Автореферат и диссертация по медицине (14.03.06) на тему:Принципы доклинической оценки риска токсикологического взаимодействия лекарственных средств и критерии безопасности комбинированной фармакотерапии

На правах рукописи

005007463

СЮБАЕВ Рашид Даутович

ПРИНЦИПЫ ДОКЛИНИЧЕСКОЙ ОЦЕНКИ РИСКА ТОКСИКОЛОГИЧЕСКОГО ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ И КРИТЕРИИ БЕЗОПАСНОСТИ КОМБИНИРОВАННОЙ ФАРМАКОТЕРАПИИ

14.03.06 - Фармакология, клиническая фармакология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

1 2 Ш 2012

Москва - 2012

005007463

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Минздравсоцразвития России

Научные консультанты: - доктор медицинских наук, профессор.

член-корр. РАМН Гуськова Татьяна Анатольевна

- доктор медицинских наук, профессор Журавлева Марина Владимировна

- доктор медицинских наук, профессор, член-корр. РАМН Шимановский Николай Львович

- доктор медицинских наук, профессор Ковалев Георгий Иванович

-доктор медицинских наук, профессор Чиченков Олег Николаевич

ФГУН «Институт токсикологии» Федерального медико-биологического агентства (г. Санкт-Петербург)

Защита состоится 2012 г. в часов

на заседании Диссертационного Совета Д.208.040.13 при ГБОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова (119991, г. Москва, ул. Трубецкая, д.8, стр.2)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова (117998, г. Москва, Нахимовский проспект, д.49)

Автореферат разослан «_»__2011 г.

Официальные оппоненты:

Ведущая организация:

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук

Архипов Владимир Владимирович

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Безопасность современной лекарственной терапии в большой степени зависит от адекватности оценки риска токсикологического взаимодействия лекарственных средств (ЛС), поскольку персонализированная фармакотерапия в подавляющем большинстве клинических случаев является комбинированной (Государственный реестр лекарственных средств, 2009; Федеральное руководство по использованию лекарственных средств, 2011). Сложность клинической оценки и прогноза безопасности лекарственного взаимодействия обусловлена практически неограниченным разнообразием возможных сочетаний препаратов. Данные литературы свидетельствуют о значительном риске лекарственных осложнений при комбинированной фармакотерапии: 17-23% назначаемых врачами комбинаций ЛС являются потенциально опасными; нежелательные лекарственные реакции развиваются у 6-8% больных, получающих потенциально опасные комбинации ЛС; в 1/3 случаев причиной смерти от лекарственных осложнений явились взаимодействия ЛС. При этом, расходы на лечение осложнений, связанных с применением комбинаций ЛС, составляют половину затрат на терапию всех лекарственных осложнений (Кукес В.Г. и соавт., 2003, 2006, Белоусов Ю.Б., 2002).

Доклиническая и клиническая практика оценки безопасности лекарственных комбинаций свидетельствует о существенных недостатках методологии исследований лекарственного взаимодействия и дефиците его информационного обеспечения, что не согласуется с медицинской и социальной значимостью комбинированной фармакотерапии. Актуальность

совершенствования методологии оценки безопасности ЛС и ее гармонизации с международными требованиями подтверждает «Стратегия развития фармацевтической промышленности Российской федерации на период до 2020 года», предусматривающая внедрение обязательных требований к правилам производства, доклинического и клинического изучения ЛС в соответствии с международными стандартами (СМР, СЬР, вСР). Весомые основания, поддерживающие методологическую концепцию настоящего исследования, дает Федеральный закон «Об

з

обращении лекарственных средств» (№ 61-ФЗ от 12 апреля 2010 г.), определяющий лекарственные комбинации как оригинальное ЛС, эффективность и безопасность которого должны быть подтверждены результатами доклинических и клинических исследований (статья 4.11).

При комбинированной фармакотерапии JIC могут взаимодействовать между собой, в связи с чем, риск токсических эффектов лекарственной комбинации зависит не только от токсичности отдельных J1C, но и от характера их токсикологического взаимодействия, оценка которого требует специфического методологического подхода. Отсутствие адекватного подхода к оценке безопасности лекарственного взаимодействия приводит к фактическому дефициту доказательной информации не только для спонтанных сочетаний препаратов при полипрагмазии, но и для рекомендованных фиксированных или нефиксированных комбинаций JTC.

В настоящее время проблемам лекарственного взаимодействия уделяется большое внимание, однако сведения о нежелательных эффектах при комбинированном применении JTC базируются в основном на данных о фармакодинамическом и фармакокинетическом взаимодействии. Во многих случаях оценка безопасности комбинаций ЛС проводится без ссылки на результаты специальных токсикологических исследований. Особое клиническое значение с точки зрения безопасности совместного применения лекарств имеют эффекты потенцирования токсических свойств и расширение суммарного спектра токсичности за счет специфической токсичности (мутагенности, иммунотоксичности, репротоксичности, канцерогенности). Эти эффекты обычно не контролируются при проведении фармакотерапии и могут стать причиной последующих серьезных осложнений. Существующие этические и технические препятствия для клинической оценки токсического действия обусловливают ведущую роль доклинических исследований безопасности ЛС с помощью методов лекарственной токсикологии. Условия токсикологических экспериментов in vivo и in vitro, предполагающие использование экстремально высоких токсических доз, позволяют оценивать не только отчетливо выраженные эффекты, но и потенциальные токсические свойства ЛС. Анализ отечественных и

зарубежных методических документов по изучению лекарственного взаимодействия и информации, содержащейся в инструкциях по применению комбинаций ЛС, свидетельствует об отсутствии единого методологического подхода и дискуссионном характере выбора критериев безопасности комбинированной фармакотерапии. Существующие методологические проблемы послужили основанием для включения в резолюцию 3-го Съезда токсикологов России (2008) соответствующего пункта, в котором указывается на необходимость «Разработать методические рекомендации по экспериментальному изучению потенциальных токсических эффектов лекарственного взаимодействия на доклиническом этапе разработки лекарственных средств» (Токсикологический вестник, 2009, №1, с. 2). В связи с вышеизложенным, разработка методологического подхода для доклинической оценки безопасности лекарственного взаимодействия представляет собой актуальное направление научных исследований.

Цель работы. Теоретическое и экспериментальное обоснование и разработка принципов доклинической оценки риска токсикологического взаимодействия при комбинированном применении ЛС как составной части комплексной системы безопасности комбинированной фармакотерапии. Задачи исследования.

1. Провести анализ данных литературы и методических документов по доклинической оценке безопасности взаимодействия ЛС.

2. Обосновать методологический подход к доклинической оценке риска токсикологического взаимодействия ЛС.

3. Разработать алгоритмы прогнозирования безопасности комбинаций ЛС.

4. Разработать методические рекомендации по планированию и интерпретации результатов токсикологических исследований комбинаций ЛС.

5. Разработать принципы комплексного информационного обеспечения безопасности комбинированной фармакотерапии.

6. Обосновать критерии токсикологической адекватности комбинаций лекарственных средств.

7. Разработать формат информационного стандарта безопасности лекарственного взаимодействия.

8. Апробировать предложенные методические приемы в практических токсикологических исследованиях комбинаций ЛС.

Научная новизна. Впервые обоснован и разработан комплексный методологический подход к доклинической оценке безопасности лекарственных комбинаций как специфической категории ЛС, обладающей уникальными свойствами.

Впервые проведен анализ специфической фармакологической активности и токсичности оригинальных соединений среди гомологичных производных разных химических классов в сравнении с НПВП для обоснования гомеостатической модели механизма лекарственного взаимодействия.

Впервые обоснована необходимость прогнозирования безопасности взаимодействия ЛС в доклинических токсикологических исследованиях.

Впервые в качестве прогностического критерия безопасности ЛС предложено понятие «комбинаторный фактор», характеризующее вариантное многообразие комбинаций различного количественного состава.

Впервые предложена система алгоритмов прогнозирования токсикологического взаимодействия ЛС при комбинированном применении.

Впервые разработаны методические приемы системного анализа результатов экспериментальной оценки

токсикологического взаимодействия по степени риска и изменению параметров токсичности.

Практическая значимость. Разработаны методические рекомендации по доклинической оценке безопасности комбинаций ЛС на основе комплексного методологического подхода, включающего прогнозирование риска и экспериментальную оценку эффектов токсикологического взаимодействия.

Предложенные критерии токсикологической оценки лекарственного взаимодействия с учетом факторов риска и популяции пациентов составляют аналитическую основу для проведения аргументированной экспертизы материалов по безопасности комбинированного применения ЛС.

Обоснована комплексная система информационного обеспечения безопасности комбинированной фармакотерапии, включающая данные доклинических, клинических и пострегистрационных исследований лекарственного

взаимодействия.

Предложен формат информационного стандарта безопасности лекарственного взаимодействия для включения в инструкции по применению ЛС.

Реализация результатов исследования.

Результаты настоящего исследования использованы:

- в Методических указаниях по изучению новых нестероидных противовоспалительных препаратов в «Руководстве по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ» Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения и социального развития 2005 г. Под общей редакцией чл.-корр. РАМН, проф. Р.У. Хабриева (Рекомендовано УМО по медицинскому и фармацевтическому образованию вузов России в качестве учебного пособия для системы послевузовского образования врачей);

в Методических указаниях по доклинической оценке безопасности взаимодействия лекарственных средств (Приняты редакционным советом к опубликованию в новом издании вышеуказанного «Руководства»);

- в Учебном пособии «Токсикологическая химия. Метаболизм и анализ токсикантов» 2008 г. Под ред. проф. Н.И. Калетиной (Рекомендовано УМО по медицинскому и фармацевтическому образованию вузов России в качестве учебного пособия для студентов медицинских и фармацевтических вузов);

- в лекционных курсах Отдела образовательных программ повышения квалификации ФГБУ НЦЭСМП Минздравсоцразвития России (Акт о внедрении ФГБУ НЦЭСМП, 2010 г.);

- в практике экспериментальной работы ОАО «НИИ витаминов» (Акты о внедрении ОАО «НИИ витаминов», 2010 г.).

Апробация материалов диссертации. Основные результаты исследования представлены и доложены на научных конференциях, конгрессах и заседаниях Ученого совета ФГБУ НЦ ЭСМП Минздравсоцразвития России: 4-й Всероссийский конгресс «Фармакоэкономика на рубеже третьего тысячелетия» (Москва,

2002 г.); 2-й съезд токсикологов России (Москва, 2003 г.); Школа для врачей по специальности «Токсикология» X РНК «Человек и лекарство» (Москва, 2003 г.); XI РНК «Человек и лекарство» (Москва, 2004 г.); 2-й Всероссийский съезд фармацевтических работников (Сочи, 2005 г.); симпозиум «Актуальные вопросы доклинических исследований безопасности лекарственных препаратов» XIV РНК «Человек и лекарство» (Москва, 2007 г.); 3-й съезд токсикологов России (Москва, 2008 г.); заседание секции №1 Ученого Совета ФГУ НЦ ЭСМП (08.06.2009 г.); II Конгресс международного общества клинических фармакологов и фармацевтов стран СНГ (Москва, 2010 г.); ФГУН «Институт токсикологии» ФМБА России (Санкт-Петербург, 2010 г.); заседание секции №1 Ученого Совета ФГБУ НЦ ЭСМП (протокол №4 от 28.04.2011 г.); Конференция с международным участием «Актуальные вопросы доклинических и клинических исследований лекарственных средств» Минздравсоцразвития России, Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова (Санкт-Петербург, 2011 г.).

