Фармако-токсикологические свойства хофитола

Брытов, Андрей Владимирович

Диссертации по ветеринарии → Ветеринарная фармакология с токсикологией

Автореферат и диссертация по ветеринарии (16.00.04) на тему:Фармако-токсикологические свойства хофитола

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Брытов, Андрей Владимирович Санкт-Петербург 2007 г.

Ученая степень: кандидата ветеринарных наук

ВАК РФ: 16.00.04

Автореферат диссертации по ветеринарии на тему Фармако-токсикологические свойства хофитола

На правах рукописи

брытов Андрей Владимирович

ФАРМАКО-ТОКСИКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА ХОФИТОЛА

Специальности: 16.00.04 - ветеринарная фармакология с

автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата ветеринарных наук

Санкт-Петербург 2007

Работа выполнена на кафедре фармакологии и токсикологии ФГОУ ВПО «Санкт-Петербургская государственная академия ветеринарной медицины», в ветеринарной клинике Центрального района г. Санкт -Петербурга.

Научный руководитель - доктор биологических наук, профессор

Андреева Надежда Лукояновна

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Зацепин Эдуард Павлович

кандидат ветеринарных наук Фисеиков Николай Николаевич

Ведущая организация - ФГОУ ВПО «Белгородская

государственная сельскохозяйственная академия»

Защита состоится 10 мая 2007г. в 11 часов на заседании диссертационного совета Д 220.059.03 при ФГОУ ВПО «Санкт -Петербургская государственная академия ветеринарной медицины» (196084, Санкт - Петербург, ул. Черниговская, дом 5).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГОУ ВПО «Санкт - Петербургская государственная академия ветеринарной медицины».

Автореферат разослан «_» апреля 2007 года и размещен на сайте

http: //spbgavm.ru

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат биологических наук Л/ . „

Узюмова О.В.

1. общая характеристика работы

Актуальность темы. Широкое распространение заболеваний печени, сложность диагностики и многообразие подходов к их лечению представляет большой интерес к изучению этой проблемы (Королева Л.Р., 2005, Shirwaikar А., 1996). Многообразие функций органа, как главной биохимической лаборатории организма определяет высокую вероятность возникновения ранних обменных нарушений различных органов и систем при патологии печени (Подымова С.Д., 1998; Чепур C.B., 2002; Valenzuela А., 1987). Наиболее частым проявлением при многообразных токсических повреждениях печени является цирроз печени. В качестве основных клеточных механизмов повреждения органов и тканей организма рассматриваются процессы повышенного образования свободных радикалов и перекисного окисления липидов (Логинов A.C., 1998; Jaeschke H., 2002).

В перечне фармакотерапевтических средств для лечения заболеваний печени и билиарной системы, а также для профилактики возможных осложнений гепатита и предупреждения хронического процесса ведущее место принадлежит фитопрепаратам (Венгерский А.И. и соавт., 1988; Николаев С.М. и соавт., 2002), которые отличаются широтой спектра фармакологического действия благодаря содержанию в них различных классов биологически активных веществ (Георгиевский В.П. и соавт., 1990; Виноградова Л.Ф., 1997). В этом плане большой интерес представляют средства растительного происхождения (Курапов П.Б., 1997; Калинин A.B., 2003). Их востребованность связана с рядом положительных свойств фитопрепаратов (Зацепин Э.П., 2001). Растительные препараты, как правило, обладают низкой токсичностью при достаточно высокой эффективности, широким спектром терапевтического действия, комплексным органопротекторным действием на организм больного (McCukey R.C., 2000; Андреева Н.Л., 2003; Доркина Е.Г., 2004; Соколов В.Д., 2005;;). Необходимо отметить, что большинство из применяемых в клинической практике

гепатопротекторов являются дорогостоящими и поэтому малодоступными для широкого слоя населения.

Подобная ситуация диктует необходимость внедрения новых эффективных средств гепатопротекторного действия для лечения животных с хроническими болезнями печени, особенного растительного происхождения в силу их доступности и хорошей переносимости (Лоншакова К.С., 1989; Белобородова Э.И. и соавт., 2003; Yoo D.S., 2000).

К ним относятся следующие средства: карсил, ЛИВ-52, тыквеол и хофитол.

Цели и задачи исследований. Целью настоящей работы явилось комплексное изучение безвредности и терапевтической эффективности препарата хофитол в качестве гепатопротектора в ветеринарии при тяжелых интоксикациях, сопровождающихся повреждением печени.

В связи с этим были поставлены следующие задачи:

• определить в лабораторных условиях безвредность (токсичность) препарата хофитол;

• изучить в лабораторных условиях гепатопротекторное и антиоксидантное действие препарата в сравнении с карсилом;

• испытать хофитол на собаках при хронических болезнях печени.

Научная новизна. Впервые изучены фармако - токсикологические

свойства хофитола для плотоядных, установлена его лечебная эффективность и безвредность для организма лабораторных и плотоядных животных, что дает основание для применения данного гепатопротектора в ветеринарии. Установлено, что препарат проявляет антиоксидантное, гепатопротекторное и анаболическое действие.

ветеринарии. Данные о гепатопротекторных и антиоксидантных свойствах хофитола могут быть использованы в учебном процессе.

Апробация работы. Основные материалы диссертации доложены и обсуждены на XVIII международной, межвузовской научно-практической конференции «Новые фармакологические средства в ветеринарии» (Санкт-Петербург, 2006), а также на конференциях профессорско-преподавательского состава и аспирантов ФГОУ ВПО «Санкт -Петербургская государственная академия ветеринарной медицины» (20052007).

Публикация научных исследований. По теме диссертации опубликовано 7 научных работ. Одна из работ опубликована в журнале рекомендованном ВАК "Ученые записки" Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И. П. Павлова. 2006.-T.XIII, №3. - С. 80-81.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 155 страницах компьютерного текста, иллюстрирована 27 рисунками и 20 таблицами. Список использованной литературы включает 241 наименований, в том числе 99 иностранных авторов.

Основные положения, выносимые на защиту

- результаты определения токсичности хофитола на лабораторных животных;

- результаты сравнительного изучения препаратов хофитол и карсил, как гепатопротекторных и антиоксидантных средств на фоне отравления белых крыс четыреххлористым углеродом;

- применение хофитола для лечения собак при хронических болезнях печени.

2. СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ 2.1 Материал и методы исследований

Научно-исследовательская работа проводилась с 2005 по 2007 на кафедре фармакологии и токсикологии ФГОУ ВПО "Санкт-Петербургская государственная академия ветеринарной медицины". В работе использованы фармакологические, токсикологические, клинические, гематологические, морфологические и гистологические методы исследования.

Экспериментальные исследования проведены на 65 белых мышах линии «С57ВЬ/6», 214 белых крысах линии "\VISTAR" и 22 собаках разных пород.

В работе использовали препарат растительного происхождения хофитол, разработанный французской лабораторией "Роза-Фитофарма". В При определении безвредности хофитола, препарат вводили подопытным животным разными способами: внутрь и внутрибрюшинно и сравнивали его действие с препаратом карсилом. В клинических испытаниях на собаках препарат вводили внутрь в течение 3 недель.

Хофитол - препарат растительного происхождения представляет собой очищенный экстракт сока свежих листьев полевого артишока (Сулага 8со1ушиз). Фармакологический эффект препарата обусловлен комплексом входящих в состав листьев артишока полевого биологически активных веществ. Цинарин в сочетании с фенолокислотами обладает желчегонным, а также гепатопротекторным действием. Содержащиеся в артишоке аскорбиновая кислота, каротин, витамины В| и В2, инулин способствуют нормализации обменных процессов.

Для определения острой токсичности хофитола пользовались "табличным экспресс - методом" В.Б. Прозоровского. В основе метода лежит предложение использовать испытуемые вещества в дозах, которые расположены по логарифмической шкале с интервалом 0,1, а все возможные результаты 1Л}50, и их ошибки рассчитаны по программе пробит - анализа на ЭВМ. Препарат вводили подопытным животным: белым крысам - самцам

линии "WISTAR" и белым мышам-самцам линии "C57BL/6" внутрибрюшинно и внутрижелудочно (через атравматический зонд).

Подострую и хроническую токсичность хофитола изучали на белых крысах самцах и самках линии "WISTAR". Препарат вводили животным перорально в течение 30 (подострый опыт) и 90 дней (хронический опыт) через атравматический зонд. В течение всего опыта наблюдали за клиническим состоянием животных, поведенческими реакциями, температурой тела, потреблением корма и воды; проводили взвешивание крыс. По истечении указанных сроков белых крыс усыпляли под эфирным наркозом и проводили вскрытие.

Гепатопротекторные и антиоксидантные свойства изучали на белых крысах-самцах линии "WISTAR" массой 140-180 г. Интоксикацию печени проводили с помощью четыреххлористого углерода (CCU), который вводили крысам внутрибрюшинно в дозе 0.4 мл/кг (50% раствор на вазелиновом масле) ежедневно в течение четырех суток. При исследовании гепатопротекторного свойства хофитола (30 и 50 мг/кг), препаратом сравнения служил карсил (20 мг/кг). Препараты вводили животным внутрибрюшинно, два раза в день в течение 7 суток (в течение четырех суток вместе с четыреххлористым углеродом и трое суток после окончания инъекций токсического агента).

Гематологические показатели определяли на автоматическом анализаторе "Micros - 60" (Франция), где подсчет форменных элементов крови основан на изменении импеданса, генерированного прохождением клетки через калиброванную микроаппаратуру (кондуктометрический метод).

Для выведения лейкограммы делали мазки крови на предметных стеклах с последующим их окрашиванием по методу Май-Грюнвальда. Подсчет количества клеток в мазках крови проводили четырехпольным способом по Шиллингу.

Биохимические показатели сыворотки крови определяли на полуавтоматическом анализаторе "Clima - МС 15" (Испания) с использованием готовых наборов реактивов производства Biocon (Германия), Ольвекс (Россия), Vital (Россия).

