Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Хроночувствительность и хроноэффективность антагонистов кальция (верапамила и кордипина) у больных стенокардией

со

СГ) , .

•«— На правах рукописи

5=5

^фК 616.127. - 005.4 - 085.217.24.5 гм

КУЛКАЕВА ЖАНАЛДЫК ДЖУБАНГАЛИЕВНА

ХРОНОЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ и ХРОНОЭФФЕКТИВНОСТЬ АНТАГОНИСТОВ КАЛЬЦИЯ (ВЕРАПАМИЛА И КОРДИПИНА) У БОЛЬНЫХ СТЕНОКАРДИЕЙ

14.00.06 - Кардиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

МОСКВА - 1996 г.

Работа выполнена в Актюбинском государственном медицинском институте

Научные руководители:

Доктор медицинских наук, профессор P.M. Заславская Доктор медицинских наук, профессор К.А. Жаманкулов

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор С.И. Рапопорт Доктор медицинских наук, профессор B.C. Задионченко

Ведущая организация:

Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. Владимирского

Защита состоится" 1997 г. в /3 часов на заседании

диссертационного Совета Д'084.8.01 при Московском медицинском стоматологическом институте.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Московского медицинского стоматологического института (ул. Вучетича, 10а)

Автореферат разослан

Ученый секретарь диссертационного Совета доктор медицинских наук, профессор Л.Л. Кириченко

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Ишемическая болезнь сердца (ИБС) является одной из самых распространенных и опасных заболеваний нашего времени (И.К. Шхвацабая, 1977, 1982; В.И. Метелица и соавт., 1976; Е.И. Чазов и др., 1982; Б.М. Липовецкий и соавт., 1984; H.A. Мазур, 1985; Л.В.. Чазова и соавт., 1989, 1991). Среди различных аспектов изучения этой проблемы важное значение имеют вопросы совершенствования фармакотерапии ИБС. Современная фармакология располагает значительным числом средств, эффективность которых при ИБС связана с различными фармакодинамическими эффектами лекарственных препаратов. В качестве антиангинальных средств, как известно, используются нитраты, бета-адреноблокаторы и антагонисты кальция (блокаторы медленных кальциевых каналов - БМКК). Последние широко применяются в клинической практике более 30 лет, однако за последние годы появилась информация о широком спектре отрицательных эффектов препаратов этого класса (М. Ра-hor, J.M. Guralnic, M.C. Corti, D.J. Poley, P. Carbonin, R.J. Havlik, 1996). В этой связи актуальным является поиск более совершенных методических приемов их использования, предусматривающих минимизацию доз антагонистов кальция (БМКК) и уменьшение их побочных эффектов.

Исходя из концепции о периодичности множества функций организма, проведение терапии с учетом фактора времени представляется весьма перспективным (Н.И.Моисеева и соавт., 1982,1985; Ф.И. Комаров, 1984, 1989; Н.Л. Асланян и соавт., 1985, 1986; М.А. Бауретдинов и соавт.,1985; C.B. Григорян, 1985,1988; P.M. Заславская и соавт., 1985, 1986,1988, 1989; А.Н. Кудрин,1985, 1987; Л.И. Габинских, 1986; К.Ж. Ахметов, 1993; Б.А. Хапиев, 1995; А. Reinberg et а!., 1977; F. Halberg, 1981; E.W. Silber, 1985; К. Tamura et al., 1989).

Изложенное дает основание для более углубленного изучения эффективности отдельных представителей БМКК (верапамила и кор-дипина) при их использовании по принципу хронотерапии с учетом хроночувствительности больных стенокардией к указанным препаратам.

Цели и задачи исследования

Целью настоящей работы явилось изучение хроночувствительнос-ти параметров гемодинамики к антагонистам кальция (Б МКК) и оценка сравнительной эффективности стандартного лечения и хронотерапии с учетом индивидуальной хроночувствительности к верапа-милу и кордипину больных стабильной стенокардией II и III функциональных классов (ФК) и нестабильной (прогрессирующей) стенокардией.

В задачи исследований входило:

1. Изучение хроночувствительности показателей гемодинамики к антагонистам кальция (БМКК) - верапамилу и кордипину - больных стенокардией II и III ФК и прогрессирующей стенокардией.

2. Изучение эффективности стандартного лечения верапамилом и кор-дипином в группах больных стенокардией II и III ФК и прогрессирующей стенокардией.

3. Изучение эффективности хронотерапии верапамилом и кордипи-ном с учетом индивидуальной хроночувствительности больных стенокардией II и III ФК и прогрессирующей стенокардией.

4. Оценка сравнительной эффективности стандартной терапии и хронотерапии с учетом индивидуальной хроночувствительности к верапамилу и кордипину у больных стенокардией II и III ФК и прогрессирующей стенокардией.

Научная новизна работы:

- впервые установлен время-зависимый эффект верапамила и кор-дипина, проявляющийся различной выраженностью и направленностью фармакодинамических эффектов этих БМКК в зависимости от фазы циркадианных ритмов основных показателей гемодинамики больных стенокардией;

- на основе хронофармакологических исследований выявлено наличие циркадианных ритмов чувствительности показателей кровообращения к верапамилу и кордипину у больных стенокардией II и III ФК и прогрессирующей стенокардией;

- впервые разработан новый вариант хронотерапии с учетом инди-

-4-

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Хроночувствительность и хроноэффективность верапамила у больных стенокардией. //II Российский национальный конгресс "Человек и лекарство"; Тезисы докладов, Москва, 10-15 апреля 1994 г. (соавт. P.M. Заславская и К.А. Жаманкулов).

