Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Возможности брадикардитической терапии ингибитором If-каналов ивабрадином в комплексном лечении больных стабильной стенокардией, перенесших инфаркт миокарда



На правах рукописи

ЛЕБЕДЕВ ЕВГЕНИИ ВЯЧЕСЛАВОВИЧ

ВОЗМОЖНОСТИ БРАДИКАРДИТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ ИНГИБИТОРОМ И-КАНАЛОВ ИВАБРАДИНОМ В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ СТАБИЛЬНОЙ СТЕНОКАРДИЕЙ, ПЕРЕНЕСШИХ ИНФАРКТ МИОКАРДА

14.00.06 - кардиология

12 ш г:з

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва-2009

003482945

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Московский государственный меди? стоматологический университет Росздрава»

Научный руководитель:

Заслуженный врач РФ, доктор медицинских наук,

профессор Васюк Юрий Александров!

Научный консультант:

кандидат медицинских наук,

доцент Школьник Евгений Леонидов!

Официальные оппоненты:

Заслуженный врач РФ, доктор медицинских наук, профессор Арутюнов Григорий Павлович

Лауреат премии Правительства РФ, Заслуженный врач РФ, доктор медицинских наук, профессор Радзевич Александр Эдуардович

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Российский Государственный У ни вереи" Дружбы Народов»

. (Ю

Защита состоится &1, ¿1. 0,% '{5 часов на заседании диссертационного сове Д208.041.01 при ГОУ ВПО Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава по адресу: 127473 Москва, ул. Делегатская, д.20/1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московского государственного медико-стоматологического университета (127206, Москва, ул. Вучетича, д. 10а).

Автореферат разослан 2009 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

Е.Н. Ющук

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования

На протяжении нескольких десятилетий, ИБС остается одной из наиболее

значимых медико-социальных проблем, являясь основной причиной смертности, а также временной и стойкой утраты трудоспособности населения во многих странах мира. Стабильная стенокардия является наиболее частым проявлением ИБС (Д.П.Аронов и соавт., 2005). Наличие синдрома стенокардии и степень ее выраженности прямо коррелируют с прогнозом заболевания в целом. По результатам исследования Euro Heart Survey of stable angina у пациентов со II функциональным классом (ФК) стенокардии риск смерти от инфаркта миокарда в 2,3 раза выше, а у пациентов с III ФК - в 3,4 раза выше, чем у пациентов с I ФК стенокардии (С.А. Daly et al., 2006) . По данным В. Buckley и соавторов (2009) риск смерти от сердечно-сосудистых заболеваний пациентов со стенокардией, сопоставим с риском пациентов перенесших раннее инфаркт миокарда или вмешательство по реваскуляризации миокарда.

Результаты многих клинико-эпидемиологических исследований показали, что высокая ЧСС является независимым фактором риска общей, внезапной и сердечно-сосудистой смертности (С.А.Шальнова и соавт., 2005, Seccareccia F. et al., 2001, B.N. Singh 2001, J.C. Tardif 2009). С одной стороны ЧСС является важнейшим фактором, определяющим потребление миокардом кислорода, с другой - длительность диастолы значительно влияет на коронарный кровоток. Таким образом, при увеличении ЧСС в условиях сниженного коронарного резерва у больных ИБС возможно развитие дисбаланса между потребностью миокарда в кислороде и его доставкой. (P.Colin et al., 2003, D. DiFrancesco et al., 2004) Все это позволило рассматривать снижение ЧСС в качестве важной цели для терапевтического вмешательства при сердечнососудистых заболеваниях. (Ю.М. Лопатин, 2008,1. Graham, et al. 2007)

Благодаря успехам, сделанным наукой в понимании процессов возникновения и распространения возбуждения в миокарде, стало возможным

\

/

создание препарата избирательно влияющего только на ЧСС. Важным событием на этом пути стало открытие ионных f-капалов в клетках синусового узла сердца, сделанное Н. Brown, D. DiFrancesco, и S. Noble в 1979 г. Было установлено, что ток по этим каналам является определяющим в развитии фазы медленной диастолической деполяризации потенциала действия. Уменьшение If тока приводит к увеличению ее продолжительности и, как следствие, к снижению ЧСС (Brown H.F., et al., 1979, DiFrancesco D., et al., 1995).

