректных заключений = 74.6% , х2 = 33.3, р = 0.0091) атипичных нормотензивных хронотипов у лиц с нормальным АД в развитии АГ наряду с такими фактором риска (ФР), как возраст, северный и вахтовый стаж, характер труда. Это позволяет считать аномальные хронотипы нормального АД фактором риска развития АГ в условиях заполярной вахты.

Различия качества жизни

В группе лиц «норм. АД» субъективные минимальные оценки качества жизни были получены у обследованных с хронотипом «аллонормотония» (78.4±4.3) и «изонормотония» (77.6±5.6). У лиц с хронотипом «истинная нормотония» оценочный балл составил 82.4±6.9 балла. По данным опросника у обследованных с хронотипом «истинная нормотония» был самый высокий балл - 46.0±5.1, значимо отличавшийся от хронотипов с измененной фазой («аллонормотония» — 44.3±2.7) или амплитудой ритма («изонормотония» - 42.3±5.2, р = 0.0032). Максимальные оценки КЖ в группе пациентов с АГ П ст. были получены у лиц с хронотипом «МЕЗОР АГ» (79.1±9.4). У лиц с фазовыми и амплитудными нарушениями суточного ритма независимо от уровня АД имело место снижение субъективной оценки качества жизни от 78.6±6.4 у лиц с хронотипом «апериодической АГ» до 75.0±4.6 с фазовыми нарушениями суточной кривой АД (р = 0.5052). По данным опросника более высокие баллы оценки качества жизни определялись у лиц с хронотипами «МЕЗОР АГ» и «амплитудная АГ» (44.1±2.7 и 43.8±2.4), 43.3±3.6 - у лиц с хронотипом «апериодическая АГ», а самый низкий оценочный балл был у лиц с хронотипом «фазовая АГ» (41.0±4.4, р = 0.0770).

Функция вегетативной нервной системы

У 42.8% пациентов с АГ, работающих вахтовым методом были обнаружены признаки измененной функции вегетативной нервной системы, что было значимо чаще, чем у лиц с нормальным АД (22.7%, р = 0,0002). В сравнении с хронотипом «истинная нормотония», наибольшее число нарушений функции ВНС определялось у лиц с хронотипом «МЕЗОР-фазовая АГ» (до 70%, р = 0.0002). По отношению к другим хронотипам различия отмечалась лишь тенденция к большей частоте нарушений со стороны ВНС у больных АГ и у лиц с нормальным АД, имевших атипичные хронотипы суточного ритма АД. Нарушения естественной суточной цикличности АД по данным стандартного анализа СМАД также были четко взаимосвязаны с нарушениями ВНС. Так, в группе пациентов с АГ II ст. была получена значимая разница частот нарушений функции ВНС между «dipper» и «night peaker» (32.7% - 58.6%, р = 0,0301). В группе здоровых лиц - между СПАД «dipper» - «over dipper» (11.1% - 50%, р = 0.0169) и «dipper» - «night peaker» (11.1% - 35.7%, p = 0.0353).

Дислипидсмня и распространенность атеросклероза БЦА

По сравнению с нормотензивными лицами у пациентов с АГ концентрация в плазме ХЛПВП была ниже (1.13±0.22 и 1.08±0.23, р = 0330), соответственно индекс атерогенности (ИАТГ) был значимо больше (4.0±1.4 и 4.5±1.7, р = 0.0034). Это определило большую распространенность атеросклероза (АСК) брахиоцефальных артерий (БЦА) у больных АГ. Но достоверных различий распространенности атеросклероза БЦА в зависимости от хронотипа суточного ритма АД не отмечено.

Структурно-функциональные изменения сердца.

Структурно-функциональные изменения сердца (увеличение ММЛЖ, размера ЛП, нарушение геометрии достоверно чаще определялись у лиц с нормальным АД, имевших атипичные хронотипы суточного ритма АД. Максимальные значения ММЛЖ наблюдались у пациентов с АГ с нарушением суточного ритма АД («апериодическая АГ» и «фазовая АГ»), При сопоставлении ММЛЖ и ИММЛЖ с данными СМАД у пациентов с АГ П ст. обнаружены обратные корреляции этих показателей с суточным индексом (СИ) САД (г = - 0.1695; р = 0.04 для ММЛЖ); (г = - 0.1519; р = 0.009 для ИММЛЖ) и с СИДАД (г=- 0.1607; р=0.006 для ММЛЖ); (г = - 0.1471; р = 0.012 для ИММЛЖ). У здоровых лиц имела место положительная корреляция ММЛЖ и ИММЛЖ с МЕЗОРом 24 часового ритма ДАД (г = 0.1978; р = 0.025 - для ММЛЖ); (г = 0.1843; р = 0.037 для ИММЛЖ).

