Автореферат и диссертация по медицине (14.01.05) на тему:Антиангинальная и антиишемическая эффективность If-ингибитора ивабрадина в сравнении с метопрололом тартратом у больных стенокардией 2-3 функционального класса

На правах рукописи

ДРАНКО ОЛЬГА МИХАЙЛОВНА

АНТИАНГИНАЛЬНАЯ И АНТИИШЕМИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ Н-ИНГИБИТОРА ИВАБРАДИНА В СРАВНЕНИИ С МЕТОПРОЛОЛОМ ТАРТРАТОМ У БОЛЬНЫХ СТЕНОКАРДИЕЙ НАПРЯЖЕНИЯ П-Ш ФУНКЦИОНАЛЬНОГО

КЛАССА.

14.01.05 - кардиология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 4 ЙЮЯ 2010

МОСКВА - 2010 г.

004608140

Работа выполнена в городской поликлинике №226 СЗАО г.Москвы

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, ведущий научный сотрудник

Владимир Викторович Петрнй

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

Абрам Львович Сыркин

доктор медицинских наук, профессор

Андрей Аполлонович Кириченко

Ведущая организация:

ГОУ ВПО Московский государственный медико-стоматологический Университет

на заседании диссертационного совета Д.208.040.05 в ГОУ ВПО Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова (119991, г. Москва, улица Трубецкая, дом 8, строение 2)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московской медицинской академии им. И.М.Сеченова (117998, г. Москва, Нахимовский проспект, дом 49)

Автореферат разослан ¿9/ 2010 г.

Ученый секретарь диссертационного совета Д.208.040.05 доктор медицинских наук,

профессор Елена Васильевна Волчкова

Защита состоится

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы:

Как известно, патология сердечно-сосудистой системы доминирует в структуре заболеваемости различных слоев населения и социальных групп. Стабильная стенокардия (СС) - относительно благоприятный вариант ИБС: в течение года летальность составляет 2-3%, и у стольких же больных развивается нефатальный ИМ (Гасилин B.C., Сидоренко Б.А. 1987 г., Карпов Ю.А. 2001 г., Марцевич С.Ю. 2003 г., Метелица В.И. 1991 г.).

В возникновении приступа стенокардии исключительно большое значение имеет частота сердечных сокращений (ЧСС). Увеличение ЧСС (при физической нагрузке, психо-эмоциональном напряжении) ведет к двум принципиальным явлениям: во-первых, происходит увеличение потребления миокардом кислорода (что в условиях сужения коронарных артерий становится недостаточным), во-вторых - снижается кровоток в субэндокардиальных зонах миокарда (где и в норме снабжение кровью происходит в меньшей степени, нежели в субэпикардиальных зонах). Поэтому вполне естественно, что принцип снижения частоты сердечных сокращений должен неукоснительно соблюдаться при лечении больных СС, что и достигается при назначении р -адреноблокаторов или антагонистов кальция недигидропиридинового ряда (верапамил, дилтиазем) (Сидоренко Б.А. 2001 г., Белоусов Ю.Б. 1998 г., Аронов Д.М. 2000 г., Маколкин В.И. 2007 г., Оганов Р.Г. 2005 г.).

Несмотря на высокую эффективность p-адреноблокаторов в снижении ЧСС при ИБС, в практической работе врачу приходится сталкиваться с рядом трудностей, когда Р-адреноблокатор не эффективен или же его нельзя назначить при нарушении проводимости сердца, исходной или вызванной приемом препарата гипотония, плохой переносимости (нарушение сна,

кошмарные сновидения, эректильная дисфункция). В связи с этим,

/

\-г3

стремление получить препараты, эффективно снижающие ЧСС, привело к открытию целого ряда новых фактов (Accilli Е.А., Di Fracesco 2002 г., Camm A.J., Savelieva I. 2005 г.).

Было установлено, что в контроле величины ЧСС ингибиция ионных токов If играет ключевую роль. В настоящее время синтезирован первый If ингибитор ионных потоков избирательного действия - ивабрадин (Кораксан®, группа "Сервье"), обладающий отрицательным хронотропным действием и не оказывающий отрицательного инотропного действия, а также не влияющий на атриовентрикулярную проводимость (в отличие от ß-адреноблокаторов). Ивабрадин специфически связывается с f-каналами клеток синусового узла, снижает скорость спонтанной диастолической деполяризации и, таким образом, снижает частоту сердечных сокращений. Это открывает большие возможности применения данного препарата (Borer JS., Fox К., Jailon P. 2003 г., Colin P., Monnet X., Ghaleh В 2004 г., Jeffrey S., Kim Fox., Jaillon P., Lerebours G. 2003 г.).

Концептуальные различия в патофизиологических механизмах влияния на ЧСС имеют веские основания для клинического сравнения антиангинальной и антиишемической эффективности кардиоселективного бета-адреноблокатора и селективного If ингибитора у больных стенокардией напряжения 2-3 ф.к.

Цель исследования: оценить антиангинальную и антиишемическую эффективность, а также переносимость селективного If-ингибитора ивабрадина в лечении больных ИБС по сравнению с кардиоселективным бета-адреноблокатором метопрололом тартратом. Задачи:

1. Изучить антиангинальный эффект метопролола и ивабрадина у больных стабильной стенокардией напряжения по клинической картине и данным серийных нагрузочных тестов на тредмиле.

2. Выявить влияние метопролола и ивабрадина на частоту возникновения эпизодов болевой и безболевой ишемии миокарда по данным суточного мониторирования ЭКГ на фоне лечения.

3. Сравнить отрицательный хронотропный эффект метопролола и ивабрадина у больных ИБС в покое и по данным суточного мониторирования ЭКГ.

4. Оценить изменение показателей центральной гемодинамики на фоне терапии бета-адреноблокатором и ^-ингибитором по данным эхокардиографии.

5. Выявить влияние кардиоселективного бета-адреноблокатора метопролола и селективного ^-ингибитора ивабрадина на метаболические показатели и бронхиальную проходимость у больных ИБС.

Научная новизна исследования:

В настоящей работе предлагается комплексное клинико-инструментальное изучение эффективности и переносимости применения селективного № ингибитора ивабрадина в сравнении кардиоселективным бета-адреноблокатором метопрололом у больных со стабильной стенокардией напряжения.

Показана высокая антиангинальная и антиишемическая эффективность ивабрадина у пациентов с ИБС, которая не уступала подобным эффектам кардиоселективного бета-адреноблокатора метопролола по клиническим данным и результатам серийных нагрузочных тестов на тредмиле.