Ивабрадин - первый и пока единственный представитель нового класс антиангинальных препаратов - ингибиторов If каналов синусового узла. Фармакологическое действие препарата направлено исключительно н снижение ЧСС за счет подавления If тока в клетках синусового узла. Экспериментальные и клинические исследования показали, что он не оказывае влияния на сократимость миокарда, реполяризацию желудочков и внутрисердечную проводимость, не вызывает периферической вазодилатаци (A.J. Camm, et al., 2003, D. DiFrancesco, et al., 2004, R. Joannides, et al. 2006).

Эффективность ивабрадина y пациентов со стабильным течением ИБС подтверждена в нескольких крупных рандомизированных исследованиях (J.D. Borer, et al., 2003, J.C. Tardif, et al. 2003, R. Ferrari., et al. 2008) В ряд экспериментальных исследований была продемонстрирована возможное! применения препарата при остром инфаркте миокарда (ЕЛ. Dedkov, et al., 200' M.R. Langenbach M.R., et al., 2006). В то же время сведения о его клиническо: использовании у данной категории пациентов скудны.

На сегодняшний день вопрос о возможности применения ивабрадина дл лечения стенокардии у пациентов после острого инфаркта миокарда остаетс открытым. Нет также данных и о возможном влиянии ивабрадина на процесс: постинфарктного ремоделирования левого желудочка и перфузию миокарда.

Цель исследования

Оценка эффективности и безопасности ивабрадина в комплексной терапии стабильной стенокардией в раннем и отдаленном постинфарктном периоде. Задачи исследования:

1) Изучить особенности клинического течения ОИМ и постинфарктного периода на фоне 6-ти месячного проводимого лечения ивабрадином.

2) Оценить влияние ивабрадина на состояние внутрисердечной гемодинамики, локальную сократимость миокарда, структурно-геометрические показатели левого желудочка, параметры суточного мониторирования ЭКГ, толерантность к физической нагрузке и КЖ пациентов.

3) Оценить влияние ивабрадина на перфузию миокарда по данным однофотонной эмиссионной компьютерной томографии.

4) Определить влияние ивабрадина на активность биохимических маркеров ремоделирования миокарда левого желудочка: ММР-1, Т1МР-1, >ГГ-рго-ВЫР. Научная новизна.

Впервые проведено комплексное клинико-функциональное исследование по оценке эффективности ивабрадина у больных стабильной стенокардией после острого инфаркта миокарда. Показано, что шестимесячное лечение ивабрадином в сочетании с базисной терапией оказывает положительное влияние на динамику клинического состояния и качество жизни этих больных. Впервые прослежена динамика перфузии и сократимости миокарда на фоне терапии ивабрадином с использованием методики ОФЭКТ с 99тТс -технетрилом. Было отмечено улучшение показателей перфузии миокарда на фоне терапии ивабрадином.

Практическая значимость.

Показана высокая терапевтическая эффективность ивабрадина в сочетании со стандартной терапией у пациентов, страдающих стенокардией в постинфарктном периоде. Сочетание ивабрадина с Р-бл о катерами позволяет

достичь у этих пациентов целевой ЧСС, улучшить их клиническое состояние, снизить частоту приступов стенокардии и потребность в нитроглицерине. Положения, выносимые на защиту:

1. Длительная терапия ивабрадином в сочетании с базисной терапией, включающей ß-блокаторы, приводит к значительному улучшению клинического состояния и качества жизни больных, страдающих стенокардией в постинфарктном периоде.

2. Терапия ивабрадином в сочетании со стандартным лечением у пациентов перенесших ОИМ, не сопровождается значимыми побочными эффектами и приводит к достоверному снижению ЧСС. При этом наиболее существенное снижение ЧСС наблюдалось при исходной ЧСС >70 ударов в мин.

3. Терапия ивабрадином обладает антиишемическим действием, что проявлялось в уменьшении числа пациентов с ишемическимим изменениями по данным холтеровского мониторирования и тредмил-теста, улучшением показателей перфузии миокарда по данным ОФЭКТ.

4. Терапия ивабрадином не сопровождается значимыми изменениями показателей внутрисердечной гемодинамики, а также сократимости миокарда ЛЖ по данным двумерной эхокардиографии.

Внедрение. Результаты исследования внедрены в клиническую практику кардиологического отделения ГКБ №33 им. проф. A.A. Остроумова. Публикации. По материалам исследования опубликовано 3 печатные работы, 2 из них опубликованы в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ.

Личное участие. Автором самостоятельно проводился отбор больных и их распределение по группам, контролировался ход лечения, выполнялось суточное мониторирование ЭКГ по Холтеру, тредмил-тест, проведен статистический анализ полученных результатов и их обобщение, осуществлялась подготовка выводов и практических рекомендаций.