Максимальные значения ММЛЖ определялись у лиц с хронотипами суточного ритма АД «апериодическая АГ» (262.2±51.4гр.), «фазовая АГ» (252.9±68.2гр.) и «МЕЗОР АГ» (253.4±66.7гр.), которые были значимо больше, чем у лиц с МЕЗОР нормотензивными суточными танами кривых АД («истинная нормотония»- 237.6±52.5 гр., «изонормотония»- 225.3 ± 60.0 гр., «аллонормотония»- 226.2 ± 74.1 гр., Р ANOVA = 0.0451). И, хотя различия ММЛЖ между гипертензивными хронотипами были незначимыми, прослеживалась тенденция к большим значениям ММЛЖ (и ИММЛЖ) у пациентов с измененной фазой или структурой суточного ритма АД.

Таким образом, в условиях заполярной вахты как у больных АГ так и у обследованных с нормальным АД преобладают фазовые и низкоамплитудные изменения суточного ритма АД. Методом логистической регрессии доказана роль атипизации суточной ритмики АД в развитии артериальной гипертонии. При этом атипичные хронотипы суточных ритмов АД характеризуются максимальными структурными изменениями миокарда (концентрическое ремоделирование и концентрическая ГЛЖ, увеличение объема полости ЛП), более выраженной клинической симптоматикой, снижением КЖ, высокой распространенностью атеросклероза и дислипидемическими изменениями в плазме крови.

Динамика МЕЗОР-гнпертензивных хронотипов суточных ритмов АД на фоне хронотерапии

В процессе лечения в группе хронотерапии нормализация параметров суточного ритма АД была достигнута у 45.3% пациентов в то время, как в группе обычного лечения только у 28.6% (р = 0.0172). В режиме обычного лечения нормализация АД в основном шла за счет атипичных МЕЗОР-нормотензивных типов кривых АД-« аллонормотонии» - 19.0%, р = 0.0091 и «изонормотонии» (13.1%). При применении бисопролола в режимах хронотерапии и обычного лечения к концу лечения имело место увеличение хронотипа «изонормотония» (соответственно, до 12.8% и 9.5%). Отмечено одинаковое для амлодипина и бисопролола уменьшение числа лиц с хронотипом «МЕЗОР АГ» в группе хронотерапии. В группе обычного лечения значимое снижение этого хронотипа

отмечалось у пациентов, принимавших амлодипин по сравнению с бисопрололом (16.7% против 4.8%, р = 0.0138). Динамика хронотипов «апериодическая АГ» и «фазовая АГ» в группах хронотерапии и обычного лечения была примерно одинакова независимо от принимаемого препарата. В режиме хронотерапии амлодипином отмечалось увеличение числа пациентов с хронотипом «амплитудная АГ».

Динамика показателей СМАД на фоне хронотерапии

Таблица 7. Влияние хронотерапии на вариабельность АД (ВАД)

ГРУППА Тип приема N ВСАДд ВДАДд ВСАДн ВДАДн

Гр. «хт» 1 прием. 117 13.9±3.4 11.2±2.9 13.1±4.3 10.2±3.4

Через 12 мес. 117 10.1±2.9 8.5±2.8 10±2.9 8.4±2.5

р - < 0.0001 <0.0001 <0.0001 < 0.0001

Гр. «ОЛ» 1 прием. 84 12.8±3.3 10.2±2.7 12.4±3.5 9.2±2.7

Через 12 мес. 84 10.9±3.1 8.8±2.7 9.7±2.8 7.9±2.4

р - 0.0002 0.0022 < 0.0001 0.0012

Примечание: р- уровень значимости I - критерия для зависимых переменных (1 - 6 прием). Отмечены разности, значимые на уровне Р < 0.05.

По данным исследования отмечалось достоверное снижение вариабельности дневных и ночных значений АД через 12 месяцев лечения в группах «хронотерапия» и «обычное лечение». Различия касались в величине снижения: в группе «хронотерапия» в сравнении с группой «обычного лечения» уменьшение ВСАДц и ВДАДд через 12 месяцев было более выражено (3.9±1.6/2.8±1.2мм рт.ст. против 2.0±1.6 и 1.4±1.0 мм рт.ст., р = 0.0043 и 0.0184, соответственно). По влиянию режима терапии на ночные значения В САД и ВДАД достоверных различий не получено. По степени снижения вариабельности АД бисопролол достоверно превосходил амлодипин. При назначении амлодипина и бисопролола в режиме обычного лечения существенных различий между ними по динамике В АД получено не было.