Личный вклад автора. Автору принадлежит ведущая роль в выборе направления исследования, анализе и обобщении полученных результатов. Автором проведен анализ данных литературы по комбинированной фармакотерапии и доклинической оценке безопасности комбинаций ЛС. Автором самостоятельно выполнены экспериментальные исследования

противовоспалительной, анальгетической, жаропонижающей активности, ульцерогенного действия и острой токсичности ЛС и биологически активных веществ, результаты которых анализируются для теоретического обоснования разработанного методологического подхода. Автором самостоятельно разработаны и оформлены методические рекомендации по доклинической оценке токсикологического взаимодействия; проведены аналитические исследования, на основании которых предложено использование «комбинаторного фактора» в качестве прогностического критерия. Основные результаты, представленные в диссертации, получены самим соискателем. Во всех работах, посвященных методологии доклинической оценки взаимодействия и разработке принципов комплексной программы по безопасности комбинированной фармакотерапии, выполненных с соавторами,

автору принадлежит постановка задачи, концепция основных методов, анализ полученных результатов. Вклад автора является определяющим и заключается в непосредственном участии на всех этапах исследования: от постановки, их реализации, до обсуждения результатов в научных публикациях и докладах и их внедрения в практику. Научные положения диссертации соответствуют формуле специальности 14.03.06 - фармакология, клиническая фармакология.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 63 печатные работы, 28 из них - в изданиях, рекомендуемых ВАК Минобрнауки России. Материалы публикаций, указанных в списке работ по теме диссертации, ранее не использовались в кандидатской диссертации.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Предлагаемый комплексный методологический подход обеспечивает доклиническую экспериментально-прогностическую оценку безопасности комбинированной фармакотерапии с учетом фармакодинамической уникальности свойств комбинаций ЛС.

2. Предлагаемый в качестве прогностического критерия «комбинаторный фактор» определяет прогрессию «фармакодинамической аморфности» и границы рациональности лекарственных комбинаций в зависимости от количества составляющих их компонентов.

3. Аналитическая система алгоритмов прогнозирования риска взаимодействия и интерпретации экспериментальных данных позволяет оценивать рациональность лекарственных комбинаций по прогностической или фактической токсикологической совместимости компонентов и токсикологической или терапевтической адекватности режима дозирования.

4. Результаты доклинической оценки токсикологического взаимодействия вместе с данными клинических исследований и пострегистрационного мониторинга безопасности комбинированной фармакотерапии составляют единый информационный блок с циклической системой обмена данных.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения; 5 глав, включающих обзор литературы и результаты проведенного исследования; заключения и выводов; изложена на 287 страницах машинописного текста, содержит 30 рисунков и 35 таблиц. Библиография включает 247 источников, в том числе 114 зарубежных.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Глава 1. Лекарственное взаимодействие (обзор литературы)

Методология оценки токсического действия JIC имеет фундаментальную научную базу и широко применяется в медицинской и санитарно-гигиенической практике промышленной и лекарственной токсикологии (Е.В. Арзамасцев, И.В. Березовская, В.Н. Голиков, Т.А. Гуськова, А.Д. Дурнев, С.Д. Заугольников, Н.И. Калетина, Б.А. Курляндский, Н.В. Лазарев, Е,А. Лужников, С.С. Либерман, В.Б. Прозоровский, Ю.А. Ревазова, Т.Н. Саватеева-Любимова, И.В. Саноцкий, Г.А. Софронов, Л.А. Тиунов, В.А. Филов, А.Н. Яворский и др.). Стандартная доклиническая характеристика безопасности отдельного ЛС, фактически, соответствует условию монотерапии, так как не учитывает возможного изменения его токсичности при комбинированном применении с другими ЛС. В отличие от индивидуальных ЛС, доклиническая оценка безопасности их комбинаций не имеет достаточно строгой регламентации, что в значительной степени связано с неопределенностью методологического подхода к исследованиям лекарственного взаимодействия.

Фармакокинстические и фармакологические аспекты эффективности и безопасности комбинированной фармакотерапии освещены в научных работах по экспериментальной и клинической фармакологии, фармацевтической химии, молекулярной фармакологии и биохимии (М.Д. Машковский, В.В. Закусов, П.В. Сергеев, A.B. Вальдман, Л.А. Сигидин, H.H. Каркищенко, В.Н. Орехович, Р.Г. Глушков, С.Б. Середенин, В.К. Лепахин, В.П. Фисенко, Д.А. Харкевич, Г.Н. Першин, Б.С. Утешев, В.А. Чернов, В.Г. Кукес, Ю.Б. Белоусов, Ю.Д. Игнатов, Э.Э. Звартау, В.Г. Граник, М.Э. Каминка, Е.Е. Лесиовская, Г.Я. Шварц).

Прогресс фармакологии способствует возникновению новых проблем и вопросов практической фармакотерапии, связанных с расширением номенклатуры лекарств как за счет аналогов известных J1C, так и в результате внедрения в медицинскую практику инновационных лекарственных препаратов, обладающих принципиально новыми свойствами и механизмом действия (Машковский М.Д., 1998; Дурнев А.Д., 2008; Гуськова Т.А., 2010; Шимановский H.J1. и соавт., 2010).

Многие из существующих проблем современной лекарственной терапии являются проблемами безопасности комбинаций JIC, поскольку в клинической практике, как правило, пациент получает не один, а несколько препаратов одновременно. Комбинированная фармакотерапия предусмотрена стандартами лечения формулярной системы в онкологии, фтизиатрии, при лечении ВИЧ, генерализованных и резистентных инфекций, и часто не имеет альтернативы в ревматологии, кардиологии, неврологии, психиатрии (Белоусов Ю.Б., Леонова В.М., 2002; Кукес В.Г., Стародубцев А.К, 2003; Игнатов С.Д. и соавт., 2010). Многочисленные клинические данные и результаты пострегистрационного мониторинга безопасности ЛС разных фармакологических групп свидетельствуют о значительном многообразии проявлений токсикологического взаимодействия ЛС, его непрогнозируемом характере и сложной динамике. Усугубляет ситуацию объективный дефицит специальной токсикологической информации о безопасности лекарственного взаимодействия. Так, доступные сведения о результатах токсикологических исследований не позволяют считать безопасными в отношении генотоксичности и канцерогенности значительную часть известных НПВП и ненаркотических анальгетиков (Brambilla G, Martelli А., 2009). Абсолютный и относительный дефицит информации о лекарственном взаимодействии отдельных ЛС и фиксированных комбинаций ЛС, который обнаруживается при анализе инструкций по медицинскому применению, свидетельствует о необходимости совершенствования информационного стандарта безопасности, информационного обмена посредством баз данных и доступности сведений о безопасности лекарственного взаимодействия. Эта задача согласуется с общей стратегией современной лекарственной

политики в отношении стандартизации качества, эффективности и безопасности JIC по критериям, гармонизированным с международными требованиями (Бунятян Н.Д. и соавт., 2008).

Доклинические исследования безопасности J1C регламентируются правилами GLP и методическими рекомендациями национального и международного статуса. Анализ содержания этих рекомендаций показывает, что стандартные программы токсикологических исследований J1C, включающие полное изучение общетоксического действия и оценку специфических видов токсичности, редко применяются к изучению комбинаций JIC и, как правило, не обязывают во всех случаях анализировать эффекты лекарственного взаимодействия.

В отечественном «Руководстве по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ» (2005) содержатся отдельные указания по изучению комбинированного применения JIC в разных методических рекомендациях. Эти указания, однако, не оформлены в виде самостоятельного руководства, отражающего концептуальный подход к методологии экспериментальной оценки безопасности лекарственного взаимодействия. Отдельные практические рекомендации, содержащиеся в них, представлены лишь краткими замечаниями об особенностях изучения того или иного вида токсичности для фиксированных комбинаций JIC.

Зарубежные руководства по доклиническому изучению комбинаций JTC предлагают методологическую концепцию, основой которой является фармакокинетический механизм взаимодействия, учет факторов риска и разделение комбинаций на группы из известных и малоизученных ЛС. При этом не отрицается возможное развитие уникальных токсических эффектов комбинации, что, однако, не вполне согласуется с общей установкой нецелесообразности дополнительных исследований комбинаций при наличии результатов исследований отдельных компонентов.

Анализ отечественных и зарубежных методических документов показывает, что используемый в настоящее время методологический подход характеризуется значительной зависимостью от критериев рациональности, что приводит к недооценке риска непрогнозируемых эффектов токсикологического

взаимодействия. В связи с этим, одной из задач проведенного исследования явилось теоретическое и экспериментальное обоснование методологического подхода, учитывающего уникальность свойств комбинации конкретного качественного и количественного состава.

Глава 2. Фармакодинамические и токсикодинамические механизмы лекарственного взаимодействия

Для теоретического обоснования предлагаемого методологического подхода использована гомеостатическая модель механизма токсикологического взаимодействия, которая объясняет уникальность свойств комбинаций конкретного состава, включая возможное развитие непрогнозируемых и парадоксальных реакций. Полимодальность действия ЛС, диссоциация различных видов активности, влияние изменения строения веществ на их фармакологические и токсические свойства и другие феномены, составляющие основу механизма взаимодействия, представлены на примере доклинических исследований НПВП и ненаркотических анальгетиков. Благодаря комплексному характеру патофизиологических и биохимических механизмов, процесс воспаления представляет собой модель неспецифических гомеостатических реакций организма, чувствительных к действию многих ЛС, обладающих различными фармакологическими свойствами. НПВП, как объект исследования, имеют широкое медицинское применение, входят в состав безрецептурных комбинированных препаратов, применяемых в качестве анальгетических и жаропонижающих средств. Кроме того, НПВП являются вероятными компонентами различных спонтанных лекарственных комбинаций при полипрагмазии, в том числе у пациентов, относящихся к группам повышенного риска (дети, пожилые пациенты, женщины в период беременности и грудного вскармливания).

В качестве аналитической базы были использованы результаты фармако-токсикологических исследований НПВП и ненаркотических анальгетиков, других ЛС и производных в гомологичных рядах оригинальных соединений. В экспериментах на лабораторных животных (мыши и крысы) с помощью стандартных методов оценивали противовоспалительное,

анальгетическое и жаропонижающее действие веществ. Токсические свойства исследуемых веществ оценивали по специфическому ульцерогенному действию у крыс (повреждение слизистой и кровоизлияния в ЖКТ) с определением ульцерогенной дозы (УД5о) и острой токсичности у мышей с определением летальной дозы (ЛД50).

При разработке методических рекомендаций по экспериментальному доклиническому изучению НПВП была обоснована необходимость тщательной оценки анальгетической активности и ульцерогенного действия потенциальных фармакологических веществ наряду с изучением их противовоспалительных свойств. Принципиальное

методологическое значение такого подхода обусловлено диссоциацией отдельных видов фармакологической активности НПВП (противовоспалительной, жаропонижающей и анальгетической) и наличием прямой корреляции между противовоспалительной активностью и ульцерогенным действием, что связано с общим механизмом этих эффектов, обусловленным ингибированием простагландинсинтетазы (циклооксигеназы).

Проведенное исследование улъцерогенных свойств диклофенака натрия на крысах в разных экспериментальных условиях продемонстрировало возможность оценки влияния факторов риска токсического действия и явилось обоснованием необходимости комплексного фармако-токсикологического подхода к доклинической оценке безопасности ЛС.

Проведен анализ связи химического строения, противовоспалительной активности и токсичности более 100 соединений в различных гомологичных рядах (производных аминохиназолина, пиразола, бензофурилоксиуксусной кислоты, пиримидна; диазафентиазина; цианопиридина; индолинона; адамантанкарбоновой кислоты и др.). Установлена диссоциация фармакологической активности и токсических свойств у соединений сходного строения и разная степень связи «строение-действие» в разных гомологичных рядах, что характеризует полимодальность действия ЛС и различие структурных коррелятов фармакологической активности и токсичности.

При изучении субхронической токсичности кофеин-содержащего комбинированного анальгетика выявлен

непрогнозируемый токсический эффект токсикологического взаимодействия НПВП с кофеином, который проявлялся в виде выраженного гонадотоксического действия (тестикулярной атрофии) на фоне ожидаемых токсических эффектов со стороны печени, почек и желудочно-кишечного тракта.

Анализ результатов фармако-токсикологических исследований ЛС и гомологичных соединений разных химических классов позволил установить определенные закономерности их фармакодинамического и токсикодинамического действия:

1)Сочетание нескольких видов фармакологической активности у одного соединения;

2) Сходные фармакологические свойства у соединений различного химического строения (в разных гомологичных рядах);

3) Различные фармакологические свойства у соединений сходного химического строения (в одном гомологичном ряду);

4) Диссоциация отдельных видов фармакологической активности с токсическими свойствами;

5) Относительная стабильность неспецифических токсических свойств по сравнению с фармакологическими свойствами (активность и токсичность гомологичных соединений);

6) Развитие непрогнозируемых токсических реакций при комбинированном применении ЛС;

7) Влияние экспозиции ЛС и факторов риска на выраженность токсического действия (экспериментальная оценка ульцерогенного действия).

