Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Некоторые аспекты взаимосвязи воспалительных и гиполипидемических эффектов в коррекции первичной гиперлипидемии вазилипом и сиофором

На правах рукописи

Полякова Ольга Витальевна

НЕКОТОРЫЕ АСПЕКТЫ ВЗАИМОСВЯЗИ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ И ГИПОЛИПИДЕМИЧЕСКИХ ЭФФЕКТОВ В КОРРЕКЦИИ ПЕРВИЧНОЙ ГИПЕРЛИПИДЕМИИ ВАЗИЛИПОМ И СИОФОРОМ

14.00.06 - кардиология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Курск - 2007

003177288

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Курский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Филиппенко Николай Григорьевич Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Вишневский Валерий Иванович доктор медицинских наук Мельчинская Евгения Николаевна

Ведущая организация:

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Московский государственный медико-стоматологический университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Защита диссертации состоится « » 007 г в « -/ часов

на заседании диссертационного совета Д 208 039 02 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Курский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» по адресу 305041, Курск, ул К Маркса, 3

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО КГМУ Росздрава

Автореферат разослан « & » 2007 г

Ученый секретарь диссертационного совета

Маль Г.С.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы. В настоящее время атеросклероз коронарных артерий является основной причиной смерти в развитых странах (Карпов Ю А, 2003) Только в России от сердечно-сосудистых заболеваний ежегодно умирает 1,3 миллиона человек На долю ишемической болезни сердца приходится 46,9% (Ардаматский Н А , 2000, Аронов Д М., 2000)

Несмотря на доказанную роль гиперлипидемии в патогенезе атеросклероза, продолжают изучаться и другие механизмы развития атеросклероза, в частности воспалительные (Нагорнев В.А., 2000) В связи с этим важную роль занимает изучение продукции медиаторов воспаления - цитокинов, поддерживающих воспаление в атеросклеротической бляшке и, таким образом, прогрес-сирование заболевания (Ляшенко А А , 2000).

В последние годы в рамках медикаментозного лечения гиперлипидемии большее значение придается статинам, снижающим общий холестерин в среднем на 25-40%, липопротеиды низкой плотности на 25-50% (Вермель А Е, 2002, Ахмеджанов Н М , Деянда Д М , Перова Н В , Оганов Р Г, 2000)

Множество данных о взаимосвязи нарушений липопротеидной системы с нарушенной толерантностью к глюкозе свидетельствуют о повышении относительного риска развития инфаркта миокарда на 26% у больных с нарушенной толерантностью к глюкозе (Арутюнов Г П , 2004,1^ег О , 2001) В связи с этим остается актуальным поиск альтернативных препаратов, влияющих на липид-ный и углеводный обмены В этом плане все большее внимание привлекают бигуаниды, которые, снижая триглицериды в среднем на 28%, холестерин ли-попротеидов низкой плотности — на 18% и повышая холестерин липопротеидов высокой плотности на 12,5%, могут быть альтернативой гиполипидемическим препаратам у лиц с ишемической болезнью сердца (Михин В П , Жукова Л А , Громнацкий Н И , 1998,1лЬЬу Р , 2001)

Современное состояние вопроса о теориях атеросклероза подтверждает актуальность проблемы оптимизации его лечения и послужило основанием проведения данного исследования

Цель исследования: определить взаимосвязь про-, противовоспалительных и гиполипидемических эффектов вазилипа и сиофора при коррекции первичной гиперлипидемии у больных ишемической болезнью сердца с нарушенной толерантностью к глюкозе и разработать рекомендации их дифференцированного применения

Задачи исследования.

1 Изучить динамику цитокинового и липопротеидного спектра крови при 8-недельной коррекций вазилипом у больных ишемической болезнью сердца с нарушенной толерантностью к глюкозе

2 Исследовать возможность 8-недельного влияния сиофора на липопро-теидную систему и цитокиновый статус у больных ишемической болезнью сердца с нарушенной толерантностью к глюкозе

3 Сравнить выраженность гиполипидемического эффекта вазилипа и сиофора у больных ишемической болезнью сердца с нарушенной толерантностью к глюкозе в условиях монотерапии вазилипом и сиофором

4 Определить взаимосвязь между показателями липопротеидного и цитокинового профилей у больных ишемической болезнью сердца с нарушенной толерантностью к глюкозе.

5. Определить альтернативные возможности применения бигуанидов в коррекции липидных нарушений у больных ишемической болезнью сердца с нарушенной толерантностью к глюкозе и оценить прогностическую и патогенетическую значимость определения цитокинов у больных ишемической болезнью сердца с различными типами гиперлипидемии

Научная новизна. На современном методическом уровне впервые определено влияние на липопротеидную систему и цитокиновый профиль вазилипа и сиофора у больных ишемической болезнью сердца с нарушенной толерантностью к глюкозе

Доказана способность вазилипа снижать уровни про- и противовоспалительных цитокинов и способность сиофора уменьшать концентрацию провос-палительных цитокинов

Установлены корреляционные связи между концентрациями холестерина и его подфракций и уровнями провоспалительных цитокинов у больных ише-мической болезнью сердца с нарушенной толерантностью к глюкозе при 8-недельной монотерапии вазилипом и сиофором Изучена возможность применения бигуанидов у больных ишемической болезнью сердца с нарушенной толерантностью к глюкозе при коррекции мягких гиперлипидемий

Практическая значимость. Выявленная в работе липидснижающая активность сиофора у больных ишемической болезнью сердца в сочетании с нарушенной толерантностью к глюкозе с первичной изолированной и сочетанной гиперхолестеринемией позволила применять его в лечении мягких гиперлипидемий при отсутствии возможности использования статинов, что создало эффективную альтернативную возможность одновременной коррекции углеводных и липидтранспортных нарушений, а также иммунных сдвигов Включение в исследование определения цитокинового профиля у больных с ишемической болезнью сердца позволило более полно оценить эффективность патогенетической терапии

Внедрение в практику. Результаты проведенного исследования внедрены и используются в работе кардиологического отделения городской больницы №1 г Курска, Областного госпиталя для ветеранов войн г Белгорода, в лечебной, научной работе кафедры клинической фармакологии Курского государственного медицинского университета

Апробация полученных результатов. Основные положения диссертации представлены на 69-й межвузовской научной конференции студентов и молодых ученых, региональной конференции, посвященной 100-летию со дня рождения профессора Г Е Островерхова (Курск, 2004), 12 Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство», конференции «Успехи современного естествознания» (Москва, 2005), научных конференциях Курского государственного медицинского университета (2006), межкафедральной научно-практической конференции кафедр клинической фармакологии, внутренних болезней № 1, внутренних болезней № 2, пропедевтики внутренних болезней, общей врачебной практи-

ки Курского государственного медицинского университета (23 октября 2006 г) По теме диссертации 4 апреля 2004 года зарегистрирована база данных «Рандомизация по стратификационным признакам»

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 16 работ (в том числе в 1 издании, рекомендованном ВАК)

Основные положения, выносимые на защиту.

