Автореферат и диссертация по медицине (14.03.06) на тему:Эффективность и безопасность применения ингибитора If-каналов ивабрадина в составе комплексной терапии у больных стабильными формами ишемической болезни сердца

На правах рукописи

Дурнецова Ольга Сергеевна

ЭФФЕКТИВНОСТЬ И БЕЗОПАСНОСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ ИНГИБИТОРА К-КАНАЛОВ ИВАБРАДИНА В СОСТАВЕ КОМПЛЕКСНОЙ ТЕРАПИИ У БОЛЬНЫХ СТАБИЛЬНЫМИ ФОРМАМИ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА

14.03.06 - Фармакология, клиническая фармакология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

5 ДЕК 2013

МОСКВА-2013

005543025

Работа выполнена в ГБОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Минздрава России

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор кафедры клинической фармакологии и терапии ГБОУ ДПО Российская медицинская академия

последипломного образования

Минздрава России

доктор медицинских наук, профессор, профессор кафедры кардиологии и клинической фармакологии

медицинского факультета ФГБОУ ВПО «Российский университет дружбы народов»

Ведущая организация: ГБОУ ВПО Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова Минздрава России

Защита диссертации состоится 24 декабря 2013г. в 10.00 часов на заседании диссертационного совета Д208.040.13 при ГБОУ ВПО Первый МГМУ имени И.М.Сеченова Минздрава России по адресу: 119991, Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр.2.

С диссертацией можно ознакомиться в ГЦНМБ ГБОУ ВПО Первый МГМУ имени И.М. Сеченова (117998, г. Москва, Нахимовский проспект, д.49).

Автореферат разослан «_ 21 » V І 201 Зг.

Морозова Татьяна Евгеньевна

Синицина Ирина Ивановна

Виллевальде Светлана Вадимовна

Ученый секретарь диссертационного совета:

Архипова Дария Евгеньевна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) остаются лидирующей причиной смертности во всем мире, которая по прогнозам экспертов (ВОЗ) к 2020 году может достичь 25 миллионов (ВНОК, 2010).

Необходимость контроля факторов риска (ФР) развития ССЗ признается как в международных, так и отечественных рекомендациях по профилактике, диагностике и лечению стабильной стенокардии (ESC, 2013; ВНОК, 2010; Оганов Р. Г. и др„ 2007; Swedberg К., 2005). Наряду с общепризнанными ФР, такими как нарушения липидного и углеводного обменов, изменения фибринолитической активности крови и пр., негативное прогностическое значение имеет частота сердечных сокращений (ЧСС) в покое, которая считается независимым фактором риска развития общей и сердечно-сосудистой смерти у больных с доказанной ишемической болезнью сердца (ИБС) (ESC, 2013; Шальнова С.А., Деев А.Д., 2011; Палеев Ф. Н., и др., 2009; Карпов Ю.А., Деев А.Д., 2008; Swedberg К, et al., 2005). Анализ данных, полученных в ходе проведенных эпидемиологических исследований показал, что общая и сердечно-сосудистая смертность, а также количество случаев повторных госпитализаций, связанных с обострением ИБС, увеличивается в зависимости от повышения ЧСС в состоянии покоя (Diaz A. et al. , 2005; Dyer A.R. et al.,1980; Gislason G.H. et al., 2006; Reil J.C., Böhm M., 2007). Риск смерти от всех причин ассоциирован с ЧСС и возрастает у лиц с ЧСС в покое более 84 уд/мин, а увеличение ЧСС в покое более 100 уд/мин ассоциируется с увеличением риска развития сердечно-сосудистых осложнений в 2 раза по сравнению с пациентами с ЧСС менее 100 уд/мин. (по данным регистра CASS, Готеборгского исследованиия).

Клинические исследования показали, что препараты, снижающие ЧСС, улучшают выживаемость при остром инфаркте миокарда (ИМ), в постинфарктном периоде, у больных со стабильной стенокардией, сердечной недостаточностью (Antoni M.L. et al., 2012; Becher P.M. et al., 2012; Busseuil D. et al, 2010; Ekman I. et al„ 2011; Ferrari R.,2009; Fox K. et al, 2008; Kolloch R., et al, 2008; Koster R.. et al.,2010; Swedberg K. et al., 2010; Tardif J.C. et al., 2009). В качестве необходимого компонента антиангинальной и антиишемической терапии больным с ИБС, в том числе после острого ИМ, рекомендации Европейского общества кардиологов (ЕОК) по

з

ведению больных стабильной стенокардией предписывают бета-адреноблокаторы (БАБ) как лекарственные средства (JIC) с доказанным влиянием на заболеваемость и смертность (ESC guidelines on the management of stable coronary artery disease, 2013; Национальные клинические рекомендации ВНОК, 2010). В реальной клинической практике у больных нередко возникают сложности при назначении терапии БАБ в связи с наличием сопутствующей патологии, невозможностью назначения рекомендуемых доз БАБ из-за развития побочных эффектов, и, как следствие, у больных не достигаются целевые значения ЧСС.

В настоящее время возможности медикаментозного урежения ЧСС при лечении больных с ИБС расширились в связи с появлением нового класса антиангинальных средств - ингибитора If-каналов ивабрадина. Применение ивабрадина в виде монотерапии имеет большую доказательную базу. В ряде многоцентровых клинических исследований доказана высокая антиангинальная и антиищемическая эффективность ивабрадина у больных со стабильной стенокардией, однако фармакодинамические эффекты и безопасность его комбинации с другими антиангинальными лекарственными средствами изучены недостаточно.

Цель исследования

Оптимизация фармакотерапии больных со стабильными формами ИБС ингибитором If-каналов ивабардином в составе комплексной терапии на основе фармакоэпидемиологического анализа терапии ИБС в реальной клинической практике и комплексной оценки фармакодинамических свойств ивабрадина.

