Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Дифференцированный подход к антиангинальной терапии стабильной стенокардии напряжения с учетом индивидуальных клинических и функциональных особенностей больных

На правах рукописи

ФИЛИППОВ Владимир Юрьевич

ДИФФЕРЕНЦИРОВАННЫЙ ПОДХОД К АНТИАНГИНАЛЬНОЙ ТЕРАПИИ СТАБИЛЬНОЙ СТЕНОКАРДИИ НАПРЯЖЕНИЯ С УЧЁТОМ ИНДИВИДУАЛЬНЫХ КЛИНИЧЕСКИХ И ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ ОСОБЕННОСТЕЙ БОЛЬНЫХ

14.00.06 - кардиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург 2004

Работа выполнена в Военно-медицинской академии им. СМ. Кирова

Научный руководитель: доктор медицинских наук профессор Свистов Александр Сергеевич.

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук Булычев Александр Борисович, доктор медицинских наук Олесин Александр Иосифович.

Ведущее учреждение: Научно-исследовательский институт кардиологии имени академика В.А. Алмазова.

на заседании диссертационного совета Д 215.002.06 в Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова (194044, Санкт-Петербург, ул. акад. Лебедева, 6).

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке Военно-медицинской академии им. СМ. Кирова.

Защита диссертации состоится

Автореферат диссертации

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук профессор Шуленин Сергей Николаевич

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования.

Большая распространенность, высокая смертность, стойкая утрата трудоспособности пациентов и ухудшение качества жизни определяют важность проблемы лечения ишемической болезни сердца (ИБС) (Чазов Е.И., 2002; Оганов Р.Е., 2003).

Стенокардия является наиболее распространённой формой и, как правило, основным клиническим проявлением ИБС, существенно ограничивает трудоспособность и ухудшает качество жизни больных.

Современные мировые принципы терапии ИБС предполагают назначение препаратов первого выбора: бета-адреноблокаторов (БАБ), блокаторов кальциевых каналов (БКК) и нитратов, что отражено в американских, европейских, российских рекомендациях по лечению стенокардии (ACA/AHA/ACP-ACIM Guidelines for the Management of Patient with Chronic Stable Angina, 1999). Относительно их дифференцированного выбора сформулированы лишь отдельные принципы, касающиеся избранных ситуаций. Так применение БАБ считается первоочередным у больных, перенесших инфаркт миокарда. При сочетании ИБС и артериальной гипертензии (АГ) целесообразно использование БАБ или БКК (Рекомендации по профилактике, диагностике и лечению артериальной гипертензии, 2001; ACA/AHA/ACP-ACIM Guidelines for the Management of Patient with Chronic Stable Angina, 1999; JNC 7 Express, 2003; Chobanian A.V. et al., 2003). При вазоспастической стенокардии приоритет назначения имеют БКК (Chalmers J. et al., 1999). Очевидно, что данный подход основан на нозологических принципах и не учитывает индивидуальных клинических и функциональных особенностей больных стенокардией. Например, таких характеристик как, толерантность к физической нагрузке и пороговая частота сердечных сокращений (ЧСС) при велоэргометрии (ВЭМ), количество и длительность эпизодов ишемии при холтеровском мониторировании (ХМ), морфометрические показатели и сократительная функция при эхокардиографии (ЭхоКГ). Однозначных критериев выбора антиангинальных препаратов (ААП), рекомендаций по приоритету использования того или иного препарата в конкретных клинических случаях отчётливо не сформулировано.

Проведение парных ВЭМ или ХМ позволяет объективизировать антиангинальное и антиишемическое действие препаратов при лекарственных пробах (Метелица В.И. и соавт., 1992; Тихоненко В.М. и соавт., 2002). Однако, этот способ трудоёмок и не экономичен, например, для тестирования 3 препаратов основных групп ААП требуется провести 4 ВЭМ или ХМ, что ограничивает рутинное применение этих методик всем пациентам.

Таким образом, подбор оптимального варианта антиангинальной терапии зачастую эмпиричен, растянут во времени, не экономичен и во многом субъективен. Вышеуказанные факты и

обуславливают целесообразность выработки критериев дифференцированного выбора ААП с учётом особенностей течения стенокардии напряжения. Существует необходимость поиска факторов, клинических и функциональных особенностей больных, предопределяющих наибольшую эффективность, а соответственно и приоритет назначения ААП. Также важно выявить и маркеры низкой антиангинальной эффективности препаратов, когда их назначение не рационально.

Цель исследования.

Оценить антиангинальный и антиишемический эффект метопролола, амлодипина, Моно Мака, ивабрадина при различных вариантах течения стабильной стенокардии напряжения и разработать дифференцированный подход к выбору антиангинальной терапии с учётом индивидуальных особенностей больных.

Задачи исследования:

1. Изучить антиангинальное и антиишемическое действие метопролола, амлодипина, Моно Мака и ивабрадина у больных стабильной стенокардией напряжения II и III функциональных классов на протяжении трехмесячной монотерапии указанными препаратами. Оценить комплексный эффект препаратов в среднем по группам и индивидуально у каждого больного.

2. Выявить различия в эффективности исследуемых препаратов в зависимости от наличия факторов сердечно-сосудистого риска, сопутствующих заболеваний, клинических и функциональных особенностей больных.

3. По результатам комплексного обследования выделить наиболее информативные показатели, предопределяющие выраженность антиангинального эффекта метопролола, амлодипина, Моно Мака, ивабрадина.

4. На основе анализа эффективности исследуемых препаратов при различных клинических и функциональных состояниях разработать критерии дифференцированного выбора антиангинальной терапии с учётом индивидуальных особенностей пациентов.

Научная новизна.

Научная новизна работы определяется полученными результатами анализа эффективности ААП у больных ИБС, стенокардией напряжения в зависимости от клинических и функциональных особенностей пациентов. Из многочисленных частных параметров комплексного обследования выделены показатели, обладающие прогностической значимостью в ожидаемой индивидуальной эффективности ААП. Выявлены отдельные параметры, определяющие вклад различных патогенетических механизмов в развитие преходящей ишемии миокарда. При этом, наряду с традиционным нозологическим подходом к выбору оптимального ААП, применён новый подход, основанный на выборе антиангинальной терапии в зависимости от индивидуальных клинических и функциональных особенностей пациентов по

результатам ВЭМ, ХМ, ЭхоКГ, однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (ОФЭКТ).

С использованием различных диагностических методов подтверждена высокая антиангинальная эффективность представителя нового класса ААП -препарата со специфическим брадикардитическим действием ивабрадина. Кроме того, выявлено его антиаритмическое действие при наджелудочковых нарушениях ритма сердца.

В работе задействованы современные инструментальные методики, предоставляющие новые возможности в исследовании особенностей действия препаратов. Так при ОФЭКТ миокарда выявлены отличия эффекта ААП в зависимости от распространённости преходящих дефектов перфузии миокарда.

Практическая значимость.

Предлагаемые принципы индивидуального оптимального выбора ААП просты и доступны, могут широко использоваться в клинической практике. Выявлены наиболее информативные показатели инструментальных методов обследования, предопределяющие больший или меньший антиангинальный эффект исследованных. Это средняя ЧСС и вариабельность пороговой ЧСС при суточном мониторировании ЭКГ, пороговая ЧСС и пороговая мощность нагрузки, реакция систолического артериального давления (АД) при ВЭМ, конечный диастолический объём левого желудочка (КДО ЛЖ) при ЭхоКГ, величина преходящих дефектов перфузии миокарда при ОФЭКТ. В практической деятельности ВЭМ, ХМ, ЭхоКГ - основные и в современной кардиологии рутинные методы обследования. Полученные нами данные придают этим методикам не только диагностическое значение, но и определяют роль отдельных параметров гемодинамики, функциональных показателей в выборе оптимального ААП.

Использование выработанных нами критериев позволяет попытаться отойти от эмпирического подбора антиангинальной терапии и приблизиться к более прогнозируемому назначению оптимального ААП у конкретного больного. Это даёт возможность сократить количество исследований и время подбора антиангинальной терапии, срок госпитализации и, соответственно, получить экономический эффект.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Антиангинальный и антиишемический эффект метопролола, амлодипина, Моно Мака, ивабрадина у больных стенокардией напряжения II - Ш функциональных классов сопоставим при оценке в среднем по группам, но может индивидуально отличаться у отдельных больных в зависимости от клинических и функциональных особенностей.

