Автореферат и диссертация по медицине (14.01.05) на тему:Гендерные особенности антиоксидантного статуса при ишемической болезни сердца с дислипидемией

На правах рукописи

Бондар Ксения Юрьевна

ГЕНДЕРНЫЕ ОСОБЕННОСТИ АНТИОКСИДАНТНОГО СТАТУСА ПРИ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА С ДИСЛИПИДЕМИЕЙ

14.01.05 - «Кардиология»

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

5 АВГ 2015

005571204

Москва - 2015

005571204

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Московский государственный медико-стоматологический университет имени А.И. Евдокимова» Министерства здравоохранения Российской Федерации (ГБОУ ВПО МГМСУ имени А.И. Евдокимова Минздрава России)

Научный руководитель доктор медицинских наук, доцент Белая Ольга Леонидовна

Официальные оппоненты: Бубнова Марина Геннадьевна, доктор медицинских наук, профессор, Федеральное государственное бюджетное учреждение "Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины" Министерства здравоохранения Российской Федерации, отдел реабилитации и вторичной профилактики сочетанной патологии с лабораторией профилактики атеросклероза и тромбоза, руководитель отдела

Ежов Марат Владиславович, доктор медицинских наук, Федеральное государственное бюджетное учреждение "Российский кардиологический научно-производственный комплекс" Министерства здравоохранения Российской Федерации, отдел проблем атеросклероза, ведущий научный сотрудник Ведущая организация

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М.Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации

Защита состоится « 15» сентября 2015 г. в 10.00 часов на заседании диссертационного совета Д 208.041.01, созданного на базе ГБОУ ВПО МГМСУ имени А.И. Евдокимова Минздрава России по адресу: 127473, Москва, ул. Делегатская д. 20 стр.1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московского государственного медико-стоматологического университета имени А.И. Евдокимова (127206, г. Москва, ул. Вучетича, д. 10а) и на сайте http://dissov.msmsu.ru/

Автореферат разослан ^¿Н ССАСс.1<^% 2015 г. Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор Лобанова Елена Георгиевна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. В настоящее время в мире активно обсуждается вопрос о тендерных особенностях течения сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), что ставит на повестку дня разработку дифференцированного подхода к лечению кардиальной патологии у мужчин и женщин. Рост и омоложение заболеваемости атеросклерозом, ишемической болезнью сердца (ИБС) и артериальной гипертонией (АГ) у женщин, атипичность их клинического течения требуют более активного выявления факторов риска их развития (Подзолков В.И., 2009; Драпкина 0.м.,2011; Оганов Р.Г., 2012). Большинство клинических исследований по изучению эффективности кардиальной терапии проводилось в смешанных по половой принадлежности группах. В экспертных рекомендациях на сегодняшний день отсутствуют различия в подходах к лечению ССЗ у мужчин и женщин.

Современные меры профилактики и лечения ССЗ в Европе способствовали снижению смертности мужчин в отличие от женщин (Jochmann N., 2005). В течение полугода после инфаркта миокарда (ИМ) у мужчин она составила 7,9%, у женщин - 22,8% (Терещенко С.Н., 2007).

Известно, что у женщин, особенно в период менопаузы, существенно возрастает риск развития ИБС, что сопровождается оксидативным стрессом (ОС) и снижением антиоксидантной активности (АОА) организма. ИБС у мужчин чаще диагностируется раньше и также характеризуется нарушениями в системе «перекисное окисление липидов - антиоксидантная защита» (ПОЛ-АОЗ). Поэтому изучение тендерных особенностей антиоксидант-ного статуса плазмы крови и тканей, его связь с клиническим течением ИБС, состоянием функции эндотелия, метаболизмом оксида азота (NO), обладающего антиоксидантными свойствами, содержанием гомоцистеина (Гц), участвующего в процессах окисления, представляется актуальным.

Многочисленными исследованиями доказана высокая эффективность обладающих антиоксидантными свойствами статинов в лечении ИБС с дисли-попротеидемией (ДЛП) (Затейщиков Д.А., 2005; Задионченко B.C.; 2007,

Wagner A.H., 2000). Отмечены половые различия переносимости и эффективности статинов, большинство из которых метаболизируется через систему ферментов цитохрома Р-450, имеющих различную активность у мужчин и женщин.

Большинство исследований по изучению влияния статинов на течение ИБС проводилось без учета про- и антиоксидантного статуса пациентов. Ан-тиоксидантные свойства, влияние на выраженность ОС, половые различия эффективности и безопасности статинов изучены недостаточно. Литературные данные об изучении активности основной плазменной антиоксидантной системы церулоплазмин/трансферрин (АОС ЦП/ТФ) в сравнительном аспекте у мужчин и женщин с ИБС и ДЛИ во взаимосвязи с клиническим течением заболевания, метаболизмом NO в доступной нам литературе не встретились. Результаты анализа активности церулоплазмина (ЦП) - одного из основных антиоксидантов плазмы крови - противоречивы.

Таким образом, учитывая общепризнанную роль ОС в патогенезе атеросклероза, дальнейшее изучение половых особенностей антиоксидантного статуса при ИБС, включая метаболизм N0, гомоцистеинемию, действия статинов на состояние ПОЛ-АОЗ во взаимосвязи с клиническим течением болезни, функцией эндотелия с целью оптимизации терапии ДЛП представляется целесообразным и научно обоснованным.

Цель исследования: оценка тендерных особенностей антиоксидантного статуса и возможности коррекции нарушений процессов перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты при лечении аторвастатином мужчин и женщин, страдающих стабильными формами ИБС с дислипопро-теидемией.

Задачи исследования 1. Провести сравнительное изучение активности эритроцитарных антиоксидантных ферментов супероксиддисмутазы (СОД) и

глутатионпероксидазы (ГП) и плазменной АОС ЦП/ТФ, процессов ПОЛ в группах мужчин и женщин, страдающих ИБС с дислипопротеидемией.

2. Изучить половые особенности уровней конечных метаболитов N0, гомоцистеина и мочевой кислоты в плазме крови у больных ИБС с дислипопротеидемией.

3. Оценить взаимосвязь клинического течения ИБС, функции эндотелия, толщины комплекса интима-медиа сонных артерий и активности тканевых и плазменных антиоксидантных ферментов у мужчин и женщин с ИБС и дислипопротеидемией.

4. Изучить связь атеросклеротического поражения коронарных артерий, активности тканевых и плазменных антиоксидантных ферментов и процессов ПОЛ у мужчин и женщин, страдающих ИБС с дислипопротеидемией.