2. Хроночувствительность и хроноэффективность кордипина у больных стенокардией. // Материалы 33 межвузовской конференции АкГМИ, Актюбинск, 25-26 ноября 1994 г. - с. 49. (соавт. P.M. Заславская, К.А. Жаманкулов).

3. Опыт лечения кордипином больных стенокардией пожилого возраста //Материалы I научной сессии Российской медицинской академии последипломного образования. Москва, 1995, с. 165. (соавт. P.M. Заславская, К.А. Жаманкулов).

4. Оптимизация лечения блокаторами медленных кальциевых каналов (верапамилом и кордипином) больных стенокардией пожилого возраста. //Научно-практич. конф. "Пожилой больной и качество жизни".- М. -1996. - с. 20 (соавт. P.M. Заславская).

5. Хронофармакодинамика кордипина у больных стенокардией.// Экспериментальная и клиническая фармакология,- 1996 г., №7, (соавт. P.M. Заславская, К.А. Жаманкулов).

- заседании Актюбинского областного общества терапевтов (сентябрь,

1996 г.).

Апробация работы состоялась на совместном заседании кафедр и проблемной комиссии по терапевтическим дисциплинам Актюбинского государственного медицинского института 20 сентября 1996 г.

Публикации

По материалам диссертации опубликованы 5 научных работ в центральных журналах и сборниках.

Структура диссертации

Диссертация представлена 1 томом, объемом 162 страниц машинописного текста и состоит из 5 глав, в которую входят введение, обзор литературы, методы исследования, результаты исследований, обсуждение и заключение, выводы и практические рекомендации.

Указатель литературы содержит список работ 126 авторов из стран СНГ на русском языке и 96 источников иностранных авторов.

Работа иллюстрирована 16 таблицами и 27 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ

В работе представлены фактические материалы собственных исследований 83 больных ишемической болезнью сердца (ИБС), стабильной стенокардией II и III ФК и нестабильной (прогрессирующей) стенокардией в возрасте от 38 до 77 лет. Среди них стабильной стенокардией II и III ФК страдали 60 больных, прогрессирующей нестабильной стенокардией 23. Наличие постынфарктного кардиосклероза установлено у 39 больных, сочетание ИБС с гипертонической болезнью II ст. по классификации ВОЗ (1978)-у20, III стадии -у 16 пациентов. Клинические признаки начальной сердечной недостаточности выявлены у 25, |l "А" стадии - у 10 больных. Средняя длительность стенокардии составила - 3,67 ± 0,5 лет.

Все обследуемые больные были подразделены на 2 рандомизированные группы соответственно препаратам - верапамилу и кордипи-

-6-

ну. В каждой группе были сформированы 2 рандомизированные подгруппы - контрольная и основная.

Контрольные группы получали лечение верапамилом и кордипи-ном в режиме традиционной терапии (по 1 таблетке 3 раза в день), больные основной группы получали хронотерапию с учетом предварительно определенной индивидуальной хроночувствительности больных стенокардией к указанным препаратам 1 раз в сутки.

Контрольную подгруппу больных ИБС, лечившихся верапамилом по традиционной схеме, составили 19 человек (17 мужчин и 2 женщины) в возрасте от 40 до 77 лет, среди которых у 13 диагностирована стабильная стенокардия II и III ФК, у 6 - прогрессирующая стенокардия, инфаркт миокарда перенесли в прошлом 10 пациентов, гипертоническая болезнь была фоновым заболеванием у 10 обследуемых.

Основную подгруппу больных ИБС, лечившихся верапамилом по принципу хронотерапии, составили 24 больных (22 мужчины и 2 женщины) в возрасте от 43 до 75 лет. Среди них стабильная стенокардия напряжения II и III ФК имела место у 19, прогрессирующая стенокардия - у 5 пациентов, наличие гипертонической болезни выявлено у 10, перенесенный в прошлом инфаркт миокарда - у 9 больных.

В контрольную подгруппу больных ИБС, получавших лечение кор-дипином, включены 18 больных (16 мужчин и 2 женщины) в возрасте от 42 до 75 лет. Из них стенокардией напряжения II и III ФК страдали 13 пациентов, прогрессирующей стенокардией - 5, постинфарктный кардиосклероз установлен у 8, у 10 больных имелась гипертоническая болезнь.

Основную подгруппу больных ИБС, получавших лечение кордипи-ном в режиме хронотерапии, составили 22 больных (20 мужчин и 2 женщины) в возрасте от 38 до 74 лет. В этой подгруппе стенокардия напряжения II и III ФК выявлена у 18, прогрессирующая стенокардия -у 6, постынфарктный кардиосклероз - у 12, сочетание стенокардии и артериальной гипертензии - у 8 больных.

В условиях стационара эти лица были подвергнуты тщательному клиническому обследованию, включая изучение жалоб, данных анамнеза, объективного, лабораторного, рентгенологического, электрокардиографического и эхокардиографического исследований. Толерантность к физической нагрузке определяли путем велоэргометрическо-

го теста, чрезпищеводной электростимуляции и измерением дистанции пути по коридору, пройденной больными до появления болей или неприятных ощущений в области сердца до и после курса лечения.

Диагноз ИБС, стенокардии устанавливали согласно классификации ВКНЦ АМН СССР (1983) с учетом типичной клиники ангинозных болей, четкого (в течение 2-10 мин) эффекта нитроглицерина и положительных нагрузочных проб.

Биоритмологическое исследование параметров центрального и периферического кровообращения проводили в условиях кардиологического отделения Актюбинской областной клинической больницы. Для выявления хроночувствительности к верапамилу и кордипину больным основных подгрупп были проведены острые клинико-фармаколо-гические пробы в течение 4-х суток (1 раз в сутки, но в разные часы). Так, в первый день исследование начинали в 08.00, во второй день - в 12.00, в третий день - в 16.00, в четвертый день - в 20.00. До приема препарата, спустя 30 минут, 1 час и 3 часа после приема разовой дозы препарата (верапамила 80 мг, кордипина 10 мг) определяли основные параметры кровообращения.