Задачи исследования

1. Изучить структуру назначений лекарственных средств у больных со стабильными формами ИБС и провести фармакоэпидемиологический анализ назначений БАБ в условиях амбулаторно-поликлинического звена.

2. Изучить фармакодинамические эффекты ивабрадина в составе комбинированной терапии у больных стабильными формами ИБС по данным суточного мониторирования электрокардиограммы (ЭКГ), нагрузочных тестов, эхокардиографии (ЭхоКГ), а также оценить его влияние на показатели качества жизни (КЖ).

3. Оценить влияние ивабрадина на уровни биохимических маркеров повреждения сердечно-сосудистой системы у больных стабильными формами ИБС.

4. Оценить безопасность комбинированной терапии ингибитором If-каналов ивабрадином в сочетании с БАБ у больных стабильными формами ИБС.

5. Провести фармакоэкономический анализ лекарственной терапии с применением ивабрадина и оценить показатели «затраты/эффективность» и «затраты/полезность» при разных режимах терапии у больных стабильными формами ИБС.

Научная новизна

Впервые проведено комплексное исследование, которое включало в себя ретроспективный фармакоэпидемиологический анализ терапии у больных стабильными формами ИБС в реальной клинической практике на основе анализа базы данных лечебно-профилактических учреждений (ЛПУ) и проспективное клинико-инструментальное и лабораторное исследование

фармакодинамических свойств ингибитора If каналов ивабрадина в составе комбинированной терапии при его сочетании с БАБ, включающее оценку клинических, кардиогемодинамических и морфофункциональных показателей сердца, показателей КЖ, а также его влияния на биохимические маркеры повреждения сердечнососудистой системы.

Впервые проведено изучение влияния ингибитора If-каналов ивабрадина на биохимические маркеры повреждения миокарда sP-селектин, тканевой плазминогеновый активатор (t-PA) моноцитарный хемотаксический фактор-1 (МСР-1) и растворимую изоформу лиганда CD40 (sCD40L) у больных стабильными формами ИБС .

Доказано, что ивабрадин позволяет не только достичь целевых значений ЧСС, но также оказывает влияние на содержание биохимических маркеров повреждения сердечно-сосудистой системы, снижая их концентрацию в плазме крови.

Доказано отсутствие негативного влияния комбинации ритм-урежающих препаратов (ивабрадин+БАБ) на биоэлектрическую активность миокарда, о чем свидетельствует отсутствие увеличения средней продолжительности интервала QTc (В) и уменьшение дисперсии значений QTc (В).

Впервые в условиях проспективного сравнительного исследования проведен фармакоэкономический анализ двух режимов терапии - с добавлением ивабрадина и без него, у больных со стабильной стенокардией напряжения.

Доказано, что преимущества включения ивабрадина в комплексную терапию больных со стабильными формами ИБС наиболее значимы в отношении показателей переносимости физических нагрузок и качества жизни.

Практическая значимость

Результаты работы показали, что добавление ивабрадина к проводимой, но недостаточно эффективной антиангинальной и антиишемической терапии больных ИБС, стабильной стенокардией, позволяет улучшить функциональное состояние больных, оправдано с точки зрения соотношения эффективности и безопасности.

В результате работы получено подтверждение безопасности комбинации ивабрадина с бета-адреноблокаторами, двух препаратов с пульсурежающими эффектами, что имеет большое прикладное значение для практики.

Несмотря на то, что добавление ивабрадина в значительной степени удорожает прямые затраты на лечение, такая комбинация является оправданной и экономически более выгодной.

Положения, выносимые на защиту

• Большая часть больных ИБС со стабильной стенокардией напряжения в рутинной клинической практике не получает полноценной антиишемической и антиангинальной терапии в силу объективных трудностей и ограничений в назначении лекарственных средств, в первую очередь БАБ.

• Добавление ивабрадина к проводимой, но недостаточно эффективной антиангинальной и антиишемической терапии, больным ИБС, стабильной стенокардией, позволяет улучшить функциональное состояние больных, влиять на биомаркеры повреждения сердечно-сосудистой системы и является обоснованным как с точки зрения эффективности, так и с точки зрения безопасности терапии.

• Фармакодинамические эффекты ивабрадина заключаются не только в урежении ЧСС, антиангинальных и антиишемических эффектах. Он также позволяет устранять негативные последствия

б

повышенной ЧСС, в частности, снижать активность биохимических маркеров повреждения сердечно-сосудистой системы.

• Включение ивабрадина в комбинированную антиангинальную и антиишемическую терапию больным с ИБС является экономически обоснованным подходом.

Внедрение результатов исследования в практику. Результаты исследования внедрены в педагогический и научно-исследовательский процесс на кафедре клинической фармакологии и фармакотерапии факультета послевузовского профессионального образования врачей Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, в лечебно-диагностический процесс в отделении кардиологии У КБ №1 Первого МГМУ им. И.М. Сеченова.

Апробация диссертации состоялась на заседании кафедры клинической фармакологии и фармакотерапии ФППОВ ГБОУ ВПО Первого МГМУ им. И.М. Сеченова 29 сентября 2013 г., протокол № 9. Результаты работы представлены в виде постерных докладов на Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2011), 22-nd European Meeting on Hypertension and Cardiovascular Protection (Лондон, 2012), Московском международном форуме кардиологов (Москва, 2013), и в виде устного доклада на Всероссийской научно-практической конференции студентов и молодых учёных с международным участием «Актуальные вопросы медицинской науки», посвященной 85-летию профессора Е.Н. Дормидонтова (Ярославль, 2013).