Только лечение в режиме хронотерапии оказало существенное влияние на степень ночного снижения (СНС) САД и ДАД в виде достоверного увеличения суточного индекса АД. В режиме обычного лечения суточные индексы АД значимо не изменились и даже имели тенденцию к уменьшению. В режиме хронотерапии амлодипин достоверно улучшал суточную динамику АД и ЧСС по сравнению с бисопрололом. При приеме амлодипина отмечено увеличение суточного индекса САД с 8.1 ±5.2 до 12.6±4.8(р<0.05), в то время как при приеме бисопролола только с 6.9±6.3 до 9.8±4.8 (р>0.05) различия изменений в динамике между амлодипином и бисопрололом также была значимой (р<0.05). Суточный индекс ДАД на фоне приема амлодипина в режиме хронотерапии увеличился с 10.5±6.3 до 14.3±6.4(р<0.05), на фоне приема бисопролола -только с 7.2±7.1 до 7.8±4.9 (р>0.05). Разница изменений в динамике суточных индексов между амлодипином и бисопрололом также была значимой (р<0.05). В результате приема бисопролола циркадный индекс (ЦИ) ЧСС значимо уменьшался независимо от типа лечения, что вело к выраженному уплощению суточного ритма ЧСС (появлению внутреннего десинхроноза). Прием амлодипина улучшал суточную динамику ритма ЧСС. Таким образом, в группе хронотерапии наблюдалась большая синхронизация ритмов ЧСС и АД, но только за счет применения амлодипина.

Таблица 8. Динамика значений СИСАД, СИДАД, ЦИЧСС в группах пациентов с АГ II ст. в зависимости от режима терапии

ГРУППА Тип приема N СИСАД (%) СИДАД (%) ЦИЧСС (%)

Гр. «хт» 1 прием. 117 7.5±5.8 8.8±6.9 13.3±5.3

Через 12 мес. 117 11.2±5.0 13.0±6.4 14.3±5.1

р 0.0001 0.0001 0.4292

Гр. «ОЛ» 1 прием. 84 9.1±6.5 10.1±6.8 13.6±6.8

Через 12 мес. 84 7.4±4.7 8.6±5.8 13.3±7.6

р 0.0573 0.1099 0.7278

Примечание: р - уровень значимости I - критерия для зависимых переменных (1 -6 прием). Отмечены разности, значимые на уровне р < 0.05.

По данным анализа СМАД, в процессе лечения в общей группе хронотерапии имели место значимые изменения суточных профилей АД: увеличение СП «dipper» с 35.0% до 53.8% (р = 0.0021) и СП «over dipper» с 2.6% до 14.5% (р = 0.0007) на фоне уменьшения числа СП «поп dipper» с 51.3% до 29.9% (р = 0.0005) и СП «night peaker» с 10.3% до 1.7% (р = 0.0030). В группе обычного лечения значимых изменений СПАД не наблюдалось. Таким образом, эффективность хронотерапевтического режима назначения препаратов была выше, чем традиционного их применения для нормализации показателей СМАД.

Клинические результаты хронотерапии у пациентов с АГ. Влияние хронотерапии на функцию вегетативно нервной системы

В режиме хронотерапии независимо от типа принимаемого антигипертензивного препарата у всех пациентов имело место улучшение оценочных показателей функции ВНС как по данным опроса, так и по данным объективного исследования. При приеме амлодипина сумма оценочных баллов по данным опроса снизилась с 19.0±14.8 до 10.4±11.2 (р = 0.0007), по данным объективного обследования с 16.5±12 до 10.1±10.2, р = 0.0026. На фоне приема бисопролола, соответственно, с 26.1±18.4 до 15.5±14.9 (р = 0.0007) и с 19.8±12.5 до 13.9±7.9 (р = 0.0026). В группах обычного лечения изменения были незначительны и недостоверны.

Влияние хронотерапии на качество жизни

В группе пациентов, лечившихся в режиме хронотерапии, имело место значимое улучшение показателей качества жизни как по данным субъективной 100 бальной оценки, так и по данным специализированного опросника. У пациентов, принимавших амлодипин в режиме хронотерапии имело место значимое увеличение оценочных критериев качества жизни как по данным субъективной оценки (с 77.3±8.8 до 80.4±6.0 баллов, р = 0.0059), так и по данным опросника (с 42.1±4.5 до 44.4±4.1 баллов, р = 0,0001). Бисопролол незначимо увеличил оценку субъективную оценку КЖ в группе хронотерапии. В режиме обычного лечения динамика изучаемых показателей в зависимости от типа принимаемого ЛС была незначимой.