Апробация диссертации проведена на совместной конференции кафедры клинической и функциональной диагностики ФПДО и кафедры госпитальной терапии № 2 МГМСУ, врачей ГКБ №33 им. проф. A.A. Остроумова г. Москвы 30 сентября 2009 года.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 123 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, глав, содержащих описание материалов и методов исследования, полученных результатов и их обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 252 источника (30 отечественных и 222 зарубежных). Иллюстративный материал представлен в виде 23 таблиц.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

Клиническая характеристика обследованных больных. В исследование было включено 67 больных с ИБС, перенесших острый инфаркт миокарда, находившихся на стационарном лечении в ГКБ №33 им. проф. A.A. Остроумова с 2007 по 2009 г.

Средний возраст больных составил 57,6±8,Згода. Длительность исследования составила 6 месяцев. Критериями исключения из исследования были наличие брадикардии (ЧСС до начала исследования менее 60 уд. в мин.), AB блокады II-III ст., искусственного водителя ритма, гемодинамически значимых пороков сердца, онкологической или другой тяжелой сопутствующей соматической патологии, значимо влияющей на качество жизни пациентов и потенциально фатальной в ближайшие 6 месяцев от момента включения в исследование.

ИМ был Q-позитивным у 46 (68,7%) пациентов, Q-негативным у 21 (31,3%) пациента, первичным у 52 (77,6%) больных, повторным - у 15 (22,4%). По локализации поражения 32 (47,8%) пациентов имели передний, а 35 (52,2%) - нижний ИМ. Из сопутствующих заболеваний хронические неспецифические

заболевания легких выявлены у 29 пациентов (43,3%), язвенная болезнь желудка и/или 12-типерстной кишки - 10 (14,9%), заболевания гепато-билиарной системы - 2 (3,0%), заболевания почек - 7 (10,4%). У 23 пациентов (34,3%) имелась варикозная болезнь вен нижних конечностей.

Регулярную терапию по поводу ИБС и артериальной гипертензии до развития настоящего ОИМ получали 11 (16,4%) пациентов, эпизодическую 19 (28,4%) пациентов и 37 (55,2%) больных никакой терапии не получали.

Все пациенты получали стандартную терапию, включающую в себя: аспирин, ß-адреноблокаторы, ингибиторы АПФ, пролонгированные нитраты, статины. При необходимости добавлялись диуретики, антагонисты кальция.

Все пациенты, включенные в исследование, были рандомизированы на две группы. 31 пациент в дополнение к стандартной терапии получал ивабрадин в дозе 10-15 мг в сутки (1-я группа), в группу контроля (Н-я группа) вошли 36 пациентов.

Пациентам 1-й группы после первичного клинико-функционального обследования был назначен ивабрадин (Кораксан, фирма «Servier», Франция) в дозе 5 мг два раза в сутки. Через 4 недели лечения проводилось контрольное физикальное обследование пациентов с целью оценки эффективности проводимой терапии. При необходимости доза ивабрадина увеличивалась до 7,5 мг два раза в сутки.

Исследуемые группы пациентов достоверно не различались по полу, факторам риска ИБС, глубине и локализации ИМ, наличию сопутствующих заболеваний.

Комплексное клиническое и инструментальное обследование пациентов проводилось при их включении в исследование и через 6 месяцев лечения. Оно включало в себя физикальное обследование, оценку качества жизни пациентов, суточное мониторирование ЭКГ по Холтеру, ЭхоКГ, проведение тредмил-теста. 19 пациентам была проведена однофотонная эмиссионная компьютерная

томография, 46 больным проведено исследование лабораторных показателей: N-концевого фрагмента мозгового натрий-уретического пептида (NT-pro-BNP), тканевого ингибитора метал-лопротеиназы-1 (TIMP-1), предшественника матричной металлопротеиназы-1 (рго-ММР-1).

Суточное мониторирование ЭКГ проводилось с использованием монитора Philips DigiTrak-Plus (Нидерланды) и оригинального программного обеспечения.

Двумерная ЭхоКГ проводилась на эхокардиографе фирмы General Electric Vivid 7 Dimension (США). Все исследования выполняли в В- и М-режимах с использованием стандартных позиций в соответствии с рекомендациями американского общества эхокардиографии (ASE).