Уровень свободнорадикального и перекисного окисления липидов оценивали по следующим методам: определение общей окислительной активности (ООА) по окислению Твина — 80, а общей антиоксидантной активности (ОАА) по ингибированию окисления Твина - 80. А также с помощью хемилюминисцентного метода (биохемилюминометра БХЛ - 06) основанного на каталитическом разложении перекиси ионами металла с переходной валентностью - двухвалентным железом и образовании при этом свободных радикалов в результате реакции Фентона: ROOH + Fe2+ = RO+ + ОН" + Fe3+. Образующиеся свободные радикалы RO+ и ОН" в присутствии биологического субстрата вступают в ряд реакций, приводящих к образованию неустойчивого тетроксида, распадающегося с выделением кванта света в ходе реакции в течение минуты и более поздней инициации процесса. Амплитуда быстрой вспышки зависит от скорости окисления ионов двухвалентного железа и образования в крови гидроперекисей липидов. Длительность латентного периода коррелирует с антиокислительной активностью крови, а величина светосуммы хемилюминисценции определяет способность липидов крови подвергаться окислению.

Для гистологического исследования материалом служили кусочки печени крыс, толщиной 0,5 см, фиксированные в 10% нейтральном формалине. Фиксированный материал промывали водой, обезвоживали проводкой через спирты в возрастающей концентрации и заливали в парафин по общепринятой методике (Меркулов Г.В., 1968). Из парафиновых блоков готовили гистологические срезы толщиной 4-6 микрон, которые окрашивали гематоксилином и эозином, а также пикроиндигокармином.

Из части фиксированного материала готовили гистологические срезы на замораживающем микротоме (толщиной 6-8 микрон), что позволило сохранить в клетках жир. Эти срезы окрашивали Суданом III с докраской гематоксилином. Оценка и описание гистологических срезов производилась с помощью бинокулярного микроскопа «Микмед» («Петролазер»), Фотографирование гистопрепаратов осуществлялось при помощи цифрового фотоаппарата Olympus SP 350.

В ходе клинических испытаний хофитол в терапевтических дозах назначали собакам, поступившим в клинику с хроническими болезнями печени. До лечения и через три недели терапии, включавшей хофитол, осуществляли контроль восьми биохимических показателей крови: AJIT, ACT, общий белок, билирубин, ЛДГ, холестерин, щелочная фосфатаза, мочевина.

Цифровые данные подвергнуты статистической обработке. Различия между относительными величинами оценивали с помощью критерия Стьюдента, рассчитанного по формуле для относительных величин.

Автор выражает благодарность и глубокую признательность научному руководителю — доктору биологических наук, профессору Андреевой Н.Л., доктору ветеринарных наук, профессору Соколову В.Д., коллективу ветеринарной клиники Центрального района г. Санкт-Петербурга за консультации, методическую и практическую помощь в проведении исследований. Особая благодарность доктору биологических наук Андросову Н.С., как специалисту в области токсикологии и биохимии.

3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ 3.1 Исследование безвредности хофитола

Была изучена острая, подострая и хроническая токсичность препарата хофитол. Для определения показателей острой токсичности хофитол в различной дозировке вводили белым мышам и крысам внутрибрюшинно и внутрижелудочно (через атравматический металлический зонд). Об эффективности препарата судили по выживаемости животных. Для определения ЬБ^ хофитола и ее ошибки пользовались "табличным экспресс -методом" В.Б. Прозоровского. Применяемые дозы превышали терапевтические в 50 и более раз. По принятой классификации токсичности препаратов (Медведь Л.И., 1964), хофитол по степени токсичности относится к 4 классу - малотоксичные (ЛД50 свыше 1000 мг/кг). После введения препарата за животными наблюдали в течение 14 дней. Общее состояние их было удовлетворительное, шерстный покров был блестящим, волос плотно удерживался в волосяных луковицах. Движения всегда были координированы.

Определение подострой и хронической токсичности проводили на белых крысах самцах и самках линии «ВИСТАР». Хофитол вводили внутрижелудочно с помощью шприца и иглы с оливой на конце, в дозе из расчета на сухое вещество 80 мг/кг и 800 мг/кг. Из-за сложности введения препарата два раза в сутки дозы увеличили в два и двадцать раз и вводили однократно в течение 30 дней (подострая токсичность) и 90 дней (хроническая токсичность). Полученные данные показали, что введение хофитола во всех изученных дозах не выявило достоверных отличий в подопытных группах по отношению как к фону, так и к контролю. Так же не наблюдали статистических различий среди самцов и самок.

Таким образом, применение препарата хофитол в дозах 80 и 800 мг/кг в течение 30, 60 и 90 дней не оказывает токсического действия на организм лабораторных животных - белых крыс.

3.2 Гепатопротекторные и антиоксидантные свойства хофитола

Из целого ряда гепатотропных ядов наибольшее распространение для моделирования экспериментального гепатита получил четыреххлористый углерод (ССЦ). Одним из ключевых звеньев патогенеза отравления четыреххлористым углеродом, как и многими другими химическими веществами, является тканевая гипоксия (Кигель Г.Б., 1978). При введении животным этого яда в печени обнаруживается целый ряд морфофункциональных изменений (в том числе дистрофические нарушения, активация свободнорадикального окисления липидов) (Holland J.J.,1980, ShubertM., 1992).

Для моделирования гепатита четыреххлористый углерод вводили крысам внутрибрюшинно в дозе 0.4 мл/кг (50% раствор на вазелиновом масле) ежедневно в течение четырех суток (Батрак Г.Е., 1979, Куценко С.А., 2004). При исследовании гепатопротекторного действия хофитола (30 и 50 мг/кг), препаратом сравнения был карсил (20 мг/кг). Данные препараты вводили животным внутрибрюшинно два раза в сутки в течение 7 суток (в течение четырех суток вместе с ССЦ и трое суток после окончания инъекций четыреххлористого углерода) (табл. 2).

Антитоксическую функцию печени оценивали по продолжительности гексеналового сна, отражающего состояние микросомальной ферментативной системы, метаболизирующей ксенобиотики. Гексенал (2% водный раствор) вводили животным с токсически поврежденной печенью внутрибрюшинно в дозе 80 мг/кг (Батрак Г.Е., 1979). Терапевтическую эффективность гепатопротекторов оценивали по их действию на морфологические и биохимические показатели печени и сыворотки крови подопытных животных. Крыс декапитировали под эфирным наркозом, проводили патологоанатомическое вскрытие и гистологическое исследование.

Клиническая картина в группе крыс, получавших ССЦ без лечения, характеризовалось гиподинамией, заторможенностью, взъерошенностью

шерсти и неопрятностью животных. Они хуже набирали вес, чем остальные крысы.

Таблица 1

Масса крыс при введении гепатопротекторов и четыреххлористого углерода

Группа контроль ССЦ хофитол хофитол карсил

животных (физ.р-р) п=12 (30 мг/кг) (50 мг/кг) (20 мг/кг)

п=12 + ССЦ, + ССЦ, + ССЦ,

п=12 п=12 п=12

Масса крыс до 166,4 ±2,3 147,6± 155,4 ±3,3 148,6±3,5 162,0± 3,8

опыта, г 2,5

Масса крыс 169,4 ±3,1 142,3 158,8± 3,6 152,0± 2,9 164,8± 4,5

после опыта, г ±2,1

Интоксикация четыреххлористым углеродом сопровождалась снижением массы тела. При последующем лечении хофитолом и карсилом наблюдали прирост массы тела (табл.1).

Результаты исследований представленные в таблице 2 свидетельствуют о том, что применение четыреххлористого углерода вызывает повышение уровня свободных радикалов (ООА) в плазме крови. Концентрация ООА в группе III (хофитол 30 мг/кг) была ниже в 1,1 раза, а при дозе 50 мг/кг в 1,3 раза по сравнению со II группой животных, которым вводили четыреххлористый углерод. При лечении карсилом (20 мг/кг) концентрация ООА снижалась в 1,13 раза.

Концентрация общей антиоксидантной активности (ОАА) в группе лечения хофитолом (30 мг/кг) была выше в 1,1 раза, а при дозе 50 мг/кг в 1,3 раза по сравнению с группой крыс, которым вводили только четыреххлористый углерод. При назначении карсила (20 мг/кг) концентрация ОАА была выше в 1,1 раза, по сравнению со II группой (СС14).

Таблица 2

Влияние хофитола на уровень свободнорадикального окисления и биохимические показатели крови крыс при отравлении четыреххлористым углеродом

Исследуемые показатели Группы животных

контроль (физ.р-р), п=12 СС14, п=12 хофитол (30 мг/кг) + СС14, п=12 хофитол (50 мг/кг) + СС14, п=12 карсил (20 мг/кг) + СС14, п=12

Общая оксидантная активность 00 А, % 5,44 ± 1,2 9,13 ± 1,4* 8,26 ± 1,4* 6,95 ± 1,7 8,08 ± 1,8

Общая антиоксидантная активность ОАА, % 11,96 ± 0,4 10,2 ± 0,9 10,9 ±0,8 13,6 ±0,6 И ±0,5

Светосумма Б 12,95 ± 0,4 11,39 ±0,5 12,61 ± 0,7 13,20 ± 0,67 12,43 ± 0,56

Антиоксидантная активность Б/ЗТтах усл. ед. 7,66 ± 0,85 7,32 ± 0,6 7,92 ± 0,6 8,27 ± 0,25 8,04 ±0,5

Общий белок, г/л 50,7 ± 3,04 43,1± 1,4 46,6±0,95 49,7 ± 1,13 45,9± 1,65

Билирубин общий, мкмоль/л 2,4 ± 0,24 6,9 ± 0,54 4,3 ± 0,21 2,8 ±0,31 3,5 ±0,31

Холестерин, ммоль/л 0,87 ±0,5 1,50 ± 0,5 1,12 ±0,2 0,95 ± 0,4 0,89 ±0,3

Аланинамино-трансфераза АЛТ, МЕ/л 88,6 ± 14,0 188,4 ± 12,3 153,2 ± 19,2 86,3 ± 9,4 155,3 ± 17,5

Аспартатамино- трансферазаАСТ, МЕ/л 240,4 ± 12,1 414,2 ±22,3 341,7 ± 21,5 239,1 ± 13,4 361,6 ± 16,7

АСТ/АЛТ 2,7 2,20 2,23 2,8 2,24

Время гексеналового сна, мин. 41,2 ±3,1 88,3 ± 1,3 58,2 ± 1,8 63,2 ± 1,0 59,2±1,3

Примечание: * - различие достоверно (р < 0,05): группы, где применяли СС14, - по сравнению с контрольной и этой же группой по отношению к исследуемым препаратам (п - количество животных).

