Автореферат и диссертация по медицине (14.01.05) на тему:Антиоксидантный статус и коррекция его нарушений при лечении статинами у больных ишемической болезнью сердца с диспипидемией

0034Э0141 На правах рукописи

УДК: 616.12-005.4-085.335

Артамошина Наталья Евгеньевна

АНТИОКСИДАНТНЫЙ СТАТУС И КОРРЕКЦИЯ ЕГО НАРУШЕНИЙ ПРИ ЛЕЧЕНИИ СТАТИНАМИ У БОЛЬНЫХ ИШЕМИЧЕ-СКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА С ДИСЛИПИДЕМИЕЙ

СС.06

14.ФШ5-— «Кардиология»

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 4 ДЕК 2009

Москва - 2009

003490141

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава»

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор, академик РАЕН

Доктор медицинских наук, профессор

Белая Ольга Леонидовна

Перова Наталия Владимировна Кириченко Людмила Леонидовна

Ведущая организация:

ФГУ «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского» МЗ Московской области

Защита состоится « мЗ » 200/с? года в часов на

заседании диссертационного совета 208.041.01 при ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава» (по адресу: 127473, Москва, ул. Делегатская, д.20/1).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава» (127206, Москва, ул. Вучетича, д. 10а).

Автореферат разослан « 2009 года.

Ученый секретарь

диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор

Ющук Е.Н.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы

Ишемическая болезнь сердца (ИБС) занимает первое место в мире среди основных причин смерти и одно из первых мест в структуре заболеваемости в развитых странах (Чазов Е.И., 2003; Оганов Р.Г., 2004; Кухарчук В.В., 2005). Высокая смертность от ИБС в России объясняется большой распространенностью факторов риска развития атеросклероза среди населения, основным из которых является дислипопротеидемия.

Несмотря на появление новых антигиперлипидемических препаратов, проблема подбора эффективной терапии дислипидемий является актуальной (Аронов Д.М., Перова Н.В., 2008). Это связано с необходимостью длительное время принимать лекарства, имеющие ряд побочных эффектов.

Широкомасштабными исследованиями доказана высокая клиническая ценность статинов в профилактике и лечении атеросклероза и ИБС. Помимо хорошо известного воздействия на липиды, статины имеют массу позитивных плейотропных эффектов, в том числе обладают антиоксидантными свойствами (Затейщиков Д.А., 2005, Задионченко B.C., 2007, Wagner А.Н., 2000). ИБС характеризуется антиоксидантной недостаточностью (Бурлакова Е.Б., 1979; Владимиров Ю.А., 1984, Калмыкова В.И., 1974), поэтому изучение состояния эндогенной антиоксидантной защиты и антиоксидантных свойств лекарственных препаратов продолжает оставаться актуальным.

Антиоксидантные свойства статинов изучены недостаточно. В литературе встречаются противоречивые данные об их влиянии на выраженность оксидативного стресса, активность антиоксидантных ферментов (Панкин В.З., 2005, Каминный А.И., 2007). Практически отсутствуют сведения о влиянии статинов на активность основной плазменной антиоксидантной системы церулоплазмин/трансферрин у больных ИБС, перенесших инфаркт миокарда. Недостаточно данных о возможной взаимосвязи между активностью антиоксидантных ферментных систем и клиническим течением ИБС.

Остается нерешенным вопрос о месте препаратов с антиоксидантным действием в комплексной терапии дислипидемий. Поэтому проблема поиска эффективных и безопасных средств для борьбы с окислительным стрессом весьма актуальна. Возникает необходимость более подробного изучения механизмов действия статинов, антиоксидантов и их комбинаций, их лечебного воздействия с учетом исходного состояния анти- и прооксидантных систем пациентов, играющих существенную роль в атерогенезе. Необходимость воздействия на разные звенья патогенеза ИБС у каждого больного, возможность развития побочных эффектов от больших доз статинов требует индивидуального подхода к лечению атерогенных дислипидемий.

Таким образом, представляется целесообразным и научно обоснованным проведение клинического исследования для изучения активности анти-оксидантных ферментов при лечении статинами и путей коррекции возможных нарушений антиоксидантного статуса при ИБС с дислипидемией с целью оптимизации диагностики и комплексной терапии заболевания.

Цель исследования. Изучение активности тканевых и плазменных антиоксидантных ферментов и оптимизация подходов к коррекции нарушений антиоксидантного статуса при лечении статинами у больных ишемической болезнью сердца с дислипидемией, перенесших инфаркт миокарда.

Задачи исследования.

1. Изучить активность плазменной антиоксидантной системы церулоплаз-мин/трансферрин, эритроцитарных антиоксидантных ферментов супероксид-дисмутазы и глутатионпероксидазы у больных ИБС: постинфарктным кардиосклерозом с дислипидемией.

2. Исследовать динамику активности антиоксидантных ферментов при 6-месячном лечении больных постинфарктным кардиосклерозом с дислипиде-

■ ■ Г

мйей симвастатином (вазилипом) в комплексной кардиальной терапии.

3. Провести анализ действия симвастатина и его сочетания с антиоксидант-ными препаратами 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинатом (мекси-долом) и убихиноном СЬо (кудесаном) на клиническое течение ИБС, морфо-

функциональное состояние миокарда, показатели липидного обмена и пере-кисного окисления липидов - антиоксидантной защиты. 4. Оптимизировать подходы к лечению больных постинфарктным кардиосклерозом с дислипидемией с учетом индивидуальных нарушений перекисного окисления липидов - антиоксидантной защиты.

Научная новизна. Впервые методом электронного парамагнитного резонанса (ЭПР) у больных, перенесших инфаркт миокарда, изучена активность антиоксидантной системы церулоплазмин/трансферрин (АОС ЦП/ТФ) во взаимосвязи с составом липидов, продуктов перекисного окисления липидов (ПОЛ), клиническим течением ИБС. Впервые проведен индивидуальный анализ действия симвастатина и его сочетания с антиоксидантными препаратами 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинатом и убихиноном Ою на активность АОС ЦП/ТФ и структурно-функциональное состояние желудочков сердца по данным радиоизотопной равновесной вентрикулографии (РРВГ) у больных постинфарктным кардиосклерозом с дислипидемией (ДЛП). Впервые установлена обратная корреляционная взаимосвязь длительности ишемии миокарда и активности АОС ЦП/ТФ.

На основании полученных данных определена приоритетность назначения комбинаций симвастатина и антиоксидантных препаратов 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината и убихинона Ою для коррекции ДЛП у больных ИБС с нарушениями перекисного окисления липидов - антиоксидантной защиты (ПОЛ - АОЗ).

Практическая значимость работы. Результаты проведенного исследования подтверждают необходимость индивидуального подхода к лечению атерогенных ДЛП у больных ИБС. Дополнительное назначение препаратов с антиоксидантным и кардиопротективным действием больным с нарушениями ПОЛ-АОЗ, получающим статины, позволит улучшить клиническое течение заболевания и инотропную функцию миокарда, уменьшить выраженность оксидативного стресса, активизировать АОЗ. Предложенный подход к лечению больных ИБС повысит эффективность терапии ДЛП, что может

привести к сокращению сроков подбора терапии и снижению количества осложнений заболевания. Адекватная гиполипидемическая терапия наряду с интенсивным контролем других факторов риска (ФР) атеросклероза может способствовать снижению сердечно-сосудистой смертности в России.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

1. У больных ИБС с ДЛП выявляются комплексные изменения про- и анти-оксидантных систем в виде снижения активности антиоксидантных ферментов супероксиддисмутазы (СОД), глутатионпероксидазы (ГП) и АОС ЦП/ТФ.

2. У симвастатина, успешно применяемого в качестве антигиперлипидемиче-ского средства в терапии ИБС, отмечено различное воздействие на параметры ПОЛ-АОЗ у каждого больного, что требует индивидуального подхода к лечению атерогенных ДЛП ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы.

3. Антиоксидантные препараты 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукци-нат и убихинон Ою в комплексной терапии ИБС с ДЛП, включающей симва-статин, уменьшают проявления оксидативного стресса, повышают активность АОС ЦП/ТФ, улучшают клиническое течение заболевания.

Внедрение результатов исследования в практику. Результаты исследования внедрены в практическую работу кардиологов и терапевтов ФГУ «Поликлиника № 5» УДПРФ г.Москвы и Городской клинической больницы № 52 г.Москвы, в учебный процесс кафедры терапии № 1 ФПДО МГМСУ.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ, из них 3 в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ.