Выявленные особенности токсического и фармакологического действия ЛС и их комбинаций на моделях реакций воспаления являются проявлением полимодального действия ксенобиотиков на органы-мишени (гомеостатические системы) и наличия независимых структурных коррелятов общих специфических эффектов и неспецифических свойств индивидуальных веществ. Эти особенности определяют уникальность свойств и потенциальную фармакодинамическую аморфность комбинаций, которые являются следствием гомеостатического механизма взаимодействия, включающего: 1) прямую и опосредованную интерферентную дестабилизацию разных гомеостатических систем органов-мишеней (общий механизм взаимодействия) и 2)

подпороговую дестабилизацию гомеостатических систем органов-мишеней (механизм непрогнозируемых эффектов взаимодействия).

Указанный механизм взаимодействия, в основе которого лежит способность веществ окалывать различное влияние одновременно на многие гомеостатические мишени, объясняет также выявленный в эксперименте феномен разнонаправленных эффектов взаимодействия ЛС одной группы при комбинированном применении с НПВП.

Особенности механизма токсикологического взаимодействия выделяют его в самостоятельную категорию, или специфический вид взаимодействия ЛС. При токсикологическом взаимодействии происходит дестабилизация и повреждение наиболее защищенных гомеостатических систем базового иерархического уровня, которые обеспечивают универсальные процессы жизнедеятельности клетки и морфологическую целостность организма. Значительный компенсаторный резерв этих систем сдерживает реализацию потенциальных токсических эффектов и обусловливает их диссоциацию с фармакологическими эффектами. Истощение компенсаторного резерва гомеостатических систем при патологии и лекарственном взаимодействии может привести к сужению широты терапевтического действия ЛС. Относительная лабильность гомеостатических систем, участвующих в реализации фармакологических и фармакокинетических эффектов, является одной из причин абсолютного преобладания случаев фармакологического и фармакокинетического взаимодействия ЛС в клинике, что, однако, не исключает наличия потенциально опасных компенсированных эффектов токсикологического взаимодействия, которые могут быть выявлены в условиях токсикологического эксперимента.

Существующие закономерности связи между химической структурой и биологическими свойствами веществ позволяют считать перспективным прогнозирование лекарственного взаимодействия на основе анализа «строение-активность», поскольку прогресс современных информационно-аналитических технологий в настоящее время открывает для этого направления принципиально новые возможности.

Общий механизм возможной модификации прогнозируемых и непрогнозируемых эффектов в результате лекарственного

взаимодействия может быть представлен следующей схемой (таблица 1).

Таблица ]. Схема реализации потенциальных эффектов взаимодействия ЛС

Компоненты и комбинации Токсические эффекты* Потенциальные эффекты взаимодействия**

Вещество I Abc -

Вещество II Bed -

Вещество III Cad -

Комбинация I+II: Abc + Bed ABbccd

Комбинация I+1I1: Abc + Cad AaCcbd

Комбинация II+III Bed + Cad aBCcdd

Комбинация I+1I+III Abc + Bed + Cad AaBbCccdd

(*) - прописные символы обозначают реализуемые эффекты; строчные символы обозначают потенциальные эффекты;

(**) - два одноименных символа соответствуют первичной модификации эффекта при воздействии на мишень 2-х веществ; три одноименных символа соответствуют вторичной модификации эффекта при воздействии на мишень 3-х веществ.

Согласно гомеостатической теории эффекты комбинированного воздействия зависят от токсических свойств, соотношения и уровня доз компонентов комбинации. Этот феномен объясняется различием спектра токсичности веществ, наличием порога чувствительности органов-мишеней и дозозависимым изменением избирательности токсического действия. Интерактивность ЛС, как его способность взаимодействовать с другими ЛС, является специфическим свойством индивидуального вещества, которое зависит от избирательности и уровня гомеостатического воздействия. Возможное изменение порога чувствительности и компенсаторного резерва органов-мишеней в результате взаимодействия является одним из механизмов развития непрогнозируемых и парадоксальных эффектов. Таким образом, в рассмотренном примере результатом первичной модификации (Аа, ВЬ, Сс) реализуемых эффектов А, В, С может быть как их усиление, так и ослабление или изменение обратимости. Первичная модификация потенциальных, условно нереализуемых, эффектов (сс, сШ) может привести к развитию новых реализуемых эффектов С и О или к изменению порога чувствительности соответствующих

мишеней токсического действия. Вторичная модификация реализуемого эффекта (Ссс) может выражаться в изменении его силы и/или обратимости за счет прямого действия или опосредованного влияния на эффект первичной модификации. Аналогичная схема может быть применена также к процессам фармакокинетического и фармакодинамического механизма взаимодействия, сочетание которых наиболее вероятно в случае многокомпонентных комбинаций ЛС.

Ожидаемый спектр фармакологического и токсического действия комбинации определяется сложением векторов активности ее компонентов и зависит от их количественного соотношения. Так, на примере, представленном на рис. 1, 2 и 3, видно, как изменение соотношения доз в комбинации веществ А и В (1:1, 1:2, 2:1) может привести к существенному изменению общей конфигурации суммарного спектра активности комбинации. В случае многокомпонентных комбинаций веществ их вариантное разнообразие значительно увеличивается. При этом необходимо учитывать, что изменение соотношения компонентов создает условия для проявления разных эффектов взаимодействия из потенциальных эффектов данной комбинации, поскольку они могут иметь разные пороги реализации.

Гепзтотоксичность 80

„78 А^4 ч

Нефротоксичность

вещество А

вещество В

р

Противовоспалите льное действие

Гастротсжсичность

Рис.1. Спектр активности комбинации А+В (соотношение 1:1)

Гепатотоксичность 80

7С 1\

Анальгетическое действие

Противовоспалите}й«-~«^5 льное действие

5 Нефротоксичность

Гастротоксичность

-вещество А вещество В

Рис.2. Спектр активности комбинации А+В (соотношение 1:2)

Гепатотоксичность 70, ■

,.ьс .Л'ч. ,50 ,

Анальгетическое действие

ПротивовоспалитеV:.....

льное действие

Нефротоксичность

/

"'Гастротоксичность

- вещество А -вещество В

Рис.3. Спектр активности комбинации А+В (соотношение 2:1)

Определение ожидаемого спектра действия комбинации необходимо для прогнозирования риска и экспериментальной оценки эффектов токсикологического взаимодействия, благодаря которому фактический спектр активности комбинации может существенно отличаться от прогнозируемого спектра. Указанные особенности и сложный динамический характер механизма токсикологического взаимодействия обусловливают уникальность токсических свойств комбинации, зависящих от их качественного и количественного состава, и риск развития непрогнозируемых реакций.

Глава 3. Методологические принципы доклинической оценки риска токсикологического взаимодействия

Предлагаемый комплексный методологический подход включает прогнозирование взаимодействия компонентов лекарственных комбинаций и экспериментальное токсикологическое изучение лекарственных комбинаций.

Прогнозирование токсикологического взаимодействия позволяет до эксперимента получить предварительную характеристику потенциального взаимодействия компонентов лекарственной комбинации на основании анализа имеющихся факторов риска и сходства их свойств. Результаты прогнозирования позволяют оптимизировать программу экспериментальных доклинических исследований безопасности комбинации ЛС, определяя необходимость или нецелесообразность проведения дополнительных исследований токсичности комбинации с учетом задач и фазы клинических исследований. Прогнозирование может играть и самостоятельную роль при разработке рациональных комбинаций и решении других научно-прикладных задач. Даже при наличии полного токсикологического исследования комбинации, прогнозирование может выявить дополнительные теоретические риски потенциального токсикологического взаимодействия, которые могут не проявиться в рутинных экспериментах на животных. Вместе с тем необходимо учитывать, что гипотетическая сущность прогнозирования не позволяет рассматривать его в качестве полноценной замены экспериментальных исследований.

Экспериментальное изучение токсичности комбинации ЛС является основным источником наиболее достоверной информации о потенциальных токсических свойствах комбинации ЛС и эффектах взаимодействия, включая токсические эффекты, которые не всегда контролируются в клинике. Необходимость полноценного доклинического изучения токсических свойств новой комбинации ЛС обусловлена тем, что комбинированный препарат следует рассматривать как оригинальное комплексное вещество, обладающее уникальными фармакологическими и токсическими свойствами, которые нельзя достоверно оценить только теоретически без экспериментальных исследований. Сокращение программы доклинических исследований безопасности комбинаций ЛС возможно только при адекватном соотношения пользы и риска, поскольку прогнозирование имеет значительно более низкий уровень доказательности, чем экспериментальное исследование. Экспериментальное изучение токсичности комбинаций, содержащих новые ЛС, необходимо проводить в полном объеме. Дополнительные токсикологические исследования комбинаций, содержащих ЛС, не запрещенные для совместного применения, могут быть проведены по сокращенной, оптимизированной, программе или, при определенных условиях, могут быть признаны нецелесообразными. Однако в большинстве случаев экспериментальные исследования следует считать необходимыми и для комбинаций из известных ЛС, поскольку информация о взаимодействии ее компонентов в доступных источниках (инструкции по применению, справочниках) может оказаться недостаточной, а сведения о безопасности комбинации вообще могут отсутствовать.

Интерпретация результатов прогнозирования взаимодействия может быть затруднительной вследствие отсутствия количественных критериев для большинства перечисленных факторов риска, что не позволяет получить строго определенное числовое выражение интегральной оценки риска токсикологического взаимодействия. В связи с этим чаще представляется возможным лишь определение относительных параметров. При прогнозировании степень детализации и глубина анализа потенциальных взаимодействий может существенным образом различаться в зависимости от применяемого

аналитического аппарата, адекватности имеющейся информации и субъективной оценки значимости факторов риска.

Экспериментальное токсикологическое исследование предполагает получение наиболее доказательной доклинической информации о профиле токсичности как фиксированных, так и нефиксированных комбинаций ЛС. Экспериментальное изучение общетоксического действия и специфических видов токсичности комбинации Л С с помощью стандартных методов лекарственной токсикологии позволяет оценить характер и выраженность эффектов взаимодействия. Рекомендуется также проводить исследования фармакологической безопасности (влияние на функцию сердечно-сосудистой системы, дыхательной системы, ЦНС, ЖКТ и др.). При этом программа исследования должна учитывать результаты прогнозирования потенциальных органов-мишеней. Для выяснения механизма взаимодействия проводят исследования фармакокинетики отдельных компонентов и комбинации. Стандартная программа. Исследование токсических свойств комбинации ЛС и отдельных компонентов включает изучение общетоксического действия (острая токсичность и субхроническая токсичность) и специфических видов токсичности (мутагенность, репродуктивная токсичность, аллергизирующее действие, иммунотоксичность, канцерогенность). Полное токсикологическое исследование комбинации может быть рекомендовано для оригинальных комбинаций, состоящих из новых малоизученных компонентов или для новых комбинированных препаратов, которые предназначаются для широкого медицинского применения (в т.ч. безрецептурного).

Оптимизированная программа. Исследование токсических свойств комбинации ЛС и отдельных компонентов в экспериментах проводится в сокращенном объеме с учетом имеющихся сведений о доклиническом и клиническом изучении и медицинском применении комбинации и отдельных ЛС. Сокращенные исследования могут быть использованы для обоснования безопасности клинических исследований или ограниченного медицинского применения в случаях, когда польза может значительно превышать риск потенциального токсикологического взаимодействия.

При рутинной оценке токсичности комбинации необходимо определить уровень высоких нетоксических доз препарата для животных при многократном введении (ВНТД, МОАЕЬ), экстраполяция которых с учетом межвидовых коэффициентов позволяет определить диапазон безопасных доз для человека.

Оценка степени риска токсикологического взаимодействия может оказаться наиболее информативной при изучении нефиксированной комбинации из 2-х компонентов (таблица 2). Сходный прием можно использовать и для фиксированных комбинаций. В стандартном диапазоне из 3-х доз (терапевтической, максимально переносимой и промежуточной) можно определить 5 степеней риска: максимальный риск токсикологического взаимодействия (5 степень) - когда эффект регистрируется при использовании терапевтических доз компонентов комбинации, и минимальный риск (1 степень) - когда эффект отсутствует или регистрируется только при использовании максимальных доз.