1 Фармакотерапия статинами II поколения - дженериками, на примере вазилипа, у больных ишемической болезнью сердца с нарушенной толерантностью к глюкозе характеризуется позитивными сдвигами в цитокиновом статусе значительным уменьшением интерлейкина-1бетга и умеренным уменьшением фактора некроза опухоли альфа и интерлейкина-4

2 В результате 8-неделыюй коррекции сиофором больных ишемической болезнью сердца с нарушенной толерантностью к глюкозе регистрируются сдвиги в липидном и цитокиновом статусах, выразившиеся в статистически значимом снижении уровня общего холестерина, холестерина липопротеидов низкой плотности, триглицеридов, фактора некроза опухоли альфа

3 Установлены прямые корреляционные связи между исходными уровнями общего холестерина, холестерина липопротеидов низкой плотности и обратные между уровнем холестерина липопротеидов высокой плотности и концентрацией интерлейкина-1бетта в крови

4 Сиофор показан у больных ишемической болезнью сердца в сочетании с нарушенной толерантностью к глюкозе для коррекции как углеводных нарушений, так и уровней атерогенных липидов крови

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 131 странице машинописи и состоит из введения, обзора литературы, глав собственных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций Иллюстрирована 15 таблицами и 7 рисунками Библиографический указатель включает 217 литературных источников, в том числе 94 отечественных и 123 зарубежных

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Клиническая характеристика больных

Под наблюдением находились 90 мужчин в возрасте от 40 до 59 лет (52,2 ± 6,8) с ИБС, первичной ГЛП и НТГ

Критерии включения пациентов в исследуемую группу мужчины в возрасте от 40 до 59 лет, стабильная стенокардия напряжения I и II ФК, изолированная и сочетанная ГХС, уровень общего ХС выше 4,5 ммоль/л, уровень ТГ выше 1,7 ммоль/л, уровень ХС ЛНП выше 3,0 ммоль/л, глюкоза в плазме венозной крови натощак не более 7 ммоль/л, а через 2 часа после перорального приема 75 г глюкозы не более 11,1 ммоль/л

Критерии исключения наличие порока сердца, ХСН IIA стадии, инфаркт миокарда сроком до 3 месяцев, нестабильная стенокардия напряжения, мерцательная аритмия, атриовентрикулярная блокада И — III степени, нарушение мозгового кровообращения, сопутствующая патология, требующая постоянной медикаментозной терапии, алкоголизм, заболевания печени, почек, желудочно-кишечного тракта, требующие специального лечения или использования препаратов, способных повлиять на метаболизм липидов

Программа обследования включала: опрос по опроснику ROSE, измерение артериального давления, исследование антропометрических данных, регистрацию электрокардиограммы На основании критериев были сформированы 3 группы вмешательств, одна с диетическим и 2 с фармакологическим вмешательством, сопоставимые между собой по стратификационным признакам В группах с фармакологической коррекцией пациенты получали монотерапию ва-зилипом («KRKA», Словения, 10 мг/сут) и сиофором («Берлин-Хеми», Германия, 500 мг/сут) Выбор диетической или фармакологической коррекции проводился рандомизированным перекрестным плацебо-контролируемым методом

Дизайн исследования (рис 1) предусматривал первичный скрининг больных согласно критериям включения с последующей рандомизацией по стратификационным признакам В течение 6 недель назначалась изолированная гипо-липидемическая диета с фиксированными точками I и II Далее в течение 2 не-

дель проводился плацебо-тест с окончанием в точке III, терапия вазилипом или сиофором в указанных дозах проводилась в течение 4 или 8 недель до достижения критериев прекращения лечения (IV и V точки соответственно) После прекращения лечения в течение 4 и 8 недель проводился контроль клинического и биохимического статуса пациентов (VI и VII точки соответственно)

/ ö / за / « / н Вазилип 10 мг/сут Отмена щ епарата Вазилип 10 мг/суг Отмена ipenapara

я •=Я а п о\ о Сиофор 00 мг/суг Отмена п} ) епарата j / u 500 мг/сут Отмена ipenapaTa

\ о н Д V Е Т 0 Т Е Р А П 1 Я

I 11 III IV V VI VII IV V VI VII

нелели 6 8 12 16 20 24 12 16 20 24

Рис. 1. Дизайн исследования.

Протокол исследования. В течение первых 6 недель наблюдения отменялись препараты, способные повлиять на липидный обмен, и проводилась только диетотерапия В последующие 2 недели в группах вмешательства осуществлялся плацебо-тест. Монотерапия начиналась с 9 недели наблюдения в суточной дозе вазилипа 10 мг и сиофора — 500 мг и продолжалась в течение 8 недель. В последующие 8 недель осуществлялась отмена препарата Контрольное обследование больных при всех режимах коррекции проводилось I -перед гиполипидемической диетой, II - начало плацебо-теста, III - после курса плацебо, IV - после 4 недель диеты или фармакотерапии, V - после 8 недель диеты или фармакотерапии, VI - через 4 недели после отмены, VII - через 8 недель после отмены препарата В контрольные сроки всем больным проводили

биохимические исследования: билирубин и его фракции, AJIT, ACT, общий белок и его фракции, мочевина, креатинин, мочевая кислота, К, Na, сахар крови, определение концентрации цитокинов в сыворотке крови (непосредственно до начала фармакотерапии - III точка и по ее окончании - V точка), а также полное клиническое обследование

Методы исследования: содержание в сыворотке крови ХС определялось энзиматическим методом с использованием набора «Олвекс-диагностикум» г Санкт-Петербург ХС ЛВП оценивали тем же методом после предварительной марганцево-гепариновой преципитации. Содержание ТГ сыворотки крови определяли энзиматическим колориметрическим методом с помощью наборов фирмы "Vital Diagnostics", г. Санкт-Петербург Содержание ХС ЛОНП и ХС ЛНП определяли расчетным путем по формулам Фридвальда [Чиркин А А , Доценко Э А , Юпатов Г И, 2003] Определение глюкозы в крови проводили глюкозооксидазным методом (ООО «Фармацевтика и клиническая диагностика, Россия). Концентрацию цитокинов в сыворотке крови определяли иммуно-ферментным методом на наборах фирмы «Протеиновый контур» (г Санкт-Петербург) - для ФНОа, IL-10, IL-4 в соответствии с прилагаемыми инструкциями, с последующей спектрофотометрической оценкой и расчетом концентрации с помощью программы «Statgrapfics» Статистическая обработка данных проводилась методами параметрической статистики В случае количественных показателей с распределением, отличным от нормального, применяли непараметрические методы анализа Для оценки влияния различных факторов на исследуемые параметры использовали дисперсионный анализ