2. Комплексная оценка результатов велоэргометрии, холтеровского мониторирования, эхокардиографии, однофотонной эмиссионной компьютерной томографии позволяет выделить параметры, предопределяющие большую или меньшую индивидуальную эффективность антиангинальных

препаратов у конкретного больного.

3. Наиболее информативными показателями, позволяющими проводить дифференцированный подход к выбору антиангинальных препаратов, являются средняя частота сердечных сокращений и вариабельность пороговой частоты сердечных сокращений при холтеровском мониторировании, пороговая частота сердечных сокращений и пороговая мощность нагрузки, реакция систолического артериального давления при велоэргометрии, конечный диастолический объём левого желудочка при эхокардиографии, величина преходящих дефектов перфузии миокарда при однофотонной эмиссионной компьютерной томографии.

Апробация и реализация результатов исследования.

Основные положения работы доложены на Российском национальном конгрессе кардиологов «От исследований к клинической практике» (Санкт-Петербург, 2002), на третей Всероссийской научно-практической конференции «Современные возможности холтеровского мониторирования» (Санкт-Петербург, 2002).

Результаты исследования используются в научной и клинической работе кафедры и клиники военно-морской и общей терапии, общей терапии №1 Военно-медицинской академии, в лекционных курсах и при подготовке методической литературы для факультетов подготовки врачей и для клинических ординаторов 1-3 годов обучения.

По теме диссертации опубликовано 12 научных работ.

Объем и структура работы.

Диссертация изложена на 132 страницах машинописного текста, состоит из введения, 5 глав, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 138 источников, в том числе 74 отечественных и 64 зарубежных. Текст иллюстрирован 39 таблицами и 12 рисунками.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Работа выполнена на клинической базе кафедр военно-морской и общей терапии и общей терапии № 1 Военно-медицинской академии.

Обследовано 117 больных ИБС, мужчин со стенокардией напряжения II и III функционального класса (ФК). В исследование включались пациенты с отчётливыми типичными ангинозными болями. Наличие ИБС подтверждалось специфическими признаками: документированным перенесенным инфарктом миокарда и/или данными коронарографии, также условием включения являлось выявление при нагрузочных пробах и/или при ХМ ишемической депрессии сегмента 8Т.

В исследование не включались больные со стенокардией напряжения I и IV ФК и нестабильной стенокардией, с недавно перенесённым (менее 3 месяцев назад) инфарктом миокарда, тяжёлой неконтролируемой артериальной гипертензией, с III и IV ФК хронической сердечной недостаточности (ХСН) и

имеющие противопоказания к лечению испытуемыми препаратами. Так же критериями невключения являлись нарушения ритма и проводимости сердца, затрудняющие трактовку ишемических изменений ЭКГ, заболевания опорно-двигательного аппарата, дыхательной системы и другие заболевания, препятствующие выполнению нагрузочных проб.

Обследуемые «слепым» методом были разделены на 4 группы в зависимости от назначаемой антиангинальной терапии. Характеристика больных в группах представлена в таблице 1.

Таблица 1

Клиническая характеристика обследованных больных

Исследуемый препарат

Мето-пролол Амло-дипин Моно Мак 50 Д Ива-брадин

Количество больных 34 32 28 23

Средний возраст, лет 57,9±1,1 57.1 + 1.1 56,4± 1, 1 57,2±1,4

Длительность анамнеза ИБС, лет 6,0±0,5 6,1 ±0,6 6,1 ±0,5 6,2±0,6

ФК стенокардии, % II 55,9 56,2 53,6 56,5

III 44,1 43,8 46,4 43,5

Инфаркт миокарда в анамнезе, % Мелкоочаговый 14,7 12,5 14,3 13,0

Крупноочаговый 23,5 25,0 21,4 21,7

Сопутствующая артериальная гипер-тензия, степень, % I 26,5 28,1 21,4 26,1

II 35,3 34,4 35,7 34,8

Хроническая сердечная недостаточность, ФК, % I 44,1 40,6 42,9 43,5

II 29,4 31,3 32,1 30,4

Реваскуляризация миокарда, % 23,5 21,9 25,0 21,8

Пациенты первой группы (N=34) получали метопролола тартрат в дозе 50 мг 2 раза в день. Больные второй группы (N = 32) принимали амлодипин в дозе 10 мг на один приём. Обследуемые третей группы (N=28) получали Моно Мак 50Д - депо-препарат изосорбида-5-мононитрата по 50 мг однократно.

Пациенты четвёртой группы (N=23) принимали препарат со специфическим брадикардитическим действием ивабрадин 10 мг 1 раз в день.

Больные в группах были сопоставимы (р>0,05) по возраст)', длительности анамнеза ИБС, ФК стенокардии, частоте перенесенного инфаркта миокарда (ИМ) и выполненного аортокоронарного шунтирования, по степени АГ и ФК ХСН.

Протокол исследования представлен на рисунке 1, включал следующие контрольные точки:

В первичной точке выполнялось клиническое обследование, ВЭМ и ХМ. При удовлетворении критериям отбора пациент включался в исследование. Проводилась отмена ранее принимаемых антиангинальных препаратов. В течение 1 недели больные принимали лишь нитроглицерин при приступах стенокардии и вели дневник для регистрации частоты приступов стенокардии.

Первичная точка

7 дней

Исходная точка

90 дней

Конечная точка

Клиническое исследование, ВЭМ, ХМ отмена ранее принимаемых препаратов

Перфузионная сцинтиграфия миокарда Клиническое исследование, лабораторные анализы, ВЭМ, суточное мониторирование ЭКГ, ЭхоКГ.

Назначение исследуемых препаратов

Рисунок 1. Протокол исследования.

В исходной точке проводилось комплексное обследование. В группах метопролола и амлодипина 21 пациенту также выполнялось исследование перфузии миокарда при ОФЭКТ. Назначался один из вариантов антиангинальной терапии «слепым» методом.

В конечной точке через 3 месяца терапии вновь выполнялось комплексное обследование на фоне приёма назначенных препаратов. За неделю до этого визита больные вели дневники самонаблюдения, где регистрировали количество приступов стенокардии.

Комплексное обследование включало в себя оценку клинических данных, лабораторные исследования, ЭКГ покоя, ВЭМ, суточное мониторирование ЭКГ, эхокардиографию.

В общеклиническом анализе крови оценивали количество эритроцитов, гемоглобина, лейкоцитов, скорости оседания эритроцитов, в биохимическом -уровень холестерина, триглицеридов, липопротеидов, глюкозы, билирубина,

аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы, лактатдегидрогеназы, креатинфосфокиназы, протромбина.

Нагрузочные пробы проводили на велоэргометре с системой компьютерной обработки данных "Cardio control Perfect ECG Recorder version 4.2 ST" (Нидерланды) по протоколу ступенчатой, непрерывно-возрастающей нагрузки, начиная со ступени 50 Ватт. Нагрузка прекращалась при достижении ЧСС, равной 80-85% от максимальной для данного возраста, а также при появлении других критериев прекращения пробы (Аронов Д.М., Лупанов В.П., 2002; Guidelines for the Management of Patient with Chronic Stable Angina, 1999). Изменения ЭКГ расценивали как ишемические при смещении точки J и сегмента ST более 1 мм от изолинии длительностью более 80 мсек. Оценивали величину депрессии сегмента ST, локализацию и количество отведений, где она выявлялась, длительность выполнения нагрузки, максимально выполненную мощность нагрузки, пороговую ЧСС ишемии и её длительность, реакцию АД. Рассчитывали двойное произведение (ДП) исходно и на высоте пробы.

Суточное мониторирование ЭКГ по Холтеру осуществляли с использованием системы мониторирования "Кардиотехника-4000", Россия. Во время 24-часового мониторирования больные соблюдали привычный режим физической активности и выполняли 3 дозированные лестничные нагрузки. Оценивали среднюю ЧСС днем и ночью, их соотношение, пороговую ЧСС ишемии, величину максимальной депрессии сегмента ST, нарушения ритма и проводимости сердца. Достоверными считались те ишемические изменения ЭКГ, которые отвечали следующим критериям: косонисходящая или горизонтальная депрессия сегмента ST в точке J+0,08 секунд более 1 мм, длительность депрессии сегмента ST не менее 1 минуты. Данные изменения ЭКГ сопоставлялись с дневниками пациентов для выявления болевых и безболевых эпизодов ишемии миокарда.