Таблица 2. Оценка степени риска токсикологического взаимодействия в эксперименте

Вещество «В»

I (низкая доза) II (средняя доза) III (высокая доза)

1 (низкая доза) 5 4 3

<

о а и II (средняя доза) 4 3 2

3

<а

III (высокая доза) 3 2 1

Таким образом, доклинические исследования безопасности новых комбинаций ЛС должны содержать теоретическую (прогностическую) и экспериментальную оценку риска токсикологического взаимодействия. При этом необходимо обосновать допустимость сокращения объема исследования с

использованием оптимизированных программ. Следует подчеркнуть, что доклиническая оценка безопасности комбинаций ЛС заключается не столько в характеристике ее токсических свойств, сколько в прогнозе риска и анализе эффектов токсикологического взаимодействия.

Теоретическая основа прогнозирования безопасности комбинированного применения нескольких ЛС базируется на гипотезе сложения токсичности отдельных компонентов и выражается уравнением аддитивности (Курляндский Б.А., Филов В.А., 2002)

(С,/М,+С2/М2+...+Сп/Мп)хК=1 (1)

где Сь С2,...СП - дозы или концентрации каждого компонента; Мь М2, ..., Мп - их изоэффективные дозы (концентрации) по тому эффекту, который исследуется; К - коэффициент пропорциональности.

При токсикологическом взаимодействии, приводящем к потенцированию токсичности отдельных компонентов коэффициент К<1,0; а при антагонизме К>1,0. При отсутствии эффектов взаимодействия (аддитивном эффекте) К=1,0. Условие изоаддитивности, позволяющее суммировать значения доз компонентов комбинации, предполагает, что отдельные компоненты полностью взаимозаменяемы в пропорциональных долях их изоэффективных доз. Для вычисления гипотетического значения ЛД50 комбинации (Ь05окоМбинащт циш) используется уравнение аддитивности в следующем виде:

ЬО50Комбинацин (Гип) = (^ | +с12+.. .+(Зп)/(с1 |/1Л)чо(|)+ ¿2/ЬО50(2)+ • • • + суьо50(п)) (2)

где с1],с12,...с1п - абсолютные весовые значения или относительные доли компонентов комбинации;

Ш50(1), ЬО50(2), Ь05о(П) - значения ЛД50 отдельных компонентов комбинации, полученные в эксперименте. Характер взаимодействия (антагонизм, синергизм) определяют по соотношению гипотетического и фактического значения ЛД50.

Сравнительная оценка графического и вычислительного методов, проведенная при обработке результатов изучения острой токсичности комбинированных антибактериальных препаратов, показала, что использование преобразованного уравнения аддитивности позволяет получить цифровое выражение изоболографического анализа. Вместе с тем, важным преимуществом вычислительного метода является возможность его применения для анализа комбинаций с любым количеством компонентов.

С целью повышения информативности анализа токсикологического взаимодействия по результатам изучения острой токсичности целесообразно оценивать также возможные эффекты неконкурентного взаимодействия с изменением наклона кривой «доза-эффект», которые могут не сопровождаться отчетливым отклонением фактического ЛД50 от его гипотетического значения. Для оценки изменения наклона кривой следует сравнивать гипотетические и фактические значения доз для дополнительных точек на кривой «доза-эффект», расположенных симметрично выше и ниже ЛД50, как например, ЛД84 и ЛД^. На рис. 4 приведены некоторые варианты отклонений экспериментальной кривой «доза-эффект» (В, С, О, Е) от ее гипотетической версии (А), характеризующие различные эффекты взаимодействия. Относительное изменение наклона кривых В и С соответствует аддитивным эффектам (т.е. отсутствию взаимодействия) при оценке по ЛД50. Однако, при оценке по ЛД^, в этом случае могут быть получены и значимые различия. Расширение или сужение диапазона токсических доз может расцениваться как пороговое изменение прогнозируемой токсикодинамики комбинации, вызванное взаимодействием. Непараллельный сдвиг влево кривой О характеризует усиление токсического действия (синергизм) с возможным расширением диапазона токсических доз. Параллельный сдвиг вправо кривой Е указывает на снижение токсического действия (антагонизм) при неизменной широте токсического диапазона доз. Отсутствие различий между гипотетическим и фактическим значениями ЛД5о комбинации не исключает наличия эффектов токсикологического взаимодействия, которые могут проявляться отклонением от ожидаемого профиля токсичности комбинации по характеру,

выраженности и динамике симптомов интоксикации в остром и

хроническом эксперименте. (%)

Эффект Б ВАСЕ

Рис. 4. Гипотетическая (А) и экспериментальные (В,С,0,Е) кривые «доза-эффект»

Следовательно, доклиническое изучение безопасности комбинаций ЛС целесообразно проводить с регистрацией возможно большего количества параметров токсического действия. Необходимо также учитывать вероятность инверсии эффектов взаимодействия при изменении количественного соотношения компонентов комбинации, которая характерна для взаимодействия типа «синерго-антагонизма».

Глава 4. Токсикологические критерии рациональности комбинаций лекарственных средств

Анализ материалов по безопасности новых препаратов на основе фиксированных и нефиксированных комбинаций ЛС, поступивших на экспертизу в ФГБУ НЦЭСМП, свидетельствует о том, что распространенным недостатком доклинических исследований является отсутствие адекватного прогноза или экспериментальной оценки безопасности возможного токсикологического взаимодействия, а также отсутствие токсикологического обоснования режима дозирования отдельных компонентов комбинаций ЛС. При этом основные активные компоненты в комбинациях обычно используются в средних и даже максимальных терапевтических дозах, что, при прочих равных условиях, может привести к снижению общего порога переносимости комбинации по отношению к переносимости компонентов. Методологические подходы к оценке безопасности режима дозирования ЛС при их комбинированном применении могут базироваться на использовании токсикологических или клинических критериев. На этапе прогнозирования рассматривается гипотетическая модель аддитивного токсического действия компонентов комбинаций ЛС. Принцип аддитивности позволяет оценить ожидаемый спектр токсического действия и гипотетические параметры токсичности комбинаций ЛС, исходя из значений летальных доз (ЛД50) и соотношения дозировок отдельных компонентов. Важным следствием аддитивности является токсикологическая иррациональность или небезопасность одновременного применения нескольких ЛС в высоких терапевтических дозах. Следует отметить, что достоверное обоснование адекватности режима дозирования комбинаций ЛС с оценкой неадцитивных эффектов потенциального взаимодействия (антагонизм, потенцирование, новые эффекты) возможно только при экспериментальном токсикологическом исследовании сравнительного дизайна «комбинация/компоненты».

Проведенное теоретическое исследование комбинаторных констант, обозначенных термином «комбинаторный фактор риска токсикологического взаимодействия», показало целесообразность его использования в качестве прогностического критерия. Для обоснования целесообразности применения комбинаторного

фактора в качестве прогностического критерия и анализа его количественной прогрессии определено суммарное значение вариантного разнообразия с учетом всех возможных одно- и многопарных комбинаций по формуле (3):

Скп==п!/к!(п-к)! (3)

где п! - факториал числа элементов;

к! - факториал комбинаций по к элементов из данных п, отличающихся хотя бы одним элементом. Это позволило установить резкое константное снижение вероятности прогноза фармако-токсикологических свойств и механизмов взаимодействия активных компонентов в комбинациях, содержащих более трех ЛС. Установлено (таблица 3), что при взаимодействии трех лекарственных средств вариантное разнообразие парных комбинаций увеличивается в 7 раз по сравнению с элементарным 2-компонентным взаимодействием. При 4-компонентном взаимодействие сумма вариантов составляет 63. При 5-компонентном - сумма вариантов 1023. При 6-компонентном - 32767. При 7-компонентном - более 2 миллионов вариантов. При 8-компонентном - 268 Миллионов вариантов. При 9-компонентном - 68 миллиардов вариантов. При 10-компонентном - 35 триллионов вариантов.

Таблица 3. Прогрессия комбинаторного фактора

■ 'Количество компонентов комбинации Количество парных сочетаний

2 1

3 7

4 63

5 1 023

6 32 767

2 097 115

8 268 000 000

9 68 700 000 000

,....,- 10 35 200 000 000 000

■ •Сложная динамика и многофакторный характер взаимодействия ЛС в фиксированных комбинациях нередко ставят

под сомнение обоснованность теоретического прогноза эффектов лекарственного взаимодействия без экспериментального изучения. Следует отметить, что высокий уровень неопределенности приводит к значительному снижению значимости не только прогностической, но и экспериментальной оценки безопасности поликомпонентных комбинаций ЛС.

При многокомпонентном взаимодействии реализуются разнообразные варианты комбинаций, число которых зависит от количества взаимодействующих ЛС и определяется конечным комбинаторным множеством. Прогрессирующая фармако- и токсикодинамическая аморфность поликомпонентных комбинаций ЛС является своеобразной комбинаторной рамкой их рациональности.

Алгоритм прогнозирования предусматривает поэтапную оценку прямых и косвенных признаков сопряженности гомеостатических систем, принимающих участие в реакциях «органов-мишеней» и метаболизме ЛС. При этом прогнозируемый потенциальный риск взаимодействия является функцией сопряженности гомеостатических систем и количества дополнительных факторов риска. Анализу подвергаются информационные модули, содержащие разнообразные сведения о свойствах отдельных ЛС и конкретной комбинации ЛС: 1) известные данные о взаимодействии ЛС (фармакологическом, фармакокинетическом, токсикологическом); 2) химическое строение и физико-химические свойства; 3) механизм фармакологического действия; 4) фармакологическая активность (фармакодинамика); 5) токсичность (токсикодинамика); 6) фармакокинетика и метаболизм; 7) стандартная информация по применению ЛС (показания, побочное действие, противопоказания, режим дозирования, особые указания, предостережения, передозировка и др.).

Факторами риска токсикологического взаимодействия являются: а) высокая степень неопределенности прогноза, б) узкая широта терапевтического действия, в) широкий спектр фармакологических и/или токсических эффектов, г) высокая доза/экспозиция, д) влияние на активность ферментной системы Р450, е) физиологическое или патологическое изменение

реактивности организма (возраст, пол, беременность, сопутствующие заболевания).

Неопределенность прогноза зависит от следующих условий: а) наличия или отсутствия и полноты информации, б) характера и степени доказательности информации, в) комбинаторного фактора (количества взаимодействующих ЛС). Предлагаемая методология может иметь прикладное значение для анализа информации о безопасности известных комбинированных препаратов, для совершенствования информационных стандартов о взаимодействии известных ЛС, а также для разработки новых комбинированных препаратов и схем комбинированной терапии.

При прогнозировании безопасности комбинации ЛС принципиальное значение имеет оценка токсикологической совместимости и адекватности режима дозирования ее компонентов. Токсикологическая совместимость, т.е. отсутствие недопустимого сочетания токсических свойств ЛС, входящих в комбинацию, позволяет применять данную комбинацию без дополнительного повышенного риска токсического действия.

Предметом оценки токсикологической совместимости является суммарный спектр токсического действия комбинации. Анализ токсикологической совместимости проводится сопоставлением (наложением) спектров токсического действия компонентов комбинации, который применяется также для определения фактических эффектов токсикологического взаимодействия.

Токсикологическая и терапевтическая адекватность режима дозирования обеспечивает безопасное применение ЛС. Адекватность режима дозирования требованиям безопасности оценивается по изменению широты терапевтического действия компонентов комбинации на основании экспериментальных и клинических параметров безопасности и терапевтической эффективности. Токсикологическая адекватность режима дозирования («границы безопасности») определяется по экстраполяционному соотношению высоких нетоксических доз/концентраций для животных с терапевтическими дозами/концентрациями для человека. Терапевтическая адекватность режима дозирования определяется по широте безопасного терапевтического диапазона доз («терапевтическое

окно») - соотношению минимальной и максимальной терапевтической дозы. Сочетание токсикологического и клинического критериев безопасности для оценки адекватности режима дозирования комбинаций позволяет прогнозировать дозозависимый риск токсикологического взаимодействия.

На начальном этапе разработки для подбора дозировки компонентов комбинации, а также для предварительного прогноза целесообразно оценивать адекватность режима дозирования по клиническим параметрам (рекомендованной разовой и суточной дозы)- Ценность параметра терапевтической адекватности заключается в том, что он является интегральным показателем приемлемого соотношения клинической пользы и риска. Несмотря на возможные качественные различия этого параметра у разных ЛС, когда он может характеризовать также и предельную эффективность, а не только допустимую клиническую переносимость, его несомненным достоинством для оценки безопасности режима дозирования комбинации является универсальность и нормативная значимость. Использование экспериментальных параметров эффективности и токсичности наиболее оправдано при прогнозировании безопасности режима дозирования комбинаций, содержащих новые ЛС.

