Автореферат и диссертация по медицине (14.01.05) на тему:Контроль частоты сердечных сокращений при остром коронарном синдроме в реальной клинической практике. Эффективность и безопасность пульсурежающей терапии с применением ивабрадина

9 15-14/284

На правах рукописи

Л

Дячук Лариса Ивановна

Контроль частоты сердечных сокращений при остром коронарном синдроме в реальной клинической практике. Эффективность и безопасность пульсурежающей терапии с применением ивабрадина

14.01.05 - кардиология 14.03.06 - фармакология, клиническая фармакология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва-2015

Работа выполнена на кафедре пропедевтики внутренних болезней медицинского факультета медицинского института Федерального государственного автономного образовательного учреждения высшего образования «Российский университет дружбы народов»

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты:

Кобалава Жанна Давидовна Киякбаев Гайрат Калуевич

Доктор медицинских наук, профессор, Глезер Мария Генриховна

профессор кафедры профилактической

и неотложной кардиологии института

профессионального образования ГБОУ

ВПО «Первый Московский

государственный медицинский

университет имени И.М. Сеченова»

Минздрава России

Доктор медицинских наук, ведущий Явелов Игорь Семенович

научный сотрудник лаборатории

клинической кардиологии ФГБУН

"НИИ физико-химической медицины"

ФМБА России

Ведущая организация: Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской федерации.

Защита состоится «28» мая 2015 г. в 13 часов на заседании диссертационного совета Д 212.203.18 при Федеральном государственном автономном образовательном учреждении высшего образования «Российский университет дружбы народов» (117292, г. Москва, ул. Вавилова, д. 61, ФГБУЗ ГКБ №64 ДЗМ)

С диссертацией можно ознакомиться в читальном зале УНИБЦ (Научная библиотека) РУДН по адресу: 117198, г. Москва, ул. Миклухо-Маклая, д.6

Автореферат разослан 0 _2015 г.

Ученый секретарь диссертационного совета Д 212.203.18

доктор медицинских наук, професс< Киякбаев Г.К.

ГО О j Дй JJUIböM H dH

3 i библиотека_

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ ------------

Актуальность темы

Достижение целевого уровня ЧСС является одной из важных задач лечения больных с ОКС, а БАБ рассматриваются как основное средство решения этой задачи (Steg P.G., 2012). Согласно данным регистра GRACE, относительный риск госпитальной смертности при ОКС составляет 1.3 на каждые 30 уд/мин, превышающие целевые значения (Granger C.B., 2003; Eagle К.А., 2004;). Эффективный контроль ЧСС улучшает не только краткосрочную, но и долгосрочную выживаемость больных ОКС (Cucherat M., 2007).

Одним из наиболее изученных БАБ при ОКС является метопролол, доказательства эффективности которого были получены в исследованиях, в которых доза препарата составляла 200 мг/сут и достигалась она в первые 48-72 часа госпитализации (Steg P.G., 2012; Chen Z., 2005). В реальной же практике абсолютное большинство больных ОКС покидает стационар, получая существенно меньшие дозы препарата, не достигнув целевых значений ЧСС (Granger C.B., 2003).

Решение проблемы такого разобщения, как представляется, лежит в двух плоскостях: понимание причин сложившейся клинической практики применения БАБ и, возможно, разработка альтернативных подходов к пульсурежающей терапии при ОКС.

Причины, сдерживающие врачей в достижении целевого уровня ЧСС и целевых доз БАБ, вероятно, связаны с развитием нежелательных лекарственных реакций (гипотония, появление или ухудшение симптомов сердечной недостаточности, нарушение АВ-проводимости, усиление бронхообструкции и др.), но статистка частоты таких реакций свидетельствует о том, что этот фактор не может являться единственным объяснением (Перепеч Н.Б., 2006).

Вместе с тем, наличие категории пациентов с противопоказаниями к назначению БАБ или с развитием нежелательных реакций, связанных с приемом этих препаратов, определяет необходимость совершенствования подходов к достижению целевого уровня ЧСС. В аспекте решения такой клинической задачи представляет интерес изучение возможности достижения целевого уровня ЧСС у больных с ОКС путем добавления к лечению БАБ селективного ингибитора ионного Ii тока синусового узла ивабрадина. Перспективность такой комбинации определяется тем, что ивабрадин, высокая антиангинальная и антиишемическая эффективность которого доказана при стабильной стенокардии (Borer J.S., 2003; Tardif J.С., 2003; Tardif J.С., 2009), не оказывает других эффектов (отрицательное инотропное действие, бронхо- и вазоконстрикция), кроме избирательного снижения ЧСС (Joannides R., 2006; Manz M., 2003).

Результаты исследования SIGNIFY (Fox К., 2014), в котором ивабрадин в комбинации с БАБ у больных со стабильной ИБС и нормальной ФВ не имел преимуществ перед монотерапией БАБ, а у категории пациентов со стенокардией даже уступал ей по влиянию на прогноз, обострили дискуссию об универсальном значении высокого уровня ЧСС как модифицируемого фактора риска (Alexander K.P., 2014). По мнению ряда экспертов, тахикардия может рассматриваться как фактор риска прогрессирования, а не только как маркер тяжести заболевания тогда, когда повышенная ЧСС интегрирована в порочный патогенетический круг, а снижение ее уровня прерывает его (Guglin M., 2013; Dobre D., 2014). Хроническая сердечная недостаточность и результаты клинических исследований у пациентов с ХСН, в т.ч. с применением ивабрадина рассматриваются как иллюстрация такого сценария (Dobre

D., 2014; Di Franco A., 2014). Подобную же роль может играть повышенный уровень ЧСС при ОКС, как правило, сопровождающимся выраженной активацией нейрогуморальных систем в отличие от стабильной ИБС. В этой связи представляет интерес сравнение характера ближайших госпитальных осложнений ОКС при различной степени снижения уровня ЧСС, в т.ч. и на фоне комбинированной терапией БАБ и ивабрадином.

Цель исследования: оценить возможность оптимизации и клинико-прогностическое значение пульсурежающей терапии с применением ивабрадина у больных, госпитализированных с острым коронарным синдромом на стационарном этапе.

Задачи исследования:

1. Изучить частоту назначения бета-адреноблокаторов и достижения целевого уровня ЧСС, а также причины, ограничивающие пульсурежающую терапию у больных с острым коронарным синдромом в реальной клинической практике.

2. Оценить характер течения острого коронарного синдрома на госпитальном этапе в зависимости от достижения целевых доз бета-адреноблокаторов и уровня ЧСС.

3. У больных с острым коронарным синдромом, не достигших целевых значений ЧСС в течение первых 48-72 часов, сравнить пульсурежающий эффект и безопасность двух подходов, основанных на дальнейшей титрации дозы метопролола или на добавлении к метопрололу ивабрадина.

4. Сопоставить показатели вариабельности сердечного ритма, электрической нестабильности миокарда, эхокардиографии, стресс-теста и качества жизни у больных, получающих пульсурежающую терапию метопрололом и комбинацию метопролола с ивабрадином.

5. Определить значение уровня ЧСС в стратификации риска возвратной ишемии у больных острым коронарным синдромом на госпитальном этапе.

Научная новизна.

В результате анализа особенностей назначения бета-адреноблокаторов больным с ОКС в реальной клинической практике установлено, что в 54.9% случаях недостаточное увеличение дозы препаратов для достижения целевого уровня ЧСС не связано с объективными причинами.

Показано, что при отсутствии достоверных межгрупповых различий по уровню САД, индекс риска TIMI при поступлении в стационар достоверно выше в подгруппе пациентов с ЧСС >71 уд/мин [33 (26;40) против 28 (23;34) при ЧСС <71 уд/мин, р=0.01], что свидетельствует о более высоком риске развития госпитальной смертности, в основном связанном с неадекватным контролем ЧСС.