Личное участие. Соискателем самостоятельно был проведен подбор пациентов, обследование, наблюдение, ведение медицинской документации. Из специальных методик автором проводилось суточное мониторирование ЭКГ, изготовление образцов крови и плазмы для определения активности антиоксидантных ферментов, определение содержания продуктов ПОЛ. Проведена систематизация полученных показателей и их статистическая обработка, обобщение материала, подготовка выводов и рекомендаций. Личное участие в написание научных работ по теме диссертации - 75%.

Апробация диссертации. Основные положения работы доложены и обсуждены на Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 7-9 октября 2003 и 7-9 октября 2008), VIII конференции молодых ученых ИБХФ РАН-ВУЗы «Биохимическая физика» (Москва, 11-13 ноября 2008), V Московском международном конгрессе «Биотехнология: состояние и перспективы развития 16-20 марта 2009. Основные положения диссертации доложены на совместном заседании кафедр терапии №1 ФПДО МГМСУ, госпитальной терапии № 1 и № 2 лечебного факультета МГМСУ, кафедры факультетской терапии №2 ММА имени И.М.Сеченова, поликлиники № 5 УДП РФ, отделений ГКБ № 52 г.Москвы 22 июня 2009 г.

Объем и структура диссертации. Текст изложен на 149 страницах машинописи и включает введение, обзор литературы, материалы и методы исследования, главу собственных результатов, их обсуждения, выводы, практические рекомендации, список литературы. Работа проиллюстрирована 16 рисунками, 19 таблицами, представлено 3 клинических наблюдения. Список литературы включает 104 отечественные и 195 иностранных работ.

Материалы и методы исследования.

В исследование включено 132 больных ИБС: постинфарктным кардиосклерозом с ДЛП Па и 116 типа по классификации ВОЗ (72 мужчины и 48 женщин) в возрасте от 36 до 72 лет, средний возраст 58,5±8,1 года, давшие информированное согласие на участие в исследовании. Длительность заболевания ИБС - 5,2±2,7 лет. В контрольную группу для уточнения норм изучаемых показателей включено 20 условно здоровых лиц (10 мужчин и 10 женщин) в возрасте от 36 до 67 лет, средний возраст 46,8±6,7 года.

В исследование не включались лица, в течение последнего года принимавшие антигиперлипидемические и антиоксидантные средства; перенесшие инфаркт миокарда менее чем за 6 месяцев до начала исследования; с недостаточностью кровообращения Пб - III стадии по классификации Стражеско-Василенко; с заболеваниями, сопровождающимися вторичными ДЛП; с дис-

протеинемией; обострением хронических заболеваний внутренних органов; с патологией кроветворных органов; злокачественными новообразованиями.

Диагноз ИБС устанавливался в соответствии с критериями Канадской классификации 1987 г. и Рекомендациями ВНОК РФ. Больные получали диету № 10, рекомендованную Институтом Питания РАМН и базисную терапию (нитраты, 13-адреноблокаторы, ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента АПФ), антагонисты кальция и антиагреганты по показаниям). Все больные прошли обследование для диагностики ИБС и выявления критериев исключения. План исследования представлен на рисунке 1.

Для изучения влияния симвастатина на активность антиоксидантных ферментов из 132 больных ИБС было сформировано 2 группы. В 1-ю включено 112 больных (средний возраст 57,9±8,2 года), получавших симвастатин в суточной дозе 20 мг, во 2-ю (группу сравнения) - 20 больных (средний возраст 60,7±7,2 лет), получавших только традиционную кардиальную терапию ввиду их отказа от приема статинов. Больные ИБС обеих групп были сопоставимы по полу, возрасту, лабораторным показателям, что позволило считать их репрезентативными для определения эффективности лечения (табл. 1). Таблица 1. Клиническая характеристика больных ИБС

Признак Группа 1 (п=112) Группа 2 (п=20) Контрольная группа (п=20)

Возраст, годы 57,9 ± 8,2 60,7 ± 7,2 46,8±6,7

Мужчины/женщины 59/43 13/7 10/10

Длительность заболевания ИБС, лет 5,1 ±2,7 5,3 ± 2,8 -

Стенокардия IIФК 32 (29%) 4 (20%) -

Стенокардия III ФК 43 (38%) 7 (35%) -

Артериальная гипертония 89 (79%) 16 (80%) -

НКI- На 65 (58%) 11(55%) -

Курение 29 (26%) 5 (25%) 5 (25%)

Отягощенная по ССЗ наследственность 67 (60%) 11(55%) 14 (70%)

Избыточный вес 10(9%) 2 (10%) 1 (5%)

Рисунок.1. План исследования

Анамнез, данные объективного обследования, Эхо-КГ, РРВГ, Холтеровское монито-рирование

Визит 1

охс, тг, хс-лпнп,

ХС-ЛПВП, продукты ПОЛ (ДК, ТБК-РП), < ОД.1П, ЦП.НШТФ,

Гр.2 БТ (п=20)

Подгруппа 1а

Больные ИБС без нарушений ПОЛ-АОЗ (п=67) (симваста-тин+ БТ)

Подгруппа 16

Больные ИБС

3 месяца

с нарушением

ПОЛ-АОЗ

(п=45) (симваста-тин+БТ)

¡С—ИВ

■ К<й»гчаь№ '

Группа В (еим-. вастатин+

■ВТ).

■!п=12)

Визит 2

6 месяцев

Клиническое течение ИБС по результатам суточного мониторирования ЭКГ, лабораторные показатели оценивались до, через 3 и 6 месяцев лечения. Эхокардиографическое исследование (Эхо-КГ) и РРВГ - до и через 6 месяцев после лечения. Период наблюдения и лечения статинами составил 6 месяцев, при этом в последние 3 месяца часть больных 1 группы с выявленными нарушениями ПОЛ-АОЗ дополнительно получала препараты с антиоксидант-ным действием 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат и убихинон Qio. Самостоятельная замена препарата или коррекция доз не допускались.

Клинические методы исследования: сбор анамнеза, изучение данных объективного статуса, общий анализ крови и мочи.

Функциональные методы. ЭКГ в 12 отведениях проводилась на электрокардиографе MAC 1200 ST (GE Medical Systems, Германия).

Эхо-КГ проводилась на аппарате SONO- LINE G60 S Siemens (Германия) по стандартной методике. Определялись конечный диастолический и систолический размер левого желудочка (КДР и КСР ЛЖ), конечный диастолический и конечный систолический объем левого желудочка (КДО и КСО ЛЖ), ударный объем (УО) ЛЖ, фракция выброса ЛЖ (ФВ). Для оценки диа-столической функции ЛЖ определяли Ve, м/с - максимальную скорость раннего диастолического наполнения; Va, м/с - максимальную скорость трансмитрального кровотока во время систолы левого предсердия; Ve/ Va - отношение максимальных скоростей раннего и позднего наполнения ЛЖ. Суточное мониторирование по Холтеру проводилось в течение 24 часов на аппарате Medilog AR4 (Англия). Скорость записи ЭКГ - 1 мм/сек. Горизонтальное или косонисходящее снижение ST в точке j+80 мсек, амплитудой > 1 мм от исходного уровня ST, продолжительностью >1 минуте, расценивалось как эпизод депрессии ST. Для каждого эпизода определялись продолжительность (в минутах), максимальная амплитуда депрессии, ЧСС при максимальном снижении ST, время суток и условия развития эпизода.

Равновесная радиоизотопная вентрикулография (РРВГ) проводилась в радиоизотопной лаборатории ГКБ № 61 (завлабораторией, к.м.н.

Н.Е.Гайдамакина) для оценки систолической и диастолической функции желудочков по общепринятой методике (Chin В., 1997) с использованием у-камеры BASICAM («Siemens», Германия) и системы обработки данных «Лада Голд+» (Россия). Изучались максимальная скорости изгнания и наполнения, выброс за 1/3 систолы, КСО, У О, наполнение за 1/3 диастолы, КДО.

Биохимические методы исследования проводились в лабораториях поликлиники № 5 УДП РФ, ГКБ № 61 и 52. Определение активности СОД и ГП, ЭПР-спектроскопия - в Институте биохимической физики им. Н.М. Эмануэля РАН (директор - член-корреспондент РАН, профессор С.Д.Варфаломеев).