В качестве исходной гипотезы для оценки безопасности режима дозирования ЛС в комбинациях следует использовать уравнение аддитивного токсического действия. При прочих равных условиях токсикологически адекватной максимальной дозой ЛС в составе комбинации является ее доля от максимальной дозы для отдельного ЛС в монотерапии (по инструкции), обратно пропорциональная количеству компонентов комбинации, рассчитанная по формуле (4):

0=0шах/Ы (4)

где О - доза ЛС в комбинации;

Этах - доза ЛС при монотерапии;

N - количество компонентов в комбинации.

Согласно этому принципу в 2-компонентной комбинации токсикологически оптимальная дозировка каждого ЛС в среднем должна соответствовать половине их дозировки в монопрепаратах, в 3-компонентной комбинации - 1/3 части, и т.д.

Предлагаемый токсикологический критерий может оказаться чрезмерно жестким для комбинаций из малотоксичных соединений, однако вполне оправдан в отношении потенциально токсичных ЛС с узкой широтой терапевтического действия. Этот подход следует применять на начальной стадии теоретической и экспериментальной разработки комбинированных препаратов для обоснования исходного состава комбинаций с различным соотношением активных компонентов. Сравнение показателей клинической адекватности на этапе теоретической разработки позволяет определить направление оптимизации количественного состава конкретной комбинации с учетом основного фармакологического эффекта и широты терапевтического действия отдельных компонентов. Пример, приведенный в таблице 4, показывает, что комбинация I априори нерациональна с точки зрения потенциального риска взаимодействия, так как ее индекс терапевтической адекватности в 2 раза превышает индекс, соответствующий условию аддитивности. Комбинация II, напротив, с точки зрения потенциального риска может рассматриваться как рациональная.

Экспериментальным коррелятом клинического показателя широты терапевтического действия является терапевтический индекс (ЛД50/ЭД50), который определяется по соотношению летальных и эффективных доз ЛС в экспериментах на животных при однократном введении. Использование параметров хронической токсичности, полученных при многократном введении, в большей мере соответствует условиям курсового применения ЛС в клинике.

Таблица 4. Терапевтическая адекватность режима дозирования ЛС в комбинациях

Лекарственное Максимальная Комбинация I Комбинация 11

средство доза по Доза в Соотношение Доза в Соотношение

инструкции комбинации 0|/0шах комбинации Э./Отах

Птах О, О.

А 10 5 0.5 1 0.1

В 100 100 1.0 70 0.7

С 1000 500 0.5 200 0.2

А+В+С 2.0 1.0

В этом случае верхней границей терапевтического диапазона служит высокая нетоксическая доза (ВНТД, ЫОАЕЬ) или минимальная токсическая доза (ТДтт, ТОЬо) для животных. Наличие результатов токсикокинетических исследований хронической токсичности обеспечивает наиболее адекватную экстраполяцию экспериментальных данных на человека. Сопоставление терапевтических доз и клинических параметров широты терапевтического действия с аналогичными экспериментальными параметрами позволяет определить их фактическое экстраполяционное соотношение, необходимое для оценки токсикологической адекватности клинического режима дозирования. Специальные аналитические исследования токсикологической адекватности клинического режима дозирования ЛС разных фармакотерапевтических групп представляют не только теоретический, но и практический интерес для оценки безопасности новых комбинаций ЛС.

Для сравнения информативности индексов безопасности НПВП, полученных с использованием разных параметров токсичности - минимальной токсической дозы, летальной дозы (ЛД50) и ульцерогенной дозы (УД50) был определен расчетный безопасный курс для каждого ЛС по методу Т.А. Гуськовой (2003). В аналитическом исследовании по оценке риска ульцерогенного действия использована экстраполяция экспериментальных данных на клинический режим дозирования НПВП.

Таблица 5. Индекс ульцерогенной безопасности НПВП

Препарат УД50 УД50ЭКС Суточная Соотношение

крысы крысы доза для УД50экс/СД

(мг/кг) (мг/кг) * человека

(СД, мг/кг)

АСК 240 41 43 0,95

Ибупрофен 310 53 17 3,1

Напроксен 49 8.3 14 0.59

Парацетамол 330 56 57 0,98

Метамизол 340 58 43 1.4

(*) УД50ЭКС - экстраполированное значение с учетом межвидового

коэффициента

Индекс ульцерогенной безопасности определяли по соотношению ульцерогенной дозы (УД5о) Для крыс, пересчитанной с учетом межвидового коэффициента, и терапевтической дозы НПВП для человека (таблица 5).

Порядок расположения НПВП по индексу ульцерогенной безопасности: Ибупрофен (3.1), Метамизол (1,4), Парацетамол (0,98), АСК - ацетилсалициловая кислота (0,95), Напроксен (0,59) свидетельствует о значительном преимуществе ибупрофена перед другими препаратами этой группы. Порядок расположения НПВП по соотношению ЛД5о Для крыс и терапевтической дозы: Метамизол (12), Ибупрофен (6,4), Парацетамол (5,8), Напроксен (3,0), АСК (0,79); для мышей: Метамизол (5,7), Ибупрофен (3,7), Напроксен (2,2), Парацетамол (0,51), АСК (0,49) (таблица 6).

Таблица 6. Соотношение параметров острой токсичности и режима дозирования НПВП

Препарат ЬБзо1 мыши (мг/кг) * ЬЭзг/ крысы (мг/кг) * Суточная доза для человека (СД, мг/кг) Соотношение ЬО50'экс/СД** Соотношение ЬО502экс/СД**

АСК 250 200 43 0,49 0.79

Ибупрофен 740 636 17 3,7 6,4 .

Напроксен 360 248 14 2,2 - 3,1

Парацетамол 338 1944 57 0.51 5,8

Метамизол 2891 3000 43 5.7 12

(*) ЬЭзо- средняя летальная доза для мышей и крыс" (литературные данные) (**) Ь05(>экс-экстраполированное значение с учетом межвидового коэффициента

Порядок расположения НПВП по индексу курсовой безопасности: Ибупрофен (47), Метамизол (35), Парацетамол (29), АСК (4,6), Напроксен (4,6) (таблица 7). Совпадение порядка расположения НПВП по разным индексам безопасности отражает корреляцию экспериментальных данных и может быть следствием повышенной чувствительности животных к токсическому действию НПВП. Вместе с тем, установленное совпадение не является доказательством взаимозаменяемости этих прогностических критериев, поскольку они характеризуют реакции на

принципиально разные типы токсического воздействия (острого, хронического и острого индуцированного пищевой депривацией).

Таблица 7. Индекс безопасности НГТВП по расчетному безопасному курсу

Препарат ТОЬо Суточная Расчетный Индекс

крысы доза для безопасный безопасности

(мг/кг/курс) человека курс (дни) **

* (мг/кг)

АСК 8127/43 нед 43 32 4.6

Ибупрофен 32760/26нед 17 327 47 .

Напроксен 970/17дн 14 32 4.6

Парацетамол 68000/13 нед 57 202 29

Метамизол 61800/3 Одн 43 243 35

(*) ТОЬо -минимальная токсическая доза (литературные данные);

(**)- индекс безопасности для 7-дневного курса применения ЛС

Имеются также существенные различия в количественном соотношении индексов при использовании разных параметров токсичности, что необходимо учитывать при интерпретации результатов экспериментальных исследований. Критичное значение индексов и наибольший риск токсического действия, установленный для АСК и напроксена, согласуется с клинической оценкой их эффективности и переносимости, характерной для НПВГ1 с выраженной противовоспалительной активностью. Наличие межвидовых и связанных с полом различий чувствительности животных к токсическому действию свидетельствует о возможной вариабельности токсического действия ЛС и снижает прогностическую значимость экспериментальных параметров при их экстраполяции на клинический режим дозирования.

Перспективы практического использования положительных эффектов токсикологического взаимодействия в инновационных разработках в настоящее время недооцениваются. Исследования эффективности и безопасности комбинированной фармакотерапии, как правило, решают практические задачи оптимизации медицинского применения стандартных комбинаций ЛС и не ставят поисковых целей изучения токсикологического взаимодействия. Вместе с тем, исследования положительных эффектов

токсикологического взаимодействия и снижение токсического действия ЛС, как цель разработки рациональных комбинаций, заслуживает не меньшего внимания, чем токсикологическая совместимость ЛС, усиление терапевтических эффектов или расширение их полезного фармакологического спектра. Предлагаемая методология оценки безопасности взаимодействия позволяет оптимизировать поиск и конструирование перспективных композиций ЛС на основе прогнозирования и экспериментального изучения эффектов токсикологического антагонизма.

Глава 5. Критерии безопасности комбинированной фармакотерапии

Дефицит информации о безопасности комбинированной фармакотерапии является следствием недооценки уникальности свойств конкретной комбинации ЛС и отсутствия единого методологического подхода к оценке риска лекарственного взаимодействия. Неэффективность информационного обеспечения определяется не столько абсолютным дефицитом данных, сколько отсутствием стандарта структурирования информации и недостаточной взаимосвязью ее источников. Разобщенность и неоднородность информации затрудняет ее использование и не позволяет прогнозировать риск взаимодействия и конечные точки для исследований безопасности комбинаций ЛС конкретного состава. Основной целью разработки комплексной системы безопасности комбинированной фармакотерапии является формирование унифицированной доказательной информации для интегральной оценки безопасности комбинаций ЛС (в т.ч. многокомпонентных). Элементами системы являются данные доклинических, клинических и пострегистрационных исследований взаимодействия, а также сведения о фармакологических, токсикологических и фармакокинетических свойствах отдельных ЛС и комбинаций ЛС, содержащиеся в инструкциях, стандартах лечения формулярной системы и других источниках. Единая база данных позволяет получить общую картину безопасности комбинированной фармакотерапии и фактическое обоснование сведений о взаимодействии, вносимых в инструкции по медицинскому применению ЛС; определить наиболее важные в

клиническом отношении (актуальные) комбинации ЛС, для которых необходима переоценка соотношения пользы и риска, дополнительные исследования или прицельный

пострегистрационный мониторинг. Информационная система является аналитической базой прогнозирования риска токсикологического взаимодействия, которая позволяет оптимизировать доклинические исследования и разработку рациональных комбинаций ЛС.

Таким образом, единая информационная система позволяет унифицировать критерии оценки лекарственного взаимодействия и повышает эффективность использования информации о безопасности комбинированной фармакотерапии.

Информация о безопасности взаимодействия ЛС

Доклинические исследования

Клинические исследования

Медицинское применение

Рис.5. Система информационного обеспечения безопасности комбинированной фармакотерапии

Схема, представленная на рис. 5, отражает взаимосвязь элементов комплексной системы обеспечения безопасности комбинированной фармакотерапии п интегрирующую роль информационного обмена. Цикличность актуализации информации в этой схеме осуществляется за счет связей, звеньями которой являются «конечные точки исследований» между элементами системы в следующей последовательности: Информация о безопасности лекарственного взаимодействия, свойствах комбинаций ЛС и их аналогов Прогнозирование риска Конечные точки дпя доклинических исследований

Доклинические исследования Конечные точки для клинических исследований -> Клинические исследования -> Конечные точки для пострегистрадионного мониторинга безопасности Мониторинг безопасности План минимизации риска Коррекция профиля безопасности Внесение изменений в раздел «Взаимодействие» инструкции -> Анализ сведений о безопасности комбинации Актуализация информации о безопасности лекарственного взаимодействия.

