Автореферат и диссертация по медицине (14.03.06) на тему:Интеграция фармакоэпидемиологического, фармакоэкономического, хронобиологического применения и прогнозирования гипотензивных препаратов для рационализации фармакотерапии и качества жизни больных гипертонической болезнью

На правах рукописи.

МАРКЕЛОВ МИХАИЛ ЮРЬЕВИЧ

4852586

Интеграция фармакоэпидемиологического, фармакоэкономического, хронобиологического применения

и прогнозирования гипотензивных препаратов для рационализации фармакотерапии и качества жизни больных гипертонической болезнью

14.03.06 - Фармакология, клиническая фармакология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора биологических наук

1 СЕН 2011

Старая Купавна - 2011

4852586

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Юго-Западный государственный университет»

Научные консультанты: доктор медицинских наук, профессор

Агарков Николай Михайлович

доктор фармацевтических наук, профессор

Бунятян Наталья Дмитриевна

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Утешев Даниил Борисович

доктор медицинских наук, профессор

Макаров Владимир Александрович

доктор медицинских наук, профессор

Козлов Иван Генрихович

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет» Минздравсоц-развития России.

Защита состоится «_»_2011 г. в_часов на

заседании диссертационного совета Д 217.004.01 в ОАО «Всероссийский научный центр по безопасности биологически активных веществ» (ОАО «ВНЦ БАВ») по адресу: 142450, Московская обл., г. Старая Купавна, ул. Кирова, д.23.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Всероссийского научного центра по безопасности биологически активных веществ.

Автореферат разослан «_»_2011 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук

В. В. Яснецов

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность исследования. Фармакоэпидемиологические исследования последних лет свидетельствуют о том, что среди населения планеты гипертонической болезнью страдают от 450 до 900 миллионов человек и более 3 миллионов ежегодно умирают от возникающих различных осложнений (Ощеп-кова Е.В., 2007; Денисова Е.А., 2008). К 2025 г. прогнозируется увеличение больных гипертонической болезнью на 60 % и в абсолютных цифрах составит 1,56 миллиарда. В наибольшей степени повышение заболеваемости произойдёт в развивающихся странах (Kearney P.M. et al, 2005).

В США гипертоническая болезнь затрагивает 65 миллионов взрослых и является распространённой патологией, достигая в популяции 30% (Lam M.R. et al, 2009). В Российской Федерации частота болезней, характеризующихся повышенным артериальным давлением с 2000 по 2008 гг., увеличилась в 2,2 раза (Сон И.М. и др., 2010), а официально зарегистрировано более 40 миллионов пациентов с гипертонической болезнью, у 90 % из которых, не достигается безопасный уровень артериального давления при соответствующем контроле (По-госова Г.В. и др., 2007). Это многократно повышает риск развития сердечнососудистых осложнений, инвалидности и смертности, ассоциации которых редко анализируются в фармакоэпидемиологических исследованиях и с применением многомерных математических методов, позволяющих объективизировать выявленные соотношения.

Снижение кардиоваскулярных и церебральных заболеваний, являющихся, по мнению В. Williams (2005), конечными точками эффективности гипотензивной терапии, может быть достигнуто при соблюдении современных международных и национальных рекомендаций экспертов по фармакотерапии гипертонической болезни. Получить представление о реальной практике и рациональности фармакотерапии при данной патологии позволяют фармакоэпидемиологические исследования гипотензивных препаратов, ассортимент и стоимость которых интенсивно возрастают. Ранее выполненные исследования (Петров В .И. и др., 2002; Лисенкова JI.A., 2003; Хамова Ю.А., Ерёгин СЛ., 2006; Ку-

рочкина О.Н., 2006; Лилеева Е.Г., 2006; Чуева Т.О., 2006; Сумина A.B., 2007) не в полной мере отражают региональную специфику и современную фармако-эпидемиологию и фармакоэкономику антигипертензивных средств. В указанных работах не осуществлялось моделирование и прогнозирование потребности в гипотензивных препаратах, обеспечивающие принятие упреждающих решений, что важно в условиях разбалансированности отечественного фармацевтического рынка. В последние годы не проводились сравнительные исследования интенсивности и динамики потребления различных препаратов фармакологических классов и основных представителей в расчёте ДЦД /100 койко-дней, фармакоэкономический анализ гипотензивных препаратов, закупаемых аптеками городской и центральной районной больниц.

Оптимизировать финансовые расходы населения и лечебно-профилактических учреждений при лечении гипертонической болезни позволяет применение хронобиологических принципов (Заславская P.M. и др., 1996; Заславская P.M. и др., 2000; Беляев С.Д., 2004). Однако в клинической фармакологии отсутствуют исследования по хронотерапевтическому применению лозапа плюс, имеющему существенные и очевидные преимущества перед традиционным лечением.

Таким образом, высокая распространённость, отсутствие исчерпывающей фармакоэпидемиологической и фармакоэкономической информации, несовершенство существующих стратегий лечения гипертонической болезни определяют актуальность настоящего исследования.

Цель исследования - интеграция фармакоэпидемиологического, фарма-коэкономического, прогностического и хронобиологического подходов применения гипотензивных препаратов для рационализации фармакотерапии и качества жизни больных гипертонической болезнью.

Задачи исследования:

1. Изучить распространенность и взаимосвязи гипертонической болезни с заболеваемостью и смертностью вследствие болезней системы кровообращения в городских и сельских территориях области.

2. Исследовать фармакоэпидемиологию лечения пациентов с гипертонической болезнью в городах и сельских районах на амбулаторном этапе.

3. Осуществить сетевое моделирование применения антигипертензивных средств на амбулаторном этапе среди городского и сельского населения.

4. Провести экспертную оценку наиболее часто назначаемых гипотензивных препаратов.

5. Осуществить анализ интенсивности, динамики и прогнозирование потребления гипотензивных средств в городской и центральной районной больницах.

6. Выполнить сравнительный фармакоэкономический анализ используемых антигипертензивных препаратов больными гипертонической болезнью на стационарном и амбулаторном этапах.

7. Провести анализ влияния традиционной фармакотерапии гипертонической болезни лозапом плюс на клинико-лабораторные показатели и качество жизни пациентов.

8. Оценить результативность превентивной хронотерапии лозапом плюс у больных гипертонической болезнью.

Научная новизна исследования.

Впервые разработаны математические модели заболеваемости населения гипертонической болезнью в городах и сельских районах области и посредством дискриминантного анализа и математико-картографического моделирования классифицированы территории по степени риска с высокой диагностической чувствительностью.

На основе компьютерного моделирования установлены уровни кластеризации и внутригруппового взаимодействия эпидемиологии гипертонической болезни с заболеваемостью и смертностью от болезней системы кровообраще-

ния среди городских и сельских жителей с количественной оценкой влияния данной патологии.

Выполнен сравнительный фармакоэпидемиологический анализ лечения больных гипертонической болезнью в городских и сельских популяциях на амбулаторном этапе, выявивший более частое применение Р-адреноблокаторов в структуре монотерапии городских жителей и редкое использование гипотензивных препаратов с центральным механизмом действия. При комбинированной терапии и профилактике осложнений гипертонической болезни среди горожан чаще используются сочетание ингибитора АПФ, диуретика и 0-адреноблокатора; диуретика и р-адреноблокатора, статины, а в сельских районах - комбинированные средства.

Впервые синтезированы нейросетевые модели использования гипотензивных средств в амбулаторных условиях в городах и сельских районах, отличающиеся в управляющих выводах капотеном, р-адреноблокаторами и диуретиками.

Впервые разработан и реализован алгоритм фармакоэпидемиологическо-го исследования лечения больных гипертонической болезнью, отличающийся нейросетевым моделированием и экспертной оценкой гипотензивных препаратов, анализом применения гиполипидемических средств и антиагрегантов.

Впервые осуществлённые многокритериальная экспертная оценка и априорное ранжирование гипотензивных препаратов выявили наибольшую привлекательность использования среди врачей городов - нолипрела, а в сельских районах - лозапа плюс.

Выполнен сравнительный фармакоэпидемиологический и фармакоэко-номический анализ гипотензивных средств, закупаемых аптеками городской и центральной районной больниц с преобладанием соответственно антагонистов кальция и диуретиков.

Впервые проведен фармакоэкономический анализ принимаемых больными гипертонической болезнью антигипертензивных, гиполипидемических средств и антиагрегантов на амбулаторном этапе в городских и сельских терри-

ториях и определены, в качестве высокозатратных комбинаций, сочетания кон-кора с амлодипином, престариума с амлодипином, а с наименьшей экономической затратностью - верапамила и фуросемида, каптоприла и фуросемида.

Впервые изучены уровень, динамика потребления различных фармакологических классов и основных представителей гипотензивных препаратов в многопрофильных больницах, проведено их прогнозирование, показавшее повышение потребления большинства групп препаратов, за исключением препаратов с центральным механизмом действия в городском стационаре и р-адреноблокаторов, диуретиков - в центральной районной больнице.

Впервые получена сравнительная клиническая и фармакоэкономичекая оценка эффективности традиционной схемы лечения и хронотерапии лозапом плюс больных гипертонической болезнью. Установлены особенности влияния режима терапии на достижение целевого уровня, изменение акрофазы, периода, амплитуды, циркадианных биоритмов и суточного профиля артериального давления, корреляционных связей артериального давления, биохимических параметров крови.

Впервые показано влияние превентивной хронотерапии лозапом плюс на синхронизацию биологических ритмов гемодинамики, улучшение суточного профиля артериального давления, сопряженность параметров артериального давления, липидного и белкового обменов в крови и повышение качества жизни больных гипертонической болезнью.

Практическая значимость работы.

Полученные результаты комплексного фармакоэпидемиологического, фармакоэкономического и клиникофармакологического исследования являются научной основой рационализации фармакотерапии и повышения качества жизни больных гипертонической болезнью.

Установлены несоответствия в организации и практике медикаментозной терапии гипертонической болезни на амбулаторном и стационарном этапах в городских и центральных районных больницах, к числу которых в основном относятся высокая частота монотерапии в поликлинических условиях сельских

районов, незначительное использование фиксированных средств в городах, ста-тинов, неоправданно высокая частота применения пациентами и в структуре закупаемых аптеками больниц среди ингибиторов АПФ - эналаприла и капоте-на, среди р-адреноблокаторов - метопролола и эгилока, антагонистов кальция с короткой продолжительностью действия (нифедипина, верапамила).

Посредством методологии ДДЦ определены фармакоэкономические параметры гипотензивных препаратов различных фармакологических классов, статинов и антиагрегантов на амбулаторном и стационарном этапах, высоко и низко затратные комбинации антигипертензивных средств, для лечения гипертонической болезни в поликлинике.

Прогнозные уровни потребления гипотензивных препаратов для стационаров позволят администрации больниц принять упреждающие решения по обеспечению пациентов необходимыми средствами и, наряду с фармакоэпиде-миологическими данными, оптимизировать ограниченные финансовые ресурсы.

В клинической практике доказана высокая антигипертензивная активность различных схем фармакотерапии лозапом плюс у больных гипертонической болезнью, выявлены преимущества и особенности влияния превентивной хронотерапии лозапом плюс на различные параметры биологических ритмов гемодинамики, циркадианных ритмов суточного монигорирования артериального давления, микроэлементного, липидного и пуринового спектра крови. Достигнуто повышение интегрального индекса и основных составляющих качества жизни пациентов с рассматриваемой патологией. Установлены хорошая переносимость и отсутствие побочных реакций при обоих вариантах фармакотерапии лозапом плюс.

Выявленные закономерности влияния распространенности гипертонической болезни на заболеваемость и смертность от болезней системы кровообращения определяют направление и содержание эпидемиологических программ в области и других регионах.

Внедрение результатов исследования.

Методические рекомендации «Фармакоэпидемиологический и фармако-экономический ан&чиз гипотензивных препаратов при заболеваемости гипертонической болезнью» внедрены на федеральном уровне в ФГБУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Минздравсоцразвития России.

Методические рекомендации «Алгоритмизация фармакоэпидемиологиче-ского и фармакотерапевтического анализа гипотензивных препаратов» утверждены и внедрены в Территориальном управлении Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения и социального развития по Курской области, в Комитете здравоохранения Курской области, Красноярского края.