Определение содержания первичных продуктов ПОЛ - диеновых конъюгатов (ДК). Метод основан на характерном интенсивном поглощении (с максимумом 232-234 нм) конъюгированных диеновых ацилгидропереки-сей, образующихся в процессе автоокисления полиненасыщенных жирных кислот в ß-положении. Определение уровня вторичных продуктов ПОЛ -продуктов, реагирующих с 2-тиобарбитуровой кислотой (ТБК-РП) проводили по методу Asakawa Т., Matsushita S. (1980) в модификации Л.Н.Шишкиной (1995) с добавлением в среду 10 мкл 0,01% спиртового раствора ионола. Определение активности тканевых антиоксидантных ферментов СОД и ГП. За единицу активности СОД принимали количество фермента, необходимое для 50% ингибирования реакции восстановления нитротетразолия синего супероксидным анионрадикалом, генерируемым при окислении ксанти-на ксантиноксидазой при 560 нм на СФ «Hitachi-557» (Beauchamp С., Frido-vich I., 1971). Активность ГП определяли в сопряженной глутатионредуктаз-ной системе по окислению NADPH, используя гидроперекись трет-бутила в качестве субстрата (Ланкин В.З., Гуревич С.М., 1976).

Содержание белков церулоплазмина и трансферрина в плазме крови определяли методом ЭПР, измеряя интенсивности их сигналов, с регистрацией на спектрометрах Х-диапазона ESR-300 "Bruker-Analitishe-Messtechnik" (Германия) и записью в виде производной кривой резонансного поглощения при 77°К (мощность СВЧ - 20 мвТ, амплитуда модуляции маг-

нитного поля - 5 Гс). Регистрировались сигналы ЭПР ЦП с g-фaктopoм =2,05 и ТФ с §=4,3. Отношение ЦП/ТФ (в норме не менее 1) - суммарная антиокси-дантная активность (АОА) этих белков (Козлов А.В., 1984).

Статистическая обработка полученных результатов проводилась на персональном компьютере с помощью программы «81аМса 6». Количественные переменные сравнивались с помощью критерия Стьюдента, а также непараметрическими методами: критерий Манна-Уитни для параллельных групп и критерий Уилкоксона для зависимых выборок. Для определения тесноты связи между показателями использовался корреляционный анализ. Величина значимости различий устанавливалась при р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Исследование завершили 132 пациента. Выбыли 10 больных (3 не явились на контрольное обследование, 4 - в процессе обследования перенесли внебольничную пневмонию, 3 - обострение хронического необструктивного бронхита). У большинства больных были найдены достоверные изменения состава липидов, процессов ПОЛ, тканевой и плазменной АОЗ (табл.2).

Таблица 2. Средние уровни показателей липидного обмена у обследованных больных ИБС и условно здоровых лиц контрольной группы (М±зё)

Изучаемые Больные ИБС Контрольная группа

показатели (п=132) (п=20)

ОХС, ммоль/л 6,4±0,9 5,3±0,9 *

ТГ, ммоль/л 1,7±0,3 1,4±0,4 *

ХС ЛПНП, ммоль/л 4,7±0,9 3,0±0,8*

ХС ЛПВП, ммоль/л 0,97±0,15 1,3±0,2*

ACT, ЕД 22,9±8,8 19,6±5,1

АЛТ, БД 24,9±8Д 20,4±4,4*

ДК, нмоль/мл 24,6 ±4,9 14,0±2,7*

ТБК-РП, нмоль/мг белка 0,2 ± 0,04 0,12±0,04*

СОД, ед/мл 1780±512 2337±123*

ГП, ед/мл 19,1 ±6,4 31,4±3,3*

СОД/ГП 93 74*

ЦП, усл.ед. 77,3±17,2 123,9±19,4*

ЦП/ТФ 0,8±0,1 1,2±0,3*

* - различия между всеми показателями больных ИБС и условно здоровых лиц

контрольной группы достоверны при р<0,001

Полученные результаты подтверждают закономерность повышенного содержания атерогенных липидов, продуктов ПОЛ у больных ИБС и согласуются со сложившимися представлениями о гиперлипидемии и гиперлипо-пероксидемии как важнейших ФР данного заболевания.

Содержание тканевых антиоксидантных ферментов СОД и ГП у больных ИБС снижено (Landmesser U., Merten R., 2000). В нашем исследовании выявлено снижение СОД у 81% и ГП у 92% больных ИБС по сравнению с таковой в контрольной группе. В 1 группе уровень СОД был на 28%, а ГП на 41 % ниже, чем в контрольной группе. Отношение СОД/ГП, отражающее сбалансированность работы ферментов для поддержания стационарной концентрации активных форм кислорода (АФК), было максимальным у больных ИБС, что свидетельствует о выраженном дисбалансе в системе тканевых антиоксидантных ферментов в сторону окислительного стресса.

В результате работы АОС ЦГОТФ предотвращается активация ПОЛ с участием ионов Fe2+. АОА АОС ЦП/ТФ у больных ИБС, перенесших инфаркт миокарда, методом ЭПР ранее не изучалась. ЭПР позволяет проследить за изменениями состояния парамагнитных металлоферментов, то есть за изменениями биохимических процессов в тканях и крови, не нарушая их целостности (АжипаЯ.И., 1979; Куроптева З.В., 1989; Ehrenberg А., 1972).

Анализ спектров ЭПР ЦП и ТФ плазмы крови больных ИБС показал их значительную вариабельность. Снижение амплитуды ЦП и ТФ отражает нарушение парамагнитных свойств или активности ферментов при ИБС, характеризующейся антиоксидантной недостаточностью. Отмечены колебания АОА АОС ЦП/ТФ в 1 группе от 0,52 до 1. У 78% больных ИБС она была ниже, чем в контрольной группе, что согласуется с данными Белой О.Л. (2007) о снижении активности АОС ЦП/ТФ при стабильной стенокардии и уменьшении содержания ЦП при остром инфаркте миокарда (Закирова А.Н., 1995).

При проведении корреляционного анализа у больных ИБС выявлены сильные значимые связи: положительная - между уровнями липидов и продуктов ПОЛ, отрицательная - между общего холестерина (ОХС) и холесте-

рина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП) и активностью СОД, амплитудой ЭПР-сигнала ЦП; активностью СОД и ТБК-РП. Слабая отрицательная связь - между ТБК-РП и АОА АОС ЦП/ТФ и ГП (табл. 3).

Таблица 3. Корреляционные взаимосвязи между показателями про- и антиок-сидантного статуса больных ИБС

Показатель ОХС и ХС ЛПНП ТБК-РП

ОХСиХС 1 0,6*

ДК 0,5* 0,6*

ТБК-РП 0,6* 1

СОД -0,8* -0,7**

ГП -0,17 -0,3**

ЦП -0,56* -0,3*

АОС ЦП/ТФ -0,16 -0,32*

коэффициенты Пирсона значимы при * - р<0,001; ** - р<0,05

Результаты проведенного анализа свидетельствуют о тесной взаимосвязи состава липидов и ПОЛ - АОЗ, что подтверждает экспериментальные данные об обратной зависимости ЦП/ТФ и содержания ОХС (Козлов A.B. и соавт., 1984). Увеличение ЦП/ТФ и соответственно АОА сыворотки является признаком резистентности к накоплению ОХС и развития атеросклероза.

Таким образом, у больных ИБС наряду с ДЛП выявлены нарушения ферментативной регуляции метаболизма АФК: снижение АОА АОС ЦП/ТФ на 33%, СОД на 24 % и ГП на 38% по сравнению со здоровыми, интенсификация ПОЛ - повышение уровня ДК в 1,8 и ТБК-РП в 1,7 раза. Полученные данные обосновывают необходимость изучения антиоксидантных и антипе-рекисных свойств препаратов, применяемых в лечении ИБС.

Изучение влияния симвастатина на процессы перекисного окисления липидов - антиоксидантной защиты и клиническое течение ИБС

Результаты исследования показали хорошую эффективность статинов как антигиперлипидемических средств. В первые 7-10 дней лечения наблюдались слабовыраженные побочные эффекты в виде тошноты у 5% больных, принимавших симвастатин, которые прошли самостоятельно и не потребовали отмены препарата. Изменения лабораторных показателей у больных ИБС до и после 3 месяцев лечения представлены в табл. 4.