Эхокардиографическое исследование проводилось на эхокамере «ACUSON SEQUOIA 512» (США). По стандартным методикам в М-режиме из левого парастернального доступа определялись следующие показатели: конечный систолический и диастолический размеры левого желудочка (КСР и КДР ЛЖ), фракция выброса (ФВ) ЛЖ, толщина задней стенки (ТЗС) ЛЖ в систолу, толщина межжелудочковой перегородки (ТМЖП), передне-задний размер левого предсердия, размеры правого предсердия и правого желудочка. Массу миокарда левого желудочка (ММЛЖ) рассчитывали по формуле: ММЛЖ =1,04 х ((ТМЖП + ТЗС + КДР)1 - (КДР3))- 13,6 (Reichek N.. Devereux R.B., 1981). Так же определяли индекс массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ) как соотношение ММЛЖ к площади поверхности тела. Критерием гипертрофии ЛЖ у мужчин считали превышение ИММЛЖ более 134 г/м2. Допплерэхокардиографию проводили датчиком с частотой 3,5 МГц. Из апикального доступа в четырёхкамерном изображении сердца оценивали трансмитральный кровоток (ТМК) и диастолнческую функцию ЛЖ.

Регистрировали пиковые скорости ТМК во время раннего (пик Е) и позднего (пик А) диастолического наполнения ЛЖ и вычисляли их соотношение (Е/А). С целью унификации данных, показатели ТМК определялись во время выдоха.

Нарушения локальной сократимости миокарда оценивали в соответствии с общепринятой методикой в 16 сегментах ЛЖ по степени их выраженности. Выделялось 4 степени нарушения сократимости в баллах: 1,0 - нормальная сократимость; 1,1-1,49 - лёгкие нарушения; 1,5-1,99 - нарушения средней степени тяжести; 2,0 и более - тяжёлые нарушения локальной сократимости. Как комплексный показатель рассчитывали индекс нарушения локальной сократимости (ИНЛС) по формуле:

ИНЛС = сумма ИНЛС/16 (количество сегментов), где сумма ИНЛС -суммарное количество баллов в 16 сегментах миокарда ЛЖ.

Больные, получавшие метопролол и амлодипин перед назначением препаратов обследовались методами планарной перфузионной сцинтиграфии (ППС) и однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (ОФЭКТ). Использовался двухдетекторный однофотонный эмиссионный компьютерный томограф «E.Cam Var Angle» производства Simens, Германия. Исследования выполнялись в покое и в сочетании с нагрузочными пробами. В качестве радиофармпрепарата (РФП) применяли технеций Тс-99т-сестамиби -Технетрил и Тс-99т-тетрофосмин - Myoview, отличающиеся короткими периодами полувыведения и создающими низкие лучевые нагрузки на пациента. Сцинтиграфия в покое осуществлялась через 15-30 мин. после введения РФП активностью 300-500 МБк. Нагрузку на велоэргометре проводили по протоколу ступенчатой, непрерывно-возрастающей пробы. Радиофармпрепарат вводили сразу после прекращения нагрузки, в момент возникновения ишемии миокарда. В период насыщения РФП продолжалась работа на велоэргометре с целью поддержания максимально возможной ЧСС. По завершению нагрузочной пробы пациенту проводилась сцинтиграфия в томографическом режиме. Оценка результатов на пленарных сцинтиграммах включала градацию дефекта перфузии по глубине в процентном числовом значении и по 5 - бальной шкале - аперфузия, лёгкая, умеренная и тяжёлая гипоперфузия, норма и распространённости. Для топического описания на полярных диаграммах использовались передняя, задняя, перегородочная, боковая стенки ЛЖ и верхушка, разбитые на 17 сегментов. Распространённость зон гипоперфузии оценивали по количеству гипоперфузируемых сегментов и величине дефектов перфузии (ВДП) по формуле:

ВДП = №ипоп. / (№ипоп. + Кнорм.) х 100, %, где №ипоп. - количество сегментов с гипоперфузией, Ынорм. - количество сегментов с сохранённой перфузией (Лишманов Ю.Б., Чернов В.И., 1997).

Выраженность или глубину дефектов перфузии миокарда оценивали по среднему значению дефекта накопления РФП - Сгипоп. в гипоперфузируемых сегментах. Выявление стабильного дефекта перфузии в покое

свидетельствовало о кардиосклерозе, а появление преходящих дефектов перфузии миокарда при нагрузке - об ишемии (Чернов В.И., Лишманов Ю.Б., 1998; Pohost G.M. et al, 1977).

Для статистической обработки применяли пакет прикладных программ «Microsoft Excel» и «Statistica for Windows 5.0». Описательная статистика использовалась для определения числовых характеристик переменных с вычислением средней квадратической ошибки. В дальнейшем все результаты представлены в форме М ± щ Достоверность различия средних значений показателей определялась с помощью t-критерия Стьюдента. Достоверность различий показателей частости явлений оценивалась по х2-критерию Пирсона. Также использовался корреляционный анализ.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Оценка антиангинального эффекта препаратов проводилась общепринятыми методами. Критерием клинической эффективности являлось уменьшение количества приступов стенокардии в неделю на 50% и более (Метелица В.И. и соавт., 1991). Критерием эффективности препаратов по данным ВЭМ считали увеличение длительности выполнения нагрузки более чем на 2 минуты (Белоусов Ю.Б. и соавт., 2000; Бочкарёва Е.В. и соавт., 2000). По данным ХМ приём препарата считался эффективным в случае уменьшения суммарной длительности эпизодов ишемии за сутки в 3 и более раз относительно исходных значений (Тихоненко В.М. и соавт., 2002).

Для каждого отдельного больного препарат считался эффективным в случае наличия достоверного клинического улучшения - значимого уменьшения количества приступов стенокардии в неделю в сочетании с достоверной положительной динамикой объективных показателей - длительности выполнения нагрузки при ВЭМ и/или длительности эпизодов ишемии за сутки при ХМ. Далее это сочетание клинического и инструментальных критериев рассматривается как комплексная эффективность, что показано на рисунке 2.

КОМПЛЕКСНАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ

ВЭМ - эффект увеличение длительности выполнения нагрузки более чем на 2 минуты

или ХМ - эффект уменьшение длительности эпизодов ишемии за сутки в 3 раза и более

Рисунок 2. Критерии комплексной эффективности терапии.

Терапия не расценивалась как эффективная в случае существенного уменьшения количества приступов стенокардии в неделю, но в отсутствии достоверных изменений показателей ВЭМ и ХМ. Так же значимая положительная динамика данных инструментальных методов без достоверного клинического улучшения не являлась основанием признания терапии эффективной.

Это позволило выявить частоту эффективности терапии для каждого исследуемого препарата по клиническому, инструментальным критериям и комплексно.

В таблице 2 представлены данные по клинической эффективности препаратов.

Частота выявленного клинического эффекта была недостоверно большей (р>0,05) в группе больных, принимавших Моно Мак - 85,7%. Метопролол, амлодипин и ивабрадин были эффективны по клиническому критерию у 82,4, 81,3 и 78,3% пациентов, соответственно.

Таблица 2

Частота выявленного клинического эффекта препаратов

Группы обследуемых (1—4)

Метопролол Амлодипин Моно Мак ивабрадин

Количество больных с наличием клинического эффекта 28 82,4 % 26 81,3% 24 85,7 % 18 78,3%

Достоверность различий частоты эффекта между группами р1-2 > 0,05 р 1-3 > 0,05 р1-4> 0,05 р2-3> 0,05 р 2-4 > 0,05 р 3-4 > 0,05

Для определения достоверности различий частоты выявления клинического эффекта препаратов между группами расчитывали х2-критерий Пирсона. Его значения во всех случаях уровня значимости не достигали. Таким образом, количество больных с наличием клинического эффекта препаратов во всех группах был сопоставимо.

В таблице 3 представлены данные эффективности исследуемых препаратов по данным ХМ.

Частота выявленного ХМ-эффекта в группе амлодипина была недостоверно большей - 68,8% (р>0,05). Количество больных с наличием ХМ-эффекта в группах больных, получавших метопролол, Моно Мак и ивабрадин составило 67,7; 57,1 и 65,2%, соответственно. Достоверных различий частоты выявления ХМ-эффекта препаратов между группами по х2-критерию Пирсона не получено. Таким образом, количество больных с достигнутым антиангинальным эффектом препаратов по данным холтеровского мониторирования во всех группах было сопоставимо.

Таблица 3

Частота выявленного ХМ-эффекта препаратов

Группы обследуемых (1-4)

Метопролол Амлодипин Моно Мак Ивабрадин

Количество больных с наличием ХМ-эффекта 23 67,7 % 22 68,8 % 16 57,1 % 15 65,2 %

Достоверность различий частоты эффекта между группами р 1-2 > 0,05 р 1-3 > 0,05 р 1-4 > 0,05 р2-3> 0,05 р2-4 > 0,05 р3-4 > 0,05

В таблице 4 представлены данные эффективности исследуемых препаратов по результатам нагрузочных проб.