Продемонстрирована способность ивабрадина выраженно уменьшать количество эпизодов болевой ишемии миокарда по данным суточного мониторирования ЭКГ. Однако по влиянию на «немую» ишемию миокарда у больных со стабильной стенокардией напряжения активность метопролола

достоверно превышала эффективность ивабрадина, что имеет важное практическое значение.

Отмечена равная эффективность в снижении ЧСС и дозозависимое снижение ЧСС у обоих препаратов как в покое, так и на фоне нагрузки. По данным суточного мониторирования ЭКГ ивабрадин показал более выраженное влияние на минимальную, среднюю и максимальную ЧСС в ночное время; в дневное же время отмечена равная эффективность обоих препаратов.

Выявлено в гемодинамическом профиле ивабрадина: достоверное увеличение ударного объема и фракции выброса левого желудочка у больных по результатам Эхо-КГ, в отличие от метапролола тартрата, который не влиял на инотропную функцию сердца таким образом.

При оценке переносимости терапии ивабрадином и частоты встречаемости побочных эффектов получены результаты, свидетельствующие о низкой частоте побочных эффектов, большую часть из которых составляли зрительные симптомы (фотопсии) легкой и умеренной интенсивности; отсутствие влияния на периферическое сосудистое сопротивление, что особенно важно у пациентов с заболеваниями периферических артерий без риска нарушения периферического кровообращения, и на бронхиальную проходимость у пациентов с сочетанием ИБС и ХОБЛ; отсутствие достоверного влияния на биохимические показатели крови, включая показатели углеводного обмена и уровень липидов плазмы.

Практическая значимость результатов исследования:

Активная разработка концепции повышенной ЧСС как неблагоприятного фактора риска ИБС и ее осложнений, а также нежелательные побочные эффекты имеющихся препаратов для лечения стенокардии привели к созданию принципиально нового класса антиангинальных средств -ингибиторов специфического действия. Первый препарат данного класса -ивабрадин избирательно подавляет ток, что приводит к замедлению ЧСС и

уменьшению приступов стенокардии. Появление в клинической практике Ивабрадина значительно расширяет наши возможности в лечении пациентов со стенокардией, у которых необходимо избегать назначение бета-адреноблокаторов (при наличии АВ-блокады, перемежающейся хромоты, ХОБЛ, СД), а также пациентам, которые не переносят бета-адреноблокаторы (артериальная гипотония, слабость, усталость, депрессия, эректапьная дисфункция). Результаты работы значимы в практической деятельности врачей при подборе терапевтических доз данных препаратов, а так же перевод пациентов со стенокардией напряжения 2-3 ф.к с одного исследуемого препарата на другой без дополнительного титрования доз.

Внедрение:

Методические подходы комплексного обследования больных ИБС, выбор наиболее эффективной антиангинальной терапии с использованием современных методов диагностики и назначение селективного 1Г-ингибитора ивабрадина внедрены в практику городской поликлиники № 226 СЗАО г. Москвы.

Положения, выносимые на защиту:

1. Ивабрадин и метопролол тартрат обладают сопоставимой высокой клинической эффективностью: достоверно снижают количество приступов стенокарии и потребность в нитратах короткого действия, увеличивают продолжительность нагрузки до развития приступа стенокардии и до появления депрессии сегмента БТ, а также прирост выполненной нагрузки по результатам серийных нагрузочных тестов на тредмиле.

2. Ивабрадин и метопролол тартрат оказывают одинаковое влияние на снижение частоты возникновения эпизодов болевой ишемии миокарда по данным суточного мониторирования ЭКГ. Однако, разница между подгруппами по снижению количества эпизодов «немой» ишемии миокарда была статистически достоверна в пользу метопролола.

3. Ивабрадин, также как и метопролол, обладает хорошим

отрицательным хронотропным эффектом в состоянии покоя. По данным суточного мониторирования ЭКГ, через 4 и 12 недель, метопролол в сравнении с ивабрадином более выраженно снижает минимальную, среднюю и максимальную ЧСС в ночное время. В дневное же время отмечена равная эффективность обоих препаратов.

4. По данным эхокардиографии через 12 недель ивабрадин в отличие от метопролола улучшает работу левого желудочка, статистически достоверно увеличивая ударный объем и фракцию выброса. На фоне приема ивабрадина происходит уменьшение ср. КСО левого желудочка у пациентов с начальными проявлениями сердечной недостаточности.

5, Длительная монотерапия ивабрадином и метопрололом продемонстрировала метаболическую нейтральность и хорошую переносимость.

Апробация работы:

Апробация работы состоялась 25 июня 2009г. на заседании кафедры факультетской терапии № 1 лечебного факультета ММА им. И.М. Сеченова. Публикации:

По теме диссертации опубликовано 2 работы. Структура работы:

Диссертация состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Всего в работе 158 страниц машинописного текста, 55 таблиц и 30 рисунков. Указатель литературы содержит 95 отечественных и 65 зарубежных авторов.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ:

В исследование включались больные со стенокардией напряжения 2-3 ФК без учащения и увеличения интенсивности приступов стенокардии на протяжении месяца, до включения в исследование, имеющих не менее 5

ангинозных приступов в неделю, и которым ранее не был назначен бета-адреноблокатор по разным причинам.

Критерии исключения составили: возраст моложе 30 и старше 70 лет, ИМ с зубцом Q или без него давностью менее б месяцев, тяжелая (САД >180, ДАД>110 мм.рт.ст.) артериальная гипертензия, постоянная форма мерцательной аритмии, синдром WPW, СССУ, нарушения A-V проводимости 2-3 степени, недостаточность кровообращения III -IV ФК (по NYHA), тяжелые клапанные пороки сердца, брадикардия (ЧСС<50 уд.), бронхиальная астма и хронические обструктивные заболевания легких в стадии обострения или тяжелого течения, тяжелые поражения периферических артерий с синдромом перемежающейся хромоты, СД 2 типа в состоянии декомпенсации углеводного обмена, хроническая почечная или печеночная недостаточность, алкоголизм, наркомания, инфекционные и онкологические заболевания, психические расстройства.

Учитывая все критерии, было отобрано 87 пациентов, из них 64 мужчины и 23 женщины. Методом случайной выборки были выделены 2 подгруппы:

1-я подгруппа - 45 пациентов (32 мужчины и 13 женщин, средний возраст 53,3±8,4 года); 2-я подгруппа - 42 пациента (32 мужчины и 10 женщин, средний возраст 56,4±6,4 года), которые практически не отличались по основным клинико-инструментальным параметрам, тяжести течения стенокардии и с сопутствующей патологии (таблица 1).