В группе лечения хофитолом (30 мг/кг) светосумма Б и Б/ЭТтах повышались в 1,1 раза, при дозе 50 мг/кг светосумма Б повысилась в 1,14 раза, З/БТшах в 1,13 раза по сравнению с группой животных, где вводили ССЦ. При использовании карсила (20 мг/кг) светосумма Б и З/БТшах повышались в 1,1 раза, относительно группы, где лечение не применяли.

Антиоксидантная активность хофитола соответствовала его гепатопротекторным свойствам, о чем свидетельствовали показатели биохимических исследований. В крови у животных второй группы, которым вводили четыреххлористый у1 лерод в течение 7 дней, возрастала активность АСТ, АЛТ в 2,1 раза, уровень холестерина повышался в 1,7 раза, содержание общего билирубина увеличилось в 2,9 раза по сравнению с показателями у животных группы контроля. Отношение АСТ/АЛТ уменьшилось до 2,20, а у животных контрольной группы оно составляло 2,71. Концентрация общего белка снижалась на 15%.

У крыс третьей группы, которых лечили хофитолом (50 мг/кг) активность АСТ уменьшилась 1,7 раза, АЛТ в 2,2 раза. Снижалось содержание общего билирубина в 1,8 раза, холестерина в 1,6 раза, а содержание белка в крови увеличивалось до 12%. Отношение АСТ/АЛТ повысилось до 2,3 (при отравлении четыреххлористым углеродом составляла 2,2).

Длительность гексеналового сна при ССЦ - гепатите увеличивалась примерно в 2 раза - до 88,3 ± 1,3 мин, в контроле 41,2 ±3,1. При введении препарата хофитол этот функциональный показатель деятельности систем биотрансформации ксенобиотика в печени нормализовался до 58,2 ± 1,8 мин при дозе 30 мг/кг, и 63,2 ± 1,0 мин при дозировке 50 мг/кг. Карсил (20 мг/кг) снижал длительность гексеналового сна, что составляло 59,2±1,3 мин.

При гистологическом исследовании у животных, получавших четыреххлористый углерод в паренхиме печени наблюдали: нарушение балочного строения; выраженную жировую дистрофию гепатоцитов как в центре, так и на периферии печеночных долек, участки очагового некроза

гепатоцитов. После лечения хофитолом у животных признаки пролиферативного гепатита были менее выраженными по сравнению с группой, где лечение не проводили. Также встречались признаки регенерации печени.

3.3. Клинические исследования

Для клинических испытаний терапевтической эффективности хофитола по принципу аналогов подобрали 22 собаки различных пород и пола, поступивших в клинику с хроническими болезнями печени. Клинико-физиологическое состояние больных собак характеризовалось угнетенным состоянием, общей слабостью, анорексией, слабой реакцией на внешние раздражители. Кожа у всех больных животных была сухая, не эластичная с тусклой взъерошенной шерстью. В области живота, спины и корня хвоста у 93,75% больных собак наблюдали очаговый зуд. Почти у половины исследуемых нами животных отмечали анемичность слизистых оболочек, у 37,5% регистрировали диарею, которая сменялась запорами. Рвоту наблюдали у 43,75%, метеоризм кишечника у 18,75%.

В ходе испытания у собак проводили исследования 8 биохимических показателей крови до лечения и через 3 недели терапии хофитолом. Препарат назначали перорально в дозе 0,2/10 кг 2 раза в день.

При исследовании первого отбора крови, взятой у собак при поступлении, выявили повышение показателей AJIT, ACT, билирубин, ЛДГ, холестерин, щелочная фосфатаза, мочевина - что говорило о повреждении печени. Уменьшение количества общего белка свидетельствовало о снижении синтетической функции печени, развившейся в результате патологии органа.

АЛТ

ACT

эо eo-H

70 60 50 40

го 10+; G

,8-48-

83,3

□ НОРМА Я [ОТБОР О 2 ОТБОР

1 2,7 fib 6

□ норма 131 отбор □ 2 отбор

Рис. 1. Динамика активности Рис. 2. Динамика активности

АЛТ (МЕ/Л) ACT (МБ/Л)

После трехнедельного курса терапии, включавшей хофитол, наблюдали улучшение общего состояния у всех исследованных собак: восстанавливался аппетит, животные становились более активными, прекращались случаи диареи и рвоты. Признаки кожного зуда отсутствовали, на поврежденных участках кожа очищалась от корочек. На 30 день исследования у собак наблюдали на пораженных участках активный рост волос. Причем волос приобретал заметный блеск. Для повторного проведения комплекса биохимических исследований были взяты пробы крови у каждого животного.

Биохимические исследования крови животных свидетельствовал и о нормализации всех определяемых нами показателей, что подтверждало ге пата протекторное, антмоксидантное, дези нто кси к аци он ное действие хофитола.

51-72

ОБЩИЙ БЕЛОК

71,13

-5вт5-

" 1 "

□ НОРМА ■ I ОТБОР □ 2 ОТБОР

>50 п 200 150 100 50 0

>0-165

лдг

235,3

"TFГГ

□ НОРМА

I ОТБОР □ 2 ОТБОР

Рис.3. Показатели общего белка (г/л)

Рис.4, Динамика активности ЛДГ (МЕ/Л)

На рис.1, 2, 3, 4 приведены графические изображения динамики показателей АЛТ, ACT, общего белка, ЛДГ.

1 отбор - показатель на момент поступления животного в клинику

2 отбор - показатель при повторном исследовании через 3 недели терапии хофитолом.

Таким образом, в результате лечения гепатопротектором хофитолом на протяжении трех недель наблюдалась положительная динамика, как при клиническом осмотре, так и по показателям биохимии крови.

4. ВЫВОДЫ

1. Установлена возможность использования фитопрепарата хофитол в качестве эффективного гепатопротектора в ветеринарии.

2. Препарат, использованный в течение 90 дней в терапевтической и десятикратно превышенной дозе, не проявлял токсического действия на основные жизненно важные системы организма: сердечнососудистую, дыхательную, выделительную, а также на функцию печени и на показатели гомеостаза.

3. Хофитол не оказывал негативного действия при определении острой токсичности при дозе в 50 раз выше терапевтической.

4. Биофлавоноиды, входящие в состав хофитола, проявляют анаболическое действие, что свидетельствует о коррекции белково-энергетического обмена.

5. Анаболическое действие препарата хофитол не влияет отрицательно на другие виды обмена веществ.

6. Гепатопротекторное действие препарата хофитол, сопоставимо с действием такого гепатопротектора как карсил.

7. Хофитол улучшает дезинтоксикационную функцию печени, снижает процесс перекисного окисления (в дозе 50 мг/кг ОАА повысилась в 1,3 раза, светосумма Б в 1,14 раза, З/БТшах в 1,13 раза по сравнению с группой животных без лечения), проявляя, тем самым, антиоксидантное действие.

8. При использовании хофитола в дозе 0,2/10 кг в течение 3-х недель у собак с хроническими болезнями печени улучшается общее состояние, нормализуются биохимические показатели крови (АЛТ снизилась в 1,42 раза, АСТ в 1,5 раза, ЛДГ в 1,3 раза, средний уровень белка сыворотки крови повысился на 14,63 г/л по сравнению с таковыми показателями животных до лечения. А также сокращаются сроки лечения и реабилитации по сравнению с существующими методами.

5. ПРАКТИЧЕСКИЕ ПРЕДЛОЖЕНИЯ

1. Флавоноидсодержащий фитопрепарат хофитол может быть использован для профилактики и лечения плотоядных (собак), страдающих хроническими болезнями печени. Это позволяет расширить и оптимизировать арсенал лекарственных средств и медикаментозное обеспечение терапии при болезнях печени, за счет эффективности и безвредности указанного препарата вследствие его растительного происхождения (особенно актуально у геронтологического контингента больных животных).

2. Разработаны рекомендации по применению препарата хофитол в ветеринарии для плотоядных животных.

3. Полученные результаты используются в учебном процессе на кафедре фармакологии и токсикологии ФГОУ ВПО "Санкт-Петербургская государственная академия ветеринарной медицины".

6. СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ

1. Андреева Н.Л. Гепатопротекторные и антиоксидантные свойства хофитола / Н.Л. Андреева, Н.С. Андросов, A.B. Брытов // Учен. зап. Санкт - Петербургского гос. мед. университета им. акад. И. П. Павлова. -СПб., 2006. - T.X1II, №3. - С. 80 - 81.

2. Брытов A.B. Гепатопротекторы растительного происхождения / A.B. Брытов II Экспресс-информация «Новые ветеринарные препараты и кормовые добавки». - СПб., 2005. - №16. — С.15.

3. Брытов A.B. Использование карсила и хофитола при гепатите у белых крыс / A.B. Брытов // Экспресс-информация «Новые ветеринарные препараты и кормовые добавки». - СПб., 2006. - №17. - С. 17-18.

4. Брытов A.B. Определение токсичности четыреххлористого углерода на лабораторных / A.B. Брытов // Экспресс-информация «Новые ветеринарные препараты и кормовые добавки». - СПб., 2006. - №17. - С. 18-19.

5. Андреева Н.Л. Острая токсичность хофитола / Н.Л. Андреева, A.B. Брытов // Материалы науч. междунар. конф. профессорско-преподават. состава, науч. сотрудников и аспирантов СПбГАВМ. - СПб., 2007.-С.13-14.

6. Андреева Н.Л. Гексеналовая проба, как метод определения гепатопротекторных свойств хофитола и карсила / Н.Л. Андреева, Н.С. Андросов, A.B. Брытов // Материалы 61-й науч. конф. молодых ученых и студентов СПбГАВМ. - СПб., 2007. - С. 32.

7. Соколов В.Д. Гистоморфологическая оценка эффективности хофитола в эксперименте с четыреххлористым углеродом / В.Д. Соколов, Н.Л.Андреева, Н.С.Андросов, A.B. Брытов // Международный вестник ветеринарии. - 2007. № 1. - С. 43-46.