5. Изучить динамику активности плазменной АОС ЦП/ТФ и клинического течения ИБС при 6-месячном лечении мужчин и женщин аторвастатином в комплексной кардиальной терапии.

Научная новизна

Впервые в сравнительном аспекте методом электронного парамагнитного резонанса (ЭПР) при ИБС изучены половые особенности активности основной плазменной АОС ЦП/ТФ во взаимосвязи с клиническим течением болезни, функцией эндотелия, состоянием сосудистой стенки, процессами ПОЛ, метаболизмом N0 и гомоцистеина.

Впервые проведен анализ действия аторвастатина на выраженность окси-дативного стресса, активность АОС ЦП/ТФ, метаболизм N0 в различных по половой принадлежности группах больных ИБС с дислипопротеидемией.

Впервые показано, что у мужчин аторвастатин обладает более выраженными, чем у женщин, нелипидными плейотропными эффектами, оказывая значительное антиперекисное и антиоксидантное действие, достоверно влияющее на функцию эндотелия и клиническое течение ИБС.

Практическая значимость. Результаты исследования подтверждают необходимость дифференцированного подхода к лечению дислипопротеиде-

мией, сопровождающихся нарушениями ПОЛ-АОЗ, у мужчин и женщин с ИБС. Преобладание у мужчин более выраженных изменений ПОЛ-АОЗ, гипергомоцистеинемии (ГГц) и нарушений метаболизма N0 обосновывают необходимость ранней комплексной оценки параметров ОС для своевременного выявления дисфункции эндотелия и ишемии миокарда.

Половые различия интенсивности процессов ПОЛ и АОЗ, уровня Гц и метаболитов N0 у больных ИБС с ДЛП указывают на необходимость выбора антигиперлипидемических препаратов с антиоксидантными свойствами и дополнительного назначения антиоксидантных препаратов у женщин, получающих статины в комплексной терапии ИБС. Учитывая различный вклад состояния ПОЛ-АОЗ в развитие безболевой ишемии миокарда (ББИМ) у мужчин и женщин, следует более тщательно контролировать активность антиоксидантных ферментов у женщин, страдающих ИБС.

Выявленные тендерные различия действия аторвастатина на параметры АОЗ повысят эффективность терапии ДЛП, сопровождающихся нарушениями про- и антиоксидантного статуса.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

1. У мужчин и женщин, страдающих ИБС с ДЛП, имеются достоверные различия активности тканевых и плазменных антиоксидантных ферментов, процессов ПОЛ, содержания Гц и метаболитов оксида азота в плазме крови.

2. Аторвастатин оказывает различное влияние на процессы ПОЛ и антиокси-дантную защиту у мужчин и женщин, страдающих ИБС с ДЛП.

3. Длительность ишемии миокарда, состояние эндотелиальной функции, поражение атеросклерозом коронарных артерий тесно связаны с активностью тканевых и плазменных антиоксидантных ферментов, процессами ПОЛ, гомоцистеинемией и метаболизмом оксида азота у больных ИБС с ДЛП обоего пола.

Реализация и внедрение полученных результатов работы. Результаты исследования внедрены в практическую работу кардиологов и терапевтов ГКБ № 52 г.Москвы, в учебный процесс кафедры госпитальной терапии № 2

лечебного факультета ГБОУ ВПО МГМСУ имени А.И.Евдокимова.

Апробация диссертации. Основные положения работы доложены и обсуждены на IX и X международных конференциях молодых ученых ИБХФ РАН-ВУЗы «Биохимическая физика» (Москва, 09-11 ноября 2009 и 06-09 ноября 2010 г.), VI Московском международном конгрессе «Биотехнология: экология больших городов" (Москва, 15-17 марта 2010), VIII международной конференции "Биоантиоксидант" (Смоленск, 4-6 октября 2010 г.), XXXIII итоговой конференции молодых ученых МГМСУ в 2011 г., XVII и XVIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 12-16 апреля 2011 и 23-27 апреля 2012 г.). Основные положения диссертации доложены на совместном заседании кафедры госпитальной терапии №2 лечебного факультета МГМСУ, кафедры терапии № 2 ФПДО МГМСУ, лаборатории основ ферментативного катализа ИБХФ РАН им. Н.М.Эмануэля, отделений ГКБ № 52 г.Москвы 23 декабря 2013 г.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ, из них 3 в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ.

Личное участие автора в получении научных результатов. Проведение набора пациентов, их обследование, наблюдение, ведение медицинской документации, изготовление образцов крови для определения лабораторных показателей. Систематизация и статистическая обработка полученных кли-нико-инструментальных и лабораторных данных. Личное участие в написании научных работ по теме диссертации - 85%.

Объем и структура работы. Текст диссертационной работы изложен на 154 страницах машинописи и представлен введением, обзором литературы, материалом и методами исследования, включает главу собственных результатов, их обсуждения, заключение, перспективы дальнейшей разработки темы, выводы, практические рекомендации, список литературы. В работе имеется 11 рисунков, 17 таблиц, 3 клинических наблюдения. В списке литературы - 364 источника, включающие 86 отечественных и 278 иностранных работ.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В исследование было включено 149 человек: 109 больных ИБС и 40 условно здоровых лиц. Выбыли 7 больных: 4 не явились на контрольное обследование, 3 перенесли вирусную инфекцию. Исследование завершили 102 больных ИБС со стабильной стенокардией II-III ФК и/или постинфарктным кардиосклерозом (ПИКС) с ДЛП IIa и Иб типа по классификации ВОЗ в возрасте от 36 до 69 лет, средний возраст 58,0±6,9 лет, давших информированное согласие на участие в исследовании, разделены на 2 группы по половом признаку. В 1 группу включено 52 мужчины, во 2-ю - 50 женщин, клиническая характеристика которых представлена в таблице 1. Контрольную группу 1 составили 20 условно здоровых мужчин, контрольную группу 2-20 условно здоровых женщин (таблица 1).