В ходе многофакторного тупенчатого регрессионного анализа продемонстрировано, что уровень ЧСС у больных ОКС на 3 сутки госпитализации является независимым предиктором развития ранней постинфарктной стенокардии или рецидива ИМ (Р=0.25, р=0.008).

Впервые доказано, что добавление ивабрадина к терапии метопрололом в раннем (3-4 сутки) периоде ОКС ассоциируется с более частым, чем при монотерапии метопрололом достижением целевого уровня ЧСС (в 82 против 63% случаев, р=0.03) при меньшей вероятности развития нежелательных лекарственных реакций (в 18 против 38% случаев, р=0.03). При этом сравниваемые подходы

пульсурежающей терапии сопоставимы по антиангинальной и антиишемической эффективности, по формированию профиля вариабельности сердечного ритма, структурно-функциональных параметров сердца и показателей качества жизни.

Продемонстрировано, что недостаточное снижение ЧСС у больных ОКС в первые 3-7 дней госпитализации сопряжено с повышенным риском развития возвратной стенокардии или рецидива инфаркта миокарда вне зависимости от режима пульсурежающей терапии, а уровень ЧСС 61 уд/мин может рассматриваться как эффективное пороговое значение для прогнозирования этих осложнений.

Практическая значимость.

Установленная независимая связь высокого уровня ЧСС не только при поступлении, но и в первые 3-7 дней от момента госпитализации с повышенным риском осложнений ОКС обосновывает необходимость проведения более интенсивного режима пульсурежающей терапии. Вместе с тем показано, что целевой уровень ЧСС даже к моменту выписки из стационара в реальной клинической практике не достигается более чем у 80% больных, при этом в 54.9% случаев можно было бы попытаться изменить эту ситуацию адекватным титрованием дозы БАБ.

В то же время продемонстрировано, что пациенты с осложненным течением ОКС характеризуются более низким уровнем САД как при поступлении, так и на 7-й день пребывания в стационаре. Такое разобщение между ЧСС и САД ограничивает полноценное использование БАБ как модулятора ЧСС в связи с их гипотензивным действием и иллюстрирует целесообразность совершенствования пульсурежающей терапии у пациентов с ОКС.

В качестве альтернативного подхода обоснована тактика пульсурежающей терапии, основанная на комбинированном использовании метопролола с ивабрадином - селективным модулятором активности синусового узла. При этом обозначен приоритет эффективного контроля ЧСС перед достижением целевой дозы БАБ.

Рассчитано пороговое значение ЧСС (61 уд/мин), превышение которого ассоциировано с повышением риска неблагоприятных госпитальных исходов ОКС.

Оиовные положения, выносимые на защиту.

1. Эффективный контроль ЧСС у больных, госпитализированных с ОКС в реальной клинической практике осуществляется менее чем в 20% случаев, а более чем у половины больных, не достигших целевых значений ЧСС и не имеющих побочных эффектов БАБ, дозы последних увеличиваются в недостаточной степени без всяких на то объективных причин.

2. С повышенным уровнем ЧСС как при поступлении, так и на 3-7 сутки пребывания в стационаре у пациентов с ОКС ассоциирован высокий риск госпитальных осложнений, связанных с возвратной ишемией миокарда (стенокардия, рецидив ИМ, смерть). При этом эффективное пороговое значение ЧСС на 3-7 сутки пребывания в стационаре для прогноза госпитальных осложнений ОКС составляет 61 уд/мин (чувствительность 93.3%; специфичность 59.3%).

3. Контролируемое титрование дозы метопролола, в соотвествии с клиническими рекомендациями, у больных с ОКС позволяет достичь целевого уровня ЧСС в 63% случаев, а раннее добавление ивабрадина к фиксированной дозе метопролола ассоциируется с более частым достижением целевого уровня ЧСС (в 82% случаев, р=0.03) при меньшей вероятности развития побочных реакций (в 18% случаев, р=0.03).

4. Применение комбинации метопролола и ивабрадина сопоставимо с

монотерапией метопрололом по влиянию на показатели структурно-функционального ремоделирования миокарда, суточного профиля ЧСС, нарушений ритма сердца, качества жизни, переносимость физической нагрузки и частоту эпизодов ишемии у больных ОКС перед выпиской из стационара.

Внедрение в практику.

Результаты исследования внедрены в практическую работу и учебный процесс на кафедрах пропедевтики внутренних болезней и факультетской терапии РУДН, а также в практическую работу кардиологических и терапевтических отделений ГБУЗ ГКБ №64 ДЗМ (Москва).

Апробация работы проведена на расширенном заседании кафедры пропедевтики внутренних болезней и кафедры факультетской терапии медицинского факультета медицинского института Федерального государственного автономного образовательного учреждения высшего образования «Российский университет дружбы народов» и сотрудников ГБУЗ ГКБ №64 ДЗМ г. Москвы 29 января 2015 г.

Материалы по теме диссертации доложены на VI Национальном конгрессе терапевтов (2011), Европейском кардиологическом конгрессе (2011), Европейском конгрессе по сердечной недостаточности (2011), Российском национальном конгрессе кардиологов (2013).

Публикации: По результатам диссертации опубликовано 7 научных работ, в том числе 2 работы в изданиях, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 137 страницах и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, результатов собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 10 отечественных и 154 зарубежных источника. Работа содержит 23 таблицы и 14 рисунков.

База проведения работы.

Исследование выполнено на базе кардиологического отделения ГКБ № 64

г. Москвы. Инструментальные исследования выполнены с использованием приборной базы «Лаборатории неинвазивной сердечно-сосудистой диагностики и гемодинамических исследований» РУДН, созданной в рамках инновационного образовательного проекта. Проведение исследования одобрено Локальным этическим комитетом.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ Материалы и методы исследования Характеристика больных

Для решения поставленных задач в исследование было включено 464 пациента с ОКС.

С целью оценки особенностей применения БАБ при ОКС в реальной клинической практике ретроспективному анализу подвергнуто 411 историй болезни пациентов с нестабильной стенокардией или инфарктом миокарда с или без подъема сегмента 5Т, имеющих синусовый ритм, переведенных из кардиореанимации (КР) в кардиологическое отделение в период с 2010 по 2012 гг. На момент перевода БАБ получало 366 (89%) больных, клинико-демографическая характеристика которых представлена в табл. 1.

Таблица 1.

Клинико-демографические показатели и характер проводимой терапии у

Показатель п=366

Возраст, годы, Ме (МИ) 75.1 (70.0; 80.0)

Мужчины, п (%) 230 (63)

Курение, п (%) 106 (29)

Инфаркт миокарда в анамнезе, п (%) 128 (40)

АКШ, ЧКВ, п (%) 48(13)

Артериальная гипертония, п (%) 349 (95)

Стенокардия напряжения, п (%) 335(92)

Хроническая сердечная недостаточность, п (%) 109 (30)

Сахарный диабет, п (%) 138 (38)

Хроническая обструктивная болезнь легких, п (%) 56(15)

Госпитальный этап

Нестабильная стенокардия, п (%) 158 (43)

Инфаркт миокарда без подъема 5Т, п (%) 144 (39)

Инфаркт миокарда с подъемом 5Т, п (%) 64(18)

Фракция выброса ЛЖ, %, Ме (МИ) 52.4 (47.0; 59.0)

Тромболитики 42 (65)

Антиагреганты 341(93)

Антикоагулянты 352(96)

Нитраты 108 (30)

Ингибиторы АПФ 345 (94)

Антагонисты кальциевых каналов 184(50)

Р-адреноблокаторы 366 (100)

Диуретики 219(60)

Стати ны 327(89)

Примечание: Me - медиана, МИ - межквартильный интервал, ССЗ - сердечнососудистые заболевания; ИМТ - иидекс массы тела; АКШ - аортокоронарное шунтирование, ЧКВ - чрескожное коронарное вмешательство, ЛЖ - левый желудочек, АИФ - ангиотеизин-мреврашаюший фермент

Средний возраст больных составил 75.1 (70.0; 80.0) года. Подавляющее большинство пациентов имело АГ (95%) и анамнез предшествующей стенокардии напряжения (92%), почти половина больных перенесли ранее ИМ и/или процедуры реваскуляризации. У 257 (70%) больных на догоспитальном этапе имелись признаки ХСН МФК (NYHA). В 15% случаев имела место ХОБЛ, в 38%-СД 2 типа.