Личный вклад автора. Автору принадлежит ведущая роль в выборе направления исследования, анализе и обобщении полученных результатов. Автор лично проводила ретроспективный анализ фармакотерапии в поликлиниках ЦАО г. Москвы, отбор пациентов в исследование, осуществляла инструментальное обследование больных (СМАД, СМ ЭКГ, нагрузочные тесты), оценку лабораторных методов диагностики. Лично производила забор образцов крови для проведения исследования на биомаркеры. Самостоятельно проводила фармакоэкономический анализ, а также окончательный статистический анализ результатов.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 14 печатных работ, из них 2 в изданиях, рекомендованных ВАК РФ и 1 - в зарубежном журнале.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 140 страницах машинописного текста и состоит из введения, 5-ти глав, включающих обзор литературы, материалы и методы исследования, 2-х глав с результатами собственных исследований и обсуждение полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, списка использованной литературы, содержащего 208 источников (89 отечественных и 119 зарубежных). Работа иллюстрирована 22 рисунками и 24 таблицами.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материал и методы исследования

Исследование состояло из 2-х частей:

1-ая часть - ретроспективный фармакоэпидемиологический анализ фармакотерапии у больных стабильными формами ИБС в условиях реальной клинической практики в условиях амбулаторно-поликлинического звена;

2-ая часть - открытое проспективное контролируемое исследование без применения плацебо по изучению фармакодинамических эффектов ингибитора И-каналов ивабрадина в составе комбинированной терапии у больных стабильными формами ИБС с последующим фармакоэкономическим анализом.

Ретроспективный анализ амбулаторных карт пациентов с ИБС, стабильной стенокардией, проводился на основе базы данных больных, наблюдавшихся в поликлиниках ЦАО г. Москвы не менее года.

В проспективную часть исследования фармакодинамических эффектов ивабрадина набирали больных обоего пола с документировано подтвержденным диагнозом ИБС со стабильной стенокардией напряжения 1-Ш ФК в возрасте 18-80 лет. Все пациенты давали письменное информированное согласие на участие в исследовании. Критериями исключения считали наличие противопоказаний к назначению препаратов; нестабильную стенокардию, острый инфаркт миокарда, операции реваскуляризации миокарда или инсульт менее чем за 3 месяца до включения в исследование; обострение хронических воспалительных заболеваний или других заболеваний, требующих дополнительного назначения или коррекции медикаментозной терапии; ХСН Ш-1У ФК, а также прочие заболевания и состояния, которые могли повлиять на согласие и возможность больного участвовать в исследовании.

Протокол исследования был одобрен Межвузовским Комитетом по этике при Ассоциации медицинских и фармацевтических ВУЗов. Электрокардиография в покое проводилась всем больным с помощью портативного электорокардиографа Heart Screen в в 12 стандартных отведениях. Оценивали длительность интервалов RR, PQ, QRS, QT, рассчитывалась длительность QTc по формуле Базетта: qtc(b) =

Суточное мониторирование ЭКГ по Холтеру (СМ ЭКГ) проводилось с помощью портативного кардиомонитора МТ-200 фирмы Schiller (Швейцария) с оценкой суточного профиля ЧСС, нарушений ритма и проводимости, ишемии миокарда. Проба с дозированной физической нагрузкой проводилась на бегущей дорожке Schiller Cardiovit CS-200 (Швейцария) с использованием протокола «Модифицированный BRUCE» с продолжительностью ступеней 3 минуты, без начального наклона беговой дорожки. Оценивались следующие параметры: время до достижения субмаксимальной ЧСС, мин.; выполненная нагрузка в метаболических единицах (METs).

Суточное мониторирование АД (СМАД) проводилось с использованием портативных регистраторов BR-102 («Schiller», Швейцария). Оценивались средние значения САД и ДАД за сутки, день и ночь; индексы времени САД и ДАД во время бодрствования и сна; вариабельность САД и ДАД в различные периоды суток; степень ночного снижения АД и тип суточного профиля.

Эхо-КГ проводилось совместно с доцентом кафедры клинической фармакологии и фармакотерапии ФППОВ к.м.н. Вартановой O.A. на аппарате LOGIQ 400 Pro Series (США) по стандартной методике в M и B-модальных режимах.

Для оценки качества жизни использовали Опросник «SF-36». Определение биохимических маркеров повреждения сердечнососудистой системы (sP-селектин, тканевой плазминогеновый активатор (t-PA) моноцитарный хемотаксический фактор-1 (МСР-1) и растворимая изоформа лиганда CD40 (sCD40L) методом количественного иммуноферментного анализа проводили в лаборатории клинической иммунологии ФГБУ «ЦКБ с поликлиникой» УД Президента РФ (зав. лабораторией - к.м.н. Кухтина Н. Б.). Использовали набор для исследования концентрации цитокинов и растворимых адгезионных молекул человека в

9

биологических жидкостях производства «Bender MedSystem» (Австрия).

Фармакоэкономический анализ двух режимов терапии проводили с использованием метода затраты/эффективность по каждому анализируемому параметру. При доказанной разной эффективности расчет проводился по формуле: P=DC/E, где Р - эффективность затрат; DC — прямые затраты; Е — эффективность терапии.

В качестве критериев эффективности использовали динамику следующих суррогатных показателей: степени депрессии сегмента ST; суммарной длительности депрессии сегмента ST за 1 сут; выполненной нагрузки; суммарного времени работы. Стоимость препаратов определяли как среднюю цену в аптеках Москвы (www.medlux.ru). При оценке затрат учитывали прямые медицинские затраты, связанные с лечением больных ИБС в амбулаторно-поликлинических условиях, в которые входили закупочная стоимость лекарственных препаратов; стоимость инструментального обследования и консультации врача-терапевта. Непрямые затраты не учитывали, так как наблюдаемые больные либо относились к неработающему контингенту, либо в период наблюдения были трудоспособны.