Таблица 1. Клиническая хараетеристика двух подгрупп.

ИСХОДНЫЕ ДАННЫЕ 1-я подгруппа 2-я подгруппа

метопролола (п=45) нвабрадина (п=42)

Мужчины 32 32

Женщины 13 10

Средний возраст 53,3±8,4 56,4±6,4

Длительность ИБС 10,7±1,8 13,4±1,3

Стенокардия (ФК)

II ФК 32 30

III ФК 13 12

Инфаркт миокарда

с зубцом О 10 8

без зубца О 14 12

АКШ, ТЛБАП 6 5

Артериальная гипертензия

мягкая форма 18 16

умеренная 12 10

Исходные цифры АД мм рт.ст.

САД 165,8±5,26 163,0±3,97

ДАД 100,2±2,98 101,3±2,92

Гипертрофия миокарда лж 16 14

Желудочковая экстрасистолия 12 10

АУ-блокада 1 степени 5 4

ХСН II степени 11 10

Хронический бронхит 8 8

Атеросклероз сосудов н/к 7 6

Сахарный диабет 2 типа 6 6

Базальный уровень глк, ммоль/л 5,8±1,4 6,1±2,1

ИМТ, кг/м1 27,18 ±1,8 2б,12±2,1

Контрольный период до применения исследуемых препаратов составлял 7 дней. В этом периоде пациенты не принимали бета-адреноблокаторы для систематического применения. Все пациенты получали стандартную антиангинальную терапию: изосорбид динитрат 40-80 мг/сутки, антиагрегант 100 мг в сутки, холестеринпонижающие препараты (симвастатин) 10-20 мг/сутки. Купирование болевого синдрома проводилось с помощью аэрозольных форм нитроглицерина. Пациенты с СД принимали пероральные сахароснижающие препараты из группы сульфаниламидов или комбинации сульфаниламидов и бигуанидов, на фоне которых углеводный

10

обмен находился в состоянии компенсации или субкомпенсации, а пациенты с сопутствующей АГ 1-Й степени - стандартную гипотензивную терапию, включавшую лизиноприл 10-20 мг и гидрохлортиазид 12,5-25 мг утром натощак.

После окончания контрольного периода все больные случайным методом распределялись в одну из двух подгрупп: больным первой подгруппы назначался метопролол татрат (Эгилок 50, производитель Венгерская фармацевтическая компания "Эгис") в начальной дозе 50 мг в сутки, больным второй подгруппы - ивабрадин (Кораксан®, группа "Сервье") в начальной дозе 5 мг в 2 приема (10 мг в сутки).

Во время периода предварительного отбора всем пациентам проводилась исходная проба с дозированной физической нагрузкой на тредмиле, суточное мониторирование ЭКГ, ультразвуковое исследование сердца, оценивалась функция внешнего дыхания, клиническое и биохимическое исследование крови. Затем инструментальные исследования повторялись через 4 и 12 недель на фоне приема исследуемых препаратов. Статистический анализ: Р

езультаты исследования обрабатывали в соответствии с правилами вариационной статистики. При повторных измерениях в одной совокупности (до и после лечения) использовали парный критерий Стьюдента. Для сравнения достоверности различий дискретных переменных использовали критерий х2- Во всех случаях определяли доверительный интервал измерений. Различия считали статистически значимыми при значении р<0,05, обладали тенденцией к различию при 0,05<р<0,1. Данные результатов математически обрабатывали на персональном компьютере с использованием программ Ехсе1-97 и 81а1СгарЬ.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

В 1 подгруппе через 4 недели отмечено уменьшение количества

приступов стенокардии на 46,4% (р<0,05), а через 12 недель - на 64,4%

И

(р<0,001); в подгруппе ивабрадина - на 41,8% (р<0,05) и 57,4% (р<0,001) (при отсутствии достоверных различий между подгруппами). Потребность в нитроглицерине также уменьшилась: на 52% (р<0,001) через 4 и на 69,7% (р<0,001) через 12 недель в 1 подгруппе и на 46,8% (р<0,05) и 61% (р<0,001) во 2 подгруппе соответственно (рисунок 1).

Количество приступов стенокардии Количество таблеток нитроглицерина

-р> 0,05 .......... р>0,05 -1

□ Д о ЕД 4 нед.

□ Д 12 нед.

метопролол ивабрадин метопролол ивабрадин

Рисунок 1. Клинический эффект метопролола и ивабрадина.

Сравнительные результаты тестов с физической нагрузкой демонстрируют, что оба препарата достоверно увеличивают время теста до появления депрессии сегмента БТ и развития ангинозного приступа более 30% по сравнению с исходным уровнем, и увеличивают выполненную нагрузку на 29,6% в группе метопролола и 31,6% в группе ивабрадина (рисунок 2, 3).

ш 2 £

|-Р>0.05-

на ШИвабрадин ■ Метопролол

Объем выполненной нагрузки

Рисунок 2. Прирост объема выполненной нагрузки на тредмиле через 12 недель приема исследуемых препаратов.

Время до развитая Время до появления приступа депрессии сегмента

стенокардии БТ

Рисунок 3. Прирост времени нагрузочного теста через 12 недель приема ивабрадина и метопролола.

В результате лечения через 12 недель в обеих подгруппах уменьшилось кол-во пациентов со стенокардией напряжения 3 ФК и появились пациенты с 1 ФК (таблица 2).

Таблица 2. Функциональный класс стенокардии напряжения у пациентов 1 и 2 подгрупп через 12 недель лечения.

ВСЕГО БОЛЬНЫХ ФК СТЕНОКАРДИИ НАПРЯЖЕНИЯ I II III

1 подгруппа Д 0 Д 12 недель 5 32 6 13 5 33 7

2 подгруппа Д 0 Д12 недель 4 30 6 12 4 * 32 * 6

Сравнительный анализ эффективности возрастающих доз метопролола и ивабрадина у больных стабильной стенокардией представлен в таблице 3.

Таблица 3. Сравнительный анализ эффективности возрастающих доз метопролола и ивабрадина у больных стабильной стенокардией.