Таблица 4. Показатели состава липидов, продуктов ПОЛ, тканевых и плазменных антиоксидантов до и после 3 месяцев лечения у больных ИБС (М±бс1)

Изучаемые показатели 1 группа 2 группа

(п =112) (п=20)

До лече- 3 мес лечения До лече- 3 мес лечения

ния ния

ОХС, ммоль/л 6,4± 0,9 4,6±0,8** 6,5±0,8 6,1± 0,7** +

ХСЛПНП,ммоль/л 4,7±0,9 2,8±0,8** 4,7±0,8 4,2±0,8** +

ХСЛПВП, ммоль/л 0,95±0,15 1,08±0,14** 1,03±0,15 1,07±0,13

ТГ, ммоль/л 1,7±0,3 1,5±0,2** 1,6±0,3 1,5±0,3

ТБК-РП,нмоль/мгбелка 0,19±0,04 0,19±0,06 0,21±0,04 0,23±0,04* +

ДК, нмоль/мл 24,3±4,9 22,0±7,3* 26,3±4,9 28,7±4,4* +

СОД,ед/мл 1812±494 1762±519 1605±583 1570±488

ГП, ед/мл 19,7±6,6 24,2±9,8** 17,3±5,5 14,3±3,3* +

ЦП плазмы, у.е. 78,1±17,2 81,2±20,2* 73,0±17,2 72,0±15,5

ЦП/ТФ плазмы 0,8±0,1 0,8±0Д 0,79±0,1 0,75±0,1*

ACT, ЕД 22,4±8,7 32,9±2,9** 26,1±9,3 23,8±6,1++

АЛТ,ЕД 25,2±8,1 38,5±12,1** 23,5±8,6 19,7±5,5+

- Показатели до - после лечения достоверны при * - р<0,05; ** - р<0,0001. Межгрупповые различия (критерий Манн-Уитни) до лечения недостоверны, после лечения достоверны при + - р<0,0001, ++ - р=0,002.

ОХС и ХС ЛПНП в 1 группе достоверно снизились на 28% и 40%, во 2-ой - на 6% и 10%. ХС ЛПВП в 1 группе повысился на 13%, во 2-ой - на 3,8%. После 3 месяцев лечения в 1 группе целевые уровни ОХС достигнуты у 65 (58%) больных, ХС ЛПНП у 45 (40%) больных, во 2 группе - ни у одного больного, что согласуется с результатами многоцентровых исследований. Терапия симвастатином в 1 группе не оказала достоверного влияния на среднее содержание ТБК-РП, активность СОД и АОС ЦП/ТФ. Активность ГП возросла на 23%, уровень ДК снизился на 9%. После 3 мес лечения появились межгрупповые различия в составе липидов, продуктов ПОЛ, активности ГП (табл.4). ACT и АЛТ в обеих группах до и после лечения не выходили за рамки нормы, но в 1 группе ACT повысилась ACT на 47%, АЛТ на 53%.

Изменения лабораторных показателей у больных ИБС сопровождались улучшением клинического течения заболевания. В обеих группах отмечено достоверное уменьшение суточного количества эпизодов ишемии миокарда и длительности депрессии сегмента ST, что показано на рис.2.

Суточное кол-во эпизодов ишемии _____Суточная дл-ть ишемии

j__[01 группа В 2 группа! *-р<0,001

Рисунок 2. % уменьшения суточного количества эпизодов ишемии и длительности депрессии сегмента ST после 3 месяцев лечения в группах больных ИБС

Наряду со снижением уровня липидов улучшается функция эндотелия, уменьшается степень оксидативного стресса и ишемия миокарда (Deedwania P.et al, 2007). В 1 группе изучаемые показатели снизились соответственно на 40 и 42%, во 2 группе - на 37 и 30%. Достоверных различий между группами до и через 3 месяца лечения не отмечено, однако, длительность ишемии миокарда в группе больных, получавших статины, была на 12% менее выражена.

Известно, что статины подавляют экспрессию прооксидантных ферментативных систем и стимулируют выработку ферментов и интермедиаторов с антиоксидантными свойствами (Дриницына C.B., 2005). С другой стороны, статины могут усиливать ПОЛ (Stocker R., 1991; Тихазе А.К., 1999).

Учитывая противоречивые данные литературы о влиянии статинов на ПОЛ-АОЗ, проведен анализ индивидуальных лабораторных показателей до и после 3 мес лечения симвастатином. Выявлено, что у 67 (60%) больных 1 группы снижение атерогенных липидов сопровождалось снижением содержания ДК на 33% и ТБК-РП на 26 % и ростом активности СОД на 13%, Ш на 53%, АОС ЦП/ТФ - на 10%. При этом, не выходя за рамки нормы, повышались ACT и АЛТ. У 45 больных (40%), наоборот, произошла интенсификация процессов ПОЛ в среднем на 30% (р<0,001). Активность ферментов снизилась; СОД - на 23% (р<0,001), ГП - на 26% (р<0,001 ), АОС ЦП/ТФ - на 15% (р<0,001). При этом произошло повышение трансаминаз в 2 раза. После лечения появились отсутствовавшие ранее прямые корреляционные связи

между уровнем трансаминаз и продуктов ПОЛ (г=0,56, р<0,001). При повреждении клеточных мембран наряду с повышением в плазме крови ACT и АЛТ, что в ряде случаев рассматривается как побочный эффект применения статинов, возможен выход из клеток продуктов ПОЛ: ДК и ТБК-РП. Изменения ПОЛ-АОЗ после 3 мес лечения симвастатином позволили условно разделить больных ИБС 1 группы на две подгруппы (1а и 16).

Известно, что статины снижают уровень убихинона Q10 - основного ан-тиоксиданта ЛПНП плазмы, ингибируя преобразование ГМГ-КоА в мевало-нат-его биохимический предшественник [Palomaki А., 1998]. Ослабление АОЗ и интенсификация ПОЛ у 40% обследованных больных ИБС вероятно связано с уменьшением убихинона Q]0 под влиянием симвастатина, что подтверждают данные Mortensen S. (1997) и Watts G.(1993). Возможно, у больных подгруппы 16 имеется более выраженное истощение АОЗ вследствие иных причин, например, их генетических особенностей. Благоприятное действие симвастатина на ПОЛ-АОЗ обусловлено фактом влияния на ключевые ферменты, ответственные за продуцирование и утилизацию АФК: эндотели-альную КО-синтетазу, НАД(Ф)Н-оксидазу и др. (Дриницына С.В., 2005). Вероятно, суммарный эффект статинов на более мощные ключевые антиокси-дантные механизмы компенсирует их влияние на синтез убихинона Ою-у больных подгруппы 1а. Таким образом, каждый пациент имеет индивидуальный ответ на терапию статинами, а использование средних значений показателей имеет условный характер и отражает ситуацию для группы в целом.

По данным ЭКГ-мониторирования в подгруппах 1а и 16 количество эпизодов ишемии снизилось на 40% (р<0,001). Длительность депрессии ST в подгруппе 1а после 3 мес лечения снизилась на 46%, в подгруппе 16 - на 37%. После лечения появились достоверные различия между подгруппами в длительности ишемии миокарда. В подгруппе 16 она была достоверно больше (р=0,04), что свидетельствует о важной роли оксидативного стресса и ослабления АОЗ в патогенезе ишемии миокарда. Полученные данные подтвер-

ждаются наличием обратной связи между АОА АОС ЦП/ТФ и длительностью ишемии миокарда у больных ИБС (г= -0,34, р=0,004).

В последующие 3 месяца больные подгрупп 1а и 16 продолжали прием симвастатина в дозе 20 мг в сутки. С целью коррекции нарушений ПОЛ -АОЗ больные 16 подгруппы методом простого распределения были разделены на 3 подгруппы: в подгруппу А включено 17 больных ИБС (средний возраст 58,5±6,6 лет), в течение 3 следующих месяцев получавших 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат в дозе 375 мг/сут, в подгруппу Б - 16 больных (средний возраст 58,9±7,6 лет), получавших убихинон в дозе ЗОмг/сут. В подгруппу В (сравнения) включено 12 больных (средний возраст 57,7±8,7 лет), не получавших антиоксидантные препараты (рис.1). В таблице 5 представлены результаты лечения в подгруппах А, Б и В.