Таблица! - Клиническая характеристика обследованных больных ИБС

и условно здоровых лиц

Признак Группа 1 - мужчины, ИБС (п=52) Группа 2 -женщины, ИБС (п=50) Контрольная группа 1 -мужчины (п=20) Контрольная группа 2 -женщины (п=20)

Возраст, годы (M±sd) 56,6±7,9 59,4±5,5 47,9±3,4 48,7±2,6

Длительность ИБС, лет 5,3±3,1 4,8±1,9 - -

Стенокардия II ФК 30 (58%) 26 (52%) - -

Стенокардия III ФК 13 (25%) 10 (20%) - _

ПИКС 42 (81%) 38 (76%) - _

АГ 40 (77%) 42 (84%) - -

Фибрилляция предсердий пароксизмальная 5 (9,6%) 4 (8%) - -

ХСНI- IIa 22 (42%) 20 (40%) - _

Курение 23 (44%) 19(38%) 6 (30%) 4 (20%)

Отягощенная по ССЗ наследственность 38 (73%) 32 (64%) 12 (60%) 14 (70%)

Ожирение 1-2 ст. 6(11,5%) 8(16%) 1 (5%) 2(10%)

Степень поражения атеросклерозом коронарных артерий оценивалась по

архивным данным у 73 больных ИБС (38 мужчин 1 группы- средний возраст 57,0±8,3 лет и 35 женщин 2 группы-средний возраст 59,9±6,1 лет), которым

в течение 2 лет до настоящего обследования проводилась коронароангиография (КАГ) в различных учреждениях г.Москвы.

В исследование не включались лица, в течение последнего года перенесшие ИМ и принимавшие антигиперлипидемические и антиоксидантные средства; с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) II6-III стадии по классификации Стражеско-Василенко; с вторичными ДЛП; с диспротеинемией; обострением хронических заболеваний внутренних органов; злокачественными новообразованиями. Из исследования исключались лица из-за развития острого или обострения хронического заболевания; отказа больного от продолжения исследования.

Диагноз ИБС, включая функциональный класс (ФК) стенокардии, устанавливался по критериям Канадской классификации 1987 г. и Рекомендациям ВНОК РФ.

Больные получали базисную терапию (13-адреноблокаторы, ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (АПФ), антагонисты кальция, антиагреганты и нитраты). Длительность изучения влияния аторвастатина в составе кардиальной терапии на параметры ПОЛ-АОЗ, клиническое течение ИБС, функцию эндотелия составила 6 месяцев. Больные обеих групп были сопоставимы по возрасту, лабораторным показателям, что позволило считать их репрезентативными для определения эффективности лечения. Наличие ишемии миокарда по данным суточного мониторирования ЭКГ по Холтеру, состояние эндотелиальной функции, толщина комплекса интима-медиа общей сонной артерии (ТИМ ОСА), лабораторные показатели оценивались до и через 6 месяцев лечения. Самостоятельная замена препарата или коррекция доз не допускались.

План исследования представлен на рисунке 1.

Клинические методы исследования: сбор анамнеза, изучение данных объективного статуса, общий анализ крови и мочи.

Рисунок 1- План исследования

Функциональные методы. ЭКГ - исследование проводилось в 12 отведениях на электрокардиографе Shiller 200 (Великобритания).

Эхокардиографическое исследование - на аппарате Toshiba Aplio 500 (Япония) по стандартной методике.

Суточное мониторирование по Холтеру проводилось в течение 24 часов на аппарате «ДМС - передовые технологии» (Россия). Скорость записи ЭКГ -1 мм/сек. Горизонтальное или косонисходящее снижение сегмента ST в точке j+80 мсек, амплитудой >1 мм от исходного уровня ST, продолжительностью >1 минуты, расценивалось как эпизод депрессии ST. Для каждого эпизода определялись: продолжительность (в минутах), максимальная амплитуда депрессии ST, ЧСС при максимальном снижении сегмента ST, время суток и условия развития эпизода депрессии сегмента ST.

УЗДГ МАГ проводилось на аппарате Toshiba Aplio 500 (Япония) по стандартной методике. За бляшку в экстракраниальных сегментах сонных артерий (общая сонная артерия (ОСА) и ее бифуркация) принимали локальное утолщение стенки артерии > 50% толщины прилегающего неизмененного комплекса интима-медиа, выступающего в просвет сосуда и отличающееся по структуре от неизмененной стенки артерии и/или утолщение комплекса интима-медиа более 1,3 мм.

Исследование эндотелиальной функции. Эндотелиальную функцию изучали ультразвуковым методом в В-режиме линейным датчиком 7,5 МГц с оценкой эндотелийзависимой вазодилятации (ЭЗВД) по методике Celermajer D. et al. (1992). В пробе с реактивной гиперемией нормальной реакцией плечевой артерии (ПА) считали ее дилатацию > 10% от исходного диаметра.

Функциональные методы исследования проводились в отделении функциональной диагностики ГБУЗ ГКБ № 52 ДЗМ (заведующий отделением В.В.Анфилогов) и на кафедре терапии № 1 ФПДО ГБОУ ВПО МГМСУ им. А.И.Евдокимова Минздрава РФ.

Биохимические методы исследования проводились в лаборатории ГКБ № 52. Определение активности СОД и ГП, конечных метаболитов NO, измерение спектров ЭПР ЦП, ТФ выполнялись в Институте биохимической физики имени Н.М.Эмануэля РАН (директор - член-корреспондент РАН, профессор С.Д.Варфаломеев) совместно с доктором биологических наук З.В.Куроптевой, кандидатами химических наук Л.М.Байдер и Л.Г.Наглер. Забор крови производился натощак после 12-часового голодания.

Определение содержания первичных продуктов ПОЛ - диеновых конъюгатов (Iamamoto J., 1983) основано на характерном интенсивном поглощении (с максимумом 232-234 нм) конъюгированных диеновых ацилгидроперекисей, образующихся при автоокислении полиненасыщенных жирных кислот в (3-положении. Содержание ацилгидроперекисей определялось спектрофотометрически при 232 нм. Определение уровня вторичных продуктов ПОЛ, реагирующих с 2-тиобарбитуровой кислотой (ТБК-РП) проводилось по методу Asakawa Т., Matsushita S. (1980) в модификации Л.Н.Шишкиной (1995).

Определение активности тканевых антиоксидантных ферментов СОД и ГП. За единицу активности СОД принимали количество фермента, необходимое для 50% ингибирования реакции восстановления нитротетразолия синего супероксидным анионрадикалом, генерируемым при окислении ксантина ксантиноксидазой при 560 нм на СФ «Hitachi-557»

(Beauchamp С.; Fridovich I., 1971). Активность ГП определяли в сопряженной глутатионредуктазной системе по окислению NADPH с гидроперекисью трет-бутила в качестве субстрата (Ланкин В.З.; Гуревич С.М., 1976).