На этапе ретроспективного фармакоэпидемиологического исследования (1 этап) были проанализированы амбулаторные карты 114 больных ИБС, клинико-демографическая характеристика которых представлена в табл. 1.

Таблица 1

Клинико-демографическая характеристика больных стабильными формами ИБС, включенных в ретроспективный фармакоэпидемиологический анализ фармакотерапии по данным амбулаторных карт ЛПУ г. Москвы (п=114)

Показатель Количество больных, абс. (% )

Мужчины 64(56)

Женщины 50(44)

Средний возраст, годы , М±о 77,8±8,58

ФК стенокардии I ФК 6(5,2)

II ФК 61(53,5)

III ФК 46(40,4)

IV ФК 1(0,9)

ИМ в анамнезе 13(11,4)

Сахарный диабет 19(16,7)

Бронхообстуктивный синдром 22(19,3)

Артериальная гипертония 70(61,4)

САД, мм рт. ст., М±а 141,77+21,7

ДАД, мм рт. ст., М±а 81,38±12,2

ЧСС уд./мин, М±а 71,24±8,78

В проспективную часть исследования фармакодинамических эффектов ивабрадина в соответствии с критериями включения и исключения вошли 43 больных ИБС, стабильной стенокардией, 16 женщин и 27 мужчин, в возрасте от 41 до 82 лет (табл. 2).

Таблица 2

Клинико-демографическая характеристика больных ИБС, включенных в проспективную часть исследования (п=43)___

Характеристики Больные ИБС, Группа Группа

стабильной ивабрадина контроля,

стенокардией, п=43 п=22. п=21

Мужчины, абс. (%) 27 (62,79) 13(59,1) 14 (66,7)

Женщины, абс. (%) 16(37,21) 9 (40,9) 7 (33,3)

Средний возраст, годы, М±а 63,23±9,17 62,86±7,11 63,62± 11,09

ИМТ, кг/м", М±а 31,68±5,51 30,64±5,04 32,81±5,89

Длительность ИБС, лет 6,4 5,32 7,52

ИБС, стенокардия 1 ФК, абс.( %) 11 (25,58) 7(31,8) 4(19)

11 ФК, абс.( %) 23 (53,48) 10 (45,5) 13 (61,9)

III ФК, абс. (%) 9 (20,93) 5 (22,7) 4(19)

ФК стенокардии ср. М±а 1,96±0,69 1,91 ±0,75 2,0+0,63

ИМ в анамнезе, абс. (%) 24 (55,8) 10 (45,5) 14 (66,7)

Зеваскуляризация миокарда, (абс.%) 15 (34,88) 9 (40,9) 6 (28,6)

Курение, абс. (%) 9 (20,93) 3(13,6) 6 (28,6)

в т.ч. в анамнезе 9 (20,93) 4(18,2) 5 (23,8)

САД, мм рт. ст, М±о 132,25±13,1 131,25±14,5 133,5+11,35

ДАД, мм рт. ст., М±а 81,32±8,1 81,35±9,02 81,3±7,06

ЧСС уд./мин, М±а 76,78±8,6 78,17±9,28 75±7,66

Количество приступов 4,33±1,5 4,27±1,85 4,4±0,97

стенокардии в неделю , М±а

Больных произвольным способом («метод конвертов») были распределены в 2 группы: 1 гр,- больные, которым к базовой терапии добавили ивабрадин («Кораксан» фармацевтической компании

SERVIER, Франция) в начальной дозе 5,0-7,5 мг два раза в день; 2гр. — группа контроля, пациенты которой продолжали получать подобранную терапию. Ивабрадин назначался открытым способом без применения плацебо. Среднесуточная доза ивабрадина составила 14,54±3,05 мг, длительность наблюдения - 6 мес.

Статистическая обработка данных Статистическую обработку данных проводили на персональном компьютере с использованием пакета программ SPSS (17,0 for Windows). Все данные были проверены на нормальность распределения. Дальнейшее сравнение данных проводилось с использованием t-теста для парных выборок (сравнение в группе до и после) и t-теста для непарных выборок (сравнение между двумя группами). Для сравнения достоверности различий дискретных переменных использовали критерий у2. Наличие связи между признаками подтверждалось путем оценки линейного коэффициента корреляции Пирсона и непараметрического коэффициента корреляции Спирмена. Результаты представлены в виде средней арифметической значения и ее среднеквадратичного отклонения (М±а), в виде % от анализируемой группы или в виде медианы и нижней и верхней квантили (Me (25;75)). Различия считали достоверными при уровне значимости р<0,05; различия расценивали как тенденцию при 0,05<р<0,1.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Структура назначений лекарственных средств у больных ИБС в условиях амбулаторно-поликлинического звена Исследование проведено на базе 2-х поликлиник ЦАО г. Москвы. Ретроспективно оценивались амбулаторные карты пациентов с ИБС, стабильной стенокардией, наблюдавшихся в данных поликлиниках не менее года. В терапии были использованы основные классы ЛС в соответствии с Национальными клиническими рекомендациями по лечению стабильной стенокардии, однако имела место низкая частота назначения ЛС и низкие дозировки используемых препаратов. Только 15,7% больных получали антиагрегантные препараты, 11,4% - статины. Антитангинальная терапия была представлена всеми классами ЛС (БАБ, АК, ингибиторы If-каналов, нитраты). Среди ЛС преобладали БАБ - их получали 42,1% больных (табл.3).