Результаты исследования внедрены в Военно-медицинской академии им. С. М. Кирова, Национальным исследовательском институте «Белгородский государственный университет», Юго-западном государственном университете, Воронежской государственной медицинской академии, городской клинической больнице № 2 г. Белгорода, Центре фармации и медицинской техники МО РФ.

Апробация работы. Основные положения и научные результаты исследования доложены и обсуждены на следующих конференциях: Межрегиональной научно-практической конференции «Информационные технологии в медицинских и педагогических системах» (Курск, 2008 г.), XVI Российской научно-технический конференции «Материалы и упрочняющие технологи» (Курск,

2009 г.), Межрегиональной научно-практической конференции «Здоровье различных профессиональных групп» (Старый Оскол, 2009 г.), Четырнадцатой Республиканской научно-практической конференции «Социально-гигиенический мониторинг здоровья населения» (Рязань, 2010 г.),11-й Международной конференции «Актуальные проблемы современной науки» (г. Самара,

2010 г.), XIII Международной научно-практической конференции «Медико-экологические информационные технологии» (Курск, 2010 г.), Первой Международный научно-практической конференции «Высокие технологии, фундаментальные исследования в физиологии и медицине» {Санкт-Петербург,

2010 г.), Межрегиональной научно-практической конференции «Информационные проекты в медицинской и педагогической практике» (Курск, 2010 г.), Международной научно-практической конференции «Современные аспекты социальной работы в учреждениях здравоохранения и социальной защиты» (Курск, 2010 г.), научной конференции с международным участием «Наследие Пирогова: прошлое, настоящее, будущее» (Санкт-Петербург, 2010 г.), Международной научно-практической конференции «Интегративные процессы в науке- 2011» (Москва, 2011 г.), X Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы, клиники, диагностики и лечения в многопрофильном учреждении» (Санкт-Петербург, 2011 г.).

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 56 научных работ, в том числе 20 - в рекомендованных ВАК изданиях, 2 монографии, 2 методические рекомендации.

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, шести глав, заключения, выводов и практических рекомендаций, списка литературы; изложена на 360 страницах, содержит 62 рисунка, 147 таблиц. Список литературы включает 231 отечественных и 149 иностранных публикаций.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Заболеваемость гипертонической болезнью и влияние её на заболеваемость, и смертность от других болезней системы кровообращения, как отражение рациональности гипотензивной фармакотерапии.

2. Стратегии гипотензивной терапии на амбулаторном этапе в городах и сельских районах различаются по фармакологическим классам и отдельным представителям.

3. Современной методологией анализа лечения больных гипертонической болезнью являются алгоритмизация, моделирование и многокритериальная экспертная оценка фармакоэпидемиологии гипотензивных препаратов.

4. Фармакоэкономические параметры антигипертензивной терапии детерминируются этапом оказания медицинской помощи и видом лечебно-профилактического учреждения.

5. Интенсивность потребления гипотензивных препаратов на 100 проведенных койко-дней существенно выше в центральной районной больнице при прогнозируемом снижении применения p-адреноблокаторов, диуретиков, а в городской больнице - препаратов с центральным механизмом действия.

6. Применением превентивной хронотерапии лозапом плюс достигаются синхронизация биологических ритмов, повышение результативности лечения и качества жизни пациентов с гипертонической болезнью.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материал и методы исследования

Проведено ретроспективное исследование фармакоэпидемиологии гипотензивных препаратов за 2006-2010 гг. (1-е полугодие) и заболеваемости гипертонической болезнью за 2004-2009 гг. Частота гипертонической болезни изучена раздельно в городских и сельских районах области с оценкой динамики по данным официальной статистики Комитета здравоохранения Курской области. Классификация территориальных систем в указанных группах проведена посредством математико-картографического моделирования и дискриминант-ного анализа. Для оценки эффективности применения гипотензивных средств на популяционном уровне исследованы ассоциации гипертонической болезни с заболеваемостью и смертностью вследствие других болезней системы кровообращения, которые, по мнению В. Williams [2005], являются фиксированными конечными точками, отражающими результативность антигипертензивной фармакотерапии. При выявлении взаимосвязей гипертонической болезни с ассоциируемой патологией использованы многомерные математические методы (кластерный анализ, метод главных компонент) и корреляционный способ в соответствии с методическими требованиями [Айвазян С.А., 2001].

Фармакоэпидемиологическое и фармакоэкономическое исследования осуществлялись одновременно в городских и сельских территориях, на амбулаторном и стационарном этапах лечения больных гипертонической болезнью. Случайным методом из 11 городских территорий в качестве базовых отобраны г. Курск и г. Курчатов, а из сельских - Глушковский и Октябрьский районы. На амбулаторном этапе фармакоэпидемиологическое исследование в городах выполнялось путём анкетирования больных при обращении в поликлинику городской поликлинической больницы №2 г. Курска и медико-санитарной части №125 г. Курчатова в 2008-2009 гг. В сельских районах фармакоэпидемиологи-ческий анализ производился аналогичным методом в поликлиниках Глушков-ской и Октябрьской центральной районных больниц за идентичный временной период. На стационарном этапе фармакоэпидемиологическое исследование предусматривало изучение лекарственных средств, закупаемых аптекой городской больницы №2 г. Курска и Глушковской центральной районной больницы в 2006-2010 гг. (1-е полугодие) для больных гипертонической болезнью.

Фармакоэкономический анализ лечения пациентов с рассматриваемой патологией на амбулаторном этапе включал изучение лекарственных препаратов, приобретённых за личные средства больными городской поликлиники №2 г. Курска и медико-санитарной части №125 г. Курчатова в 2008-2009 гг., т.е. тех медикаментов, которые ранее подвергались фармакоэпидемиологическому исследованию. В амбулаторных условиях в сельских районах за 2008-2009 гг. выполнен аналогичным образом фармакоэкономический анализ. На стационарном этапе при фармакоэкономическом анализе подвергнуты лекарственные средства, приобретённые аптеками горбольницы №2 и Глушковской центральной районной больницы за 2006 г. - 1-е полугодие 2010 г. для пациентов с гипертонической болезнью.

Осуществление фармакоэпидемиологического исследования в городских и сельских территориях проводилось на основе созданного единого алгоритма (рис.1). Случайным отбором сформированы представительные выборки боль-

тов с гипертонической болезнью, ных гипертонической болезнью, состоящие из 2123 городских и 1865 сельских пациентов. Нейросетевое моделирование применения антигипертензивных средств на амбулаторном этапе проведено с учётом их фармакоэпидемиологии. Экспертная оценка включала шесть предложенных наиболее часто используемых гипотензивных средств, относящихся к различным фармакологическим группам, и проводилась 6 экспертами в городах и 6 экспертами - в сельских районах. Согласованность мнений экспертов оценивалась с помощью коэффициента конкордации [Фурсова Е.А., 2009].

При фармакоэпидемиологическом и фармакоэкономическом исследованиях применялись методология ДДЦ и медико-экономические стандарты, установленные в области. При фармакоэкономическом анализе применялся также коэффициент «затраты-эффективность» [Воробьёв П.А. и др., 2004]. Завершалось фармакоэпидемиологическое и фармакоэкономическое исследование прогнозированием потребления различных гипотензивных препаратов по методу Брауна [Айвазян С.А., 2001].

Учитывая установленную в настоящем исследовании высокую приверженность врачей к назначению лозапа плюс и недостаточную его изученность в клинических условиях проведен клинико-инструментальный анализ традиционной схемы и превентивной хронотерапии лозапом плюс больных гипертонической болезнью. Для этого сформировано две группы пациентов: 1-я группа (112 человек) получала традиционное лечение, а 2-я группа (115 человек) -хронотерапевтическое. При формировании групп использовались общепринятые критерии включения и исключения, что позволило получить две сопоставимые группы больных гипертонической болезнью I-II степени.

Клинико-инструменталыюе обследование пациентов исходно и через б месяцев курсовой терапии, наряду с клиническим обследованием, измерением артериального давления, включало суточное мониторирование артериального давления, биохимическое исследование крови с определением основных микроэлементов, параметров липидного и пуринового обмена, а также анализ качества жизни.

При статистической обработке данных применялась программа «Statistica 6.0». Для оценки достоверности различий применялись критерии Стьюдента, X2, Вилкинсона и Т-Уайта.

Основные результаты исследования

Заболеваемость гипертонической болезнью в городских территориальных системах составила 481 случай, а в сельских районах - 825 случаев на 100 000 населения (Р < 0,001). Математико-картографическое моделирование частоты

гипертонической болезни среди городских территорий с высоким, средним и низким уровнем не выявило пространственной закономерности.

Среди сельских районов высокий уровень патологии установлен в районах, расположенных в юго-восточной (Беловский, Пристенский) и северовосточной части области (Советский, Черемисиновский). Географическая закономерность отмечена и для территорий с низкой частотой. Неравномерность распространённости гипертонической болезни в городских и сельских территориях подтверждается результатами дискриминантного анализа, в результате которого получили математическую модель для заболеваемости в сельских районах у,= -0,05 х2 - 0,60 х3 + 0,03 х4 - 0,62 х5 + 7,15 х<, + 0,46 х7 - 8,72, а для городского населения у2= 0,09 х2 - 0,62 х3 + 0,04 Х4- 1,12 х5 + 8,95 х6+ 0,31 х7-11,98, где х2 - х7 - распространённость патологии в 2004-2009 гг. Определив в дальнейшем расстояние Махаланобиса установили, что ошибочно классифицированных сельских района - 3 объекта, а городских, отнесённых к сельским - 5 объектов. В целом общее количество правильно классифицированных территорий по распространённости гипертонической болезни составило 22 из 30 возможных. Диагностическая чувствительность разработанной модели составила 84 %.

Компьютерное моделирование ассоциаций распространённости гипертонической болезни с заболеваемостью болезнями системы кровообращения жителей городов выявило прямую достоверную умеренную связь с частотой ише-мической болезни сердца (г=+0,50), слабую прямую связь (г=+0,29) с частотой острого инфаркта миокарда. Прямая достоверная средняя связь характерна для заболеваемости острым инфарктом миокарда, ишемической болезнью сердца и стенокардией. Кластерный анализ показал наиболее тесную интеграцию стенокардии с цереброваскулярной патологией, сформировавших 1-ый кластер. Второй кластер представлен заболеваемостью острым инфарктом миокарда и ишемической болезнью сердца. Совместно с последней уровень гипертонической болезни формируют 3-ий кластер, с которыми интегрирует заболеваемость болезнями системы кровообращения. Метод главных компонент выделил две

компоненты с максимальным (78,24 %) вкладом первой, свидетельствующей о том, что увеличение частоты гипертонической болезни сопровождается ростом частоты ишемической болезни сердца, острого инфаркта миокарда.

В сельских районах заболеваемость гипертонической болезнью имеет более выраженную корреляцию с пятью из шести нозологий. Прямая средняя связь установлена с уровнем болезней системы кровообращения (г=+0,53), ишемической болезнью сердца (г=+0,57), общей заболеваемостью (г=+0,45), стенокардией (г=+0,57), цереброваскулярной патологией. Тесное межгрупповое взаимодействие гипертонической болезни с заболеваемостью болезнями системы кровообращения отразилось на дендрограмме (рис.2). Влияние первой главной компоненты выше и составило 90,21 %.

Tree Diagram for Переменные, Single Linkage Euclidean distances

V.i! 8 |

Var10

V31M

Var1? __|___;___;_;_ ■

Varl3 :!.:!;;•

Var 9 -- !

Var11 -:-i-;-;-:----------

0 200 400 600 300 1000 1200 1400 1600

Linkage Distance

Рис. 2. Классификация болезней системы кровообращения и общей заболеваемости населения сельских районов области в 2004-2009 гг.

На рис.2 использованы обозначения: var 8 - заболеваемость гипертонической болезнью, var 9 - болезни системы кровообращения, var 10 - ишемическая болезнь сердца, var 11 - общая за-

болеваемость, уаг 12 - стенокардия, уаг 13 - инфаркт миокарда, уаг 14 - цереброваскулярная патология (на 100 ООО населения).

При компьютерном моделировании заболеваемости гипертонической болезнью со смертностью от болезней системы кровообращения в городах области корреляция составила (г=+0,68), от ишемической болезни сердца (г=+0,68), от острого нарушения мозгового кровообращения (г=+0,21), общей смертностью (г=+0,64). Кластерный и компонентный анализ выявили тесную интеграцию между смертностью вследствие цереброваскулярной патологии и острыми нарушениями мозгового кровообращения и снижение общей смертности, смертности от болезней системы кровообращения, ишемической болезни сердца при уменьшении распространённости гипертонической болезни. Однако в сельских районах исследуемые связи оказались слабыми и с обратной направленностью.