В результате проведенного обследования у 158 (43%) больных был установлен диагноз нестабильной стенокардии, у 144 (39%) - ИМ без подъема ST, у 64 (18%) -ИМ с подъемом ST, при этом тромболизис был выполнен в 42 (65%) случаях.

Медикаментозная терапия в основном соответствовала национальным рекомендациям по ведению больных ОКС.

Помимо клинико-демографических и гемодинамических показателей анализировались: причины неназначения БАБ, спектр и дозы применяемых в клинической практике БАБ, частота достижения целевых значений ЧСС, динамика ЧСС и АД на фоне лечения БАБ, причины, ограничивающие титрование доз БАБ,

частота побочных эффектов БАБ, хараткер тчечения заболевания на госпитальном этапе в зависимости от особенностей применения БАБ.

Уровень ЧСС, АД, показатели ЭКГ оценивались при поступлении пациента в стационар, на момент перевода из KP (2-4 сутки, условно 3 сут), на 7 и 14 (или перед выпиской) сутки пребывания в стационаре.

В проспективную часть исследования было включено 98 пациентов с ОКС (62 мужчин и 36 женщин), средний возраст 68.3 (62.0; 76.0) года, подписавших информированное согласие на участие в исследовании.

В исследование включались гемодинамически стабильные больные с синусовым ритмом, не достигшие целевых значений ЧСС в покое (50-60 уд/мин) и получающие метопролол в дозах ниже целевой (200 мг/сут) в течение первых 48-72 часов стандартной терапии ОКС.

В соответствии с дизайном исследования (рис. 1) пациенты были рандомизированы (метод «конвертов») в группу с последующей титрацией дозы метопролола (группа 1, п=48) и группу с добавлением к достигнутой дозе метопролола ивабрадина (Кораксан, Servier, Франция) с укоренным увеличением его дозы до максимальной (группа 2, п=50).

Н-—I-1 I-1 I-1-1

Метопролол - титрование дозы (группа 1, п=48)

Метопролол + Кораксан 5 мг 7.5 мг 2 р/д (группа 2, п=50) -1-1-1—I-1-1-1-Г

Сутки

ЭКГ ЭхоКГ

• • • •

ЭКГ

7

ЭКГ

13

14

ЭКГ

Физическое обследование, измерение ЧСС и АД

ХМЭКГ тредмил-тест ШМТ КЖ

Рисунок I. Дизайн исследования проспективной группы пациентов с острым коронарным синдромом

Доза метопролола в первой группе титровалась до целевой (100 мг два раза в сутки) или достижения целевого уровня ЧСС в течение 48-72 часов. Во второй группе ивабрадин в дополнении к метопрололу назначался в дозе 10 мг/сут (по 5 мг два раза в сутки), а, начиная с 8 суток, при отсутствии противопоказаний и достижения целевого уровня ЧСС планировалось увеличение дозы до 15 мг/сут (по 7.5 мг два раза в сутки). В случае необходимости в регулировании АД в обеих группах допускалось изменение доз ингибиторов АПФ и диуретиков. За целевой уровень принимались значения АД < 140/90, а при наличии СД- <140/85 мм рт.ст.

При включении в исследование, на 7-е и 14-е сутки лечения всем пациентам проводилось комплексное клинико-инструментальное и общепринятое лабораторное обследование. Перед включением в исследование, кроме того, проводилась ЭХОКГ, а на 13-14-е сутки лечения для оценки резидуальной ишемии - ХМЭКГ и тредмил-тест. Для оценки толерантности к физической нагрузке на 13-14 сутки лечения применялся ШМТ.

Первичным критерием эффективности лечения являлась частота достижения целевого уровня ЧСС на 14-е сутки лечения.

Первичный комбинированный критерий безопасности включал частоту артериальной гипотонии, ухудшения синоатриальной или АВ-проводимости, ухудшения бронхиальной проводимости, ограничивающих достижение целевого уровня ЧСС.

Вторичная комбинированная конечная точка: частота случаев резидуальной ишемии по данным ХМЭКГ и тредмил-теста.

Методы исследования

Оценка клинического состояния больных проводилась с использованием общепринятых методов (опрос, осмотр, физическое обследование).

Артериальное давление измеряли в положении больного сидя в утренние часы трижды с 2-минутным интервалом после 15-минутного отдыха и не ранее, чем через два часа после приема последней дозы изучаемых препаратов.

ЭКГ в 12 стандартных отведениях (аппарат АТ-1, Schiller, Австрия) регистрировали в утренние часы трижды с 5-минутным интервалом в положении пациента лежа после 15-минутного отдыха и не ранее, чем через два часа после приема последней дозы изучаемых препаратов. Рассчитывались средние значения ЧСС, интервалов RR, PR, QT, QTc, ширины комплекса QRS.

Индекс риска TIMI рассчитывался по формуле: [ЧСС х (возраст/10)2] / САД.

Эхокардиография выполнялась в М-, В- и импульсно-волновом допплеровском режимах, синхронно со II стандартным отведением ЭКГ на ультразвуковом аппарате VIVID-7 фирмы «General Electrics» (США) датчиком 3,5 МГц.

Физическая работоспособность пациентов оценивалась с помощью тредмил-системы фирмы Del Mar Avionics (США). При проведении теста использовался модифицированный протокол Bruce.

О наличии остаточной преходящей ишемии миокарда и нарушениях ритма и проводимости судили по результатам ХМЭКГ (аппарат Schiller Cardioscan-200, Австрия). На основании суточной записи ЭКГ оценивались статистические показатели ВСР.

Для оценки качества жизни больных использовался вапидизированный Сиэтловский опросник (Seattle Angina Questionnare), специфичный для больных ИБС. Качество жизни квалифицировалось как «превосходное» (75-100 баллов), «хорошее» (50-74 баллов), «среднее» (25-49 баллов), «плохое» (0-24 баллов).

Статистический анализ данных проводился с помощью пакета программ Statistica, версия 8.0. Для описания количественных производных использовалась медиана (Me) и 25%; 75% перцентили (межквартильный интервал - МИ). Достоверность различий оценивали по непараметрическим критериям Вилкоксона и Манн-Уитни. Сравнение данных в трех подгруппах выполнялось с применением однофакторного дисперсионного анализа (one way ANalysis Of VAriance). О различиях по качественным признакам судили по критерию х~ с поправкой Йетса. Для оценки взаимосвязи между показателями рассчитывался коэффициент ранговой корреляции Спирмена. Многофакторный ступенчатый регрессионный анализ проводился для построения регрессионной модели. Для расчета пороговых значений, чувствительности и специфичности анализировались ROC-кривые (AUC) с использованием пакета программ «SPSS Statistics 19.0».

Различия считались достоверными при уровне значимости р<0.05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Особенности назначения бета-адреноблокаторов при остром коронарном синдроме в реальной клинической практике

На момент перевода из КР (2-4 сутки) из 411 пациентов БАБ получали 366 (89%) больных, недигидропиридиновые БКК - 20 (5%), дигоксин - 4 (1%) больных, а в 21 (5%) случае пульсурежающие препараты не назначались вообще.