В работе по изучению показателей гемодинамики использована тет-раполярная грудная реография тела с помощью аппарата РПГ2-02 по методике Кубичека в модификации Ю.Т. Пушкаря (1977).

Были изучены в динамике систолическое, диастолическое и среднее артериальное давление (САД, ДАД, АДср), число сердечных сокращений (ЧСС), ударный и минутный объемы сердца (УОС, МОС), ударный и сердечный индексы (УИ, СИ), общее и удельное периферическое сосудистое сопротивление (ОПС, УПСС), полезная работа левого желудочка (А), мощность сокращения левого желудочка (МСЛЖ). Объемная скорость выброса крови из левого желудочка (\/е), коэффициент рациональности энергетических затрат (Крац), двойное произведение (ДП). Кроме того, до и после окончания курсов лечения с помощью эхокардиографии анализировали динамику конечного систолического и диастолического объемов левого желудочка (КСО, КДО) и фракции выброса (ФВ).

Изучение клинического состояния больных, показателей гемодинамики и данных ЭКГ осуществляли через 1-2 суток после поступления больных в стационар, в дни проведения острых клинико-фармакологических исследований и спустя 14 суток после курса лечения.

С учетом анализа данных клинического исследования больных до и в течение 3 часов после приема препаратов, направленности и выраженности изменений параметров гемодинамики (АД, ЧСС, УОС, УИ, МОС, СИ, ОПС и УПСС) определяли время оптимального гемодина-мического действия верапамила и кордипина в течение суток у каждого индивида.

Согласно данным хронофармакодинамики препаратов, оптимальным временем назначения верапамила считали время его максимального отрицательного хронотропного и вазодилатирующего эффектов. Кордипин назначали в тот временной срез, когда под влиянием препарата отмечалось в наибольшей степени снижение периферического сосудистого сопротивления.

Для определения хроночувствительности к верапамилу и кордипи-ну у 46 больных основных подгрупп было проведено 184 острых кли-нико-фармакологических пробы, 384 исследования гемодинамики с ве-рапамилом и 330 - с кордипином. Всего проведено 12730 исследований показателей кровообращения.

Эффективность лечения в режиме традиционной терапии и хронотерапии с учетом индивидуальной хроночувствительности к верапамилу и кордипину оценивали путем регистрации частоты приступов стенокардии и количества потребляемых таблеток нитроглицерина в сутки, толерантности к физической нагрузке до и после курсов лечения, отмечали сроки наступления стойкого клинического эффекта, динамику функционального класса стенокардии, частоту побочных эффектов препаратов. Кроме того, учитывали характер изменений показателей гемодинамики после курса 2-недельного лечения в сравнении с их исходным уровнем, определяли величину разовых, суточных и курсовых доз препаратов, применяемых больными при традиционном лечении и хронотерапии с учетом индивидуальной хроночувствительности к этим препаратам.

Для объективной оценки хронофармакодинамики верапамила и кордипина у больных стенокардией, а также результатов исследования параметров гемодинамики до и после курсов хронотерапии и традиционной терапии использованы метод вариационной статистики, разностный метод и метод векторных отношений к.б.н. М.М. Тейблюма. Последний метод позволил изучать суточный ритм чувствительности показателей кровообращения больных стенокардией к верапамилу и

кордипину. Для этого определяли разницу между начальным уровнем показателя гемодинамики и его максимальным отклонением под влиянием исследуемых препаратов, принятых в разные часы суток. Полученные данные были проанализированы по программе "Косинор" (по Ф. Халберг, 1965) на персональном компьютере IBM PC/AT.

ХРОНОЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ БОЛЬНЫХ СТЕНОКАРДИЕЙ II И III ФК И ПРОГРЕССИРУЮЩЕЙ СТЕНОКАРДИЕЙ К ВЕРАПАМИЛУ

Для выявления хроночувствительности к верапамилу в течение 4-х суток, но в разные часы (08.00, 12.00,16.00 и 20.00) были проведены острые клинико-фармакологические пробы 24 больным стенокардией II и III ФК и прогрессирующей стенокардией (средний возраст 57,17± 1,68 лет, средняя длительность стенокардии -4,23 ±0,57 лет). Всего с верапамилом проведено 96 клинико-фармакологичес-ких исследований.

По результатам проведенных проб с достоверностью установлено, что верапамил в разовой дозе 80 мг оказывал отрицательный хро-нотропный эффект во все часы исследований. Урежение ЧСС в разное время суток было различным: в 08.00 оно составило 7,6%, в 12.00 - 7,3%,в 16.00 8,9% и в 20.00 - 6,5%.

Время-зависимый эффект верапамила обнаружен и в отношении САД, ДАД и АДср. Снижение этих показателей во все временные срезы было статистически достоверным. При этом степень снижения САД была наибольшей в 16.00 (6,7%) и 20.00 (6,3%), ДАД и АДср - в 08.00 (7,9 и 7,2%), а в 20.00 -7,6 и 6,7% соответственно.

Согласно данным УОС, МОС, УИ и СИ, влияние верапамила на инотропную функцию сердца в 08.00,12.00 и 16.00 было несущественным, а в 20.00 препарат оказывал достоверный положительный инот-ропный эффект.

Отчетливый вазодилатирующий эффект верапамила по динамике снижения ОПС и УПСС наблюдался при приеме препарата в 08.00 и 20.00, причем этот эффект был более значимым в поздние вечерние часы.