Динамика данных ЭХОКГ в зависимости от режима лечения и типа препарата

В группе хронотерапии было получено достоверное и более выраженное уменьшение ММЛЖ с 246.0±64.7 гр. до 234.9±61.7 гр. и ИММЛЖ с 117.2±26.2 до 112.0±26.0 гр/м2 через 12 месяцев лечения (р = 0.0010). В группе обычного лечения ММЛЖ уменьшилась незначимо, всего с 240.0±57.7 гр. до 234.3±60.7 гр. (р — 0.1802)

и ИММЛЖ с 114.7± 25.3 до 112.1±26.8гр/м2 (р = 0.1910). При этом, хронотерапия амлодипином более выражено влияла на гиперпластические процессы миокарда, так как в большей степени снижала значения ММЛЖ (рис. 1).

270 260 250

После лечения

Среднее С "! Срмнпк*С' ои ТС. Сседнее.1 УЬ'Сг а

После лечения

Рис. 1. Динамика ММЛЖ и ИММЛЖ в зависимости от препарата на фоне ХТ

В группе хронотерапии произошло значимое уменьшение (с 45.3% до 35.0% (р = 0.0141)) числа пациентов с концентрической ГЛЖ, за счет достоверного увеличения числа (с 48.7% до 57.3% (р = 0.0380)) пациентов с концентрическим ремоделированием ЛЖ и недостоверного (с 5.1% до 7.7% (р = 0.1551)) с нормальным типом геометрии ЛЖ. В группе обычного лечения эти изменения носили характер незначимых тенденций. Значимого влияния обоих режимов терапии на выраженность атеросклероза БЦА не получено.

Динамика средних суточных доз амлодипина и бисопролола за 12 мес. в зависимости от типа лечения

Первоначальная доза амлодипина и бисопролола для всех пациентов составила 5 мг/сутки. В режиме хронотерапии среднесуточная доза бисопролола к концу лечения не изменилась и осталась на исходном уровне - 5,1 мг/сутки. В режиме обычного лечения дозу пришлось увеличить до 5.7 - 5,8 мг/сутки начиная с 6 месяцев лечения (разница между режимами р = 0.0085). Через 12 месяцев хронотерапии средняя дозировка амлодипина уменьшилось до 4.8 мг/сутки (р = 0.0121), тогда как в режиме обычного лечения доза препарата увеличилась до 5.6 мг/сутки (разница между режимами р = 0.0008) (рис.2).

Рис. 2. Динамика средник суточных доз амлодипина (А) и бисопролола (61 в течение 12 мес. в зависимости от типа лечения.

Примечание: о - уровень значимости различий между группами «ХТ» и «ОЛ»; р* - уровень

В результате хронотерапии бисопрололом целевой уровень АД (<140/90) был достигнут у 61,4% (37 из 60 чел.) пациентов и только у 36% (12 из 33 чел.) при лечении в традиционном режиме (р = 0,0778). Хронотерапия амлодипином позволила достигнуть целевого уровня АД у 72,6% (у 30 из 57 чел.), в то время как режиме обычного лечения -только у 39,2% (у 20из 51 чел.), р = 0,1661.

Динамика суточных ритмов АД у лиц с хронотипом «МЕЗОР АГ».

В динамике в течение года наблюдения частота хронотипа «МЕЗОР АГ» значимо уменьшилась в обеих группах. В группе хронотерапии к концу лечения амлодипин значимо чаще, чем бисопролол изменял форму суточной кривой из хроногипа «МЕЗОР АГ» в хронотип «истинная нормотония» (31.6% против 15.0%, р = 0.0353), а бисопролол значимо чаще, чем амлодипин изменял хронотип «МЕЗОР АГ» на хронотип «изонормотония» как в режиме хронотерапии (8.3% против 0%, р = 0.0282), так и в режиме обычного лечения (9.1% против 0%, р = 0.0311). Также амлодипин незначимо чаще в режиме хронотерапии вызывал появление хронотипа «амплитудная АГ».

Динамика суточных ритмов АД у лиц с хронотипом «апериодическая АГ».

Через 12 месяцев лечения у 19.6% (11 чел.) этот хронотип сохранился. У 57.1% (32 чел.) ритм полностью нормализовался - «истинная нормотония». У 7.1% (4 чел.) трансформировался в ХТП «МЕЗОР АГ», еще 7.1% (4 чел.) - в хронотип «фазовая АГ». У 7.1% (4 чел.) концу лечения определялись хронотип «изонормотония», у 1 -в хронотип «аллонормотония». Таким образом, медикаментозная терапия позволила нормализовать суточный ритм АД только у половины пациентов. При этом АГ сохранилась у 19 человек, что составило 33.9%. В режиме хронотерапии амлодипин вызывал нормализацию суточного ритма АД в 82.3%, бисопролол в 47.6% (р =0.0436). Бисопролол даже в режиме хронотерапии у 19.4% не изменил первоначально апериодичный ритм АД. В режиме обычного лечения оба препарата практически одинаково влияли на этот хронотип.