Среди причин неназначения БАБ были: обострение ХОБЛ - 8 (2%) пациентов; наличие сопутствующей бронхиальной астмы - 13 (3%) больных; острая левожелудочковая сердечная недостаточность - 19 (5%) больных, из которых у 5 отмечалась гипотония; брадикардия - 4 (1%) пациента; нарушение АВ-проводимости - 1 пациент.

На фоне терапии БАБ ЧСС от исходного уровня 75 (72; 78) уд/мин снизилась к 3-му дню пребывания в стационаре до 68 (64; 72) уд/мин (р<0.00001). К 7-му дню медиана ЧСС оставалась неизменной и снизилась еще лишь к выписке (в среднем 14 дней) до 65 (61; 70) уд/мин (р<0.001). Целевая ЧСС (50-60 уд/мин в покое), по данным ЭКГ, была зарегистрирована у 68 (18.8%) больных после перевода из КР и в 70 (19.1%) случаях перед выпиской. Брадикардия с ЧСС в покое менее 50 уд/мин отмечалась в 2 (1%) случаях при переводе из КР, при выписке она так же регистрировалась у 2 (1%) больных.

Целевой уровень САД к 3-му дню был достигнут у 233 (64%), а ДАД - у 303 (83%) больных, САД и ДАД-у 197 (54%). На момент выписки целевые цифры САД отмечались у 332 (91%) больных, ДАД - так же у 332 (96%), а САД и ДАД - у 310 (85%) больных (р=0.004) (рис. 2).

100 91* 91*

90 83 ■ИМИ®

И и

70 64 181111

■I N

III

3 сутки Выписка

* ЧСС ИСАД В ДАД ИСАД+ДАД

Рисунок 2. Достижение целевых уровней частоты сердечных сокращений и артериального давления на разных этапах госпитализации

*- р=0.004

При этом на ЭКГ интервалы РО и ОТс не претерпели достоверных изменений.

Анализ спектра и доз БАБ показал, что большая часть пациентов получала метопролол - 270 (73.8%), медиана дозы которого достоверно увеличилась к моменту выписки с 50 до 75 мг/сут (табл. 2).

Таблица 2.

Применяемые бета-адреноблокаторы и их суточные дозы у пациентов с острым коронарным синдромом (п=366)___

Название п (%) Доза БАБ при переводе из КР, Ме (МИ) мг Доза БАБ при выписке, Ме (МИ) мг Р

Метопролол 270 (74) 50.0(50.0; 100.0) 75.0 (50.0; 100.0) 0.00004

Бисопролол 60(16) 5.0 (2.5; 5.0) 5.0(5.0; 10.0) 0.04

Атенолол 24 (7) 50.0 (50.0; 100.0) 100.0 (100.0; 100.0) 0.13

Карведилол 8(2) 12.5 (12.5; 12.5) 25.0 (25.0; 25.0) 0.07

Бетаксолол 2(0.5) 10.0(10.0; 10.0) 10.0(10.0; 10.0) 1.0

Небиволол 2(0.5) 5.0 (5.0; 10.0) 10.0(10.0; 10.0) 0.26

Применение: БАБ - бета-адреноблокаторы; КР - кардиореанимация

После перевода из КР в кардиологическое отделение титрование дозы БАБ осуществлялось в 83 (22.7%) случаях, остальные пациенты продолжали получать препараты в прежних дозах. При этом среди причин, которые не позволяли увеличивать дозу БАБ, в историях болезни указывались следующие: АВ-блокада I ст. у 5 (1.8%) пациентов, синусовая брадикардия в 24 (8.5%) случаев, тенденция к артериальной гипотонии - в 38 (13.4%), развитие бронхообструктивного синдрома -в 15 (5.3%) случаях. У 201 (54.9%) больного оснований для отказа от титрования дозы БАБ не было.

Из наиболее часто используемых БАБ максимально рекомендуемая доза бисопролола (10 мг/сут) была назначена 14 (23.3%), атенолола (100 мг/сут) - 20 (83.3%) больным, тогда как целевая доза метопролола (200 мг/сут) не была достигнута ни в одном случае. Всего же целевые дозы БАБ получало только 37 (10.1%) пациентов.

Результатом такой тактики применения БАБ явилось отсутствие статистически значимого различия в распределении пациентов по ЧСС на этапах перевода из КР и выписки из стационара (табл. 3).

Таблица 3.

Распределние пациентов по частоте сердечных сокращений на фоне терапии бета-адреноблокаторами __

Этапы Частота сердечных сокращений, уд/мин Р

<60 61-70 71-80 >81

При переводе из КР, п, (%) 68(18.8%) 214(59%) 83 (23%) 1 (0.2%) 0.42

При выписке, п, (%) 70(19%) 172 (47%) 119(33%) 5(1%)

Несмотря на то, что у около половины пациентов ЧСС была близкой к целевым значениям (61-70 уд/мин), 1/3 больных выписывалась с уровнем ЧСС>70 уд/мин. При этом обращал на себя внимание тот факт, что доля пациентов с ЧСС>70 уд/мин к моменту выписки из стационара достоверно увеличилась с 23.0 до 33.9% (р=0.001). Последнее, вероятно, связано с повышением ЧСС на фоне возрастающей физической активности пациентов и отсутствия адекватного наращивания дозы БАБ.

В подгруппе больных, достигших целевой ЧСС при переводе из КР, медиана дозы метопролола была достоверно выше, чем в подгруппах с промежуточным (6170 уд/мин) и высоким (>70 уд/мин) уровнем ЧСС (75 против 50 мг, р=0.01). Дозы бисопролола, атенолола и карведилола были так же несколько выше в подгруппе с

целевой ЧСС.

При отсутствии достоверных межгрупповых различий по уровню САД, индекс риска Т1М1 был достоверно выше в подгруппе пациентов с ЧСС >71 уд/мин [33 (26;40) против 28 (23;34) и 28 (23; 35) в первой и второй подгруппах соответсвенно, р=0.01], что свидетельствует о более высоком риске развития осложнений, в основном связанном с неадекватным контролем ЧСС.

Комплексный анализ клинико-демографических и лабораторно-инструментальных параметров показал, что в подгруппе больных с целевой ЧСС было меньше пациентов с СД и курильщиков.

У 161 (44%) пациента, на амбулаторном этапе регулярно получавшем БАБ, ЧСС при поступлении и на 3-й день госпитализации была достоверно ниже по сравнению с лицами, которые не принимали БАБ, на 3 (р=0.003) и 7 уд/мин (р=0.0008), соответственно (рис. ЗА). К моменту выписки эти различия стирались до характера тенденции (р=0.08).

Среди включенных в анализ пациентов было 106 (29%) курильщиков, половина из них имела предшествующий ИМ (п=54, 51%) или страдала ХОБЛ (п=55, 52%), что существенно отличало их от подгруппы некурящих лиц (п=74, 28% и п=1, 0.4% соответсвенно). Несмотря на это, динамика ЧСС у курильщиков была сопоставимой с таковой в группе сравнения на всех анализируемых этапах (рис. ЗБ). При этом медиана дозы метопролола при выписке была на 25 мг выше у курящих, чем у некурящих пациентов (р=0.048).

80 I75 г 170 и U65 СО А Л . Щ J ■ БАБ+ III 75 ¡70 и 65 о т Б I ШЦ ■ Курение* ■ Курение- II ■

1 3 14 Сутки 1 3 14 Сутки

75 1 70 1 и 65 и •у 1 • ■ ИМ+ ■ им- 75 f 70 S "^65 и о 60 ....... ■ ФВ>40%

1 3 14 Сутки 1 3 14 Сутки

Рисунок 3. Динамика частоты сердечных сокращений в зависимости от предшествующего приема бета-адреноблокаторов, курения, перенесенного инфаркта

миокарда и величины фракции выброса БАБ - бета-адреноблокаторы, ИМ - инфаркт миокарда, ФВ - фракция выброса, * - р< 0.05

У лиц с перенесенным ИМ при поступлении наблюдались тенденция (р=0.06) к более низкой исходной ЧСС и достоверно более низкая ЧСС на 3 и 7 сут, чем у больных без предшествующего ИМ (рис. ЗВ).