Под влиянием верапамила отмечался перевод миокарда на более экономичный режим работы. Об этом свидетельствовали статистически

достоверное снижение МСЛЖ и А при приеме верапамила в 08.00, Ve - в 20.00 и ДП - во все часы исследования.

"Косинор-анализ" полученных данных показал, что суточная динамика чувствительности ЧСС, САД, ДАД, АДср была несущественной. Другие изучаемые показатели гемодинамики (УОС, УИ, МОС, СИ, ОПС, УПСС, МСЛЖ и Ve) обнаруживали достоверный циркадианный ритм чувствительности (Таблица 1).

Анализ результатов клинико-фармакологических проб показывает, что благоприятные гемодинамические сдвиги под влиянием верапамила наблюдаются в первую очередь в 20.00, а затем в 08.00. Полученная информация о разнонаправленных изменениях показателей гемодинамики в разные часы суток может указывать на неодинаковую степень блокады кальциевых каналов верапамилом у больных стенокардией II-III ФК и прогрессирующей стенокардией на протяжении суток.

Таблица 1.

Суточный ритм чувствительности показателей гемодинамики больных стенокардией II - III ФК и прогрессирующей стенокардией кверапамилуподанным "Косинор-анализа"

Показатели, ед. измерения Амплитуда ритма чувствительности Акрофаза чув ствительно ста (часы,минуты)

УОС, мл 3,01 ±1,38 21,38

0,68 - 5,33 16,33-1,27

УИ, мл/м5 1,72+, 0,78 21,35

0,40 - 3,04 16,35-1,25

МОС, л/мин 0,24 ±0,10 22,32

0,07 - 0,42 17,29-1,33

СИ, л/мин/м2 0,14 ±0,06 22,27

0,04 - 0,24 17,27-1,27

ОПС, дин/сек/см5 166,02+60,60 11,40

63,62 - 268,43 7,53- 13,49

УПСС,

дин/сек/см5/м2 28,69 + 10,88 11,47

10,30-47,08 7,46-13,56

МСЛЖ, Вт 0,16 ±0,07 18,58

0,05 - 0,27 15,19-0,19

Ve, мл/сек 11,41 ±3,89 19,44

4,83-17,99 15,54-0,08

ХРОНОЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ БОЛЬНЫХ СТЕНОКАРДИЕЙ II И III ФК И ПРОГРЕССИРУЮЩЕЙ СТЕНОКАРДИЕЙ К КОРДИПИНУ.

С целью определения хроночувствительности к кордипину в дозе 10 мг острые клинико-фармакологические пробы проведены у 22 больных стенокардией II и III ФК и прогрессирующей стенокардией (средний возраст 54±2,01 года, средняя длительность заболевания 3,9±0,9 года). Всего было проведено 88 клинико-фармакологичес-ких исследований в течение 4-х суток, но в разные часы - в 08.00, 12.00, 16.00 и 20.00.

Согласно результатам изучения хронофармакодимики кордипина, был установлен время-зависимый эффект этого препарата. Так, кор-дипин, принимаемый в 12.00, вызывал достоверный положительный хронотропный эффект, который был менее выражен в 20.00.

Отмечался отчетливый гипотензивный эффект кордипина во все часы наблюдения с его максимумом в 08.00 и 12.00. САД снижалось в 08.00 на 10,1%, в 12.00 - на 10,2%, а в 16.00 - на 8,1% и 20.00 - на 7,2%. Такого же рода время-зависимый эффект наблюдался в отношении ДАД и Адср. Кордипин утром вызывал отрицательный инотроп-ный, а в полдень положительный инотропный эффект. Отчетливый вазодилатирующий эффект препарата наблюдался во все часы исследования с его максимумом в 08.00 (13,4%) и 12.00 (15,9%), согласно данным ОПС и УПСС. Полезная работа сердца (А), МСЛЖ и ДП уменьшались при приеме кордипина в 08.00, 12.00 и 20.00.

Анализ результатов острых клинико-фармакологических исследований показал, что благоприятное гемодинамическое обеспечение ан-тиангинального эффекта под влиянием кордипина наблюдается прежде всего в 12.00, а также в 08.00.

Данные анализа векторных отношений выявили наличие ритма чувствительности к кордипину показателей ЧСС, УО, УИ, МСЛЖ, А и Крац. Необходимо отметить, что в группе больных, получавших кордипин в дозе 10 мг, циркадианный ритм чувствительности обнаруживали пациенты с исходным уровнем САД до 140 мм рт.ст. Это явление может быть обусловлено как зависимостью степени выраженности гемодинамического эффекта от исходного уровня тонуса артерий, так и от чувствительности медленных кальциевых каналов к кальциевым блокаторам.

Таблица 2.

Суточный ритм чувствительности показателей гемодинамики больных стенокардией II - III ФК и прогрессирующей стенокардией к кордипину по данным "Косинор-анализа"

Показатели, ед измерения Амплитуда ритма чувствительности, доверит, интер. Акрофаза чувствительности (часы, минуты), доверит, интервал

ЧСС, уд./ мин 7,61 ±3,63 11,05

1,15-14,08 3,51 - 13,34

УОС, мл 14,11 ±5,78 21,18

3,82-24,40 17,56-1,19

2 УИ, мл /м 8,27 + 3,42 21,23

2,18- 14,35 17,56- 1,18

МСЛЖ, Вт 0,58 + 0,30 21,57

0,04- 1,11 5,24-1,14

А, кгм 0,02 ±0,01 21,32

0,00 - 0,03 6,57-2,14

Крац, Вт/мл 0,00 ± 0,00 8,50

0,00 - 0,00 2,42- 14,27

Полученные данные свидетельствуют о наличии феномена хроно-чувствительности у больных со стенокардией 11-111 ФК и прогрессирующей стенокардией к кордипину.