Динамика суточных ритмов АД у лиц с хронотипом «фазовая АГ».

Нормализации фазовой структуры ритма АД произошла у большинства пациентов, имевших первоначальный хронотип «фазовая АГ» независимо от режима лечения и типа принимаемого препарата. В результате приема амлодипина в режиме хронотерапии у 6 из. 9 человек ритм АД был полностью нормализован, у 2-х - трансформировался в хронотип «амплитудная АГ» и у 1 человека в хронотип «аллонормотония». При применении бисопролола в режиме хронотерапии нормализация суточных ритмов АД была получена у 4 человек из 7. Амлодипин оказался более эффективным в коррекции хронотипа «фазовая АГ». Бисопролол чаще трансформировал фазовые нарушения в апериодичные МЕЗОР нормотензивные или пшертензивные хронотипы АД. Применение амлодипина в режиме хронотерапии улучшило мощность 24 часовых ритмов ЧСС и САД за чет значимого увеличения их амплитуд. Прием амлодипина в режиме обычного лечения, усилил 12-ти часовую (семициркадианную) периодику в спектре ритмов САД и ДАД. Прием бисопролола в режиме обычного лечения более четко формировал 24 часовые периодики спектров ритмов АД, на фоне значимого уменьшения МЕЗОРа и выраженного уплощения суточного ритма ЧСС.

Динамика суточных ритмов АД у лиц с хронотипом «амплитудная АГ».

К концу лечения нормализация суточного ритма АД была достигнута у 6 человек из 13 в режиме хронотерапии (гр. бисопролол), в группе обычного лечения - только у 1 (гр. бисопролол). В группе обычного лечения «амплитудная АГ» трансформировалась в «МЕЗОР АГ» у 2 человек, принимавших амлодипин и в «изонормотензию» -у 1 человека,

принимавшего бисопролол. В группе хронотерапии - у 3 человек, принимавших бисопролол амплитудные изменения сменились на хаотичные недифферинцируемые колебания. На фоне хронотерапии отмечено достаточно четкое уплощение суточных ритмов ЧСС, САД и ДАД на фоне снижения МЕЗОРов ритмов. Но при приеме бисопролола уплощение суточной периодики было более выраженным.

Таким образом, у нормотензивных лиц и больных АГ имела место относительно одинаковая циркадианная ритмика суточных значений АД, так как она определялась одними гелиогеофизическими факторами. Инверсия циркадианного ритма АД в группах «обычное лечение» и «норм. АД» относительно группы «хронотерапия», со значимым снижением амплитуды, смещением акрофаз на вечерние часы свидетельствует о появлении внешнего десинхроноза ритмов АД. В этом случае только терапия с учетом хронотипа суточного ритма АД, точно воздействующая на значения акрофазы, амплитуды, МЕЗОРа ритма, может нормализовать суточную ритмику сердечно-сосудистой системы, в отличие от простой коррекции суточного профиля АД. Результатом воздействия гипотензивной хронотерапии стали восстановление и синхронизация циркадианных ритмов САД и ДАД, с уменьшением блуждания акрофазы, а также повышение амплитуды ритма, нормализация МЕЗОРа и суточного индекса АД. Данные изменения свидетельствуют о хронокоррегирующем характере метода дифференцированного хронобиологического подбора гипотензивных препаратов на структуру ритмов сердечно-сосудистой системы.

ВЫВОДЫ

1. В условиях заполярной вахты фазовые и амплитудные изменения суточного ритма АД у нормотензивных лиц являются независимым предиктором развития АГ. Сочетание фазовых нарушений и низкой амплитуды суточных ритмов АД и ЧСС являются отличительной особенностью АГ в условиях заполярной вахты. Атипичные хронотилы суточных ритмов АД характеризуются максимальными структурными изменениями миокарда, более выраженной клинической симптоматикой, снижением качества жизни, высокой распространенностью атеросклероза.

2. Хронотерапия АГ в условиях заполярной вахты, по сравнению с традиционным лечением, позволила быстрее нормализовать уровень АД, параметры суточного ритма АД, при этом отмечалось улучшение качества жизни, вегетативной функции, клинического течения АГ, уменьшение структурных изменений миокарда. Хронотерапия также позволила уменьшить дозы препаратов, улучшит переносимость лечения, повысить приверженность лечению.