У пациентов со сниженной ФВ (п=26) при поступлении ЧСС была на 6 уд/мин

меньше, чем у больных с ФВ >40% (п=340, р=0.001), и такое распределение ЧСС сохранялось на 3-й и 7-й дни госпитализации (рис. ЗГ).

Таким образом, пациенты, достигшие целевой ЧСС, характеризовались более высокими дозами БАБ (прежде всего метопролола и атенолола), более высоким процентом достижения целевого уровня САД, меньшей долей курильщиков и лиц с СД. Вместе с тем, анализ динамики ЧСС на этапах госпитализации в подгруппах курильщиков и пациентов с СД, характеризующихся более отягощенным сердечнососудистым анамнезом и/или наличием ХОБЛ, не выявил значимых различий при сопоставлении с подгруппами сравнения. Более того, контроль ЧСС был эффективнее среди пациентов с перенесенным ИМ и сниженной ФВ, что, вероятно, связано с более частым применением у этой категории больных БАБ на догоспиальном этапе.

Многофакторный регрессионный анализ не выявил достоверной ассоциации между достижением целевой ЧСС и изучаемыми показателями, в т.ч. вышеуказанными параметрами (табл. 4), что свидетельствует об отсутствии их независимого влияния на тактику пульсурежающей терапии.

Таблица 4.

Связь клинико-демографических параметров с достижением целевой частоты

Показатель ЧСС <60 уд/мин

Курение [3=0.07, р=0.38

Сахарный диабет [3=0.01, р=0.92

ИМ с подъемом БТ Р=-0.01, р=0.88

Целевое САД [3=0.08, р=0.27

Доза метопролола р=0.14, р=0.11

Доза атенолола Р=0.11, р=0.22

ИМ в анамнезе Р=0.03, р=0.81

Прием БАБ на догоспитальном этапе Р=-0.41,р=0.08

Фракция выброса ЛЖ Р=-0.0007, р=0.92

Применение: ИМ - инфаркт миокарда; САД - систолическое артериальное давление; БАБ -Р-адреноблокаторы; ЛЖ - левый желудочек

Поскольку в эту регрессионную модель были включены параметры, на которые в основном ориентируются врачи при титровании доз БАБ, можно полагать, что низкая частота достижения целевого уровня ЧСС и увеличение доли пациентов с высокой ЧСС перед выпиской, отчасти, связано и с терапевтической инертностью.

О важности более жесткого контроля ЧСС при ОКС с первых дней госпитализации свидетельствуют результаты оценки ее динамики при осложненном течении ОКС. Так у 28 (7.8%) пациентов течение заболевания осложнилось развитием рецидива ИМ, из них 2 пациента умерло на 9-й и 12-й дни госпитализации. При сравнении этих 28 пациентов с больными без осложнений ОКС в отсутствии значимых различий по всем клинико-демографическим показателям наблюдалась более высокая исходная ЧСС (75 против 68 уд/мин, р=0.0008) и ЧСС на 3-й день госпитализации (68 против 62 уд/мин, р=0.0003). При этом пациенты с осложненным течением ОКС характеризовались достоверно более низким уровнем САД как при поступлении, так и на 7-й день пребывания в стационаре. Такое разобщение между ЧСС и САД ограничивает полноценное использование БАБ как

модулятора ЧСС всвязи с их гипотензивным действием и иллюстрирует целесообразность совершенствования пульсурежающей терапии у пациентов с ОКС.

В свою очередь, о важности последней могут свидетельствовать результаты многофакторного ступенчатого регрессионного анализа, который показал, что только уровень ЧСС при переводе из КР являлся независимым предиктором госпитальной смерти и рецидива ИМ у больных ОКС ((3=0.25, р=0.008).

Клиническая эффективность и безопасность раннего назначения ивабрадина у больных, госпитализированных с острым коронарным синдромом

Больные, рандомизированные в группы пульсурежающей терапии метопрололом (группа 1) и ивабрадином в комбинации с метопрололом (группа 2), были сопоставимы по основным клинико-демографическим показателям (табл. 5).

Таблица 5.

Клинико-демографические, лабораторные показатели и характер лечения больных в сравниваемых группах при рандомизации __

Показатели Группа 1 (п=48) Группа 2 (п=50) Р

Возраст, годы, Ме (МИ) 71,0 (56,0; 76,0) 72,0 (67,0; 76,0) 0.88

Мужчины, п(%) 30 (63%) 32 (64%) 0.98

Анамнез

Курение, п (%) 28 (58%) 24 (48%) 0.72

Инфаркт миокарда в анамнезе, п (%) 19(40%) 18 (36%) 0.78

АКШ, ЧКВ, п (%) 10(22%) 11 (21%) 0.99

Артериальная гипертония, п (%) 48 (100%) 49 (97%) 0.96

Сахарный диабет, п (%) 23 (47%) 20 (40%) 0.83

Стенокардия в анамнезе, п (%) 36 (75%) 39 (78%) 0.94

Хроническая обструктивная болезнь легких, п (%) 10(21%) 7(14%) 0.56

ХСН, п (%) 31 (65%) 36 (72%) 0.57

Госпитальный этап

Нестабильная стенокардия, п (%) 20 (42%) 20 (40%) 0.86

Инфаркт миокарда без 0, п (%) 15 (33%) 12 (24%) 0.33

Инфаркт миокарда с 0, п (%) 13 (25%) 18 (36%) 0.26

ИМТ, кг/м2 26 (23; 30) 30 (28; 34) 0.51

СКФ по МРЯО, мл/мин/1,73м2 66 (64; 76) 68 (62; 78) 0,87

Тромболитики, п (%) 7(15%) 10(20%) 0.58

Антиагреганты, п (%) 48(100%) 50(100%) 1.00

Антикоагулянты, п (%) 45 (94%) 48 (96%) 0.72

Нитраты, п (%) 15 (31%) 16(32%) 0.89

Ингибиторы АПФ, п (%) 45 (94%) 45 (90%) 0.79

Р-адреноблокаторы, п (%) 48(100%) 50(100%) 1.00

Блокаторы кальциевых каналов, п (%) 9(19%) 13 (26%) 0.34

Диуретики, п (%) 35 (73%) 30 (60%) 0.68

Статины, п (%) 48 (100%) 50(100%) 1.00

Примечание: Ме - медиана, МИ - межкваргильный интервал, АКШ - аортокоронарное шунтирование, ЧКВ - чрескожное коронарное вмешательство, ССЗ - сердечно-сосудистые

заболевания; ИМТ - индекс массы тела; СКФ - скорость клубочков фильтрации; ЛЖ -левый желудочек, АПФ - ангиотеизим-преврашаюший фермент

Следует обратить внимание на то, что 10 (21%) больных в группе меторполола и 7 (14%) в группе сочетанной терапии имели в анамнезе ХОБЛ без признаков активности на момент рандомизации.

Не отличались сравниваемые группы и по частоте назначения основных фармакологических средств лечения ОКС. Потребность в назначении пероральных нитратов и БКК к моменту включения в исследование сохранялась менее чем у 1/3 пациентов.

Индекс риска Т1М1 был сопоставим в 1-й и 2-й группах и составлял 26 (17; 29) и 25 (20; 29), соответственно (р=0.8), что позволяло отнести пациентов к категории низкого риска развития госпитальной смертности.