Анализ теории, экспериментальной и клинической практики и методических документов позволил обосновать необходимость реализации комплексной программы по безопасности комбинированной фармакотерапии и сформулировать ее основные задачи:

1) разработка методических рекомендаций по доклиническим и клиническим исследованиям, обеспечивающим создание новых рациональных комбинаций ЛС;

2) использование алгоритмов и прикладных компьютерных программ по прогнозированию фармакокинетического, токсикологического, фармакологического взаимодействия ЛС;

3) создание единой базы данных по эффектам взаимодействия актуальных и случайных взаимодействий не только для 2-компонентных, но и для многокомпонентных комбинаций;

4) применение системы скрининговых экспериментальных и специальных клинических исследований для оценки безопасности комбинированных препаратов и стандартов лечения;

5) совершенствование информационного стандарта безопасности лекарственного взаимодействия (использование доклинических данных);

6) мониторинг актуальных взаимодействий на пострегистрационном этапе с разработкой планов управления рисками при широком медицинском применении комбинаций ЛС;

7) фармакоэкономические исследования комбинированной фармакотерапии;

8) подготовка материалов для включения в циклы программ обучения и повышения квалификации специалистов;

9) другие теоретические и прикладные аспекты безопасности лекарственного взаимодействия (фармакогенетические исследования, разработка альтернативных методов и др.).

Информационный стандарт безопасности токсикологического взаимодействия, внесенный в инструкцию по применению, поможет снизить количество нежелательных эффектов при комбинированном применении J1C. Фиксированная структура информации о взаимодействии в соответствующем разделе инструкции позволяет идентифицировать уровень доказательности данных: фармакологическое взаимодействие (экспериментальные и клинические данные); фармакокинетическое взаимодействие (исследования биотрансформации in vitro и in vivo); токсикологическое взаимодействие (экспериментальные и клинические исследования безопасности). При этом принципиальное значение имеют указания на отсутствие тех или иных данных, что позволяет получить объективную характеристику риска неблагоприятных эффектов взаимодействия.

Предлагаемый формат раздела инструкции «Взаимодействие» разработан с учетом общих рекомендаций по составлению инструкций и формата, рекомендованного для внесения в инструкцию экспериментальных и клинических данных по биотрансформации JIC. Применение унифицированного формата разделов отвечает принципам стандартизации инструкции, так как фиксированная рубрикация разделов минимизирует неопределенность в отношении характера и степени доказательности данных (таблица 8). Следует также отметить, что общая структура раздела «Взаимодействие» должна фиксировать как наличие, так и отсутствие информации в трех подразделах, соответствующих основным видам лекарственного взаимодействия: 1) фармакокинетическое взаимодействие; 2) фармакодинамическое взаимодействие; 3) токсикологическое взаимодействие.

Практическая невыполнимость полномасштабных

доклинических и клинических исследований каждой нестандартной или поликомпонентной лекарственной комбинации, которая может иметь место в клинической практике у конкретного пациента, вынуждает обращаться к прогнозированию лекарственного

взаимодействия и оптимизации исследований, в том числе с использованием высокопроизводительных альтернативных методов и экспресс-тестов.

Таблица 8.Формулировка информации о результатах исследований токсикологического взаимодействия в разделе «Взаимодействие» инструкции по применению ЛС

Результат исследования на животных Результат исследования в клинике Формулировка

Установлено отсутствие эффектов токсикологического взаимодействия Не проводилось «В специальных токсикологических исследованиях на животных показано отсутствие нежелательных эффектов взаимодействия»

Установлено наличие эффектов токсикологического взаимодействия В клинике не наблюдаются токсические и побочные эффекты, соответствующие эффектам, выявленным у животных «В специальных токсикологических исследованиях на животных установлены эффекты токсикологического взаимодействия ЛС (указываются эффекты), однако в клинических исследованиях было показано, что эти эффекты не регистрируются у пациентов (указываются группа пациентов) при рекомендуемом режиме дозирования и не изменяют ожидаемого профиля безопасности комбинации. В связи с чем, установленный потенциальный риск токсикологического взаимодействия для пациентов данной группы по имеющимся данным оценивается как незначительный, но должен учитываться у других групп пациентов при наличии дополнительных факторов риска»

Установлено наличие эффектов токсикологического взаимодействия В клинике наблюдаются токсические и побочные эффекты, соответствующие эффектам, выявленным у животных «В специальных токсикологических исследованиях на животных установлено токсикологическое взаимодействие ЛС (указываются эффекты); в клинических исследованиях показано, что эти эффекты могут существенно изменить профиль безопасности комбинации, в связи с чем, применение данной комбинации возможно только у отдельных групп пациентов на основании оценки соотношения пользы и риска».

Предложенная методология оценки безопасности комбинированной фармакотерапии отводит важную роль прогнозированию, однако техническое оснащение аналитических алгоритмов, баз данных и прогностических программ в настоящее время нуждается в кардинальном совершенствовании на основе современных информационных технологий. В связи с этим, разработка эффективной системы информационного обеспечения безопасности лекарственного взаимодействия является актуальным направлением дальнейших исследований. Учитывая практическую значимость прогнозирования для безопасности комбинированной фармакотерапии и разработки рациональных комбинаций ЛС, были сформулированы задачи перспективных исследований в рамках реализации комплексной программы. К ним относятся исследования по клинической верификации прогностических критериев безопасности лекарственного взаимодействия НПВП у ревматологических пациентов (Журавлева М.В. и соавт., 2010); исследования токсикологического взаимодействия НПВП с помощью метода оценки цитотоксичности in vitro (Гуськова Т.А. и соавт., 2010).

ВЫВОДЫ

1. Разработан методологический подход к доклинической оценке безопасности комбинированной фармакотерапии, учитывающий уникальность свойств лекарственных комбинаций конкретного состава, которые они приобретают благодаря взаимодействию ЛС.

2. Теоретическим основанием предложенной методологии является гомеостатическая модель токсикологического взаимодействия, объясняющая его сложную динамику и механизм развития непрогнозируемых реакций при комбинированном применении ЛС.

3. Анализ результатов исследований в гомологичных рядах соединений указывает на возможную диссоциацию их фармакологических и токсических свойств, что предполагает наличие дифференцированных структурных коррелятов фармакологической активности и токсичности веществ и определяет перспективность анализа «структура-активность» для оценки риска токсикологического взаимодействия.

4. Предложенный методологический подход и разработанные на его основе методические рекомендации обеспечивают комплексную доклиническую оценку безопасности лекарственных комбинаций по результатам прогнозирования риска и экспериментального изучения эффектов токсикологического взаимодействия ЛС.

5. Главной целью экспериментальной оценки безопасности комбинации ЛС является изучение потенциальных эффектов токсикологического взаимодействия, по которым определяют конечные точки для последующего клинического мониторинга ожидаемой пользы и возможного риска применения ЛС.

6. Применение «комбинаторного фактора» в качестве оригинального прогностического критерия позволяет оценивать степень риска взаимодействия и рациональность комбинации ЛС в зависимости от количества составляющих ее компонентов.

7. Схема информационного обмена в системе доклинической, клинической и пострегистрационной оценки риска токсикологического взаимодействия является основой для создания единой информационной базы данных по безопасности комбинированной фармакотерапии.

8. Экспериментальные и прогностические критерии токсикологической адекватности комбинаций ЛС определяют характеристики рациональности их состава и режима дозирования, необходимые для оценки безопасности комбинированной терапии и разработки комбинированных препаратов.

9. Принципиальное значение для совершенствования информационного стандарта безопасности лекарственного взаимодействия имеет использование доказательных сведений о результатах специальных токсикологических исследований комбинаций ЛС.

10. Разработанные методологические принципы и критерии оценки токсикологического взаимодействия являются аналитической базой экспертизы материалов по безопасности комбинированного применения ЛС.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Синтез и противовоспалительная активность замещенных 2-стирил-4-(-диэтиламино)-б-нитро и 6-аминохиназолинов / Г.П. Жихарева. Л.И. Мастафанова. М.И. Евстратова, Г.Я. Шварц, Р.Д. Сюбаев, М.Д. Машковский, Л.Н. Яхонтов // Хим.-фарм. жури. -1980. - № 2. - С. 4549.

2. Синтез и противовоспалительная активность ряда моно- и бициклических производных пиразола / В.Г. Граник, Е.О. Сочнева. Н.П. Соловьева, Г.Я. Шварц, Р.Д. Сюбаев. М.Д. Машковский // Хим.-фарм. журн. - 1980. - № 6. - С. 36-40.

3. Синтез и антибрадикининовые свойства пиридиновых и триазиновых аналогов пармидина / Г.М. Вахатова, A.A. Прокопов, Г.Я. Шварц. Р.Д. Сюбаев, Л.Н. Яхонтов // Хим.-фарм. журн. - 1981. - № 7.- С. 50-55.

4. Синтез и противовоспалительная активность производных бензофурилоксиуксусной кислоты / А.Н. Гринев, С.Ф. Зотова. Т.Н. Муханова В.М. Любчанская, Г.Я. Шварц. Р.Д. Сюбаев, М.Д. Машковский // Хим.-фарм. журн. - 1982. - № 3. - С. 291-294.

5. Синтез и изучение анальгетического действия производных (1,2-а)-пиримидна/ Н.И. Смецкая, H.A. Мухина, В.Г. Граник, Г .Я. Шварц. Р.Д. Сюбаев. М.Д. Машковский // Хим.-фарм. журн. - 1984. - № 8. -С. 931-935.

6. Синтез и изучение антипротозойного и противовоспалительного действия 2-(3,4-диметоксистирил)-4-(5-диэтиламино-а -метилбутиламино)-хиназолина и его хлорпроизводных / Г.П. Жихарева, Н.Ю. Москаленко, Г.Я. Шварц, В.В. Петере, Р.Д. Сюбаев, М.Д. Машковский, Г.Н. Першин, Л.Н. Яхонтов // Хим.-фарм. журн,-1984. -№ 12.-C. 1469-1474.

7. Синтез и фармакологические свойства 4,9-диаминопроизводных 7,8-дигидро-1,3-диазафентиазина/ М.П. Немерюк, Л.А. Толоконцева, М.В. Пыхова, А.И. Полежаева, Л.Ф. Рощина, Р.Д. Сюбаев, T.C. Сафонова, М.Д. Машковский /У Хим.-фарм. журн. - 1985. - № 8. - С. 964-968.

8. Синтез и противовоспалительная активность производных 2-аминотиофен-5-уксусных кислот / Федорова И.Н., Р.Д. Сюбаев, В.И. Шведов, Л.М. Алексеева, Г.Я. Шварц. М.Д. Машковский М.Д. //Хим.-фарм. журн. -1986. - № 1.-C. 39-45.

9. Синтез и биологическая активность моно- и три циклических производных 2-амино-З-цианопиридина/ Н.З. Тугушева, Л.В. Ершов, В.Г. Граник, Г.Я. Шварц, Р.Д. Сюбаев. М.Д. Машковский // Хим.-фарм. журн. - 1986. - № 7. - С. 830-835.

10.Синтез и противовоспалительная активность некоторых 2-метилиндол-3-уксусных кислот / Д.Н. Плутицкий, Ю.И. Смушкевич, Р.Д. Сюбаев, H.H. Суворов. Г.Я. Шварц // Хим.- фарм. журн. - 1986. -№ 10. - С.1209-1213.'

11.Синтез и изучение противовоспалительной активности производных 1-(2,6-дихлорфенил)-индолинона-2 / Г.С. Предводителева, Т.В. Карцева, О.Н. Олешко, В.И. Шведов, Р.Д. Сюбаев, Г.Я. Шварц, Л.М. Алексеева, О.С. Анисимова, В.В. Чистяков, Ю.Н. Шейнкер //Хим.-фарм. журн,-

1987,-№4.-С. 441-445.

12.Поиск и изучение новых нестероидных противовоспалительных препаратов / Г.Я. Шварц. Р.Д. Сюбаев // Фармакол. н токсикол. -

1988,-№2.-С. 15-21.

13.Синтез и биологическая активность 5-(адамантил-1)-салициловой кислоты, 3-(4-гидроксифенил) и адамантанкарбоновой кислоты и некоторых их производных / О.А.Сафонова, И.Я. Корсакова, О.И. Агеева, В.И. Шведов, Р.Д. Сюбаев, Г.Я. Шварц, В.А. Силин // Хим.-фарм. жури. - 1989. - № 9. - С. 1094-1098.

Н.Влияние спиробромина и проспидина на острое и хроническое воспаление у крыс / Р.Д. Сюбаев, Л.Ф. Стебаева. Г.Я. Шварц, В.А. Чернов // Фармакол. и токсикол. -1990. - № 2. - С. 58-60.

15.Влияние некоторых антисклеротических препаратов на острое и хроническое воспаление / Г.Я. Шварц, Р.Д. Сюбаев, М.Д. Машковский // Хим.-фарм. жури. - 1992. - № 5. - С.7-9.