Физическая работоспособность пациентов оценивалась с помощью тредмил-системы фирмы Del Mar Avionics (США) согласно рекомендациям Американского Колледжа Кардиологов и Американской Ассоциации Сердца (АСС/АНА). При проведении теста использовался модифицированный протокол Bruce.

Однофотонная эмиссионная компьютерная томография с 99тТс-технетрилом проводилась на двухдетекторной ротационной томографической гамма-камере «Entegra» фирмы General Electric (США). Запись изображения осуществлялась в 32 проекциях в матрицу 64*64*8 с экспозицией 30 сек на одну проекцию. Проводилась синхронизация по R-зубцу ЭКГ, с сегментацией R-R интервала на 8 кадров. Для количественного анализа томосцинтиграмм использовался метод полярного картирования реконструированного томографического изображения миокарда («бычий глаз») с использованием программы из стандартного пакета «Autoquant». При этом, срезы, полученные по короткой оси левого желудочка, располагались концентрически от его верхушки к основанию. Миокард ЛЖ разбивался на 20 сегментов, с автоматической нормализацией перфузии по отношению к сегменту с максимальной аккумуляцией РФП.

Определение уровней NT-pro-BNP, pro-MMP-1, TIMP-1 проводилос иммуноферментным методом, с использованием соответствующих тест-систе> для NT-pro-BNP фирмы Biomedica (Австрия), для рго-ММР-1 фирмы R&] (США), для TIMP-1 фирмы Biosource (Бельгия).

Для оценки качества жизни больных использовали опросники - Medic; Outcomes Study Short Form (SF-36), и специализированный Сиэтлский опросни для больных со стабильной стенокардией (Seattle Angina Questionnare).

Статистическую обработку данных проводили с помощью пакет программ «STATISTICA 6.0» (StatSoft, США). При проведени параметрического анализа использовали парный и непарный t критери Стьюдента, а в случае отклонения распределения от нормального применял критерии Вилконса или Манн-Уитни. Для определения вида распределени применяли критерий Шапиро-Уилкса. Для описания параметров, н подчиняющихся нормальному закону распределения, использовали медиану межквартильный интервал (интервал между 25-м и 75-м процентилями). Пр нормальном распределении приводились средние значения и стандартнс отклонение. Различия между группами считали статистически значимыми пр уровне значимости р <0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Клиническая эффективность терапии оценивалась через 6 месяце наблюдения с учетом динамики самочувствия пациентов, течения заболевани: результатов инструментального и лабораторного обследований. В оценк клинического состояния в динамике спустя шесть месяцев терапии принял участие 55 пациентов (82,1% от числа включенных в исследование). Восем пациентов выбыли из исследования: пять пациентов (1 пациент из групп активного наблюдения и 4 пациента из группы контроля) отозвали свс согласие на дальнейшее участие в исследовании в связи с нежелание приходить на регулярные визиты, три пациента (1 пациент из группы активног

наблюдения и 2 пациента из группы контроля) в связи с переменой места жительства. Четверо больных умерло. Два летальных исхода были зафиксированы у пациентов группы активного наблюдения, причиной которых явились повторные инфаркты миокарда, осложненные острой левожелудочковой недостаточностью. Два пациента умерло в группе контроля. Причиной смерти в одном случае явилась тромбоэмболия легочной артерии, в другом - левожелудочковая недостаточность после повторного инфаркта миокарда. По количеству повторных госпитализаций группы значимо не различалась (по 6 случаев в каждой группе).

Для исключения влияния исходных показателей выбывших больных на полученные результаты, анализ динамики клинического течения и функционального состояния пациентов после ОИМ проводился только у пациентов, прошедших оба этапа обследования.

Через 6 месяцев на фоне проводимой терапии у пациентов группы активного наблюдения (1-я группа) была выявлена тенденция к снижению ЧСС, и частоты приступов стенокардии в неделю. Отмечалось достоверное уменьшение среднего функционального класса стенокардии (р=0,0001) и потребности в нитроглицерине (р<0,0001). В группе контроля (11-я группа), несмотря на проводимую базисную терапию, отмечалось достоверное увеличение ЧСС. Повышение ЧСС, по-видимому, было обусловлено увеличением повседневной активности пациентов. В группе активного лечения данный эффект нивелировался ивабрадином. В контрольной группе на фоне терапии также было отмечено уменьшение среднего функционального класса стенокардии и потребности в нитроглицерине, однако эти изменения не носили достоверный характер (Рис. 1).