Подписано в печать 02.04 2007. Бумага офсетная. Гарнитура Тайме Объем 1,5 п.л., Тираж 100 экз. Заказ № 01-04 - 2007

Отпечатано с оригинал-макета заказчика

в типографии ООО «Политон» 198096, Санкт-Петербург, пр Стачек, 82 тел- 784-13-35

Оглавление диссертации Брытов, Андрей Владимирович :: 2007 :: Санкт-Петербург

1. ВВЕДЕНИЕ.

2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

2.1 Механизм развития цирроза печени.

2.2 Гепатопротекторные лекарственные средства.

2.3 Лекарственная гепатотоксичность.

3. СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ.

3.1 Материал и методы исследования.

3.2 Изучение безвредности хофитола.

3.2.1. Определение острой токсичности на лабораторных животных.

3.2.2. Определение LD5o и LDioo для четыреххлористого углерода.

3.2.3. Определение ED5o для хофитола.

3.2.4. Определение подострой и хронической токсичности на лабораторных животных.

3.3 Гератопротекторные антиоксидантные свойства хофитола.

3.4 Клинические испытания.

Введение диссертации по теме "Ветеринарная фармакология с токсикологией", Брытов, Андрей Владимирович, автореферат

Актуальность темы. Широкое распространение заболеваний печени, сложность диагностики и многообразие подходов к их лечению представляет большой интерес к изучению этой проблемы (Королева Л.Р., 2005; Shirwaikar Л., 1996). Многообразие функций органа, как главной биохимической лаборатории организма определяет высокую вероятность возникновения ранних обменных нарушений различных органов и систем при патологии печени (Подымова С.Д., 1998; Чепур С.В., 2002; Valenzuela А., 1987). Наиболее частым проявлением при многообразных токсических повреждениях печени является цирроз печени. В качестве основных клеточных механизмов повреждения органов и тканей организма г рассматриваются процессы повышенного образования свободных радикалов и перекисного окисления липидов (Логинов А.С., 1998; Jaeschke Н., 2002).

В перечне фармакотерапевтических средств для лечения заболеваний печени и билиарной системы, а также для профилактики возможных осложнений гепатита и предупреждения хронического процесса ведущее место принадлежит фитопрепаратам (Венгерский А.И. и соавт., 1988; Николаев С.М. и соавт., 2002), которые отличаются широтой спектра фармакологического действия благодаря содержанию в них различных классов биологически активных веществ (Георгиевский В.П. и соавт., 1990; Виноградова Л.Ф., 1997). В этом плане большой интерес представляют средства растительного происхождения (Курапов П.Б., 1997; Калинин А.В., 2003). Их востребованность связана с рядом положительных свойств фитопрепаратов. Растительные препараты, как правило, обладают низкой токсичностью при достаточно высокой эффективности, широким спектром терапевтического действия, комплексным органопротекторным действием на организм больного (Доркина Е.Г., 2004; McCukey R.C., 2000). Необходимо отметить, что большинство из применяемых в клинической практике гепатопротекторов являются дорогостоящими и поэтому малодоступными для широкого слоя населения.

К ним относятся следующие средства: карсил, ЛИВ-52, тыквеол и хофитол.

В связи с этим были поставлены следующие задачи:

• определить в лабораторных условиях безвредность (токсичность) препарата хофитол;

• испытать хофитол на собаках при хронических болезнях печени.

Научная новизна. Впервые изучены фармако - токсикологические свойства хофитола для плотоядных, установлена его лечебная эффективность и безвредность для организма лабораторных и плотоядных животных, что дает основание для применения данного гепатопротектора в ветеринарии. Установлено, что препарат проявляет антиоксидантное, гепатопротекторное и анаболическое действие.

Практическая ценность работы. Установлена лечебная эффективность хофитола и отработана схема применения препарата при тяжелых интоксикациях, ведущих к повреждению печени у плотоядных животных. Разработаны рекомендации по применению препарата хофитол в ветеринарии. Данные о гепатопротекторных и антиоксидантных свойствах хофитола могут быть использованы в учебном процессе.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 155 страницах компьютерного текста, иллюстрирована 27 рисунками и 20 таблицами. Список использованной литературы включает 241 наименование, в том числе 99 иностранных авторов.

Основные положения, выносимые на защиту .

- результаты определения токсичности хофитола на лабораторных животных;

- применение хофитола для лечения хронических болезней печени у собак.

2.0Б30Р ЛИТЕРАТУРЫ

Заключение диссертационного исследования на тему "Фармако-токсикологические свойства хофитола"

4. ВЫВОДЫ

5. Анаболическое действие препарата хофитол не влияет отрицательно на другие виды обмена веществ.

7. Хофитол улучшает дезинтоксикационную функцию печени, снижает процесс перекисного окисления (в дозе 50 мг/кг ОАА повысилась в 1,3 раза, светосумма S в 1,14 раза, S/STmax в 1,13 раза по сравнению с группой животных без лечения), проявляя, тем самым, антиоксидантное действие.

8. При использовании хофитола в дозе 0,2/10 кг в течение 3-х недель у собак с хроническими болезнями печени улучшается общее состояние, нормализуются биохимические показатели крови (АЛТ снизилась в 1,42 раза, ACT в 1,5 раза, ЛДГ в 1,3 раза, средний уровень белка сыворотки крови повысился на 14,63 г/л по сравнению с таковыми показателями животных до лечения. А также сокращаются сроки лечения и реабилитации по сравнению с общепринятыми методами.

5. ПРАКТИЧЕСКИЕ ПРЕДЛОЖЕНИЯ

2. Разработаны рекомендации по применению препарата хофитол в ветеринарии для плотоядных животных.

Список использованной литературы по ветеринарии, диссертация 2007 года, Брытов, Андрей Владимирович

1. Абидуева ЕЛО. Повреждение печени с/х и лабораторных животных и их коррекция лекарственными средствами природного происхождения: автореф. дис. . канд. вет. наук / Абидуева Е.Ю. Улан-Удэ, 2005. -18 с.

2. Алатеню С. В. Комплексное лечение затяжных форм вирусного гепатита легалоном и преднизалоном / С. В. Алатеню и др. // 2-й Всероссийский съезд инфекционистов: материалы конф. Кемерово, 1983.-С. 156- 166.

3. Андреева Н.Л., Петров А.Н. Изучение цитопротективного действия Реамберина // Новые пробиотические и иммунотропные препараты в ветеринарии : материалы Российской науч.-практ. конф. / Новосибирск, 2003.-С.15-16.

4. Антиоксидантные свойства проантоцианида из янтака ложного / Н.С. Башкирова и др. // Мед. журн. Узбекистана. 1989. - №4. - С. 57-58.

5. Апросина З.Г. Распознавание и лечение хронического активного гепатита / З.Г. Апросина // Клинич. Мед. 1984. - №9. - С.27 - 32.

6. Арчаков А.И. Микросомальное окисление / Арчаков А.И. М.: Наука, 1975.-180 с.

7. Арчаков А.И. Молекулярные механизмы взаимодействия четыреххлористого углерода с мембранами эндоплазматического ретикулума печени / А.И. Арчаков, И.И. Карузина //Успехи гепатологии. Рига: Зинатне, 1973.-Т4.-С.39-59.

8. Афанасьева Ю.И. Гистология / Афанасьева Ю.И., Юрина Н.А. М., 1999.- 744 с.

9. Батрак Г.Е. Дозирование лекарственных средств экспериментальным животным / Батрак Г.Е., Кудрин А.Н. М.: Медицина, 1979. - 168 с.

10. П.Батурина О.Н. Влияние гепатопротекторов на течение хронического поражения печени тетрахлорметаном: дис. . канд. биол. наук / Батурина О.Н. Томск, 1995. - 96 с.

11. Беленький M.JT. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта / Беленький M.JI. JT., 1963. - 150 с.

12. Беленький МЛ. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта / Беленький M.JI. JT.: Медгиз. - 1969. -243 с.

13. М.Белобородова Э.И. Эффективность растительных гепатопротекторов при хронических гепатитах / Белобородова Э.И., Шаловай А.А., Гайсаев Р. О. Томск, - 2003. - 289 с.

14. Беляков М.А. Изучение обратимости патологических изменений в паренхиме печени крыс под влиянием отвара из лекарственных растений / М.А. Беляков // Заболевания печени и желчевыводящих путей. Горький, 1984. - с. 134 - 137.

15. Белянин И.И. Использование озонированного сорбента в лечении больных прогрессирующим туберкулезом легких в сочетании с гепатитом / Белянин И.И., Шмелев Е.И. // Тер. архив. 1994. - №2. -С.29-32.

16. Биофлавопоиды и производные коричневой кислоты перспективные гепатопротекторы / С.И. Сальникова и др. // Актуальные проблемы гепатологии: сб. науч. тр. Харьков, 1989. - С.27 - 30.

17. Блинков ИЛ. Опыт клинического применения гепатопротективного средства легалона / Блинков И.Л., Чехмакина О.В. // Материалы симпоз. «Клиническое значение препарата легалон». - М., 1981. - С.53 -57.

18. Бобырев В.Н. Антиоксиданты в клинической практике / Бобырев В.Н., Воскресенский О.Н. // Тер. архив. 1989. - №3 - С. 122-125.

19. Бондаренко И.П. Айка-фосфат в терапии больных хроническими заболеваниями печени / Бондаренко И.П., Харлампиева В.А., Шкляревская В.Л. // Актуальные вопросы гепатологии: сб. науч. тр. / Харьков, 1989.-С.48-50.

20. Браатц Р. Фармакодинамика и фармакокинетика силимарина / Р. Браатц: материалы симп. «Клиническое значение препарата легалон». М., 1981. - С.83 - 94.

21. Броданова М. Н. Легалон в лечении хронических заболеваний печени / Броданова М. Н.: материалы симп. «Клиническое значение препарата легалон».-М., 1981.-С. 83-94.

22. Быков В.Н. Морфофункциональная характеристика седалищного нерва в норме и при недостаточности функций печени: дис. . канд. мед. наук / Быков В.Н. СПб., 2003. - 20 с.

23. Василенко Ю.К. Гепатозащитные свойства препаратов из бархатцев распростертых / Ю.К. Василенко, А.Н. Богданов, Л.М. Фролова // Химико-фармацевтический журнал. 1990. - №1-С. 53 - 56.