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Динамика показателей липопротеидной системы, углеводного обмена и цитокинового статуса у больных ИБС с НТГ при диетотерапии

Исследование нарушений в липопротеидной системе, цитокиновом статусе и углеводном профиле проводилось у 90 больных, из них у 29 человек была зарегистрирована изолированная ГХС, у 37 человек - изолированная ГТГ и у 24 человек - сочетанная ГХС Анализ исходных показателей липопротеидной системы, цитокинового профиля в этой группе показал, что при изолированной ГХС базальный уровень ХС составлял 5,47±0,52 ммоль/л, ХСЛНП -3,57±1,26 ммоль/л, ТГ - 1,52±0,38 ммоль/л, ХС ЛВП - 1,21±0,37 ммоль/л Исходные показатели цитокинового статуса характеризовались следующими значениями ФНОа- 203,3 пк/мг, ИЛ-1/3- 117,5 пк/мг, ИЛ-4 - 105,3 пк\мг

При изолированной ГТГ базальные уровни ЛП были следующими ХС -4,95±1,45 ммоль/л, ХС ЛНП - 3,06±1,18 ммоль/л, ТГ - 1,86±0,46 ммоль/л, ХС ЛВП - 1,08±0,24 ммоль/л, а исходные показатели цитокинового статуса составили ФНОа- 65,4 пк/мг, ИЛ-1/3- 60,8 пк/мг, ИЛ-4 - 115,1 пк/мг

При проведении диетотерапии, как изолированного способа вмешательства, статистически значимых изменений базальных уровней липидных показателей и цитокинов при изолированной и сочетанной ГХС выявлено не было Однако в процессе диетотерапии произошло статистически достоверное снижение глюкозы на 15,8%, при исходном показателе глюкозы в группе -6,43±1,67 ммоль/л.

Таким образом, полученные данные об изменениях показателей липидно-го, углеводного и цитокинового обменов не позволили сделать заключение о выраженной эффективности диетического метода коррекции В связи с этим отсутствие достаточного гиполипидемического эффекта при длительном диетическом вмешательстве обусловило дальнейшую тактику применения гиполи-пидемических препаратов - статинов II поколения — дженериков (вазилипа)

Динамика показателей липидного, углеводного обменов и цитокинового статуса под влиянием монотерапии вазилипом у больных ИБС с НТГ

У больных, страдающих ИБС в сочетании с НТГ, применение вазилипа в суточной дозе 10 мг/сут привело к развитию выраженного антиатерогенного эффекта, достигшего наибольшей степени к концу 8 недели фармакотерапии В данную группу были включены пациенты, у которых при изолированной ГХС базальный уровень ХС составил в среднем 6,64±1,86 ммоль/л, ХСЛНП -4,64±2,06 ммоль/л, ТГ - 1,72±0,61 ммоль/л ХС ЛВП - 1,14±0,33 ммоль/л, ФНОа- 303,4 пк/мг, ИЛ-1/3 -248,2 пк/мг, ИЛ-4 - 140,1 пк/мг

К 8 неделе (визит 5) фармакотерапия вазилйпом в дозе 10 мг/сут в группе больных с изолированной ГХС приводила к снижению содержания ХС в сыворотке крови в среднем на 27,6%, содержания ХС ЛНП - на 29,4%, содержания ТГ - на 18,2%, уровень ХС ЛВП повысился на 19,2% (табл 1)

Таблица 1

Показатели липопротеидной системы у больных ИБС с НТГ при изолированной ГХС в процессе 8-недельной фармакотерапии вазилипом (п=10)

Показатели (ммоль/л) Сроки наблюдения Р

Визит 1 Визит 3 Визит 5 Визит 7 1-3 3-5 3-7 5-7

ХС 6,64±1,86 6,21 ±1,63 4,81±0,97 5,78±0,99 нд *** * ***

ТГ 1,72±0,61 1,70±0,44 1,58±0,45 1,69±0,49 нд *** *** *♦*

ХС ЛНП 4,64±2,06 4,16±1,78 3,18±1,06 3,61±1,16 нд *** * ***

ХС ЛОНП 0,8б±0,29 0,80±0,20 0,54±0,16 0,68±0,15 нд *** ** **»

ХС ЛВП 1,14±0,33 1,25±0,39 1,41 ±0,46 1,29±0,40 нд *** ** ***

ИА 5,71 ±4,36 4,56±3,13 1,82±0,85 3,19±1,99 нд *** ** ***

Примечание * - р <0,05, ** -р<0,01, *** -р< 0,001

Противовоспалительный эффект вазилипа в группе больных с изолированной ГХС выразился в статистически достоверном снижении ФНОа на 30,5%, ИЛ-1/3 - 49,4%, ИЛ-4 - 32,5%

Базальные уровни показателей липидного, углеводного обменов и цито-кинов у пациентов с изолированной ГТГ были следующими ХС - 5,13±1,74 ммоль/л, ХС ЛНП - 3,21 ±0,41 ммоль/л, ТГ - 1,94±0,63 ммоль/л, ХС ЛВП -

1,04±0,27 ммоль/л, ФНОа - 178,0 пк/мг, ИЛ-1 ¡3 - 161,9 пк/мг, ИЛ-4 -189,5 пк/мг. •

При изолированной ГТГ 8-недельная фармакотерапия вазилипом привела к снижению ЛП на следующие величины: уровень ХС снизился в среднем на 14,3%, уровень ХС ЛНП - на 23,7%, уровень ТГ - на 19,%, а уровень ХС ЛВП повысился на 16,2%. Помимо гиполипидемического эффекта в группе больных с изолированной ГТГ отмечен противовоспалительный эффект вазилипа, который характеризовался снижением концентраций цитокинов: ФНОа на 30,3%, ИЛ-1/3 - 36,4%, ИЛ-4 - 22,0% (рис. 2).

Цитокины

ИЛ-4

ИЛ-1/?