ХРОНОТЕРАПИЯ С УЧЕТОМ ИНДИВИДУАЛЬНОЙ ХРОНОЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ К ВЕРАПАМИЛУ БОЛЬНЫХ СТЕНОКАРДИЕЙ 11-111 ФК И ПРОГРЕССИРУЮЩЕЙ СТЕНОКАРДИЕЙ

Следующим этапом наших исследований было изучение эффективности лечения ИБС, стенокардии 11-111 ФК и прогрессирующей стенокардии с учетом фактора времени.

Хронотерапия верапамилом с учетом индивидуальной хроночув-ствительности (ХТ) была проведена 24 больным основной подгруппы. Выбор времени приема препарата осуществляли индивидуально для каждого больного, учитывая хронофармакодинамику верапамила по результатам острых клинико-фармакологических исследований. Вера-памил назначали в разовой дозе 80 мг 1 раз в сутки в период благоп-

риятныхгемодинамических сдвигов параметров кровообращения больных стенокардией.

Для сравнения эффективности хронотерапии с учетом индивидуальной хроночувствительности и традиционной терапии (ТТ) 19 больных контрольной подгруппы лечились верапамилом в дозе 80 мг 3 раза в день (суточная доза 240 мг) по стандартной схеме. Группы были ран-домизированы, сопоставимы по возрасту, полу, а также длительности и вариантам стенокардии. Курс лечения в изучаемых группах продолжался 2 недели.

Анализ результатов традиционной терапии и хронотерапии выявил отчетливое антиангинальное влияние верапамила при обеих методиках приема препарата. Это проявилось уменьшением частоты приступов стенокардии в сутки и суточной потребности в нитроглицерине, повышением толерантности к физической нагрузке, динамикой ФК стенокардии. Развитие стойкого клинического эффекта под влиянием хронотерапии с учетом индивидуальной хроночувствительности наступало на 1-2-е сутки, а при традиционной терапии верапамилом - на 45-е сутки от начала лечения.

Оценка результатов исследования показателей гемодинамики свидетельствует об отчетливом гипотензивном эффекте верапамила при использовании его по принципу хронотерапии. Это проявилось существенным снижением показателей: САД- на 9,5%, ДАД- на 7,9%, АДср - на 8,6%. При традиционном методе лечения снижение показателей САД, ДАД и АДср составило 7,2, 6,5 и 6,8% соответственно. При хронотерапии с учетом индивидуальной хроночувствительности отмечалось отсутствие достоверного отрицательного хронотропного эффекта верапамила, ЧСС уменьшилось на 2,6%, а при традиционной терапии урежение ЧСС было статистически значимым и составило 5,6% в сравнении с исходным значением.

При сравнении динамики показателей ОПС и УПСС выявлен существенный вазодилатирующий эффект верапамила под влиянием хронотерапии: ОПС и УПСС достоверно снижались на 14,9 и 15%. При стандартной схеме лечения эти показатели снижались недостоверно на 4,5 и 5,4% соответственно. Кроме того, под влиянием хронотерапии верапамилом с учетом индивидуальной хроночувствительности отмечался положительный инотропный эффект препарата, а при традиционной терапии - отрицательный инотропный эффект.

Двойное произведение, величины МСЛЖ и Крац статистически достоверно уменьшались в одинаковой степени как под влиянием хронотерапии, так и традиционной терапии верапамилом, что свидетельствует об уменьшении энергетических затрат миокарда и переводе его на более экономичный режим работы (Таблица 3).

По результатам исследований ЭхоКГ изменения внутрисердеч-ной гемодинамики проявились существенным уменьшением КСО на 29,5% и увеличением ФВ на 18,6% при хронотерапии с учетом индивидуальной хроночувствительности, и на 18,9 и 14,9% соответственно при традиционном способе лечения. Это свидетельствует о более выраженном улучшении насосной функции миокарда в связи со снижением постнагрузки сердца и КСО вследствие существенного вазодилатирующего эффекта верапамила при хронотерапии.

Следует подчеркнуть, что улучшение клинического состояния, показателей работоспособности, изменений центральной и периферической гемодинамики при хронотерапии с учетом индивидуальной хроночувствительности обусловлено значительно меньшими дозами верапамила (80 мг в сутки), чем при традиционной монотерапии (240 мг в сутки).

Побочных эффектов верапамила при хронотерапии с учетом индивидуальной хроночувствительности не выявлено, тогда как при традиционной методике имело место развитие неполной атриовентрикуляр-ной блокады 1 ст. у одного больного.

ХРОНОТЕРАПИЯ С УЧЕТОМ ИНДИВИДУАЛЬНОЙ ХРОНОЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ К КОРДИПИНУ БОЛЬНЫХ СТЕНОКАРДИЕЙ II-III ФК И ПРОГРЕССИРУЮЩЕЙ СТЕНОКАРДИЕЙ

С учетом анализа индивидуальной хроночувствительности 22 больных ИБС, стенокардией II-III ФК и прогрессирующей стенокардией лечились кордипином в дозе 10 мг, назначенным в период наибольшей гемодинамической активности параметров кровообращения 1 раз в сутки. Время назначения препарата определяли индивидуально для каждого больного после анализа серии клинико-фарма-кологических проб.

Таблица 3.

Сравнительная оценка эффективности хронотерапии с учетом индивидуальной хроночувствительности и традиционной терапии верапамилом больных стенокардией 11-111 ФК

и прогрессирующей стенокардией

Показатели ед. измерения Контрольная группа Основная группа

до лечения после лечения Р-разн. до лечения 1 после лечения | Р-разн.