24. Василенко Ю.К. Гепатопротективные свойства хны / Ю.К. Василенко, Л.М. Фролова // Новые лекарственные препараты из растений Сибири и Дальнего Востока: материалы всесоюз. конф. / Томск, 1989. С. 30 -31.

25. Василенко Ю.К. Изучение гепатопротективных свойств володушки круглолистной / Василенко Ю.К., Сбежнева В.Г., Фролова Л.М. // Новые лекарственные препараты из растений Сибири и Дальнего Востока: материалы всесоюз. конф. Томск, 1989. - С.31 - 32.

26. Вепгеровский А.И. Механизм действия гепатопротекторов при токсическом поражении печени / А.И. Венгеровский, А.С. Саратиков // Фармакология и токсикология. 1981. - №1.-С.89-94.

27. Власова Т.В. Полифенольный комплекс маакии амурской — потенциальный гепатопротектор / Т.В. Власова // Новые лекарственные препараты из растений Сибири и Дальнего Востока: материалы всесоюз. конф. /Томск, 1989. С.36-37.

28. Влияние эссенциале в сочетании с лиобилом на состоянии холатообразующей функции печени у больных хроническим энтероколитом / И.А. Нестерцова и др. // Актуальные проблемы гепатологии: сб. науч. тр./Харьков, 1989.-С. 15- 19.

29. Гайворонский И.В. Венозное и гемомикроциркуляторное русло органов брюшной полости в норме, при портальной гипертензии и после хирургической декомпрессии : дис. . д-ра мед. наук / Гайворонский И.В. JL, 1989. - 32 с.

30. ЗЬГайсаев P.O., Белобородова Э.И., Саратиков А.С. Способы лечения хронических гепатитов. Бюллетень изобретений №30, 27.10.2001, патент на изобретение №2175237.

31. Ганиткевич JI.B. Роль желчи и желчных кислот в физиологии и патологии организма / Ганиткевич Л.В. Киев: Науч. думка, 1980. -177 с.

32. Гаскина Т.Г. Апгиопротективный эффект катергена при экспериментальном поражении печени / Т.Г. Гаскина, В.Н, Горчаков, С.А. Курилович // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1989. - №7.-С.36-39.

33. Гепатопротекторы препятствуют токсическому действию циклофосфана на печень крыс при СС14 гепатите / Ратькин А.В. и др. // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2005. - Т.68 - №2. - С.47-50.

34. Геркле А. Фармакологические аспекты эссенциальных фосфолипидов при заболеваниях печени. JL, 1982. - с. 23 - 28.

35. Голованова Е.С. Клинический эффект применения силибана при некоторых заболеваниях гепатобилиарной системы / Е.С. Голованова //

36. Современные вопросы диагностики и лечения заболеваний органов пищеварения. Пермь, 1980. - №2. - С.66-71.

37. Гребенев A.JI., Голочевская А.С., Куцзнецов А.С., и др. // Материалы симпоз. «Клиническое значение препарата легалон» М., 1981.-е 104 -107.

38. Григорьев П.Я. Об эффективности препарата легалон при хронических заболеваниях печени / П.Я. Григорьев, Э.П. Яковеико, Н.Н. Харьковский // Клиническое значение препарата легалон: материалы симп.- М., 1981. С. 124-128.

39. Григорьев П.Я. Перекисное окисление липидов мембран гепатоцитов при хронических заболеваниях печени / П.Я. Григорьев, Г.И. Колебанов, Э.П. Яковенко // материалы Третьего всесоюз. съезда гастроэнтерологов. М., 1984. - С.288-289.

40. Гугушвили JI.JI. Ретроградное кровообращение в печени и портальная гипертензия / Гугушвили JI.JI. М.: Медицина, 1972. - 196 с.

41. Гуляева П.В. Хофитол-перспективный препарат для сочетапной бальнеотерапии гастродуоденитов / П.В. Гуляева // Актуальные вопросы курортологии и реабилитации: материалы Научно-практической конференции. / Нижне-Ивкино-Киров, 1999.-С.50-51.

42. Гундерманн К. Новейшие данные о механизмах действия и клинической эффективности эссенциальных фосфолипидов / К. Гундерманн // Клинические перспективы гастроэнтерологии и гепатологии. 2002. - №3.-С.21-24.

43. Давчев П. Терапевтическая эффективность и переносимость препарата легалон / П. Давчев, Б. Вановски, Д. Стоянова // Клиническое значение препарата легалон: материалы симп. -М., 1981. -С.76- 82

44. Дейнеко Н.Ф. Сравнительная оценка действия силибора и легалона на холатообразовательную функцию у больных хроническими заболеваниями печени / Н.Ф. Дейнеко, А.И. Чернобай // Актуальные вопросы гепатологии: сб. науч. тр. / Харьков, 1989. С. 41 —44.

45. Доркина Е.Г. Изучение гепатозащитного действия природных флавоноидных соединений / Е. Г. Доркина // Экспериментальная и клиническая фармакология.- Москва 2004. №6.-С.41.

46. Дроговоз С.М. К фармакодинамики фламина / С. М. Дроговоз, Л. И. Филиппова//Врачебное дело. 1984. - №4.-С.99-101.

47. Дроговоз С.М., Яковлева J1.B. О гепатотропных свойствах нестероидных противовоспалительных средств / С. М. Дроговоз, Л. В. Яковлева // Фармакология и токсикология. 1989.-С.76-79.

48. Епишин А.В. Применение антиоксидантов у больных хроническими заболеваниями гепатобилиарной системы / А.В. Епишин, Г. И. Рудяк // Врачебное дело. 1990. - №4-С.24-27.

49. Ершов Ю.А. Механизмы токсического действия неорганических соединений / Ершов Ю.А., Плетнева Т.В. М.: Медицина, 1989. - 272 с.

50. Иммунокорригирующая терапия больных хроническими заболеваниями печени вирусной природы / Х.Х. Мансуров и др. // Тер. архив. 1987. - №2. - С. 114-117.

51. Карелин А.А., Глоба А.Г., Демидова B.C. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1999. - Т. 128 - С. 4-12.

52. Катерген в терапии хронических заболеваний печени / М.Е. Семендяева и др. // Сов. медицина. 1986. - №9. - С.47-50.

53. Катикова О.Ю. Эффективность галстены при повреждении печени противотуберкулезными средствами / О.Ю. Катикова, Я.В. Костин // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2002. - Т.65, №2. -С. 64-66.

54. Кашулина А.П. Роль перекисного свободнорадикального окисления и методы его изучения / А.П. Кашулина, Е.Н. Сотникова // Медицинская консультация. 1996. - С.20-24.

55. Кигель Г.Б. Показатели биологической нормы для лабораторных животных / Кигель Г.Б. Харабаджахъян А.В. Ростов-на-Дону: Медицина, 1978.-95 с.

56. Клиническая медицина и патофизиология / И.В. Гайворонский и др. -1995.-№2.-с. 39-44.

57. Королева JI.P. Современные гепатопротекторы / JI.P. Королева // Российский медицинский журнал Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова. - 2005. - №2. - С.35.

58. Краснюк Г.П. Эффективность нового гепатопротектора «Антраль» в лечении больных с хроническим токсическим поражением печени / Г.П. Краснюк, Е.Д. Пустыльник // Врач. Дело. 1994. - №5 - 6. - С. 4043.

59. Крюкова JI.B. Секреция и обмен желчных кислот при различных формах нарушения их печеночно-кишечной циркуляции и хронических заболеваниях печени: автореф. дис. . канд. мед. наук / Крюкова JT.B. — М., 1982.-43 с.

60. Кунц Э. «Эссенциальные» фосфолипиды в гепатологии (экспериментальный и клинический опыт) / Э. Кунц, К.Й. Гундерманн, Э. Шнайдер // Тер. архив. 1994. - №2. - С.20-22.

61. Курдыбайло Ф.В. Современные методы лечения хронического гепатита и цирроза печени / Ф.В. Курдыбайло // Врач.дело. 1982. - №7. - С.51 -56.

62. Куценко С.А. Основы токсикологии / Куценко С.А. СПб., 2004. - 715 с.

63. Лекарственные препараты в России: справочник Видаль //- М.: АстроФармСервис, 2001. -1536 с.

64. Лечение больных хроническим гепатитом катергеном / Н.Н. Каркищенко и др. // Тер. архив. 1986. - №2. - С.76-79.

65. Лечепие хронических заболевании печени катергеном / А.С. Логинов и др. // Тер. архив. 1986. - №2. - С.73 -76.

66. Логинов А.С. Антиоксидантная активность гепатотропных препаратов при лечении хронических болезней печени / А.С. Логинов, Б.Н. Матюшин // Тер. архив. 1988. - №8. - С.74 - 77.

67. Логинов А.С. Лечение хронических заболеваний печени / А.С. Логинов // Тер. Архив. 1977. - № 1. - С.3-9.

68. Логинов А.С. Применение новых гепатозащитных препаратов при хронических заболеваниях печени / А.С. Логинов, В.Д. Ткачев, Г.В. Сухарева // Актуальные вопросы гепатологии: сб. науч. тр. / ЦНИИГЭ. -М., 1981. №13. -С.5-10.

69. Логинов А.С. Фармакотерапия в клинической гастроэнтерологии / А.С. Логинов, О.С. Рабдиль, В.Ф. Алексеев // Обзорная информация: медицина и здравоохранение. Сер. Терапия. 1981. - №3. — С.312.

70. Ломбоева С.С. Фармокогностическая характеристика ORTUILIA SECUNDA (L) HOUSE и разработка на ее основе лекарственной формы : автореф. дис. . канд. фарм. наук / Ломбоева С.С. Улан-Удэ, 2005. -18 с.

71. Лопаткина Т.Н., Бурневич Э.З. Лекарственные поражения печени. Практическая гепатология. М., 2004, С. 133 136.

72. Лоранская И.Д. Возможности применения экстракта артишока у больных хроническим алкогольным гепатитом / И.Д. Лоранская, Л.Г. Ракитская, Л.Д. Мамедова // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии.- 2005. Т. 15. - №3. - С.82.

73. Ляхович В.В. Индукция ферментов метаболизма ксенобиотиков. / Ляхович В.В., Цырлов И.Б. Новосибирск : Наука, 1981.-241 с.