ФИО»

О 50 100 150 200 250 300 350 400

а до лечения В после лечения

Рис. 2. Динамика цитокинового статуса при изолированной ГТГ у больных ИБС с НТГ при 8-недельной фармакотерапии вазилипом. Примечание: * - р < 0,05; ** - р < 0,01

Пациенты с сочетанной ГХС, включенные в группу 8-недельной фармакотерапии вазилипом имели следующие исходные значения ЛП и цитокинов: ХС - 6,24±1,94 ммоль/л, ХС ЛНП - 4,35±1,96 ммоль/л, ТГ - 1,87±0,65 ммоль/л, ХС ЛВП - 1,04±0,27 ммоль/л, ФНОа - 334,0 пк/мг, ИЛ-1/3-361,9 пк/мг, ИЛ-4 -

172,3 пк/мг Базальный уровень глюкозы в данной группе фармакологического вмешательства составил 7,02±1,78 ммоль/л

Анализ показателей липопротеидной системы и цитокинового профиля у лиц с сочетанной ГХС выявил следующие изменения содержание ХС снизилось в среднем на 17,7%, содержание ХС ЛНП - на 24%, содержание ТГ - на 12,3%, а уровень ХС ЛВП повысился на 12,7% Содержание в сыворотке крови некоторых цитокинов также уменьшилось ФНОа на 25,0%, ИЛ-1/3 - 33,2%, ИЛ-4 - 23,3%, а содержание глюкозы на фоне приема вазилипа в течение 8 недель снизилось на 17,3%

Необходимо отметить, что при 8-недельной отмене препарата в группе больных не регистрировалось статистически достоверных изменений в липид-ном, цитокиновом статусе

Проанализировав динамику липидтранспортных нарушений, изменений в цитокиновом статусе и углеводном обмене у больных ИБС представилось интересным изучить возможность влияния бигуанида III поколения - сиофора на те же параметры, как альтернативный путь коррекции ГЛП при НТГ

Динамика показателей липопротеидной системы, углеводного обмена и цитокинового статуса под влиянием монотерапии сиофором у больных

ИБС с НТГ

В группу фармакотерапии сиофором при изолированной ГХС были включены пациенты с базальным уровнем ЛП ХС - 6,41±1,67 ммоль/л, ХС ЛНП - 4,4±ммоль/л, ТГ - 1,69±0,58 ммоль/л, ХС ЛВП - 1,25±0,44 ммоль/л и ба-зальными уровнями цитокинов ФНОа - 300,2 пк/мг, ИЛ-1/3 - 212,7 пк/мг, ИЛ-4 - 129,7 пк/мг

Применение сиофора в дозе 500 мг/сут в течение 8 недель при изолированной ГХС способствовало снижению содержания ХС в сыворотке крови на 8,5%, содержания ХС ЛНП - на 6,2%, содержания ТГ - на 13,7% и повышению уровня ХС ЛВП на 7,9% Противовоспалительный эффект сиофора характеризовался статистически значимым снижением ФНОа на 33,0% Изменения уров-

ней других цитокинов оказались статистически недостоверными, что наглядно продемонстрировано на рисунке 3.

Цитокины

ПК/МГ

Н до лечения □ после лечения

ИЛ-4

ИЛ-1/5

ФНОа

129,7

212,7

3,4

300,2

Рис. 3. Динамика цитокинового статуса при изолированной ГХС у больных ИБС с НТГ при 8-недельной фармакотерапии сиофором. Примечание: * - р < 0,05; ** - р < 0,01

В группу с изолированной ГТГ были включены пациенты со следующими исходными показателями липопротеидной системы: ХС - 5,14±0,84 ммоль/л, ХС ЛНП - 3,06±1,76 ммоль/л, ТГ - 2,09±0,80 ммоль/л, ХС ЛВП - 1,13± 0,36 ммоль/л и исходными показателями цитокинов: ФНОа - 117,7 пк/мг, ИЛ-1/3- 122,5 пк/мг, ИЛ-4 - 139,4 пк/мг.

При изолированной ГТГ уровень ФНОа снизился на 30,2%, а изменения уровней ИЛ-1/3 и ИЛ-4 не достигли статистической значимости. В отличие от показателей цитокинового статуса изменения показателей липопротеидной системы были наиболее значимыми, так, например, содержание ХС снизилось на 8,2%, а содержание ХС ЛНП - на 6,7%, содержание ТГ - на 25,9%, а уровень

ХС ЛВП повысился на 5,7% Все результаты оказались статистически достоверными (табл 2)

Таблица 2

Показатели липопротеидной системы у больных ИБС с НТГ при изолированной ГТГ в процессе 8-недельной фармакотерапии сиофором (п=13)

Показатели (ммоль/л) Сроки наблюдения э

Визит 1 Визит 3 Визит 5 Визит 7 1-3 3-5 3-7 5-7

ХС 5,14±0,84 5,09±1,82 4,85±0,72 5,08±0,81 нд нд нд **

ТГ 2,09±0,80 2,05±0,77 1,55±0,69 1,66±0,56 нд *** *** ***

ХС ЛНП 3,06±1,76 3,0±1,73 2,81 ±1,54 3,29±1,02 НД нд нд **

ХС лонп 0,95±0,37 0,93±0,34 0,70±0,24 0,75±0,25 нд * *** **

ХС ЛВП 1,13±0,36 1,16±0,37 1,34±0,35 1,04±0,31 нд нд нд *

ИА 4,14±2,35 4,09±2,26 3,85±1,89 4,08±2,25 нд ** нд

Примечание * - р < 0,05, ** - р < 0,01, *** - р < 0,001

Полученные данные о базальных уровнях ЛП в группе фармакотерапии сиофором при сочетанной ГХС показали, следующее содержание искомых показателей в сыворотке крови ХС - 6,37±1,69 ммоль/л, ХС ЛНП - 4,03± 1,80 ммоль/л, ТГ - 1,98±0,74 ммоль/л, ХС ЛВП - 1,44±0,39 ммоль/л и цитоки-нов ФНОа - 325, 5 пк/мг, ИЛ-1/3- 348,2 пк/мг, ИЛ-4 - 144,5 пк/мг А исходный показатель глюкозы в сыворотке больных в группе фармакотерапии сиофором составлял 7,05±1,83 ммоль/л

Липопротеидный спектр сыворотки крови в группе больных с сочетанной ГХС характеризовался снижением уровня ХС на 6,6%, а уровня ХС ЛНП - на 5,3%, уровня ТГ - на 22,3% и повышением уровня ХС ЛВП на 7,8%

Анализ показателей цитокинового статуса выявил изменение ФНОа на 25,2% Изменения уровней других цитокинов были аналогичными, как у пациентов с изолированной ГХС и ГТГ

Уровень глюкозы крови в период 8-недельного применения сиофора достоверно снизился с 7,05±0,39 ммоль/л до 5,03±0,97 ммоль/л (рш.у<0,001) и сохранялся в течение 8 недель после отмены сиофора, что составляет наибольший процент снижения уровня глюкозы по сравнению с группами, где проводилась изолированная диетотерапия и изолированная фармакотерапия вазилипом

Выявленные изменения липидных показателей при фармакотерапии сио-фором у лиц с различными типами ГЛП продемонстрировали наличие отчетливого влияния препарата на липопротеидную систему. Наибольшая степень влияния выразилась в снижении ТГ и ХС ЛОНП Изменения в цитокиновом статусе сопровождались снижением ФНОа при изолированной ГХС на 33%

