Автореферат и диссертация по медицине (14.01.05) на тему:Клиническая и антиатерогенная эффективность аторвастатина и розувастатина у больных гиперлипидемией и артериальной гипертонией, перенесших ишемический мозговой инсульт

На плавах рукописи

СЕМЁНОВА ЕЛЕНА ГЕННАДЬЕВНА

КЛИНИЧЕСКАЯ И АНТИАТЕРОГЕННАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ

АТОРВАСТАТИНА И РОЗУВАСТАТИНА У БОЛЬНЫХ ГИПЕРЛИПИДЕМИЕЙ И АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИЕЙ, ПЕРЕНЕСШИХ ИШЕМИЧЕСКИЙ МОЗГОВОЙ ИНСУЛЬТ

14.01.05 - Кардиология

005544603

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

3 п ВДВ 2014

Москва-2013

005544603

Работа выполнена в отделе реабилитации и вторичной профилактики сочетанной патологии ФГБУ «Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научные руководители:

Доктор медицинских наук

Доктор медицинских наук, профессор

Бубнова Марина Геннадьевна Батышева Татьяна Тимофеевна

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор, руководитель отдела проблем атеросклероза Института клинической кардиологии им.

А.Л.Мясникова ФГБУ РКНПК Минздрава России Кухарчук Валерий Владимирович

Доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой поликлинической терапии №2 л/ф ГБОУ ВПО Российский национальный исследовательский медицинский университет им.

Н.И. Пирогова Минздрава России Чукаева Ирина Ивановна

Ведущая организация: ГБОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Минздрава России

Защита диссертации состоится «26» февраля 2014г. в часов

на заседании диссертационного совета Д 208.016.01 при ФГБУ «Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины» Министерства здравоохранения Российской Федерации (101990, Москва, Петроверигский переулок, 10 стр. 3).

С диссертацией можно ознакомиться в читальном зале ФГБУ «ГНИЦПМ» Минздрава России

Автореферат разослан (; '!% »{ü/t&Q/T^X 2014 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат медицинских наук

Н.В. Киселева

Список сокращений

АГ - артериальная гипертония АД - артериальное давление АДФ - аденозиндифосфат АК - антагонисты кальция АЛТ - алангагаминотрансферазы АПФ - ангиотензин-превращающий фермент

ACT - аспартатаминотрансферазы

AT II - ангиотензин II

БАБ - бета-адреноблокаторы

ВАД - вариабельность артериального

давления

ВГН - верхняя грашша нормы

ВДАД - вариабельность диасталического

артериального давления

ВСА - внутренняя сонная артерия

ВСАД - вариабельность систолического

артериального давления

ГЛП - гиперлипидемия

ГМГ- КоА - гидрокси-метилглутарил-

коэнзим А

ГХС - гиперхолестеринемия

ДАД - диастолическое артериальное

давление

ДЭ - дисфункция эндотелия ЕОА - Европейское общество по атеросклрозу

БОГ- Европейское общество гипертонии ЕОК - Европейское общество кардиологов ИАПФ - ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента ИВ - индекс времени ИМ - инфаркт миокарда ИМТ - индекс массы тела

н условных обозначений

ИМИ - ишемический мозговой инсульт

ИП - индекс площади

КБС - коронарная болезнь сердца

КЖ - качество жизни

КР - креатинин

КФК - креатинфосфокиназа

ЛВП - липопротсиды высокой плотности

ЛНП - липопротеиды низкой плотности

ЛП - липопротеиды

МАГ - магистральные артерии головы

МИ - мозговой инсульт

МК - мочевая кислота

НСА - наружпяя сонная артерияОСА -

общая сонная артерия

ОХС - общий холестерин

ПА- позвоночная артерия

ПС - психологический статус

ПЭ — побочные эффекты

РААС - ренин-ангиотензин-альдостероновая

система

РФ - Российская Федерация

САД - систолическое артериальное

давление

САН - самочувствие, настроение,

активность

СД - сахарный диабет

СИ - суточный индекс

СКФ - скорость клубочковой фильтрации

СМАД - суточное мониторировапие АД

ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания

ССО - сердечно-сосудистые осложнения

ССР - сердечно-сосудистый риск

СУП - скорость утренненого подъема

ТГ - триглицервды

ТИА - транзиторная ишемическая атака УЗДГ - ультразвуковая допплерграфия ФГ - фибриноген ФР - факторы риска ХС - холестерин

ЧСС - частота сердечных сокращений ЭТ1 - эндотелии 1 АНА - American Heart Association NO - оксид азота

eNOS - эндотелиальная NO-синтаза

ISD - систолодиастолическое отношение скоростей (индекс Стюарда) PI - индекс пульсации (Gosling) RI - индекс резистивности (Pourselot)

VAV - среднее значение скорости кровотока за сердечный цикл Vd - конечная диастолическая скорость кровотока Vp - пиковая систолическая скорость кровотока

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. В России заболеваемость и смертность от ССЗ остаются одними из самых высоких в мире [Бойцов С.А. и др., 2013]. Пациенты с комбинацией ГЛП и АГ, двух основных ФР атерогенеза, являются одной из прогностически неблагоприятных групп в отношении развития ССО, включая МИ. Сочетание ГЛП и АГ сопровождается выраженными проатерогенными изменениями в системе прямого и обратного транспорта ХС, тромбогенными сдвигами в виде гиперфибриногенемии и гипофибринолиза, развитием ДЭ [Бубнова М.Г., 2000; Метельская В.А и др., 2003]. Одним из возможных механизмов вовлечения ГЛП в регуляцию уровней АД может быть увеличение секреции эндотелиальными клетками сосудов вазоконстрикторных факторов -ЭТ1, стимуляция активности ренина и АТИ, снижение выработки вазодилататора - NO [Giles TD et al., 2012, Suzuki R, et al., 2013; Nar G, et al., 2013].

В настоящее время доказана важность контроля уровня ОХС и ХС ЛНП в сыворотке крови для профилактики первичного и повторного ИМИ, а также предупреждения развития других ССО. Доказано, что аторвастатин в дозе 80 мг/сут снижал риск повторного МИ на 16%, ИМИ на 22%, фатального МИ на 43% и риск серьёзных коронарных событий - на 35% [исследование SPARCL, Amarenco Р, et al., 2006].

Профилактический эффект статинов связан не только с их гиполипидемической активностью, но и обусловлен многочисленными плейотропными эффектами: улучшением функционального состояния эндотелия, уменьшением вазоконстрикции счет активации eNOS, противовоспалительным действием, оптимизацией тромбоцитарного и коагуляционного гемостаза, антиокислительной активностью [Rosensen RS, et al., 1999; Wagner AH, et al., 2000; Dobnicki LW, et al., 2001; Aikawa M, et al., 2001].

Результаты экспериментальных и клинических исследований указывают на способность статинов снижать концентрацию в крови ЭТ1, альдостерона и ренина, подавлять экспрессию АТ-рецепторов типа 1 на изолированных тромбоцитов и уменьшать их чувствительность к ATII [Gossmann J, et al., 2000; Ferrier KE, et al., 2002; Barreto-Filho JA, et al., 2003; Borghi C, et al., 2004].

В какой степени статины, включенные в терапию больных ГЛП и АГ, перенесших ИМИ, могут улучшать течение АГ, позитивно влиять на состояние мозгового кровотока и когнитивную функцию, подавлять активность РААС, устранять ДЭ и нормализовать показатели атеротромбоза требует дальнейшего изучения.

В настоящее время не существует четкого представления о том, насколько фармакологические свойства статинов определяют наличие тех или иных плейотропных эффектов и временные сроки их наступления. Неизученным остается вопрос, в какой

степени выраженность плейотропных эффектов статинов зависит от применяемой дозы препарата и как это сопряжено с продолжительностью лечения.

В проведенном исследовании изучалось влияние двух современных синтетических статинов: аторвастатина и розувастатина в особой когорте пациентов - больных ГЛП и АГ, перенесших ИМИ. Розувастатин является гидрофильным препаратом с выраженной гепатоселективностью, наиболее высоким уровнем ингибирования активности ГМГ-КоА-редуктазы, метаболизируется через изоформу цитохрома Р450 СУР 2С9. Аторвастатин -липофильный препарат, метаболизирующийся через изоформу цитохрома Р450 СУР ЗА4, субстратом которой является целый ряд лекарственных препаратов других групп.

Сравнительное исследование атерогениых, гиполипидемических и плейотропных свойств фармакологически различных статинов у больных ГЛП и АГ, перенесших ИМИ, является актуальным и открывает возможность более рационального подхода к выбору того или иного препарата для лечения данной категории больных очень высокого ССР.

Цель исследования: Оценить дозозависимое влияние аторвастатина и розувастатина на клиническое состояние, показатели липид-транспортной системы и другие атеротромбогенные факторы у больных ГЛП и АГ, перенесших ИМИ. Задачи исследования:

У больных ГЛП и АГ, перенесших ИМИ, при разном режиме дозирования аторвастатина (10 мг/сут и 40 мг/сут) и розувастатина (10 мг/сут и 20 мг/сут) изучить и сравнить:

1. Изменения основных показателей спектра липидов и ЛП сыворотки крови.

2. Изменения некоторых показателей системы гемостаза, функциональной активности эндотелия и РААС.