Таблица 5. Показатели в подгруппах А, Б и В до и через 3 мес после назначения ан-тиоксидантных препаратов

Показатели Подгруппа А Подгруппа Б Подгруппа В Межгрупповая

(п= 17) (п= =16) (п=12) достоверность

3 мес 6 мес 3 мес 6 мес 3 мес 6 мес (кр.Манн-

1 2 3 4 5 6 Уитни)

ОХС, 5,2± 4,4± 5Д± 4,5± 4,9± 4,7± нд

ммоль/л 0,8 0,3* 0,7 0,4** 0,6 0,5*

ХС ЛПНП, 3,4± 2,5± 3,4± 2,7± 3,1± 2,8± нд

ммоль/л 0,8 0,4** 0,7 0,3** 0,7 0,5*

ХСЛПВП, 1.1± 1,2± 1,01± 1,1± 1,03± 1,12± Рг-4=0,05

ммоль/л 0,2 0,06* 0,13 0,10** 0,12 0,10*

дк, 30,1± 14,2± 31,1± 15,9± 27,9± 30,0± Р2-6 И Р4-6

нмоль/мл 3,8 1,9* 7,3 2,9* 2,5 2,9** <0,001

ТБК-РП, 0,25± 0,13± 0,27± 0,13± 0,2 6± 0,28± Р2-6 И Р 4-6

нмоль/мг 0,04 0,02* 0,04 0,02* 0,03 0,02 <0,001

СОД, ЕД/мл 1360± 2010± 1186± 2003± 1471± 1187± Р2-6ИР4-6

394 159* 455 340* 371 396** <0,001

ГП, ЕД/мл 13,7± 31,3± 13,5± 25,5± 14,5± 12,5± Р2-6ИР4-6

2,4 4,6* 1,8 5,2* 3,2 3,1** <0,001

ЦП/ТФ 0,67± 0,95± 0,66± 0,9± 0,68± 0,67± р2.4=0,02, р2.6 и

0,07 0,07* 0,07 0,07* 0,07 0,05 р4-б <0,0001

АСТ, ЕД 44,4± 18,8± 50,3± 18,0± 51,5± 57,3± Р2-6 И р4.6

14,6 5,5* 13,0 5,8* 19,4 13,2 <0,001

АЛТ, ЕД 44,5± 18,8± 45,3± 24,8± 50,2± 57,3± р2-4=0,004 р2.6и

14,5 5,5* 14,0 6,6* 10,2 11,2 р4^ <0,001

-Различия в подгруппах до-после лечения достоверны *-р<0,001, ** - р<0,01

Из таблицы 5 видно, что к 6-му месяцу лечения целевые уровни ОХС отмечены в подгруппе А у 76% больных, в подгруппе Б у 69%, в подгруппе В у 42%, ХС ЛПНП соответственно у 47, 27 и 25% больных ИБС. В среднем целевые уровни атерогенных липидов достигнуты только в подгруппе А.

Содержание продуктов ПОЛ в подгруппах А и Б достигло уровня здоровых лиц в отличие от подгруппы В, где произошла интенсификация процессов окисления. Лечение 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцина-том и убихиноном 0,о в течение 3 мес привело к повышению АОА тканевых и плазменных ферментов (рис. 3).

СОД

□ Подгруппа А £Э Подгруппа Б S Подгруппа В

ЦП/ТФ *-р<0,001,**-р<0,01

Рисунок 3. % изменения активности антиоксидантных ферментов в результате лечения в подгруппах А, Б и подгруппе сравнения В

В подгруппе В СОД снизилась на 19%, ГП на 14%, АОА АОС ЦП/ТФ не изменилась, что сопровождалось нормализацией ACT и АЛТ в подгруппах А и Б (р<0,01) и отсутствием такового в подгруппе В. 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат обладал более благоприятным чем убихинон Q10 действием на ХС ЛПВП (р<0,05), ГП (р=0,01), АОС ЦП/ТФ (р=0,02), АЛТ (р=0,004) при сходном положительном влиянии на состав липидов и ПОЛ.

После лечения в подгруппах А и Б количество эпизодов ишемии и длительность депрессии ST в сутки достоверно снизилось в среднем на 40%, в подгруппе В - на 20%. В подгруппе 1а - на 30% и 8% соответственно (рис.4).

Подгруппа А Подгруппа Б Подгруппа В Подгруппа 1а

* - р<0,05, + - р<0,001, □ Кол-во эпизодов ишемии 0 Дл-тъ депрессии ЭТ п п.

Рисунок 4. % изменения суточного количества эпизодов ишемии и длительности депрессии 8Т в подгруппах А,Б и В и 1 а в результате проводимой терапии

После проведенного лечения появились отсутствовавшие ранее достоверные различия изучаемых показателей между подгруппами. Так, в подгруппах А и Б количество эпизодов ишемии (соответственно р=0,04 и р=0,02) и длительность депрессии ЭТ (р=0,01 и р=0,009) было достоверно меньше, чем в подгруппе В, что подтверждает литературные данные о положительном воздействии препаратов на клиническое течение ИБС.

Лабораторные показатели в подгруппе 1а за период лечения находились в пределах нормы (табл. 6).

Таблица 6. Изучаемые лабораторные показатели до и после 6 месяцев лечения в 1 а подгруппе (п=67) больных ИБС (М±вс1)

Показатели До лечения 3 мес лече- 6 мес лече- Pl-3

ния ния (кр.Уилкоксона)

1 2 3

ОХС, мо ль/л 6,3± 1Л 4,3 ± 0,7 4,1 ± 0,5 р<0,0001

ХС-ЛПНП, моль/л 4,6±1,1 2,5 ± 0,7 2,3 ± 0,5 р<0,0001

ДК, нмоль/мл 25,1 ±4,4 16,8 ±2,9 14,3 ±2,5 р<0,0001

ТБК-РП, нмоль/ мг 0,19±0,04 0,14 ± 0,02 0,13 ±0,02 р<0,0001

СОД, Ед/мл 1825±473 2055 ± 348 2168 ±454 р<0,0001

ГП, Ед/мл 20,3±7,8 31,1 ± 6,1 33,6 ±5,4 р<0,0001

ЦП/ТФ 0,81±0,12 0,89 ± 0,09 0,89 ± 0,09 р<0,0001

АЛТ, ЕД 21,7±8,3 25,2 ± 8,5 26,1 ±7,7 р=0,001

ACT, ЕД 26,6±7,6 33,2 ±7,8 32,3 ± 8,3 р=0,0008

Таким образом, 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат и уби-хинон (Зю, применяемые наряду со статинами в комплексной терапии ИБС с ДЛП и нарушением ПОЛ-АОЗ, осуществляют защитный эффект, снижая содержание продуктов ПОЛ вследствие инактивации липидных радикалов и индуцируя рост АОА АОС ЦПУТФ, что сопровождается уменьшением длительности ишемии миокарда и нормализацией печеночных трансаминаз.

Изучение влияния терапии ИБС, включавшей симвастатин, 2-этил-6-метил-З-гидроксипиридина сукцинат и убихинон <210, на ино-тропную функцию миокарда

Состояние оксидативного стресса тесно связано с дисфункцией митохондрий, имеющейся при ИБС, с нарушениями в цикле Кребса, окислении жирных кислот (Руге Э.К., 2005). Оптимизация энергообмена и усиление АОЗ должны способствовать улучшению течения ИБС. Антиоксидантное и энерготропное действие 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината и убихинона 0)о хорошо известно (Аронов Д.М., 2003, Белая О.Л., 2005).

Основными показателями РРВГ, характеризующими диастолическую функцию являются максимальная скорость наполнения, наполнение за 1/3 диастолы и КДО (Беленков Ю.Н., 2003, Вгаип\уа1с1 Е., 1998).

За 6 месяцев лечения у больных ИБС улучшились скоростные и объемные показателей РРВГ, что подтверждает важную роль кардиальной терапии в улучшении систолической и диастолической функции желудочков. В 1 группе выявлено увеличение максимальной скорости изгнания на 7% (р<0,001) и наполнения ЛЖ на 4% (р<0,001). В группе 2 скоростные показатели увеличились недостоверно. КДО и КСО ЛЖ в 1 группе уменьшились на 5,4% и 11% (р<0,001), во 2 группе - на 4% (р>0,05) и на 7% (р<0,001). Достоверности различий изучаемых показателей до и после лечения между 1 и 2 группами больных ИБС выявлено не было.

В подгруппе 1а наполнение за 1/3 диастолы ЛЖ увеличилось на 6%, в подгруппе 16 - на 19%, что достоверно выше (р=0,028) и свидетельствует о положительном влиянии мексидола и кудесана на диастолическую функцию

миокарда. КДО ЛЖ достоверно уменьшился в обеих подгруппах на 5 и 6,5% соответственно; различия между группами недостоверны. После лечения появились достоверные различия КСО ЛЖ между 1а и 16 подгруппами (р=0,01): в 1а подгруппе КСОЛЖ уменьшился на 8%, в 16 - на 17% (табл. 7).