74. Ляхович В.В. Опыт применения эссенциальных фосфолипидов у больных, перенесших холицистэктомию / В.В. Ляхович и др. // «Горячие точки» в гастроэнтерологии: материалы 23-й конф. -Смоленск, 1995.-С. 152-157.

75. Матханов Э.И. Особенности индуцирующего действия растительных препаратов на цитохром Р-450 / Э.И. Матханов // Новые лекарственные препараты из растений Сибири и Дальнего Востока: материалы Всесоюз. конф. Томск, 1986. - С.96-97.

76. Матюшин Б.Н. Активность энзимов микросомального гидроксилирования и перекисное окисление липидов при хроническом гепатите / Б.Н. Матюшин, В.Д. Ткачев // Хронический гепатит. М., 1988.-С.146- 147.

77. Машковский М.Д. Лекарственные средства: справочник / Машковский М.Д. Вильнюс, 1993. - 526 с.

78. Медведев И.И. Основы патологической техники : рук. для прозекторов больниц и для студентов мед. институтов / И.И.Медведев — М.:Медицина, 1969.-288 с.

79. Минушкин О.Н. Галстена в лечении некоторых заболеваний печени и желчных путей / О.Н. Минушкин // Клиническая медицина. 2001. -Т.79, №12. - С. 38-41.

80. Минушкин О.Н. Гептрал в терапии внутрипеченочного холестаза / О.Н. Минушкин и др. // Человек и лекарство: материалы 4 Российского национального конг. Москва, 1997.-С.85.

81. Михайлов И.Б. Клиническая фармакология / Михайлов И.Б. СПб.: Фолиант, 1998.-496с.

82. Мосейчук И.П. Эффективность конвафлавина при поражении печени ксенобиотиками / И.П. Мосейчук // Новые лекарственные препараты из растений Сибири и Дальнего Востока: материалы Всесоюз. конф. -Томск, 1989.-С. 114-115.

83. Назаров П.Г. Реактанты острой фазы воспаления / Назаров П.Г. -СПб., Наука, 2001.-423с.

84. Николаев С.М. Растительные лекарственные препараты при повреждениях гепатобилиарной системы / Николаев С. М. // Клиническая медицина. 1998. №10. - 55 - 58.

85. Николаева А.П. Влияние трофопара, айка-фосфата и эссенциале на функциональной состояние печени : автореф. дис. . канд. биол. наук / А.П. Николаева.-М., 1991.-28 с.

86. Николаев С.М. Стабилизация биологических мембран в механизме действия новых гепатозащитных фитопрепаратов / С.М. Николаев // Новые лекарственные средства из растений Сибири и Дальнего Востока: материалы Всесоюз. конф. Томск, 1986. - С. 123-124.

87. Новицкий В.В. Патофизиология / Новицкий В.В., Гольдберг Е.Д. — Томск, 2001. -580 с.

88. Осипов А.Н. Активные формы кислорода и их роль в организме / А.Н. Осипов, О.А. Азизова, Ю.А. Владимиров // Успехи биологии, химии. -1990. Т.З I. - С. 180-209.

89. Острые отравления: рук. для врачей / под редакцией Е.А. Лужникова, Л.Г. Костомарова. М.: Медицина, 1989 - 432 с.

90. Пальцев М.А. Патологическая анатомия Т.2. 41. / Пальцев М.А., Аничков Н.М. Москва, 2001. - С. 622 - 727.

91. Пасиешвили Л.М. Опыт применения новой лекарственной формы карсил при хронических заболеваниях печени / Л.М. Пасиешвили, П.Л. Хименко, И.Г. Дьякова // Актуальные проблемы гепатологии: сб. науч. тр. / Харьков, 1989. С. 35 - 3 8.

92. Пастушенков Л.В. Лекарственные растения / Пастушенков Л.В., Пастушенков А.Л., Пастушенков В.Л. СПб., 1998.-315 с.

93. Патудин А.В. Гомеопатические лекарственные средства / Патудин А.В, Мищенко B.C., Ильенко Л.И. Москва : Валанг, 2001 - 263 с.

94. Плужников Н.Н. // Актуальные проблемы и перспективы развития военной медицины: сб. науч. тр. НИИИЦ (МБЗ) ГНИИИВМ МО РФ. СПб., 2003. - Т.4. - С. 139- 173.

95. Плужников Н.Н. // Актуальные проблемы и перспективы развития военной медицины: сб. науч. тр. НИИЦ (МБЗ) ГНИИИВМ МО РФ / Под общ. ред. Н.Н. Плужпикова. СПб., 2002. Т.2.-С. 184192.

96. Плужников Н.Н., Чиж С.И., Юзвинчевич Л.С. // Актуальные проблемы и перспективы развития военной медицины: сб. науч. тр. НИИЦ (МБЗ) ГНИИИВМ МО РФ. СПб, 2000. - Т. 2 - С. 193 - 223.

97. Подымова С.Д. Легалон в лечении хронических диффузных заболеваний печени / С.Д. Подымова // Медикал маркет. 1995. - №4. -С. 36-39.

98. Подымова С.Д. Эффективность легалона при хронических заболеваниях печени / С.Д. Подымова // Клиническая фармакология и терапия. 1996. - №1. - С.40-43.

99. Поченцов В.Г. Применение антиоксиданта витамина Е при заболеваниях печени / В.Г. Поченцов, Р.И. Скачкова, Р.И. Ихтенко // материалы Третьего Всесоюз. съезда гастоэнтерологов. М., 1984. -С.233-234.

100. Применение реамберина у больных с механической желтухой / Э.Г. Топузов и др. // Лечащий врач. -1999. -№7. -С.43-46.

101. Романцов М.Г., Сологуб Т.В., Коваленко А.Л.// Реамберип 1.5% для инфузий применение в клинической практике. - С-Пб. - 2000.1. С.14.

102. Ронин B.C. Руководство к практическим занятиям по методам клинических лабораторных исследований / Ронин B.C., Старобинец Г.М., Утевский Н.Л. М.: Медицина 1982. - 294 с.

103. Сакута Г.А. Клеточные механизмы регенерации цирротически измененной печени крыс / Г.А. Сакута, Б.Н.Кудрявцев // Цитология. -Т.47 №5. - С.379-383.

104. Самигуллина Л.И. Новые перспективы применения препаратов расторопши пятнистой / Л.И. Самигуллина, Д.Н. Лазарева // Экспериментальная и клиническая фармакология.- 2004. №4. - С.77.

105. Серова Т.И. Иммуноглобулин Е при хроническом активном гепатите / Т.И. Серова, Т.Ф. Савельева // Хронический гепатит. М., 1988. -С.29-34.

106. Скакун Н.П. Влияние флавоноидных препаратов на желчеобразование и перекисное окисление липидов при поражении печени / Н.П. Скакун, И.А. Ковальчук, И.П Мосейчук // Деп. в ВИНИТИ 24.02.88, №1509. М., 1988. - С.23 - 26.

107. Соколов В.Д., Петров А.Н. Влияние сукцината натрия на процессы тканевого дыхания / В.Д. Соколов, А.Н. Петров // Новые фармаколог, средства в ветеринарии : материалы XIII междунар. межвуз. науч.-практ. конф./ СПбГАВМ. СПб., 2001.-С.65-67.

108. Соловьев В.Н. Фармакокинетика / Соловьев В.Н., Фирсов А.А., Филов В .А. М.: Медицина, 1980,- 423 с.

109. Стальная И.Д., Гаришвили Т.Г. Современные методы в биохимии. М.:Медицина, 1977.- С. 66-68.

110. Степанова Л.Н. Влияние «гексахолефита» на течение экспериментального гепатита : автреф. дис. . канд. мед. наук / Степанова Л.Н.- Улан-Удэ, 2005. 21 с.

111. Тихонов А.И. Применение полифенолов прополиса в терапии гепатобилиарной системы / А.И. Тихонов, Т.И. Будашкова, Л.А.

112. Порохня // Актуальные проблемы гастроэнтерологии : сб. науч. тр. / Днепропетровск, 1989. С.297 - 298.

113. Тихонов А.И., Бодня Е.И., Ярных Т.Г. и др. // Казанский мед. Журнал. 1995.- №3.-с.213- 214.

114. Убеева И.П. Оценка фармакотерапевтической активности полифитохола / И.П. Убеева., В.Э. Назаров-Рыгдылон // Новые лекарственные препараты из растений Сибири и Дальнего Востока: материалы Всесоюз. конф. Томск, 1986. - С. 151-152.

115. Узбекова Н.Р. Лечение хронических заболеваний печени препаратом легалон / Н.Р. Узбекова, Ф.А. Габидулина // Актуальные проблемы желудочно-кишечной, сердечно-сосудистой и урологической патологии : сб. науч. тр. /Ташкент, 1983.-С. 131-132.

116. Уша Б.В. Болезни печени собак / Уша Б.В., Беляков И.М. -Москва, 2002.-36 с.

117. Фармакохимические и фитотерапевтические аспекты исследования плодов расторопши пятнистой / В.А. Куркин и др. // Человек и лекарство: 4 Российский национальный конгресс. Москва, 1997. -С.198-199.

118. Фительман В. Клинический опыт применения силимарина / В. Фительман // Клиническое значение препарата легалон» : материалы симп. -М., 1981.-С. 94- 103.

119. Хворостинка В.Н. Антиоксиданты в экспериментальной и клинической гепатологии / В.Н. Хворостинка, Т.А. Моисеенко // Врач, дело. 1991.-№7. -С. 17-22.

120. Храпова И.Г. О взаимозаменяемости природных и синтетических антиоксидантов // Биоантиокислители в регуляции метаболизма в норме и патологии. М., 1982. - 273.

121. Чепур С.В. Морфофункциональная характеристика структур нервной системы в норме и закономерности их изменений припеченочной энцефалонейропатии: автореф. дис. . д-ра мед. наук. / Чепур С.В. СПб., 2002. - 44 с.

122. Чепур С.В., Окороков А.Н. Гончарик И.И. Рос. журнал гастроентерологии, гепатологии и колопроктологии. 1996. - Т. 6, №4. -Прил.З.-С. 201 -202.

123. Чинов П.С. Лекарственные растения / Чинов П.С. М.: Медицина, 2002.-398 с.