Анализ результатов обследования и опроса репрезентативного числа жителей г. Курска и г. Курчатова показал, что удельный вес больных гипертонической болезнью составляет 38,59 % с превалированием лиц с 1-й степенью патологии. Пациенты городов получают в основном двухкомпонентную терапию (46,23 %), реже монотерапию - 38,41 % и трехкомпонентное лечение - 15,36 %. На амбулаторном этапе лечения в структуре монотерапии преобладают ингибиторы АПФ (47,25 %) и р-адреноблокаторы (19,47 %) (Р < 0,001). Редко используются препараты с центральным механизмом действия. При комбинированной терапии частыми сочетаниями являются: ингибитор АПФ и диуретик (36,44 %); ингибитор АПФ, диуретик и р-адреноблокатор {12,47 %); диуретик и р-адрено-блокатор (15,12%).

Фармакоэпидемиологический анализ гипотензивной терапии в городских территориях по группам препаратов выявил, что в структуре ингибиторов АПФ почти три четверти (73,54 %) занимает эналаприл в виде различных торговых наименований и производителей. Малоэффективные капотен и каптоприл используются в 8,40 % случаев. Редко применяются фиксированные комбинированные гипотензивные препараты. Среди р-адреноблокаторов в 17 % пациенты

принимали эгилок. В группе антагонистов кальция доминируют нифедипин (40,82 %) и верапамил (25,62 %) с короткой продолжительностью действия. При нейросетевом моделировании гипотензивных препаратов значения позиций представлены эналаприлом, беталоком ЗОК, индапом, нифедипином, отражающими в определенной степени рациональность тактики лечения в амбулаторных условиях. Гипотензивной терапией в городских территориях охвачено 67,45 ± 1,02 % больных. В составе комплексной терапии гипертонической болезни и сопутствующей сердечно-сосудистой патологии пациенты редко используют гиполипидемические средства (16,0 %) и широко антиагреганты (62,54 %).

При экспертной оценке из 6 предложенных гипотензивных препаратов наибольшее предпочтение по пяти критериям экспертами в городах отдано но-липрелу, набравшему в совокупности 129 баллов. Далее в порядке убывания баллов следуют лозап плюс (117 баллов), беталок ЗОК (115 баллов) и энала-прил (115 баллов). Преимущества нолипрела установлены по критериям: достижение целевого уровня артериального давления, частота редких побочных реакций, доверие к фирме производителю. Величина коэффициента конкорда-ции W=0,697 указывает на согласованность мнений экспертов при ранжировании гипотензивных препаратов.

Фармакоэпидемиологическое исследование лечения больных гипертонической болезнью на амбулаторном этапе в сельских районах выявило, что среди обследованного контингента населения доля пациентов с данной патологией составляет 46,21 %. Большинство больных (42,32 %) за последний год обращались 2 раза в поликлинику в связи с заболеванием. Лечение осуществляется в 40,09 % в виде монотерапии, в 53,39 % применяется двухкомпонентная и в 6,52% - трёхкомпонентная терапия. Исследование классов антигипертензивных средств, используемых в качестве монотерапии, на основе медицинской документации выявило наиболее частый приём ингибиторов АПФ (53,16 %), антагонистов кальция (11,32 %), диуретиков (19,48 %) и редко ß- и ff-адренобло-

катеров (Р < 0,001). Анализ схем комбинированной терапии больных гипертонической болезнью в сельских районах обнаружил абсолютное преимущество назначения сочетания ингибитора АПФ с диуретиком (47,53 %), фиксированных комбинированных средств (16,16 %) (Р < 0,001). Достоверно редко применялись диуретик и р-адреноблокатор (7,00 %), ингибитор АПФ, диуретик и р-адреноблокатор (2,45 %).

Распределение применяемых гипотензивных препаратов по фармакологическим классам указывает на то, что среди ингибиторов АПФ максимальный удельный вес (42,25 %) приходится на эналаприл. Значительную часть в данной группе занимают также диротон (21,72 %) и капотен (20,68 %). Класс р-адреноблокаторов представлен в основном конкором (24,59 %), метопрололом (20,84 %) и метокардом (16,28 %). Основная доля пациентов принимают антагонисты первого поколения - верапамил (38,74 %) и нифедипин (33,60 %), а из диуретиков - индапамид (36,31 %).

К специфике нейросетевой модели фармакоэкоэпидемиологии гипотензивных препаратов в сельских районах относится наличие в ее структуре комбинированных средств, устаревшего ингибитора АПФ капотена (рис. 3). Среди комбинированных препаратов нерациональным является применение андипа-ла. Нейросетивая модель указывает также на высокую распространенность ве-рапамила и необходимость рационализации амбулаторного лечения по названным позициям. В сельских территориях гипотензивной терапией охвачено 59,14% больных обследованной репрезентативной выборки и редко используются статаны (6,85%) в сравнении с антиагрегантами (54,82 %) (Р<0,001).

Врачами центральных районных больниц при экспертном анализе 6 предложенных гипотензивных препаратов, аналогичным в городах, по интегральной величине рангов первое место занял лозап плюс (127 баллов). Наибольшую сумму лозап плюс набрал по достижению целевого уровня артериального дав-

б сельских районах области.

На рис. 3 узлами и функциональными значениями позиций являются: bo-начало фармакоэпидемиологического анализа гипотензивных препаратов в сельских районах, Ь,-анкетирование пациентов, Ь2-выкопировка сведений из медицинских карт больных, Ь3-фармакологический класс ан-тигипертензивных средств, Ь4-ингибиторы АПФ, bs-диуретики, Ь6-комбинированные средства Ь7-антагонисты кальция, Ь8-эналаприл, Ь9-капотен, Ь10-индапамид, Ь1Гандипал, Ь12-верапамил, Ь13-оценка адекватности фармакоэпидемиологической ситуации в сельских районах, ления. Следующие ранговые позиции соответствуют нолипрелу (122 балла), энапу (111 баллов). Расчетное значение коэффициента конкордации (W = 0,758) превышает W та6л = 0,508 и свидетельствует о согласованности мнений экспертов.

Фармакоэкономичекая оценка лечения больных гипертонической болезнью в амбулаторных условиях в городах показала, что в группе ингибиторов АПФ высокая затратность характерна для престариума 5 мг №30 (15,50 руб-

лей), лизинотона 10 мг №28 (14,14 рублей), диротона 10 мг №28 и моноприла 10 мг №28 по 13,86 рублей. Наименьшая затратность свойственна каптоприлу 25 мг №20 - 1 рубль. Высокую затратность в группе Р-адреноблокаторов имеет конкор 5 мг №50 (19,14 рублей) и беталок ЗОК 50 мг №30 (17,07 рублей), а наименьшую - пропранолон 40 мг №100 (0,97 рублей) и атенолол 100 мг №30 (1,67 рублей). Фармакологический класс диуретики по большинству представителей относится к экономически оправданным, за исключением арифона 1,5 мг №30 при стоимости I ДДД 12,13 рублей. Принимаемые пациентами в городах антагонисты кальция превосходят по фармакоэкономическим параметрам предыдущую группу. Особенно это касается амлодипина 5 мг №30 (17,57 рублей) и нормодипина (12,00 рублей). Сравнительная экономическая оценка класса гипотензивных препаратов указывает на высокую затратность ингибиторов АПФ (рис. 4). Высоко затратными являются используемые на амбулаторном этапе гиполипидемические средства, составляя в среднем по группе 1 ДДД 24,76 рублей. Среди статинов особо дорогостоящим является розувастатин 20 мг №28 (45,36 рублей). Затратность антиагрегантов невысока, и в среднем по группе препаратов равна 1,52 рублей.

12 10 8 6 4 2 0

Рис.4. Средняя стоимость 1 ДДД класса гипотензивных средств, потребляемых в городах (в руб.) при лечении гипертонической болезни.

По оси абсцисс - фармакологическая группа гипотензивных препаратов, по оси ординат - стоимость 1 ДДД в рублях. 1 -ингибиторы АПФ, 2 - р-адреноблокаторы, 3 - диуретики, 4 - антагонисты кальция.

Основываясь на полученных фармакоэкономических параметрах, определены основные наиболее и наименее затратные комбинации антигипертензив-ных препаратов. К первым относятся сочетание конкора с амлодипином; пре-стариума с амлодипином и лизинотона с амлодипином, 1 ДДД которых составляет 36,00; 32,00 и 32,00 рублей. Экономичными комбинациями признаны: кап-топрил с индапамидом (1,83 рублей), верапамил с фуросемидом (2,40 рубля).

Аптекой городской больницы для лечения пациентов с гипертонической болезнью закупаются в 65,46 % ингибиторы АПФ, в 25,22 % - антагонисты кальция, а в остальных случаях - другие классы. Среди ингибиторов АПФ в основном (45,03 %) закупается эналаприл и берлиприл (9,61 %). Группа антагонистов кальция представлена тремя препаратами (амлотоп, тенокс и нормодипин) с доминированием амлотопа (18,01 %). Другие фармакологические классы, закупаемые аптекой горболышцы, представлены по 1 препарату кроме комбинированных средств.

Фармакоэкономический анализ закупаемых аптекой горбольницы гипотензивных препаратов показывает, что 72,65 % составляют препараты, стоимость 1 ДДД которых минимальна и варьирует от 3,01 до 5,93 рублей. Высокозатратными ингибиторами АПФ являются престариум и диротон. Затратными среди других классов являются небилет 5 мг №14 (р-адреноблокатор) и ноли-прел форте со стоимостью 1 ДДД 28,57 и 20,86 рублей. Наименьшая стоимость 1 ДДД соответствует амлотопу 5 мг №30 и лористе 50 мг№30.

Исследование потребления гипотензивных препаратов на 100 проведенных койко-дней больными гипертонической болезнью в горбольнице показало, что максимальный уровень соответствует ингибиторам АПФ - 1348,22 ДДЦ/100 койко-дней. Далее следуют антагонисты кальция (741,18), комбинированные препараты (123,53); антагонисты рецепторов ангиотензина II (105,88)

и препараты с центральным механизмом действия - 3,68 ДДД/100 койко-дней. В группе ингибиторов АПФ высокий уровень потребления приходился на эна-лаприл 20 мг №20 - 882,35 ДДД/100 койко-дней, а среди антагонистов кальция - на амлотоп - 529,41 ДДД/100 койко-дней.

Мониторинг потребления закупаемых аптекой горбольницы антигипер-тензивных средств за 2006 - 2010 гг. выявил увеличение уровня потребления ингибиторов АПФ с абсолютным приростом + 693,44 ДДД/100 койко-дней. Внутри данной фармакологической группы существенно возросло потребление эналаприла 20 мг №20 (+341,03 ДДД/100 койко-дней) и берлиприла 20 мг №30 (+86,63 ДДД/100 койко-дней) (Р<0,001), престариума (+31,47 ДДД/100 койко-дней). Потребление других ингибиторов АПФ снизилось. Уровень потребления антагонистов кальция, антагонистов рецепторов ангиотензина II, р-адреноблокаторов и комбинированных препаратов также увеличился, но более существенным является прирост антагонистов кальция за 5 лет + 216,83 ДДД/100 койко-дней. Определенные изменения произошли по препаратам названных выше 4 групп.

Согласно прогнозным расчетам, уровень потребления большинства фармакологических групп гипотензивных средств в горбольнице в 2011 - 2012 гг. возрастет (рис. 5), за исключением препаратов с центральным механизмом действия. Прогнозирование в группе ингибиторов АПФ указывает на значительное

Рис.5. Прогнозные оценки потребления классов гипотензивных средств (ДДЦ/100 койко-дней) в городской больнице №2 г. Курска на 20112012 гг.

По оси абцисс - годы, по оси ординат уровень потребления. 1 -препараты с центральным механизмом действия, 2 - ингибиторы АПФ, 3 - антагонисты кальция, 4 - антагонисты рецепторов ангио-тензина II, 5 - р-адреноблокаторы, 6 -комбинированные препараты, увеличение потребности в эналаприле до 967,61 и 1052,87 ДДЦ/100 койко-дней в 2011 - 2012 гг. и берлиприле до 304,01 и 325,67 ДДЦ/100 койко-дней и в меньшей степени других ингибиторов АПФ. Среди антагонистов кальция прогнозируется повышение потребления для всех препаратов. В классе комбинированных средств, прогнозируется рост потребления нолипрела форте до 30,98 и 35,49, лозапа плюс до 29,45 и 32,43, энапа- НЛ до 73,64 и 76,59 ДЦД на 100 койко-дней.