3. Динамику «офисных» измерений АД, а также его суточный профиль при СМАД.

4. Состояние кровотока магистральных сосудов шеи и головы, используя ультразвуковой метод.

5. Биохимические показатели, характеризующие безопасность лечения по уровню КР, глюкозы, активности печеночных ферментов и КФК, МК.

6. Параметры ПС, когнитивной функции и КЖ.

Научная новизна. Впервые у больных с атерогенной ГЛП и АГ, перенесших ИМИ, проведено сравнительное изучение липидкорригирующей и плейотропной активности двух статинов, различающихся по фармакологическим свойствам - липофилыюго аторвастатина и гидрофильного розувастатина, при их разном режиме дозирования (низкой дозе - 10 мг/сут и средних эквивалентных доз аторвастатина - 40 мг/сут и розувастатина - 20 мг/сут).

Дана комплексная оценка влияния разных доз изучаемых статинов на динамику лштидов и ЛП, параметров гемостаза (ФГ, агрегации тромбоцитов), функциональной активности эндотелия сосудов (по конечным метаболитам N0, ЭТ1), активности РААС (АТ11), а также на показатели СМАД и скоростные параметры кровотока по экстракраниальным артериям.

Выявлена зависимость гипохолестеринемической и гипотриглицеридемической активности изучаемых статинов от дозы, а также отсутствие дозозависимого эффекта в отношении повышения концентрации ХС ЛВП.

Доказано, что время проявления и степень выраженности некоторых плейотропных эффектов статинов: улучшение функциональной активности эндотелия (повышение концентрации конечных метаболитов N0), снижение концентрации АТИ и серотонина крови, дополнительная антигипертензивная активность (позитивные изменения в показателях СМАД, особенно в ночное время) и улучшение скоростных показателей кровотока по МЛГ зависят от принимаемой дозы препарата (эффект усиливается с увеличением дозы). В то же время показано, что снижение уровня мощного вазоконстриктора - ЭТ1 на фоне статинов в большей степени определялось его исходной концентрацией.

Обнаружены различия в действии двух статинов: через 12 недель терапии аторвастатип в отличие от розувастатина достоверно улучшал параметры СМАД, снижал коннешрацию АТИ и МК в крови.

Выявлена зависимость снижения СУП АД на терапии статинами от концентрации ЭТ1 и АТИ в сыворотке крови у больных с атерогенной ГЛП и АГ, перенесших ИМИ. Показано, что при 12-недельной терапии статинами более выраженные изменения скоростных показателей, свидетельствующих об улучшении кровотока по экстракраниальным артериям, происходили на стороне, противоположной очагу перенесенного ИМИ.

Изучено воздействие разных доз липофильного аторвастатина и гидрофильного розувастатина на показатели ПС и когнитивной функции у больных с атерогенной ГЛП и АГ, перенесших ИМИ. Отмечено дозозависимое снижение уровня реактивной тревожности, улучшение параметров «настроение» и «активность» по «Шкале САП» на терапии статинами. Не выявлено отрицательного воздействия двух различных статинов в разных дозах на результаты тестов, оценивающих когнитивную функцию.

Показано негативное влияние личностной тревожности больных с ГЛП и АГ, перенесших ИМИ, на ВСАД и СУП САД. Впервые определено, что у данной категории больных высокий уровень личностной тревожности ассоциирован с гиперангиотензинемией и снижением биодоступности N0. Выяснено, что результаты

7

тестов, характериззтощих когнитивную функцию (тесты «Признаки понятий», «Рисование часов» и проба «Кулак-ребро-ладонь») у больных АГ, перенесших ИМИ, сопряжены с исходной концентрацией конечных метаболитов N0 в сыворотке крови, указывающих на функциональную активность эндотелия артерий. Изучена взаимосвязь результатов теста, оценивающих когнитивную функцию и ПС больных, перенесших ИМИ, с параметрами СМАД и скоростными показателями кровотока по экстракраниальным артериям.

Практическая значимость. Обоснована необходимость применения статинов у больных атерогешюй ГЛП и АГ, перенесших ИМИ, с целью коррекции как липидных нарушений, так и других маркеров атеротромбоза, улучшения состояния мозгового кровотока, суточного профиля АД и ПС.

Полученные в работе данные о антиатерогенных, гиполипидемических и нлейотропных эффектах аторвастатина и розувастатина в разных дозах позволяют определить их место в современной липвд-коррегирующей терапии больных ГЛП и АГ, перенесших ИМИ.

Учитывая обнаруженные различия во влиянии липофилыюго аторвастатина и гидрофильного розувастатина на ряд изучаемых показателей, выбор конкретного препарата следует делать с учетом исходных отклонений этих параметров и экономического аспекта.

Результаты исследования дают информацию о том, что лечение больных с ГЛП и АГ, перенесших ИМИ, в условиях практического здравоохранения целесообразно начинать со средних доз статинов (аторвастатина 40 мг/сут и розувастатина 20 мг/сут). Это может улучшить качество медицинской помощи пациентам высокого ССР.

Полученные результаты позволяют оптимизировать лечебную тактику индивидуального подбора гиполипидемической терапии (статинов) для лечения больных атерогенной ГЛП и АГ, перенесших ИМИ.

Внедрение. Результаты работы внедрены в научно-практическую работу отдела реабилитации и вторичной профилактики сочетанной патологии и клинику ФГ'БУ «ГНИЦПМ». Предложенные подходы в лечении больных ГЛП и АГ, перенесших ИМИ, используются в филиале №6 ГБУЗ Московский научно-практический центр медицинской реабилитации, восстановительной и спортивной медицины ДЗМ).

Апробация диссертации. Основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на межотделенческой научной конференции ФГБУ «ГНИЦПМ» Минздрава России по апробации кандидатских диссертаций 11 ноября 2013 г.

Публикации. По теме диссертации опубликованы 5 печатных работ, в т.ч. три статьи в рецензируемых журналах, входящих в Перечень ВАК. Результаты и основные

8

положения были представлены на конференции II Национального конгресса «Кардионеврология» (Москва, 4 декабря 2012), X Российской научно-практической конференции «Реабилитация и вторичная профилактика в кардиологии» (21 марта 2013).

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, четырех глав, включающих обзор литературы, материал и методы исследования, результаты и их обсуждение, заключения, выводов, практических рекомендаций и библиографического указателя, содержащего 54 отечественных и 176 зарубежных источников. Работа изложена на 148 страницах машинописного текста, иллюстрирована 33 таблицами, 1 схемой и 7 рисунками.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

В исследовании участвовали 68 пациентов в возрасте 41-70 лет (средний возраст 58,4±6,7 лет), соответствующих критериям включения/невключения и подписавших информированное согласие па участие в исследовании.

Критерии включения в исследование: Больные обоего пола с АГI степени (САД 140 -159 мм рт.ст. и/или ДАД 90 - 99 мм рт.ст. по классификации ЕОГ/ЕОК, 2007), перенесшие ИМИ (подтвержденный неврологом) > 2-х мес к моменту начала исследования, с ГЛП (ХС ЛНП >2,5 ммоль/л). Пациенты находились на стабильной терапии, рекомендуемой для лечения АГ и перенесенного ИМИ с учетом противопоказаний и продолжающейся до окончания исследования.

Критерии невключения пациента в исследование: уровень ОХС в сыворотке крови >10 ммоль/л и ТГ >4,5 ммоль/л, стабштьное повышение САД >160 мм.рт.ст. и ДАД >100 мм рт.ст., СД 1 и 2 типа, вторичная ГЛП, заболевания печени в активной стадии или повышение активности АЛТ и ACT в > 2 раза выше ВГН, острые состояния < I мес и тяжелая травма, хирургические вмешательства < 2 мес от начала исследования, почечная недостаточность, гиперчувствителыюсть к статинам в анамнезе, одновременное применение других препаратов, противопоказанных к сочетанию со статинами.

Протокол исследования. После скрининга больным в течение 4 нед рекомендовалась гиполипидемическая диета, соответствующая I фазе диеты, предложенной AHA (Step I) [AHA dietary guidelines, 2000]. В дальнейшем пациентов с ХС ЛНП > 2,5 ммоль/л рандомизировали методом конвертов в разные группы для назначения лекарственного препарата аторвастатина или розувастатина с продолжительностью приема 12 нед (рисунок 1).

Рис. 1 Протокол исследования.

Группы пациентов в исследовании: I группа (п=17) - пациенты, принимавшие аторвастатин в дозе 10 мг/сут; II группа (п=17) - пациенты, принимавшие аторвастатин в дозе 40 мг/сут; III группа (п=17) - пациенты, принимавшие розувастатин в дозе 10 мг/сут; IV группа (п=17) - пациенты, принимавшие розувастатин в дозе 20 мг/сут.

Доза статина была стабильной в течение всего периода наблюдения и её прием осуществлялся на фоне рекомендаций соблюдения гиполипидемической диеты.

Клиническая характеристика больных: исходно больные всех 4 групп не различались по клинико-демографическим показателям (таблица 1).

Таблица 1.

Клипическая характеристика больных, включенных в исследование, по группам.