Содержание белков церулоплазмина и трансферрина в плазме крови определяли методом ЭПР с измерением интенсивности их сигналов на спектрометрах Х-диапазона ESR-300 фирмы "Bruker-Analitishe-Messtechnik" (Германия) при 77° К (мощность СВЧ - 20 мвТ, амплитуда модуляции магнитного поля - 5 Гс). В спектре регистрировались сигналы ЭПР ЦП с g-фактором=2,05 и ТФ с §-фактором=4,3. Отношение ЦП/ТФ (в норме не менее 1) отражает суммарную АОА этих белков (Козлов A.B., 1984).

Определение конечных метаболитов оксида азота - нитратов и нитритов. Метод основан на спектрофотометрическом количественном определении нитрита с реагентом Грисса после предварительного восстановления нитрата до нитрита металлическим кадмием, активизированным раствором CuS04.

Определение уровня гомоцистенна методом жидкостной хроматографии высокого разрешения с флуоресцентным детектором на приборе «Эко-Ново» Милихром А-02 (Россия). Образцы крови с добавлением 3,8% цитрата натрия центрифугировались при частоте 3 тыс. оборотов в минуту в течение 3 минут. Полученная плазма замораживалась при температуре -28°С и хранилась не более 14 суток после заморозки.

Статистические методы. Статистическая обработка полученных результатов проводилась с помощью пакета программ «Statistica» версии 10.0. Количественные данные представлены в виде средней арифметической (М) и стандартного отклонения (sd) (М± sd) при нормальном распределении признака. Количественные переменные сравнивали с помощью t-критерия Стьюдента, при непараметрическом распределении - критерия Манна-Уитни для параллельных групп и Уилкоксона для зависимых выборок. Для определения тесноты связи между показателями определяли коэффициент корреляции (г) и его достоверность (р). Для анализа корреляции двух

признаков при непараметрическом распределении использовали метод Спирмена. Величина значимости различий устанавливалась при р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Показатели состава липидов, состояние ПОЛ-АОЗ у больных ИБС и лиц контрольных групп представлены в таблице 2.

Таблица2 - Средние уровни состава липидов, параметров ПОЛ-АОЗ у

больных ИБС и условно здоровых лиц контрольных групп (М±5(1)

Изучаемые показатели Группа 1 (мужчины, ИБС) (п=52) Группа 2 (женщины, ИБС) (п=50) Контр.груп-па 1 (здоровые мужчины),(п=20) Контр.группа 2 (здоровые женщины),(п=20)

ОХС, ммоль/л 6,5±1,1 6,2±0,9 4,6±0,5° 4,5±0,4 х

ТГ, ммоль/л 1,7±0,3 1,7±0,4 1,4±0,13° 1,4±0,1х

ХС-ЛНП, ммоль/л 4,8±1,0 4,5±0,8 2,8±0,4° 2,7±0,4Х

ХС-ЛВП, ммоль/л 0,98±0,2 0,93±0,1 1,11±0,1° 1,22±0,1х

ДК, нмоль/мл 25,7 ± 4,7 23,5 ± 5,3* 12,9±2,2° 13,4±2,2Х

ТБК-РП, нмоль/мг белка 0,21 ± 0,05 0,18 ±0,03* 0,12±0,02° 0,11±0,01х

СОД, ед/мл 1688±515 1920±428* 2227±119° 2265±159х

ГП, ед/мл 17,7 ±4,6 21,8 ±7,5* 28,1±3,0° 27,1 ±4,6 х

СОД/ГП 95 88 79 83

ЦП, усл.ед. 75,3±19,2 82,6±17,8* 111,9±10,0 ° 115,6±9,1 х

ТФ, усл.ед. 100,1±32 97,0±18,7 114,7± 10,3 114,6±12,7 х

ЦП/ТФ 0,76±0,14 0,84±0,08* 0,98±0,04° 0,99±0,04 х

Гц, мкмоль/л 9,0±6,3 6,1±4,4** 4,0±1,9° 3,6±0,9ХХ

Метаболиты N0, нмоль/мл 21,9±8,5 25,9±10,8* 30,9±1,9° 31,3±1,2ХХ

Мочевая кислота, мкмоль/л 412,1 ±46,8 302,7±38,1* 318,7±20,6° 304,9±29,5

Примечание

1 * - различия между показателями групп больных ИБС мужчин и женщин достоверны, р<0,05, ** - р=0,001, ***- р=0,0003

2 0 - различия между показателями больных ИБС мужчин и условно здоровых мужчин контрольной группы достоверны, р<0,0001

3 1 - различия между показателями больных ИБС женщин и условно здоровых женщин контрольной группы достоверны, р<0,0001, 1 *- р<0,05

При отсутствии значимых различий состава липидов установлены достоверные тендерные особенности интенсивности ПОЛ и активности тканевых и плазменных антиоксидантных ферментов: у мужчин по сравне-

нию с женщинами повышены (р<0,05) уровни ДК на 9% и ТБК-РП на 11%, снижены (р<0,05) АОА АОС ЦП/ТФ на 10 %, СОД на 12 % и ГП на 19% (рисунок 2). Это говорит о более выраженном в группе мужчин истощении резервов АОЗ и интенсификации ПОЛ и подтверждает имеющиеся в литературе данные о роли ОС в патогенезе ИБС.

ДК ТБК-РП сод гп ЦП АОС ЦП/ТФ

К мужчины ИБС "> женщины ИБС * ^^

Рисунок2 - Различия (%) показателей содержания продуктов ПОЛ активности антиоксидантных ферментов у мужчин и женщин с ИБС.

Полученные результаты о снижении активности АОС ЦП/ТФ у больных ИБС согласуются с данными Артамошиной Н.Е. (2010). Снижение амплитуды ЦП и ТФ отражает нарушение парамагнитных свойств или их активности при ИБС, характеризующейся антиоксидантной недостаточностью.

Наибольшее СОД/ГП в группе мужчин с ИБС свидетельствует о максимальном нарушении баланса в сторону окислительного стресса в системе тканевых антиоксидантных ферментов, необходимого для поддержания стационарной концентрации активных форм кислорода (АФК) (таблица 2).