САД, мм 138,42±3,87 128,4213,35 р<0.0006 135,40±3,39 22,60±2,28 р<0,0010

рт.ст. ДАД, мм JVT' ( " 1" 89,47±2,29 83,68±2,35 р<0,0028 88,40±1,25 81,40±1,40 р<0.0010

pl.Ll. АДср, мм 105,79+2,74 98,60±2,61 р<0,0006 104,07+2.53. 95,13±1,58 р<0,0010

рт.ст. ЧСС, 1/ мин 73,74+1,62 69,58±1,70 р<0,0388 70,04,2,02 68,24+1,40 р>0,0500

УОС, мл 64,82+4,01 66,22±4,43 р>0,0500 59,89±2,46 65,93±2,85 р=0,0500

МОС, л /мин 4,75+0,29 4,55±0,28, р>0,0500 4,15±0,16 4,48±0,19 р=0,0800

УИ,мл/м2 36,71+2,81 37,26±2,82 р>0,0500 34,24±1,38 37,67±1,61 р<0,0500

■у СИ, л/мин/м 2,69±0,21 2,56+0,18 р>0,0500 2,38±0,10 2,56±0,12 р>0,0500

ОПС, 1944,64+160,8 1857,80+125,02 р>0,0500 2095,64± 1784,27±87,15 р<0,0030

дин/сек/см5 106,31

УПСС 361,49±37,79 342,10+28,69 р>0,0500 370,40+21,04 314,88±17,00 р<0,0500

дин/сек/см"

5/м2

А, кгм 0,09+0,01 0,09±0,01 р>0,0500 0,08±0,00 0,09±0.00 р>0,0500

МСЛЖ, Вт 3,27±0,23 2,94±0,22 р<0,0420 2,93±0,14 2,86±0,12 р=0,0500

Ve, мл/сек 232,80±15,10 224,41+16,14 р>0,0500 212,37±9,87 226,54±9,05 р=0,0500

Крац, Вт/мл 0,05±0,00 0,04±0,00 р<0,0012 0,05±0,00 0,04±0,00 р<0,0010

ДП, усл. ед. 101,83±3,29 89,38±3,25 р<0,0120 95,07±3,95 83,58±2,12 р<0,0010

Таблица З(продолжение). Сравнительная оценка эффективности хронотерапии с учетом индивидуальной хроночувствительности и традиционной терапии верапамилом больных стенокардией

11-111 ФК и прогрессирующей стенокардией

Показатели Контрольная группа Основная группа

ед. измер до лечения после Р-разн. лечения до лечения после Р-разн. лечения

Количество приступов стенокардии в сутки Кол-во таблеток нитроглицерина в сутки Толерантность к физической нагрузке, м 4,95±0,81 0,58±0,17 р<0,0500 4,16+0,87 0,42+0,17 р<0,0500 370,20±19,8 930,7±20,8 р<0,0500 4,83±0,53 0,38 ±0,10 р<0,0010 4,00+1,00 0,33+0,10 р<0,0010 390,00+18,4 1565,70±24,9 р<0,0010

Показатели, ед. измерения Контрольная группа Основная группа

День наступления стойкого 4 - 5 1 - 2

клинического эффекта

Побочные эффекты, чел. 1 0

Длительность лечения, дни 14 14

Средняя суточная доза, мг 240 80

Средняя курсовая доза, мг 3360 1120

Таблица 4

Сравнительная оценка эффективности хронотерапии с учетом индивидуальной хроночувствительности и традиционной терапии кордипином больных стенокардией 11-111 ФК и

прогрессирующей стенокардией.

Показатели Контрольная группа Основная группа

ед. измер. до лечения после лечения Р-разн. до лечения I после лечения I Р- разн.

САД, 139,12±3,03 130,59+3,99 р<00407 135,6313,41 124.1711,99 р<0,0020

мм рт.ст.

ДАД, 85,29+1,69 81,18±1,97 р>0,0500 90,212,23 80,42+1,18 р<0,0008

мм рт.ст.

Адср, 103,24±2,03 97,65±2,54 р=0,0500 105,3512,53 95,0011,35 р<0,0009

мм рт.ст.

ЧСС ,1/мин. 77,12+1,76 75,35+1,44 р>0,0500 68,1311,62 69,ООН,¡6 р>0,0500

УОС, мл 68,74±2,54 67,99±2,15 р>0,0500 70,2412,96 70,1412,79 р>0,0500

МОС л /мин 5,28±0,19 5,13+0,20 р>0,0500 4,7510,20 4,82+0,19 р>0,0500

УИ мл/м2 40,57±1,50 40,20±1,43 р>0,0500 40,1611,71 40,1811,72 р>0,0500

СИ л/мин/м2 3,1110,11 3,04±0,13 р>0,0500 2,7210,20 2,7610,12 р>0,0500

ОПС, 592,00±55,30 1573,00194,49 р<0,0500 1852,50195,70 1640,63176,72 р<0,0500

дин/сек/см5

УПСС 269,79+9,30 268,07+17,89 р>0,0500 325,51117,66 288,59114,49 р<0,0500

днн/сек/см!/м2

А, кгм 0,10+0,01 0,09±0,00 р>0,0500 0,1010,00 0,0910,00 р<0,0500

МСЛЖ, Вт 3,55±0,19 3,2510,12 р=0,0500 3,6110,19 3,1710,13 р<0,0500

Ve мл/сек 256,07±9,48 251,0519,13 р>0,0500 258,41112,63 259,0319,60 р>0,0500

Крац, Вт/мл 0,05±0,00 0,0410,00 р=0,0500 0,0510,00 0,0410,00 р<0,0500

ДП усл. ед. 106,82+2,41 98,0412,98 р<0,0167 92,5913,31 85,8612,17 р<0,0500

Таблица 4 ( продолжение). Сравнительная оценка эффективности хронотерапии с учетом индивидуальной хроночувствительностии традиционной терапии кордипином больных стенокардией 11-111 ФК