При анализе данных суточного мониторирования ЭКГ исходно у пациентов 1-ой группы была отмечена достоверно большая средняя ЧСС за

сутки (р=0,02), а у пациентов 11-ой группы достоверно большее число наджелудочковых экстрасистол (р=0,03). На фоне проводимой терапии у боль-

ЧСС, уд. в мин.

Стенокардия, средний ФК

75 70 65 60

* О

.....1

1111

До лечения После лечения

Потребность в нитроглицерине

До лечения После лечения

Ш Ивабрадин □ Контроль

Различия достоверны, р<0,05: ° - в сравнении с исходными данными внутри группы * - в сравнении с группой ивабрадина

До лечения После лечения Рис. 1. Динамика клинического состояния пациентов с ОИМ

ных 1-ой группы наблюдалась тенденция к снижению средней ЧСС за сутк отмечено уменьшение количества пациентов имеющих в течение сутс диагностически значимые смещения сегмента БТ. У больных П-ой групш напротив, наблюдалось достоверное увеличение средней ЧСС за суть (р=0,001), отмечено увеличение количества пациентов, имеющих в течеш суток диагностически значимые смещения сегмента ЭТ. В обеих группах I фоне лечения прослежена тенденция к увеличению общего количесп желудочковых экстрасистол и снижению общего количества наджелудочковь экстрасистол (Рис. 2).

Анализ данных тредмил-теста показал, что на фоне проводимой терапии пациентов обеих групп наблюдалось достоверное увеличение общего времег выполнения нагрузки (для группы I р<0,001; для группы II р=0,036), мощносп выполненной нагрузки в метаболических единицах (для группы I р=0,002, д: группы II р=0,008). В группе I прослежена тенденция к снижению количества

Средняя ЧСС за сутки

40 30 20 10 0

1 40 у

30

20

10 -

-1 0

До лечения После лечения Общее количество ЖЭС

До лечения После лечения

Ивабрадин □ Контроль

Смещение ЭТ, % пациентов

До лечения После лечения Общее количество НЖЭС

30 20 10 0

* :

!

До лечения После лечения

Различия достоверны, р<0,05: ° - в сравнении с исходными данными внутри группы * - в сравнении с группой ивабрадина

Рис. 2. Динамика показателей Холтеровского мониторирования в процессе лечения

пациентов, у которых отмечались ишемические изменения сегмента БТ на высоте нагрузки, в то время как в группе II отмечена противоположная тенденция, что свидетельствует об антиангинальном действии ивабрадина

(Рис. 3).

При анализе данных ЭхоКГ у пациентов обеих групп нами не было выявлено значительных изменений параметров внутрисердечной гемодинамики, а также параметров ремоделирования ЛЖ, что обусловлено адекватной терапией пациентов с использованием ингибиторов АПФ и Р-блокаторов, а также достаточно небольшой долей больных, имеющих исходно значимое снижение систолической функции ЛЖ (21,8%) (Табл. 1).

Общее время нагрузки

МЕТ

100

До лечения После лечения

Ишемические изменения сегмента ЭТ, % пациентов

До лечения После лечения

Щ До лечения | | После лечения

° - р<0.05 в сравнении с исходными данными внутри группы

До лечения После лечения

Рнс. 3 Динамика показателей тредмил-теста в процессе лечения

Таблица 1

Динамика показателей ЭхоКГ в процессе лечения (т±8В; М, 25%-75% процеитили)

Параметр Группа I (п=27) Группа И (п=28)

до лечения после лечения До лечения после лечения

КДО, мл 110(98; 127) 115 (97; 132) 127(104; 144) 118,5 (106; 169

КСО, мл 50 (45; 67) 49 (40; 70) 58,5 (42,5; 79,5) 53 (45; 84,5)

УО, мл 56 (50; 66) 62 (56; 74) 66,5 (55,5; 73) 68 (57; 79,5)

ФВ, % 53,1 (47,4; 55,9) 56,5 (49,5; 58,8) 50,1 (43,8; 59) 54,9 (48,2; 59,1

йот 0,44±0,08 0,43±0,09 0,44±0,09 0,43±0,08

МСс 63,1 (53,1; 87,9) 71,6 (61,1; 79,5) 69,6 (49,4; 100,0) 73,5 (55,5 103,4)

МСд 97,7 (81,0; 117,7) 101,9 (91,1; 116,1) 97,3 (80,9; 107,5) 110,2 (88,7 124,5)

При анализе лабораторных показателей на фоне проведенного 6-месячного лечения отмечено достоверное снижение уровней КГ-рго-ВЫР, рго-ММР-1 и

Т1МР-1 у пациентов обеих групп. При этом в группе I наблюдалось более выраженное снижение изучаемых биомаркеров, что может свидетельствовать о благоприятном влиянии ивабрадина на процессы постинфарктного ремоделирования. Недостаточный объем групп не позволил, вероятно, этим изменениям достичь значимого уровня (Рис. 4).