Корреляционные взаимоотношения показателей липопротеидной системы, углеводного обмена и цитокинового статуса

Использование дисперсионного анализа в группе всех больных, включенных в исследование, позволило оценить влияние на степень изменения показателей липидного и углеводного обменов, ФНОа, ИЛ-1/3, ИЛ-4 таких факторов, как тип ГЛП, ФК стенокардии, характер проводимой терапии, наличие АГ

Наличие различных исходных типов ГЛП обусловливало достоверное влияние на степень снижения ХС (Р=4,51, р<0,05 - для изолированной и соче-танной ГХС, а также сочетанной ГХС и изолированной ГТГ), ХС ЛОНП и ТГ (Р=9,91, р<0,01 - для изолированной ГХС и ГТГ) Кроме того, тип ГЛП определял выраженность изменения ИЛ-1/3 (Р=5,21, р<0,05 - для изолированной и сочетанной ГХС, Р=4,36, р<0,05)

Характер коррекции ГЛП определял значимость динамики показателей липидтранспортной системы, выражавшейся в том, что назначение медикаментозной коррекции ГЛП в сравнении с диетическими мероприятиями обусловливало достоверное влияние на сравнение степени (Д%) ХС (Р=11,4, р<0,01 -для диетотерапии и коррекции вазилипом; Р=5,66, р<0,05 - для диетотерапии и коррекции сиофором), Д% ХС ЛОНП и ТГ (Р=14,8, р<0,001 - для диетотерапии и коррекции вазилипом, Р=11,8, р<0,01 - для диетотерапии и коррекции сиофором), Д% ХС ЛВП (Р=5,70, р<0,05 - для диетотерапии и коррекции вазилипом), Д%ИА (Р=17,8, р<0,001 - для диетотерапии и коррекции вазилипом, Р=13,2, р<0,001 - для диетотерапии и коррекции сиофором) Среди показателей цитокинового спектра, зависимой от характера терапии была только динамика ИЛ-

1/8 (Р=5,21, р<0,05 - для диетотерапии и коррекции вазилипом, Р=4,36, р<0,05 для диетотерапии и коррекции сиофором)

Сравнение степени (Д%) изменения исследуемых параметров в период с 3-го по 5-й визиты между группами с различными вариантами коррекции ГЛП выявило существенное превосходство фармакологического метода вмешательства над диетотерапией во влиянии на показатели липидного и углеводного обменов Статистически значимых различий в отношении показателей цитокино-вого профиля между исследуемыми группами не зарегистрировано

Корреляционные связи между исходным уровнем исследуемых показателей и степенью их изменения в процессе терапии оценивались как по всей совокупности больных, так и раздельно по группам в зависимости от типа терапевтического вмешательства (табл 3)

Сильной степени взаимосвязи были получены между значениями в период до начала монотерапии и степенью изменения четырех показателей липид-транспортной системы - ХС, ХС ЛНП, ХС ЛВП, ИА (период окончания 8 недель фармакологического лечения), причем эти взаимосвязи прослеживались как при анализе всех включенных в работу пациентов, так и в группах с различными вариантами коррекции ГЛП

Уровень глюкозы в период до начала фармакологического вмешательства коррелировал со степенью снижения данного показателя в период окончания 8 недель монотерапии (г=0,49, р<0,001, п=90). Корреляция значений цитокинов в те же периоды посещений была следующей: для ИЛ-1/3- г=0,59, р<0,001, для ФНОа- г=0,42, р<0,01 и для ИЛ-4 - г=0,32, р<0,05

Анализ корреляционных отношений между исходными значениями всех изучаемых параметров выявил следующие связи уровни ХС и ХС ЛНП связаны с величиной содержания глюкозы крови (г=0,41, р<0,01 и 1=0,36, р<0,05 соответственно) и ИЛ-1/3 (г=0,36, р<0,05 и г=0,46, р<0,01 соответственно), ХС ЛВП и И А коррелировали с уровнем ИЛ-10 (г=-0,42, р<0,01 и г=0,60, р<0,001, соответственно)

Таблица 3

Взаимосвязь между исходным уровнем и степенью изменения показателей

липидного обмена

Показатели д%хс д%хслнп Д%ХСЛВП Д%ИА

ХС Все больные 0,44*** 0,30**

Диета 0,57**

Вазилип 0,60*** 0,37**

Сиофор

ХС ЛНП Все больные 0,38*** 0,39***

Диета 0,58**

Вазилип 0,55***

Сиофор

ХС ЛВП Все больные 0,21* -0,349***

Диета 0,47*

Вазилип -0,63***

Сиофор -0,55**

ИА Все больные 0,32** 0,65*** 0,30**

Диета 0,76***

Вазилип 0,70*** 0,43*

Сиофор д зу***

Примечание *-0,05 **-0,01 *** - 0,001

Таким образом, исходный тип ГЛП и вариант ее коррекции являются предикторными факторами, определяющими выраженность изменений ряда параметров липидного и цитокинового профилей. Использование медикаментозного вмешательства является дифференцирующим фактором, усиливающим выраженность гиполипидемического, гипогликемического и противовоспалительного эффектов у больных ИБС с НТГ Выраженность динамики основных параметров липидного, углеводного и цитокинового обменов детерминируется исходным уровнем этих показателей Отмечается корреляционная связь сред-

ней силы между некоторыми значениями показателей липидного и цитокиново-го профилей у больных ИБС с НТГ

ВЫВОДЫ

1 У больных ишемической болезнью сердца в сочетании с нарушенной толерантностью к глюкозе выявлено увеличение уровней воспалительных ци-токинов ФНОа - при изолированной ГХС, ИЛ-4 - при изолированной ГТГ и повышенный уровень ИЛ-1/3 - при сочетанной ГХС

2 8-недельное немедикаментозное лечение гиполипидемической диетой у больных ишемической болезнью сердца с нарушенной толерантностью к глюкозе не привело к значимому улучшению показателей липидного, углеводного и цитокинового обменов

3 Монотерапия вазилипом в дозе 10 мг/сут у больных ишемической болезнью сердца с нарушенной толерантностью к глюкозе в течение 8-недель привела к снижению уровня ИЛ-1/3 на 54,9%, уменьшению содержания ХС на 18,6%, содержания ХС ЛНП - на 27,5% и повышению концентрации ХС ЛВП -на 15,2%

4 Применение в течение 8 недель сиофора в дозе 500 мг/сут у больных ишемической болезнью сердца с нарушенной толерантностью к глюкозе привело к снижению уровня ТГ на 17,9%, ХС - на 14,1%, ХС ЛНП - на 12,9%, ФНОа в среднем - на 50% и повышению ХС ЛВП - на 12,4%