3. Антагонист кальция (амлодипин) и Р-адреноблокатор (бисопролол) показали сравнимо высокую эффективность по лечению АГ в режиме хронотерапии, но имели различия по влиянию на показатели суточного ритма и хронострукгуру АД. Бисопролол был более эффективен по снижению вариабельности и скорости утреннего подъема АД; амлодипин превосходил бисопролол по влиянию на суточный профиль АД. Исследование показало высокую эффективность применения амлодипина при АГ с фазовыми нарушениями, «МЕЗОР» АГ, низкоамплитудных типах АГ, а бисопролола при высокоамлитудной АГ, «МЕЗОР» АГ.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При выявлении у здоровых лиц транзиторного повышения АД рекомендовано проведение СМАД с определением хронотипа суточного ритма АД.

2. При выявлении патологических МЕЗОР-нормотензивных типов по данным СМАД рекомендовано создание группы риска для проведения лечебных и профилактических мероприятий.

3. Рекомендовать самоконтроль АД к обязательному использованию при проведении хронотерапевтической коррекции антигипертензивного лечения.

4. При диагностике МЕЗОР-гипертензивных атипичных хронотипов суточных ритмов АД рекомендовано проведение хронокоррекции: при выявлении «МЕЗОР АГ» применять хронотерапию в режиме «превентивного» назначения; при фазовых нарушениях суточного ритма АД - в режиме «навязывания ритма» с учетом времени акрофазы АД.

5. В случае определения «амплитудной АГ» рекомендовано использовать р-адреноблокагор (бисопролол), так как антагонист кальция (амлодипин) может усугублять амплитудные нарушения суточного ритма АД.

6. В случае определения «апериодической АГ» рекомендовано использование антагониста кальция (амлодипин) в режиме «навязывания ритма».

7. Для контроля динамики хронотипов АГ рекомендовано выполнять повторное СМАД не реже 1 раза в 3 месяца, с ежедневным 2-х кратным самоконтролем АД.

8. С целью оценки качества хронокоррекции антигипертензивной терапии рекомендовано проведение инструментальной и лабораторной диагностики не реже 1 раза в год.

СПИСОК НАУЧНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Шуркевич Н.П. Хронобиологическая характеристика ритмов артериального давления у больных артериальной гипертонией: десинхроноз как фактор формирования болезни в условиях вахты на Крайнем Севере [Текст]/ Шуркевич Н.П., Ветошкин А.С. , Гапон Л.И., Губин Д.Г., Белозерова Н.В., Пошинов Ф.А. // Медицинский альманах. -2011.-№3(16).-С.54-60.

2. Шуркевич Н.П. Проблемы и приверженность антигипертензивной терапии в условиях вахтового режима труда на Крайнем Севере (заметки из практики) [Текст]/ Шуркевич Н.П., Ветошкин А.С., Гапон Л.И., Губин Д.Г., Белозерова Н.В., Пошинов Ф.А., Керцман Я.И. // Уральский медицинский журнал. -2013. -№ 1(106),- С. 92-95.

3. Гапон Л.И. Успехи и нерешенные вопросы хронотерапии артериальной гипертонии в условиях заполярной вахты [Текст]/ Гапон Л.И., Ветошкин А.С. Пошинов Ф.А., Белозерова Н.В., Шуркевич Н.П., Губин Д.Г. // Уральский медицинский журнал. - 2013. - Т.106, №3. - С. 159-164.

4. Шуркевич Н.П., Влияние хронотерапии на клиническое течение и образ жизни больных артериальной гипертонией в условиях заполярной вахты [Текст]/ Шуркевич Н.П., Ветошкин А.С., Пошинов Ф.А., Белозерова Н.В., Гапон Л.И., Губин Д.Г.// Уральский медицинский журнал. - 2013. - Т.106, №3. - С. 41-48.

5. Шуркевич Н.П., Особенности хронотипов артериального давления и метод хронотерапии (b-блокатор бисопролол) у больных артериальной гипертонией на Крайнем Севере [Текст]/ Шуркевич Н.П., Ветошкин А.С., Гапон Л.И., Губин Д.Г., Белозерова Н.В., Пошинов Ф.А. //Кардиология в Беларуси. - 2011. -№ 1. - С. 38-46.

6. Ветошкин А.С. Изменения хронобиологических параметров суточных ритмов АД на фоне хронотерапии б-блокатором (бисопролол) у больных артериальной гипертонией в условиях заполярной вахты. [Текст]/ Ветошкин А.С., Шуркевич Н.П., Гапон Л.И., Губин Д.Г., Белозерова Н.А. Пошинов Ф.А. // Материалы V съезда кардиологов Уральского федерального округа. Екатеринбург, 17-18 февраля 2011. - С. 60-62.