Показатели, М±БО или (п, %) I группа п=17 II группа п=17 III группа п=17 IV группа п=17 Р

Возраст, лет 58,5±6,7 57,5±6,7 58,2±6,6 59,4±7,4 нд

ИМТ, кг/м2 29,7±3,9 29,0±4,5 29,5±4,1 28,6±3,9 нд

Ожирение (ИМТ >30), (п, %) 7(41,2) 6 (35,3) 5 (29,4) 5 (29,4) нд

ЧСС, уд/мин 70,7i6,0 71,6±6,5 73,0±7,5 73,5±10,3 нд

САД, мм рт.ст. 136,4±11,2 !35,6±9,8 138,9±10,6 134,6±9,2 нд

ДАД, мм рт.ст. 80,1±9,8 78,9±8,9 79,3±10,1 77,3±6,5 нд

ГЛП Па типа, (п, %) 6(35,3) 6 (35,3) 5 (29,4) 8(47,1) нд

ГЛП Пб типа, (п, %) И (64,7) 11 (64,7) 12 (70,6) 9 (52,9) нд

Низкий уровень ХС ЛВП, (п, %) 11 (64,7) 6 (35,3) 7(41,4) 10(58,8) нд

Наследственность по ССЗ, (п,%) 11 (64,7) 12(70,6) 10 (58,8) 9 (52,9) нд

Курение, (п, %) 4(23,5) 3(17,6) 5 (29,4) 3(17,6) нд

Давность АГ, лет 6,5±1,9 б,5±2,2 5,9±2,4 6,2±2,5 нд

ТИА в анамнезе, (п, %) 3(17,6) 2(11,8) 4(23,5) 2(11,8) нд

Месяцы от ИМИ до включения в исследование 7,0±3,4 7,2±3,3 7,6±3,2 6,7±3,7 нд

ИБС в анамнезе, (п, %) 4 (23,5) 5 (29,4) 4(23,5) 3 (17,6) нд

Примечание: М±5Б - средний показатель и стандартное отклонение, р - достоверность по критерию Краскела-Уоллиса для 4 групп одновременно; нд - недостоверно.

Больные всех 4 групп, включенные в исследование, принимали стандартную терапию согласно основному диагнозу на протяжении всего периода наблюдения, при этом не было обнаружено различий по классам принимаемых лекарственных препаратов (таблица 2).

Базовое лечение включенных в исследование больных I — IV групп.

Таблица 2.

Препараты (п, %) I группа п=17 И группа п=17 III группа п=17 IV группа п=17 Р

Диуретики 12 (70,6) 9 (52,9) 10(58,8) 11 (64,7) нд

ИАПФ 11 (64,7) 12 (70,6) 12 (70,6) 11 (64,7) нд

БАБ 5 (29,4) 5 (29,4) 6(35,3) 6 (35,3) нд

АК 3(17,6) 3 (17,6) 2(11,8) 2(11,8) нд

Аспирин 17(100,0) 17 (100,0) 17(100,0) 17 (100,0) нд

Примечание: р - достоверность по критерию Краскела-Уоллиса для 4 групп одновременно; нд -недостоверно.

Методы исследования: Методы общеклинического обследоеаниях стандартный опрос - анамнез, сопутствующие заболевания, ФР, проводимое лечение; физикальное обследование, расчет ИМТ по формуле: вес (в кг)/ рост (в м\ измерение ЧСС, «офисное» измерение АД; в период исследования осуществлялось наблюдение за состоянием и клиническими событиями, связанными с лечением.

СМАД на приборе «CardioTens» фирмы «Meditech» (Венгрия); результаты анализировали с использованием компьютерной программы «Medibase»; АД и ЧСС измерялись с 15-минутным интервалом в дневное и 30-минутным - в ночное время. В суточном профиле АД оценивались усредненные значения САД и ДАД (в мм рт.сг.) за 24 часа, день (д) и ночь (н). ВАД (%) рассчитывали как среднеквадратичное отклонение (SD) от средних значений САД и ДАД отдельно для дневных и ночных часов. СИ АД (%), характеризующий суточный ритм АД, рассчитывался (автоматически) как отношение среднедневных показателей к среднепочным с выделением типов суточного профиля: адекватный суточный профиль (dipper) - СИ=10-22%, недостаточное снижение АД в ночное время (non-dipper) - СИ<10%, чрезмерное снижение АД в ночное время (over-dipper) СИ>22%, повышение АД в ночное время (night peaker) СИ <0%. СУП АД (мм рт.ст/ч) (отдельно для САД и ДАД, мм рт.ст.) вычислялась как разница между максимальным и минимальным значениями АД в утренние часы, соотнесенная к

интервалу времени между этими значениями за период времени с 4:00 до 10:00 или до снятия монитора. "Нагрузочные индексы" - ИВ (%) и ИП (%), где ИВ рассчитывали как процент измерений, в течение которого САД и ДАД превышают пороговые значения за соответствующий временной период, ИП - как площадь фигуры, ограниченной сверху кривой АД, снизу - линией порогового уровня АД.

УЗДГ МАГ производилось по общепринятой методике на ультразвуковом допплеровском анализаторе скорости кровотока «Сономед-300» фирмы «Спектромед» (Россия). Лоцировались ОСА, ВСА, НСА, ПА в сегментах V3 и V4. В спектральном допплеровском режиме определялись линейные показатели: Vp, см/с, Vd, см/с, VAV, см/с; автоматически расчитывались индексы, характеризующие периферическое сопротивление: PI по формуле PI=(Vp-Vd)/VAV и RI по формуле PI=(Vp-Vd)/VAV и RI=(Vp-Vd)/Vp; ISD по формуле: ISD=Vp/Vd. Все показатели рассчитывались также в сегменте V3 ПА после пробы с поворотом головы. Отмечалось наличие асимметрии кровотока.

Дуплексное сканирование МАГ производилось однократно по общепринятой методике на диагностической ультразвуковой системе «Acusón 128 ХР/10 ART» фирмы Acusón (США) с целью выявления гемодинамически значимых стенозов МАГ.

Методы биохимического исследования-. Сыворотку крови, взятой из локтевой вены, получали центрифугированием в течение 20 мин при 2500 об/мин и температуре 4°С. Забор крови для анализа производился исходно, через 6 и 12 нед, при этом через 6 нед исследовались только уровни АЛТ, ACT, КФК, ФГ.

Концентрация ОХС и ТГ (в ммоль/л) определялась на автоанализаторе «Olympus AU640» фирмы «Olympus Diagnostics» (Япония) диагностическими наборами той же фирмы. Уровень ХС ЛВП (в ммоль/л) - после осаждения ЛП, содержащих аполипопротеин В. Уровень ХС лип (в ммоль/л) вычислялся по формуле Friedwald W.T.et al, 1972. В качестве границ нормы использовались уровни липидов и ЛП, рекомендованные ЕОА , 2011. Концентрация АЛТ (ME). ACT (ME). КФК СМЕ). МК ГмкмольМ глюкозы (ммоль/л) в сыворотке крови определялись на автоматическом биохимическом анализаторе «Olympus AU640» фирмы «Olympus Diagnostics» (Япония) диагностическими наборами той же фирмы.

Кониентоаиия KP (мкмоль/л) в сыворотке крови определялась на автоматическом биохимическом анализаторе «Olympus AU640» фирмы «Olympus Diagnostics» (Япония) диагностическими наборами той же фирмы. СКФ расчитывалась по формуле Modification of Diet in Renal Disease (MDRD).

Конечные продукты метаболизма NO (мкМ) измерялись по концентрации в сыворотке крови стабильного продукта NO нитрит-иона (N02) с реактивом Грисса (Griess reagent) по методу Голикова П.П. и соавт. [Голиков П.П. и др., 2000]. Концентрацию нитрит-иона

12

рассчитывали в мкМ по калибровочной кривой, построенной со стандартным раствором NaNo2. В течение 3 сут до забора крови больным рекомендовалась диета с низким содержанием нитратов.

ATII (нг/мл) определялся иммуноферментным методом набора «Human Angiotensin II ELISA Kit» фирмы «AssayPro LLC» (США) для количественного определения ATII в биологических жидкостях с определением абсорбции на спектрофотометре при длине волны 450 им и последующим определением концентрации АТИ по калибровочной кривой.

ЭТ1 (фмоль/мл) определялся иммуноферментным методом набора «Endothelin 1-21» фирмы «Biomedica» (Австрия) для количественного определения ЭТ1-21 в биологических жидкостях с определением абсорбции на спектрофотометре при длине волны 450 им и последующим определением концентрации ЭТ1 по калибровочной кривой. Уровень ФГ (г/л) определялся методом Clauss на автоматическом коагулометрическом анализаторе «ACL 9000» фирмы «Instrumentation Laboratory» (CIIIA) реактивами фирмы HemosIL (норма 2-4 г/л) [Clauss А. 1957].

Агрегаиш тромбоцитов (%) спонтанная и АДФ-индуцированная при двух разведениях АДФ 0,5 мкМ и 2 мкМ регистрировалась графически с помощью автоматического двухканалыюго лазерного анализатора агрегации тромбоцитов «230-LA» (НПФ «Биола») турбидиметрическим методом Борна, основанном на регистрации изменений светопропускания обогащенной тромбоцитами плазмы.

Серотонин крови (мкмоль/л) определялся в сыворотке крови иммуноферментным методов набора для количественного определения серотонина в биологических жидкостях (норма 0,22-2,05 мкмоль/л).