5 У больных ишемической болезнью сердца с нарушенной толерантностью к глюкозе, как при изолированной, так и при сочетанной ГХС установлены прямые корреляционные связи между содержанием ХС, ХС ЛНП и глюкозой, ИЛ-1/3 и обратные - между уровнем ХС ЛВП, ИА и концентрацией ИЛ-1/3, что указывает на взаимосвязь нарушений липидного, углеводного обменов и признаков воспаления

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 Позитивное влияние сиофора на содержание ТГ, ХС ЛНП, ХС ЛВП, ФНОа позволяет рекомендовать его больным ишемической болезнью сердца с нарушенной толерантностью к глюкозе в дозе 500 мг/сут в качестве альтернативной возможности коррекции мягкой гиперлипидемии

2 С целью более полной оценки характера течения атеросклероза и эффективности фармакологической коррекции гиперлипидемии целесообразно в крупных лечебных учреждениях определять содержание воспалительных цито-кинов ИЛ-1/3, ИЛ-4, ФНОа.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 Маль, Г С Роль метаболических эффектов сиофора во вторичной профилактике ИБС /ГС Маль, О В Полякова И Материалы конгр • Кардиология: эффективность и безопасность диагностики и лечения -М,2001 -С. 212

2. Маль, Г С Альтернативные возможности бигуанидов у больных ИБС с гипертриглицеридемией и нарушенной толерантностью к глюкозе / ГС. Маль, О В Полякова // Материалы Второй Всерос конф • профилактическая кардиология - Саратов, 2002 - С 93-94

3 Полякова, OB. Бигуаниды - альтернатива гиполипидемической коррекции первичной гиперлипидемии при ИБС / О В Полякова // Сб. работ 68-й итоговой науч. сес КГМУ и отд. медико-биолог. наук Центр -Чернозем, науч. центра РАМН -4 2 - Курск, 2002. - С 73-74

4 Маль, Г С К вопросу об эффективности сиофора у больных ИБС с гипертриглицеридемией и нарушенной толерантностью к глюкозе /ГС Маль, О В Полякова // Актуальные вопросы научно-практической медицины - Орел, 2002 -Вып 6 - С 843-848

5 Маль, Г С Сравнительная эффективность метформина у больных ИБС с нарушенной толерантностью к глюкозе при первичной и вторичной гипер-триглицеридемиях /ГС Маль, Т Н. Малородова, О В Полякова // Успехи соврем естествознания - М , 2003 - № 1 - С 49-53

6 Маль, Г С Бигуаниды III поколения - альтернатива гиполипидемической коррекции ишемической болезни сердца с нарушенной толерантностью к глюкозе /ГС Маль, Т Н Малородова, О В Полякова // Материалы конгр . от исследований к стандартам лечения - М , 2003 - С. 201

7 Полякова, О В Современные направления тактики использования бигуанидов при ИБС с нарушением толерантности к глюкозе / О В Полякова //

Сб. тез к науч.-практ конф молодых ученых актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины. - СПб , 2003 - С 7-8

8 Полякова, О В Бигуаниды - альтернатива гиполипидемической коррекции первичной гиперлипидемии при ИБС / О В Полякова, М Е Клеткин // Материалы 68-й межвуз науч. конф студентов и молодых ученых. - Курск, 2003 - Ч 2 - С 33-34

9 Маль, Г.С Особенности липопротеидного спектра сыворотки крови в условиях длительной коррекции гиперлипидемий статинами /ГС Маль, О В Полякова, Ю А Желтиков // Сб науч работ Естествознание и гуманизм -Т. 2, № 3 - Сибирь, 2004 - С 328

10. Маль, Г С Сравнительная эффективность 24-недельной коррекции ва-зилипом в группе больных ИБС с сочетанной гиперхолестеринемией с учетом факторов риска /ГС Маль, О В Полякова, В В Лисицин // Тез 1 конф «Качественное использование лекарств и фармаконадзор» с международным участием -Казань,2005 -С 177

11 Полякова, О В. Влияние гиполипидемической терапии статинами на липидный профиль больных ишемической болезнью сердца / О В Полякова // Юбилейная межвуз науч конф. студентов и молодых ученых, посвящ 70-летию КГМУ -Ч 1 - Курск, 2005. - С. 204.

12 Полякова, О.В Современные возможности достижения целевых уровней подклассов холестерина у больных ИБС при фармакотерапии статинами / Г.С. Маль, О В. Полякова, В В. Алыменко и др // Науч тр VI Междунар науч -практ конф «Здоровье и образование в XXI веке» - М , 2005 - С 315.

13. Полякова, О.В. Динамика уровней провоспалительных и противовоспалительных цитокинов под влиянием сиофора и вазилипа у больных ИБС с нарушенной толерантностью к глюкозе / О В Полякова // Сб тр 71-й науч конф КГМУ и сес Центр -Чернозем науч центра РАМН - Т 2 - Курск, 2006 - С 53-54

14 Полякова, О В Стратегическая направленность терапии статинами и бигуанидами при ишемической болезни сердца / О В Полякова // Сб тр. науч конф КГМУ «Молодежная наука и современность» -41- Курск, 2006 -С 230

15 Возможности коррекции цитокинового профиля статинами и бигуанидами у больных ишемической болезнью сердца с нарушенной толерантностью к глюкозе / Н Г Филиппенко, Г.С. Маль, О.В. Полякова, М А Алыменко//Науч .-мед. вестник Центр. Чернозем.—2006 -№24. -С 101-107

16 Прогивовоспалительные и гиполипидемические эффекты вазилипа и сиофора в терапии больных ишемической болезнью сердца в сочетании с нарушенной толерантностью к глюкозе / Н Г Филиппенко, Г С Маль, О В Полякова // Кубанский науч-мед вестник - 2006 - № 10(91) -С 107-111

глп гтг гхс

ИБС ИЛ-1(3 ИЛ-4

нтг тг

ФК

ФНОа

ХС

ХС лвн ХС лнп ХС лонп ХСН

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

гиперлипидемия гипертриглицеридемия гиперхолестеринемия ишемическая болезнь сердца интерлейкин-1бетга интерлейкин-4

нарушение толерантности к глюкозе триглицериды

функциональный класс стенокардии фактор некроза опухоли альфа холестерин

холестерин липопротеидов высокой плотности холестерин липопротеидов низкой плотности холестерин липопротеидов очень низкой плотности хроническая сердечная недостаточность

Лицензия ЛР № 020862 от 30 04 99 г Сдано в набор 22 11 2007 г Подписано в печать 23 11 2007 г Формат 30х42'/8 Бумага офсетная Гарнитура Times New Rom Печать офсетная Уел печ л 1,0 Тираж 100 экз Заказ № 20А Издательство Курского государственного медицинского университета 305041, г Курск, ул К Маркса, 3

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ

В настоящее время атеросклероз коронарных артерий и его осложнения являются основной причиной смерти в индустриально развитых странах [2]. По оценкам Всемирной организации здравоохранения ежегодно в мире от сердечно-сосудистых заболеваний погибают более 17 миллионов человек, из них от ишемической болезни сердца - более 7 миллионов [3]. В России из-за болезни системы кровообращения умирает 1,3 миллиона человек, что составляет 54% от всех случаев смерти. На долю ишемической болезни сердца приходится 46,9% [2,4].