Данные литературы свидетельствуют об интенсификации процессов ПОЛ при ИБС с ГГц (Белая О.Л., 2007). В нашем исследовании ГГц имела место у 23% мужчин и 8% женщин с ИБС. Выявлены достоверные половые различия гомоцистеинемии (р=0,01), у мужчин в 1,5 раза превышающей таковую у женщин (таблица 2). Результаты проведенного корреляционного анализа уровня Гц и ПОЛ-АОЗ у больных ИБС представлены в таблице 3. Поскольку при ИБС с ГХС и гиперлипопероксидемией имеется достоверно более высокий уровень Гц по сравнению с таковым у здоровых лиц (р<0,05), ГГц

представляется одним из факторов, снижающих тканевую и плазменную АОЗ. Обратная связь между возрастом и уровнем Гц в группе 2 свидетельствует о роли ГГц в патогенезе ИБС у женщин молодого возраста.

ТаблицаЗ - Корреляционные связи гомоцистеинемии с показателями ПОЛ-АОЗ у больных ИБС.

Показатель Мужчины Женщины

ОХС, ХС-ЛНП г=0,65* г=0,5*

ТБК-РП г=0,7* г=0,8*

ДК г=0,5* г=0,5*

СОД г=-0,6* г=-0,6*

АОА АОС ЦП/ТФ г=-0,45* г=-0,36*

возраст нд г=-0,3*

- г - коэффициенты корреляции Пирсона значимы, * - р<0,05 Известно, что равновесие между про- и антиоксидантными процессами в клетках зависит от соотношения между супероксидными радикалами и оксидом азота (Рууге Э.К., 2005). При ИБС наблюдается дефицит последнего, что подтверждается в нашем исследовании. Выявлено достоверное (р=0,03), на 15% более существенное снижение уровня метаболитов NO у мужчин по сравнению женщинами (рисунок 3).

Рисунок 3 - Различия показателей содержания мочевой кислоты, гомоци-стеина и метаболитов оксида азота у мужчин и женщин с ИБС.

Уровень мочевой кислоты - низкомолекулярного антиоксиданта - в группах больных ИБС не выходил за рамки нормальных значений, однако у мужчин был достоверно выше (рисунок 3).

Выявлена тесная связь метаболизма N0 с параметрами ПОЛ-АОЗ, особенно в группе мужчин с ИБС (таблица 4).

Таблица4 - Корреляционные связи уровня метаболитов N0 с показателями ПОЛ-АОЗ у больных ИБС

Показатель Мужчины Женщины

ОХС, ХС-ЛНП г=-0,4* нд

ТБК-РП г=-0,5** г=-0,35*

ДК г=-0,5** нд

сод г=0,5** г=0,35*

АОА АОС ЦП/ТФ г=0,33* нд

-г - коэффициенты корреляции Пирсона значимы, *-р<0,05, ** - р<0,0001

Значительное повышение уровня метаболитов N0 у ряда женщин с гиперлипопероксидемией и гипергомоцистеинемией ведет к разбалансировке связи N0 с функционированием системы ПОЛ-АОЗ. При этом сам N0 способен выступать в качестве прооксиданта (\Volin М.Б., 2000).

В обеих группах больных ИБС по сравнению с контролем отмечены нарушения эндотелий-зависимой вазореактивности, достоверно более выраженные у мужчин (р=0,001), и утолщение ТИМ ОСА - половые различия недостоверны (таблица 5). Количество эпизодов ишемии, в том числе безболевой, длительность ишемии миокарда по данным мониторирования ЭКГ по Холтеру была достоверно больше у мужчин с ИБС.

Состояние эндотелия и клиническое течение ИБС у лиц обоего пола тесно связано с ПОЛ-АОЗ. ЭЗВД и ТИМ ОСА были одинаково достоверно связаны с составом продуктов ПОЛ и СОД в обеих группах больных ИБС. Тесная связь выявлена между Гц и уровнем метаболитов N0 с ЭЗВД, сильная у мужчин (г=-0,8, р<0,05 и г=0,86, р<0,0001) и более слабая у женщин (г=-0,4 и г=0,4, р<0,005). В обеих группах больных ИБС имелась достоверная обратная связь между длительностью депрессии БТ и СОД (г=-0,3, р<0,05) и уровнем метаболитов N0 (г=-0,43 в группе 1 и -0,3 в группе 2, р<0,005).

Таблица5 - Средние уровни показателей ЭЗВД, ТИМ ОСА, количества эпизодов и длительности ишемии миокарда у больных ИБС и условно здоровых лиц контрольных групп (М±бс1)

Показатель Больные ИБС Контрольные группы

мужчины (группа 1) п=52 женщины (группа 2) п=50 мужчины (группа 1) п=20 Женщины (группа 2) п=20

ЭЗВД, Д % 6,5±3,8 8,0±4,1* 18,8±0,9° 18,8±0,7Х

ТИМ ОСА, мм 1,05±0,1 1,06±0,1 0,83±0,05 0 0,8±0,04х

Эпизоды 4 ВТ 5,1±2,0 4,1±1,7** - -

Длит-ть | ВТ 17,1±5,8 14,8±5,9** - -

Эпизоды ББИМ 3,3±1,7 2,2±1,4 - -

Длит-ть ББИМ 11,2±4,9 9,6±5,9 - -

Примечание

1 * - различия между показателями групп больных ИБС мужчин и женщин достоверны, р<0,05 ** - р<0,0001

2 ° - различия между показателями больных ИБС мужчин и условно здоровых мужчин контрольной группы достоверны, р<0,0001

3 1 - различия между показателями больных ИБС женщин и условно здоровых женщин контрольной группы достоверны, р<0,0001

Только в группе мужчин активность ЦП/ТФ была достоверно (р<0,005) связана с длительностью ишемии миокарда в сутки (г=-0,4), ЭЗВД (г=0,43) и ТИМ ОСА (г=-0,5). Выявлена обратная зависимость длительности ББИМ от активности СОД (г=-0,55, р=0,00003) и ЦП (г=-0,5, р=0,0006) и прямая от уровня Гц (1=0,4, р=0,004), ДК (г=0,5, р=0,00005) и ТБК-РП (г=0,35, р=0,01) у женщин в отличие от мужчин, где такой зависимости не прослеживалось.

Таким образом, у больных ИБС с ДЛП имеются половые различия нарушения регуляции метаболизма АФК и участия антиоксидантных ферментов в защите организма от ишемии миокарда.

Изучение взаимосвязи атеросклеротического поражения коронарных артерий и ПОЛ-АОЗ у больных ИБС

Учитывая большой вклад ОС в патогенез атеросклероза, представляло интерес, существуют ли половые различия связи состояния коронарного русла

и активности АОЗ и процессов ПОЛ. В таблице 12 указаны коронарные артерии, пораженные атеросклерозом, у 73 больных ИБС по данным КАГ.