Таблица 7. Скоростные и объемные показатели РРВГ у больных ИБС 1а и 16 подгрупп (М±Б<1)

Подгруппа 1а (п=67) Подгруппа 1б(л=45) Кр. Манн-Уитни

До лечения После лечения До лечения После лечения

1 2 3 4

Наполнение за 1/3 диастолы ЛЖ 24,4±6,0 26,9±6,6** 24,9±6,0 29,6±4,0* р24=0,028

КДО ЛЖ,мл 133,7±22,3 127,5±22,2* 134,2±25,7 125,5±26,0* нд

КСОЛЖ,мл 66,5±16,8 61,4±16,0* 67,0±15,1 55,8±14,5* Р24=0,01

- Различия в группах больных ИБС до-после лечения достоверны:*-р<0,0001,**-р<0,01

Использование 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината и уби-хинона <3ю улучшило показатели РРВГ. ФВ ЛЖ увеличилась в подгруппе А на 11% (р<0,0001), в подгруппе Б на 9,5% (р<0,001), в подгруппе В - на 4,8% (р<0,001), наполнение за 1/3 диастолы ЛЖ - в подгруппах А, Б и В соответственно на 21%, 19% и 13% (р<0,001). КДО ЛЖ уменьшился на 8, 7% и 4,6% (р=0,003, р=0,005, р=0,04). При этом достоверных различий данных показателей до и после лечения между подгруппами А, Б и В выявлено не было. Гидроксипиридина сукцинат способствовал увеличению скорости изгнания ЛЖ на 8%: после проводимого лечения появились достоверные различия между подгруппами А и В (р=0,018). Оба препарата проявили сходное положительное воздействие на КСО ЛЖ: через 6 мес лечения отмечены достоверные различия показателя между подгруппами А и В (р=0,004) и Б и В (р=0,002).

Результаты проведенной РРВГ согласуются с данными Эхо-КГ. Выявлена средняя прямая корреляционная зависимость между показателем наполнения за 1/3 диастолы и отношением максимальных скоростей раннего и позднего наполнения ЛЖ Уе/Уа (г=0,58 до лечения и г=0,53 после лечения).

Улучшение морфо-функциональных параметров миокарда у больных ИБС в подгруппе 16, А и Б согласуются с экспериментальными данными Белой О.Л. и соавт. (2006) о том, что 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сук-цинат способствует защите от окисления и улучшению функции железо-серных белков дыхательной цепи митохондрий в клетках печени и сердца экспериментальных животных. Оптимизируя энергообмен за счет влияния на эндогенное дыхание митохондрий, препарат может устранять их дисфункцию, оказывать цитопротективное действие. Применение убихинона От, выполняющего функции промежуточного переноса электронов в дыхательной цепи, в условиях его дефицита сопровождается повышением синтеза АТФ в активно работающем миокарде (Коровина Н.А., Рууге Э.К., 2002).

Улучшение скоростных и объемных показателей РРВГ у обследованных нами больных 16 подгруппы является еще одним свидетельством в пользу целесообразности включения 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукци-ната и убихинона О,0 наряду с симвастатином в комплексную терапию больных ИБС с ДЛП и нарушениями ПОЛ-АОЗ.

Таким образом, на основании проведенных исследований доказана важная роль изменений активности системы ЦП/ТФ в клиническом течении ИБС у больных, перенесших инфаркт миокарда, неоднозначность воздействия симвастатина на выраженность оксидативного стресса и необходимость коррекции нарушений антиоксидантного статуса при лечении статинами с помощью антиоксидантов с широкими фармакологическими свойствами.

Выводы

1. У больных ИБС: постинфарктным кардиосклерозом с ДЛП выявлены достоверные изменения ПОЛ-АОЗ в крови и плазме в виде снижения АОА АОС ЦП/ТФ на 33 %, тканевых ферментов СОД на 28 % и ГП на 41% и избыточного накопления ДК и ТБК-РП по сравнению с условно здоровыми людьми.

2. Установлена достоверная отрицательная корреляционная связь между активностью АОС ЦП/ТФ и длительностью ишемии миокарда у больных ИБС: постинфарктным кардиосклерозом с ДЛП (г= -0,34, р=0,004).

3. Симвастатия в суточной дозе 20 мг, применяемый в течение 6 месяцев в комплексной кардиальной терапии, обладает антиоксидантной и антипере-кисной активностью у 60% обследованных больных ИБС. У 40% больных ИБС в течение первых 3 месяцев лечения он достоверно повышает уровень продуктов ПОЛ, печеночных трансаминаз и снижает активность антиокси-дантных ферментов. После 3 месяцев лечения симвастатином выявлены достоверные прямые корреляционные связи между содержанием ACT, АЛТ и выраженностью оксидативного стресса.

4. Комбинированная терапия, включающая симвастатин и препараты 2-этил-6-метил-З-гидроксипиридина сукцинат и убихинон Q!0 в вышеуказанных дозах, у больных ИБС с нарушениями в системе ПОЛ-АОЗ в течение 3 месяцев наряду с коррекцией антиоксидантного статуса способствует достижению целевых уровней атерогенных липидов, уменьшению количества эпизодов и длительности ишемии миокарда в 2 раза, улучшению скоростных и объемных показателей левого желудочка.

5. При уменьшении активности антиоксидантных ферментов и интенсификации процессов ПОЛ у больных ИБС с ДЛП, 3 месяца получающих симвастатин в суточной дозе 20 мг, использование в комплексной терапии препаратов 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината в суточной дозе 375 мг и убихинона Q10 в суточной дозе 30 мг в течение последующих 3 месяцев нормализует ПОЛ-АОЗ и печеночные трансаминазы.

6. С целью оптимизации подходов к лечению атерогенных дислипидемий применение препаратов с антиоксидантным и цитопротективным действием убихинона Qio и 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината показано больным постинфарктным кардиосклерозом с ДЛП, получающим симвастатин, при необходимости коррекции изменений параметров ПОЛ - АОЗ.

Практические рекомендации 1. Для выявления изменений ПОЛ - АОЗ и решения вопроса об использовании препаратов с антиоксидантным действием в комплекс обследования

больных ИБС необходимо включать определение содержания в плазме крови продуктов ПОЛ, активности антиоксидантных систем защиты.

2. При выявлении нарушений ПОЛ-АОЗ у больных ИБС, принимающих ста-тины, в комплексной терапии заболевания рекомендовано назначение препаратов с антиоксидантными свойствами 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината в суточной дозе не менее 375 мг или убихинона Ою в суточной дозе не менее 30 мг.

3. Для достижения целевых уровней атерогенных липидов и уменьшения продолжительности ишемии миокарда у данной категории больных наряду с симвастатином предпочтителен прием 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината в суточной дозе 375 мг.

4. Учитывая сравнимое положительное действие комбинации симвастатина с 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинатом и убихиноном СЬо на показатели инотропной функции миокарда, назначение препаратов рекомендовано больным постинфарктным кардиосклерозом со снижением систолической и диастолической функции желудочков.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Белая О.Л., Калмыкова В.И., Артамошина Н.Е., Анастасян Г.А. Содержание гомоцистеина в плазме крови у больных стабильной и нестабильной стенокардией. Влияние острых нагрузок метионином. Материалы Всероссийского национального конгресса кардиологов. Москва, 2003, с.30.

2. Белая О.Л., Артамошина Н.Е., Калмыкова В.И., Байдер Л.М., Куроптева

3.В. Активность антиоксидантной системы церулоплазмин/трансферрин в плазме крови больных ИБС: постинфарктным кардиосклерозом с дислипи-демией. Материалы Всероссийского национального конгресса кардиологов, Москва, 2008, с.ЗЗ.

3. Артамошина Н.Е., Белая О.Л., Калмыкова В.И., Байдер Л.М., Куроптева З.В. Влияние симвастатина (вазилипа) и 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината на активность антиоксидантной системы церулоплаз-

мин/трансферрин при ИБС с дислипидемией. Материалы Всероссийского национального конгресса кардиологов, Москва, 2008, с.46.

4. Молдалиев Ж.Т., Белая О.Л., Артамошина Н.Е., Байдер Л.М., Богатыренко Т.Н., Наглер Л.Г., Куроптева З.В. Экспериментальное и клиническое изучение действия мексидола на биоэнергетические процессы в тканях сердца животных и сократительную функцию миокарда больных ишемической болезнью сердца. Материалы VI ежегодной молодежной конференции ИБХФ РАН-ВУЗы. Москва, 2008, с.307-311.