Медиана суточной дозы метопролола в 1-ой группе на момент рандомизации составляла 87.5 (50.0; 100.0) мг и достоверно не отличалась от медианы суточной дозы препарата во 2-ой группе - 100.0 (50.0; 100.0) мг (р=0.68). При сопоставлении с третьими сутками ОКС к 14-му дню лечения в результате титрования медиана дозы метопролола в 1-ой группе достоверно увеличилась до 125.0 (100.0; 150.0) мг (р<0.0001), при этом мегопролол в суточной дозе 200 мг перед выпиской из стационара получало 5 (10%) пациентов первой группы, 150 мг - 18 (37%) больных, 125 мг - 11 (23%) больных, 100 мг - 15 (30%) пациентов.

При рандомизации во 2-ой группе доза метопролола у 9 (18%) больных была ниже 100 мг/сут. Стартовая суточная доза ивабрадина составила 10 мг у всех больных, к 14-му дню лечения медиана дозы ивабрадина составила 10.0 (10.0; 10.0) мг (р=0.01), при этом лишь 12 (24%) больных получали ивабрадин в дозе 15 мг/сут.

Результаты оценки влияния двух режимов пульсурежающей терапии на ЧСС и АД представлены в табл. 6.

Таблица 6.

Динамика частоты сердечных сокращений и артериального давления при различных режимах пульсурежающей терапии __

Показатели Группа 1 (п=48) Группа 2 (п=50) Р

ЧСС-исх, уд/мин 74 (64; 76) 72 (64; 76) 0.63

ЧСС-Здн, уд/мин 68 (64; 72)* 69 (64; 71)* 0.89

ЧСС-7дн, уд/мин 60(59; 62)* 60 (60; 62)* 0.84

ЧСС-14дн, уд/мин 60 (56; 61) 60 (58; 60) 0.87

САД-исх, мм рт. ст. 142.0 (132.0; 162.0) 140.0 (135.0; 155.0) 0.80

САД-Здн, мм рт. ст. 130.0(120.0; 140.0)* 130.0 (125.0; 140.0)» 0.83

САД-7дн, мм рт. ст. 120.0(110.0; 120.0)* 120.0(120.0; 130.0)* 0.79

САД-14дн, мм рт. ст. 118.0(110.0; 120.0) 120.0(114.0; 120.0) 0.50

ДАД-исх, мм рт. ст. 88.0(72.0; 86.0) 90.0 (80.0; 90.0) 0.16

ДАД-Здн, мм рт. ст. 82.0 (70.0; 86,0)* 84.0 (72.0; 86.0)* 0.63

ДАД-7дн, мм рт. ст. 80.0 (60.0; 80,0) 80.0 (70.0; 80.0) 0.28

ДАД-14дн, мм рт. ст. 72.0 (62.0; 80.0) 80.0 (70.0; 80.0) 0.56

Примечание: ЧСС - частота сердечных сокращений, САД - систолическое артериальной давление, ДАД - диастолическое артериальное давление, исх - исходный показатель в день рандомизации, ди - день заболевания, * р<0.05 - различия достоверны в сравнении с предшествующим измерением, данные представлены в виде Ме (МИ)

Как видно из таблицы, уровни ЧСС и АД исходно и на 3-й день в обеих группах были сопоставимыми. Более чем в половине случаев как в 1-й, так и во 2-й группах уровень ЧСС соответствовал двум верхним квартилям распределения - у 25 (52%) и 28 (56%) больных (р=0.7), соответственно.

Целевой уровень САД был достигнут у 28 (58%) и 37 (74%) пациентов (р=0.1), ДАД - у 35 (73%) и 43 (86%) больных (р=0.11), а САД и ДАД - у 28 (58%) и 33 (66%) больных (р=0.43) в 1-й и 2-й группах, соответственно.

Уже на 7-е сутки (3-4 сутки от момента рандомизации) ЧСС в покое достоверно и практичсеки в равной степени снизилась в обеих группах. (р<0.05). При этом целевой уровень ЧСС был достигнут у 27 (56%), получающих только метопролол, и у 35 (70%) пациентов, находящихся на комбинированной терапии метопрололом и ивабрадином (р=0.13).

На 14 сутки (10-11 сутки от момента рандомизации) целевой уровень ЧСС был достигнут уже у 30 (63%) пациентов 1-й группы и у 41 (82%) больных 2-й группы (р=0.03). Целевые уровни САД и ДАД были достигнуты у всех больных сравниваемых групп.

Значимой динамики интервала ОТ на фоне пульс-урежающей терапии в обеих группах отмечено не было.

Согласно данным многофакторного регрессионного анализа, независимым предиктором достижения целевой ЧСС на фоне проводимой пульсурежающей терапии явилась только ЧСС на 7-й день госпитализации ((3=0.44, р=0.0002), а величины снижения ЧСС - ЧСС при поступлении ((3=-!.06, р<0.00001) и на 3-й день госпитализации (Р=-0.15, р=0.02).

По данным ХМЭКГ, проведенного на 13-14 сутки лечения, при схожем суточном профиле ЧСС, ее целевой уровень по средним значениям был достигнут у 23 (48%) и 32 (64%) больных, соответственно в 1-ой и 2-ой группах (р=0.11). Частота эпизодов выраженной брадикардии (ЧСС <40 уд/мин) была сопоставимой в обеих группах [18 (38%) и 16 (32%), соответственно, р=0.57]. Не отличались сравниваемые группы как по характеру нарушений ритма сердца, так и по частоте эпизодов ишемических изменений сегмента БТ: в 16 (33%) и 15 (30%) случаях в 1-ой и 2-ой группах, соответственно (р=0.73).

При анализе причин, ограничивших возможность достижения целевого значения ЧСС, установлено, что в 1-ой группе в 6 (13%) случаях таковой явилась симптомная гипотония (у 2 больных, сопровождавшаяся развитием АВ-блокады 1 ст.), в 3 (6%) - развитие бронхообструктивного синдрома у больных с ХОБЛ, в 9 (18.8 %) - только нарушение АВ-проводимости до 1-2 степеней. Метопролол не был отменен ни в одном случае. Гипотония, нарушения АВ-проводимости и бронхообструкция были устранены уменьшением дозы препарата, коррекцией доз ингибиторов АПФ и диуретиков, кратковременным назначением бронходилятаторов.

Во 2-ой группе преходящие зрительные симптомы явились причиной для отказа от дальнейшего увеличения дозы ивабрадина у 5 (10%) пациентов при достигнутой средней ЧСС 66 (64; 68) уд/мин. У 4 (8%) больных этой группы достижение целевого уровня ЧСС сопровождалось появлением АВ-блокады 1-2 ст. Всего составляющих первичную комбинированную точку безопасности в первой группе зарегистрировано у 18 (38%) больных, а во второй - у 9 (18%) (р=0.03) (рис. 4).

р=0 03

Бронхиальная обструкция Артериальная гипотония Зрительные нарушения Атриовентрикулярная блокада 1-2 ст.

М

М + И

Рисунок 4. Сравнительный анализ нежелательных явлений у пациентов при различных режимах пульсурежающей терапии

Применение: М - метопролол; М+И - ивабрадин

Тредмил-тест перед выпиской из стационара был выполнен у 28 (58.3%) и 33 (66.0%) больных соотвественно в 1-ой и 2-ой группах. Субмаксимальную ЧСС без изменений сегмента 8Т удалось достичь 7 (25%) пациентам 1-й группы и 11 (33%) больным 2-й группы (р=0.67).

Сравниваемые группы были сопоставимы по ЧСС и АД в покое и во время нагрузки, по объему выполненной нагрузки, частоте возникновения ишемических изменений и стенокардии, характеру причин прекращения теста. Отсутсвовали достоверные различиия и по ЧСС, на которой возникала депрессия сегмента БТ.

Таким образом, отсутствие межгрупповых различий по частоте эпизодов ишемии миокарда при практически одинаковом уровне физической работоспособности, по данным ХМЭКГ и тредмил-теста, является косвенным подтверждением наличия у ивабрадина антиишемических свойств, сопоставимых с таковыми у метопролола.