Таблица 4

Частота выявленного ВЭМ-эффекта препаратов

Группы обследуемых (1-4)

Метопролол Амлодипин Моно Мак ивабрадин

Количество больных с наличием ВЭМ-эффекта 25 73,5 % 21 65,6 % 18 64,3 % 15 65,2%

Достоверность различий частоты эффекта между группами р 1-2 > 0,05 р 1-3 > 0,05 р 1-4 > 0,05 р 2-3 > 0,05 р 2-4 > 0,05 р 3-4 > 0,05

Недостоверно большая частота ВЭМ-эффекта получена в группе метопролола - 73,5% (р>0,05). Амлодипин, Моно Мак и ивабрадин были эффективны по критерию ВЭМ у 65,6; 64,3 и 65,2 % больных, соответственно. По уровню значимости х2-критерия Пирсона достоверных различий между группами по частоте выявленного ВЭМ-эффекта не получено.

Таким образом, все исследуемые препараты были сопоставимы по частоте достижения клинического эффекта, ВЭМ- и ХМ-эффекта, однако, для каждого из них отмечались тенденции преобладания влияния на критерии ВЭМ, ХМ или клинические показатели (рисунок 3).

Метопролол проявил недостоверно большую в сравнении с другими препаратами ВЭМ-эффективность по числу больных, у которых она отмечалась (р>0,05) и достоверно превосходил другие препараты по таким значимым показателям как длительность выполнения нагрузки, пороговая мощность нагрузки при ВЭМ (р<0,05). Амлодипин показал себя наиболее эффективным препаратом по критериям ХМ, что выражалось в более выраженном, в сравнении с другими препаратами, уменьшении количества, длительности эпизодов ишемии за сутки и величины максимальной депрессии сегмента 8Т (р<0,05).

Метопролол Амлодипин Моно Мак Иеабрадин

■ Клиническая эффективность П ХМ-эффективностъ В ВЭМ-эффективность

Рисунок 3. Количество больных с эффективной терапией по клиническому, ХМ- и ВЭМ-критериям, %.

Моно Мак недостоверно больше уменьшал количество приступов стенокардии в неделю (р>0,05), однако уступал др>гим исследуемым препаратам по таким важным показателям, как длительность выполнения и пороговая мощность нагрузки при ВЭМ, количество и суммарная длительность эпизодов ишемии за сутки при ХМ (р<0,05), то есть по инструментальным критериям эффективности.

Ивабрадин по клиническому критерию недостоверно уступал всем препаратам (р>0,05). По критериям ХМ- и ВЭМ-эффективности занимал промежуточные позиции.

Комплексная эффективность терапии исследуемыми препаратами представлена в таблице 5.

Таблица 5

Частота выявленного комплексного эффекта препаратов

Группы обследуемых (1-4)

Метопршш Амлодипин Моно Мак Ивабрадин

Частота достижения комплексного эффекта 26 76,5 % 23 71,9% 20 71,4% 16 69,6 %

Количество больных с неэффективной терапией 23,5 % 9 28,1 % 8 28.6 % 7 30,4 %

Достоверность различий частоты эффекта между группами р 1-2> 0,05 р 1-3 > 0.05 р 1-4 > 0.05 р 2-3 > 0.05 р 2-4 > 0.05 р 3-4 > 0.05

При определении достоверности различий частоты комплексного эффекта препаратов между группами по х2-кригерию Пирсона получены значения, не достигающие уровня значимости (р>0,05). Комплексный антиангинальный и антиишемический эффект терапии во всех группах был статистически равноценным, его частота составила 69,6-76,5 %.

Таким образом, по данным описательной статистики получены результаты, подтверждающие отсутствие существенных различий антиангинального действия исследуемых препаратов в среднем по группам.

Для решения вопроса о дифференцированном назначения метопролола, амлодипина, Mono Мака, ивабрадина в зависимости от индивидуальных особенностей пациентов нами использовался анализ эффективности терапии в зависимости от наиболее значимых гемодинамических, функциональных параметров больных.

На рисунке 3 проиллюстрированы предпосылки, на основании которых были выбраны «кандидатные», предположительно, значимые для прогноза эффективности препаратов показатели. Показаны основные патогенетические механизмы коронарной недостаточности, на которые могут воздействовать изучаемые препараты. Рассмотрены параметры различных методов исследования, позволяющие оценить роль того или иного фактора в развитии недостаточности коронарного кровообращения.

Рисунок 3. Патогенетические механизмы коронарной недостаточности и параметры их оценки инструментальными методами.

В таблице 6 представлены данные эффективности исследуемых ААП в зависимости от интервалов значений параметров, предположительно определяющих вклад различных патогенетических механизмов в развитие коронарной недостаточности и рассматриваемых как вероятные критерии дифференцированного выбора оптимальной антиангинальной терапии.

Таблица 6

Эффективность препаратов в зависимости от исследуемых параметров

Параметры % больных с эффективной терапией Достоверные различия между группами

1 .Мето-пролол 2.Амло-дипин З.Моно Мак 4.Ива- брадин

Средняя ЧСС До 75 уд/мин. 63,2 87,5 80,0 54,6 2-4

Более 75 уд/мин. 87,5 56,3 50,0 83,3 1-2; 1-3; 4-2; 4-3

Пороговая ЧСС До 105 уд/мин. 83,3 50,0 45,5 81,8 1-2; 1-3; 4-2; 4-3

Более 105 уд/мин 68,8 88,9 88,2 58,3 2-4; 3-4

ФВЛЖ До 55% 72,8 60,0 66,7 75,0 нд

Более 55% 78,3 77,3 73,7 66,7 НД

САД в покос До 140 мм рт.ст. 73,3 64,3 76,9 80,0 нд

140 и более мм рт.ст 79,0 77,8 66,7 61,5 нд

САД при ВЭМ До 200 мм рт.ст. 73,1 65,2 76,2 76,5 нд

Более 200 мм рт.ст 87,5 88,9 57,1 50,0 1-3; 1-4; 2-3; 2-4

ФК стенокардии 2 79,0 77,8 80,0 69,2 нд

3 73,3 64,3 61,5 70,0 нд

мин ишемии До 25 мин. 75,0 69,2 76,9 66,7 нд

25 и более 77 ^ мин ' 73.7 66.7 72,7 нд

9 i ее I-CTL 72.8 80.0 45.5 76.9 1-3; 2-3; 4-3

•С с Нет 78,3 57,1 88,2 60,0 3-2

£ ci 90 Ватт и менее 77,8 64.3 58,3 85,3 4-2;4-3

с_ I - 100 и более Ватт 75.0 77,8 81,3 54,6 3-4

ri = Ё-£ W До 30 % 75,0 80,0 _ нд

Г ¿i. Б = * Более 30% 75.0 57,1 - - 1-2

п = ё. £ О о с f-ё-■ V Ч До 20 % 83,3 71,4 - - нд

Более 20% 66,7 60,0 - - нд

И Менее 15 уд/мин. 87.0 69.6 79,0 76,5 нд

н s si Г) " ю <3 ш Более 15 уд/мин. 54,6 77,8 55,5 50,0 2-1; 2-4

И До 150 мл. 85,0 76,5 62,5 76,9 1-3

О ч а Более 150 мл. 64,3 66,7 83,3 60,0 3-1; 3-4

При сопоставлении данных эффективности препаратов в различных

интервалах значений анализируемых параметров выявлено что:

- при средней ЧСС более 75 уд/мин, достоверно более эффективными препаратами оказались метопролол и ивабрадин в сравнении с амлодипином и Моно Маком; при средней ЧСС менее 75 уд/мин, амлодипин превосходил ивабрадин;

- при пороговой ЧСС менее 105 уд/мин, метопролол и ивабрадин в сравнении с амлодипином и Моно Маком показали большее антиангинальное действие; при пороговой ЧСС более 105 уд/мин, амлодипин и Моно Мак превосходили ивабрадин;

- по показателям ФВ ЛЖ и уровню систолического артериального давления (САД) в покое достоверных различий частоты достигнутого антиангинального эффекта между группами не отмечалось;

- максимальные значения САД на пике нагрузки во время ВЭМ более 200 мм рт.ст. предопределяли больший антиангинальный эффект метопролола и амлодипина в сравнении с Моно Маком и ивабрадином; при максимальном СДД менее 200 мм рт.ст. различия между группами были не значимы;