1 б.Усиление антидепрессантами анальгетического действия клонидина / Н.И. Андреева, С.М. Головина, Р.Д. Сюбаев, М.Д. Машковский // Хим.-фарм. журн. - 1997. - № 4,- С. 6-7.

17.0собенности инструкций по применению безрецептурных препаратов / Р.Д. Сюбаев // VII Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство»: Тез. докл. -Москва, 2000. - С. 624.

18.Безопасность применения лекарственных средств у больных пожилого и старческого возраста: нарастающая важность оптимизации информационного обеспечения / А.Н. Яворский, Р.Д. Сюбаев. О.Л. Верстакова // Клиническая геронтология. - 2002. - № 5. - С. 73.

19.Рекомендации по применению лекарственных средству пациентов пожилого возраста / О.Л. Верстакова, Р.Д. Сюбаев, А.Н. Яворский // Клиническая геронтология. - 2002. - № 5,- С.174-175.

20.Рекомендации по стандартизации инструкции по применению лекарственных средств у пациентов пожилого возраста / О.Л. Верстакова, Р.Д. Сюбаев, А.Н. Яворский // Проблемы стандартизации в здравоохранении. - 2002. - № 2. - С.54-55.

21 .Оценка ульцерогенного действия нестероидных

противовоспалительных препаратов в эксперименте / Т.А. Гуськова, Р.Д. Сюбаев, Л.А.Чичерина, С.А. Шарова // Токсикологический вестник. - 2002. - № 4,- С. 2-9.

22.Влияние комбинаторного фактора на достоверность теоретического прогноза эффектов многокомпонентного токсикологического взаимодействия / Т.А. Гуськова, Р.Д. Сюбаев // Токсикологический вестник. - 2003. - № 4. - С. 2-11.

23.Доказательная база безопасности применения безрецептурных анальгетиков: значение факторов риска и лекарственного взаимодействия / Р.Д. Сюбаев // X Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство»: Тез. докл. - Москва. 2003. - С. 60-61.

24.Токсикологические аспекты одновременного использования различных лекарственных средств // Токсикология лекарственных средств / Т.А. Гуськова. - М.: Русский врач, 2003. - С. 116-140.

25.Программное обеспечение для мониторинга побочных эффектов и нежелательных реакций лекарственных средств / Е.Ю. Колесникова, Р.Д. Сюбаев, О.Л. Верстакова, A.C. Румянцев, В.Д. Старик. В.В. Чельцов // 2-й съезд токсикологов России: Тез. докл. - М., 2003. - С. 466-467.

26.Принципы экспериментальной оценки токсических эффектов лекарственного взаимодействия на примере анальгетиков-антипиретиков / Р.Д. Сюбаев // 2-й съезд токсикологов России: Тез. докл. - М., 2003.-С. 487-488.

27.Гонадотоксическое действие комбинированного анальгетика. Л.А.Чичерина, Р.Д. Сюбаев, С.А. Шарова, H.A. Калянова// 2-й съезд токсикологов России: Тез. докл. - N4., 2003. - С. 490-491.

28.0собенности токсикологического изучения анальгетиков-

антипиретиков комбинированного состава Л.А.Чичерина, Р.Д. Сюбаев, С.А. Шарова, H.A. Калянова // 2-й съезд токсикологов России: Тез. докл. - М„ 2003. - С. 492-493

29.Токсикологическое взаимодействие ненаркотических анальгетиков / Р.Д. Сюбаев. Л.А. Чичерина // XI Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство»: Тез. докл. - Москва, 2004,- С. 840.

30.Информационная доступность результатов изучения репродуктивной безопасности лекарственных средств / A.M. Скосырева, Р.Д. Сюбаев // XI Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство»: Тез. докл. - Москва. 2004. -С. 894.

31 .Экспертиза материалов с целью перевода лекарственных средств в категорию безрецептурного отпуска / Р.Д. Сюбаев // XII Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство»: Тез. докл. - Москва, 2005. - С. 802-803.

32.Анализ результатов токсикологической экспертизы лекарственных средств в 2001-2003 г.г./ Р.Д. Сюбаев, О.Л. Верстакова // XII Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство»: Тез. докл. - Москва, 2005. - С. 803.

33.Принципы прогнозирования и экспериментальной оценки токсических эффектов лекарственного взаимодействия / Р.Д. Сюбаев // II Всероссийский съезд фармацевтических работников: Материалы съезда,-Сочи, 2005. - С. 144-145.

34.Методические указания по изучению новых нестероидных противовоспалительных препаратов / Г .Я. Шварц, Р.Д. Сюбаев (с. 695709) // Руководство по экспериментальному (доклиническому)

изучению новых фармакологических веществ. - М.: Медицина, 2005 -832 с.

35.Методические указания по изучению репродуктивной токсичности фармакологических веществ / Н.М. Смольникова, Б.И. Любимов, А.Д. Дурнев, A.M. Скосырева, Е.М. Чиркова, Т.А. Гуськова, И.В. Голованова, Р.Д. Сюбаев, О.Л. Верстакова (с. 87-100) // Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. - М.: Медицина, 2005. - 832 с.

36.Доклиническая оценка токсических свойств новых комбинаций лекарственных средств природного происхождения / O.JI. Верстакова. Р.Д. Сюбаев, Н.Г. Оленина, Е.В. Арзамасцев // XIII Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство»: Тез. докл. - Москва, 2006. - С. 747.

37.Доклиническое обоснование безопасности комбинированного применения лекарственных средств / Р.Д. Сюбаев // XIII Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство»: Тез. докл. - Москва, 2006. - С. 765.

38.Совершенствование методологии экспертизы безопасности новых комбинаций лекарственных средств / Р.Д. Сюбаев, O.JL Верстакова. В.В. Чельцов, Т.А. Гуськова, В.Г. Кукес, Г.В. Раменская, Д.А. Сычев, В.Б. Герасимов // XIII Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство»: Тез. докл. - Москва, 2006. - С. 765.

39.Международные гармонизированные требования к доклинической оценке безопасности клинических исследований лекарственных средств / О.Л. Верстакова, Р.Д. Сюбаев // Ведомости научного центра экспертизы средств медицинского применения. - 2006. - № 3. - С. 4854.

40.Методические указания по экспериментальному изучению эффективности и безопасности фармакологических средств и их комбинаций, обладающих свойствами антидотов (новая редакция) / H.H. Плужников, C.B. Чепур, С.П. Нечипоренко, А.Н. Петров. Е.А. Шибанов, В.Н. Быков, О.Л. Верстакова, Р.Д. Сюбаев // Ведомости научного центра экспертизы средств медицинского применения. -2007. -№ 1.-С. 65-76.

41.Международные правила надлежащей лабораторной практики, разработанные организацией экономического сотрудничества и развития / А.Н. Мурашев, Т.А. Гуськова, О.Л. Верстакова, Р.Д. Сюбаев, О.Н. Хохлова, А.Я. Огай // Ведомости научного центра экспертизы средств медицинского применения. - 2007. - N> 2. - С 71 -79.

42.Мониторинг безопасности антибактериальных лекарственных препаратов на этапе их медицинского применения / Р.Д. Сюбаев, Г.Н. Енгалычева, О.Л. Верстакова. Е.Ю. Колесникова, C.B. Буданов // Ведомости научного центра экспертизы средств медицинского применения. - 2007. - № 3. - С. 21-24.

43.Мониторинг безопасности проведения клинических исследований лекарственных средств / Р.Д. Сюбаев, Г.Н. Енгалычева, О.Л. Верстакова Н.М. Савченко, А.Н. Васильев // Шестая междунар. конф. «Клинические исследования лекарственных средств»: Матер, конф. -М..2007.-С. 109-110.

44.Новые возможности использования компьютерных технологий в экспертной работе по оценке качества, эффективности и безопасности лекарственных средств / О.Л. Верстакова, В.Д. Старик, Р.Д. Сюбаев, К.А. Кошечкин, М.В. Соболева // XV Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство»: Тез. докл. - Москва, 2008. - С. 530.

45.Комплексная оценка риска токсикологического взаимодействия лекарственных средств / Р.Д. Сюбаев // XV Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство»: Тез. докл. - Москва, 2008. - С. 564.

46.Разработка гармонизированных требований к программе управления рисками, связанными с применением лекарственных средств / Р.Д. Сюбаев, М.В. Соболева. Г.Н. Енгалычева // XV Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство»: Тез. докл. - Москва, 2008. - С. 564-565.

47.Гармонизация подходов к доклинической оценке безопасности лекарственного взаимодействия / Р.Д. Сюбаев // 3-й съезд токсикологов России. - Тез. докл. - Москва, 2008. - С. 528-529.

48.Токсикологическая химия. Метаболизм и анализ токсикантов: Учебное пособие / Е.Ю. Афанасьева, Е.Я. Борисова, О.Л. Верстакова, В.Б. Герасимов, С.А. Еремин, С.К. Еремин, Г.Ф. Иванова, Г.И. Калетин, Н.И. Калетина, В.А. Мищихин, H.A. Павловская. И.В. Радыш. Г.М. Родченков, Л.Ф. Найденова, Е.А. Симонов, М.Г. Скальная, A.B. Скальный, A.B. Смирнов, Р.Д. Сюбаев. Р.У. Хабриев, В.В. Чельцов, A.B. Чукарин. Р.И. Ягудина. - Под ред. проф. Н.И. Калетиной. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. - 1016 с.

49.Разработка новых методических документов по доклинической оценке эффективности и безопасности новых лекарственных средств / А.Н. Васильев, О.Л. Верстакова, Р.Д. Сюбаев, Н.М. Крутикова // XVI Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство»: Тез. докл. - Москва, 2009. - С. 53.

50.Доклиническая оценка безопасности лекарственного взаимодействия при клинических исследованиях / Р.Д. Сюбаев // XVI Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство»: Тез. докл. - Москва, 2009. - С.743-744.

51.Совершенствование экспериментальной и экспертной оценки новых лекарственных средств, полученных с помощью новых технологий / Р.Д. Сюбаев, О.Л. Верстакова, А.Н. Васильев // XVI Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство»: Тез. докл. - Москва, 2009. - С.744.

52.Актуальные вопросы экспертизы безопасности лекарственных средств, связанные с применением токсикокинетических параметров в токсикологических исследованиях / О.В. Астапова, Р.Д. Сюбаев, Г.Н. Енгалычева, О.Л. Верстакова // XVII Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство»: Тез. докл. - Москва. 2010. - С. 507.

53.Актуальные вопросы экспертизы токсикологических исследований комбинированных лекарственных препаратов / Г.Н. Енгалычева, Н.М. Савченко, Р.Д. Сюбаев // XVII Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство»: Тез. докл. - Москва, 2010. - С. 519.

54.Доклиническая оценка безопасности режима дозирования при комбинированном применении лекарственных средств / Р.Д. Сюбаев // XVII Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство»: Тез. докл. - Москва, 2010.-С. 549.

55.Клиническая верификация критериев прогнозирования токсикологического взаимодействия лекарственных средств /М.В. Журавлева, Р.Д. Сюбаев, О.В. Астапова, Г.Н. Енгалычева// Биомедицина. - 2010. - № 3. - С. 74-75.

56.Комплексная программа по безопасности комбинированной фармакотерапии / Р.Д. Сюбаев, Т.А. Гуськова, М.В. Журавлева // Биомедицина. - 2010. -№ 3. - С. 149-151.

57.Изучение токсичности лекарственных средств in vitro при оценке их токсикологического взаимодействия / Т.А. Гуськова, Р.Д. Сюбаев, И.Н. Немкова, Г.Н. Енгалычева // Биомедицина. - 2010. - № 5. - С. 7476.

58.0собенности доклинической оценки безопасности фиксированных комбинаций лекарственных средств / Р.Д. Сюбаев // Биомедицина. -2010.-№ 5.-С. 133-135.

59.Современные подходы к доклинической оценке безопасности комбинированного действия лекарственных средств / Р.Д. Сюбаев // Токсикологический вестник. - 2010. -№ 5. - С. 12-16.

60.Гарантии безопасности эксплораторных клинических исследований / Г.Н. Енгалычева, Р.Д. Сюбаев, Ю.Р. Болсуновская // XVIII Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство»: Тез. докл. - Москва, 2011. - С. 597.