При выполнении фармакоэкономического анализа на амбулаторном этапе в сельских районах установлена существенная вариабельность стоимости 1 ДДЦ в классе ингибиторов АПФ от 1,00 до 15,50 рублей, соответствующие кап-топрилу 25 мг №20 и престариуму 5 мг №30 при среднем значении по группе 1 ДДЦ 7,20 рублей. С экономических позиций наименьшей привлекательностью обладает также диротон 10 мг №28 (13,86 рублей). В группе р-адрено-блокаторов большинство препаратов (атенолол, метопролол, метокард, бисо-пролол) имеют ниже средней (8,96 рублей) стоимость 1 ДЦД, за исключением конкора и беталока ЗОК. Фармакоэкономические параметры диуретиков отличаются наибольшей привлекательностью, имея среднюю по классу стоимость 1 ДДЦ 3,21 рублей. Затратность используемых пациентами антагонистов кальция в целом невысока - 4,93 рублей (кроме амлодипина 5 мг №30 - 17,57 рублей). Поэтому с экономической токи зрения предпочтительным для лечения гипертонической болезни является прием пациентами сельских районов диуретиков и антагонистов кальция, а затратным - статинов. К высокозатратным комбинациям гипотензивных средств относятся сочетание конкора с амлодипином

(36,71 рублей), беталока ЗОК с амлодипином (34,64 рублей) и престариума с амлодипином (33,07 рублей). Экономичной комбинацией служат каптопрнл и фуросемид (1,18 рублей), верапамил и фуросемид (1,04 рублей).

Для стационарного лечения пациентов аптеками районных больниц закупаются в половине случаев ингибиторы АПФ (49,86 ± 0,78 %) и диуретики в 24,64 ± 0,67 %. Структура приобретаемых ингибиторов АПФ представлена 5 препаратами и преимущественно эналаприлом. Среди антагонистов кальция достоверно доминируют верапамил и нифедипин. Группа (5-адреноблокаторов и диуретиков представлена в основном мегопрололом, атенололом и фуросеми-дом. Комбинированные препараты закупаются в 6,16 % с преобладанием тено-рика.

Высокую затратность среди закупаемых аптеками центральных районных больниц ингибиторов АПФ имеют моноприл 10 мг №28 и престариум 5 мг №30, стоимость 1 ДДД которых равна 15,36 и 14,95 рублей при средней стоимости по фармакологическому классу 7,94 рублей. Однако половина ассортимента ингибиторов АПФ имеют стоимость 1 ДДД ниже средней величины. Вся группа закупаемых антагонистов кальция экономически оправдана. Так, стоимость 1 ДЦД амлодипина 20 мг №30 равна 3,03 рублей, верапамила 40 мг №30

- 2,16 рублей, верапамила 80 мг №50 мг - 0,57 рублей и нифедипина 10 мг №50

- 3,55 рублей. Приобретаемые аптеками р-адреноблокаторы характеризуются большей затратностью, что прежде всего относится к локрену 20 мг №28 (15,67 рублей). Наиболее дорогостоящими являются закупки а-адреноблокаторов -23,12 рублей по классу. Затратность диуретиков невысока по сравнению с комбинированными препаратами и, в частности, с нолипрелом форте (23,33 рубля).

Уровень потребления гипотензивных препаратов в центральной районной больнице представлен в табл. 1. В группе ингибиторов АПФ превалирует потребление эналаприла 20 мг №20 (800,0 ДДД/100 койко-дней) и эналаприла 10 мг №20 (461,54 ДДД/100 койко-дней). Среди антагонистов кальция максимум потребления характерен для верапамила 80 мг №50 - 492,31 ДДД/100 койко-

дней. Интенсивность потребления среди р- и а-адреноблокаторов, комбинированных средств невысока. Высокий уровень потребления среди диуретиков определяется максимальной величиной ДДЦ фуросемида 40мг № 50 на 100 проведенных больными гипертонической болезнью койко-дней, составляющей 2461,54.

Таблица 1

Потребление классов гипотензивных средств в районной больнице

Фармакологическая группа гипотензивных препаратов Потребление гипотензивных средств, мг Потребление гипотензивных средств, ДДД Потребление гипотензивных средств, ДДЦ/100 койко-дней

Ингибиторы АПФ 637680 32874 1685,86

Антагонисты кальция 822000 24720 1267,70

Р-адреноблокаторы 211440 2412 123,69

а:-адреноблокаторы 14844 708 36,31

Диуретики 1426200 58332 2991,38

Комбинированные препараты 645054 7200 369,23

В динамике интенсивность потребления ингибиторов АПФ достоверно возросла с 860,06 в 2006 г. до 1685,86 ДЦД/100 койко-дней в 2010 г. На протяжении всего периода наблюдения доминировало потребление эналаприла, но в большей степени увеличилось потребление престариума 5 мг и 10 мг в 23,8 и 7,7 раза. Потребление каптоприла существенно сократилось. В центральной районной больнице репрезентативно повысился уровень потребления антагонистов кальция с 500,80 до 1267,70 ДДЦ на 100 койко-дней. Из данной группы препаратов особенно увеличилось потребление амлодипина 20 мг №30 с 54,47 в 2006 г. до 369,23 ДЦЦ/Ю0 койко-дней 2010г. (Р<0,001). Однако резко сократилась интенсивность потребления р-адреноблокаторов, обусловленная прежде всего снижением закупок атенолола 50 мг №30 с 248,62 в 2006 г. до 64,62 ДДД/100 койко-дней в 2010 г. (Р<0,001). Позитивной является динамика

а-адреноблокаторов, возросшая с 12,96 до 36,31 ДЦД/ЮО койко-дней. Отмечена достоверная тенденция к снижению количества принятых ДДД на 100 хойко-дней диуретиков с 3494,13 до 2991,38, связанное с уменьшением потребления фуросемида 40 мг №50 (с 3102,54 до 2461,54) и гипотиазида 100 мг №20 и 25мг №20. Положительным моментом следует назвать рост потребления индапамида 1,5 мг и 2,5 мг, верошпирона 25 мг и 50 мг. Потребление комбинированных препаратов за 2006 - 2010 гг. возросло достоверно и обусловлено в основном ко-ренитеком 20 мг/12,5 мг №28 с 236,77 до 369,23 ДДЦ/100 койко-дней.

Прогнозирование потребления гипотензивных препаратов в центральной районной больнице пациентами с гипертонической болезнью свидетельствует о росте потребления большинства фармакологических классов. Это относится к ингибиторам АПФ, антагонистам кальция, а-адреноблокаторам, и комбинированным средствам. Наиболее существенно увеличится уровень потребления ингибиторов АПФ с 1685,86 в 2010 г. до 2098,75 в 2012 г. и антагонистов кальция с 1267,70 до 1651,16 ДДЦ/100 койко-дней. Среди ингибиторов АПФ возрастёт интенсивность потребления всех препаратов кроме каптоприла, но в большей степени эналаприла 20 мг с 800,00 до 1030,64 и эналаприла 10 мг с 461,54 до 569,72 ДДЦ/ЮО койко-дней (Р<0,001). Прогнозируемое повышение потребления в 2011 - 2012 гг. касается всех закупаемых аптекой антагонистов кальция, но максимально - амлодипина 20 мг №30. Вместе с тем прогнозирование показывает уменьшение потребления в центральной районной больнице Р-адреноблокаторов и диуретиков. Такое направление прогноза определяется преимущественно снижением уровня потребления в 2011 - 2012 гг. атенолола и фуросемида 40 мг №50 с 2461,54 до 2141,04 ДДЦ/ЮО койко-дней.

Осуществление традиционной схемы терапии лозапом плюс способствовало отчётливой редукции большинства неврологических, кардиологических и гастроэнтерологических симптомов. Так, через 6 месяцев лечения неврологические симптомы отсутствовали у 73,6 % больных гипертонической болезнью против отсутствия жалоб у 14,7 % - при поступлении. Исследование мочи по Зимницкому выявило достоверное повышение суточного диуреза и в большей

степени - дневного. Под влиянием гипотензивной терапии лозапом плюс офисное систолическое и диастолическое артериальное давление достоверно снизилось с 154,6±4,3 до 135,2±3,8 мм рт. ст. (Д= -19,4 мм рт. ст.) и с 98,4±4,7 до 86,3±3,0 мм рт. ст. (Д=-12,1 мм рт. ст.). Целевой уровень артериального давления достигнут у 77,2 ± 4,5 % больных. В процессе лечения произошло улучшение хронограммы гемодинамических параметров (табл. 2), однако полной синхронизации не наступило.

Циркадианные ритмы артериального давления по данным суточного мо-ниторирования позитивно изменились. После лечения достоверно повысилась доля пациентов с суточным профилем dipper с 41,7±5,3 % до 64,6± 5,1 %. Одновременно сократилось число пациентов с night - peakers с 12,4±3,5 % до 3,8± 2,0 %. Недостоверным оказалось снижение больных с over - dippers. Нарушенный суточный профиль артериального давления сохранился у 35,4 % больных. При корреляционном анализе параметров артериального давления с

Таблица 2

Циркадианные биоритмы артериального давления и частоты сердечных

сокращений до и после лечения больных гипертонической болезнью

Показатель биоритма Исходно Через 6 месяцев лечения

Систолическое артериальное давление Период, час 25,8±1,3 23,6±1,4

Акрофаза, час 14,6±0,5 16,8±0,3

Амплитуда, мм рт. ст. 20,5±1,1 12,2±0,3

Диастолическое артериальное давление Период, час 22,1±0,7 23,4±0,8

Акрофаза, час 19,7±0,5 15,3±0,4

Амплитуда, мм рт. ст. 7,2±0,2 5,0±0,1

Частота сердечных сокращений Период, сек 0,97±0,05 0,94±0,07

Акрофаза, час 12,7±0,2 18,4±0,3

Амплитуда, уд/мин 5,8±0,2 4,4±0,2

дозой применяемого препарата, длительностью заболевания и возрастом при поступлении установлена достоверная корреляционная связь в большинстве случаев с прямой зависимостью. Однако наиболее выраженная связь наблюдается между величиной артериального давления, возрастом и продолжительностью гипертонической болезни. После проведенной традиционной терапии структура корреляционной модели изменилась с сохранением прямой связи систолического и диастолического артериального давления, исходного артериального давления и возраста.

Среднесуточные параметры артериального давления, регистрируемые при суточном мониторировании, в большинстве случаев понизились, за исключением вариабельности диастолического артериального давления и частоты сердечных сокращений. Наибольший градиент снижения (-14,5 мм рт. ст.) характерен для среднесуточного систолического артериального давления. Динамика показателей суточного мониторирования в утренние часы сопровождалась репрезентативным снижением максимального систолического артериального давления с 158,6 ± 2,9 до 151,3 ± 2,2 мм рт. ст., величины его утреннего подъёма с 54,4 ± 1,8 до 49,3 ± 1,7 мм рт. ст. Достоверно улучшились большинство параметров суточного мониторирования в дневные и ночные часы. В обоих случаях существенно понизились систолическое, диастолическое артериальное давление, частота сердечных сокращений, индексы времени систолического и диастолического артериального давления. Неизменным остались только вариабельность систолического и диастолического артериального давления как за дневной, так и ночной периоды.

На фоне традиционной терапии лозапом плюс достоверно повысился уровень кальция в сыворотке крови с 2,37 ± 0,05 до 3,58 ± 0,06 ммоль/л и железа с 19,43 ± 0,05 до 20,09 ± 0,04 мкмоль/л. Влияние фиксированной комбинации препарата на другие микроэлементы (калий, натрий, магний, кальций ) не установлено. Уровень креатинина и мочевины через 6 месяцев значимо повысились, а мочевой кислоты - уменьшился. Среди параметров липидного обмена достоверным является повышение липопротеидов высокой плотности с 1,0 ±

0,1 до 1,3 ± 0,2 ммоль/л. Исследование взаимосвязей биохимических показателей выявило большее количество достоверных связей у больных гипертонической болезнью при поступлении. Так, исходно имелась связь между уровнем общего холестерина, липопротеидов низкой плотности (г=+0,65) и триглицери-дов (г=+0,38). Липопротеиды высокой плотности имеют обратную связь с холестерином (г= -0,34), триглицеридами (г= -0,37) и липопротеидами низкой плотности (г= -0,30). Установлены связи также между другими биохимическими параметрами крови, но сохранились после лечения корреляция общего холестерина с липопротеидами низкой плотности и триглицеридами, липопротеидами низкой и высокой плотности.