Диагностическое тестирование больных методом опроса. Для оценки КЖ применялся опросник «Качество жизни» [Аронов Д.М. и др., 2002]. Для диагностики психопатологических нарушений и оценки когнитивных функций больных использовались опросники: ситуационной и личностной тревожности Спилбергера [Spielderger CD, et al., 1970], «Шкала депрессии Бека» [Beck AT, et al, 1961], «Шкала САН» [Доскин В.А. и др., 1973]; тесты «Сложные аналогии» [Рубинштейн С.Я., 1962], «Признаки понятий» [Блейхер В.М. и др., 1986], «Рисование часов» [Garcia СЕ, et al, 1993]; проба «Кулак-ребро-ладонь» [Лурия А.Р., 1969].

Для оценки и регистрации ПЭ пациентам были выданы «дневники наблюдений». Статистическая обработка данных. Статистическая обработка результатов выполнена на индивидуальном компьютере с помощью электронных таблиц «Microsoft Excel», и пакета прикладных программ «Statistica for Windows» v. 7.0, StatSoft Inc. (США). Данные представлены в виде средних арифметических значений и стандартного отклонения

13

(М±80). Достоверность различий между группами оценивали по критериям Манна-Уитни или Пирсона х2 (для 2 групп) и Краскела-Уоллиса (для нескольких групп), различий внутри групп (динамику показателей) - по критерию Вилкоксоиа или Макнемара /Д Корреляционный анализ проводился с вычислением коэффициента корреляции Спирмена (II) и последующим установлением его значимости по критерию Т Различия, при которых р<0,05 расценивали как статистически значимые.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Влияние статннов на осповные показатели липидного спектра крови

До начала исследования больные 4 групп достоверно не различались по уровням лнпидов и ЛП сыворотки крови, исключение составлял уровень ХС ЛВП, который был ниже у больных I и IV групп относительно больных II и III групп. Через 12 нед приема аторвастатина в дозе 10 мг/сут (I группа) отмечалось достоверное снижение содержания в сыворотке крови ОХС на 26,6% (р<0,001), ТГ на 14% (р<0,01), ХС ЛНП на 32% (р<0,001) и величины соотношения ХС ЛНП/ХС ЛВП на 36% (р<0,001) (таблицаЗ). Уровень ХС ЛВП в сыворотке крови на фоне такой терапии не изменялся.

Таблица 3.

Динамика липидов и ЛП сыворотки крови на терапии разными дозами _ (10 мг/сут и 40 мг/сут) аторвастатина в течение 12 иед.

Параметры M±SD

ОХС, ммоль/л

ТГ, ммоль/л

ХС ЛНП, ммоль/л

ХС ЛВП, ммоль/л

ХС ЛНП/ХС ЛВП, усл.ед

I группа - аторвастатин 10 мг/сут (п=17)

Исходно (визит 1)

6,68*1,05

1,86*0,65

4,72*0,92

1,12*0,19

4,21*0,56

12 нед. (визит 3)

4,90*0,94

1,55*0,48

3,05*0,98

1,14*0,24

2,68*0,61

<0,001

<0,01

<0,001

нд

<0,001

II группа - аторвастатин 40 мг/сут (п=17)

Исходно (визит 1)

6,93*0,90

2,15*0,84

4,74*1,01

1,21*0,19

3,92*0,06

12 нед. (визит 3)

4,61*1,35

1,57*0,46

2,64*1,31

1,26*0,19

2,09*0,75

<0,001

<0,001

<0,001

КД

<0,001

Примечание: р - достоверность; нд - недостоверно.

Переход от низкой дозы аторвастатина 10 мг/сут к средней дозе 40 мг/сут сопровождался дальнейшим снижением уровня атерогенных липидов и ЛП сыворотки крови: ОХС на 33% (р<0,001), ТГ на 24% (р<0,001), ХС ЛНП на 44% (р<0,001) и величины соотношения ХС ЛНП/ХС ЛВП на 48% (р<0,001) при отсутствии изменения конце|гграции ХС ЛВП.

Через 12 нед терапии аторвастатином в дозах 10 мг/сут и 40 мг/суг удалось достичь

целевых значений ХС ЛНП (<1,8 ммоль/л) у 35% и 53% больных (р<0,05), ТГ (<1,7

ммоль/л) у 53% и 65% больных (р<0,05) и ХС ЛВП (>1 ммоль/л для мужчин и >1,2 ммоль/л

для женщин) у 59% и 65% больных, соответственно (р>0,05).

14

Прием в течение 12 нед больными III группы 10 мг/cyr розувастатина достоверно снижал содержание в сыворотке крови ОХС на 30%, (р<0,001), ТГ на 18% (р<0,001), ХС ЛНП на 40% (р<0,001) и величины соотношения ХС ЛНГ1/ХС ЛВП на 48% (р<0,001) без изменения концентрации ХС ЛВП (таблица4).

Таблица 4.

Динамика липидов н ЛП сыворотки крови на фоне приема розувастатина _10 мг/сут и 20 мг/сут в течение 12 нед._

Параметры M±SD III группа - розувастатин 10 мг(п=17) IV группа - розувастатин 20 мг (п=17)

Исходно (визит 1) 12 нед. (визит 3) Р Исходно (визит 1) 12 нед. (визит 3) Р

ОХС, ммоль/л 6,71±1,16 4,50±1,03 <0,001 6,59±1,02 4,32±1,19 <0,001

ТГ, ммоль/л 2,04±0,52 1,63±0,42 <0,001 1,80±0,62 1,34±0,40 <0,001

ХС ЛНП, ммоль/л 4,53±0,99 2,45±1,11 <0,001 4,67±0,91 2,5 5± 1,20 <0,001

ХС ЛВП. ммоль/л 1,25±0,28 1,31±0,30 ид 1,10±0,16 1,17±0,19 НД

ХС ЛНП/ХС ЛВП, усл.ед. 3,62±0,64 1,87±0,71 <0,001 4,26±0,54 2,18±0,70 <0,001

Примечание: р - достоверность; нд - недостоверно.

В IV группе больных, получавших 20 мг/сут розувастатина, было обнаружено большее снижение в сыворотке крови уровней липидов: ОХС на 35% (р<0,001), ТГ на 26% (р<0,001), ХС ЛНП на 45% (р<0,001) и величины соотношения ХС ЛНП/ХС ЛВП на 49% (р<0,001) на фоне стабильной концентрации ХС ЛВП.

На постоянной низкой (10 мг/сут) и средней (20 мг/сут) дозах розувастатина через 12 нед были зафиксированы целевые значения ХС ЛНП (<1,8 ммоль/л) у 35% и 53% больных (р<0,05), ТГ (<1,7 ммоль/л) у 53% и 59% больньк (р<0,05) и ХС ЛВП (>1 ммоль/л для мужчин и >1,2 ммоль/л для женщин) у 59% и 53% больных соответственно (р>0,05).

Для дальнейшего обсчета группы больных были объединены попарно (п=34) в зависимом™ от типа принимаемого препарата. Объединение в одну группу А больных I и II групп, принимавших разные дозы (10/40 мг/сут) аторвастатина, показало достоверное снижение уровней атерогенных липидов и ЛП (ОХС, ТГ и ХС ЛНП) на фоне небольшого, но достоверного повышения концентрации ХС ЛВП в сыворотке крови (рисунок 2). Такая же динамика прослеживалась и при объединении в одну группу Б (III и IV группы) больных, принимавших разные дозы (10/20 мг/сут) розувастатина (рисунок 2). Достоверные различия между друмя объединенными группами А и Б аторвастатина и розувастатина по динамике основных параметрам липидного спектра крови отсутствовали.

ох с хс пнп тг хс лпп

•в -, э.« «•'

-во

■ Аторш ТДТИ и Д |

I tpHwc'MHiu *f- 0,05, " ¡к 0.01 жшиии чсрсч IÎ цел от исходного тначени»

Рис. 2 Динамика шиитов н ЛП сыворотки крови на фойе ирисма аторвастатииа (обьглннемиая ipynna А 10 4(1 мг/сут, в-М) я ротуваетатина (офмавяенпая группа В 10 20 мг/сут, п=34) через12 нед.

Также к группах Л и В мушю динамика ЛИПИДОВ и ЛП сыворотки крови при ратных птах линцдкых нарушений ((««большее снижение урони ТГ на фоне терапии наблюдалось у больных с исходно повышенными уровнями ТГ (>1,7 ммоль/л): на приеме аторвастатиня (10/40 мг/сут) » груш» А(п- 22) и» 27%. с 2.44±0.56 ммоль/л ао I.79±0,Î5 ммоль/л (р<0,001 ) и на приеме ротуваетатина (10/20 мг/сут) » группе Б (п-21) на 25.2%. с 2.2Т0.39 ммоль/л до 1,67 0.40 ммспь'л (р<0,01). Это сочеталось с достоверны»! повышением на 7,72-12,07% (pcO.Oli концентрации ХС ЛВП на ротуклетатиие и отсуствисм его динамики на фоне атсрсгстатина.

Увеличение доты и вторвастатина и роту каста тина четки сопряжено с повышением его гипохоясстерипемической и гмпотраглнчернлемичеекой активности В то же »рема не отмечено ложпааисимого влияния статна на повышение концентрации ХС ЛИП

Влияние етатижв на покамтели ¡емоетатл.