Показатель Метопролол 50 мг (п=16) Метопролол 100-150 мг (п=29) Ивабрадин 5 мг X 2 раза (п=24) Ивабрадин 7,5мг X 2 раза (п= 18)

Кол-во приступов стенокардии через 4 недели через 12 недель Д 7,6±2,4 5,1±1,4 - 2,5± 1,6 7,8±1,8 3,7±1,2 - 4,1±2,6 7,7±2,9 5,5±2,7 -2,2±1,8 8,2±2,6 3,9±1,8 -4,3±1,9

ЧСС (уд.) через 4 недели через 12 недель Д 73,8±10,2 64,6±13,4 -9,2±3,6 75,8± 12,2 63,7±13,б -12,1±2,8 75,2±11,6 65,6±13,5 -9,6±3,7 75,9±12,1 63,4±13,8 -12,5±2,9

Время до возникновения приступа стенокарди (сек.) через 4 недели Д 458,2±114,1 + 22,5± 11,6 437,4±124,8 + 32,2± 11,4 446,3±118,4 + 24,8± 11,8 431,6±128,6 + 35,8±11,5

Время до возникновения депрессии вТ (сек.) через 4 недели Д 4-13,8± 122,8 + 26,8±11,5 408,5±132,7 + 35,6± 13,2 419,8±126,7 + 27,4± 11,3 399,8±142,4 + 39,2±13,8

Анализируя данные этой таблицы следует, что антиишемический и антиангинальный эффект ивабрадина, принимаемого в суточной дозе 10 мг сопоставим с подобным эффектом метопролола в суточной дозе 50мг, а эффект 15 мг ивабрадина сопоставим с эффектом 100-150 мг метопролола (при отсутствии достоверных различий между подгруппами).

Полученные нами результаты полностью соответствуют результатам исследования INITIATIVE, в котором отмечено, что ивабрадин на две трети снижает частоту приступов стенокардии и потребность в нитратах короткого действия на три четверти, таким образом, демонстрируя высокую антиангинальную эффективность, сопоставимую с атенололом на протяжении 12 недель терапии (Jeffrey S., Kim Fox., Jaillon P., Lerebours G. 2003 г., Lopez-Bescos L. 2004 г., Tardif JC, Ford I., Tendera M. 2005 r.)

Однако не меньший интерес, чем влияние на порог стенокардии и переносимость нагрузки, вызывает влияние ивабрадина на частоту и степень выраженности эпизодов ишемии миокарда, а так же характер ЧСС, регистрируемых при суточном мониторировании ЭКГ (таблица 4).

Таблица 4. Антиншемнческое действие ивабрадина и метопролола.

Показатель Исходно Через 4 недели Через 12 недель

Метопролол

Болевые 1,92±0,26 1,05±0,76 (-45,4%) 0,72± 0,82 (-62,5%)

Безболевые 2,66±0,43 1,72±0,54 (-35,7%) 1,16±0,68 (-56,4%)

Ивабрадин

Болевые 1,82±0,32 1,07±0,77 (-40,5%) 0,82± 0,72 (-55,5%)

Безболевые 3,12±0,33 2,35± 0,62 (-24,2%) 1,66±0,88 (-46,5%)

Метопролол и ивабрадин оказывали одинаковое влияние на снижение частоты возникновения эпизодов болевой ишемии миокарда, достоверно уменьшая их количество по сравнению с исходным уровнем (на 62,5% и 55,5% соответственно) (р<0,05). Антиангинальное действие метопролола и ивабрадина связано, в основном, с их отрицательным хроноторопным эффектом, что способствует снижению потребности миокарда в кислороде (Карпов Ю.А., Буза В.В. 2006 г., Марцевич С.Ю. 2002 г., Jeffrey S. 2003 г., Lopez-Bescos L. 2004 г.).

Однако снижение количества эпизодов «немой» ишемии миокарда на фоне терапии ивабрадином оказалось менее выраженным по сравнению с метопрололом (56,4% против 46,5% у ивабрадина) (р<0,05). В подгруппе метопролола выраженное снижение (>50%) эпизодов «немой» ишемии миокарда безусловно связано со снижением АД и ОПСС.

Влияние ивабрадина на немую ишемию миокарда нельзя объяснить наличием только отрицательного хронотропного эффекта, поскольку «немая» ишемия миокарда возникала у пациентов как в дневное время, так и в ночные часы, при этом не отмечалось четкой связи с физической нагрузкой и частотой сердечных сокращений. Этот результат требует дальнейшей

проверки и подтверждения в новых исследованиях. Возможно, этот эффект связан с увеличением времени диастолической перфузии на фоне приема ивабрадина, так как длительность диастолы оказывает прямое влияние на наполнение левого желудочка и, следовательно, является основным фактором, определяющим антиишемические свойства ивабрадина (Mulder Р., Barbier S., Chagraoui А. 2004 г., Tardif JC., Ford I., Tendera M 2005 г.).

При оценке влияния ивабрадина и метопролола на частоту сердечных сокращений по данным суточного мониторирования ЭКГ было отмечено, что оба препарата обладают хорошим отрицательным хронотропным эффектом (рисунок 4, 5) (Borer JS 2004., Bucchi A., Baruscotti M., Di Franchesco D. 2002 г., Colin P., Monnet X., Ghaleh В 2004 г., Mauz М„ Reuter M., Lauck G. 2003 г.).

Мин ЧСС Макс. ЧСС Ср. ЧСС

Рисунок 4.Влияние приема исследуемых препаратов на ЧСС в период бодрствования по результатам суточного мониторирования ЭКГ через 12 недель.

Мин. ЧСС

р>0.05~ _

Макс. ЧСС

Ср. ЧСС

ЦМетопролол ЩИвабрадин

Рисунок 5. Влияние приема исследуемых препаратов на ЧСС в период сна по результатам суточного мониторирования ЭКГ через 12 недель.

Весьма интересным представляется сравнение действия препаратов на центральную гемодинамику, оцениваемую по результатам Эхо-КГ (рис. 6).

г.—- ^ I рп^т 1 - кжкя

кИ -1.3% ■■ -0,8:%

-3,8

Я Метопролол

КДО

Рисунок 6. Влияние исследуемых препаратов на показатели

центральной гемодинамики через 12 недель лечения.

Влияние двух препаратов на гемодинамику отличается разительным образом. Если метопролол в средней дозе 100мг, как свойственно всем классическим бета-блокаторам, оказывает отрицательное инотропное действие, негативно влияя на работу левого желудочка, то ивабрадин в

суточной дозе 15 мг не влияет на работу левого желудочка, незначительно увеличивая ударный объем и фракцию выброса. На фоне приема ивабрадина происходит уменьшение конечного систолического объема левого желудочка (Mulder P., Barbier S., Chagraoui А. 2004 г., Ragueneau L., Lavieille С., Jochemsen R. 1998 г.).