Интегральный индекс качества жизни больных за 6 месяцев лечения повысился с -5,04 ± 0,11 до +1,87±0,13 баллов (Р < 0,001). Позитивно изменились и составляющие качества жизни. Необходимость длительного лечения являлась определяющей в снижении качества жизни пациентов (-1,47 балла), а после лечения она значительно уменьшилась до -0,76 балла (Р < 0,001). Под влиянием терапии лозапом плюс величина редукции данной составляющей достигла 48,3 %. Второе место среди причин снижения качества жизни при поступлении занимали ограничения в питании, достигшие редукции на 65,4 %. При традиционной терапии лозапом плюс положительную направленность имели и другие составляющие качества жизни - понижение в заработной плате, в должности, количество встреч с друзьями, ограничения в курении из-за болезни. Фармако-экономический анализ традиционной схемы терапии лозапом плюс показал, что коэффициент «затраты - эффективность» равен 46,6.

Превентивная хронотерапия лозапом плюс привела к исчезновению неврологических симптомов у 82,7 % пациентов. Суточный диурез повысился в большей степени с 1221,6 до 1352,1 мл. Офисное систолическое и диастоличе-ское артериальное давление существенно понизились с 152,9 ± 3,7 до 129,1 ± 3,1 мм рт. ст. (Д= -23,8 мм рт. ст.) и с 99,7 ± 3,5 до 83,4±3,3 мм рт. ст. (Д= -16,3 мм рт. ст.). Высокая результативность хронотерапии лозапом плюс определяет-

ся достижением целевого значения артериального давления у 87,4 ± 3,4 % больных. Проведенная хронотерапия обусловила синхронизацию суточных биоритмов систолического, диастолического артериального давления и частоты сердечных сокращений. Через 6 месяцев достоверных различий во времени наступления акрофаз указанных биоритмов не установлегю, что указывает на нормализацию этих временных параметров. Позитивным изменением хронограммы биоритмов гемодинамики следует считать равнозначное снижение их амплитуды в абсолютных единицах измерения.

Нормализация циркадианных ритмов больных гипертонической болезнью выразилась в увеличении пациентов с профилем dipper с 38,9±5,0 % до 75,4± 4,4 % (Р < 0,001) и в достоверном уменьшении доли поп - dipper с 36,4±5,0 % до 18,2± 4,0 %, night - peakers - с 14,5±3,6 % до 3,0± 1,8 %. Нарушенный суточный профиль артериального давления сохранился у 24,6 % пациентов. Корреляционные зависимости между большинством рассматриваемых параметров артериального давления, дозы, возраста, пола и дозы лозапа плюс оказались прямыми. Корреляционная модель после хронотерапии сохранила связи между систолическим и диастолическим артериальным давлением, суточной дозой лозапа плюс и артериальным давлением после лечения.

Антигипертензивная хронотерапия лозапом плюс улучшила среднесуточные показатели артериального давления (табл. 3). Максимальное систолическое артериальное давление и величина его утреннего подъема достоверно понизились с 160,4 ± 3,0 до 148,3 ± 2,7 мм рт. ст. и с 56,2 ± 2,1 до 47,5 ± 1,9 мм рт. ст. Градиенты снижения систолического и диастолического артериального давления в дневной период составили соответственно -17,8 и -12,3 мм рт. ст. В ночные часы градиент снижения данных параметров ниже.

Значимых изменений в уровне основных микроэлементов в крови больных при осуществлении хронобиологического воздействия лозапом плюс не установлено. Достоинством хронотерапии является достоверное снижение липопротеидов низкой плотности с 4,2 ± 0,1 до 3,9 ± 0,1 ммоль/л и повышение липопротеидов высокой плотности с 1,2 ± 0,08 до 1,6 ± 0,1 ммоль/л. Из пара-

метров пуринового обмена существенно уменьшилась концентрация мочевой кислоты. Наибольшее количество корреляционных связей до лечения имел хо-

Таблица 3

Среднесуточные показатели артериального давления и частоты сердеч-

ных сокращений по данным суточного мониторирования

Показатель До лечения Через 6 месяцев

Среднее САД за сутки, мм рт. ст. 145,8±3,3 123,2±2,8*

Среднее ДАД за сутки, мм рт. ст. 93,2±2,4 81,6±2,2*

Средняя ЧСС за сутки, уд/мин 78,6±0,9 73,3±1,1*

Индекс времени САД за сутки, % 64,5±3,4 40,4±2,5*

Индекс времени ДАД за сутки, % 53,4±2,6 32,5±2,1*

Вариабельность САД за сутки, мм рт. ст. 19,8±1,3 11,3±1,1*

Вариабельность ДАД за сутки, мм рт. ст. 16,7±0,9 10,2±0,8*

*Различие репрезентативно.

лестерин, связанный прямой корреляцией с креатинином (г=+0,24), триглице-ридами (г=+0,36), липопротеидами низкой плотности (г=+0,58) и обратной - с липопротеидами высокой плотности (г= -0,45). Триглицериды коррелируют с уровнем липопротеидов низкой (г=+0,63) и высокой плотности (г= -0,41). После хронотерапии сохранились корреляционные связи между общим холестерином и триглицеридами, липопротеидами низкой и высокой плотности.

Повышение качества жизни больных гипертонической болезнью на фоне превентивной хронотерапии подтверждается величиной индекса качества жизни, достигшего 3,09 ± 0,11 баллов против исходного (-4,59 ± 0,12) (Р < 0,001). Среди составляющих качества жизни значительной достоверной редукции подверглись ограничения в питании с -1,32 до -0,13 баллов, необходимость длительно лечиться с -1,38 до -0,54 баллов, снижение активности в повседневной жизни с -0,74 до +0,09 баллов. Отрицательные значения сохранили составляющие качества жизни - понижение в зарплате, в должности. Величина коэффи-

циента «затраты - эффективность» составила 31,6, что также свидетельствует о преимуществах превентивной хронотерапии лозапом плюс.

ВЫВОДЫ

1. Заболеваемость гипертонической болезнью среди сельских жителей превышает таковую в области и городах во все временные периоды и увеличилась с 572 в 2004 г. до 953 случаев на 100 ООО населения в 2009 г. Сельские районы с высокой и низкой частотой гипертонической болезни характеризуются географической зависимостью. Разработанные математические модели обеспечивают классификацию территорий с высокой диагностической чувствительностью.

2. В городских и сельских территориях отмечены высокий уровень кластеризации и внутригруппового взаимодействия гипертонической болезни с заболеваемостью ишемической болезнью сердца, стенокардией, острым инфарктом миокарда и цереброваскулярной патологией. Методы многомерной статистики количественно показывают влияние гипертонической болезни на смертность от болезней системы кровообращения, ишемической болезни сердца и общую смертность в городах при отсутствии взаимосвязей в сельских районах.

3. Антигипертензивная монотерапия гипертонической болезни на амбулаторном этапе в городах и сельских районах осуществляется преимущественно ингибиторами АПФ. Однако городские пациенты чаще используют ß-адреноблокаторы (19,47 % против 6,15 % в сельских районах) и реже - препараты с центральным механизмом действия (2,48 % против 7,24 %). Комбинированное лечение в основном представлено ингибитором АПФ и диуретиком, но отличается более высокой долей сочетания ингибитора АПФ, диуретика и ß-адреноблокатора; диуретика и ß-адреноблокатора; статинов среди городских больных и комбинированных гипотензивных средств - среди сельских пациентов.

4. В структуре фармакологических классов среди ингибиторов АПФ в городских и сельских территориях неоправданным является высокая частота

применения эналаприла и других его торговых наименований, среди антагонистов кальция - верапамила и нифедипина с короткой продолжительностью действия. В городах пациентами редко используется фиксированные препараты, а в группе Р-адреноблокаторов часто принимается эгилок. В сельских районах среди ингибиторов АПФ высока доля капотена и диротона, среди р-адреноблокаторов - метопролола.

5. Нейросетевые модели фармакоэпидемиологии гипотензивных препаратов в амбулаторных условиях отражают тактику фармакотерапии в городских и сельских территориях и отличаются в управляющих выводах капотеном, Р-адреноблокаторами и диуретиками. Нерациональным в сельских районах является использование малоэффективного ингибитора АПФ капотена, комбинированного препарата — андипала, антагониста кальция — верапамила.

6. Многокритериальная экспертная оценка шести гипотензивных препаратов выявила наибольшую приверженность среди экспертов городов нолипре-ла, а в сельских районах - лозапа плюс. Выбор экспертов в обоих случаях является согласованным.

7. В городах, затратным на амбулаторном этапе служит лечение ингибиторами АПФ и антагонистами кальция, в селах - Р-адреноблокаторами. Среди ингибиторов АПФ высокая затратность свойственна престариуму 5 мг №30, диротону 10 мг № 28, среди Р-адреноблокаторов - конкору 5 мг № 50 и бетало-ку ЗОК 50 мг №30, среди диуретиков - арифону 1,5 мг № 30, среди антагонистов кальция - амлодипину 5 мг № 30. К дорогостоящим комбинациям гипотензивных препаратов относятся сочетание конкора с амлодипином, а к экономичным - сочетание верапамила и фуросемида, каптоприла и фуросемида.

8. Аптеками городской и центральной районных больниц закупаются преимущественно ингибиторы АПФ, антагонисты кальция и диуретики. Свыше 40% в объеме закупаемых ингибиторов АПФ составляет экономичный энала-прил. Наиболее затратными в структуре закупок городской больницы является Р-адреноблокатор небилет 5 мг №14 и нолипрел форте, а в центральной районной больнице - а-адреноблокатор кардура 4 мг №14 и нолипрел форте.

9. Максимальная интенсивность потребления в городской больнице соответствует ингибиторам АПФ, а в центральной районной больнице - диуретикам. За исследуемый период существенно повысилось потребление ингибиторов АПФ, антагонистов кальция и комбинированных препаратов. Однако в центральной районной больнице сократился уровень потребления р-адреноблокаторов и диуретиков. Среди отдельных гипотензивных перпаратов наивысшая интенсивность потребления характерна для эналаприла 20 мг №20, а также фуросемида 40 мг № 50 - в центральной районной больнице.

10. Краткосрочное прогнозирование показывает увеличение потребления в 2011 - 2012 гг. большинства фармакологических классов, за исключением Р-адреноблокаторов и препаратов с центральным механизмом действия в городском стационаре, диуретиков - в центральной районной больнице. В городской больнице особенно повысится уровень потребления среди ингибиторов АПФ эналаприла и берлиприла, среди антагонистов кальция - амлотопа. В центральной районной больнице прогнозируется в наибольшей степени увеличение интенсивности потребления эналаприла, верапамила и сокращение потребления фуросемида.

11. Традиционное лечение лозапом плюс привело к достижению целевого уровня артериального давления у 77,2 % пациентов, улучшению хронограммы гемодинамических параметров, суточного профиля, параметров артериального давления в различные периоды суток, изменению корреляционной модели медико-биологических, биохимических показателей, повышению липопротеидов высокой плотности, кальция, железа, мочевины, креатинина в крови и качества жизни больных гипертонической болезнью.

12. Преимуществами превентивной хронотерапии лозапом плюс являются достижение целевого уровня артериального давления у большей части больных (87,4 %), синхронизации биологических ритмов, более выраженное снижение показателей суточного мониторирования артериального давления во все периоды суток, нейтральность в отношении микроэлементов, уменьшение

липопротеидов низкой плотности, высокая фармакоэкономичекая эффективность и качество жизни.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для повышения результативности фармакотерапии гипертонической болезни предлагается активнее использовать комбинированное лечение, фиксированные комбинированные препараты, диуретики и антагонисты кальция продолжительного действия.

2. Для профилактики осложнений гипертонической болезни и лечения сопутствующей патологии рекомендовать пациентам гиполипидемические средства.

3. Врачам различных лечебно-профилактических учреждений рекомендовать уменьшить назначение больным гипертонической болезнью эналаприла и других его торговых наименований, капотена, метопролола, эгилока, верапа-мила и нифедипина первого поколения, андипала.