7. Шуркевич Н.П. Хронотипы артериального давления и наиболее значимые факторы, влияющие на уровень АД у больных артериальной гипертонией на Крайнем Севере. [Текст]/ Шуркевич Н.П., Ветошкин А.С., Гапон Л.И., Губин Д.Г., Белозерова Н.А., Пошинов Ф.А. Сборник материалов межрегиональной научно-практической конференции «Артериальная гипертония от научных исследований к клинической практике», посвященной 100-летию со дня рождения Заслуженного деятеля науки профессора В.Г. Вогралика. Нижний Новгород, 19-21 апреля 2011. - С. 31.

8. Ветошкин А.С. Предикторы развития артериальной гипертонии в условиях вахты на Крайнем Севере. [Текст]/ Ветошкин А.С., Шуркевич Н.П., Гапон Л.И., Губин Д.Г., Белозерова Н.А., Пошинов Ф.А. // П Международный конгресс «Кардиология на перекрестке наук». Тюмень, 18-20 мая 2011. - С. 73.

9. Vetoshkin A.S. Effect of chronotherapy with beta blocker (bisoprolol) on chronobiological parameters of circadian blood pressure pattern in patients with arterial hypertension under conditions of circumpolar shift work [Text]/ Vetoshkin A.S., Gapon L.I., Shurkevitch N.P., Gubin D., Belozerova N.V., Poshinov F.A. // Journal of Hypertension -Volume 29, e-Supplement A, June 2011 - ESH 2011 Abstract Book. PP. 14.76.

10. Ветошкин А.С. Преимущества хронотерапии в лечении артериальной гипертензии (АГ) у вахтовиков Заполярья [Текст]/Ветошкин А.С., Губин Д.Г., Гапон Л.И.,

Пошинов Ф.А., Белозерова Н.В. // Вестник Российского университета дружбы народов. 2012.№7.-С. 72-73.

11.Vetoshkin A.S. Chronotherapy of arterial hypertension in patients working in extreme north [Text]/ Vetoshkin A.S., Shurkevitch N.P., Gapon L.I., Gubin D.G., Belozerova N.V., Poshinov F.A. // Journal of Hypertension - Volume 30, e-Supplement A, April 2012 -ESH 2012 Abstract Book - PP.35.95.

12. Ветошкин A.C. Метод хронотерапии артериальной гипертонии в Заполярье. [Текст]/ Ветошкин А.С., Шуркевич Н.П., Гапон Л.И., Губин Д.Г., Белозерова Н.В., Пошинов Ф.А. // Тезисы конференции «Артериальная гипертония: от А.Л. Мясникова до наших дней». Москва, 03 мая 2012г. - С. 29.

13. Ветошкин А.С. Хронобиологические особенности артериальной гипертонии в условиях вахты в Тюменском Заполярье, взаимосвязь с данными СМАД. [Текст]/ Ветошкин А.С., Гапон Л.И., Шуркевич Н.П., Губин Д.Г., Белозерова Н.В., Пошинов Ф.А. // Ш Международный конгресс «Кардиология на перекрестке наук» совместно с VII Международным симпозиумом по эхокардиографии и сосудистому ультразвуку. Тюмень, 16-18 мая 2012г.- С. 49.

14. Ветошкин А.С. Возможности метода хронотерапии артериальной гипертонии в условиях вахты за полярным кругом. [Текст]/ Ветошкин А.С., Шуркевич Н.П., Гапон Л.И., Губин Д.Г., Белозерова Н.В., Пошинов Ф.А. // Российский национальный конгресс кардиологов «Интеграция знаний в кардиологии». Москва, 3-5 октября 2012г. - С.100.

15. Шуркевич Н.П. Особенности адаптационных механизмов у больных АГ в условиях вахты на Крайнем севере по данным дозированной физической нагрузки. [Текст]/ Шуркевич Н.П., Ветошкин А.С., Гапон Л.И., Губин Д.Г., Белозерова Н.В., Пошинов Ф.А. // Сб. тезисов. IVМежднародный Конгресс «Кардиология на перекрестке наук». 22-24 мая 2013. Тюмень. - С. 305.

16. Ветошкин А.С. Проблемы и приверженность к ангигипертензивной терапии в условиях вахты в Заполярье. [Текст]/Ветошкин А.С., Шуркевич Н.П.,, Гапон Л.И. Губин Д.Г., Белозерова Н.В., Пошинов Ф.А, Керцман Я.И. // Сб. тезисов. IV Международный конгресс «Кардиология на перекрестке наук». 22-24 мая 2013. Тюмень. - С. 71.