Таблицаб - Атеросклеротически стенозированные коронарные артерии у обследованных больных ИБС

Название коронарной артерии Кол-во больных ИБС

Группа 1 - мужчины с ИБС (п=38) Группа 2 - женщины с ИБС (п=35)

Ствол левой коронарной артерии 5 (13%) 2(6%)

Передняя межжелудочковая ветвь (ПМЖВ) 28 (74%) 20 (57%)

Диагональная ветвь (ДВ) 5 (13%) 3 (8,5%)

Огибающая ветвь (ОВ) 19(50%) 11 (31%)

Ветвь тупого края (ВТК) 9 (24%) 3 (8,5%)

Правая коронарная артерия (ПКА) 27 (71%) 11 (31%)

Среди лиц со стенозирующим атеросклерозом коронарных артерий преобладали мужчины. У большинства обследованных обоего пола отмечалось поражение ПМЖВ и ПКА, что согласуется с данными М.А.Гуревича и Л.В.Архиповой (2011). Изменения коронарных артерий -неровность контуров и диффузные изменения в виде замедления пассажа контрастного вещества отмечалось у 5 мужчин и 12 женщин. Пробы с физической нагрузкой у всех этих больных были положительными. У женщин преобладало 1-сосудистое поражение коронарных артерий (34%), у мужчин 3-сосудистое (50%). У 83% обследованных женщин стенозы были гемодинамически незначимы, тогда как у 67% мужчин процент стенозов составил от 76 до 95. Субтотальное поражение наблюдалось у 30% мужчин и 26% женщин, а окклюзии - соответственно у 40% и 22%.

Таким образом, у больных ИБС, особенно мужчин, выявлено тяжелое поражение атеросклерозом коронарных артерий, причем доля гемодинамически значимых стенозов преобладала у большинства пациентов. Для выявления взаимосвязей между составом липидов, состоянием ПОЛ-АОЗ и поражением коронарных артерий у больных ИБС был проведен корреляционный анализ, результаты которого представлены в таблице 7.

Таблица7 - Корреляционные связи параметров ПОЛ-АОЗ и количества

пораженных атеросклерозом коронарных артерий у больных ИБС.

Изучаемые показатели Количество пораженных коронарных артерий

Мужчины (группа 1), п=38 Женщины (группа 2), п=35

Гв Р Р

ОХС 0,50 р=0,001 0,72 р=0,000001

ХС-ЛПНП 0,62 р=0,00004 0,71 р=0,000001

ХС- лпвп 0,03 Р=0,8 0,09 Р=0,5

дк 0,41 р=0,009 0,48 р=0,004

ТБК-РП 0,48 р=0,002 0,38 р=0,02

СОД -0,67 р=0,000004 -0,76 р=0,0000001

ГП -0,18 Р=0,3 -0,38 р=0,02

ЦП 0,14 Р=0,4 -0,49 р=0,002

Мочевая кислота 0,45 р=0,004 -0,08 Р=0,6

ТИМ ОСА 0,38 р=0,01 0,57 р=0,0003

Гомоцистеин 0,60 р=0,00006 0,47 р=0,004

Метаболиты N0 -0,68 р=0,000002 -0,14 Р=0,4

Примечание

1 - г5_ коэффициенты ранговой корреляции Спирмена,

2 - р - показатель достоверности корреляции

Состав липидов, гомоцистеинемия, ПОЛ-АОЗ в группах 1 и 2 достоверно связаны с количественным поражением коронарных артерий, однако у женщин его связь с активностью СОД, ГП и ЦП оказалась теснее. Более высокая АОА, менее выраженные ПОЛ и гомоцистеинемия у последних защищают стенки артерий от атеросклеротического поражения. У мужчин выявлена более тесная прямая связь уровня Гц, мочевой кислоты с поражением коронарных артерий. При этом 3-сосудистое поражение преобладало у больных обоего пола с низким антиоксидантным статусом. Тесная взаимосвязь ПОЛ-АОЗ с состоянием функции эндотелия, ишемией миокарда и поражением коронарных артерий подчеркивает важность коррекции нарушений антиоксидантного статуса при ИБС.

Изучение влияния аторвастатина на клиническое течение ИБС, функцию эндотелия, состав липидов, параметры ПОЛ-АОЗ

Для изучения половых различий действия аторвастатина в комплексной кардиальной терапии на параметры ПОЛ-АОЗ, функцию эндотелия и клини-

ческое течение ИБС, больные обеих групп 6 месяцев получали его в дозе 20 мг в сутки. Уровни печеночных трансаминаз, состав липидов контролировались через 1, 3 и 6 месяцев с начала лечения. У 5 больных ИБС (3 женщин и 2 мужчин) через 3 месяца отмечалось повышение трансаминаз вдвое, но их уровень не выходил за рамки нормы. У 5% женщин в первые 7-10 дней терапии были диспептические явления, что не потребовало отмены препарата.

За 6 месяцев лечения в обеих группах больных ИБС уровни ОХС и ХС-ЛПНП стали < 4,5 и 2,5 ммоль/л; достоверно повысилась активность антиок-сидантных ферментов и метаболитов N0, уменьшилась интенсивность ПОЛ, приблизившись к таковой в контрольных группах (таблица 8).

Таблица 8 - Показатели состава липидов, ПОЛ - АОЗ до и после 6

месяцев лечения у больных ИБС (М±Б(1)

Изучаемые показатели 1 группа - мужчины, ИБС (п=52) 2 группа, женщины ИБС (п=50)