4. Внедрение и расширение применения гипотензивных препаратов в клинической практике осуществлять на основе многокритериальной экспертной оценки.

5. Гипотензивная терапия должна реализовываться с учетом фармако-экономических параметров. С экономических позиций следует рекомендовать применять сочетание престариума 5 мг №30 и арифона 1,5 мг №30, лизинотона 10 мг №28 и арифона 1,5 мг №30, коринфара 10 мг №100 и индапамида 2,5 мг №30, бисопролола 10 мг №30 и коринфара 10 мг №100, диротона 10 мг №28 и арифона 1,5 мг№30.

6. Руководителям аптек и администрации лечебно-профилактических учреждения предложить сократить закупки эналаприла и других его торговых наименований, капотена, антагонистов кальция с короткой продолжительностью действия, метопролола, атенолола, фуросемида, кардуры и увеличить закупки тиазидных диуретиков и антагонистов кальция с пролонгированным эффектом.

7. При формировании ассортимента закупаемых больницей гипотензивных препаратов следует учитывать полученные результаты прогнозирования.

8. При осуществлении антигипертензивной терапии рациональнее использовать превентивную хронотерапию лозапом плюс, чем традиционную схему.

9. Фармокоэкоэпидсмиологический анализ гипотензивных средств необходимо осуществлять дифференцированно в городских и сельских территориях.

10. При формировании и проведении профилактических программ и мероприятий по снижению заболеваемости гипертонической болезнью предлагается учитывать установленные связи данной патологии с заболеваемостью и смертностью вследствие болезней системы кровообращения.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Маркелов М. Ю. Алгоритмизация отбора информативных биологических маркёров для оценки эффективности гипотензивных препаратов // Информационные технологии в медицинских и педагогических исследованиях: Материалы межрегиональной научно-практической конференции.-Курск, 2008.-Ч.2.-С.22-25.

2. Маркелов М. Ю. Маркетинговый анализ рынка гипотензивных препаратов// Информационные технологии в медицинских и педагогических исследованиях: Материалы межрегиональной научно-практической конферен-ции.-Курск, 2008.-Ч.2.-С.26-27.

3. Маркелов М. Ю. Математико-картографическое моделирование потребности населения в гипотензивных препаратах// Информационные технологии в медицинских и педагогических исследованиях: Материалы межрегиональной научно-практической конференции.-Курск, 2008.-Ч.2.-С.27-29.

4. Маркелов М. Ю. Диагностические исследования в оценке результатов гипотензивной терапии// Информационные технологии в медицинских и

педагогических исследованиях: Материалы межрегиональной научно-практической конференции.-Курск, 2008.-Ч.2.-С.29-30.

5. Маркелов М. Ю. Фармакокинетика гипотензивных препаратов// Информационные технологии в медицинских и педагогических исследованиях: Материалы межрегиональной научно-практической конференции.-Курск,

2008.-Ч.2.-С.31.

6. Маркелов М. Ю., Коломиец И. В. Биологические маркёры эффективности гипотензивной терапии// Системный анализ и управление в биомедицинских системах.-2009.-Т.8, №4.-С.961-964.

7. Агарков Н. М., Маркелов М. Ю., Будник И. В., Яковлев А. П. Информационный мониторинг частоты гипертонической болезни, гинекологической патологии и рационального использования лекарственных средств// Системный анализ и управление в биомедицинских системах.-

2009.-Т.8, №4.-С.893-894.

8. Агарков Н. М., Маркелов М. Ю., Агаркова Д. И., Будник И. В. Информационная поддержка процесса выбора и назначения лекарственных средств// Системный анализ и управление в биомедицинских систс-мах.-2009.-Т.8, №4.-С.1046-1048.

9. Агарков Н. М., Жидких Б. Д., Коломиец И. В., Маркелов М. Ю. Анализ взаимосвязей, составляющих качества жизни и психовегетативных проявлений при гипертонической болезни и другой хронической патологии// Вестник новых медицинских технологий.-2009.-Т.ХУ1, №1.-С.223-224.

10. Агарков Н. М., Маркелов М. Ю. Методология анализа эффективности гипотензивных препаратов//Вестник новых медицинских техно-логий.-2009.-Т.ХУ1, №4.-С.195-196.

11. Агарков Н. М., Маркелов М. Ю., Артенян Н. В., Будник И. В., Али-фанова Л. И. Информационные технологии в принятии управленческих решений по укреплению здоровья населения// Материалы и упрочняющие техноло-гии-2009: XVI Российская научно-техническая конференция с международным участием.-Курск, 2009.-Ч.2.-С.177-179.

12. Маркелов М. Ю., Будник И. В. Информационное обеспечение принятия решений в фармацевтической и акушерско-гинекологической практи-ки//Материалы и упрочняющие технологии-2009: XVI Российская научно-техническая конференция с международным участием.-Курск, 2009.-Ч.2.-С.180-181.

13. Маркелов М. Ю., Будник И. В., Коломиец И. В. Прогнозирование и моделирование ситуации в условиях с неполной информацией// Материалы и упрочняющие технологии-2009: XVI Российская научно-техническая конференция с международным участием.-Курск, 2009.-Ч.2.-С.182-184.

14. Маркелов М. Ю., Селютин О. Л. Математическое моделирование выбора рациональной гипотензивной терапии// Инновационные образовательные программы и качество профессиональной подготовки специалистов: Материалы межрегиональной научно-практической конференции.-Старый Оскол, 2009.-С.92-93.

15. Агарков Н. М., Маркелов М. Ю., Селютин О. А. Процедура оценки результативности ингибиторов АПФ// Инновационные образовательные программы и качество профессиональной подготовки специалистов: Материалы межрегиональной научно-практической конференции.-Старый Оскол, 2009.-С.91-92.

16. Маркелов М. Ю. Алгоритмизация фармакоэпидемиологического и фармакотерапевтического анализа гипотензивных препаратов: Методические рекомендации.-Курск, 20Ю.-21с.

17. Агарков Н. М., Куценко Г. И., Гонтарев С. Н., Маркелов М. Ю., Про-кудин О. С. и др. Математическое моделирование, анализ распространённости, лечения и прогнозирование болезней сердечно-сосудистой и пищеварительной системы.-М., 20Ю.-459с.

18. Маркелов М. Ю. Математические подходы к оценке гипотензивной терапии// Социально-гигиенический мониторинг здоровья населения: Материалы к четырнадцатой Республиканской научно-практической конференции,-Рязань, 2010.-С.137-139.

19. Куценко Г. И., Маркелов М. Ю., Артенян Н. В., Забровский А. Н., Будник И. В., Манукян Э. X., Селютин О. А., Ворохобкин Ю. С. Информационные технологии и математические методы в анализе социальнозначимой патологии// Социально-гигиенический мониторинг здоровья населения: Материалы к четырнадцатой Республиканской научно-практической конференции.-Рязань, 2010.-С. 129-131.

20. Маркелов М. Ю., Ворохобкин Ю. С. Математическое моделирование лечения гипертонической болезни// Актуальные проблемы современной науки: И-я Международная конференция.-Самара, 2010.-С.53-56.

21. Маркелов М. Ю. Фармакоэпидемиологическое исследование потребления гипотензивных препаратов// Вестник новых медицинских тех-НОЛОГИЙ.-2010.-Т. XVII, №1.-С.129-130.

22. Агарков Н. М., Куценко Г. И., Маркелов М. Ю-, Ворохобкин Ю. С., Забровский А. Н. Выявление неблагополучных территорий на основе геоинформационных технологий// Врач и информационные техноло-гии.-2010.-№3.-С.7-14.

23. Агарков Н. М., Маркелов М. Ю., Ворохобкин Ю. С. Распространённость гипертонической болезни в городских и сельских популяциях// Медико-экологические информационные технологии: Сборник материалов XIII Международной научно-практической конференции.-Курск, 2010.-С.42-45.

24. Маркелов М. Ю. Фармакоэпидемиологическая оценка гипотензивной терапии// Медико-экологические информационные технологии: Сборник материалов XIII Международной научно-практической конференции.-Курск, 2010.-С.45-49.

25. Агарков Н. М., Куценко Г. И., Маркелов М. Ю., Забровский А. Н., Артенян Н. В., Селютин О. А., Блинков Ю. Ю., Клименко К. В. Математические методы оценки информативности и сопряжённости биологических маркёров различной размерности// Медико-экологические информационные технологии: Сборник материалов XIII Международной научно-практической конфе-ренции.-Курск, 2010.-С.31-34.

26. Агарков Н. М., Маркелов М. Ю. Фармакоэпидемиология использования гипотензивных препаратов в сельских районах Курской области// Высокие технологии, фундаментальные и прикладные исследования в физиологии и медицине; Сборник трудов Первой Международной научно-практической кон-ференции.-СПб., 2010.-С.15-17.

27. Куценко Г. И., Агарков Н. М., Маркелов М. Ю., Харьков С. Н. Исследование ассоциаций гипертонической болезни в городах на основе компьютерного моделирования// Информационные проекты в медицинской и педагогической практике:Материалы межрегиональной научно-практической конфе-ренции.-Курск, 2010.-С.41-44.

28. Маркелов М. Ю. Математико-статистическое моделирование связей заболеваемости гипертонической болезнью с заболеваемостью и смертностью при сердечно-сосудистой патологии// Информационные проекты в медицинской и педагогической практике:Материалы межрегиональной научно-практической конференции.-Курск, 2010.-С.45-53.

29. Маркелов М. Ю. Потребление антигипертензивных препаратов в городской больнице// Информационные проекты в медицинской и педагогической практике:Материалы межрегиональной научно-практической конференции.-Курск, 2010.-С.54-57.

30. Маркелов М. Ю. Пространственно-временное моделирование заболеваемости населения гипертонической болезнью// Информационные проекты в медицинской и педагогической практике:Материалы межрегиональной научно-практической конференции.-Курск, 2010.-С.58-67.

31. Маркелов М. Ю. Фармакоэкономический анализ использования препаратов в г. Курске и Курчатове// Информационные проекты в медицинской и педагогической практике:Материалы межрегиональной научно-практической конференции.-Курск, 2010.-С.67-71.

32. Маркелов М. Ю. Анализ гемодинамических нарушений при артериальной гипертензии// Современные технологии в медицине и педагогике:

Сборник научных, учебных и учебно-методических трудов.-Курск, 2010,-С.89-92.

33. Маркелов М. Ю., Бунятян Н. Д. Фармакоэпидемиологический и фармакоэкономический анализ гипотензивных препаратов при заболеваемости гипертонической болезнью: Методические рекомендации.-М., 2010.-24с.

34. Маркелов М. Ю. Распространённость гипертонической болезни среди городского населения Центрального Черноземья// Наследие Пирогова: прошлое, настоящее, будущее: Научная конференция с Международным участием, посвященная 200-летию со дня рождения Н. И. Пирогова.-СПб., 2010.-С.350.

35. Маркелов М. Ю. Фармакоэкономический анализ потребления гипотензивных препаратов в городах Центрального Черноземья// Наследие Пирогова: прошлое, настоящее, будущее: Научная конференция с Международным участием, посвященная 200-летию со дня рождения Н. И. Пирогова.-СПб., 2010.-С.350-351.

36. Маркелов М. Ю. Фармакоэпидемиология антигипертензивных препаратов в городах Центрального Черноземья// Наследие Пирогова: прошлое, настоящее, будущее: Научная конференция с Международным участием, посвященная 200-летию со дня рождения Н. И. Пирогова.-СПб., 2010.-С.351.

37. Маркелов М. Ю. Математико-экономический анализ и прогнозирование потребления гипотензивных препаратов// Современные аспекты социальной работы в учреждениях здравоохранения и социальной защиты: Международная научно-практическая конференция.-Курск, 2010.-С.13-20.

38. Леднев О. А., Заславская Р. М., Сергеев С. В., Бунятян Н. Д., Маркелов М. Ю. Сравнительная эффективность традиционной терапии и хронотерапии моноприлом у пожилых больных с артериальной гипертсн-зией и ишемической болезнью сердца// Клиническая геронтология.-2010.-Т.16, №9-10.-С.46.

39. Маркелов М. Ю., Мирошниченко Ю. В. Анализ потребления гипотензивных средств в городском стационаре// Военно-медицинский жур-нал.-2010.-№12.-С.59.