Риск развития сердечно-сосудистых заболеваний и их осложнений усиливается по мере увеличения числа и выраженности провоцирующих факторов. С одной стороны, роль нарушений липидного обмена в развитии атеросклероза не вызывает сомнений, а, с другой стороны, их определение способствует более точной оценке риска развития сердечно-сосудистых заболеваний [5,213].

Принимая во внимание то, что гиперлипидемия является главным провоцирующим фактором, ее последствия и осложнения служат ведущей причиной смертности населения. На протяжении более чем 70 лет отмечалось прогрессирующее учащение и отягощение проявлений атеросклероза и их «омоложение». Только в 80-х годах прошлого столетия эту тенденцию удалось несколько переломить благодаря успехам в изучении факторов опасности и рационально организованной профилактике [5].

В число, так называемых, факторов оценки опасности гиперлипидемии сейчас включают ряд показателей, таких как повышение общего холестерина, холестерина липопротеидов низкой и очень низкой плотности и снижение холестерина липопротеидов высокой плотности. Значимость холестерина липопротеидов высокой плотности как фактора противодействующего развитию атеросклероза очень велика. Так, по данным результатов 4-х больших эпидемиологических исследований сделано заключение, что повышение холестерина липопротеидов высокой плотности на 1 мг/дл сопряжено со снижением риска сердечно-сосудистых заболеваний на 1,9 — 2,9% [6,206].

В структуре же смертности от сердечно-сосудистых заболеваний на долю ишемической болезни сердца приходится у мужчин - 60%, а у женщин - 41%, что лишний раз доказывает большую распространенность сердечно-сосудистых заболеваний среди мужчин [2].

В крупных эпидемиологических исследованиях была обнаружена отчетливая корреляция между концентрацией холестерина в крови и уровнем смертности от ишемической болезни сердца. Однако, несмотря на доказанную роль гиперлипидемии в патогенезе атеросклероза, продолжают изучаться и другие механизмы развития, прогрессирования и осложнений атеросклероза. Важным и доказанным элементом патогенеза как самого атеросклероза, так и проявлений ишемической болезни сердца являются изменения системы иммунитета [56].

В настоящее время все большее признание исследователей завоевывает воспалительная теория атеросклероза [57,183]. Полагают, что наличие воспалительных изменений в атеросклеротической бляшке делает ее уязвимее и повышает риск разрыва. В связи с этим важную роль занимает изучение продукции основных медиаторов воспаления - цитокинов. Цитокины являются посредниками межклеточных взаимодействий, поддерживают системное воспаление в атеросклеротической бляшке и, таким образом, прогрессирование заболевания [48].

Частота фатальных сердечно-сосудистых осложнений, в основе которых лежит гиперлипидемия, продолжает оставаться ведущей причиной смертности от сердечно-сосудистых заболеваний [34,181]. Надежды на коренное изменение этой неблагоприятной ситуации связываются с разработкой новых стратегий фармакотерапии.

В последние годы в рамках медикаментозной коррекции гиперлипидемии все большее значение придается статинам [10,188]. Регулярный прием статинов в течение 5-6 лет приводит к стабильному снижению общего холестерина на 25-40% и холестерина липопротеидов низкой плотности на 25-50% [15]. Что же касается отношения холестерина липопротеидов низкой плотности к холестерину липопротеидов высокой плотности, то оно снижалось на 50% [15]. В целом фармакотерапия статинами уменьшала число смертельных исходов от ишемической болезни сердца на 24-42% [15,217].

За последние годы получено множество данных о взаимосвязи липид-транспортных нарушений и нарушенной толерантности к глюкозе. Такое сочетание повышает относительный риск развития инфаркта миокарда на 26%, инсульта - на 69% [7,151]. Еще в 1997 году исследовательская группа, изучавшая риск прогрессии ишемической болезни сердца, пришла к выводу, что риск развития ишемической болезни сердца у пациентов с нарушенной толерантностью к глюкозе повышается в 3 раза [1].

Больные с нарушенной толерантностью к глюкозе имеют высокий риск развития ишемической болезни сердца и инсульта вследствие частого наличия таких факторов, как повышенное содержание липидов и липопротеидов в крови, сочетающееся с низким содержанием «полезного» холестерина [25]. Поэтому лечение таких пациентов должно быть направлено на предотвращение развития сердечно-сосудистой смертности и сахарного диабета.

В связи с этим остается актуальным поиск альтернативных препаратов, влияющих на липидный и на углеводный обмены. В настоящее время в этом плане, все большее внимание, привлекают бигуаниды, которые, снижая тригли-цериды на 28%, холестерин липопротеидов низкой плотности на 18%) повышают холестерин липопротеидов высокой плотности, на 17,5% и могут быть альтернативой гиполипидемическим препаратам [54,152],

Современные представления о воспалительной теории атеросклероза привлекают внимание к тому, что коррекция гиперлипидемии должна учитывать динамику цитокинового профиля в процессе лечения, что делает необходимым изучение взаимосвязи противовоспалительного и гиполипидемического эффектов при коррекции гиперлипидемии у больных ишемической болезнью сердца в сочетании с нарушенной толерантностью к глюкозе.

Все изложенное подтверждает актуальность проблемы, и послужило основанием проведения данного исследования.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Определить взаимосвязь про-, противовоспалительных и гиполипидеми-ческих эффектов вазилипа и сиофора при коррекции первичной гиперлипидемии у больных ишемической болезнью сердца с нарушенной толерантностью к глюкозе и разработать рекомендации их дифференцированного применения.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Изучить динамику цитокинового и липопротеидного спектра крови при 8-недельной коррекции вазилипом у больных ишемической болезнью сердца с нарушенной толерантностью к глюкозе.

2. Исследовать возможность 8-недельного влияния сиофора на липопро-теидную систему и цитокиновый статус у больных ишемической болезнью сердца с нарушенной толерантностью к глюкозе.

3. Сравнить выраженность гиполипидемического эффекта вазилипа и сиофора у больных ишемической болезнью сердца с нарушенной толерантностью к глюкозе в условиях мототерапии вазилипом или сиофором. и

4. Определить взаимосвязь между показателями липопротеидного и цито-кинового профилей у больных ишемической болезнью сердца с нарушенной толерантностью к глюкозе.