Таблица 3

Структура назначений сердечно-сосудистых препаратов у больных со стабильными формами ИБС по данным амбулаторных карт (п=114) _

Классы ЛС % назначения

Антиагреганты (препараты ацетилсалициловой кислоты, дипиридамол) 15,7

Гиполипидемические препараты (аторвастатин, розувастатин, симвастатин) 11,4

БАБ (атенолол, бисопролол, карведилол, метопролол, небиволол) 42,1

Антагонисты кальция (амлодипин, фелодипин, верапамил, нифедипин) 26,3

Нитраты (изосорбида мононитрат, нитроглицерин, изосорбида динитрат, изосорбид-5-мононитрат) 20,2

Ингибитор И-каналов (ивабрадин) 0,9

ЛС, влияющие на метаболизм миокарда (инозин, триметазидин, этилметилгидроксипиридина сукцинат) 15,8

ИАПФ (периндоприл, эналаприл, лизиноприл, каптоприл, моноприл, рамиприл, зофеноприл) 57

БРА (лозартан, валсартан) 7

Диуретики (индапамид, гидрохлортиазид, спиронолактон, хлорталидон) 32,5

Гликозиды (дигоксин) 3,5

Из БАБ использовали бисопролол, метопролол, атенолол, небиволол и карведилол, однако средние дозы их были низкими и не позволяли достичь целевых значений ЧСС (табл. 4).

Таблица 4

Структура назначений БАБ у амбулаторных больных со стабильными формами ИБС по данным проанализированных амбулаторных карт (п=48)_

МНН БАБ Частота назначения, % Средние дозы, мг, М±а, Ме (25;75) Значения ЧСС уд/мин, М±с

Бисопролол 31,3 3,59±2,36 2,5 (2,5;5,0) 72,08±6,09

Метопролол 27,1 58,08±24,32 50 (50,0;77,5) 68,67±8,41

Атенолол 22,9 61,25±39,56 50 (25,0; 100,0) 70,3±8,22

Небиволол 10,4 3,54+1,02 3,75 (2,19;5,0) 68,0±2,83

Карведилол 8,3 9,75±3,13 6,25 (5,6;15,6) 65,67±5,87

Оценка фармакодинамических эффектов и безопасности ивабрадина в составе комбинированной терапии

Антиангинальные эффекты ивабрадина и его влияние на показатели качества жизни представлены в табл.5. Отмечен достоверный прирост показателей общего состояния здоровья и физического функционирования, т.е. состояние здоровья достоверно меньше ограничивало выполнение физических нагрузок по самообслуживанию, в ходьбе, подъеме на лестницу (рис. 1).

Таблица 5

Результаты тестирования по опроснику качества жизни БР-Зб в группах наблюдения исходно и через 6 месяцев, М±о__

Анализируемые показатели Группа ивабрадина, п=22 Группа контроля, п=21

Исходно, М±а Через 6 месяцев, М±а Д абс., (%) Исходно, М±а Через 6 месяцев, М±о Д абс., (%)

Количество приступов стенокардии/нед. 4,27+1,85 1,05+1,05** 3,22 (75,4) 4,4±0,97 4,13+1,39 0,27 (6,13)

ФК стенокардии 1,91 ±0,75 1,59±0,59** 0,32(16,7) 2,0±0,63 1,9±0,62 0,1 (5)

ЄН 48,69±15,46 58,00±13,39** 9,31 (19,12) 47,15± 18,09 51,23+15,61 4,08 (8,65)

РБ 63,85±22,65 79,46±13,8** 15,61 (24,44) 51,54+16,76 54,23± 17,06* 2,69 (5,22)

ЯЕ 68,62±36,98 86,54± 16,51* 17,92 (26,11) 52,15±36,09 57,77±33,55 5,62 (10,77)

ИР 73,15±39,34 88,54±22,8 15,39 (21) 46,15+43,12 57,69±44,94 11,54 (25)

БИ 44,54±8,11 44,46±9,64 -0,08 (-0,17) 46,54± 10,64 46,54± 10,64 0 (0)

ВР 66,38±24,96 79,0+15,13 12,62 (19) 50,62±20,34 62,0+18,11 11,38 (22,48)

ут 66,54± 15,60 74,23±9,09 7,69 (11,55) 57,69±22,42 61,15+17,34 3,46 (5,99)

МН 70,77± 18,29 79,69±8,24 8,92 (12,6) 65,23±20,03 72,62±15,31* 8,53 (13)

*- 0,05<р<0,1 при сравнении показателей до и после 6 месяцев терапии, **- р <0,05 при сравнении показателей до и после 6 месяцев терапии.

*- 0.05<р<0,1 при сравнении показателей до и после 6 месяцев терапии, **- р <0,05 при сравнении показателей до и после 6 месяцев терапии

Рис. 1. Динамика показателей качества жизни на фоне приема ивабрадина по данным опросника 8Р-36

вН- общее состояние здоровья РИ - физическое функционирование,

насколько здоровье ограничивает выполнение физических нагрузок

ЯР - ролевое функционирование, влияние здоровья на работу, повседневную активность ЯЕ - влияние эмоционального состояние на ролевое функционирование

- социальное функционирование, степень ограничения общения вследствие физического или эмоционального состояния

ВР - интенсивность боли, ее влияние на повседневную активность УТ - степень ощущения себя полным сил, энергии.

МН - самооценка психического здоровья, характеризует настроение (наличие депрессии, тревоги, общий показатель положительных эмоций.

Анализ влияния комбинированной ритмурежающей терапии на биоэлектрическую активность миокарда по результатам анализа ЭКГ показал, что на фоне применения ивабрадина+БАБ не было увеличения среднего значения (^Тс (В), при этом отмечено уменьшение дисперсии значений ОТс (В) (рис .2).