40. Недогода С., Сабанов А., Цома В., Маркелов М. Эффективность липтонорма в условиях реальной клинической нрактнки//Врач.-2010.-№10.-С.42-46.

41. Заславская Р. М., Сергеев С. В., Бунятян Н. Д., Маркелов М. Ю., Леднсв О. А. Альтернативный подход к терапии престариумом А (аргини-новой соли) в режиме хронотерапии, престариумом (трет-бутиламииовой соли) ("Сервье", Франция) в режиме традиционной терапии и комбинации традиционной терапии престариумом А (аргининовой соли) с белаксеном (мелатонин) ("Юнифарм", США) у пожилых больных с полиморбидным синдромом// Клиническая гсронтология.-2010.-Т.1б, №11-12.-С.80.

42. Агарков II. М., Маркелов М. Ю. Фармакоэиидсмиология гипотензивных препаратов//Военио-медицинскинжурнал.-2011.-№1.-С.63-б5.

43. Маркелов М. Ю., Харьков С. В. Фармакоэиидсмиология использования гипотензивных препаратов в сельских районах области// Вестник новых медицинских технологий.-2011.-Т.ХУШ, Л"а2.-С.195-199.

44. Агарков Н. М., Маркелов М. Ю. Многомерный математический анализ заболеваемости гипертонической болезнью и других болезней сердечно-сосудистой системы// Вестник новых медицинских технологий.-2011.-T.XVIH, №2.-С.69-72.

45. Агарков II. М., Будник И. В., Маркелов М. Ю., Артенян Н. В., Забровский А. Н. Компьютерное прогнозирование потребления лекарственных средств и уровня заболеваемости// Врач и информационные техно-логии.-2011.-№4.-С.35-41.

46. Агарков II. М., Маркелов М. Ю., Будник И. В. Компьютерное моделирование ассоциаций гипертонической болезни с заболеваемостью и смертностью от болезней системы кровообращения// Врач и информационные технологии.-2011.-№2.-С.31-39.

47. Агарков Н. М., Куценко Г. И., Гонтарев С. Н., Маркелов М. Ю. и др. Информационные технологии, фармакоэпидемиологический и фармакоэконо-

мический анализ в исследовании гипотензивных средств, гинекологической и дерматологической практике.-М., 2011.-361с.

48. Маркелов М. Ю. Динамика параметров суточного мониториро-вания артериального давления и биохимии крови на фоне терапии лоза-пом плюс// Системный анализ и управление в биомедицинских системах.-2011.-Т.10, №1.-С.100-103.

49. Маркелов М. Ю., Будник И. В., Агаркова Д. И., Артенян Н. В. Коррекция фармакотерапии и восстановительных мероприятий на основе анализа клинико-инструментальных показателей// Системный анализ и управление в биомедицинских системах.-2011.-Т.10, №1.-С.25-29.

50. Маркелов М. Ю. Повышение качества жизни больных на фоне гипотензивной терапии лозапом плюс// Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения в многопрофильном лечебном учреждении: X Всероссийская научно-практическая конференция.-СПб., 2011.-С.5-8.

51. Маркелов М. Ю., Будник И. В., Артенян Н. В. Влияние превентивной хронотерапии лозапом плюс на параметры гемодинамики// Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения в многопрофильном лечебном учреждении: X Всероссийская научно-практическая конференция.-СПб., 2011.-С.13-15.

52. Маркелов М. Ю. Динамика потребления гипотензивных средств в районной больнице// Интегративные процессы в науке: Материалы Международной научно-практической конференции.-М., 2011.-С.70-74.

53. Маркелов М. Ю. Использование методологии ДДЦ для фармакоэко-номической оценки гипотензивных средств в городах// Интегративные процессы в науке: Материалы Международной научно-практической конференции,-М., 2011.-С.74-78.

54. Маркелов М. Ю., Мирошниченко Ю. В. Распространённость гипер-' тонической болезни в репрезентативной сельской популяции// Интегративные процессы в науке: Материалы Международной научно-практической конференции.-М., 2011.-С.79-81.

55. Маркелов М. Ю. Повышение качества жизни больных на фоне гипотензивной терапии лозапом плюс// Вестник Российской военпо-медицинской академии (Приложение).-2011.-№1(33).-С.262.

56. Маркелов М. Ю., Маркелова Е. А. Уровень потребления гипотензивных препаратов в городской больнице к его краткосрочный прогноз //Клиническая фармакология и терапия.-2011.-№20(4).-С.1-4.

)

"46--.

Сдано в набор 12.08.2011 г. Подписано в печать 12.0S.2011 г. Формат 60x84 Vi6. Бумага «Снегурочка». Гарнитура Times New Roman Cyr. Усл. печ. л. 2,0. Тираж 100 экз. Заказ Лг° 1149.

Отпечатано: ПБОЮЛ Киселева О.В. ОГРН 304463202600213

Фармакоэпидемиологические исследования последних лет свидетельствуют о том, что среди населения планеты гипертонической болезнью страдают от 450 до 900 миллионов человек и более 3 миллионов ежегодно умирают от возникающих различных осложнений [47, 148]. К 2025 г. прогнозируется увеличение больных гипертонической болезнью на 60 % и в абсолютных цифрах составит 1,56 миллиарда. В наибольшей степени повышение заболеваемости произойдёт в развивающихся стра-нах[291].

В США гипертоническая болезнь затрагивает 65 миллионов взрослых и является распространённой патологией, достигая в популяции 30% [295]. В Российской Федерации частота болезней, характеризующихся повышенным артериальным давлением с 2000 по 2008 гг. увеличилась в 2,2 раза [185], а официально зарегистрировано более 40 миллионов пациентов с гипертонической болезнью, у 90 % из которых, не достигается безопасный уровень артериального давления при соответствующем контроле [155]. Это многократно повышает риск развития сердечно - сосудистых осложнений, инвалидности и смертности, ассоциации которых редко анализируются в фармакоэпидемиологических исследованиях и с применением многомерных математических методов, позволяющих объективизировать выявленные соотношения.

Снижение кардиоваскулярных и церебральных заболеваний, являющихся, по мнению В. Williams [372], конечными точками эффективности гипотензивной терапии, может быть достигнуто при соблюдении современных международных и национальных рекомендаций экспертов по фармакотерапии гипертонической болезни. Получить представление о реальной практике и рациональности фармакотерапии при данной патологии позволяют фармакоэпидемиологические исследования гипотензивных препаратов, ассортимент и стоимость которых интенсивно возрастают. Ранее же выполненные исследования [54, 90, 97, 99, 153, 190, 221] не в полной мере отражают региональную специфику и современную фармакоэпидемиологию и фармакоэкономику антигипертензивных средств. В указанных работах не осуществлялось моделирование и прогнозирование потребности в гипотензивных препаратах, обеспечивающие принятие упреждающих решений, что важно в условиях разбалан-сированности отечественного фармацевтического рынка. В последние годы не проводились сравнительные исследования интенсивности и динамики потребления различных препаратов фармакологических классов и основных представителей в расчёте ДДД /100 койко-дней, фармако-экономический анализ гипотензивных препаратов, закупаемых аптеками городской и центральной районной больниц.

Оптимизировать финансовые расходы населения и лечебно - профилактических учреждений при лечении гипертонической болезни позволяет применение хронобиологических принципов [24, 59, 60]. Однако в клинической фармакологии отсутствуют исследования по хронотера-певтическому применению лозапа плюс, имеющему существенные и очевидные преимущества перед традиционным лечением.

Таким образом, высокая распространённость, отсутствие исчерпывающей фармакоэпидемиологической и фармакоэкономической информации, несовершенство существующих стратегий лечения гипертонической болезни определяют актуальность настоящего исследования.

Цель исследования - интеграция фармакоэпидемиологического, фармакоэкономического, прогностического и хронобиологического подходов применения гипотензивных препаратов для рационализации фармакотерапии и качества жизни больных гипертонической болезнью.

Задачи исследования:

1. Изучить распространенность и взаимосвязи гипертонической болезни с заболеваемостью и смертностью вследствие болезней системы кровообращения в городских и сельских территориях области.

2. Исследовать фармакоэпидемиологию лечения пациентов с гипертонической болезнью в городах и сельских районах на амбулаторном этапе.

3. Осуществить сетевое моделирование применения антигипертен-зивных средств на амбулаторном этапе среди городского и сельского населения.

4. Провести экспертную оценку наиболее часто назначаемых гипотензивных препаратов.

5. Осуществить анализ интенсивности, динамики и прогнозирование потребления гипотензивных средств в городской и центральной районной больницах.

6. Выполнить сравнительный фармакоэкономический анализ используемых антигипертензивных препаратов больными гипертонической болезнью на стационарном и амбулаторном этапах.

7. Провести анализ влияния традиционной фармакотерапии гипертонической болезни лозапом плюс на клинико-лабораторные показатели и качество жизни пациентов.

8. Оценить результативность превентивной хронотерапии лозапом плюс у больных гипертонической болезнью.

Научная новизна исследования.

Впервые разработаны математические модели заболеваемости наn селения гипертонической болезнью в городах и сельских районах области и посредством дискриминантного анализа и математико-картографического моделирования классифицированы территории по степени риска с высокой диагностической чувствительностью.

На основе компьютерного моделирования установлены уровни кластеризации и внутригруппового взаимодействия эпидемиологии гипертонической болезни с заболеваемостью и смертностью от болезней системы кровообращения среди городских и сельских жителей с количественной оценкой влияния данной патологии.

Выполнен сравнительный фармакоэпидемиологический анализ лечения больных гипертонической болезнью в городских и сельских популяциях на амбулаторном этапе, выявивший более частое применение [3-адреноблокаторов в структуре монотерапии городских жителей и редкое использование гипотензивных препаратов с центральным механизмом действия. При комбинированной терапии и профилактике осложнений гипертонической болезни среди горожан чаще используются сочетание ингибитора АПФ, диуретика и (З-адреноблокатора; диуретика и (3-адреноблокатора, статины, а в сельских районах - комбинированные средства.

Впервые синтезированы нейросетевые модели использования гипотензивных средств в амбулаторных условиях в городах и сельских районах, отличающиеся в управляющих выводах капотеном, р-адреноблокаторами и диуретиками.

Впервые разработан и реализован алгоритм фармакоэпидемиоло-гического исследования лечения больных гипертонической болезнью, отличающийся нейросетевым моделированием и экспертной оценкой гипотензивных препаратов, анализом применения гиполипидемических средств и антиагрегантов.

Впервые осуществлённые, многокритериальная экспертная оценка 5 и априорное ранжирование гипотензивных препаратов, выявили наибольшую привлекательность среди врачей городов нолипрела, а в сельских районах - лозапа плюс.

Выполнен сравнительный фармакоэпидемиологический и фарма-коэкономический анализ гипотензивных средств, закупаемых аптеками городской и центральной районной больниц с преобладанием соответственно антагонистов кальция и диуретиков.

Впервые проведен фармакоэкономический анализ принимаемых больными гипертонической болезнью антигипертензивных, гиполипи-демических средств и антиагрегантов на амбулаторном этапе в городских и сельских территориях и определены, в качестве высокозатратных комбинаций, сочетания конкора с амлодипином, престариума с амлоди-пином, а с наименьшей экономической затратностью - верапамила и фуросемида, каптоприла и фуросемида.

Впервые изучены уровень, динамика потребления различных фармакологических классов и основных представителей гипотензивных препаратов в многопрофильных больницах, проведено их прогнозирование, показавшее повышение потребления большинства групп препаратов, за исключением препаратов с центральным механизмом действия в городском стационаре и (3-адреноблокаторов, диуретиков - в центральной районной больнице.

Впервые получена сравнительная клиническая и фармакоэкономи-ческая оценка эффективности традиционной схемы лечения и хронотерапии лозапом плюс больных гипертонической болезнью. Установлены особенности влияния режима терапии на достижение целевого уровня, изменение акрофазы, периода, амплитуды, циркадианных биоритмов и суточного профиля артериального давления, корреляционных связей артериального давления, биохимических параметров крови.

Впервые показано влияние превентивной хронотерапии лозапом плюс на синхронизацию биологических ритмов гемодинамики, улучшение суточного профиля артериального давления, сопряженность параметров артериального давления, липидного и белкового обменов в крови и повышение качества жизни больных гипертонической болезнью.

Практическая значимость работы.