5. Молдалиев Ж.Т., Белая О.Л., Артамошина Н.Е., Байдер Л.М., Богатыренко Т.Н., Наглер Л.Г., Куроптева З.В. Действие мексидола на биоэнергетические процессы и оксигенацию гемоглобина в тканях сердца и мозга животных. Материалы V Московского международного конгресса «Биотехнология: состояние и перспективы развития» 16-20 марта 2009. Секция 1 - Биотехнология и медицина. Т.1, С. 178-179.

6. Байдер Л.М., Белая О.Л., Куроптева З.В., Богатыренко Т.Н., Артамошина Н.Е., Смирнов Л.Д. Влияние антиоксиданта 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината на дыхательную цепь митохондрий сердца, печени и мозга, продукцию оксида азота в клетках и степень оксигенации гемоглобина. Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии, 2009, № 3, с. 44-47.

7. Белая О.Л., Артамошина Н.Е., Радзевич А.Э., Куроптева З.В., Байдер Л.М. Коррекция нарушений антиоксидантного статуса при лечении статинами у больных ишемической болезнью сердца с дислипидемией. Клиническая медицина, 2009, № 5, с.21-24.

8. Артамошина Н.Е., Белая О.Л., Калмыкова В.И., Байдер Л.М., Куроптева З.В. Изучение состояния процессов перекисного окисления липидов и анти-оксидантной защиты у больных стабильными формами ИБС с дислипидемией. Клиническая медицина, 2009, № 11, с. 23-26.

Заказ № 524. Объем 1 пл. Тираж 100 экз.

Отпечатано в ООО «Петроруш». г. Москва, ул. Палиха-2а, тел. 250-92-06 www.postator.ru

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ

Сердечно-сосудистые заболевания, обусловленные атеросклерозом, являются основной причиной смерти населения России. В структуре смертности от сердечно-сосудистых заболеваний на долю ишемической болезни сердца (ИБС) приходится 60% у мужчин и 41% у женщин. Столь высокая смертность от болезней сердца в России объясняется высокой распространенностью факторов риска развития атеросклероза среди населения, основным из которых является дислипопротеидемия. Нормальный уровень общего холестерина в крови наблюдается лишь у 38-42% мужчин и у 36-40% женщин [65, 71].

В оследние 30 лет в развитых странах мира проводятся национальные программы по борьбе с атеросклерозом, основой которых является выявление и коррекция гиперлипидемий среди взрослого населения [105, 293]. Если следовать этим международным рекомендациям, то 60% трудоспособного населения России нуждается по меньшей мере в диетическом и 15-20% - в медикаментозном лечении нарушений липидного обмена.

Проблема подбора рациональной и эффективной терапии дислипиде-мий остается актуальной несмотря на появление новых антигиперлипидеми-ческих препаратов. Это связано с необходимостью длительное время принимать лекарственные препараты, часто имеющие ряд побочных эффектов.

Успех лечения нарушений липидного обмена тесно связан с открытием нового класса лекарственных препаратов - статинов, подавляющих активность фермента З-гидрокси-З-метилглутарил коэнзим А-редуктазы (ГМГ-КоА-редуктазы), катализирующего раннюю реакцию биосинтеза холестерина [147, 249]. Выраженная клиническая эффективность статинов в лечении и профилактике атеросклероза, ИБС и ее осложнений доказана широкомасштабными исследованиями [144, 249, 251]. Клинические исследования по первичной и вторичной профилактике ИБС показали, что терапия статинами может значительно снизить заболеваемость и смертность от ИБС без увеличения смертности от причин, не связанных с сердечно-сосудистой системой.

Статины, обладая гиполипидемическим действием, способствуют улучшению состояния сосудистой системы у больных с гиперлипидемией. Помимо хорошо известного антигиперлипидемического влияния, ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы обладают множеством положительных плейотроп-ных эффектов [124]: оказывают действие на систему воспаления, структурно-функциональные показатели сосудистой стенки и ряд других. Если холесте-ринснижающие свойства статинов изучены хорошо, многие их плейотропные эффекты остаются пока малоизученными. Одним из важных «нелипидных» механизмов действия статинов является их влияние на систему окисления-восстановления [35].

Атеросклероз, дислипидемия и ИБС сопровождаются несбалансированным образованием в клетке активных форм кислорода и свободных радикалов, приводящих к оксидативному стрессу, наиболее ранним проявлением которого является дисфункция эндотелия. Повышается продукция супероксид-анион-радикала - основного ингибитора оксида азота, и пероксинитрита - продукта быстрой реакции супероксид-анион-радикала с оксидом азота. Гиперпродукция этих агрессивных свободных радикалов связана со снижением биоактивности N0, его интенсивным разрушением и эндотелиальной дисфункцией.

Токсическое действие активных форм кислорода предотвращается работой антиоксидантных ферментных систем, в норме хорошо сбалансированных в организме. ИБС характеризуется антиоксидантной недостаточностью, поэтому изучение состояния эндогенной антиоксидантной защиты и антиоксидантных свойств препаратов, используемых в кардиологической практике, продолжает оставаться актуальным.

Сведения об антиоксидантных эффектах статинов в последние годы стали появляться в отечественной и зарубежной литературе. Однако антиоксидантные свойства статинов, их влияние на выраженность оксидативного 8 стресса изучены недостаточно. В литературе встречаются противоречивые данные о влиянии ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы на процессы перекисно-го окисления липидов, окисляемость липопротеинов. В доступной нам литературе практически отсутствуют данные о влиянии статинов и других препаратов с антиоксидантным действием на активность стоящей на первой линии АОЗ системы церулоплазмин/трансферрин. Сведения о воздействии статинов на активность тканевых антиоксидантных ферментов в современной отечественной литературе немногочисленны и противоречивы.

Остается открытым вопрос о необходимости использования препаратов с антиоксидантным действием в терапии нарушений липидного обмена при атеросклерозе и ИБС, сопровождающихся оксидативным стрессом. Подробное изучение антиоксидантного и антиперекисного действия статинов и их комбинаций с антиоксидантными препаратами с учетом исходного состояния системы перекисного окисления липидов — антиоксидантной защиты, играющей важную роль в патогенезе атеросклероза, является дополнительным шагом к оптимизации терапии дислипидемий.

Использование комбинированной гиполипидемической терапии -единственная альтернатива большим дозам статинов, вызывающим побочные эффекты у ряда больных. А необходимость воздействия на разные звенья патогенеза ИБС требует индивидуального подхода к лечению.

Известно, что для ИБС характерно нарушение равновесия между необходимым и доступным для метаболизма количеством кислорода в тканях сердца. Поэтому все более актуальным становится вопрос о возможности сохранения целостности кардиомиоцитов в условиях гипоксии, обратимости вызванных ишемией биохимических нарушений. Основная цель исследований по регуляции метаболизма - выявление путей сокращения потребления кислорода миокардом при одновременном сохранении гемодинамических, хронотропных и инотропных параметров. Исследования последних лет доказали, что метаболические агенты (триметазидин, ранолазин) уменьшают окисление жирных кислот, в то же время стимулируя окисление глюкозы. К 9 регуляторам энергетического метаболизма сердца относятся препараты 2-этил-6-метил-З-гидроксипиридина сукцинат (мексидоло) и убихинон Qio (ку-десан), обладающие широкими фармакологическими свойствами, включая антиоксидантное и кардиопротективное. Препараты, влияющие на метаболические процессы, защищают клетки миокарда от неблагоприятного действия метаболических нарушений при ишемии и позволяют сохранить нормальную сократительную способность миокарда во время ишемии. Поэтому дальнейшее изучение влияния этих препаратов в комплексе со статинами на клиническое течение ИБС, инотропную функцию миокарда, состав липидов, состояние системы «перекисное окисление липидов - антиоксидантная защита» с целью оптимизации терапии ИБС с дислипидемией представляется актуальным.

В связи с вышеизложенным представляется целесообразным и научно обоснованным проведение клинического исследования для изучения активности антиоксидантных ферментов при лечении статинами и путей коррекции возможных нарушений антиоксидантного статуса при ИБС с дислипидемией с целью оптимизации диагностики и комплексной терапии заболевания.