мс

500

группа кошроля О мсс группа ивабрадина О мсс

* й

^ФУМНО КОМ I роля 6 мое к I руппо ивабрлдино б /иос

Рис. 2. Динамика показателей биоэлектрической активности сердца ((^Тс (В) на фоне терапии по данным ЭКГ покоя

По результатам суточного мониторирования ЭКГ по Холтеру отмечено достоверное снижение среднесуточных показателей ЧСС с 75,65+5,81 до 63,5+7,1 уд/мин.; среднедневных - с 81,65+6,88 до 67,25+8,82 уд/мин.; средненочных - с 66,9+7,73 до 56,85+6,99 уд/мин., р<0,05 во все случаях, (рис. 3).

ЧСС макс.

ЧСС ср.сут. ЧСС ср.дневн. ЧСС ср.ночн..

• р<0.05

О группа пвабраднна □ группа контроля

Рис. 3. Динамика ЧСС под влиянием приема ивабрадина в течение 6 месяцев на ЧСС по данным суточного мониторирования ЭКГ

По данным тредмил-теста ивабрадин достоверно (р<0,05) увеличивает мощность выполненной нагрузки с 5,86±2,43 до 7,68±1,98 МЕТв (р<0,05), а также время до достижения субмаксимальной ЧСС с 4,13±1,79 до 6, 9±1,84 мин. (р<0,05).

Важное место в работе уделено возможностям влияния ивабрадина на биохимические маркеры, свидетельствующие о повреждении сердечно-сосудистой системы. Несмотря на то, что механизм действия ивабрадина напрямую не предполагает подобных влияний, имеется ряд экспериментальных и клинических работ, свидетельствующих о достаточно широком спектре положительных эффектов данного препарата, таких как обратное развитие ремоделирования ЛЖ, уменьшение фиброза, выраженности активации РААС, САС, улучшение функции эндотелия (Мусихина H.A., 2012; Busseuil D., 2010; Custodis F., 2008; Drouin А., 2008).

Влияние ивабрадина на биомаркеры повреждения сердечнососудистой системы представлено в табл. 6. В большей степени в группе ивабрадина снизился уровень sP-селектина - на 64%, степень снижения t-PA составила 48%, МСР-1 - 34,5%, sCD40L - на 27,6% (р<0,01 во всех случаях). В группе контроля также отмечена положительная динамика исследованных биомаркеров, однако степень изменений была меньше, чем в группе ивабрадина и для sP-селектина статистически недостоверной: -5,8%; 45,2%; 26,7% и 15,8% соответственно (рис. 4).

Выявлена прямая корреляционная связь между степенью снижения ЧСС в группе ивабрадина и динамикой sP-селектина (г=0, 63), t-PA (г=0,57), МСР-1 (г=0,55) и sCD40L (г=0,41). Значимых корреляциолнных связей между этими показателями в группе контроля получено не было.

Таблица 6

Влияние ивабрадина на биомаркеры повреждения сердечно-сосудистой

системы (данные в виде Ме (25;75)

Группа ивабрадина Группа контроля

Показа Исходно, Через 6 А Исходно, Через 6 Д абс..

тел и Ме (25; 75) месяцев. абс. Ме (25; 75) месяцев, (%)

Ме (25; 75) (%) Ме (25; 75)

sPselectin, 15,55 5,63 ** 9,92 15,64 14,74 0.9

нг/мл (13,09; 23,18) (2,03; 8,63) (64) (11,47; 23,89) (9,09; 18,13) (5,8)

tPa, нг/мл 8,28 4,28 ** 4,0 8,59 4,71 ** 3,88

(5,59; 10,80) (2,37; 5,35) (48) (7,41; 10,7) (3,68; 5,91) (45,2)

МСР-1, 195,03 127,81** 67,22 193,51 141,85 * 51,7

пг/мл (157,29:237,13) (106,01; 176,66) (34,5) (142,18; 243,74) (123,91:171,29) (26,7)

SCD40L, 7,42 5,37** 22,05 7,49 6,31* 1,18

нг/мл (6,89; 9,23) (4,33; 5.56) (27,6) (6,21; 8,2) (6,02; 6,8) (15,8)

Динамика биолларкеров на фоне терапии

МСР-1, пг/плл гССМОЦ нг/мл

Рис. 4. Динамика биомаркеров под влиянием приема ивабрадина в течение 6 месяцев

Анализ безопасности фармакотерапии ивабрадином в комбинации с БАБ показал, что На фоне приема ивабрадина 15 мг/сут нежелательные явления были зарегистрированы у 6 больных (27%) из группы ивабрадина, в частности зрительные явления (фотопсии) отмечены у 4 больных (18 %), развитие брадикардии у 1 больного (4,5%), увеличение числа НЖЭС у 1 (4,5%) больного. Отмена потребовалась у 2-х больных, у остальных - снижение дозы до 10 мг/сут.

Фармакоэкономический анализ

Общие прямые затраты в группе больных с ивабрадином за 6 мес. составили 33669,13 руб., в группе контроля - 21474,07 руб. (табл. 7).

Таблица 7

Средние затраты на фармакотерапию в исследуемых группах

Показатели Группа ивабрадина Группа контроля

Затраты на фармакотерапию, руб.

На 1 больного в сутки 135,5 67,8

На 1 больного за 6 мес 24390,13 12195,07

Затраты на клинико-инструментапьное обследование на поликлиническом этапе на 1 больного за 6 мес., руб 9279 9279

Общие прямые затраты на 1 больного за 6 мес., руб 33669,13 21474,07

Однако показатели затраты/эффективность, рассчитанные по различным конечным точкам эффективности, ниже в группе ивабрадина (табл. 8).