Полученные результаты комплексного фармакоэпидемиологиче-ского, фармакоэкономического и клиникофармакологического исследования являются научной основой рационализации фармакотерапии и повышения качества жизни больных гипертонической болезнью.

Установлены несоответствия в организации и практике медикаментозной терапии гипертонической болезни на амбулаторном и стационарном этапах в городских и центральных районах больницах, к числу основных которых относятся высокая частота монотерапии в поликлинических условиях сельских районов, незначительное использование фиксированных средств в городах, статинов, неоправданно высокая частота применения пациентами и в структуре закупаемых аптеками больниц среди ингибиторов АПФ эналаприла и капотена, среди |3-адреноблокаторов - метопролола и эгилока, антагонистов кальция с короткой продолжительностью действия (нифедипина, верапамила).

Посредством методологии ДДД определены фармакоэкономиче-ские параметры гипотензивных препаратов различных фармакологических классов, статинов и антиагрегантов на амбулаторном и стационарном этапах, высоко- и низкозатратные комбинации антигипертензивных средств для лечения гипертонической болезни в поликлинике.

Прогнозные уровни потребления гипотензивных препаратов для стационаров позволят администрации больниц принять упреждающие решения по обеспечению пациентов необходимыми средствами и, наряду с фармакоэпидемиологическими данными, оптимизировать ограниченные финансовые ресурсы.

В клинической практике доказана высокая антигипертензивная активность различных схем фармакотерапии лозапом плюс у больных гипертонической болезнью, выявлены преимущества и особенности влияния превентивной хронотерапии лозапом плюс на различные параметры биологических ритмов гемодинамики, циркадианных ритмов суточного мониторирования артериального давления, микроэлементного, липидно-го и пуринового спектра крови. Достигнуто повышение интегрального индекса и основных составляющих качества жизни пациентов с рассматриваемой патологией. Установлены хорошая переносимость и отсутствие побочных реакций при обоих вариантах фармакотерапии лозапом плюс.

Выявленные закономерности влияния распространенности гипертонической болезни на заболеваемость и смертность от болезней системы кровообращения определяют направление и содержание эпидемиологических программ в области и других регионах.

Внедрение результатов исследования.

Методические рекомендации «Фармакоэпидемиологический и фармакоэкономический анализ гипотензивных препаратов при заболеваемости гипертонической болезнью» внедрены на федеральном уровне в ФГБУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Минздравсоцразвития России.

Методические рекомендации «Алгоритмизация фармакоэпиде-миологического и фармакотерапевтического анализа гипотензивных препаратов» внедрены в Территориальном управлении Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения и социального развития по Курской области, в Комитете здравоохранения Курской области, Красноярского края.

Результаты исследования внедрены в Военно-медицинской академии им. С. М. Кирова, Национальным исследовательском институте «Белгородский государственный университет», Юго-западном государственном университете, Воронежской государственной медицинской академии, городской клинической больнице № 2 г. Белгорода.

Апробация работы. Основные положения и научные результаты исследования доложены и обсуждены на следующих конференциях: Межрегиональной научно-практической конференции «Информационные технологии в медицинских и педагогических системах» (Курск, 2008г.), XVI Российской научно-технический конференции «Материалы и упрочняющие технологи» (Курск, 2009 г.), Межрегиональной научно-практической конференции «Здоровье различных профессиональных групп» (Старый Оскол, 2009 г.), Четырнадцатой Республиканской научно-практической конференции «Социально-гигиенический мониторинг здоровья населения» (Рязань, 2010 г.), 11-й Международной конференции «Актуальные проблемы современной науки» (г. Самара, 2010 г.), XIII Международной научно-практической конференции «Медико-экологические информационные технологии» (Курск, 2010 г.), Первой Международный научно-практической конференции «Высокие технологии, фундаментальные исследования в физиологии и медицине» (Санкт-Петербург, 2010 г.), Межрегиональной научно-практической конференции «Информационные проекты в медицинской и педагогической практике» (Курск, 2010 г.), Международной научно-практической конференции «Современные аспекты социальной работы в учреждениях здравоохранения и социальной защиты» (Курск, 2010 г.), научной конференции с международным участием «Наследие Пирогова: прошлое, настоящее, будущее» (Санкт-Петербург, 2010 г.), Международной научно-практической конференции «Интегративные процессы в науке - 2011» (Москва, 2011г.), X Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы, клиники, диагностики и лечения в многопрофильном учреждении» (Санкт-Петербург, 2011 г.).

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 56 научных работ, в том числе 20 - в рекомендованных ВАК изданиях, 2 монографии, 2 методические рекомендации.

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, шести глав, заключения, выводов и практических рекомендаций, списка литературы; изложена на 360 страницах, содержит 62 рисунка, 147 таблиц. Список литературы включает 231 отечественных и 149 иностранных публикаций.

ВЫВОДЫ

1. Заболеваемость гипертонической болезнью среди сельских жителей превышает таковую в области и городах во все временные периоды и увеличилась с 572 в 2004 г. до 953 случаев на 100 000 населения в 2009 г. Сельские районы с высокой и низкой частотой гипертонической болезни характеризуются географической зависимостью. Разработанные математические модели обеспечивают классификацию территорий с высокой диагностической чувствительностью.

2. В городских и сельских территориях отмечены высокий уровень кластеризации и внутригруппового взаимодействия гипертонической болезни с заболеваемостью ишемической болезнью сердца, стенокардией, острым инфарктом миокарда и цереброваскулярной патологией. Методы многомерной статистики количественно показывают влияние гипертонической болезни на смертность от болезней системы кровообращения, ишемической болезни сердца и общую смертность в городах при отсутствии взаимосвязей в сельских районах.

3. Антигипертензивная монотерапия гипертонической болезни на амбулаторном этапе в городах и сельских районах осуществляется преимущественно ингибиторами АПФ. Однако городские пациенты чаще используют (3-адреноблокаторы (19,47% против 6,15% в сельских районах) и реже - препараты с центральным механизмом действия (2,48% против 7,24%). Комбинированное лечение в основном представлено ингибитором АПФ и диуретиком, но отличается более высокой долей сочетания ингибитора АПФ, диуретика и Р-адреноблокатора; диуретика и Р-адреноблокатора; статинов среди городских больных и комбинированных гипотензивных средств — среди сельских пациентов.

4. В структуре фармакологических классов среди ингибиторов АПФ в городских и сельских территориях неоправданным является высокая частота применения эналаприла и других его торговых наименований, среди антагонистов кальция — верапамила и нифедипина с короткой продолжительностью действия. В городах пациентами редко используется фиксированные препараты, а в группе (3-адреноблокаторов часто принимается эгилок. В сельских районах среди ингибиторов АПФ высока доля капотена и диротона, среди (3-адреноблокаторов - метопро-лола.

5. Нейросетевые модели фармакоэпидемиологии гипотензивных препаратов в амбулаторных условиях отражают тактику фармакотерапии в городских и сельских территориях и отличаются в управляющих выводах капотеном, р-адреноблокаторами и диуретиками. Нерациональным в сельских районах является использование малоэффективного ин

•v гибитора АПФ капотена, комбинированного препарата - андипала, антагониста кальция - верапамила.

6. Многокритериальная экспертная оценка шести гипотензивных препаратов выявила наибольшую приверженность среди экспертов городов нолипрела, а в сельских районах — лозапа плюс. Выбор экспертов в обоих случаях является согласованным.

7. В городах затратным на амбулаторном этапе служит лечение ингибиторами АПФ и антагонистами кальция, в селах - Р-адреноблокаторами. Среди ингибиторов АПФ высокая затратность свойственна престариуму 5 мг №30, диротону 10 мг № 28, среди р-адреноблокаторов - конкору 5 мг № 50 и беталоку ЗОК 50 мг №30, среди диуретиков - арифону 1,5 мг № 30, среди антагонистов кальция - ам-лодипину 5 мг № 30. К дорогостоящим комбинациям гипотензивных препаратов относятся сочетание конкора с амлодипином, а к экономичным - сочетание верапамила и фуросемида, каптоприла и фуросемида.

8. Аптеками городской и центральной районных больниц закупаются преимущественно ингибиторы АПФ, антагонисты кальция и диуретики. Свыше 40% в объеме закупаемых ингибиторов АПФ составляет экономичный эналаприл. Наиболее затратными в структуре закупок городской больницы является Р-адреноблокатор небилет 5 мг №14 и ноли-прел форте, а в центральной районной больнице - а-адреноблокатор кардура 4 мг №14 и нолипрел форте.

9. Максимальная интенсивность потребления в городской больнице соответствует ингибиторам АПФ, а в центральной районной больнице — диуретикам. За исследуемый период существенно повысилось потребление ингибиторов АПФ, антагонистов кальция и комбинированных препаратов. Однако в центральной районной больнице сократился уровень потребления р-адреноблокаторов и диуретиков. Среди отдельных гипотензивных препаратов наивысшая интенсивность потребления характерна для эналаприл а 20 мг №20, а также фуросемида 40 мг № 50 - в центральной районной больнице.

10. Краткосрочное прогнозирование показывает увеличение потребления в 2011 - 2012 гг. большинства фармакологических классов, за исключением р-адреноблокаторов и препаратов с центральным механизмом действия в городском стационаре, диуретиков — в центральной районной больнице. В городской больнице особенно повысится уровень потребления среди ингибиторов АПФ эналаприла и берлиприла, среди антагонистов кальция - амлотопа. В центральной районной больнице прогнозируется в наибольшей степени увеличение интенсивности потребления эналаприла, верапамила и сокращение потребления фуросемида. ч

11. Традиционное лечение лозапом плюс привело к достижению целевого уровня артериального давления у 77,2% пациентов, улучшению хронограммы гемодинамических параметров, суточного профиля, параметров артериального давления в различные периоды суток, изменению корреляционной модели медико-биологических, биохимических показателей, повышению липопротеидов высокой плотности, кальция, железа, мочевины, креатинина в крови и качества жизни больных гипертонической болезнью.

12. Преимуществами превентивной хронотерапии лозапом плюс являются достижение целевого уровня артериального давления у большей части больных (87,4%), синхронизации биологических ритмов, более выраженное снижение показателей суточного мониторирования артериального давления во все периоды суток, нейтральность в отношении микроэлементов, уменьшение липопротеидов низкой плотности, высокая фармакоэкономичекая эффективность и качество жизни.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для повышения результативности фармакотерапии гипертонической болезни предлагается активнее использовать комбинированное лечение, фиксированные комбинированные препараты, диуретики и антагонисты кальция продолжительного действия.

2. Для профилактики осложнений гипертонической болезни и лечения сопутствующей патологии рекомендовать пациентам гиполипи-демические средства.

3. Врачам различных лечебно-профилактических учреждений рекомендовать уменьшить назначение больным гипертонической болезнью эналаприла и других его торговых наименований, капотена, мето-пролола, эгилока, верапамила и нифедипина первого поколения, андипа-ла.

4. Внедрение и расширение применения гипотензивных препаратов в клинической практике осуществлять на основе многокритериальной экспертной оценки.

5. Гипотензивная терапия должна реализовываться с учетом фар-макоэкономических параметров. С экономических позиций следует рекомендовать применять сочетание престариума 5 мг № 30 и арифона 1,5 мг № 30, лизинотона 10 мг № 28 и арифона 1,5 мг № 30, коринфара 10 мг № 100 и индапамида 2,5 мг №30, бисопролола 10 мг № 30 и коринфара 10 мг № 100, диротона 10 мг № 28 и арифона 1,5 мг № 30.

6. Руководителям аптек и администрации лечебно-профилактических учреждения предложить сократить закупки эналаприла и других его торговых наименований, капотена, антагонистов кальция с короткой продолжительностью действия, метопролола, ате-нолола, фуросемида, кардуры и увеличить закупки тиазидных диуретиков и антагонистов кальция с пролонгированным эффектом.

7. При формировании ассортимента закупаемых больницей гипотензивных препаратов следует учитывать полученные результаты прогнозирования.

8. При осуществлении антигипертензивной терапии рациональнее использовать превентивную хронотерапию лозапом плюс, чем традиционную схему.

9. Фармакоэпидемиологический анализ гипотензивных средств необходимо осуществлять дифференцированно в городских и сельских территориях.

10. При формировании и проведении профилактических программ и мероприятий по снижению заболеваемости гипертонической болезни предлагается учитывать установленные связи данной патологии с заболеваемостью и смертностью вследствие болезни системы кровообращения.