- распределение больных по функциональным классам стенокардии существенных различий между группами по выраженности антиангинального действия не выявило;

- значимой зависимости антиангинального эффекта препаратов от суммарной длительности эпизодов ишемии за сутки при ХМ не получено;

- при наличии у больных эпизодов безболевой ишемии (ББИ) Моно Мак показал достоверно меньшую в сравнении со всеми остальными препаратами эффективность, а при их отсутствии превосходил амлодипин;

- при пороговой мощности нагрузки менее 90 Ватт существенно больший антиангинальный эффект продемонстрировал ивабрадин в сравнении с амлодипином и Моно Маком, а при ее значении 100 Ватт и более Моно Мак был эффективнее ивабрадина;

- при величине преходящих дефектов перфузии более 30% антиангинальное действие метопролола более выражено, чем у амлодипина; зависимости эффекта препаратов от глубины дефектов перфузии не получено;

- при превышении вариабельности пороговой ЧСС более 15 уд/мин, амлодипин в сравнении с метопрололом и ивабрадином был достоверно эффективнее; при разнице пороговой ЧСС менее 15 уд/мин, значимых межгрупповых различий по эффективности препаратов не отмечалось;

- при КДО ЛЖ более 150 мл. Моно Мак проявил более выраженную эффективность в сравнении с метопрололом и ивабрадином и оказался менее эффективным в сравнении с метопрололом при КДО ЛЖ до 150 мл.

Для уточнения выявленных закономерностей, оценки выраженности взаимосвязей антиангинального действия препаратов с оцениваемыми параметрами проводился корреляционный анализ.

В таблице 7 представлены выявленные корреляционные связи между антиангинальным эффектом исследуемых препаратов и рассматриваемыми показателями.

Таблица 7

Корреляционные связи антиангинального эффекта препаратов

Коэффициент корреляции Пирсона (г)

1 .Мето-пролол 2.Амло-дипнн 3. Моно Мак 4.Ива- брадин

Возраст 0,07 -0,17 -0.13 -0,05

Длительность анамнеза ИБС -0.18 -0,12 -0,07 -0,06

ФК стенокардии -0,03 -0,10 -0,22 0,01

ИМ в анамнезе 0,08 -0.04 -0,15 0,11

Артериальная гипертензия 0,16 0.21 -0,19 -0,04

хсн 0,13 -0.19 0.12 0,31

АКШ в анамнезе -0,02 -0.01 0,18 0,13

Частота приступов стенокардии. 0,03 -0,23 -0,13 0.10

Средняя ЧСС 0,51 -0,39 -0,21 0,52

Длительность эпизодов ишемии 0,07 -0,06 -0,34 0,08

Безболевая ишемия 0,12 0,26 -0,51 -0,04

Пороговая ЧСС -0,47 0,46 0,55 -0,05

ДЧССпорог. при ВЭМ и ХМ -0,22 0,45 0,09 -0,11

САД в покое 0,20 0,24 -0,22 -0,17

САД при ВЭМ 0,38 0,53 -0,47 -0,48

Пороговая мощность нагрузки 0,03 0,32 0,36 -034

ФВЛЖ -0,08 0,27 -0,09 -0,20

КДО ЛЖ -0,26 0.09 0,11 0,07

Величина дефектов перфузии 0,18 -0,08 -

Глубина дефектов перфузии 0,11 -0,04 -

Ниже отражены наиболее существенные умеренные (г от 0,3 до 0,7) и сильные (г более 0,7) корреляционные связи между оцениваемыми параметрами и эффективностью исследуемых препаратов по каждому из них.

Рисунок 4. Значимые корреляционные связи эффективности метопролола.

На рисунке 4 показаны выявленные корреляционные связи эффективности метопролола: со средней ЧСС при ХМ - прямая умеренная корреляционная связь (г = 0,51); с пороговой ЧСС - обратная умеренная связь (г = - 0,47); с уровнем САД на пике нагрузки при ВЭМ - прямая умеренная связь (г = 0,38).

На рисунке 5 продемонстрированы выявленные корреляционные связи антиангинального эффекта амлодипина.

Рисунок 5. Значимые корреляционные связи эффективности амлодипина.

Отмечались умеренные прямые корреляционные связи с пороговой ЧСС ишемии (г = 0,46), уровнем систолического АД при ВЭМ (г = 0,53), вариабельностью пороговой ЧСС (ДЧССпорог.) при ВЭМ и ХМ (г = 0,45), пороговой мощностью нагрузки при ВЭМ (г = 0,32) и умеренная обратная связь с уровнем средней ЧСС за время ХМ (г = - 0,39).

На рисунке 6 представлены значимые корреляционные связи эффективности Моно Мака.

Выявлены умеренные прямые корреляции с пороговой ЧСС (г - 0,55), пороговой мощностью нагрузки при ВЭМ (г = 0,36) и умеренные обратные корреляционные связи с безболевой ишемией (г = - 0,51), уровнем САД при ВЭМ (г = -0,47), суммарной длительностью эпизодов ишемии миокарда при ХМ (Г = -0,34).

Рисунок 6. Значимые корреляционные связи эффективности Моно Мака.

На рисунке 7 показаны выявленные корреляционные связи эффективности нвабрадина: со средней ЧСС при ХМ-прямая умеренная корреляционная связь (г = 0.52); с уровнем САД на пике нагрузки при ВЭМ - обратная умеренная связь (г = - 0,48); с пороговой мощностью нагрузки при ВЭМ - обратная умеренная связь (г = - 0,34); с наличием ХСН - прямая умеренная корреляционная связь (г = 0,31).

Рисунок 7. Значимые корреляционные связи эффективности ивабрадина.

Наиболее информативными показателями можно считать: уровень систолического АД при ВЭМ - корреляции отмечались для всех препаратов; среднесуточная ЧСС при ХМ, пороговая ЧСС ишемии и пороговая мощность нагрузки при ВЭМ - корреляционные связи выявлены для 3 из 4 препаратов; суммарная длительность эпизодов ишемии миокарда за сутки, наличие ББИ и ХСН, вариабельность пороговой ЧСС (ДЧССпорог.ВЭМ-ХМ) - коррелировали с эффективностью одного из препаратов.

Полученные различия выраженности антиангинального действия препаратов в зависимости от интервалов значений дискретных показателей и результаты корреляционного анализа были суммированы. Параметры, для которых выявлены достоверные взаимосвязи с выраженностью антиангинального эффекта препаратов, представляется возможным рассматривать как критерии дифференцированного выбора антиангинальной терапии. Значимость выявленных критериев выбора ААП подтверждена на основе дополняющих и дублирующих друг друга методов дискретного и корреляционного анализа.

ВЫВОДЫ:

1. При трёхмесячной монотерапии метопролол, амлодипин, Моно Мак, ивабрадин оказывают достоверное антиангинальное и антиишемическое действие у больных со стенокардией напряжения II и III функционального класса. Комплексная эффективность препаратов по клиническим и инструментальным критериям сравнима, в среднем по группам составляет 69.6-76,5*0. но индивидуально отличается V отдельных больных.

2. Комплексная оценка результатов инструментальных методов исследования - велоэргометрии, холтеровского мониторирования. эхокардиографии, однофотонной эмиссионной компьютерной томографии, -позволяет выявить клинические и функциональные особенности больных, наиболее информативные показатели, которые предопределяют выраженность антиангинального эффекта метопролола, амлодипина, Моно Мака, ивабрадина и являются критериями дифференцированного выбора антиангинальной терапии.

3. Метопролол оказывает более выраженный антиангинальный эффект у больных с высокой среднесуточной и низкой пороговой частотой сердечных сокращений, гипертензивной реакцией артериального давления при велоэргометрии и при большей величине преходящих дефектов перфузии миокарда. Его антиангинальное действие меньше при повышенной вариабельности пороговой частоты сердечных сокращений.

4. Амлодипин оказывает более выраженный антиангинальный эффект у больных с низкой среднесуточной и высокой пороговой частотой сердечных сокращений, с гипертензивной реакцией артериального давления при велоэргометрии, при повышенной вариабельности пороговой частоты сердечных сокращений. Его антиангинальное действие меньше при высокой среднесуточной и низкой пороговой частоте сердечных сокращений, большей величине преходящих дефектов перфузии миокарда.

5. Моно Мак оказывает более выраженный антиангинальный эффект у больных с высокой пороговой частотой сердечных сокращений и пороговой мощностью нагрузки при велоэргометрии, при большом конечном диастолическом объёме левого желудочка. Его антиангинальное действие меньше при высокой среднесуточной частоте сердечных сокращений, низкой пороговой мощности нагрузки и пороговой частоте сердечных сокращений, гипертензивной реакции артериального давления при велоэргометрин, наличии безболевой ишемии миокарда.