МТ-рго-В^, фмоль/л

Т1МР-1, нг/мл

До лечения После лечения Рго-ИИР-1, нг/мл

До лечения После лечения

Ш Ивабрадин □ Контроль

Различия достоверны, р<0,05: 0 - в сравнении с исходными данными внутри группы

До лечения После лечения

Рис. 4 Динамика лабораторных показателей в процессе лечения

Для оценки динамики перфузии миокарда ЛЖ 19 пациентам в динамике была проведена однофотонная эмиссионная компьютерная томография. Исходно группы достоверно не различались, однако следует отметить большую выраженность нарушений перфузии в группе ивабрадина. Спустя 6 месяцев терапии в группе ивабрадина прслежена тенденция к снижению показателей БИЯ ЗББ, отражающих выраженность гипоперфузии миокарда ЛЖ. В группе ивабрадина также был отмечен незначительный прирост ОФВ. При этом в контрольной группе показатели перфузии практически не менялись (Рис. 5).

SSS, нарушения перфузии SDS, нарушения перфузии

при нагрузке в покое

Рис. 5 Динамика показателей перфузии миокарда в процессе лечения

Анализ качества жизни пациентов с помощью опросника SF 36 показал, что фоне проводимой терапии, у пациентов обеих групп отмечена тенденция улучшению по большинству шкал опросника. Улучшение качества жиз достигло уровня достоверности по шкалам интенсивности болевого синдро (для группы I р<0,01; для группы II р<0,01) и интегральному показате; физического благополучия (для группы 1 р=0,02; для группы II р<0,01) (Рис.!

За период наблюдения КЖ пациентов обеих групп, по данным Сиэтлскс опросника для больных со стабильной стенокардией, достоверно изменилось по всем анализируемым показателям.

В исследовании BEAUTIFUL, в котором изучалось влияние ивабрадина смертность и частоту сердечно-сосудистых событий у пациентов страдающ стабильной ИБС и систолической дисфункцией левого желудочка, наибольи эффективность ивабрадина была отмечена в подгруппе пациентов с ЧСС>70; в мин. (К. Fox, et al., 2008).

Баллы

Группа ивабрадина

Различия достоверны, р<0,05: - в сравнении с исходными данными внутри группы

ШЕЕШЭВШЕЭЕШВЕ ЕЕЕЗ

ф До лечения -I [- После лечения

, Баллы

Группа контроля

Рис. 5 Динамика качества жизни пациентов в процессе лечения (опросник БГЗб)

Принимая во внимание эти результаты в рамках нашего исследования отдельно был проведен анализ клинико-функционального состояния пациентов, имеющих при включении в исследование ЧСС>70 уд. в мин. Из 21 пациента с исходной ЧСС>70, 10 пациентов наблюдалось в группе ивабрадина, а 11 в контрольной группе.

Спустя 6 месяцев на фоне проводимой терапии у пациентов I группы отмечено достоверное снижение ЧСС (р—0,012), значимое уменьшение среднего функционального класса стенокардии (р=0,001) и потребности в нитроглицерине (р=0,017). Во II группе отмечалась тенденция к увеличению ЧСС, уменьшение среднего функционального класса стенокардии и потребности в нитроглицерине, которые не носили достоверный характер (Рис. 6).

ЧСС, уд. в мин.

75 70 65 60

До лечения После лечения

Потребность в нитроглицерине

До лечения После лечения

Стенокардия, средний ФК

До лечения После лечения

Ивабрадин □ Контроль

Различия достоверны, р<0,05: ° - в сравнении с исходными данными внутри группы * - в сравнении с группой ивабрадина

Рис. 6 Динамика клинического состояния пациентов, перенесших ИМ ЧСС > 70 уд. в мин. при включении в исследование (ш±80; М, 25%-75' процентили)

При анализе данных суточного мониторирования ЭКГ на фоне проводим* терапии у пациентов I группы было отмечено достоверное снижение средт ЧСС за сутки (р=0,02). У пациентов II группы, напротив отмечена тенденция увеличению средней ЧСС за сутки. У пациентов обеих групп на фоне лечен! отмечена тенденция к увеличению общего количества желудочковь экстрасистол (Рис. 7).