Исходно больные ГЛП и AI', персксшне ИМИ. имели высокий уровень ФГ в крови в 1 i руине - 4.S4Ü.I4 г/л. во II группе - 4,92±1.05 г/я, в III ipyrmc —4,62*1.17 г/л и в IV группе • 5,21 ±1,48 г/л (р>0,05 дм асех гтупп) Через 6 и 12 нед терапии любым m етатипов не было отмечено динамики конце кгряшк ФГ' И(всстио, что повышенный уровень ФГ > 4 г/я у больных с ИМИ рассматривается как предиктор повторных тромботнчесхих осложнений Возможно, для снижсниа .ровна ФГ у этих больных су щественное значение имеет экоюиши времени приема с га тми (длительность приема).

Докпавнеимое влияние статинов на aiperaunw |ромбоцитов изучалась только у больных, принимавших аторвастатин 10мг/с>т (n=l I) и 40 мг/сут (n-11) (рисунок J)

Исходно пока 131 ели спонтанной и 2ыкМ АДФ-инлуииромилой агрегации лромбоцнтов бо иных вошедших а |руппу вторвастатина 40 мг/сут. были более низкими Спонтанная а1рс1ашм тромбоцитов лос го верно снизилась на фоне 10 мг/сут аторвастатнна на 22.6% (р<Л,05) 0.5мкМ и 2 мкМ ДДФ-инлуимрованнаа агрегани* тромбоцитов уменьшалась как на фоне 10 мг/сут -на 16,7%(р<0,05) н на 67.2%(р<0.0|), так и на фоне аторвасгагина 40 мг/сут • на 30,1% (р<0,05) и на 31.6% (р<0,01), соответственно Следовательно. аторвастатин гроявлал змстмую аи1па1рс1ашк>ннук> способность нрн приеме н низкой 110 мг/сут) и средней (40 мг/сут) .юты

% Слоишимаи шренция тромбоцитов 0,!>и«М ЛДШ шрааивя трмЬоцаюа

«

и

а и

и

II ■ »)»'

?и»М АЛФ щцяаиая |роибецвтев

* «

а

а

•

Юн «с»

Прмдеими *р< 0.95. •• (К 0,01 - срамто» анутр« гр>тт иеату мтгикши лтж» я ждете». ■ р- 0,05 - срижпш мсаслу |р) шп'н иичемнй «исходно»

РисЛ Динамика а1р»1 аииоииой активности «ион шпион и АДФ-иилуциропаииой» ■ромбоиитов на терапии рамыми попами (10 м|/еут и 40 мг/сут) аюрвасшииа и течение 12 пи.

Влияние ста 1 и нов на покаитгш ф) пкииннальиии активности тилотглии.

Ьольние 4 групп были сопоставимы но исходному уровню конечных метаболитов N0 в сыворотке крови (таблица 5) Через 6 нед 1фнсма аторвастатнна в доте 10 мг/суг их концагтрация не изменилась, но к 12 нед увсшчилась на 15% (р<0.0$) Под влиянием лорштатнна в док 40 мг/сут увеличение конечных метаболитов N0 а сыворотке кровн отмечалось уже к 6 нед - на 7,7% (р<0,05) с практическим удвоением >ффскта • ли 15.1% (р<0.01) к 12 кед терапии

Черел 6 нед приема 10 мг/С>т ро»увастатииа концешраииа конечных метаболитов N0 в сыворотке кровн не изменишь, но к 12 нед помккма на 14.3% (р<0.05)

17

Удвоение дозы розувастатина до 20 мг/сут сопровождалось достоверным ростом содержания конечных метаболитов N0 в сыворотке крови уже к 6 нед - на 8,1% (р<0,05), с усилением вазопротективного эффекта к 12 нед терапии - на 12,4% (р<0,05).

Таблица 5.

Динамика концентрации конечных метаболитов N0 (мкМ) в сыворотке кровп иа терапии разными дозами аторвастатина и розувастатина в течение 12 нед.

Точки исследования (визиты) Группы, M±SD

I группа -аторвастатин 10 мг/сут (п= 17) III группа -розувастатин 10 мг/сут (п=17)

Исходно(визит 1) 16,93±2,25 16,46±2,14

6 нед (визит 2) 18,24±2,91 17,31±3,01

12 нед (визит 3) 19,05±2,73* 18,61±3,17*

II группа - аторвастатин 40 мг/сут (п= 17) IV группа - розувастатин 20 мг/сут (п=17)

Исходно (визит 11 16,68±2,16 17,43±2,52

6 нед (визит 2) 17,96±2,01* 18,64±2,15*

12 нед (визит 3) 18,99±3,10**# 19,34±2,57*#

Примечание: * р< 0,05, ** р< 0,01 - сравнение с исходным значением;. # р< 0,05 - сравнение с

предыдущим значением.

Благоприятное повышение концентрации стабильных конечных метаболитов N0 на фоне разных доз аторвастатина и розувастатина указывает на активацию NO-продуцирующей способности эндотелия у больных АГ и ГЛП, перенесших ИМИ. При этом для получения эффекта в более ранние сроки следует использовать большие дозы статинов. Именно с повышением биодоступности N0 вследствие активации eNOS под влиянием статинов связывают кардио-, вазо- и нейропротективнуго активности этого класса препаратов.

В данном исследовании изучалось влияние разных доз статинов на динамику концентрации ЭТ1, являющегося мощным вазоконстриктором. В настоящее время признана роль ЭТ1 в качестве ведущего фактора развития церебрального вазоспазма, церебральной ишемии и диффузного повреждения мозга.

Исходно больные 4 групп были сопоставимы по уровню ЭТ1 в сыворотке крови: в I группе - 0,51±0,24 фмоль/мл, во II группе - 0,49±0,24 фмоль/мл, в III группе -0,50±0,25 фмоль/мл, и в IV группе - 0,47±0,28 фмоль/мл (р>0,05 для всех групп).

Достоверное снижение на 9,5% (р<0,05) уровня ЭТ1 в сыворотке крови через 12 нед отмечалось только на 10 мг/сут розувастатина. При объединении групп по типу принимаемого статина (группы А и Б) через 12 нед было обнаружено достоверное снижение ЭТ1 на 4,8% (р<0,05) и на 5,5% (р<0,05), соответственно.

В работе показано, что снижение уровня ЭТ1 в крови на терапии статинами не зависило от принимаемой дозы препарата и было сопряжено с его исходной концентрацией: в верхней терцили значений ЭТ1 - >0,51 фмоль/мл (среднее значение

0,8000,65 фмоль/мл) снижение уровня показателя составило 22,5% (р<0,05), при отсутствии его динамики в средней терцили значения ЭТ1 - 0,33 - 0,51 фмоль/мл (среднее значение 0,4000,05 фмоль/мл) и нижней терцили ЭТ1 - <0,33 фмоль/мл (среднее значение 0,2900,02 фмоль/мл). Механизм воздействия статинов на высвобождение ЭТ1 в настоящее время активно обсуждается.

N0 и ЭТ оказывают противоположные эффекты на сосудистую стенку артерий, тромбообразование, другие факторы и представляет собой определенную систему, позволяющую сохранять противоположные силы в равновесии. Отмечалось благоприятное повышение величины отношения N0/311 через 12 нед: на 10 мг/сут аторвастатина - на 24,6% (р<0,05) и 40 мг/сут - на 26,7% (р<0,05), в большей степени - за счет увеличения биодоступности N0; на 10 мг/сут розувастатина - на 31,6% (р<0,01) как за счет повышения биодоступности вазодилататора N0, так и снижения концентрации вазоконстриктора ЭТ1. При приёме 20 мг/сут розувастатина величина N0/311 увеличилась на 20,2% (р<0,05) прежде всего за счет повышения биодоступиости N0.

Таким образом, назначение аторвастатина и розувастатина выравнивало баланс между вазодилататорами и вазоконстрикторами, вырабатываемыми клетками эндотелия, что имеет клиническое значение для больных АГ, перенесших ИМИ.

Влияние статинов па концентрацию АТН и ссротонина сыворотки крови.

Исходно у больных ГЛП и АГ, перенесших ИМИ, концентрация АТП в сыворотке крови превышала оптимальное значение, при этом различий между ¡рутшами не обнаружено: I группе - 192,40±89,17 нг/мл, во II группе - 192,26±81,61 нг/мл, в ПГ группе -184,68±84,83 нг/мл и в IV группе -199,56±93,35 нг/мл (р>0,05 для всех групп). Следует отметить, что большинство больных (от 64,7 до 70,6%) в период исследования принимали ИАПФ.

Через 12 нед благоприятное снижение концентрации АТП в сыворотке крови выявлялось только на фоне аторвастатина в дозе 40 мг/сут - на 7,1% (р<0,05). Терапия розувастатином в любой из изучаемой дозы не влияла на уровень АТП.

Выявленная способность аторвастатина контролировать апгиотешинемию расценивается как положительный эффект, поскольку доказано выраженное сосудосуживающее действие АТП и его многогранное негативное влияние на факторы атеротромбогенеза.

В работе исследовали влияние аторвастатина в дозе 10 мг/сут (п=17) и 40 мг/сут (п=17) на уровень в сыворотке крови нейромедиатора серотонина, оказывающего вазоконстрикториыс эффекты, к которым чувствительны церебральные и коронарные сосуды, вызывающего агрегацию тромбоцитов и полимеризацию молекул фибрина.