6. Ивабрадин оказывает более выраженный антиангинальный эффект у больных с высокой среднесуточной частотой сердечных сокращений, при низкой пороговой мощности нагрузки и пороговой частоте сердечных сокращений при велоэргометрии. Его антиангинальное действие меньше при низкой среднесуточной частоте сердечных сокращений, повышенной вариабельности пороговой частоты сердечных сокращений, высокой пороговой мощности нагрузки, пороговой частоте сердечных сокращений и гипертензивной реакции артериального давления при велоэргометрии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для оптимального выбора антиангинальных препаратов при лечении стенокардии напряжения II и III функционального класса следует оценивать комплекс клинических и инструментальных показателей, предопределяющих выраженность антиангинального эффекта препаратов и позволяющих осуществлять дифференцированную терапию.

2. По данным велоэргометрии при пороговой частоте сердечных сокращений менее 105 в мин. целесообразно использование метопролола и нвабрадина, при её значении более 105 в мин. - амлодипина и Моно Мака; при пороговой мощности нагрузки до 90 Ватт преимущество назначения имеет ивабрадин; при реакции систолического артериального давления более 200 мм рт.ст. оптимально применение метопролола и амлодипина.

3. По данным холтеровского мониторирования при среднесуточной частоте сердечных сокращений более 75 в мин. показано назначение метопролола и ивабрадина, при её значении менее 75 в мин. - амлодипина; при наличии безболевой ишемии миокарда использование Моно Мака не рационально; при вариабельности пороговой частоты сердечных сокращений более 15 в мин. приоритет назначения имеет амлодипин.

4. По данным эхокардиографии при конечном диастолическом объёме левого желудочка более 150 мл предпочтительнее использование Моно Мака.

5. По данным однофотонной эмиссионной компьютерной томографии при величине преходящих дефектов перфузии миокарда более 30% показано назначение метопролола, при величине менее 30% - амлодипина.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Филиппов В.Ю. Суточное монитерирование ЭКГ и нагрузочные пробы в диагностике безболевой ишемии миокарда у больных ИБС / В.Ю. Филиппов, А.Е. Никитин, В.В. Тыренко, А.Е. Филиппов, А.С. Свистов // Материалы третей всероссийской конференции «Современные возможности холтеровского мониторирования». - Вестник аритмологии - 2002. - № 27. - С.83.

2. Филиппов В.Ю. Характеристика аритмической активности у больных ИБС после хирургической реваскуляризации миокарда и у больных, получавших консервативную терапию / В.Ю. Филиппов, А.Е. Никитин, В.В. Тыренко, А.Е. Филиппов, А.Б. Белевитин, А.С. £вистов // Материалы третей всероссийской конференции «Современные возможности холтеровского мониторирования». - Вестник аритмологии. - 2002. - № 27. - С.83.

3. Филиппов В.Ю. Сравнительная эффективность различных вариантов антиангинальной терапии при ишемической болезни сердца / В.Ю. Филиппов, А.Е. Никитин, А.Г. Обрезан, А.С. Свистов // Сборник тезисов российского национального конгресса кардиологов «От исследований к клинической практике». - СПб., 2002. - С.427.

4. Филиппов В.Ю. Значение ишемии миокарда как арнтмогенного фактора \ больных ишемической болезнью сердца / В.Ю. Филиппов. B.C. Никифоров.

А.Е. Никитин, Л.С. Свистов // Сборник тезисов российского национального конгресса кардиологов «От исследований к клинической практике». - СПб.. 2002. - С.427.

5. Свистов А. С. Способ выявления скрытой коронарной недостаточности / А.С. Свистов, А.Э. Никитин, В.Ю. Филиппов, М.Е. Коханский // Усовершенствование методов и аппаратуры, применяемых в учебном процессе, медико-биологических исследованиях и клинической практике. - Выпуск 34. -СПб., 2003.-С.64-65.

6. Свистов А.С. Способ диагностики нарушений коронарного кровообращения. / А.С. Свистов, А.Э. Никитин, В.Ю. Филиппов, М.Е. Коханский // Усовершенствование методов и аппаратуры, применяемых в учебном процессе, медико-биологических исследованиях и клинической практике. - Выпуск 34. - СПб., 2003. - С.65.

7. Никитин А.Э. Способ диагностики ишемической болезни сердца и определения показаний к хирургической реваскуляризации миокарда / А.Э. Никитин, В.В. Тыренко, СВ. Власенко, А.С. Свистов, А.Б. Белевитин, Г.Г. Хубулава, В.Ю. Филиппов // Заявление о выдаче патента на изобретение № 2002118141. Дата приоритета - 05.07.2002.

8. Филиппов В.Ю. Сравнительная характеристика аритмической активности у больных ИБС до и после реваскуляризации миокарда / В.Ю. Филиппов, А.Э. Никитин, А.С. Свистов, А.Б. Белевитин, В.В. Тыренко, М.Е. Коханский, С.Л. Морозов // Вестник аритмологии. - 2002. - № 28. - С.29-32.

9. Филиппов В.Ю. Эффективность применения препарата Моно Мак 50 Д у больных ишемической болезнью сердца после аортокоронарного шунтирования / В.Ю. Филиппов, С.Л. Морозов, А.Э. Никитин, М.Е. Коханский, А.Б. Булычев, А.С. Свистов // Международный медицинский журнал. - 2002. - №5-С.410-412.

10. Филиппов В.Ю. Особенности реакции артериального давления при нагрузочных пробах у больных ишемической болезнью сердца в сочетании с гипертонической болезнью в зависимости от степени хронической сердечной недостаточности / В.Ю. Филиппов, А.Э. Никитин, М.Е. Коханский, А.Е. Филиппов, А.С. Свистов // Материалы научно-практической конференции «Профилактика и лечение сердечно-сосудистых и неврологических заболеваний». - Вестник аритмологии. - 2003. -№31.- С.40.

11. Филиппов В.Ю. Антиангинальная эффективность препарата ивабрадин у больных стенокардией напряжения / В.Ю. Филиппов, А.Э. Никитин, М.Е. Коханский, А.Е. Филиппов, А.С. Свистов // Материалы научно-практической конференции «Профилактика и лечение сердечно-сосудистых и неврологических заболеваний». - Вестник аритмологии. - 2003. - №31 .-С.40-41.

12. Никитин А.Э. Влияние нового антиангинального препарата специфического брадикардитического агента ивабрадина на аритмическую активность у больных ишемической болезнью сердца / А.Э. Никитин, В.Ю. Филиппов, А.В. Каляев, В.В. Тыренко, А.С. Свистов // Диагностика и лечение нарушений регуляции сердечно-сосудистой системы: Пятая научно-практическая конференция Главного клинического госпиталя МВД России. -М., 2003.-С. 454-458.

Подписано в печать <1.1004. Формат 60x84 '/14.

Объем 1У, пл._Тираж ко экз._Заказ № 4010

' Типография ВМедА,

194044, СПб., ул. Академика Лебедева, 6

»20115

Актуальность исследования.

Большая распространенность, высокая смертность, стойкая утрата трудоспособности пациентов и ухудшение качества жизни определяют важность проблемы лечения ишемической болезни сердца (ИБС) (Чазов Е.И., 2002; Оганов P.E., 2003).

В настоящее время во всём мире отмечается тенденция к увеличению количества больных с ИБС, особенно в экономически развитых странах. Это связано как с воздействием неблагоприятных факторов образа жизни в условиях урбанизации, так и с расширением диагностических возможностей современной медицины. Смертность от сердечно-сосудистых заболеваний, преимущественно от ИБС и её осложнений устойчиво занимает первое место в структуре общей смертности (D'Agostino R.B. et al., 2000; WHO/Europe, HFA Database, 2002).

В Российской Федерации данная проблема имеет особую актуальность. В нашей стране смертность от сердечно-сосудистых заболеваний в конце 90-х годов была в 3,5 раза выше, чем в Германии и Англии (WHO/Europe, HFA Database, 2002). В России у мужчин в возрасте от 35 до 64 лет количество смертей от ИБС и её осложнений составляет 56,6% от общей сердечнососудистой смертности. У женщин того же возраста этот показатель равен 40,4% (Демографический ежегодник России: статистический сборник, 2001). Широкая распространённость и неадекватность терапии ИБС во многом является причиной уменьшения средней продолжительности жизни в нашей стране. Отмечается и устойчивая тенденция к омоложению дебюта ИБС, что приводит к инвалидизации наиболее трудоспособной части общества (Чазов Е.И., 2002; Оганов P.E., 2003).