При анализе ВСР, проведенном перед выпиской из стационара, не было выявлено достоверных межгрупповых различий ни по одному из ее параметров. Вместе с тем обращало на себя внимание то, что показатель общей ВСР (БЭЫМ) днем, ночью и в течение суток был выше в группе пациентов, принимающих метопролол и ивабрадин. В то же время у больных, принимавших только метопролол, оказался выше показатель парасимпатической активности (гМ58Э) в ночное время: 98 (59; 104) против 71 (63; 104) мс (р=0.09).

Снижение 8Р1М1ч| <70 мс, являющегося фактором риска сердечно-сосудистой смертности после перенесенного ИМ, было выявлено у 7 (14%) пациентов 1-ой группы и 3 (6%) больных 2-ой группы (р=0.16).

Параметры ЭХОКГ были сопоставимыми в обеих группах. У подавляющего большинства пациентов обеих групп ФВ ЛЖ была выше 40%, лишь у 2 больных, как в 1-ой, так и во 2-ой группах этот показатель оказался ниже или равным 40% (38, 40% и 36, 40%, соответственно).

Медиана дистанции, проходимой во время ШМТ на 13-14 сутки лечения, составляла 340 (310; 440) и 360 (320; 480) м в 1-ой и 2-ой группах, соответственно

(р=0.36).

Показатели качества жизни также как и количество ангинозных приступов были сопоставимыми в обеих группах. Удовлетворенность лечением расценивалась как «полная» и составила 81 (75; 100) и 86 (75; 100) баллов в 1-ой и 2-ой группах соотвественно (р=0.82).

Влияние различных режимов пульсурежающей терапии на вероятность развития госпитальных осложнений при остром коронарном синдроме

Осложненное течение ОКС в виде рецидива ИМ и/или стенокардии имело место у 16 (33.3%) и 15 (30.0%) больных 1-ой и 2-ой групп соотвественно (р=0.73). При этом в подовляющем большинстве случаев оно было представлено возвратной стенокардией - 14 (29.2%) и 14 (28.0%), соответственно.

При достоверно более высоких значениях ЧСС на момент рандомизации у пациентов с осложненным течением ОКС (подгруппа А) степень ее снижения была достоверно менее выраженной, чем у больных без возвратной стенокардии и/или рецидива ИМ (подгруппа В) на всех этапах госпитального наблюдения (рис. 5). Подобный характер динамики изменений ЧСС прослеживался как в объединенной группе, так и в группах с различной схемой пульсурежающей терапии.

Общим для обеих групп сравнения было то, что максимальное снижение ЧСС наблюдалось, согласно задачам исследования, в первые трое суток с момента рандомизации.

2 1-3 еу| 3-14 1 1 ■ ".и -» р»0.001 12 •14 ■ .......................... ^(в * А(п-31) р-'0.002 -6 ■ В (п-67) ...... . и...... р-000001 3

1 К ■ 1 ■ И>.н ■« ■ в (п. | 00] ВД 1 ■ 1 * » , ншж р-0.01 1 •-0000)

Рисунок 5. Динамика частоты сердечных сокращений у больных с осложненным (А) и неосложненным (В) течением заболевания 1 - общая группа, 2 - метопролол, 3 - метомролол+ивабрадин

Таким образом, уровень ЧСС и выраженность его снижения на фоне пульсурежающей терапии ОКС представляются важными детерминантами харатера госпитального течения заболевания. В этой связи для определения прогностически значимых величин ЧСС проведено построение 1ШС-кривых (рис. 6). Установлено, что у больных 1-ой группы эффективное пороговое значение в отношении развития госпитальных осложнений для ЧСС при рандомизации составило 66.5 уд/мин (чувствительность 88.9%; специфичность 65.5%), для ЧСС на 3-й сутки - 61.5 уд/мин (чувствительность 88.9%; специфичность 58.6%), для ДЧСС-3-1дн - -11.5

уд/мин (чувствительность 66.7%; специфичность 79.3%).

течения заболевания

У пациентов 2-ой группы эффективное пороговое значение для ЧСС при поступлении было 64.5 уд/мин (чувствительность 83.3%; специфичность 70.4%), для ЧСС на 3-й сутки - 61.0 уд/мин (чувствительность 33.3%; специфичность 66.7%), для ДЧСС 3-!дн - -11.5 уд/мин (чувствительность 50.0%; специфичность 85.2%), для СКФ - 62 мл/мин/1,73м2 (чувствительность 50.0%; специфичность 74.1%).

В объединенной группе больных (п=98) эффективные пороговые значения для ЧСС при рандомизации составило 64.5 уд/мин (чувствительность 93.3%; специфичность 71.4%), для ЧСС на 3-й сутки- 60.5 уд/мин (чувствительность 93.3%; специфичность 62.5%), для ДЧСС 3-1дн - -11.5 уд/мин (чувствительность 60.0%; специфичность 82.1%), для возраста - 55 лет (чувствительность 93.3%; специфичность 83.9%).

Анализ площади под КОС-кривыми свидетельствует о том, что только ЧСС при рандомизации и ЧСС на 3-й сутки, а не величина снижения ЧСС за первые 3 суток, имели прогностическое значение в отношении осложненного течения ОКС как в раздельных группах, так и при объединении всех больных в общую группу. А эффективное пороговое значение ЧСС для прогноза возвратной стенокардии и/или рецидива ИМ в общей группе больных на 3 сутки, составляет 60.5 уд/мин (чувствительность 93.3%; специфичность 62.5%) с площадью под ГЮС-кривой 0.85 (95%-й ДИ 0.73-0.97, р<0.0001). Значение площади под ШС-кривой менее 0.75 для возраста и СКФ свидетельствует о недостаточной прогностической значимости этих показателей.

Выводы

1. Бета-адреноблокаторы больным ОКС в реальной клинической практике назначаются в 89% случаев, при этом наиболее часто используется метопролол (73.8%), а достижение целевого уровня ЧСС (50-60 уд/мин в покое) имеет место у 18.8% больных на третьи сутки заболевания и у 19.1% пациентов при выписке из стационара, у 1/3 из которых ЧСС превышает 70 уд/мин.

2. Бета-адреноблокаторы в целевых дозах назначаются лишь в 10.1% случаев, титрование доз препаратов осуществляется у 22.7% больных. При этом развитие брадикардии, нарушения проводимости, гипотонии или бронхообструкции ограничивало титрование дозы в 22.4% случаев, у остальных 54.9% больных объективных причин, препятствующих увеличению дозы БАБ, не установлено.

3. Для пациентов с осложненным течением ОКС (рецидив ИМ, смерть) характерны более высокая исходная ЧСС (75 против 68 уд/мин, р=0.0008) и ЧСС на 3-й день госпитализации (68 против 62 уд/мин, р=0.0003) чем у пациентов без осложнений при более низких значениях САД и одинаковых дозах БАБ. Уровень ЧСС на 3-й день пребывания в стационаре являлся независимым предиктором госпитальных осложнений ОКС ((3=0.25, р=0.008).

4. Контролируемое титрование дозы метопролола, в соответствии с клиническими рекомендациями, у больных с ОКС позволяет достичь целевого уровня ЧСС в 63% случаев, при этом возможности такого подхода ограничены развитием нежелательных лекарственных реакций у 38% пациентов. Раннее добавление ивабрадина к фиксированной дозе метопролола ассоциируется с более частым достижением целевого уровня ЧСС (в 82% случаев, р=0.03) при меньшей вероятности развития побочных реакций (в 18% случаев, р=0.03).

5. Показатели структурно-функционального ремоделирования миокарда, суточного профиля ЧСС, нарушений ритма сердца, качества жизни, переносимость физической нагрузки и частота эпизодов ишемии перед выпиской из стационара у больных, получающих метопролол с ивабрадином, сопоставимы с таковыми у пациентов на монотерапии метопрололом. При этом имеется тенденция к более высокой общей вариабельности сердечного ритма в течение суток в группе комбинированной терапии и большей парасимпатической активности (гМ880) в ночное время в группе монотерапии метопрололом.