5. Определить альтернативные возможности применения бигуанидов в коррекции липидных нарушений у больных ишемической болезнью сердца с нарушенной толерантностью к глюкозе и оценить прогностическую и патогенетическую значимость определения цитокинов у больных ишемической болезнью сердца с различными типами гиперлипидемии.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Фармакотерапия статинами II поколения - дженериками, на примере вазилипа, у больных ишемической болезнью сердца с нарушенной толерантностью к глюкозе характеризуется позитивными сдвигами в цитокиновом статусе: значительным уменьшением интерлейкина-1бетта и умеренным уменьшением фактора некроза опухоли альфа и интерлейкина-4.

2. В результате. 8-недельной коррекции сиофором больных ишемической болезнью сердца с нарушенной толерантностью к глюкозе регистрируются сдвиги в липидном и цитокиновом статусах, выразившиеся в статистически значимом снижении уровня общего холестерина, холестерина липопротеидов низкой плотности, триглицеридов, фактора некроза опухолей альфа.

3. Установлены прямые корреляционные связи между исходными уровнями общего холестерина, холестерина липопротеидов низкой плотности и обратные связи между уровнем холестерина липопротеидов высокой плотности и концентрацией интерлейкина-1бетта в крови.

4. Сиофор показан у больных ишемической болезнью сердца в сочетании с нарушенной толерантностью к глюкозе для коррекции как углеводных нарушений, так и уровней атерогенных липидов крови.

НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ На современном методическом уровне впервые изучено влияние на липо-протеидную систему и цитокиновый профиль вазилипа и сиофора у больных ишемической болезнью сердца с нарушенной толерантностью к глюкозе.

Доказана способность вазилипа снижать уровни про- и противовоспалительных цитокинов и способность сиофора уменьшать концентрацию провос-палительных цитокинов.

Установлены корреляционные связи между концентрациями холестерина и его подфракций и уровнями провоспалительных цитокинов у больных ишемической болезнью сердца с нарушенной толерантностью к глюкозе при 8-недельной монотерапии вазилипом и сиофором. Изучена возможность альтернативного использования бигуанидов III поколения у больных ишемической болезнью сердца в сочетании с нарушенной толерантностью к глюкозе.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Выявленная в работе липидснижающая активность сиофора у больных ишемической болезнью сердца в сочетании с нарушенной толерантностью к глюкозе с первичной изолированной и сочетанной гиперхолестеринемией позволила применять его в лечении мягких гиперлипидемий при отсутствии возможности использования статинов, что создало эффективную альтернативную возможность одновременной коррекции углеводных и липидтранспортных нарушений, а так же иммунных сдвигов. Включение в исследование определения цитокинового профиля у больных с ишемической болезнью сердца позволило более полно оценить эффективность патогенетической терапии.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ Основные положения диссертации представлены и обсуждены на 69-й межвузовской научной конференции студентов и молодых ученых (Курск 2004), региональной конференции, посвященной 100-летию со дня рождения профессора Г.Е. Островерхова (Курск 2004), 12 Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва 2005), конференции «Успехи современного естествознания» (Москва 2005), I конференции «Качественное использование лекарств и фармаконадзор» с международным участием (Казань 2005), научных конференциях Курского государственного медицинского университета: Юбилейной межвузовской научной конференции студентов и молодых ученых, посвященной 70-летию КГМУ (2005) и 71-научной конференции КГМУ и сессии Центрально-Черноземного научного центра РАМН (2006); межкафедральной научно-практической конференции кафедр клинической фармакологии и фармакотерапии, внутренних болезней №1, внутренних болезней №2, пропедевтики внутренних болезней, общей врачебной практики Курского государственного медицинского университета (23 октября 2006 г.). По теме диссертации зарегистрирована база данных «Рандомизация по стратификационным признакам» 4 апреля 2004 года.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ В ПРАКТИКУ Результаты проведенного исследования внедрены и используются в работе кардиологического отделения городской больницы № 1 г. Курска, областного госпиталя для ветеранов войн г. Белгорода, в лечебной, научной работе кафедры клинической фармакологии Курского государственного медицинского университета.

ПУБЛИКАЦИИ

По материалам диссертации опубликовано 16 работ (в том числе в 1 издании, рекомендованном ВАК).

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ Диссертация изложена на 131 странице машинописи и состоит из введения, обзора литературы, глав собственных исследований, заключения выводов и практических рекомендаций. Иллюстрирована 15 таблицами и 7 рисунками. Библиографический указатель включает 217 литературных источников, в том числе 94 отечественных и 123 зарубежных.

ВЫВОДЫ

1. У больных ишемической болезнью сердца в сочетании с нарушенной толерантностью к глюкозе выявлено увеличение уровней воспалительных ци-токинов: ФНОа - при изолированной ГХС, ИЛ-4 - при изолированной ГТГ и повышенный уровень ИЛ-1(3 - при сочетанной ГХС.

2. 8-недельное немедикаментозное лечение гиполипидемической диетой у больных ишемической болезнью сердца с нарушенной толерантностью к глюкозе не привело к статистически значимому улучшению показателей ли-пидного, углеводного и цитокинового обменов.

3. Монотерапия вазилипом в дозе 10 мг/сут у больных ишемической болезнью сердца с нарушенной толерантностью к глюкозе в течение 8-недель привела к снижению уровня ИЛ-1(3 на 54,9%, уменьшению содержания ХС на 18,6%, содержания ХС ЛНП - на 27,5% и повышению концентрации ХС ЛВП -на 15,2%.

4. Применение в течение 8 недель сиофора в дозе 500 мг/сут у больных ишемической болезнью сердца с нарушенной толерантностью к глюкозе привело к снижению уровня ТГ на 17,9%, ХС - на 14,1%, ХС ЛНП - на 12,9% и повышению ХС ЛВП - на 12,4%, сочетавшемуся с уменьшением содержания ФНОа в среднем на 50%.

5. У больных ишемической болезнью сердца с нарушенной толерантностью к глюкозе, как при изолированной, так и при сочетанной ГХС установлены прямые корреляционные связи между содержанием ХС, ХС ЛНП и глюкозой, ИЛ-1(3 и обратные - между уровнем ХС ЛВП, ИА и концентрацией ИЛ-10, что указывает на взаимосвязь нарушений липидного, углеводного обменов и признаков воспаления.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Позитивное влияние сиофора на содержание ТГ, ХС ЛНП, ХС ЛВП, ФНОа позволяет рекомендовать его больным ишемической болезнью сердца с нарушенной толерантностью к глюкозе в дозе 500 мг/сут, в качестве альтернативной возможности коррекции мягкой гиперлипидемии.

2. С целью более полной оценки характера течения атеросклероза и эффективности фармакологической коррекции гиперлипидемии целесообразно в крупных лечебных учреждениях определять содержание воспалительных цито-кинов: ИЛ-1(3, ИЛ-4, ФНОа.