С учетом связи ЧСС и прогноза представляется актуальной оценка влияния долгосрочной терапии ивабрадином на течение и развитие ХСН. Это отражено в исследовании BEAUTIFUL, в котором изучалось влияние присоединения ивабрадина к стандартной терапии больных ИБС, имеющих дисфункцию левого желудочка. Согласно результатам исследования, назначение ивабрадина привело к снижению частоты госпитализаций по поводу инфаркта миокарда (фатального или нефатального) и потребности в коронарной реваскуляризации, к снижению риска развития сердечнососудистых осложнений (Карпов Ю.А. 2008 г.).

Помимо эффективности ивабрадина в лечении пациентов со стабильной стенокардии напряжения, целью данной работы было выяснение переносимости этого препарата (таблица 5).

Таблица 5. Влияние метопролола и ивабрадина на показатели бронхиальной проходимости.

Метопролол Метопролол Ивабрадин Ивабрадин

Показатели Исходно Через 12 нед. Исходно Через 12 нед.

ОФВ 1 91,4 ± 8,2 83,8*11,7 р <0,05 -8,6% 90,6 ± 13,2 91,1±10,7

МОС 75 88,3 ± 9,9 87,б±9,3 86,2 ± 8,8 85,5±10,3

мое SO 79,5 ± 8,6 78,1±8,9 77,3 ±7,8 78,5±7,8

МОС 25 76,8 ± 9,6 70,5±8,5 р < 0,05 -7,8% 72,4 ± 13,2 75,3±9,5

Итак, ивабрадин в средней суточной дозе 10-15мг не оказывг достоверного влияния на показатели ФВД; метопролол в средней суточнс дозе 100мг незначительно, но с достоверной (р<0,05) разницей снижал ОФЕ

и МОС75 (при достоверных различиях между подгруппами). Ивабрадин не оказывал достоверного влияния на бронхиальную проходимость и у пациентов, изначально имевших обструктивные нарушения, не было отмечено и дозозависимого эффекта по влиянию на бронхиальную проходимость. В подгруппе метопролола основное снижение показателей бронхиальной проходимости происходило за счет пациентов, имевших исходные обструктивные нарушения, при этом достоверные изменения наблюдались при повышении суточной дозы метопролола свыше 100 мг (Белоусов Ю.Б. 1998 г., Сидоренко Б.А. 1998 г., Карпов Ю.А. 2006 г., Марцевич В,Ю. 2002 г.).

Оба препарата, и ивабрадин в средней дозе 10-15 мг в сутки, и метопролол в средней дозе 50-100 мг в сутки, не вызывали изменений биохимических показателей крови после 12 недель применения. На фоне применения и одного и другого препарата не происходило значимого изменения уровня печеночных трансаминаз, уровня креатинина крови и азота мочевины. Показатели липидного обмена в течение 12 недель практически не изменялись - не было отмечено достоверного изменения уровня общего холестерина, ЛПНП, ЛПВП и уровня триглицеридов. И ивабрадин и метопролол продемонстрировали нейтральное влияние на показатели углеводного обмена. Ни разу не было отмечено случаев гипогликемии, не требовалось изменения доз пероральных сахароснижающих препаратов у пациентов с сахарным диабетом II типа.

Оба препарата показали хорошую субъективную переносимость, побочные действия препаратов были отмечены в небольших процентах от общего числа пациентов (таблицы 6,7).

Таблица 6. Побочные эффекты метопролола.

Побочный эффект Количество случаев абс. %

Брадикардпя (ЧСС < 50 в минуту) 6 13,3

Удлинение интервала Р-0 до 0,22 сек. 3 6,6

Сухость во рту 2 4,4

Парестезии в ногах 1 2,2

Нарушение сна 1 2,2

Таблица 7. Побочные эффекты ивабрадина.

Побочный эффект Количество случаев абс. %

Браднкардия (ЧСС < 50 в минуту) 5 11,9

Фотопсии 8 19

Расплывчатость зрения 2 4,8

Ощущение сердцебиения 3 7

Головная боль 1 2,4

Тошнота 1 2,4

В заключение можно сказать, что ивабрадин показал хорошу] эффективность и переносимость у пациентов со стенокардией напряжения I III ФК. Он действует исключительно на снижение частоты сердечнь сокращений за счет селективного и специфического подавлеш пейсмекерных 1Г токов в сердце, контролирующих медленную спонтанну диастолическую деполяризацию в синусовом узле и регулирующих ЧСС.

Ивабрадин не влияет на артериальное давление, поэтому рис гипотензии при его применении в виде монотерапии или в соста1 комбинированной терапии отсутствует. В рекомендуемых дозах 10-15 мг сутки ивабрадин снижает ЧСС в покое на 10-17 ударов. Снижение ЧС зависит от дозы ивабрадина и исходной ЧСС: чем она выше, тем болыт снижение ЧСС. При снижении ЧСС часто наблюдается эффект плато, ч: значительно ограничивает риск возникновения тяжелой брадикарди

Нежелательные эффекты ивабрадина составляли, в основном, зрительные симптомы (фотопсии) легкой и умеренной интенсивности, которые исчезали при снижении дозы препарата.

Ивабрадин не влияет на объем форсированного выдоха и другие параметры функции внешнего дыхания. Нет никаких противопоказаний или предосторожностей при его применении у пациентов со стенокардией в сочетании с бронхиальной астмой или ХОБЛ. Ни у одного пациента не потребовалось отмены препарат ВЫВОДЫ:

1. Ивабрадин в дозе 10-15 мг в сутки обладает выраженным и достоверным антиангинальным эффектом у больных со стабильной стенокардией напряжения, не отличающимся от аналогичного действия метопролола тартрата в дозе 50-100 мг в сутки по данным клинического наблюдения и серийных нагрузочных тестов на тредмиле. Ивабрадин через 12 недель применения на 57,4% снижает частоту приступов стенокардии и потребность в нитратах короткого действия на 61% (р<0,05); прирост продолжительности нагрузки до развития приступа стенокардии составил 109,9 сек. (31,6%) (р<0,05); прирост нагрузки до появления депрессии сегмента ST 114,8 сек. (35,6%) (р<0,05); прирост выполненной нагрузки -1,41 METS (31,6%) (р<0,05) по данным серийных нарузочных тетов на тредмиле.