Анализ данных тредмил-теста показал, что на фоне проводимой терапии пациентов I группы отмечено значимое увеличение общего време! выполнения нагрузки (р=0,006). У пациентов II группы также отмече! увеличение общего времени выполнения нагрузки, мощности выполненш нагрузки в метаболических единицах, однако эти изменения не носи: достоверный характер. В группе ивабрадина отмечена тенденция к снижению

Средняя ЧСС аа сутки

Смещение вТ, % пациентов

100 80 80 40 20 0

До лечения После лечения Общее количество ЖЭС

До лечения После лечения Общее количество НЖЭС

—

гта^ 1 тази

До лечения После лечения

Ивабрадин □ Контроль

До лечения После лечения Различия достоверны, р<0,05: ® - в сравнении с исходными данными внутри группы * - в сравнении с группой ивабрадина

Рис. 7 Динамика показателей Холтеровского мониторирования в процессе лечения в подгруппе пациентов с ЧСС > 70 уд. в мин.

количества пациентов, у которых отмечались ишемические изменения сегмента БТ на высоте нагрузки, в то время как в группе контроля отмечена противоположная тенденция (Рис. 8).

При анализе данных ЭхоКГ у пациентов обеих групп нами не было выявлено значительных изменений параметров внутрисердечной гемодинамики, а также параметров ремоделирования ЛЖ.

При анализе лабораторных данных исходно у пациентов группы I был достоверно выше уровень Т1МР-1 (р=0,016), Спустя 6 месяцев на фоне проводимого лечения отмечена тенденция к снижению уровней МТ-рго-В№, рго-ММР-1 и Т1МР-1 у пациентов обеих групп. Однако эти изменения не достигли значимого уровня, что, вероятно было обусловлено малочисленностью групп. У пациентов группы I было отмечено несколько более выраженное снижение всех изучаемых показателей, а снижение уровня Т1МР-1 достигло уровня достоверности (р=0,03). Это может свидетельствовать

о благоприятном влиянии ивабрадина на процессы постинфарктно ремоделирования.

Общее время нагрузки

МЕТ

До лечения После лечения Ишемические изменения сегмента БТ, % пациентов

До лечения После лечения

Ц До лечения После лечения

■ р<0.05 в сравнении с исходньш данными внутри группы

До лечения После лечения

Рис. 8 Динамика показателей тред-мил теста в процессе лечения в подгру! пе пациентов с ЧСС > 70 уд. в мин.

При анализе качества жизни пациентов с помощью опросника Б К 36 спуст 6 месяцев на фоне проводимой терапии, у пациентов обеих групп отмене! тенденция к улучшению по большинству шкалам опросника, а по показател: интенсивности болевого синдрома у пациентов группы I улучшение достип; уровня достоверности (р=0,01), что свидетельствует о высоко антиангинальной активности ивабрадина.(Рис. 9).

За период наблюдения КЖ пациентов в обеих группах, оцененное помощью Сиэтлского опросника для больных со стабильной стенокардие] достоверно не изменилось по всем анализируемым показателям. Однако пациентов группы ивабрадина, в отличие от пациентов группы контрол: отмечено улучшение по большинству показателям этого опросника.

, Баллы

Группа ивабрадина

Различия достоверны, р<0,05: I * - в сравнении с исходными > данными внутри группы '

Баллы Группа контроля

ф До лечения "1 Ь После лечения

Рис. 9 Динамика качества жизни пациентов в процессе лечения (опросник БГ 36) в подгруппе пациентов с ЧСС > 70 уд. в мин.

Заключение.

Таким образом, проведенное исследование позволило получить новые данные об эффективности и безопасности применения ингибитора И' каналов синусового узла ивабрадина у больных страдающих стенокардией в постинфарктном периоде. Включение ивабрадина в состав комплексной терапии этих пациентов приводит к значимому снижению ЧСС, что благоприятно отражается на их клиническом состоянии. На фоне шестимесячного лечения ивабрадином у пациентов было отмечено достоверное уменьшение ФК стенокардии, а также потребности в нитроглицерине. Клиническое улучшение сопровождалось ростом качества жизни этих больных. Отмечена положительная динамика показателей качества жизни по данным опросников 8Р 36 и Сиэтлского опросника для больных со стабильной стенокардией. В группе пациентов, принимавших ивабрадин, по данным суточного мониторирования ЭКГ отмечалось уменьшение количества