Исходная средня» концентрация серотонина у больных ГЛП и АГ, псронссших ИМИ. окамдась повышенной (>2,05 мкмоль/л) ■ I группе - 2.06С.78 мхмольл и II ipyiine • }^301Д4 ИПЮЯ1/Л Достоверное снижение на 28,6V. (jkO.OJ) концентрации ссротоннна ■ кроки наблюдалось только на фоне приема средней лоты (40 мг/сут) аторвастатина и проявлялось к 12 ИМ терапии (рисунок 4) 1« 1® 1« 180 1»

170

10мг

¡■исио—о ■ 1 г'-wtv [

Кринпаню 0.05 - ерюкние uiyтри групп mtv.» явчеин«« пиша» и «чере! 12 как.»»

Рнс.4 Динамика концентрации ccpoiинина (мкмлль/я) в сыворотке крови иа фоне крапин яторвасгатипом илоте 10 мг/еут и 40 мг/сут в течение 12 нед.

Снижение концентрации серотонина на фоне терапии аторвастатнном может «носить определенный вклад в снижение агреганионной активности тромбоцитов и в повышение функциональной активности эндотелия та счет нивелирования эффекта мюконарикции и повышении биодоегупности N0.

Таким обраюм. контроль уровней ATI1 и ссротоннна в крови пол влиянием !срапнн статинами может рассматриваться в качестве новых мишеней их действия Следует отметить, что получить таковой эффект возможно, очевидно, при приеме повышенных лоз статна, например, аторвастатна в дозе 40 мг/суг

Динамика уровней «офисного» АД в его суточного профиля на тсрапив сгятвиами.

Благоприятные ватопротек1ивиые эффекты отучаемых стачино» мот служить определенным фундаментом для обоснованна «аитигнпсртстивного эффекта» этого класса препаратов До начала исследования больные 4 ip)nn были сопоставимы по уровням «офисного» САД/ДАД I груши - I36,4illДЛ0.1±9.8 мм ргст. II группа • I35,6±9.8/7S,9±«.9 мм ргст. III группа • 13S.9M0,6/79.J±t0.0 мм ртст.. IV группа -134,6*9.2/77. Л 6.5 мм ртст При ном у больных АГ. перс несших ИМИ, дневные пока имели ИВ САД и ИВ ДАД и, особенно ночные параметры ИВ САД и ИВ ДАЛ превышали принятые нормы Суточный профиль АД этих больных характеризовался недостаточным снижением уровня АД (особенно САД) в ночные часы

У больных ГЛП и АГ. перенесших ИМИ. СУП АД превышала ¡»рикятую норма (<10 мм ртстУчас) и составляла для всей группы (п-64) СУП САД 1«,Т?.4 мм ртст час и

20

102.4 '02Д

СУП ДАД 15,707,8 мм рт.ст./час. Высокая СУП АД может приводить к срыву механизмов ауторегуляции мозгового кровообращения, тем самым увеличивая риск развития повторных событий.

На терапии статиными изменений «офисного» АД не выявлено. Позитивные изменения в показателях СМАД были обнаружены только на фоне приема аторвастатина и касались параметров, регистрируемых в ночное время: на фоне 10 мг/сут аторвастатина отмечалось достоверное снижение ВСАД - на 16,1% (р<0,05); на фоне 40 мг/сут аторвастатина - достоверное снижение ИВ САД - на 15,5% (р<0,05) и увеличение СИ ДАД - па 32,7% (р<0,05); в объединенной группе А больных, принимавших агорвастатин (I + II группы, п=34) - уменьшение ИВ САД - на 12,5% (р<0,05), ИП ДАД - на 41,2% (р<0,05) и увеличение СИ ДАД - на 19,2% (р<0,05). В результате этого количество больных с адекватным суточным профилем АД, т.е. с типом «dipper» увеличилось.

Под влиянием терапии розувастатином в дозах 10 мг/сут и 20 мг/сут динамики изучаемых показателей СМАД за сутки и ночь не выявлено. В тоже время не ясно, чем было обусловлено наблюдаемое у больных на фоне приема 20 мг/сут розувастатина некоторое повышение днем САДшах - с 156,6±6,5 мм рт.ст до 161,6±7,7 мм рт.ст (р <0,05) и ВСАД - с 12,9±2,2 мм рт.ст. до 14,7±3,2 (р<0,05). Очевидно, этот аспект нуждается в дальнейшем уточнении.

Полученные в исследовании выводы расширяют представления о возможном антигипертензивном влиянии статинов у больных ГЛП и АГ, перенесших ИМИ.

Влияние статпнов на состояние кровотока сосудов шеи и головы.

До начала исследования больные всех 4 групп были сопоставимы по изучаемым скоростным показателям кровотока в МАГ.

Под влиянием терапии аторвастатином в дозе 10 мг/сут произошли позитивные изменения в ВСА справа в виде достоверного уменьшения ISD, косвенно характеризущего периферическое сопротивление, на 6% (р<0,05). На фоне приема аторвастатином в дозе 40 мг/сут отмечалось достоверное увеличение Vd в НСА справа на 10,5% (р<0,05).

Через 12 нед приема розувастатина в дозе 10 мг/сут достоверных изменений показателей кровотока в МАГ по данным УЗДГ не наблюдалось. Однако, при удвоении дозы розувастатина до 20 мг/сут у больных ГЛП и АГ, перенесших ИМИ, отмечалось в ВСА слева благоприятное увеличение Vd на 4,1% (р<0,01), в ВСА справа - снижение RI на 3,1%, (р<0,05) и в V4 сегменте ПА - увеличение Vd на 7,3% (р<0,05).

Чтобы выяснить в какой степени улучшение показателей по брахеоцефальным артериям зависет от дозы статина, был выполнен анализ в двух группах: объединенных по

приему низкой дозы статина 10 мг/сут (аторвастатин + розувастатин, п=34) и средней дозы (40 мг/сут аторвастатина + 20 мг/сут розувастатина, п=34).

У больных, леченных низкими дозами любым из статинов, каких-либо изменений скоростных показателей по данным УЗДГ МАГ через 12 недель выявлено не было. В то же время у больных на средних дозах статинов отмечалась положительная динамика: в ВСА слева увеличение Vd на 10,6% (р<0,01), снижение RI на 3,2% (р<0,05) и ISD на 4,3% (р<0,05); в ВСА справа снижение RI на 2,1% (р<0,05) и s/d на 9,9% (р<0,05), в V4 сегменте ПА справа увеличение Vd на 7,9% (р<0,01).

Таким образом, прием больными АГ, перенесшими ИМИ, повышенных доз статинов имеет явные преимущества в улучшении скоростных параметров кровотока по МАГ.

Из 64 больных, включенных в исследование у 28 больных очаг локализации ИМИ был справа, у 24 - слева и у 16 больных в вертебро-базилярном бассейне. Предстояло выяснить: происходит ли выявленное улучшение кровотока в МАГ под влиянием статинов на стороне локализации очага ИМИ или это в большей степени касается артерий непораженной стороны. Анализ не учитывал тип и дозу принимаемого статина, поскольку был направлен на сравнение скоростных показателей кровотока в МАГ у 52 больных на «пораженной» (ИМИ справа+ИМИ слева, подгруппа 1) и «непораженной» (подгруппа 2) сторонах ( таблица 6).

Исходна между подгруппами 1 и 2 имелись достоверные различия по ряду скоростных показателей кровотока, которые свидетельствовали об ухудшении кровотока и росте периферического сопротивления в экстракраниальных и, следовательно, в мозговых сосудах на пораженной стороне. Выявленное улучшение кровотока в МАГ за короткий курс терапии (12 нед) статинами касались только артерий «непораженной» ИМИ стороны.

Таблица 6.

Показатели кровотока в МАГ на статинах (аторвастатин 10-40 мг/сут + розувастатина 10-20 мг/сут) у больных в зависимости от локализации перенесенного __ИМИ (пораженная/непораженная стороны). _

Показатели M±SD Пораженная сторона, п= 52 (подгруппа 1) Непораженная сторона, п= 52 (подгруппа 2) pl-2 I р 1-2 истзкые LpciliHM значения |

исходно | Через 12 нед исходно | Через 12 нед

ОСА

Vp, см/с 42,46±9,27 41,97±8,98 44,10*9,78 43,76*9,95 <0,05 <0,05

Vd, см/с 12,37*3,82 12,33±3,38 13,26*3,87 13,57*3,72 <0,05 <0,05

ISD 3,61*0,84 3,51*0,66 3,49*0,82 3,33*0,67 <0,05 <0,05

RI 0,71*0,07 0,70*0,06 0,70*0,06 0,65*0,06» нд нд

PI 1,40±0,32 1,35±0,23 1,33*0,30 1,29*0,20 нд нд

вел

Vp, см/с 42,82*9,72 42,52±8,46 45,38*9,93 45,07*9,29 нд нд

Vd, см/с 15,28*4,51 15,47*4,14 16,89*4,95 17,40*4,26 нд <0,05

ISD 2,94±0,74 2,86*0,67 2,87*0,84 2,67*0,56* нд <0,05

RI 0,64*0,07 0,63*0,08 0,63*0,08 0,61*0,07* нд <0,05

PI 1,17*0,31 1,12*0,23 1,09*0,29 1,07*0,28 <0,05 <0,05

ПСА

Ур, см/с 47,35*11,81 47,04*11,04 51,43*12,45 49,87*10,84 ил нд

У(1, см/с 13,41*3,86 13,57*4,22 15,14*4,37 15,14*3,63 <0,05 <0,05

КО 3,71*1,01 3,62*0,82 3,58*1,03 3,41*0,86* <0,05 <0,05

М 0.71*0,07 0,71*0,07 0,70*0,07 0,69*0,07 нд нд

Р1 1,39*0,33 1,37*0,25 1,35*0,41 1,30*0,24 нд нд

Примечание: *р<0,05 - сравнение между значениями «исходно» и «через 12 нед» внутри каждой

группы; нд- недостоверно.