и прогрессирующей стенокардией

Показатели, ед. измерения Контрольная группа Основная группа

до лечения после Р-разп. лечения до лечения после Р- разн. лечения

Кол-тво приступов стенокардии в сутки Количество таблеток нитроглицерина в сутки Толерантность к физической нагрузке, м (1.12+1. ОХ 0.(i2±0.<)7 р<0.05 4,52+0,87 0.4,4+0,08 р<0.05 308,82±(i4,l 8 98S.24+47,29 р<0,05 4,7+1,00 0,34±0,34 3,89+0,58 0,42±0,04 р<0,0003 347,00±58,0 1250,00±59,88 р<0,0001

• Показатели, Контрольная группа Основная группа ед. измерения_

День наступления стойкою 4 2

клинического э^кректа

Побочные эф(11екп.1 0 0

Длительность лечения, дни 14 14

Средняя суточная доза, мг 30 10

Средняя курсовая доза, мг 420 120

Контрольную рандомизированную группу составили 18 больных стенокардией II и III ФК и прогрессирующей стенокардией, получавших кордипин в дозе 10 мг 3 раза в день по традиционной схеме. Курс лечения длился 2 недели.

Оценка клинического состояния больных основной и контрольной подгрупп показала, что положительная динамика симптомов заболевания в виде уменьшения частоты приступов стенокардии и числа потребляемых таблеток нитроглицерина в сутки, повышения толерантности к физической нагрузке наблюдалась под влиянием традиционной терапии и хронотерапии с учетом индивидуальной хроночувствитель-ности. Однако развитие стойкого клинического эффекта при хронотерапии с учетом индивидуальной хроночувствительности возникало в более ранние сроки - на 1- 2 сутки от начала лечения, а при традиционной терапии - на 4 - 5 сутки. В сравнении с традиционной терапией переносимость физической нагрузки больными возросла в большей степени при хронотерапии кордипином. Побочных эффектов кордипи-на в исследуемых группах не выявлено.

Результаты хронотерапии и традиционной терапии кордипином, по данным динамики показателей кровообращения, свидетельствовали, что кордипин заметного влияния на ЧСС не оказывал (Таблица 4).

У больных основной подгруппы уровни САД, ДАД и АДср статистически достоверно снижались в сравнении с исходными на 8,4, 10,9 и 9,8% соответственно. В контрольной подгруппе статистически значимым было лишь снижение САД (на 6,3%), колебания ДАД и АДср оказались несущественными. Показатели МОС и СИ у больных основной подгруппы к концу курса лечения возросли на 1,5%. Изменений величин УОС и УИ в этой подгруппе не отмечалось.

Напротив, у лиц контрольной группы МОС, СИ, УОС и УИ имели тенденцию к уменьшению. Степень снижения этих величин достигла -2,8, 2,3, 1,1 и 0,91% соответственно.

Влияние кордипина на показатели периферического сосудистого сопротивления проявилось снижением ОПС и УПСС при хронотерапии с учетом хроночувствительности больных стенокардией II-III ФК и нестабильной (прогрессирующей) стенокардией на 11,4 и 11,3%, а при традиционной терапии на 1,2 и 0,7% соответственно.

Статистически значимыми были колебания двойного произведения и Крац при двух способах лечения и несущественными - изменения МСЛЖ, А и Ve при традиционной терапии.

Таким образом, достижение антиангинального эффекта при хронотерапии с учетом хроночувствительности обусловлено существенным вазодилатирующим эффектом кордипина. При этом миокард переводится на более экономичный режим работы. При традиционном методе лечения изменения параметров гемодинамики были менее выраженными и обеспечивали гемодинамическую разгрузку сердца только статистически значимым снижением САД, при этом проявлялась тенденция к снижению ОПС и УПСС. Остальные изучаемые показатели существенной динамики при традиционной терапии не обнаруживали.

Величины «ДО и КСО при лечении кордипином в основной и контрольной подгруппах снижались в одинаковой степени. Следует отметить более выраженное увеличение ФВ в основной подгруппе больных, получавших хронотерапию кордипином.

Обращает на себя внимание тот факт, что клиническая эффективность при хронотерапии с учетом хроночувствительности наблюдалась при применении кордипина в суточной и курсовой дозах втрое меньших, чем при традиционной терапии. Наступление стойкого клинического эффекта при хронотерапии развивалось в более ранние сроки (в 2 раза) при оптимальном, гемодинамическом обеспечении антиангинального эффекта, чем при традиционном лечении кордипином. Менее выраженный риск развития осложнений, передозировок, толерантности к кор-дипину отмечался при терапии с учетом индивидуальной хрононочув-ствительности основных параметров кровообращения к кордипину.

Итак, мы проанализировали результаты традиционной терапии у 37 больных и хронотерапии с учетом индивидуальной хроночувствительности у 46 больных ИБС, стенокардией II - III ФК и нестабильной прогрессирующей стенокардией верапамилом и кордипином. Результаты сравнительной оценки эффективности свидетельствовали о том, что как при хронотерапии, так и при традиционной терапии можно добиться клинического эффекта. Однако полученные эффекты при хронотерапии с учетом хроночувствительности были достигнуты при использовании существенно более низких суточных и курсовых доз верапамила и кордипина (в 3 раза). Это значительно уменьшает лекарственную нагрузку, улучшает качество жизни больных, снижает материальные затраты.