Существенные темпы роста заболеваемости, большие экономические затраты государства, направленные на лечение больных с ИБС, утрата трудоспособности и инвалидизация пациентов придают проблеме не только медицинское, но и большое социальное и экономическое значение.

Стенокардия является наиболее распространённой формой и, как правило, основным клиническим проявлением ИБС, существенно ограничивает трудоспособность и ухудшает качество жизни больных.

Основными классами антиангинальных препаратов (ААП), применяемыми при лечении стенокардии являются нитраты, бета-адреноблокаторы (БАБ), блокаторы кальциевых каналов (БКК) (Метелица В.И., 2002; АСА/АНА/АСР-ACIM Guidelines for the Management of Patient with Chronic Stable Angina, 1999). Как правило, при первом функциональном классе (ФК) стенокардии они используются по необходимости, при втором ФК в качестве монотерапии, а при более тяжелых степенях коронарной недостаточности в комбинациях (Бурцев В.И., 2003; ACA/AHA/ACP-ASIM Guidelines for the Management of Patient with Chronic Stable Angina, 1999).

Многочисленными исследованиями доказана способность нитропрепаратов купировать и предотвращать приступы стенокардии, однако, существенного влияния на прогноз заболевания, вероятность осложнений и продолжительность жизни при их применении не получено (Сыркин A.JL, 2000; Марцевич С.Ю., 2002).

Международные многоцентровые исследования подтвердили положительное действие БАБ как препаратов улучшающих и качество жизни пациентов, и их прогноз (Savonitto S. et al, 1996; FEMINA Study Group of the Working Group of Cardiovascular Research, 1997). Во многих национальных стандартах лечения ИБС назначение БАБ признано оптимальным и обязательным определённым группам пациентов, например, после перенесённого инфаркта миокарда (ACA/AHA/ACP-ACIM Guidelines for the Management of Patient with Chronic Stable Angina, 1999).

Место БКК в лечении ИБС рассматривается неоднозначно, поскольку по результатам нескольких проведённых исследований была установлена возможность препаратов короткого действия ухудшать прогноз части больных

Furberg С., Meyer J., 1995; Pahor M. et al, 2000). Признано целесообразным назначение препаратов дигидропиридинового ряда длительного действия в комбинированной терапии ИБС. Данные антиангинальные средства способны улучшать качество жизни больных и прогноз заболевания (Белоусов Ю.Б., Леонова М.В., 2001; Карпов Ю.А. и соавт., 2002; Pitt В. et al., 2000).

Наряду с вышеперечисленными основными ААП существуют антиангинальные средства и других групп: периферические вазодилататоры -молсидомин, препараты метаболического действия - триметазидин. Однако, достоверных преимуществ их применения не получено и они остаются резервными, используясь лишь в отдельных ситуациях (Метелица В.И., 2002). За последние десятилетия список ААП первой линии, включающий нитраты, БАБ, БКК не пополнился.

Тем не менее, продолжается поиск новых лекарственных средств, в частности исследуются препараты со специфическим брадикардитическим действием. С 80-х годов начаты клинические испытания, показавшие их способность индуцировать брадикардию, уменьшать степень прироста частоты сердечных сокращений (ЧСС) при нагрузках, а соответственно и потребность миокарда в кислороде, что обеспечивало их антиангинальный эффект (Harron D.W.G., Shanks R.G., 1985). Наиболее перспективным из специфических брадикардитических препаратов (СБП) является ивабрадин. Исследования аспектов клинического применения ивабрадина продолжаются, в ближайшее время ожидается внесение препарата в реестр разрешённых к применению лекарственных средств.

Современные мировые принципы терапии ИБС предполагают назначение препаратов первого выбора - БАБ, БКК, нитратов, что отражено в американских, европейских, российских рекомендациях по лечению стенокардии (ACA/AHA/ACP-ACIM Guidelines for the Management of Patient with Chronic Stable Angina, 1999). Относительно их дифференцированного выбора сформулированы лишь отдельные принципы, касающиеся избранных ситуаций. Так применение БАБ считается первоочередным у больных, перенесших инфаркт миокарда. При сочетании ИБС и артериальной гипертензии (АГ) целесообразно использование БАБ или БКК (Рекомендации по профилактике, диагностике и лечению артериальной гипертензии, 2001; ACA/AHA/ACP-ACIM Guidelines for the Management of Patient with Chronic Stable Angina, 1999; JNC 7 Express, 2003; Chobanian A.V. et al., 2003). При вазоспастической стенокардии приоритет назначения имеют БКК (Chalmers J. et al., 1999). Очевидно, что данный подход основан на нозологических принципах и не учитывает индивидуальных клинических и функциональных особенностей больных стенокардией. Например, таких характеристик как толерантность к физической нагрузке и пороговая частота сердечных сокращений (ЧСС) при велоэргометрии (ВЭМ), количество и длительность эпизодов ишемии при холтеровском мониторировании (ХМ), морфометрические показатели и сократительная функция при эхокардиографии (ЭхоКГ). Однозначных критериев выбора ААП, рекомендаций по приоритету их использования в конкретных клинических случаях отчётливо не сформулировано.

В практической деятельности при наличии большого арсенала антиангинальных средств выбор антиангинального препарата часто неоднозначен и зависит от субъективных предпочтений врача. Трудность заключается в малой предсказуемости и различиях эффекта терапии у того или иного больного. Известно, что выраженность действия антиангинальных препаратов существенно колеблется у различных больных. Это убедительно показало исследование КИАП (Кооперативное изучение антиангинальных препаратов), проводимое в СССР в 80-х годах XX века у больных стенокардией напряжения (Metelitsa V.I. et al, 1991). Особенности пациента со стенокардией напряжения - выраженность коронарной и хронической сердечной недостаточности, сопутствующая гипертоническая болезнь, наличие или отсутствие перенесенного инфаркта миокарда, толерантность к физической нагрузке, средняя и пороговая ЧСС, параметры гемодинамики могут вносить коррективы в эффективность ААП. Проведение парных ВЭМ или ХМ позволяет объективизировать антиангинальное и антиишемическое действие препаратов при лекарственных пробах (Метелица В.И. и соавт., 1992; Тихоненко В.М. и соавт., 2002). Однако, этот способ трудоёмок и не экономичен, например, для тестирования 3 препаратов основных групп ААП требуется провести 4 ВЭМ или ХМ. Это ограничивает рутинное применение данных методик всем пациентам. Таким образом, подбор оптимального варианта антиангинальной терапии зачастую эмпиричен, растянут во времени, не экономичен и во многом субъективен.

Вышеуказанные факты и сложившиеся проблемы лечения ИБС обуславливают целесообразность выработки критериев дифференцированного выбора ААП с учётом особенностей течения стенокардии напряжения. Существует необходимость поиска факторов, клинических и функциональных особенностей больных, предопределяющих наибольшую эффективность, а соответственно и приоритет назначения ААП. Также важно выявить и маркеры низкой антиангинальной эффективности препаратов, когда их назначение не рационально.

Предпринятое исследование является попыткой выработки критериев оптимального индивидуализированного выбора ААП на основе оценки их антиангинального действия у больных со стенокардией напряжения в зависимости от клинических и функциональных особенностей по данным комплексного обследования.

Цель исследования.

Оценить антиангинальный и антиишемический эффект метопролола, амлодипина, Моно Мака, ивабрадина при различных вариантах течения стабильной стенокардии напряжения и разработать дифференцированный подход к выбору антиангинальной терапии с учётом индивидуальных особенностей больных.

Задачи исследования:

1. Изучить антиангинальное и антиишемическое действие метопролола, амлодипина, Моно Мака и ивабрадина у больных стабильной стенокардией напряжения II и III функциональных классов на протяжении трехмесячной монотерапии указанными препаратами. Оценить комплексный эффект препаратов в среднем по группам и индивидуально у каждого больного.

2. Выявить различия в эффективности исследуемых препаратов в зависимости от наличия факторов сердечно-сосудистого риска, сопутствующих заболеваний, клинических и функциональных особенностей больных.

3. По результатам комплексного обследования выделить наиболее информативные показатели, предопределяющие выраженность антиангинального эффекта метопролола, амлодипина, Моно Мака, ивабрадина.

4. На основе анализа эффективности исследуемых препаратов при различных клинических и функциональных состояниях разработать критерии дифференцированного выбора антиангинальной терапии с учётом индивидуальных особенностей больных.