Интересно было выяснить, зависит ли улучшение скоростных показателей в МАГ на терапии статинами от исходной концентрации одного из мощных вазоконстрикторов ЭТ1. Все больные исследования (п=64), независимо от того, какой статин они получали, были распределены в три подгруппы согласно исходному уровню ЭТ1: 1 терциль -концентрация ЭТ1 <0,33 фмоль/мл, 2 терциль - 0,33-0,51 фмоль/мл, 3 терциль - >0,51 фмоль/мл.

У больных с высокой концентрацией ЭТ1 в сыворотке крови имелась наименьшая У<1 в МАГ как до, так и после терапии статинами. Через 12 нед терапии у больных с исходной концентрацией ЭТ1 <0,33 фмоль/мл отмечались позитивные изменения в МАГ: в ВСА слева - увеличение на 11,5% (р<0,05), уменьшение Ы на 3,1% (р<0,05) и КО на 4,9% (р<0,05), а в УЗ сегменте ПА - уменьшение Р1 на 6,8% (р<0,05).

У больных с уровнем ЭТ1 в пределах 0,33-0,51 фмоль/мл на терапии статинами наблюдалось в НСА слева увеличение У<3 на 8,8% (р<0,01), уменьшение Ш на 3,7% (р<0,01), Р1 на 6,9% (р<0,05) и КО на 7,5% (р<0,05). У больных с высоким уровнем ЭТ1 (>0,51 фмоль/мл) достоверных изменений скоростных показателей по МАГ выявлено не было.

Итак, у больных с более низкими уровнями ЭТ1 благоприятных изменений скоростных показателей кровотока в МАГ у больных АГ, перенесших ИМИ, можно ожидать уже в первые 3 мес приема статинов. Очевидно, для получения таких же благоприятных изменений у больных с высоким уровнем ЭТ1 требуется более длительный прием статинов.

Влияние статинов па показатели, характеризующие безопасность терапии.

В исследовании проводилось мониторирование ряда показателей, характеризирующих безопасность приема статинов в разных дозах. Больные переносили лечеиие низкими и средними дозами аторвастатина и розувастатина хорошо. Не было зафиксировано развития ПЭ и отказа от приема препарата.

За период наблюдения за больными стабильными оставались такие показатели как ЧСС и ИМТ. В процессе лечения разными дозами аторвастатина и розувастатина не

изменялась активность печеночных ферментов (AJIT, ACT) и КФК, а также содержание глюкозы, МК, КР крови и расчетной СКФ.

В общей группе больных, принимавших аторвастатин (группа А - 10/40 мг/сут, п=34) к 12 нед было обнаружено снижение на 5,9% (р=0,05) концентрации МК в сыворотке крови - с 322,50±106,26 мкмоль/л до 303,32±73,34 мкмоль/л. При выделении больных с исходно повышенным уровнем МК (у мужчин >420 мкмоль/л и у женщин >350 мкмоль/л) снижение уровня этого параметра через 12 нед терапии аторвастатином составило 16,2%, с 457,8С121,4 мкмоль/л до 383,8С94,7 мкмоль/л (р<0,01).

Влияние статинов на КЖ, ПС и показатели конгнитивной функции.

Терапия статинами больных ГЛП и АГ, перенесших ИМИ, характеризовалась стабильностью показателей КЖ и благоприятным улучшением параметров, характеризующих ПС.

Исходно больные всех 4 групп были сопоставимы по уровням реактивной и личностной тревожности и находились в зоне среднего уровня тревожности (в пределах 31-45 баллов по опроснику Спилбергера). Средний показатель уровня тревожности как реактивной, так и личностной у больных на фоне терапии статинами не изменился.

В то же время у больных с повышенным уровнем (С46 баллов) как реактивной (п=14), так и личностной (п=17) тревожности на статинах отмечалась положительная динамика: снижение уровня повышенной реактивной тревожности при приеме средних доз статинов (аторвастатин 40 мг/сут+розувастатип 20 мг/сут) составило 11,5% (р<0,05), а высокого уровня личностной тревожности при приёме аторвастатина (в дозах 10 мг/сут + 40 мг/сут) - 9,17% (р<0,05).

В исследовании было установлено отрицательное влияние уровня личностной тревожности больных на ВСАД (г=0,41, р<0,05) и СУП САД (г=0,38, р<0,05). Также оказалось, что высокий уровень личностной тревожности больных сопряжен с повышением уровня ATII в крови (г=0,36, р=0,03) и со снижением концентрации конечных метаболитов NO (г=-0,47, р=0,005).

Исходно больные всех 4 групп имели симптомы депрессии (по «Шкале депрессии Бека). У больных с диагностированной депрессией разной степени (количество баллов > 19) отмечалось достоверное снижение степеш) её выраженности в равной степени как на терапии аторавастатином 10/40 мг/сут - на 17,26% (п=10, р<0,01), гак и терапии розувастатином 10/20 мг/сут - на 15,84% (п=6, р<0,05).

Вопрос взаимоотношения снижения уровня ХС с риском развития депрессии постоянно находится в центре внимания и активно изучается; в некоторых исследованиях также отмечено снижение выраженности депрессии на фоне приёма статинов.

Для оценки таких параметров как самочувствия, активности, настроения, отражающих психологическое состояние человека и его психоэмоциональную реакцию на нагрузку, применялась «Шкала САН». Исходные средние показатели по трем характеристикам «самочувствие», «настроение» и «активность» в 4 группах больных были сходными и оказались ниже нормы (< 4 баллов), что указывала на неблагополучный ПС больных, перенесших ИМИ, до включение в исследование (таблица7).

Параметр «самочувствие» под влиянием терапии статинами не изменялся; параметр «настроение» достоверно улучшался только после приема 20 мг/сут розувастатина -средний балл увеличился на 8,0% (р<0,05), и в объединенной группе больных, получавших розувастатин 10/20 мг/сут - средний балл увеличился на 7,2% (р<0,05). Но после приёма аторвастатина 10/40 мг/сут увеличился параметр «активность» - на 5,5% (р<0,05).

Таблица 7.

Показатели «Шкалы САН» у больны*, перенесших ИМИ и страдающих ГЛП и АГ, _ на терапии статинами за период паблгодепия._

Параметры М*80 Самочувствие Настроение Активность

Исходно (визит 1) 12 нед. (визит 3) Исходно (вшит 1) 12 нед. (визит 3) Исходно (визит 1) 12 нед. (вшит 3)

Ато рвастатин

I группа - 10 мг/сут (п=17) 2,66*1,12 2,8001,18 2,5501,03 2,6700,92 2,8101,16 2,9501,10

II группа -40 мг/сут (п=17) 2,95*1,17 3,13±1,32 2,91±1,14 3,04*1,18 2,91*1,14 3,04*1,18

Объединенная группа (1+11, п=34) 2,81*1,14 2,96*1,24 2,73±1,09 2,86*1,06 2,75*1,03 2,90*1,09*

Розувастатин

III группа -10 мг/сут (11= 17) 3,05П1,07 3,2201,09 2,9701,30 3,0601,23 2,7901,30 2,8801,21

IV группа -20 мг/сут (п-17) 2,60*1,15 2,66*1,07 2,92*1,16 3,08*1,08* 2,68*1,07 2,82*1,13

Объединенная группа (Шя=34) 2,82±1,12 2,94±1,10 2,94*1,21 3,07*1,14* 2,73*1,18 2,85*1,15

Примечание: *р<0,05 и **р<0,01 - сравнение между значениями «исходно» и через 12 нед.

У больных, перенесших ИМИ на фоне АГ, исходный балл теста «Сложные аналогии» составил 4,0402,31, теста «Признаки понятий» - 5,78С1,68 (максимальный балл по обоим тестам - 9). Динамики среднего балла по тестам, характеризующим когнитивную функцию («Сложные аналогии», «Рисование часов», «Признаки понятий»), у больных в течение 12 нед. терапии выявлено не было.

В то же время на фоне терапии розувастатином 10/20 мг/сут у больных (п=9) с исходно повышенной личностной тревожностью было отмечено увеличение среднего балла по тесту «Признаки понятий» на 22,6% (р<0,05), что рассматривается как положительный факт, и, возможно, обусловлено в ч.т снижением уровня депрессии в

данной подгруппе пациентов. В работе была выявлена обратная взаимосвязь уровня депрессии с результатами теста «Признаки понятий» (г=-0,31, р<0,05).

Средний балл при проведении пробы «Кулак-ребро-ладонь» в процессе терапии статинами у больных ГЛП и АГ, перенесших ИМИ, не изменялся, что указывало на сохранение прежней скорости формирования двигательного стереотипа, способности к переключению и удержанию двигательной программы этими больными.