6. Недостаточное снижение ЧСС у больных ОКС в первые 3-7 дней госпитализации сопряжено с повышенным риском возвратной стенокардии или рецидива инфаркта миокарда вне зависимости от выбора режима пульсурежающего терапии (ивабрадин и/или метопролол). Эффективное пороговое значение ЧСС на 3-й день рандомизации для прогноза госпитальных осложнений ОКС составляет 61 уд/мин (чувствительность 93.3%; специфичность 59.3%) с площадью под ЯОС-кривой 0.85 (95%-й доверительный интервал 0.74-0.97, р<0.0001).

Практические рекомендации

I. В связи с негативной клинической и прогностической значимостью повышенного уровня ЧСС у больных с ОКС целесообразно уделять особое внимание индивидуализированному подходу к достижению целевого уровня ЧСС (50-60 уд/мин), основанного на применении бета-адреноблокаторов. При этом предположение о вероятности развития побочных эффектов препаратов не должно оказывать доминирующего влияния на выбор режима пульсурежающей терапии.

2. У пациентов с ОКС при наличии факторов, ограничивающих титрование дозы метопролола, в соответствии с клиническими рекомендациями, с целью достижения желаемого уровня ЧСС на ранних этапах госпитализации (3-7 сут) возможно добавление к терапии ивабрадина, не снижающего антиангинальную, антиишемическую эффективность лечения и качество жизни пациентов.

3. При отсутствии противопоказаний у пациентов с ОКС рекомендуется достижение целевого уровня ЧСС в покое в первые 3-7 суток госпитализации, т.к. ЧСС, превышающая на этом этапе 61 уд/мин, сопряжена с повышенным риском развития ранней возвратной ишемии миокарда.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Дячук, Л.И. Эффективность пульсурежающей терапии с применением ивабрадина у больных, госпитализированных по поводу острого коронарного синдрома / Л.И. Дячук, О.Ш. Абдулазизов, Г.К. Киякбаев, B.C. Моисеев, Ж.Д. Кобалава // Клиническая фармакология и терапия. - 2010. - Т. 19, № 4 - С. 33-37.

2. Абдулазизов, О.Ш. Эффективность ивабрадина в комплексном лечении больных с постинфарктной систолической хронической сердечной недостаточностью / О.Ш. Абдулазизов, Л.И. Дячук, Г.К. Киякбаев, Ж.Д. Кобалава, B.C. Моисеев // Терапевтический архив. - 2011. - Т. 83, № 12. - С. 19-26.

3. Потапенко, А.В. Влияние ивабрадина на клинико-гемодинамические и прогностические показатели больных хронической сердечной недостаточностью, перенесших инфаркт миокарда / А.В. Потапенко, О.Ш. Абдулазизов, Л.И. Дячук, Г.К. Киякбаев, B.C. Моисеев // Материалы V Национального конгресса терапевтов. -2010.-Москва.-С. 191-192.

4. Дячук, Л.И. Эффективность ивабрадина в комплексной терапии больных, госпитализированных по поводу острого коронарного синдрома / Л.И Дячук, О.Ш. Абдулазизов, Г.К Киякбаев, Ж.Д. Кобалава, B.C. Моисеев // Материалы V Национального конгресса терапевтов. - 2011. - Москва. - С. 87.

5. Moiseev, V. Efficacy of Ivabradine in patients with chronic heart failure after myocardial infarction / V. Moiseev, O. Abdulasisov, L. Dyatchuk, 1. Meray, G. Kiyakbaev, Z. Kobalava // European Journal of Heart Failure. - 2011. - Vol. 10. - P. 234.

6. Moiseev, V. The efficacy of ivabradin in patients hospitalized with acute coronary syndrome / V. Moiseev, L. Dyatchuk, A. Abdulazizov, G. Kiyakbaev, Z. Kobalava // European Heart Journal. - 2011. -Vol. 32. - P. 731 -732.

7. Шаваров, А.А. Применения ивабрадина у больных с острым коронарным синдромом в раннем периоде / А.А. Шаваров, Л.И. Дячук., Г.К. Киякбаев, Ж.Д. Кобалава, B.C. Моисеев // Российский национальный конгресс кардиологов Кардиология: от науки - к практике. - 2013. - С. 580.

Дячук Лариса Ивановна (Российская Федерация) Контроль частоты сердечных сокращений при остром коронарном синдроме в реальной клинической практике. Эффективность и безопасность пульсурежающей терапии с применением ивабрадина

В исследование было включено 464 пациента с ОКС для оценки возможности оптимизации и клинико-прогностического значения пульсурежающей терапии ивабрадином. Установлено, что эффективный контроль ЧСС у больных, госпитализированных с ОКС, в реальной клинической практике осуществляется менее чем в 20% случаев. Показано, что добавление ивабрадина к терапии метопрололом в раннем (3-4 сутки) периоде ОКС ассоциируется с более частым, чем при монотерапии метопрололом достижением целевого уровня ЧСС при меньшей вероятности развития нежелательных лекарственных реакций. Продемонстрировано, что недостаточное снижение ЧСС у больных ОКС в первые 3-7 дней госпитализации сопряжено с повышенным риском развития возвратной стенокардии или рецидива инфаркта миокарда вне зависимости от режима пульсурежающей терапии, рассчитано эффективное пороговое значение ЧСС (61 уд/мин) для прогнозирования этих осложнений.

Dyatchuk Larisa Ivanovna (Russian Federation) Heart rate control in patients with acute coronary syndrome in reai-lire clinical practice. Effectiveness and safety of pulse reduction with ivabradinc

The study included 464 patients with ACS and evaluated a possibility of optimization and clinical and prognostic role of heart rate reduction with ivabradine. Effective heart rate control was achieved in less than 20% of patients hospitalized due to ACS in real-life clinical practice. Compared to meloprolol as monotherapy ivabradine added to metoprorlol in early (3-4 day) treatment period was associated with more frequently achievement of target heart rate under less probability of side effects. Inadequate heart rate reduction during the first 3-7 days of hospitalization was related to increased risk of recurrent angina or myocardial infarction irrespectively of pulse lowering drug regimen. Heart rate for predicting recurrent myocardial ischemia was calculated with cut-off value 61 bpm.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АВ - атриовентрикулярный

АГ - артериальная гипертония

АД - артериальное давление

АПФ - ангиотензин-превращающий фермент

БАБ - бета-адреноблокаторы

БКК - блокаторы кальциевых каналов

ВСР - вариабельность сердечного ритма

ГЛЖ - гипертрофия левого желудочка

ДАД - диастолическое артериальное давление

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИМТ- индекс массы тела

ИМ - инфаркт миокарда

КР - кардиореанимация

Л Ж - левый желудочек

ОКС - острый коронарный синдром

САД - систолическое артериальное давление

ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания

СД - сахарный диабет

СКФ - скорость клубочковой фильтрации

ФВ - фракция выброса

ФК - функциональный класс

ХОБЛ - хроническая обструктивная болезнь легких

ХМЭКГ - холтеровское мониторирование ЭКГ

ХСН - хроническая сердечная недостаточность

ЧСС - частота сердечных сокращений

ШМТ- шестиминутный тест

ЭХОКГ - эхокардиография

ЭКГ - электрокардиограмма

Дячук Лариса Ивановна Контроль частоты сердечных сокращений при остром коронарном синдроме в реальной клинической практике. Эффективность и безопасность пульсурежающей терапии с применением

ивабрадина Формат 60x90/16 Тираж 100 экз. Подписано в печать 16.03.2015 Заказ №263 Типография ООО «Генезис» 8 (495) 434-83-55 119571, г. Москва, пр-т Вернадского, 86

2015675689

2015675689