124. Чомос Г. Возможности и пределы современного лечения заболеваний печени / Г. Чомос // Клиническое значение препарата «легалон» : материалы симп. М., 1981. С.40-48.

125. Чучалин B.C. Гепатозащитный перпарат из солянки холмовой : автореф. дис. . канд. биол. наук. / Чучалин B.C. Томск, 1989. - 25 с.

126. Шерлок Ш. Заболевания печени и желчных путей / Шерлок Ш., Дули Дж. М.: Медицина, 1999. - 864 с.

127. Шманько В.В. Эссенциале и легалон как гепатопротекторы при поражении изоанифзидом / В.В. Шманько // Фармакология и токсикология. 1987. - №2.-С.55-63.

128. Энзимологическая оценка эффективности гепатотропного препарата катергена при хронических заболеваниях печени / А.Д. Тамаркина и др. // Сов. мед. 1985. - №12. - с.26 - 30.

129. Эффективность терапии больных хроническими гепатитами гепатопротекторами / Э.П. Яковенко и др. // Вопросы клинич. медицины: материалы науч.-практ. конф. / М., 1989. С.228-231.

130. Эффективность фармакотерапии у больных с хронической патологией печени и состояние ферментов антиоксидантной защиты / А.С. Логинов и др. // Тер. архив. 1995. - №2. - С.3-6.

131. Activation of rat hepatic stellate cells in culture is associated with increased sensitivity to endothelin / R. M. Reinehr et all. // Hepatology. -1998.-Vol. 28.-P. 1566- 1577.

132. Altajay J. In vitro and vivo demonstration of the cytoprotective effect of (+) Cyanidanol-3 / Altajay J., Dalmi L., Sari B. // Acto. phisiol. hung. -1984. Vol. 64. - №3 - 4. - P. 471 - 474.

133. Altered expression of heme oxygenese-1 in the livers of patients with portal hypertensive diseases / Makino N. et all. // Hepatology. 2001. -Vol. 33-P. 32-42.

134. An endothelin receptor antagonist TAK-044 ameliorates carbon tetrachloride-induced acute liver injury and portal hypertension in rats / C.R. Gandhi et all.//Liver. 1998. - Vol. 18.-P.39-48.

135. Angiotensin 2 induced contraction and proliferation of human hepatic snellate cells / Bataler R. et all. // Gastroenterology. 2000. - Vol. 118.-P.l 149-1156.

136. Angiotensin 2 type 1 receptor interaction is a major regulator for liver fibrosis development in rats / H. Yoshiji et all. // Hepatology. -2001. Vol. 34-P. 745-750.

137. Angiotensin-converting enzyme inhibitions attenuates the progression of rat hepatic fibrosis / J.R. Jonsson et all. // Gastroenterology. 2001. — Vol.l21.-P.148-155.

138. Antihepatotoxic activity of Euphorbia antisyphilitica / Saraf S. et all. // J. Indian Chemistry Society. 1996. - N9. - P. 137-141.

139. Atrial natriuretic peptide antagonizes endothelin induced calcium increase and cell contraction in cultured human hepatic stellate cells / M.N. Gorbig et all. // Hepatology. 1999. - Vol. 30. - P.501-509.

140. Baldassare V. Changes in bilirubin transport across the liver by flavonoids (+) cyanidanol-3 and plasmitoylcatechin / Baldassare V., Longo G, Zaninelli G. // Arzneim. Forsch. - 1986. - Bd. 33. - №4. - P.691 -694.

141. Bauer M, Paquette N.C, Zhang J.X. et al. Chronic ethanol consumption increases hepatic sinusoidal contractile response to endothelin-1 in the rat / Bauer M. et all. // Hepatology. 1995. - Vol. 22.- P. 15651676.

142. Beyeler S. The effect of cyonidanol on rat hepatic monooxygenase activities / S.Beyeler, B. Testa, D.Perrisond // Arzneim. Forsch. 1983. -Vol. 33. - №4.-P.546-567.

143. Brodova M. Zur Behandlung der chronischen Leberkrankungen mit Legalon / M. Brodova, J. Filip // Prakt. Arst. 1976. - №3. - P.354-367.

144. Campos R. Silybinin dihemisuccinate protects against depletion and lipid peroxidation induced by acetominofen on rat liver / R. Campos, A. Garrido, R. Guierra// Planta Medica. 1989. - Vol. - 55. - P.417-419.

145. Carbon monoxide: an endogenous modulator of sinusoidal tone in the perfused rat liver / Suematsu M. et all. // Clinical investigation. 1995. -Vol. 96.-P. 2431 -2437.

146. Cody R.J. The integrated effects of angiotensin 2 / R.J. Cody // Cardiology. 1997. - Vol 79. - P. 9 - 11.

147. Daily profile of plasma endothelin-1 and -3 in pre-ascitic cirrhosis: relationships with the arterial pressure and renal function / F. Trevisani et all. // Hepatology 1997. - Vol. 26. - P.808-815.

148. Defective interfering RNA viruses and the host cell response / J.J. Holland et all. // In: Comprehensive Virology, Vol. 16, ed. (by H.Fraenkel-Conrat and R.R.Wagner), Plenum Press / New-York, 1980. P. 137-192.

149. Di Sario A. Intracellular pathways mediating Na+/H+ activation by platelet derived growth factor in rat hepatic stellate cells / Di Sario A., Bendia et all. // Gastroenterology. 1999 - Vol. 116. - P. 1155-1166.

150. Differencial response of normal and cirrhotic liver vasoactive agents / F. Ballet et all. // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1988. Vol. 244. - P.283 -289.

151. Dissecting the interaction between nitric-oxide synthase (NOS) and caveolin. Functional significance of the nos caveolin binding domain in vivo / Garcia Cardena G. et all. // J. Biological chemistry. - 1997. - Vol. 272 -P.25437-25440.

152. Effect of a specific endothelin receptor A antagonist on mRNA levels for extracellular matrix components and growth factors in diabetic glomeruli / T. Nakamura et all. // Diabetes. 1995. - Vol. 44. - P. 895 - 899.

153. Effects of Ammonium chloride acidosis on oxidative metabolism in liver mitochondria of chicks / M. Toumizu et all. // Britain Poult Science.-1999.-V.40.-N4.-P.541-544.

154. Ekataksin W. Liver microvascular architecture: an insight into the pathophysiology of portal hypertension / W. Ekataksin, K. Kaneda // Seminal liver disease. 1999. - Vol. 19. - P.359-382.

155. Emoto N. Endothelin-converting enzyme-2 is a membrane-bound, phosphoramidon-sensitive metalloprotease with acidic pH optimum / N. Emoto, M. Yanagisawa // Biological chemistry. 1995. - Vol. 270. -P.15262-15268.

156. Endothelial dysfunction and decreased production of nitric oxide in the intrahepatic microcirculation of cirrhotic rat / Т.К. Gupta et all. // Hepatology. -1998. Vol. 28 - P.926-931.

157. Endothelin 1 is overexpressed in human cirrhotic liver and exerts multiple effects on activated hepatic stellate cells / M. Pinzani et all. // Gastroenterology. 1996. - Vol.110. - P.534-548.

158. Evidence for a local rennin-angiotensin system in human liver: expression in activated hepatic stellate cells / Bataler R. et all. // Hepatology 2001. - Vol. 34 (Part 2). - P. 399A.

159. Expression of endothelin-1 pancreatic tissue of patients with chronic pancreatitis / Y. Kakugawa et all. // Pathology. 1996. Vol. 178. - P.78-83.

160. Fassati P. Silymarin a nekter problemy soncasne terapie chronickych hepatopatii / P. Fassati, M. Fassani // Cas. Lec. Ceb. 1973. - №.112. -P.865.

161. Flavonoids and hepatic cyclis monophosphates in liver injury / D. Scevola et all. // Boll. Inst. Sieroter. Milan, 1984. - Vol. 64. - №.1. - P. 77-78.

162. Friedman S.L. Cytokines and fibrogenesis / S.L. Friedman // Semin. Liver disease. 1999. - Vol.19. - P. 129-140.

163. Functional significance of endothelin В receptors in mediathing sinusoidal and extrasinusoidal effects of endothelins in the intract liver / Bauer M. et all. // Hepatology. 2000. - Vol.31 - P.937-947.

164. Gandhi C.R. Increased hepatic endothelin-1 levels and endothelin receptor dencity in cirrhotic rat / C.R. Gandhi, L.A. Sproat, V.M. Subbotin //Life science. 1996.-Vol. 58.-P.55-62.

165. Gene expression of endothelin-1 and ETa and ETb receptors in human cirrhosis / Leivas A. et all. // Vase researches 1998. - Vol. 35. - P. 186— 193.

166. Gene transfer of the neuronal NO synthase isoform to cirrhotic rat liver ameliorates portal hypertension / Q. Yu et all. // Clinical Investigation -2000.-Vol. 105.-P. 741 -748.

167. Growth inhibitory properties of endothelin-1 in human hepatic myofibroblasts Ito cells / A. Mallat et all. // Clinical investigation. 1995. -Vol. 96. - P.42-49.

168. Growth regulatory properties of endothelin / B. Battistini et all. // Peptides. 1993. - Vol.14. - P.385-399.

169. Handa S.S. Natural products and plants as liver protecting drugs / S.S. I-Ianda, S. Arupan, K.K. Shakraborti // Fitoterapia. 1986. - Vol. 57. -P.307-351.

170. Hemodynamic effect of a combination of prazosin and terlipressin in patients with viral cirrhosis / W.C. Lee et all. // Gastroenterology. 2001. - Vol.96.-P. 1210-1216.

171. Hemodynamic effect of the angiotensin 2 receptor antagonist irbesartan in patients with cirrhosis and portal hypertension / Schepke M. et all. // Gastroenterology. 2001. - Vol. 121. - P. 389 - 395.

172. Henning B. Lipid peroxidation and endothelial cell injury: implication in atherosclerosis / B. Henning, C. Chow // Free Radic. Biol. Med. 1988. -Vol.4.-P. 99-106.

173. Human hepatic stellate cells secrete adrenomedullin: potential autocrine factor in the regulation of cell contractility / M.N. Gorbig et all. // Hepatology. 2001. - Vol. 34. - P. 222 - 229.