пациентов с ишемическими изменениями, выявленными в течение суток. 1 фоне приема ивабрадина по данным тредмил-теста также уменьшалось чис пациентов, имеющих ишемические изменения на ЭКГ на высоте нагрузь Получены новые данные о влиянии терапии ивабрадином на перфузр миокарда с использованием методики ОФЭКТ с 99шТс-технетрилом. Бы показано, что на фоне терапии ивабрадином происходит улучшен показателей перфузии миокарда. Терапия ивабрадином хорошо переносила пациентами. При применении препарата не было отмечено значим! неблагоприятных эффектов, потребовавших его отмены. Все вышеотмеченн свидетельствует о целесообразности включения в комплексную терапию эт больных ингибитора 1Г каналов синусового узла ивабрадина.

ВЫВОДЫ:

1. Шестимесячное лечение ивабрадином в сочетании с базисной терапи привело к значительному улучшению клинического состояния больнь страдающих стенокардией в постинфарктном периоде. Отмече достоверное снижение ФК стенокардии и потребности в нитроглицерине.

2. Лечение ивабрадином в сочетании с базисной терапией у пациенте перенесших ОИМ, привело к существенному улучшению их качества жиз! Отмечен рост большинства показателей опросников 5Р-36 и Сиэтлско опросника для больных со стабильной стенокардией.

,3. Совместное применение ивабрадина и стандартной терапии у пациенте перенесших ОИМ, безопасно и приводит к достоверному снижению ЧС При этом наиболее существенное снижение ЧСС наблюдалось при исходи ЧСС >70 ударов в мин.

4. По данным холтеровского мониторирования и тредмил-теста терап ивабрадином обладает антиишемическим действием, что проявлялось уменьшении числа пациентов с ишемическимим изменениями миокарда.

5. Терапия ивабрадином не сопровождается изменениями показател

внутрисердечной гемодинамики, а также сократимости миокарда ЛЖ по данным двумерной эхокардиографии.

6. По данным ОФЭКТ миокарда улучшение показателей перфузии миокарда наблюдались только у пациентов, принимавших ивабрадин.

7. На фоне шестимесячного лечения отмечено достоверное снижение уровней NT-pro-BNP, ММР-1 и TIMP-1 у пациентов обеих групп. Однако снижение уровня NT-pro-BNP было более выражено в группе ивабрадина.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:

1. Снижение ЧСС является важной терапевтической целью у пациентов со стабильной стенокардией в постинфарктном периоде.

2. Совместное применение ивабрадина и ß-адреноблокаторов у пациентов, страдающих стенокардией в постинфарктном периоде, позволяет достичь оптимального снижения ЧСС.

3. Для снижения выраженности проявлений стенокардии, улучшения качества жизни больных ИБС в постинфарктном периоде целесообразно использование ингибитора If каналов синусового узла ивабрадина в дозе 10-15 мг в сутки (под контролем ЧСС).

4. Комбинированная терапия ивабрадином и ß-адреноблокаторами у пациентов с ЧСС>60 ударов в мин., страдающих стенокардией в постинфарктном периоде, безопасна.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Хадзегова А.Б., Школьник Е.Л., Копелева М.В., Ющук E.H., Лебедев Е.В., Васюк Ю.А. Ударно-волновая терапия - новое направление в лечении ишемической болезни сердца.// Кардиология.- 2007.- Том 47. - № 11.-е. 90-94.

2. Васюк Ю.А., Школьник Е.Л., Куликов К.Г., Лебедев Е.В., Шальнова С.А. Влияние терапии Предукталом MB на течение ХСН у больных стабильной стенокардией напряжения, перенесших острый инфаркт миокарда. Результаты исследования ПРИМА.//Сердечная недостаточность. - 2009. -

Том 10.-№ 1-с. 34-36. 3. Y.A. Vasyuk, Е. Shkolnik, E.V. Lebedev Ivabradine in the treatment of sta angina early after myocardial infarction. (Ивабрадин при лечении стабильи стенокардии в раннем постинфарктном периоде) (European Journal of Не Failure Supplements 2009 (8), Abstract p. 160.

)

Заказ № 631. Объем 1п.л. Тираж ЮОэкз. Отпечатано в ООО «Петроруш» г.Москва,ул.Палиха2а.тел.250-92-06 www.postator.ru