2. Ивабрадин и метопролол оказывают одинаковое влияние на снижение частоты возникновения эпизодов болевой ишемии миокарда по данным суточного мониторирования ЭКГ, достоверно уменьшая их количество на 55,5 и 62,5% (р<0,05) по сравнению с исходными данными. Однако, разница между подгруппами по снижению количества эпизодов «немой» ишемии миокарда была статистически достоверна в пользу метопролола (56,4% против 46,5%) (р<0,05).

3. Ивабрадин, также как и метопролол, обладает хорошим отрицательным хронотропным эффектом, снижая ЧСС в состоянии покоя

через 4 недели на 16% (12,5 уд./мин) и 14,8% (11,7 уд./мин) (р<0,05) соответственно, и через 12 недель на 19,2% (15,1 уд./мин) и 18,7% (14,9 уд./мин) (р<0,05) при отсутствии достоверных различий между подгруппами.

По данным суточного мониторирования ЭКГ через 4 и 12 недель метопролол в сравнении с ивабрадином более выраженно урежает минимальную, среднюю и максимальную ЧСС в ночное время. В дневное же время отмечена равная эффективность обоих препаратов.

4. По данным эхокардиографии через 12 недель метопролол в средней дозе 100-150 мг оказывает отрицательное инотропное действие увеличение ср. КСО на 6,9% (р<0,05); ивабрадин в средней суточной дозе 10-15 м улучшает работу левого желудочка, статистически достоверно увеличивая ударный объем на 9 %, фракцию выброса на 6,5 % (р<0,05). На фоне прием ивабрадина происходит уменьшение ср. КСО левого желудочка на 6,8% пациентов с начальными проявлениями сердечной недостаточности (р<0,05).

5. Ивабрадин в средней суточной дозе 10-15 мг показал отсутстви достоверного влияния на бронхиальную проходимость, даже у пациентов исходными обструктивными нарушениями; не было отмечен дозозависимого эффекта по влиянию на бронхиальную проходимост Метопролол в средней суточной дозе 100-150 мг незначительно, но достоверной (р<0,05) разницей снижал ОФВ1 и МОС75.; основное снижет показателей бронхиальной проходимости происходило за счет пациенто имевших исходные обструктивные нарушения, при этом достовернь изменения наблюдались при повышении суточной дозы метопролола свьш 100 мг.

6. Ивабрадин не оказывает достоверного влияния на биохимичесм показатели крови, включая показатели углеводного обмена и уровер липидов плазмы. Терапия ивабрадином хорошо переносится пациентам Нежелательные эффекты ивабрадина составляли, в основном, зрительнь симптомы (фотопсии) легкой и умеренной интенсивности (19%).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:

1. Ивабрадин целесообразно применять для лечения пациентов со стабильной стенокардией напряжения в начальной суточной дозе 5 мг в 2 приема. После 3-4 недель терапии при недостаточном эффекте возможно увеличение дозы до 7,5 мг 2 раза в сутки.

2. Снижение ЧСС зависит от дозы ивабрадина и от исходной ЧСС: чем она выше, тем большее снижение может вызвать ивабрадин. При снижении ЧСС на фоне приема ивабрадина наблюдается эффект плато, что значительно ограничивает риск возникновения тяжелой брадикардии, свойственной некоторым бета-адреноблокаторам.

3. При наличии у больного приступов стенокардии и выявлении "немой" ишемии миокарда по данным суточного мониторирования ЭКГ медикаментозная терапия должна включать препараты, более эффективные в отношении уменьшения количества эпизодов «немой ишемии миокарда», такие как селективные бета-адреноблокаторы.

4. Учитывая отсутствие влияния на бронхиальную проходимость, низкую частоту побочных эффектов, назначение ивабрадина. в первую очередь целесообразно больным со стабильной стенокардией напряжения, имеющим противопоказания к применению бета-адреноблокаторов (артериальная гипотония, депрессия, эректильная дисфункция, атриовентрикулярная блокада, ухудшение течения СД, хронической обструктивной болезни легких, перемежающейся хромоты, липидных нарушений).

СПИСОК РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ:

1. Маколкин В.И, Петрий В.В., Дранко О.М Андержанова A.A. «Опыт применения Кораксана в клинической практике» // Ж. «Кардиология» -2008г., - № б ,стр. -24-26.

2. Маколкин В.И, Петрий В.В., Дранко О.М Андержанова A.A. «Сравнительная эффективность метопролола и ивабрадина у больных ИБС ( стабильной стенокардией напряжения)»// Ж. «Врач»,2009г.,№7,стр..61-64.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ:

АКШ -аорто-коронарное шунтирование

ДАД - диастолическое артериальное давление

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИМ - инфаркт миокарда

ИМТ - индекс массы тела

ЛЖ - левый желудочек

САД - систолическое артериальное давление

СС - стабильная стенокардия

СД - сахарный диабет

СССУ - синдром слабости синусового узла

ТЛБАП - транслюминальная баллонная ангиопластика

ФК - функциональный класс

ХОБЛ - хроническая обструктивная болезнь легких

ЧСС - частота сердечных сокращений

ЭКГ - электрокардиография

ЭхоКГ - эхокардиография

\УР\У - синдром Вольфа-Паркинсона-Уайта

Подписано в печать: 27.05.10

Объем: 1,5 усл.печ.л. Тираж:100 экз. Заказ № 256 Отпечатано в типографии «Реглет» 119526, г.Москва, пр-т Вернадского, 39 (495) 363-78-90; www.reglet.ru

Актуальность проблемы. Среди болезней системы кровобращения ишемическая болезнь сердца (ИБС) и артериальная гипертензия (АГ) занимают ведущее место и определяют высокий риск летальности, временной и стойкой нетрудоспособности (14, 18, 20, 23, 26, 28, 30, 45, 46, 56, 57, 58, 61, 64, 65, 70, 84, 89, 95, 109, 114, 122, 125, 126, 129, 134, 137, 138, 140, 148, 150, 166, 170, 183, 197).

Стабильная стенокардия (СС) - относительно благоприятный вариант ИБС: в течение года летальность составляет 2-3%, и у стольких же больных развивается нефатальный ИМ.