174. Hypertension in mice lancking the gene for endothelial nitric oxide synthase / P.L. Huang et all. // Nature. 1995 - Vol. 377 - P.293-242.

175. Impaired endothelial nitric-oxide synthase activity associated with enhanced caveolin binding in experimental cirrhosis in the rat / Shah V. et all.//Gastroenterology. 1999-Vol.117-P. 1222- 1228.

176. Improvement of nitric-oxide-dependent vasodilatation by HMG-Coa reductase inhibitors through attenuation of endothelial superoxide anion formation / Wagner A. et all. // Vase. Biology. -2000. Vol.20. - P. 61-69.

177. Insertion of the human immunodeficiency virus CD4 receptor into the envelope of vesicular stomatitis virus particles / M. Shubert et all. // Journal of Virology. 1992. - Vol.66.- N3. - P.1579-1589.

178. Koch H.P. Silimarin: potent inhibitor of cyclic AMP phosphodiesterase / H.P. Koch, J. Bacher, E. Loffler // Meth. Find. Exptl. Clin. Pharmacol. 1985. - Vol. 7. - P.409 - 413.

179. Krahenbuhl S. Reduced antioxidative capacity in liver mitochondria from bile duct ligated rats / S. Krahenbuhl, C. Talos, B.H. Lauterburg // Hepatology.-1995.-Vol.22.-N2.-P.607-612.

180. Krahenbuhl S., Brass EP, Hoppel CL. Decreased carnitine biosynthesis in rats with secondary biliary cirrhisis // Hepatology.-2000.-Vol.31.-P.1217-1223.

181. Kupsova V. Terapeutiby effect sulimarinu u pacientov s cirhoron pecene / V. Kupsova, L. Turesky, J. Holoman // Cas. Lek. ces. Bratislava, 1987. 45.-P. 1406-1409.

182. Lee W. Drug-induced hepatotoxicity / W. Lee // J. Med. 2003. -Vol. 49. - P.474-485.

183. Liver sinusoidal endothelial are responsible for nitric oxide modulation of resistance in the hepatic sinusoids / Shah V. et all. // Clinical investigation 1997. - Vol. 100. - P. 2923 - 2930.

184. Livercell protection in toxic liver lesion / J. Fecher et all. // Acta phisiol hung. 1989 - Vol. 73 - №. 2-3. - P.285-291.

185. Mallat A. Hepatic stellate cells and intrahepatic modulation of portal pressure / A. Mallat // Digestion. 1998. - Vol. 59. - P.416-419.

186. McCukey R.C. Morphologycal mechanisms for regulating blood flow through hepatic sinusoids / R.C. McCukey // Liver. 2000. - Vol.20 - P.3-7.

187. Mehanisms of hepatotoxicity / Jaeschke H. et all. // Toxicol. Sci. -2002. Vol. 66. - P.166-176.

188. Mitochondria in steatohepatitis / Passyre D. et all. // Semin. Liver Dis.-2001.-Vol.21. P. 57-69.

189. Plasma membrane cytochromes P450 as neoantigens and autoimmune targets in drug-induced hepatitis / Robin M.-A. et all. // J. Hepatology. -1997. Vol. 26 (Suppl. 1) - P.23-30.

190. Popper H.//Am. J. Pathol. 1977.- Vol. 87, №1. - P. 228 - 264.

191. Potent antihepatotoxic activity of dicaffeoyl quinic acids from propolis / Basnet Purusotam et all. // Biological and Pharmaceutical Bull. -1996. N 4.-P.655-657.

192. Prevention of thioacetamid-induced hepatotoxiciny by bioflavonones of Garcinia kola / M. Iwu Maurice et all. // Phitother. Res. 1990. - №4. -P.157-159.

193. Randomized comparison of long-term losartan versus propranolol in lowering portal pressure cirrhosis / J. Gonzales-Abraldes et all. // Gastroenterology. 2001. - Vol. 121. - P.382-388.

194. Ranjan V. Constitutive NOS expression in cultured endothelial cells is elevated by fluid shear stress / V. Ranjan, Z. Xiao, S.L. Diamond // Phisiology. 1995. - Vol. 269. - P. H550 - H555.

195. Reed J. Apoptosis-regulating proteins as targets for drug discovery / J. Reed // Trends Mol. Med. 2001. - Vol. 7. - P.314-319.

196. Regulation of endothelium-derived nitric oxide production by the protein kinase Akt / D. Fulton et all. // Nature 1999. - Vol. 399. - P.597-601.

197. Resalts of a prospective study of acute liver failure at 17 tertiary centers in the United States/ Ostapowicz G. et all. // J. Am. Intern. Med. -2002.-Vol.13. P. 947-954.

198. Rockey D.C. Endothelin induced contractility of ctellate cells from normal and cirrhotic rat liver: implications for regulation of portal pressure and resistance / D.C. Rockey, R.A. Weisiger // Hepatology. 1996. - Vol. 24. - P. 233 - 240.

199. Rockey D.C. Inducible nitric oxide synthase in rat hepatic lipocytes and the effect of nitric oxide on lipocyte contractility / D.C. Rockey, J.J. Chang // Clinical Invest. 1995. - Vol. 95. - P. 1199 - 1206.

200. Rockey D.C. Reduced nitric oxide production by endothelial cells in cirrhotic rat liver: endothelial dysfunction in portal hypertension / D.C. Rockey, J.J. Chang // Gastroenterology. 1998. - Vol. 114. - P. 344 -351.

201. Rockey D.C. Regulation of inducible nitric oxide synthase and nitric oxide during hepatic injury and fibrogenesis / D.C. Rockey, J.J. Chang // Am. J. Physiology. 1997. - Vol. 273. - P. G124 - G130.

202. Rockey D.C. Vascular mediators in the injured liver / D.C. Rockey // Hepatology. 2003. - Vol. 37. №1. - P.4 - 12.

203. Role of nitric oxide and cyclooxigenase products in the hyperesponse to methoxamine in cirrhotic rat / Graupera M. et all. // Hepatology. 2001. -Vol. 34 (Part 2). - P.286A.

204. Rosales C, Kornberg L, et al. // Archives Biochemistry & Biophysics. 1995. - V.1242. - N1. - P. 77 -98.

205. Schneider A.W. Effect of losartan, an angiotensin 2 receptor antagonist, on portal pressure in cirrhosis / A.W. Schneider, J.K. Kalk, C.P. Klein // Hepatology. 1999. - Vol. 29 - P. 334 - 339.

206. Shao R. Effects endothelins on hepatic stellate cell synthesis of endothelin-1 during hepatic wound healing / R. Shao, D.C. Rockey // Cell physiology. 2002. - Vol. 191. - P. 342 - 350.

207. Shao R. Regulation of endothelin-1 synthesis by endothelin-converting enzyme-1 during wound healing / R. Shao, W. Yan, D.C. Rockey // Biological chemistry 1999. - Vol. 274. - P. 3228 - 3234.

208. Shirwaikar Annie Chemical investigation and antihepatotoxic activity of the fruits of Lagenaria siceraria / Annie Shirwaikar, K.K. Sreenivasan // Indian Journal Pharmaceutical Science.-1996.-N5.-P. 197-202

209. Somatostatinin suppresses endothelin-1-induced rat hepatic stellate cell contraction via somatostatinin receptor subtype / H. Reynaert et all. // Gastroenterology. 2001. - Vol. 121. - P. 915 - 930.

210. Suematsu M., Goda N., Sano T. et al. // Clinical investigation 1995. -Vol. 96.-P. 8-11.

211. Suematsu Т., Abe H. // Lipid Peroxides in Biology and Medicine. -New-York, 1982. P.285 - 293.

212. Tanikawa K. // Gastroenterology, hepatology 1995. - Vol. 10. - P. 808 - 815.

213. Teschke R. Drug-induced liver diseases / R. Teschke // Gastroenterology.- 2002. Vol. 40. - №5. - P.305 - 326.

214. The endothelial nitric-oxide synthase-caveolin regulatory cycle / O. Feron et all. //J. Biological chemistry.- 1998. Vol. 273.- P.3125-3128.

215. The paracrine endothelin system: pathophysiology and implications in clinical medicine / B. Hocher et all. // Eur. J. Clinical chemistry and clinical biochemistry. 1997. - Vol. 35. - P. 175-189.

216. Ueno Т., Sata M., Sakata R et all // Humans pathology 1997. - Vol. 28.№8.-P. 953 -959.

217. Ueno Т., Tanicawa K. // Nutrition. 1997. - Vol. 13, №2. - P. 141 -148.

218. Valenzuela A. Sylibin dichemisuccinate protects rat erythrocytes against phenylhydrasine induced lipid peroxydation and hemolisis / A. Valenzuela, R. Querra, A. Qurrido // Planta med. 1987. - Vol. 53. - №.5. -P.402 -405.

219. Villeneuve J. Cytohrome P450 and liver diseases / J. Villeneuve, V. Pichette // Curr. Drug Metab. 2004. - Vol.5. - №3. P. 273 - 282.

220. Wang L.L. Extraction of Salsola ruthencia and Salsola collina / L.L. Wang // Chem. Abstracts. 1969. - Vol. 6. - №3665. - P.332.

221. Weber K.T. Fibrosis, a common pathway to organic failure: angiotensin 2 and tissue repair/ K.T. Weber// Seminal Nephrology. 1997. -Vol. 17.-P. 467-491.

222. Williams R. Liver failure / Williams R. London, 1986. - 230 P.

223. Wong F., Logan A., Blendis L. // Hepatology 1995. - Vol. 21. №3. - P.717 - 724.

224. Yokomori H., Oda M., Yasogawa Y. et al. // Pathology 2001. Vol. 159. №4.-p. 1353 - 1362.

225. Yoo D.S. Endothelin receptor subtypes in liver injury: upregulation and differential signaling in myofibroblast contractility / D.S. Yoo, D.C. Rockey // Hepatology. 2000. - Vol. 32 (Part 2). - P. 328A.

226. Yoshiji H., Kuriyama S., Fukui H. // Tumor Biology 2002. - Vol. 23 -P.348-356.

227. Zhang Len-Lun. Hepatoprotective effects astraglus root / Len-Lun Zhang, Qi-Zhen Wen, Liu Chang-Xiao // S. Ethnopharmacol. 1990. - Vol. 30.-№.2.-P. 325-343.