До лечения 6 мес лечения До лечения 6 мес лечения

ОХС, ммоль/л 6,5±1,1 4,3±0,5** 6,2±0,9 4,2± 0,4**

ХС-ЛПНП, ммоль/л 4,8±1,0 2,4±0,5** 4,5±0,8 2,4±0,4**

ХСЛПВП, ммоль/л 0,98±0,2 1,2±0,1** 0,9±0,1 1,13±0,1**

ТГ, ммоль/л 1,7±0,3 1,5±0,2** 1,7±0,4 1,5±0,17**

ТБК-РП, нмоль/мг 0,20 ± 0,05 0,13 ±0,02** 0,18 ±0,03 + 0,13±0,03**

ДК, нмоль/мл 25,7 ± 4,7 14,7 ±0,6 ** 23,5 ± 5,3 + 14,8±3,5* *

СОД,ед/мл 1688±515 2039±318** 1920±428 + 2158±487**

ГП, ед/мл 17,7 ±4,6 32,7±5,7** 21,8 ± 7,5 ++ 30,3±7,0**

сод/гп 95,0 62,0 88,0 72,0

ЦП плазмы, у.е. 75,3±19,2 93,1±15,6** 82,6±17,8 + 92,8±15,8**

ЦП/ТФ плазмы 0,76±0,14 0,88±0,09** 0,84±0,08 + 0,90±0,09**

Метаболиты N0 21,9±8,5 26,9±5,1** 25,9±10,8+++ 29,2±3,8*+

ACT, ЕД 22,5±9,1 24,9±7,8 21,2±7,3 23,9±9,6*

АЛТ,ЕД 26,6±8,1 30,2±9,2* 23,0±7,1+ 28,3±10,5*

Примечание

1 * - различия до - после лечения в группах больных ИБС достоверны, р<0,05, ** - различия до - после лечения в группах больных ИБС достоверны, р<0,0001.

2 +- различия между группами до лечения и после лечения достоверны, р<0,05, ++ -р=0,001, ^-р^.ОООЗ

Выявлено более выраженное антиоксидантное действие аторвастатина в комплексной терапии ИБС с ДЛИ у мужчин: достоверно больше чем у женщин повысилась активность АОС ЦП/ТФ (р=0,0002), ГП (р<0,0001), ЦП (р=0,001). Процент изменений активности СОД, ГП, ЦП, ЦП/ТФ, метаболитов N0 в результате лечения в 1 группе составил соответственно 35, 95, 30,19 и 23%, а в группе 2 -16, 47, 16, 8 и 12%. В группе 1 содержание ДК и ТБК-РП снизилось недостоверно больше (на 43 и 37%), чем в группе 2 (на 35 и 28%). Возможно, различное антиоксидантное действие аторвастатина у мужчин и женщин объясняется половыми особенностями активности ключевых ферментных систем NO-синтетаз, НАД(Ф)Н-оксидаз, отличием в сбалансированности синтеза ими АФК и N0, а также более выраженным снижением в плазме крови женщин убихинона Qio - наиболее эффективного анти-оксиданта ЛПНП, синтезирующегося в боковой цепи синтеза холестерина.

Уменьшение ОС и восстановление биологической активности NO - ключевые механизмы благоприятных эффектов статинов на эндотелиальную дисфункцию (Wagner А.Н., 2000; Kalinowski L., 2002). За 6 месяцев лечения в обеих группах достоверно улучшились функции эндотелия и клиническое течение ИБС. Кардиальная терапия, включавшая аторвастатин, способствовала более выраженному увеличению ЭЗВД в группе 1 на 34%, в группе 2 -на 21% (р<0,05) и оказала достоверно более выраженное действие на длительность ишемии миокарда у мужчин (р=0,04), уменьшив ее в группе 1 на 88%, в группе 2 - на 81% (таблица 9).

Таблица 9- Изменение количества эпизодов и длительности ишемии миокарда до-после терапии, включавшей аторвастатин, в группах больных ИБС.

Показатель Группы Изменения кол-ва эпизодов ишемии миокарда (Д%) Изменения длительности ишемии миокарда (Д%) Изменения кол-ва эпизодов ББИМ (Д%) Изменения длительности ББИМ (Д%)

Группа 1 (п=52) 78,1 ±25,8 87,7 ± 12,8 77,1 ± 34,3 83,9 ±25,5

Группа 2 (п=50) 78,7 ± 22,3 81,4 ± 18,5* 65,3 ± 42,3 77,1 ± 34,0

Примечание

* - различия между группами больных ИБС достоверны, р=0,04

Таким образом, на основании проведенных исследований при стабильных формах ИБС выявлены половые различия в содержании продуктов ПОЛ, Гц, метаболитов N0 и активности тканевых и плазменных антиоксидантных систем. Доказана достоверная взаимосвязь ПОЛ-АОЗ, функции эндотелия, атеросклеротического поражения коронарных артерий, клинического течения болезни. Показаны более выраженные у мужчин нелипидные эффекты аторвастатина, в частности его влияние на активность антиоксидантных ферментов, функцию эндотелия и длительность ишемии миокарда, что подчеркивает необходимость тендерного подхода к коррекции нарушений антиок-сидантного статуса при ИБС с ДЛП.

ВЫВОДЫ

1. У больных стабильными формами ИБС с дислипидемией в крови и плазме выявлены значимые половые различия нарушения процессов перекисного окисления липидов-антиоксидантной защиты в виде снижения активности АОС церулоплазмин/трансферрин на 10 %, СОД на 12 % и ГП на 19% (р<0,05) и избыточного накопления диеновых конъюгатов на 9% и продуктов, реагирующих с тиобарбитуровой кислотой на 11% (р<0,05) у мужчин по сравнению с женщинами.

2. Определены достоверные тендерные различия уровней гомоцистеина (р=0,01), метаболитов оксида азота (р=0,03) и мочевой кислоты (р<0,0001) в группах больных ИБС, проявляющиеся в 1,5 раза более выраженной гипергомоцистеинемией и на 12 % более существенным снижением содержания метаболитов N0 у мужчин по сравнению с женщинами.

3. Выявлена корреляционная зависимость активности АОС церулоплазмин/трансферрин от продолжительности ишемии миокарда в сутки (г=-0,4, р=0,003), состояния ЭЗВД (г=0,43, р=0,001) и толщины комплекса интима-медиа (г=-0,5, р=0,0003) у мужчин, страдающих ИБС с дислипидемией .

4. Установлены корреляционные связи гомоцистеинемии и урикемии с выраженностью эндотелиальной дисфункции, сильные у мужчин (г=-0,8 и г= -

0.7. р=0,0001), и слабые у женщин (г= -0,4 и г=-0,3, р<0,01).

5. У женщин с ИБС, в отличие от мужчин, выявлена достоверная корреляционная зависимость длительности безболевой ишемии миокарда от величины параметров ПОЛ-АОЗ: обратная от активности СОД, ЦП (г=-0,5, р<0,001) и прямая от уровня гомоцистеинемии (г=0,4, р=0,004), первичных и вторичных продуктов ПОЛ (г=0,5, р=0,00005 и г=0,35, р=0,01 соответственно).