Таблица 8

Показатели эффективности и затраты/эффективность 2-х режимов терапии

Показатель (суррогатные конечные точки оценки эффективности терапии) Эффективность, Д% Затраты/эф( >ективность

Группа ивабрадина Группа контроля Группа ивабрадина Группа контроля

Общее время работы 67 2,1 502,52 10225,75

Максимальная мощность достигнутой нагрузки 31,1 0,75 1075,69 28632,09

Степень депрессии сегмента БТ 33,3 16,7 367,17 1216,67

Суммарная продолжительность эпизодов депрессии сегмента ЯТ 91,7 17,65 1011,08 1282,87

Усредненный показатель эффективности 55,75 9,3 604 2309

ВЫВОДЫ

1. В обследованной группе больных ИБС (п=114) со стабильной стенокардией напряжения в условиях амбулаторно-поликлинического звена 53,4% больных не получает полноценной антиишемической и антиангинальной терапии, в частности статины получают 11,4% больных, антиагреганты -15,7%, бета-адреноблокаторы - 42,1%, нитраты - 20,2%, антагонисты кальция - 26,3%, ингибиторы К-каналов - 0,9%. Из бета-адреноблокаторов бисопролол принимали 31,3% больных, метопролол - 27,1%, атенолол - 22,9%, небиволол - 10,4%, карведилол - 8,3% в средне-терапевтических дозах 3,59+2,36 мг, 58,08+24,32 мг, 61,25±39,56 мг, 3,54+1,02 мг, 9,75±3,13 мг соответственно, которые являются недостаточными для достижения целевых значений ЧСС, которые составили 72,08+6,09 уд/мин; 68,67±8,41 уд/мин; 70,3±8,22 уд/мин; 68,0+2,83 уд/мин%; 65,67±5,87 уд/мин соответственно.

2. Фармакодинамические эффекты ивабрадина в составе комбинированной терапии у больных стабильными формами ИБС заключаются в снижении количества приступов стенокардии на 75,4% (р<0,05), ФК стенокардии на 16,7% (р<0,05), среднесуточной ЧСС с 75,65+5,81 до 63,5+7,1 уд/мин. (р<0,05), среднедневной ЧСС с 81,65+6,88 до 67,25+8,82 уд/мин. (р<0,05), средненочной ЧСС с 66,9+7,73 до 56,85±6,99 уд/мин. (р<0,05); а также степени и длительности эпизодов депрессии сегмента БТ. По

19

результатам тестов с дозированной физической нагрузкой на тредмиле выявлено достоверное увеличение выполненной нагрузки с 5,86±2,43 до 7,68±1,98 МЕТв (р<0,05), а также ее длительности с 4,13±1,79 до 6, 9±1,84 мин. (р<0,05).

3. Влияние ивабрадина на уровни биохимических маркеров повреждения сердечно-сосудистой системы у больных стабильными формами ИБС выражается в достоверном снижении уровня вР-селектина с 15,55(13,09; 23,18)) до 5,63 (2,03; 8,63) нг/мл, тканевого плазминогенового активатора 1-Ра с 8,28 (5,59; 10,80) до 4,28 (2,37; 5,35) пг/мл, моноцитарного хемотаксического фактора-1МСР1 с 195,03 (157,29;237,13) до 127,81(106,01;176,66) пг/мл, растворимой изоформы лиганда СЭ40 - 8СБ40Ь с 7,42 (6,89; 9,23) до 5,37 (4,33; 5,56) пг/мл (р<0,05во всех случаях). Выявлена прямая корреляционная связь между степенью снижения ЧСС в группе ивабрадина и динамикой вР-селектина (г=0, 63), I-РА (г=0,57), МСР-1 (г=0,55) и бС040Ь (г=0,41). Значимых корреляционных связей между этими показателями в группе контроля не выявлено.

4. Мониторинг безопасности комбинированной терапии ингибитором 11-каналов ивабрадином с бета-адреноблокаторами у больных стабильными формами ИБС по данным клинического наблюдения, суточного мониторирования ЭКГ и АД и биохимических анализов крови показал, что ивабрадин в средней суточной дозе 14,55+3,05 мг в комбинации с БАБ имеет хороший профиль безопасности с частотой развития побочных эффектов, не требующих отмены препарата, 27% (брадикардия - 4,5%, зрительные явления - 18%, которые прошли при уменьшении дозы).

5. Фармакоэкономический анализ показал, что средние затраты на фармакотерапию в контрольной группе составляют 67,8 руб. в сутки на 1 больного, при добавлении ивабрадина - 135,5 руб., прямые затраты за 6 мес. составляют 21474,07 руб. и 33669,13 руб. соответственно, однако коэффициенты «затраты/эффективность» по разным показателям, а также усредненный показатель «затраты/эффективность» ниже при добавлении ивабрадина в комбинированную терапию: 2309 в контрольной группе и 604 - в группе ивабрадина.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Больным стабильными формами ИБС, получающим комплексную, но недостаточно эффективную антиангинальную терапию, может быть добавлен ивабрадин в суточной дозе 10-15 мг, что, наряду с хорошей эффективностью, является экономически оправданным подходом, так как, несмотря на более высокие прямые затраты на фармакотерапию при добавлении ивабрадина больше выражена положительная динамика основных анализируемых суррогатных показателей.

2. При добавлении ивабрадина больным ИБС, получающим бета-адреноблакаторы, несмотря на низкую частоту развития брадикардии. Начинать следует с дозы 5 мг в сутки с последующей титрацией до терапевтически эффективных доз.

3. У больных стабильными формами ИБС, принимающих ивабрадин в суточной дозе 10-15 мг в сочетании с бета-адреноблокаторами, следует проводить мониторинг безопасности терапии, включая оценку переносимости препарата (в первую очередь фотопсии), контроль ЧСС и ЭКГ.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1.Дурнецова О.С., Белобородова A.B., Морозова Т.Е. Фармакодинамические эффекты кардиоселективного бета-адреноблокатора небиволола у больных ишемичеекой болезнью сердца и метаболическим синдромом. // Материалы всероссийского научно-образовательного форума «Профилактическая кардиология 2011». - Москва. - 15-17 февраля 2011 г. - С. 41.