Распространенность стенокардии зависит от возраста и пола. Так в возрастной группе населения 45-54 года стенокардия напряжения наблюдается у 2-5% мужчин и 0,5-1% женщин, в группе 65-74 года - у 1120% мужчин и 10-14% женщин. Среди лиц старше 75 лет частота встречаемости стенокардии не зависит от пола и составляет примерно 20%. Заболеваемость стабильной стенокардией также увеличивается с возрастом и составляет у мужчин 45-54 лет и 65-74 лет соответственно 0,3% и 0,6% в год; у женщин аналогичных возрастных групп - соответственно 0,2% и 0,6% в год. До инфаркта миокарда стенокардию напряжения отмечают 20% пациентов, после перенесенного инфаркта миокарда - 50% больных. В России почти 10 млн. трудоспособного населения страдают ИБС, более трети из них имеют СС. В 2000г. заболеваемость ИБС в России составила 425,5 случая на 100 000 населения. Смертность от ИБС у лиц в возрасте до 65 лет за последние 20 лет снизилась на 50%, что следует связать с более "агрессивной" тактикой лечения острого инфаркта миокарда, однако общая смертность от ИБС осталась неизменной. Смертность от ИБС у мужчин в возрасте до 65 лет в 3 раза выше, нежели у женщин, в более старшем возрасте смертность у обоих полов выравнивается, а после 80 лет становится в 2 раза выше у женщин, чем у мужчин. Существенно, что в популяции только 40-50% больных станокардией знают о своем заболевании (14, 18, 20, 23, 26, 28, 30, 45, 57, 63, 70, 84, 89, 95, 109, 114, 122, 125, 126, 129, 137, 138, 140, 150, 166, 170, 183, 197).

В возникновении приступа стенокардии исключительно большое значение имеет частота сердечных сокращений (ЧСС). Увеличение ЧСС (при физической нагрузке, психоэмоциональном напряжении) ведет к двум принципиальным явлениям: во-первых, происходит увеличение потребления миокардом кислорода (что в условиях сужения коронарных артерий становится недостаточным), во-вторых - снижается кровоток в субэндокардиальных зонах миокарда (где и в норме снабжение кровью происходит в меньшей степени, нежели в субэпикардиальных зонах). Поэтому вполне естественно, что принципснижения частоты сердечных сокращений должен неукоснительно соблюдаться при лечении больных СС, что и достигается при назначении Р-адреноблокаторов или антагонистов кальция недигидропиридинового ряда (верапамил, дилтиазем).

Несмотря на высокую эффективность Р-адреноблокаторов в снижении ЧСС при ИБС, в практической работе врачу приходится сталкиваться с рядом трудностей, когда Р-адреноблокатор не слишком эффективен или же его нельзя назначить по тем или иным причинам (различные нарушения проводимости сердца, гипотония) или же плохо переносятся (нарушение сна, кошмарные сновидения, эректильная дисфункция). В связи с этим стремление получить препараты, эффективно снижающие ЧСС, привело к открытию целого ряда новых фактов.

Было установлено, что в контроле величины ЧСС ингибиция ионных токов If играет ключевую роль. В настоящее время синтезирован первый If ингибитор ионных потоков избирательного действия — ивабрадин (Кораксан®, группа "Сервье"), обладающий отрицательным хронотропным эффектом и не оказывающий отрицательного инотропного действия, а также не влияющий на атриовентрикулярную проводимость (в отличие от Р-адреноблокаторов). Ивабрадин специфически связывается с f-каналами клеток синусового узла, снижает скорость спонтанной диастолической деполяризации и, таким образом, снижает частоту сердечных сокращений.

Концептуальные различия в патофизиологических механизмах влияния на ЧСС имеют веские основания для клинического сравнения ивабрадина и метопролола тартрата у боьных со стенокардией 2-3 ф.к. Цель исследования: оценить антиангинальную и антиишемическую эффективность, а также переносимость селективного If-ингибитора ивабрадина в лечении больных ИБС по сравнению с кардиоселективным бета-адреноблокатором метопрололом тартратом. Задачи исследования:

1. Изучить антиангинальный эффект метопролола и ивабрадина у больных стабильной стенокардией напряжения по клинической картине и данным серийных нагрузочных тестов на тредмиле.

2. Выявить влияние метопролола и ивабрадина на частоту возникновения эпизодов болевой и безболевой ишемии миокарда по данным суточного мониторирования ЭКГ на фоне лечения.

3. Сравнить отрицательный хронотропный эффект метопролола и ивабрадина у больных ИБС в покое и по данным суточного мониторирования ЭКГ.

4. Оценить изменение показателей центральной гемодинамики на фоне терапии бета-адреноблокатором и If-ингибитором по данным эхокардиографии.

5. Выявить влияние кардиоселективного бета-адреноблокатора метопролола и селективного If-ингибитора ивабрадина на метаболические показатели и бронхиальную проходимость у больных ИБС.

Научная новизна исследования:

В настоящей работе предлагается комплексное клинико-инструментальное изучение эффективности и переносимости применения селективного If-ингибитора ивабрадина в сравнении кардиоселективным бета-адреноблокатором метопрололом у больных со стабильной стенокардией напряжения.

Показана высокая антиангинальная и антиишемическая эффективность ивабрадина у пациентов с ИБС, которая не уступала подобным эффектам кардиоселективного бета-адреноблокатора метопролола по клиническим данным и результатам серийных нагрузочных тестов на тредмиле.

Продемонстрирована способность ивабрадина выраженно уменшать количество эпизодов болевой ишемии миокарда по данным суточного мониторирования ЭКГ. Однако по влиянию на «немую» ишемию миокарда у больных со стабильной стенокардией напряжения активность метопролола достоверно превышала эффективность ивабрадина, что имеет важное практическое значение.

Отмечена равная эффективность в уменьшении ЧСС и дозозависимое снижение ЧСС у обоих препаратов- как в покое, так и на фоне нагрузки. По данным суточного мониторирования ЭКГ ивабрадин показал достоверно более выраженное влияние на минимальную, среднюю и максимальную ЧСС в ночное время; в дневное же время отмечена равная эффективность обоих препаратов.

При оценке гемодинамического профиля ивабрадина выявлено: увеличение ударного объема и фракции выброса левого желудочка у больных по результатам Эхо-КГ, в отличие от бета-адреноблокаторов, которые снижают инотропную функцию сердца.

При оценке переносимости терапии ивабрадином и частоты встречаемости побочных эффектов получены результаты, свидетельствующие о низкой частоте побочных эффектов, большую часть из которых составляли зрительные симптомы (фотопсии) легкой и умеренной интенсивности; отсутствие влияния на периферическое сосудистое сопротивление, что особенно важно у пациентов с заболеваниями периферических артерий без риска нарушения периферического кровообращения, и на бронхиальную проходимость у пациентов с сочетанием ИБС и ХОБЛ; отсутствие достоверного влияния на биохимические показатели крови, включая показатели углеводного обмена и уровень липидов плазмы.