17. Ветошкин А.С. Особенности адаптационных механизмов у больных артериальной гипертонией и здоровых лиц в условиях вахты на Крайнем Севере по данным дозированной физической нагрузки. [Текст]/ Ветошкин А.С., Шуркевич Н.П., Гапон Л.И. Губин Д.Г., Белозерова Н.В., Пошинов Ф.А. // Сб. тезисов. Московский международный форум кардиологов. 26-28 марта 2013. Москва. - С. 40.

18. Губин Д.Г. Хронобиологический и стандартный анализ данных суточного мониторирования артериального давления и частоты сердечных сокращений у вахтовиков Ямала (п. Ямбург, Тюменская область) [Текст]/ Губин Д.Г., Ветошкин А.С., Шуркевич Н.П., Гапон Л.И, Белозерова Н.В., Пошинов Ф.А. // Успехи современного естествознания. - 2013. - N 6. - С. 27-33.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ Артериальная гипертония

АГП Антигипертензивный препарат

АЛ- Антигипертензивная терапия

АЯ Артериальное давление

АК Антагонист кальция

АСБ Атеросклеротическая бляшка

АСК Атеросклероз

ББ Р - адреноблокатор

БЦА Брахиоцефальные артерии

ВАД Вариабельность АД

вмт Вахтовый метод труда

вне Вегетативная нервная система

ГЛЖ Гипертрофия левого желудочка

ДАД Диастолическое АД

дс Диагностическая специфичность

дч Диагностическая чувствительность

дэ Диагностическая эффективность

ИАТГ Индекс атерогенности

ИВДАД Индекс времени гипертензии ДАД

ИВ САД Индекс времени гипертензии САД

ИММЛЖ Индекс массы миокарда ЛЖ

имт Индекс массы тела

кж Качество жизни

КИМ Комплекс интима-медиа

КС Крайний Север

лж Левый желудочек

лп Левое предсердие

ми Мозговой инсульт

ммлж Масса миокарда ЛЖ

оим Острый инфаркт миокарда

ол Обычное лечение

ом Органы-мишени

ОТС Относительная толщина стенки

ПЦОР Прогностическая ценность отрицательного результата

ПЦПР Прогностическая ценность положительного результата

САД Систолическое АД

си Суточный индекс

СМАД Суточное мониторирование АД

снс Степень ночного снижения

СП Суточный профиль

ССЗ Сердечно-сосудистые заболевания

Ст. Стадия

Степ. Степень

ТГ Тригяицериды

тмэм Тредмилэргометрия

ФР Фактор риска

ХЛПВП Холестерин липопротеидов высокой плотности

хлпнп Холестерин липопротеидов низкой плотности

хсн Хроническая сердечная недостаточность

хт Хронотерапия

хтп Хронотип

ци Циркадный индекс

чсс Частота сердечных сокращений

ЭКГ Электрокардиография

ЭХОКГ Эхокардиография

Благодарности

Выражаю искреннюю благодарность за помощь в написании диссертации моему научному руководителю, старшему научному сотруднику отделения артериальной гипертонии и коронарной недостаточности НОКК Филиала «Тюменский кардиоцентр» д.м.н. Н.П. Шуркевич, руководителю отделения, профессору, заслуженному деятелю наук РФ, д.м.н. Л.И. Гапон и коллегам, принявшим непосредственное участие в проведении исследования: профессору кафедры биологии Тюменской ГМА д.м.н. Д.Г. Губину, врачу функциональной диагностики Филиала МСЧ «Газпром Добыча Ямбург», к.м.н. A.C. Ветошкину, врачу-кардиологу отделения артериальной гипертонии и коронарной недостаточности НОКК «Тюменского кардиологического центра» Н.В.Белозеровой (Шипициной). Также хочу поблагодарить за оказанную поддержку сотрудников отделения артериальной гипертонии и коронарной недостаточности НОКК «Тюменского кардиологического центра», коллег по основному месту работы (Филиала МСЧ) и лично главного врача МСЧ, к.м.н. А.Н. Фомина.

Отдельно хочу поблагодарить моих официальных оппонентов: к.м.н. С.Е. Пекарского и профессора, д.м.н. Т.М. Попонину за ценные замечания по работе.

пошинов

ФЕДОР АЛЕКСАНДРОВИЧ

ЭФФЕКТИВНОСТЬ ХРОНОТЕРАПИИ АНТАГОНИСТОМ КАЛЬЦИЯ И БЕТА-АДРЕНОБЛОКАТОРОМ У БОЛЬНЫХ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИЕЙ В УСЛОВИЯХ ВАХТОВОГО ТРУДА В ЗАПОЛЯРЬЕ

14.01.05 - кардиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

подписано в печать