Научная новизна.

Научная новизна работы определяется полученными результатами анализа эффективности ААП у больных ИБС, стенокардией напряжения в зависимости от клинических и функциональных особенностей пациентов. Из многочисленных частных параметров комплексного обследования выделены показатели, обладающие прогностической значимостью в ожидаемой индивидуальной эффективности антиангинальных препаратов. Выявлены отдельные параметры, определяющие вклад различных патогенетических механизмов в развитие преходящей ишемии миокарда. При этом, наряду с традиционным нозологическим подходом к выбору оптимального ААП, предложен новый подход, основанный на выборе антиангинальной терапии в зависимости от индивидуальных клинических и функциональных особенностей пациентов по результатам ВЭМ, ХМ, ЭхоКГ, однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (ОФЭКТ).

С использованием различных диагностических методов подтверждена высокая антиангинальная эффективность представителя нового класса ААП -препарата со специфическим брадикардитическим действием ивабрадина. Кроме того, выявлено его антиаритмическое действие при желудочковых нарушениях ритма сердца.

В работе задействованы современные инструментальные методики, предоставляющие новые возможности в исследовании особенностей действия препаратов. Так, при использовании ОФЭКТ миокарда выявлены отличия эффекта ААП при различных вариантах нарушения перфузии миокарда в зависимости от распространённости преходящих дефектов перфузии.

Практическая значимость.

Предлагаемые принципы индивидуального оптимального выбора ААП просты и доступны, могут широко использоваться в клинической практике. Выявлены наиболее информативные показатели инструментальных методов обследования, предопределяющие больший или меньший антиангинальный эффект исследованных препаратов при тех или иных клинических, функциональных особенностях больных.

Эти показатели - средняя ЧСС при суточном мониторировании ЭКГ, пороговая ЧСС и пороговая мощность нагрузки, реакция систолического АД при ВЭМ, вариабельность пороговой ЧСС, КДО ЛЖ при ЭхоКГ, величина преходящих дефектов перфузии миокарда при ОФЭКТ. В практической деятельности ВЭМ, ХМ, ЭхоКГ - основные и в современной кардиологии рутинные методы обследования. Полученные нами данные придают этим методикам не только диагностическое значение, но и определяют роль отдельных параметров гемодинамики, функциональных показателей в выборе оптимального ААП.

Использование выработанных критериев выбора ААП позволяет попытаться отойти от эмпирического подбора антиангинальной терапии и приблизится к более прогнозируемому назначению оптимального ААП у конкретного больного. Это даёт возможность сократить количество исследований и время подбора антиангинальной терапии, срок госпитализации и, соответственно, получить экономический эффект.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Антиангинальный и антиишемический эффект метопролола, амлодипина, Моно Мака, ивабрадина у больных стенокардией напряжения II - III функциональных классов сопоставим при оценке в среднем по группам, но может индивидуально отличаться у отдельных больных в зависимости от клинических и функциональных особенностей.

2. Комплексная оценка результатов велоэргометрии, холтеровского мониторирования, эхокардиографии, однофотонной эмиссионной компьютерной томографии позволяет выделить параметры, предопределяющие большую или меньшую индивидуальную эффективность антиангинальных препаратов у конкретного больного.

3. Наиболее информативными показателями, позволяющими проводить дифференцированный подход к выбору антиангинальных препаратов, являются средняя частота сердечных сокращений при холтеровском мониторировании, пороговая частота сердечных сокращений и пороговая мощность нагрузки, реакция систолического артериального давления при велоэргометрии, вариабельность пороговой частоты сердечных сокращений, конечный диастолический объём левого желудочка при эхокардиографии, величина преходящих дефектов перфузии миокарда при однофотонной эмиссионной компьютерной томографии.

Реализация работы.

Результаты исследования используются в научной и клинической работе кафедры и клиники военно-морской и общей терапии, общей терапии №1 Военно-медицинской академии, в лекционных курсах для факультетов подготовки врачей и для клинических ординаторов 1 -3 годов обучения.

Апробация работы.

Основные положения работы доложены на Российском национальном конгрессе кардиологов «От исследований к клинической практике» (Санкт-Петербург, 2002), на третей Всероссийской конференции «Современные возможности Холтеровского мониторирования» (Санкт-Петербург, 2002).

По теме диссертации опубликовано 12 научных работ.

Объем и структура работы.

Диссертация изложена на 132 страницах машинописного текста, состоит из введения, 5 глав, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 138 источников, в том числе 74 отечественных и 64 зарубежных. Текст иллюстрирован 39 таблицами и 12 рисунками.

ВЫВОДЫ:

1. При трёхмесячной монотерапии метопролол, амлодипин, Моно Мак, ивабрадин оказывают достоверное антиангинальное и антиишемическое действие у больных со стенокардией напряжения II и III функционального класса. Комплексная эффективность препаратов по клиническим и инструментальным критериям сравнима, в среднем по группам составляет 69,6-76,5%, но индивидуально отличается у отдельных больных.

2. Комплексная оценка результатов инструментальных методов исследования - велоэргометрии, холтеровского мониторирования, эхокардиографии, однофотонной эмиссионной компьютерной томографии позволяет выявить клинические и функциональные особенности больных, выделить наиболее информативные показатели, которые предопределяют выраженность антиангинального эффекта метопролола, амлодипина, Моно Мака, ивабрадина и являются критериями дифференцированного выбора антиангинальной терапии.

3. Метопролол оказывает более выраженный антиангинальный эффект у больных с высокой среднесуточной и низкой пороговой частотой сердечных сокращений, гипертензивной реакцией артериального давления при велоэргометрии, при большей величине преходящих дефектов перфузии миокарда. Его антиангинальное действие меньше при повышенной вариабельности пороговой частоты сердечных сокращений.

4. Амлодипин оказывает более выраженный антиангинальный эффект у больных с низкой среднесуточной и высокой пороговой частотой сердечных сокращений, с гипертензивной реакцией артериального давления при велоэргометрии, при повышенной вариабельности пороговой частоты сердечных сокращений. Его антиангинальное действие меньше при высокой среднесуточной и низкой пороговой частоте сердечных сокращений, большей величине преходящих дефектов перфузии миокарда.

5. Моно Мак оказывает более выраженный антиангинальный эффект у больных с высокой пороговой частотой сердечных сокращений и пороговой мощностью нагрузки при велоэргометрии, при большом конечном диастолическом объёме левого желудочка. Его антиангинальное действие меньше при высокой среднесуточной частоте сердечных сокращений, низкой пороговой мощности нагрузки и пороговой частоте сердечных сокращений, гипертензивной реакции артериального давления при велоэргометрии, наличии безболевой ишемии миокарда.

6. Ивабрадин оказывает более выраженный антиангинальный эффект у больных с высокой среднесуточной частотой сердечных сокращений, при низкой пороговой мощности нагрузки и пороговой частоте сердечных сокращений при велоэргометрии. Его антиангинальное действие меньше при низкой среднесуточной частоте сердечных сокращений, повышенной вариабельности пороговой частоты сердечных сокращений, высокой пороговой мощности нагрузки, пороговой частоте сердечных сокращений и гипертензивной реакции артериального давления при велоэргометрии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для оптимального выбора антиангинальных препаратов при лечении стенокардии напряжения II и III функционального класса следует оценивать комплекс клинических и инструментальных показателей, предопределяющих выраженность антиангинального эффекта препаратов и позволяющих осуществлять дифференцированную терапию.

2. По данным велоэргометрии при пороговой частоте сердечных сокращений менее 105 в мин. целесообразно использование метопролола и ивабрадина, при её значении более 105 в мин. - амлодипина и Моно Мака; при пороговой мощности нагрузки до 90 Ватт преимущество назначения имеет ивабрадин; при реакции систолического артериального давления более 200 мм рт.ст. оптимально применение метопролола и амлодипина.

3. По данным холтеровского мониторирования при среднесуточной частоте сердечных сокращений более 75 в мин. показано назначение метопролола и ивабрадина, при её значении менее 75 в мин. - амлодипина; при наличии безболевой ишемии миокарда использование Моно Мака не рационально; при вариабельности пороговой частоты сердечных сокращений более 15 в мин. приоритет назначения имеет амлодипин.

4. По данным эхокардиографии при конечном диастолическом объёме левого желудочка более 150 мл предпочтительнее использование Моно Мака.

5. По данным одно фотонной эмиссионной компьютерной томографии при величине преходящих дефектов перфузии миокарда более 30% показано назначение метопролола, при величине менее 30% - амлодипина.