Практическая значимость результатов исследования:

Активная разработка концепции повышенной ЧСС как неблагоприятного фактора риска ИБС и ее осложнений, а также нежелательные побочные эффекты имеющихся препаратов для лечения стенокардии привели к созданию принципиально нового класса антиангинальных средств - If ингибиторов специфического действия. Первый препарат данного класса - ивабрадин избирательно подавляет If ток, что приводит к замедлению ЧСС и уменьшению приступов стенокардии. Появление в клинической практике Ивабрадина расширяет возможности в лечении стенокардии, у пациентов которым назначение бета-адреноблокаторов противопоказано (при наличии АВ-блокад 2-3 ст. перемежающейся хромоты, ХОБЛ в стадии обострения), а также пациентам, которые не переносят бета-адреноблокаторы (артериальная гипотония, слабость, депрессия, эректильная дисфункция). Результаты данной работы позволют скорректировать назначение доз препаратов, сравниваемых в данной работе ,а так же упорщают перевод пациентов с одного исследуемого препарата на другой без предварительного подбора доз.

Внедрение:

Методические подходы комплексного обследования больных ИБС, выбор наиболее эффективной антиангинальной терапии с использованием современных методов диагностики и назначение селективного If-ингибитора ивабрадина внедрены в практику городской поликлиники № 226 СЗАО г. Москвы.

ВЫВОДЫ:

1. Ивабрадин в дозе 10-15 мг в сутки обладает выраженным и достоверным антиангинальным эффектом у больных со стабильной стенокардией напряжения, не отличающимся от аналогичного действия метопролола тартрата в дозе 50-100 мг в сутки по данным клинического наблюдения и серийных нагрузочных тестов на тредмиле. Ивабрадин через 12 недель применения на 57,4% снижает частоту приступов стенокардии и потребность в нитратах короткого действия на 61% (р< 0,05); прирост продолжительности нагрузки до развития приступа стенокардии составил 109,9 сек. (31,6%) (р< 0,05); прирост нагрузки до появления депрессии сегмента ST 114,8 сек. (35,6%)(р<0,05); прирост выполненной нагрузки - 1,41 METS (31,6%)(р<0,05)по данным серийных нагрузочных тестов на тредмиле.

2. Ивабрадин и метопролол оказывают одинаковое влияние на снижение частоты возникновения эпизодов болевой ишемии миокарда по данным суточного мониторирования ЭКГ, достоверно уменьшая их количество на 55,5 и 62,5% (р<0,05) по сравнению с исходными данными. Однако, разница между подгруппами в снижении количества эпизодов «немой» ишемии миокарда была статистически достоверна в пользу метопролола (56,4% против 46,5%)(р<0,05).

3. Ивабрадин, также как и метопролол, обладает хорошим брадикардитическим эффектом, снижая ЧСС в состоянии покоя через 4 недели на 16% (12,5 уд./мин.) и 14,8% (11,7 уд./мин.)(р<0,05) соответственно, и через 12 недель на 19,2%(15,1 уд./мин.) и 18,7% (14,9 уд./мин.)(р<0,05) при отсутствии достоверных различий между подгруппами. По данным суточного мониторирования ЭКГ, через 4 и 12 недель метопролол в сравнении с ивабрадином недостоверно (р>0,05) более выраженно урежает минимальную, среднюю и максимальную ЧСС в ночное время. В дневное же время отмечена равная эффективность обоих препаратов.

4. По данным эхокардиографии через 12 недель метопролол в средней дозе 100-150 мг оказывает отрицательное инотропное действие (отмечено незначительное, но достоверное увеличение ср. КСО на 6,9% (р<0,05); ивабрадин в средней суточной дозе 10-15 мг улучшает работу левого желудочка, статистически достоверно увеличивая ударный объем на 9 %, фракцию выброса на 6,5 %(р<0,05). На фоне приема ивабрадина происходит уменьшение ср. КСО левого желудочка на 6,8% у пациентов с начальными проявлениями сердечной недостаточности (р<0,05).

5. Ивабрадин в средней суточной дозе 10-15 мг показал отсутствие достоверного влияния на бронхиальную проходимость, даже у пациентов с исходными обструктивными нарушениями; не было отмечено дозозависимого эффекта по влиянию на бронхиальную проходимость. Метопролол в средней суточной дозе 100-150 мг незначительно, но с достоверной (р<0,05) разницей снижал OOBi и МОС75.; основное снижение показателей бронхиальной проходимости происходило за счет пациентов, имевших исходные обструктивные нарушения, при этом достоверные изменения наблюдались при повышении суточной дозы метопролола свыше 100 мг.

6. Ивабрадин не оказывает достоверного влияния на биохимические показатели крови, включая показатели углеводного обмена и уровень липидов плазмы. Терапия ивабрадином хорошо переносится пациентами. Нежелательные эффекты ивабрадина составляли, в основном, зрительные симптомы (фотопсии) легкой и умеренной интенсивности (19%).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:

1. Ивабрадин целесообразно применять для лечения стабильной стенокардии напряжения в начальной суточной дозе 5 мг в 2 приема. После 3-4 недель терапии при недостаточном эффекте возможно увеличение дозы до 7,5 и 10 мг 2 раза в сутки.

2. Снижение ЧСС зависит от дозы ивабрадина и от исходной ЧСС: чем она выше, тем большее снижение может вызвать ивабрадин. При снижении ЧСС ивабрадином наблюдается эффект плато, что значительно ограничивает риск возникновения тяжелой брадикардии, свойственной некоторым бета-адреноб локаторам.

3. При наличии у больного приступов стенокардии и выявлении "немой" ишемии миокарда по данным суточного мониторирования ЭКГ медикаментозная терапия должна включать препараты, более эффективные в отношении уменьшения количества эпизодов «немой ишемии миокарда», такие как селективные бета-адреноблокаторы

4. Учитывая отсутствие влияния на бронхиальную проходимость, низкую частоту побочных эффектов, назначение его в первую очередь целесообразно больным со стабильной стенокардией напряжения, имеющим противопоказания к применению бета-адреноблокаторов (артериальная гипотония, депрессия, эректильная дисфункция, атриовентрикулярная блокада, ухудшение течения СД, хронической обструктивной болезни легких, перемежающейся хромоты, липидных нарушений).