6. Состав липидов, гомоцистеинемия, величины параметров ПОЛ-АОЗ достоверно влияют на количественное поражение коронарных артерий у лиц обоего пола, однако у женщин имеется более тесная обратная связь активности СОД (г=-0,76, р<0,0001), ГП (г=-0,38, р<0,05) и ЦП (г=-0,5, р<0,005) и стенозирующего атеросклероза.

7. Аторвастатин в дозе 20 мг/сут, применяемый в течение 6 месяцев в комплексной кардиальной терапии ИБС с дислипидемией, достоверно увеличивает активность основной плазменной АОС церулоплазмин/трансферрин у мужчин на 19%, у женщин на 8% (р<0,0001), уменьшает продолжительность ишемии миокарда по данным суточного мониторирования ЭКГ на 88% и 81% соответственно. При этом проводимое лечение у мужчин достоверно больше чем у женщин повышает активность АОС церулоплазмин/трансферрин (р=0,0002), ГП (р<0,0001), ЦП (р=0,001), увеличивает ЭЗВД (р<0,05) и уменьшает продолжительность ишемии миокарда (р=0,04).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В план обследования мужчин и женщин, страдающих ИБС с ДЛП, необходимо включать определение содержания в крови продуктов ПОЛ, активности тканевых и плазменных антиоксидантных ферментов, Гц и метаболитов оксида азота.

2. У женщин с наличием ФР атеросклероза и ИБС без клинических проявлений заболевания при ослаблении АОЗ, интенсификации процессов ПОЛ в со-

четании с ГТц и нарушением ЭЗВД необходимо проведение суточного мони-торирования ЭКГ для выявления ББИМ.

3. Учитывая выраженное плейотропное (антиоксидантное) действие аторва-статина в комплексной кардиальной терапии, препарат рекомендован к применению у мужчин и женщин, страдающих ИБС с нарушениями ПОЛ-АОЗ.

4. У женщин с ИБС и ДЛИ следует более строго контролировать дозу атор-вастатина и использовать его в комбинации с лекарственными средствами, обладающими антиоксидантными свойствами, учитывая менее выраженное по сравнению с мужчинами его действие на параметры ПОЛ-АОЗ, ЭЗВД и длительность ишемии миокарда, более частые случаи повышения печеночных трансаминаз.

СПИСОК НАУЧНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ:

1. Бондар К.Ю. Тендерные особенности плазменной антиоксидантной системы церулоплазмин/трансферрин у больных стабильными формами ишемической болезни сердца / Белая О.Л., Бондар К.Ю., Байдер Л.М., Ку-роптева З.В., Лазутина О.М. // IX ежегодная международная молодежная конференция ИБХН РАН- ВУЗы «Биохимическая физика». Сборник материалов конференции. - 09-11 ноября 2009 года, г. Москва.-С. 34-36.

2. Бондар К.Ю. Коррекция нарушений антиоксидантного статуса крови мек-сидолом и кудесаном при ишемической болезни сердца и дислипидемией / Молдалиев Ж.Т., Байдер Л.М., Белая О.Л., Куроптева З.В., Артамошина Н.Е., Бондар К.Ю. // V Московский международный конгресс «Биотехнология: экология больших городов. Сборник трудов конгресса. - 15-17 марта 2010 года, г. Москва. - С. 469-470.

3. Бондар К.Ю. Антиоксидантный статус и атеросклеротическое поражение артерий у мужчин, страдающих ишемической болезнью сердца / Белая О.Л., Бондар К.Ю., Байдер Л.М., Куроптева З.В, Радзевич А.Э, Лазутина О.М. // XVII Российский Национальный конгресс «Человек и лекарство». Сборник материалов конгресса. - 12-16 апреля 2010 года, г. Москва.- С. 43-44.

4. Бондар К.Ю. Коррекция нарушений антиоксидантного статуса у больных ишемической болезнью сердца, получающих статины / Белая О.Л., Бондар К.Ю., Артамошина Н.Е., Байдер Л.М., Куроптева З.В., Наглер Л.Г. //VIII международная конференция «Биоантиоксидант». Тезисы докладов. - 04-06 октября 2010 года, г. Москва. - С. 47-49.

5. Бондар К.Ю. Антиоксидантные эффекты аторвастатина при коррекции дислипидемий у больных ишемической болезнью сердца // Врач скорой помощи. Избранные труды «XXXIII итоговой конференции молодых ученых Московского государственного медико-стоматологического университета». - 2011.- №9.- С.31-32.

6. Бондар К.Ю. Влияние аторвастатина на активность антиоксидантных ферментов у больных ишемической болезнью сердца с дислипидемией / Белая О.Л., Бондар К.Ю., Яковлева Т.В., Байдер Л.М., Куроптева З.В. // XIX Российский Национальный конгресс «Человек и лекарство». Сборник материалов конгресса .-23-27 апреля 2012 года, г. Москва. - С.38-39.

7. Бондар К.Ю. Антнокислительные свойства симвастатина у больных ишемической болезнью сердца с дислипидемией / Артамошина Н.Е., Бондар К.Ю., Белая О.Л., Байдер Л.М., Куроптева З.В. //Кардиоваскулярная терапия и профилактика. -2012.- № 6.-С.16-22.

8. Бондар К.Ю. Аторвастатин и оксидатнвный стресс при ишемической болезни сердца с дислипидемией / Бондар К.Ю., Белая О.Л., Лазутина О.М., Куроптева З.В., Байдер Л.М., Артамошина Н.Е. Яковлева Т.В. // Клиническая медицина.- 2012.-JV® 10.- С.34-38.

9. Бондар К.Ю. Тендерные различия антиоксидантной эффективности аторвастатина при ишемической болезни сердца / Белая О.Л., Бондар К.Ю., Яковлева Т.В., Байдер Л.М., Куроптева З.В. // XIX Российский Национальный конгресс «Человек и лекарство». Сборник материалов конгресса -23-27 апреля 2014 года, г. Москва. - С.21-22.

10. Бондар К.Ю. Особенности активности антиоксидантных ферментов у мужчин и женщин, страдающих стабильными формами ишемической болезни сердца с дислипидемией / Бондар К.Ю., Белая О.Л., Яковлева Т.В., Куроптева З.В., Байдер Л.М. // XXI Российский Национальный конгресс «Человек и лекарство». Сборник материалов конгресса .-23-27 апреля 2014 года, г. Москва. - С.23.

Подписано в печать: 26.05.2015 Тираж: 100 экз. Заказ №940 Отпечатано в РИО МГМСУ 127473, г. Москва, ул. Делегатская, д. 20, стр. 1.