2. Гурова А.Ю., Дурнецова О.С., Морозова Т.Е., Цветкова O.A. Возможности бета-адреноблокаторов у больных с сочетанной патологией. // КардиоСоматика. - 2011. - т. 2, №4. - С. 48-54.

3. Гурова А.Ю., Морозова Т.Е., Цветкова O.A., Дурнецова О.С. Особенности выбора бета-адреноблокаторов у лиц пожилого возраста с ишемичеекой болезнью сердца в сочетании с хронической обструктивной болезнью легких. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. Приложение 1, 2011; 10(4); С. 74 (IV-12).

4. Дурнецова О.С., Белобородова A.B., Морозова Т.Е., Гурова А.Ю. Эффективность и безопасность кардиоселективного бета-адреноблокатора небиволола у больных артериальной гипертонией в сочетании со стабильной стенокардией и дислипидемией. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. Приложение 1, 2011; 10(4); С. 75 (IV-15).

5. Дурнецова О.С., Морозова Т.Е. Фармакоэпидемиология бета-адреноблокаторов при лечении стабильных форм стенокардии. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. Приложение 1, 2011; 10(6), Материалы Российского Национального конгресса кардиологов. - Москва. - 11-13 октября 2011 г. -С. 104(241).

6. Аверин Е.Е., Дурнецова О.С, Морозова Т.Е. Фармакоэпидемиология лекарственных назначений у больных ишемической болезнью сердца, перенесших реваскуляризацию миокарда. // Материалы Всероссийского научно-образовательного форума «Кардиология 2012». - Москва. - 28 февраля-1 марта 2012 г. - С. 26.

7. Т.Е. Морозова, Ошорова С.Д. Андрущишина Т.Б., Латыйпова Е.Р., Дурнецова О.С. Активность маркеров эндотелиальной дисфункции и системного воспаления больных АГ с метаболическим синдромом на фоне антигипертензивной терапии. // Сборник материалов XIX Российского национального конгресса «Человек и лекарство». - Москва. - 23-27 апреля 2012.-С. 162

8. Morozova Т., Durnetzova О. Pharmacoepidemiological aspects of treatment of cardiovascular diseases in an outpatient. // Journal of Hypertension. - Vol. 30, e-Supplement A, Posters' guide «22-nd European Meeting on Hypertension and Cardiovascular Protection». - London. -26-29 april 2012. - e-598

9. Дурнецова О. Морозова Т. Клинико-экономические аспекты применения ингибитора If-каналов ивабрадина в составе комплексной терапии у больных стабильными формами ишемической болезни сердца. // Врач. - 2012. - №7. . С. 44-48.

10.Дурнецова О.С. Значение контроля частоты сердечных сокращений и место ивабрадина у больных ишемической болезнью сердца. // Актуальные вопросы клинической фармакологии и фармакотерапии при заболеваниях внутренних органов: Сборник научных трудов. М: Издательство Первого МГМУ им. И.М. Сеченова. - 2012. - С. 108-120.

11 .Дурнецова О.С., Морозова Т.Е. Влияние ивабрадина в сочетании со стандартной терапией на электрическую стабильность миокарда у больных ишемической болезнью сердца. //Материалы московского международного форума кардиологов. - Москва. - 26-28 марта 2013. - С. 62-63.

12.Дурнецова О.С., Морозова Т.Е. Динамика показателей биоэлектрической активности миокарда по данным суточного мониторирования ЭКГ под влиянием ивабрадина у больных ишемической болезнью сердца. // Российский кардиологический журнал. - 2013. - № 2. Приложение 2, Метариалы 1-ого Междунароного образовательного форума «Российские дни сердца». — Москва. — 4-6 апреля 2013. — С. 4.

13. Дурнецова О.С., Морозова Т.Е. Фармакоэкономические аспекты применения ивабрадина у больных ишемической болезнью сердца. // Сборник материалов XX Российского национального конгресса «Человек и лекарство». - Москва. - 15-19 апреля 2013. - С. 61.

14. Дурнецова О.С. Влияние ивабрадина в составе комплексной терапии на состояние миокарда у больных ишемической болезнью сердца. // Сборник научных работ студентов и молодых ученых Всероссийской научно-практической конференции с международным участием, посвященной 85-летию профессора E.H. Дормидонтова. - Ярославль. - 2013. - С. 92.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ артериальная гипертония

АД артериальное давление

БАБ бета-адреноблокатор

ДАД диастолическое артериальное давление

ИАПФ ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента

ИБС ишемическая болезнь сердца

ИМ инфаркт миокарда

ИМТ индекс массы тела

лж левый желудочек

лс лекарственные средства

САД систолическое артериальное давление

САС симпато-адреналовая система

СМ ЭКГ суточное мониторирование ЭКГ

СМАД суточное мониторирование артериального давления

СНС АД степень ночного снижения артериального давления

ССЗ сердечно-сосудистые заболевания

ССС сердечно-сосудистая система

ТГ триглицериды

ФВ фракция выброса левого желудочка

ФК функциональный класс

чсс частота сердечных сокращений

ЭКГ электрокардиография

ЭхоКГ эхокардиография

МЕТБ метаболические единицы

МСР-1 моноцитарный хемотаксический фактор-1

БС040Ь растворимая изоформа лиганда СЭ40

І-РА тканевой плазминогеновый активатор

Подписано в печать: 21.11.2013 Объем: 1,0п.л. Тираж: 130 экз. Заказ № 267 Отпечатано в типографии «Реглет» 119526, г. Москва, пр-т Вернадского, д. (495) 363-78-90; www.reglet.ru