Сроки достижения стойкого клинического эффекта сокращаются в 2 раза при хронотерапии верапамилом и кордипином по сравнению с традиционной терапией этими же препаратами.

Можно полагать, что преимущество хронотерапии больных ИБС, стенокардией II -III ФК и прогрессирующей стенокардией верапами-лом и кордипином обусловлены наличием время-зависимых эффектов этих БМКК, обусловленных изменчивостью степени выраженности блокады медленных кальциевых каналов сердца и сосудов в разные часы суток при воздействии верапамила и кордипина.

Применение хронотерапии с учетом хроночувствительности больных ИБС, стенокардией 11-111 ФК и прогрессирующей стенокардией к БМКК позволяет оптимизировать индивидуализацию лечения больных ИБС и стенокардией.

Это стало возможным благодаря использованию хронобиологичес-кого подхода к лечению с проведением клинико-фармакологических исследований с этими препаратами в разные часы суток (утром, в полдень, в ранние и поздние вечерние часы).

ВЫВОДЫ

1. У больных ИБС, стенокардией II-III ФК, а также нестабильной прогрессирующей стенокардией обнаружен циркадианный ритм чувствительности параметров кровообращения к верапамилу: ударного и минутного объемов сердца, общего и удельного периферического сосудистого сопротивления, полезной работы сердца, мощности сокращения левого желудочка, объемной скорости выброса крови из левого желудочка.

2. Хронофармакодинамика верапамила проявляется в максимальном отрицательном хронотропном эффекте при его приеме в 16.00, наибольшем гипотензивном эффекте - в 16.00 и 20.00, положительном инотропном эффекте при его приеме в 20.00 и 08.00, максимальном вазодилатирующем эффекте - в 20.00 и уменьшении энергетических затрат миокарда в 16.00 и 20.00.

3. Установлен циркадианный ритм чувствительности параметров гемодинамики к кордипину: частоты сердечных сокращений, ударного и минутного объемов сердца, полезной работы сердца, мощности сокращения левого желудочка и коэффициента рациональности энергетических затрат.

4. У больных ИБС, стенокардией 11-111 ФК, а также нестабильной прогрессирующей стенокардией установлена хронофармакодинамика кор-дипина, заключающаяся в положительном хронотропном эффекте при приеме препарата в 12.00 и 20.00, гипотензивном эффекте - в 08.00, 12.00 и 16.00, вазодилатирующем эффекте - в 08.00, 12.00, переводе миокарда на более экономичный режим работы - в 08.00 и 12.00.

5. Хронотерапия верапамилом и кордипином с учетом индивидуальной хроночувствительности больных стенокардией II-III ФК и прогрессирующей стенокардией имеет преимущество перед традиционной терапией, заключающееся в наступлении антиангинального эффекта в более короткие сроки (в 2 раза) при использовании значительно меньших суточных и курсовых доз препаратов (в 3 раза) и благоприятном гемодинамическом обеспечении клинического эффекта. Применение метода хронотерапии сводит к минимуму развитие побочных эффектов БМКК (верапамила и кордипина).

6. Хронотерапия верапамилом и кордипином с учетом хроночувствительности позволяет оптимизировать антиангинальную терапию больных ИБС стенокардией II-III ФК и прогрессирующей стенокардией и уменьшить их лекарственную нагрузку.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для выбора оптимального времени назначения блокаторов медленных кальциевых каналов рекомендуется проведение острых кли-нико-фармакологических проб в разное время суток у больных ИБС, стенокардией ФК II-III и прогрессирующей стенокардией.

2. С целью оптимизации лечения верапамилом и кордипином рекомендуется хронотерапия с учетом индивидуальной хроночувствительности к указанным препаратам больных ИБС, стенокардией II-III ФК и прогрессирующей стенокардией.

3. На основании изучения групповой хроночувствительности у ИБС; стенокардией II-III ФК и прогрессирующей стенокардией рекомендуется назначение верапамила в 08.00 и 20.00 и кордипина - в 08.00 и 12.00.

видуальной хроночувствительности больных стенокардией II и III ФК и прогрессирующей стенокардией к БМКК - верапамилу и кордипину.

Научно-практическое значение работы:

- разработан метод хронотерапии с учетом хроночувствительности больных стенокардией II и III ФК и прогрессирующей стенокардией к антагонистам кальция - верапамилу и кордипину, который дает возможность оптимизировать индивидуализацию лечения больных стенокардией;

- предлагаемый метод позволяет получить положительный клинический эффект в более ранние сроки при использовании меньших суточных и курсовых доз препаратов, уменьшить лекарственную нагрузку больных и, следовательно, уменьшить количество и выраженность побочных эффектов БМКК.

Результаты проведенных исследований внедрены в практику Ак-тюбинской областной, городской клинических больниц №1 и №2. Материалы диссертации включены в лекции и практические занятия для студентов Актюбинского государственного медицинского института.

Апробация работы

Основные результаты работы по материалам диссертации были доложены и обсуждены на:

- II Российском национальном конгрессе "Человеки лекарство" (Москва, апрель 1995 г.);

I научной сессии Российской медицинской академии последипломного образования (Москва, 1995 г.);

- научно-практической конференции профессорско-преподавательского состава Актюбинского государственного медицинского института (Актюбинск, февраль 1996 г.);

- заседании секции геронтологии и гериатрии Московского городско-

го общества терапевтов (Москва, май 1996 г.);

- на совместном заседании кафедр внутренних болезней №1 и №2

Актюбинского государственного медицинского института и врачей Актюбинской областной клинической больницы (сентябрь 1996 г.);