Цель исследования Изучение активности тканевых и плазменных антиоксидантных ферментов и оптимизация подходов к коррекции нарушений антиоксидантного статуса при лечении статинами у больных ишемической болезнью сердца с дислипидемией, перенесших инфаркт миокарда.

Задачи исследования

1. Изучить активность плазменной антиоксидантной системы церулоплаз-мин/трансферрин, эритроцитарных антиоксидантных ферментов супероксид-дисмутазы и глутатионпероксидазы у больных ИБС: постинфарктным кардиосклерозом с дислипидемией.

2. Исследовать динамику активности антиоксидантных ферментов при 6-месячном лечении больных постинфарктным кардиосклерозом с дислипидемией симвастатином (вазилипом) в комплексной кардиальной терапии.

3. Провести анализ действия симвастатина и его сочетания с антиоксидант-ными препаратами 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинатом (мекси-долом) и убихиноном Qio (кудесаном) на клиническое течение ИБС, морфо-функциональное состояние миокарда, показатели липидного обмена и пере-кисного окисления липидов — антиоксидантной защиты.

4. Оптимизировать подходы к лечению больных постинфарктным кардиосклерозом с дислипидемией с учетом индивидуальных нарушений перекисного окисления липидов - антиоксидантной защиты.

Научная новизна Впервые методом электронного парамагнитного резонанса (ЭПР) у больных, перенесших инфаркт миокарда, изучена активность антиоксидантной системы церулоплазмин/трансферрин (АОС ЦП/ТФ) во взаимосвязи с составом липидов, продуктов перекисного окисления липидов (ПОЛ), клиническим течением ИБС.

Впервые проведен индивидуальный анализ действия симвастатина и его сочетания с антиоксидантными препаратами 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинатом и убихиноном Qio на активность АОС ЦП/ТФ и структурно-функциональное состояние желудочков сердца по данным радиоизотопной равновесной вентрикулографии (РРВГ) у больных постинфарктным кардиосклерозом с дислипидемией (ДЛП).

Впервые установлена обратная корреляционная взаимосвязь длительности ишемии миокарда и активности АОС ЦП/ТФ.

На основании полученных данных определена приоритетность назначения комбинаций симвастатина и антиоксидантных препаратов 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината и убихинона Q10 для-коррекции-ДЛП у больных ИБС с нарушениями перекисного окисления липидов — антиоксидантной защиты (ПОЛ - АОЗ).

Практическая значимость

Результаты проведенного исследования подтверждают необходимость индивидуального подхода к лечению атерогенных ДЛП у больных ИБС. Дополнительное назначение препаратов с антиоксидантным и кардиопротек-тивным действием больным с нарушениями ПОЛ-АОЗ, получающим стати-ны, позволит улучшить клиническое течение заболевания и инотропную функцию миокарда, уменьшить выраженность оксидативного стресса, активизировать АОЗ. Предложенный подход к лечению больных ИБС повысит эффективность терапии ДЛП, что может привести к сокращению сроков подбора терапии и снижению количества осложнений заболевания. Адекватная гиполипидемическая терапия наряду с интенсивным контролем других факторов риска (ФР) атеросклероза может способствовать снижению сердечнососудистой смертности в России.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

1. У больных ИБС с ДЛП выявляются комплексные изменения про- и анти-оксидантных систем в виде снижения активности антиоксидантных ферментов супероксиддисмутазы (СОД), глутатионпероксидазы (ГП) и АОС ЦП/ТФ.

2. У симвастатина, успешно применяемого в качестве антигиперлипидемиче-ского средства в терапии ИБС, отмечено различное воздействие на параметры ПОЛ-АОЗ у каждого больного, что требует индивидуального подхода к лечению атерогенных ДЛП ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы.

3. Антиоксидантные препараты 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукци-нат и убихинон Qio в комплексной терапии ИБС с ДЛП, включающей симва-статин, уменьшают проявления оксидативного стресса, повышают активность АОС ЦП/ТФ, улучшают клиническое течение заболевания.

Внедрение результатов исследования в практику Результаты исследования внедрены в практическую работу кардиологов и терапевтов ФГУ «Поликлиника № 5» УДПРФ г.Москвы и Городской клинической больницы № 52 г.Москвы, в учебный процесс кафедры терапии № 1 ФПДО МГМСУ.

Сообщения по теме диссертации. Основные положения работы доложены и обсуждены на Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 7-9 октября 2003 и 7-9 октября 2008), VIII ежегодной конференции молодых ученых ИБХФ РАН-ВУЗы «Биохимическая физика» (Москва, 11-13 ноября 2008), V Московском международном конгрессе «Биотехнология: состояние и перспективы развития 16-20 марта 2009, XVI Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 6-10 апреля 2009). Основные положения диссертации доложены на совместном заседании кафедры терапии №1 ФПДО МГМСУ, кафедр госпитальной терапии № 1 и № 2 лечебного факультета МГМСУ, кафедры факультетской терапии №2 ММА имени И.М.Сеченова, поликлиники № 5 УДПРФ, отделений ГКБ № 52 г.Москвы 22 июня 2009 г.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ, из них 3 в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ.

ВЫВОДЫ:

1. У больных ИБС: постинфарктным кардиосклерозом с ДЛП выявлены достоверные изменения ПОЛ-АОЗ в крови и плазме в виде снижения АОА АОС ЦП/ТФ на 33 %, тканевых ферментов СОД на 28 % и ГП на 41% и избыточного накопления ДК и ТБК-РП по сравнению с условно здоровыми людьми.

2. Установлена достоверная отрицательная корреляционная связь между активностью АОС ЦП/ТФ и длительностью ишемии миокарда у больных ИБС: постинфарктным кардиосклерозом с ДЛП (г= -0,34, р=0,004).

3. Симвастатин в суточной дозе 20 мг, применяемый в течение 6 месяцев в комплексной кардиальной терапии, обладает антиоксидантной и антипере-кисной активностью у 60% обследованных больных ИБС. У 40% больных ИБС в течение первых 3 месяцев лечения он достоверно повышает уровень продуктов ПОЛ, печеночных трансаминаз и снижает активность антиоксидантных ферментов. После 3 месяцев лечения симвастатином выявлены достоверные прямые корреляционные связи между содержанием ACT, АЛТ и выраженностью оксидативного стресса.

4. Комбинированная терапия, включающая симвастатин и препараты 2-этил-6-метил-З-гидроксипиридина сукцинат или убихинон Qio в вышеуказанных дозах, у больных ИБС с нарушениями в системе ПОЛ-АОЗ в течение 3 месяцев наряду с коррекцией антиоксидантного статуса способствует достижению целевых уровней атерогенных липидов, уменьшению количества эпизодов и длительности ишемии миокарда в 2 раза, улучшению скоростных и объемных показателей левого желудочка.

5. При уменьшении активности антиоксидантных ферментов и интенсификации процессов ПОЛ у больных ИБС с ДЛП, 3 месяца получающих симвастатин в суточной дозе 20 мг, использование в комплексной терапии препаратов , 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината в суточной дозе 375 мг и убихинона Qio в суточной дозе 30 мг в течение последующих 3 месяцев нормализует ПОЛ-АОЗ и печеночные трансаминазы.

6. С целью оптимизации подходов к лечению атерогенных дислипидемий применение препаратов с антиоксидантным и цитопротективным действием убихинона Qio и 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината показано больным постинфарктным кардиосклерозом с ДЛП, получающим симвастатин, при необходимости коррекции изменений параметров ПОЛ - АОЗ.

Практические рекомендации

1. Для выявления изменений ПОЛ - АОЗ и решения вопроса об использовании препаратов с антиоксидантным действием в комплекс обследования больных ИБС необходимо включать определение содержания в плазме крови продуктов ПОЛ, активности антиоксидантных систем защиты.

2. При выявлении нарушений ПОЛ-АОЗ у больных ИБС, принимающих статины, в комплексной терапии заболевания рекомендовано назначение препаратов с антиоксидантными свойствами 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината суточной дозе не менее 375 мг или убихинона Qio в суточной дозе не менее 30 мг.

3. Для достижения целевых уровней атерогенных липидов и уменьшения продолжительности ишемии миокарда у данной категории больных наряду с симвастатином предпочтителен прием 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината в суточной дозе 375 мг.

4. Учитывая сравнимое положительное действие комбинации симвастатина с 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинатом и убихиноном Qio на показатели инотропной функции миокарда, назначение препаратов рекомендовано больным постинфарктным кардиосклерозом со снижением систолической и диастолической функции желудочков.