Выполненный в работе корреляционный анализ показал, что из всех изучаемых тестов, оценивающих когнитивную функцию, только результаты теста «Признаки понятий» и пробы «Кулак-ребро-ладонь» были сопряжены с рядом скоростных показателей УЗДГ МАГ (таблица 8). Результаты пробы в баллах «Кулак-ребро-ладонь» у больных, перенесших ИМИ на фоне АГ, были отрицательно взаимосвязаны с "нагрузочными индексами" по данным СМАД, что ещё раз подчеркивает связь АГ с когнитивными нарушениями и её отрицательное влияние на показатели мышления.

В работе также были выявлены взаимосвязи результатов тестов и проб, оценивающих когнитивную функцию больных ГЛП и АГ, перенесших ИМИ, с рядом изучаемых показателей атеротромбогенеза - прямая связь с концентрацией конечных метаболитов N0 в сыворотке крови и отрицательная связь с уровнем АТН в крови (таблица 8).

Таблица 8.

Корреляционные связи тестов, оценивающих когнитивную функцию, с показателями УЗДГ МАГ, СМАД и биохимическими показателями у больных ГЛП и _АГ, перенесших ИМИ._

тест «Признаки понятий» (баллы) -Ур в ОСА (г=0,32, р<0,05) - Концентрации конечных метаболитов N0 в сыворотке крови (г=0,40, р=0,02)

проба «Кулак-ребро-ладонь» (баллы) - КБ в ОСА (г=-0,32, р<0,05) и ВСА (г=-0,43, р<0,05), - Р1 в ВСА (г=-0,36, р<0,05) - ИВ САД за сутки (г=-0,34, р<0,05) - ИП САД за сутки (г=-0,37, р<0,05). - Концентрация конечных метаболитов N0 в сыворотке крови (г=0,34, р=0,047)

«Рисование часов» (баллы) - Концентрация конечных метаболитов N0 в сыворотке крови (г=0,38, р=0,027)

«Сложности аналогий» (баллы) - Уровень АТП в крови (г=-0,62, р=0,007).

Таким образом, в настоящем исследовании было показано позитивное влияние краткосрочного (12-недельного) курса приема фармакологически разных статинов (аторвастатина и розувстатина) в низкой (10 мг/сут) и средней (40 мг/сут и 20 мг/сут, соответственно) дозах на ПС и некоторые показатели, отражающие когнитивную функцию (по данным тестов и проб) у больных, перенесших ИМИ и страдающих АГ и ГЛП. Такой положительный эффект статинов у данной категории больных является клинически значимым и, очевидно, обусловлен их доказанной многогранной плейотропной актив ностыо.

выводы

1. У больных с гиперлипидемией и артериальной гипертонией, перенесших ишемический мозговой инсульт, 12-недельное применение розувастатина в дозе 10 мг/сут снижало уровни общего холестерина и триглицеридов, подобно терапии аторвастатином в дозе 10 мг/сут, но в большей степени концентрацию холестерина липопротеидов низкой плотности и величину отношения холестерина липопротеидов низкой плотности/холестерину липопротеидов высокой плотности. Аторвастатин в дозе 40 мг/сут и розувастатии в дозе 20 мг/сут в равной степени эффективны по гиполипидемическому действию. Определялся дозозависимый гиполитщемический эффект статииов с наибольшим снижением уровня триглицеридов при гипертриглицеридемии; отсутствовала зависимость повышения концентрации холестерина липопротеидов высокой плотности от дозы препаратов.

2. Статины в разных дозах повышали концентрацию конечных метаболитов оксида азота, по с достоверно большим ростом и ранним (к 6 неделе) наступлением позитивного эффекта на средних дозах (40 мг/сут аторвастатина и 20 мг/сут розувастатина).

3. Снижение концентрации эцдотелина-1 в крови выявлялось у больных, принимавших 10 мг/сут розувастатина, в группах больных, объединенных по дозам - розувастатина (10/20 мг/сут) и аторвастатина (10/40 мг/сут). Напротив, достоверное снижение уровня ангиотензина II в крови наблюдалось только у больных, принимавших 40 мг/сут аторвастатина.

4. Аторвастатин и розувастатин в разных дозах не влияли на концентрацию фибриногена, содержание глюкозы крови и скорость клубочковой фильтрации. Аторвастатин в дозах 10/40 мг/сут достоверно снижал концентрацию мочевой кислоты, особенно при гиперурикемии - на 16,2% (р<0,01).

5. У больных с гиперлипидемией и артериальной гипертонией, перенесших ишемический мозговой инсульт, скоростные показатели кровотока по магистральным артериям головы улучшались после 12 недель приёма аторвастатина в дозе 10 мг/сут и 40 мг/сут, розувастатина в дозе 20 мг/сут. Более заметные благоприятные изменения скоростных показателей, свидетельствующих об улучшении кровотока по экстракраииальным артериям, происходили на стороне, противоположной очагу перенесенного ишемического инсульта.

6. У больных с гиперлипидемией и артериальной гипертонией, перенесших ишемический мозговой инсульт и принимавших антигипертензивные препараты, терапия аторвастатином в разных дозах сопровождалась дополнительными достоверными изменения позитивного характера в показателях суточного

27

мониторирования артериального давления в ночное время (снижением вариабельности систолического артериального давления, индекса времени систолического артериального давления и увеличением суточного индекса диастолического артриального давления); на терапии розувастатином в разных дозах динамики этих показателей не отмечено.

7. Терапия статинами в течение 12 недель сопровождалась позитивной коррекцией психоэмоционального состояния больного, перенесшего ишемической мозговой инсульт: достоверным снижением уровня реактивной тревожности на средних дозах аторвастатина (40 мг/cyr) и розувастатина (20 мг/сут); улучшением параметров «Шкалы САН» - «настроения» при приеме розувастатина и «активности» при приеме аторвастатиие с большим эффектом на срених дозах препаратов; отсутствием отрицательной динамики результатов тестов, оценивающих когнитивную функцию.

8. У больных с гиперлипидемией и артериальной гипертонией, перенесших ишемический мозговой инсульт, статины целесообразно использовать как с целью коррекции нарушений в системе липидного транспорта, так и нарушений NO-продуцирующей функции сосудов, снижения активности вазоконстрикторов (эндотелина I) и показателей ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (ангиотензина II), нормализации вариабельности ритма артериального давления и его суточного профиля, улучшения скорости кровотока по сонным артериям и психоэмоционального статуса. Предпочтение имеют средние дозы аторвастатина (40 мг/сут) и розувастатина (20 мг/сут).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

В целях оптимизации вторичной профилактики больным ГЛП и АГ, перенесшим ИМИ, показано назначение аторвастатина и розувастатина для коррекции атерогенной ГЛП, дополнительного положительного влияния на вариабельность и суточный профиль АД. улучшения показателей мозгового кровотока, повышения вазо- и нейропротективной защиты.

На основании результатов о положительном гиполипидемической и плсйотропном действиях изучаемых статинов необходимо рекомендовать их больным ГЛП и АГ, перенесшим ИМИ, для постоянного, приема в средних дозах - аторвастатин в дозе 40 мг/сут и розувастатин в дозе 20 мг/сут.

При назначении статинов целесообразно учитывать их разное влияние на некоторые параметры: аторвастатин имеет преимущества перед розувастатином при гиперурикемии, в снижении активности ATII и улучшении параметров СМАД.

РАБОТЫ, ОПУБЛИКОВАННЫЕ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Бубнова М.Г., Семёнова Е.Г. Розувастатин: гиполипидемический, клинический и антиатеросклеротический эффекты. Врач. 2011. 4: 62-6.

2. Семёнова Е.Г. Антиатерогенная эффективность разных доз аторвастатина у больных гиперлипидемией и артериальной гипертонией, осложненной ишемическим мозговым инсультом. Материалы IX Российской научной конференция с международным участием «Реабилитация и вторичная профилактика в кардиологии». СагЛоСоматика (Кардиосоматика) 2011. Приложение 1: 117-8.

3. Бубнова М.Г., Семёнова Е.Г. Липвды, статины и профилактика мозгового инсульта. Сборник статей и тезисов II Национального конгресса «Кардионеврология». Под редакцией З.А.Суслиной, М.А.Пирадова, А.В.Фонякина. Москва. 2012. 97-103.

4. Бубнова М.Г., Семёнова Е.Г., Аронов Д.М., Батышева Т.Т. Влияние разных доз розувасгатина на липиды и липопротеиды крови, показатели функции эндотелия и мозгового кровотока у больных с гиперлипидемией и артериальной гипертонией, осложненной ишемическим мозговым инсультом. СагЛоСоматика (Кардиосоматика) 2013; 2: 72-80.

5. Бубнова М.Г., Семёнова Е.Г., Аронов Д.М., Батышева Т.Т. Антиатерогенная и плейотропная активность разных доз аторвастатина у больных, перенесших ишемический мозговой инсульт. Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2013. 4: 41-50.

Отпечатано в типографии ООО "Франтера" Подписано к печати 14.01.2014г. Формат 60x84/16. Бумага "Офсетная №1" 80г/м2. Печать трафаретная. Усл.печ.л. 1,88. Тираж 100. Заказ 660.

WWW.FRANTERA.COM