61.Комплексный мультидисциплинарный подход к оценке безопасности комбинированной фармакотерапии / Р.Д. Сюбаев, Т.А. Гуськова, М.В. Журавлева // XVIII Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство»: Тез. докл. -Москва, 2011.-С. 638.

62.0ценка гипотетической токсичности комбинированных препаратов на примере двух инъекционных лекарственных форм антибиотиков / Р.Д. Сюбаев, Г.В. Долгова, Н.П. Неугодова, М.Н. Хайретдинова, П.А. Шадрин, A.A. Муконин //Антибиотики и химиотерапия.-2011.-Т. 56. -№ 1-2. -С. 46-50.

бЗ.Информационное обеспечение безопасности комбинированной фармакотерапии / Р.Д. Сюбаев, А.Н. Васильев, А.Н. Яворский, Г.Н. Енгалычева // Ремедиум. - 2011. - №4. - С. 81-82.

Подписано в печать 26.10.2011 г. Тираж 120 экз. Заказ № 3379 Отпечатано в типографии «АллА Принт» Тел. (495) 621-86-07. факс (495) 621-70-09 wvw.allaprint.ru

Одной из важнейших проблем лекарственной терапии и персонализированной медицины в целом является безопасность комбинированной фармакотерапии и снижение риска токсикологического взаимодействия лекарственных средств (ЛС) при практически неограниченном разнообразии возможных сочетаний препаратов, которые принимает конкретный пациент.

Федеральный закон «Об обращении лекарственных средств» (№61-ФЗ от 12 апреля 2010 г.) определяет порядок и механизмы реализации лекарственного обеспечения, главной целью которого является внедрение в медицинскую практику эффективных и безопасных ЛС. Принципиальное значение для проведенного исследования имеет юридический контекст определения комбинации ЛС как оригинального лекарственного средства (статья 4.11 закона): «оригинальное лекарственное средство - лекарственное средство, содержащее впервые полученную фармацевтическую субстанцию или новую комбинацию фармацевтических субстанций, эффективность и безопасность которых подтверждены результатами доклинических исследований лекарственных средств и клинических исследований лекарственных препаратов». Данное юридическое основание определяет перспективу нормативного закрепления научно-обоснованных требований по доклиническому изучению безопасности новых комбинаций ЛС [115].

Безопасность лекарственной терапии зависит, по меньшей мере, от двух факторов: токсичности и условий применения ЛС. В связи с этим наиболее эффективными направлениями решения проблемы безопасности ЛС являются: (1) изучение токсических свойств ЛС с адекватной оценкой риска потенциальных токсических эффектов (2) рациональное применение препарата пациентами, обеспечивающее минимизацию риска неблагоприятных реакций.

Комбинированная фармакотерапия предполагает применение нескольких ЛС, которые могут взаимодействовать между собой, в связи с этим риск токсических эффектов лекарственной комбинации зависит не только от токсичности отдельных ЛС, но и от характера их токсикологического взаимодействия. Оценка безопасности новых комбинаций ЛС требует применения специфического методологического подхода. Вместе с тем, рациональное применение известных комбинаций ЛС также нуждается в учете потенциальных эффектов токсикологического взаимодействия.

Актуальность исследования определяется значительной долей осложнений, вызванных нежелательными эффектами лекарственного взаимодействия, широким распространением лечебных схем комбинированной терапии индивидуальных нозологий и большим количеством препаратов на основе фиксированных комбинаций ЛС [28, 29]. Отсутствие адекватного научного подхода к оценке безопасности лекарственного взаимодействия привело к фактическому дефициту доказательной информации не только для спонтанных комбинаций полипрагмазии, но даже и для специально создаваемых фиксированных или нефиксированных комбинаций.

В настоящее время проблемам лекарственного взаимодействия уделяется большое внимание. Однако сведения о нежелательных эффектах при комбинированном применении лекарственных средств в научных публикациях и справочной литературе, а также в инструкциях, содержащих официальную информацию о применении препарата, базируются в основном на данных о фармакодинамическом и фармакокинетическом взаимодействии препаратов, а токсикологические характеристики эффектов взаимодействия, как правило, отсутствуют [28, 116]. Во многих случаях совместного применения лекарств, как это ни парадоксально, оценка их безопасности фактически проводится без ссылки на результаты специальных токсикологических исследований.

Особое клиническое значение с точки зрения безопасности совместного применения лекарств имеют эффекты потенцирования токсических свойств и расширение суммарного спектра токсичности за счет специфической токсичности (мутагенности, иммунотоксичности, репротоксичности, канцерогенности).

Таким образом, в распоряжении врачей и пациентов, фактически, имеются лишь несистематизированные, а иногда и противоречивые сведения об «опасных взаимодействиях» и громоздкие таблицы с перекрестными ссылками на взаимодействия отдельных препаратов.

Распространенность случаев комбинированной фармакотерапии и необходимость оценки безопасности взаимодействия лекарств при их использовании в клинических и амбулаторных условиях определяют значение развития токсикологических исследований лекарственного взаимодействия как актуального направления лекарственной токсикологии. Эта проблема становится еще более актуальной, поскольку широкое использование активных пищевых добавок в дополнение к лекарственным препаратам увеличивает риск развития токсических эффектов различной направленности.

Анализ отечественных и зарубежных методических документов по изучению лекарственного взаимодействия (в т.ч. по доклинической оценке безопасности комбинаций ЛС) и информации, содержащейся в инструкциях по применению ЛС, указывает на отсутствие единого методологического подхода к оценке безопасности лекарственного взаимодействия. Это послужило основанием для дискуссии специалистов на 3-м Съезде токсикологов России (2008), в резолюции которого указано на необходимость «.разработать методические рекомендации по экспериментальному изучению потенциальных токсических эффектов лекарственного взаимодействия на доклиническом этапе разработки лекарственных средств» [95].

Цель и основные задачи исследования заключаются в разработке принципов доклинической оценки риска токсикологического взаимодействия при комбинированном применении ЛС как составной части комплексной системы безопасности комбинированной фармакотерапии.

Объектом исследования являются нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) и ненаркотические анальгетики, которые имеют широкое медицинское применение (в т.ч. как безрецептурные средства) и часто используются в сочетании с другими ЛС в виде фиксированных и нефиксированных комбинаций.

Предметом исследования является оценка безопасности комбинаций ЛС в доклинических экспериментальных и прогностических исследованиях.

Методологическую и теоретическую основу исследования составляют: классическая теория токсического действия ксенобиотиков и гомеостатическая концепция токсикологического взаимодействия, современная методология экспериментальных токсикологических исследований, а также известные и модифицированные аналитические методы.

Научная новизна исследования заключается в разработке методологического подхода, основанного на гомеостатической концепции токсикологического взаимодействия.

Получено обоснование прогнозирования как неотъемлемой части предлагаемого методологического подхода и его самостоятельной роли в доклинической оценке безопасности лекарственного взаимодействия.

В качестве прогностического критерия предложен «комбинаторный фактор», характеризующий вариантное многообразие комбинаций различного количественного состава. С помощью комбинаторного фактора получено математическое обоснование прогрессирующей фармакодинамической и токсикодинамической аморфности комбинаций, содержащих более 3-х компонентов [34].

Предложены методы анализа результатов экспериментальной оценки риска токсикологического взаимодействия (метод «наложения спектров», модификация вычислительного метода оценки токсикологического взаимодействия по ЛД50).

Впервые обоснован и разработан комплексный методологический подход к доклинической оценке безопасности лекарственных комбинаций как специфической категории ЛС, обладающей уникальными свойствами.

Впервые проведен анализ специфической фармакологической активности и токсичности оригинальных соединений среди гомологичных производных разных химических классов в сравнении с НПВП для обоснования гомеостатической модели механизма лекарственного взаимодействия.

Впервые обоснована необходимость прогнозирования безопасности взаимодействия ЛС в доклинических токсикологических исследованиях.

Впервые предложена система алгоритмов прогнозирования токсикологического взаимодействия ЛС при комбинированном применении.

Впервые разработаны методические приемы системного анализа результатов экспериментальной оценки токсикологического взаимодействия по степени риска взаимодействия и изменению параметров токсичности.

Научно-практическая значимость исследования. Предложены принципы комплексного подхода к безопасности комбинированной фармакотерапии и программы, включающей доклиническую, клиническую и пострегистрационную оценку безопасности, а также информационное обеспечение рационального применения комбинаций ЛС.

Подготовлены и приняты к опубликованию методические рекомендации по доклинической оценке безопасности комбинаций лекарственных средств; опубликованы методические рекомендации по доклиническому изучению новых нестероидных противовоспалительных препаратов; методические материалы «Доклиническая оценка безопасности лекарственного взаимодействия» для Учебного центра ФГБУ НЦЭСМП.

Предложенные критерии токсикологической оценки лекарственного взаимодействия с учетом факторов риска и популяции пациентов, гармонизированы с международными рекомендациями и составляют аналитическую базу для проведения аргументированной экспертизы безопасности лекарственных комбинаций в ФГБУ НЦ ЭСМП [21, 32].

Обоснована комплексная система информационного обеспечения безопасности комбинированной фармакотерапии, включающая данные доклинических, клинических и пострегистрационных исследований лекарственного взаимодействия.

Предложен формат информационного стандарта безопасности лекарственного взаимодействия для включения в инструкции по применению ЛС.

Результаты отдельных исследований, проведенных нами и обсуждаемых в настоящей работе, цитируются также в монографиях, посвященных клиническому применению НПВП [48, 106].

Апробация результатов исследования. Результаты работы апробированы на научных конференциях и заседаниях Ученого совета ФГБУ НЦ ЭСМП:

Основные результаты исследования представлены и доложены на научных конференциях, конгрессах и заседаниях Ученого совета ФГБУ НЦ ЭСМП Минздравсоцразвития России:

- доклад «Проблемы безопасности при применении безрецептурных лекарственных средств» (4-й Всероссийский конгресс «Фармакоэкономика на рубеже третьего тысячелетия», Москва, 2002 г.);

- доклад «Принципы экспериментальной оценки токсических эффектов лекарственного взаимодействия на примере анальгетиков-антипиретиков» (2-й съезд токсикологов России, Москва, 2003 г.);

- доклад «Категории риска репродуктивной токсичности» (школа для врачей по специальности «Токсикология», X РНК «Человек и лекарство», Москва, 2003 г.);

- доклад «Проблема взаимодействия ингредиентов в составе комплексных растительных препаратов и пути ее решения» (XI РНК «Человек и лекарство», Москва, 2004 г.);

- доклад «Принципы прогнозирования и экспериментальной оценки токсических эффектов лекарственного взаимодействия» (2-й Всероссийский съезд фармацевтических работников, Сочи, 2005 г.); доклад «Токсикологическая оценка безопасности лекарственного взаимодействия» (симпозиум «Актуальные вопросы доклинических исследований безопасности лекарственных препаратов» XIV РНК «Человек и лекарство», Москва, 2007 г.);

- доклад «Гармонизация подходов к доклинической оценке безопасности лекарственного взаимодействия (3-й съезд токсикологов России, Москва, 2008 г.); доклад «Инструкция по доклинической оценке безопасности взаимодействия лекарственных средств» (заседание секции №1 Ученого Совета ФГУ НЦ ЭСМП 08.06.2009 г.);

- доклад «Комплексная программа по безопасности комбинированной фармакотерапии» (II Конгресс международного общества клинических фармакологов и фармацевтов стран СНГ, Москва, 2010г.);

- доклад «Особенности доклинической оценки безопасности фиксированных комбинаций лекарственных средств» (II Конгресс международного общества клинических фармакологов и фармацевтов стран СНГ, Москва, 2010г.);

- доклад «Принципы доклинической оценки безопасности взаимодействия лекарственных средств» (ФГУН «Институт токсикологии» ФМБА, Санкт-Петербург, 2010 г.);

- доклад «Принципы доклинической оценки риска токсикологического взаимодействия лекарственных средств и критерии безопасности комбинированной фармакотерапии» (заседание секции №1 Ученого Совета ФГБУ НЦ ЭСМП, протокол №4 от 28.04.2011 г.); доклад «Современные требования к проведению доклинических исследований лекарственных средств» О.Л. Верстакова, Р.Д. Сюбаев, Н.Д. Бунятян (Конференция с международным участием «Актуальные вопросы доклинических и клинических исследований лекарственных средств» Минздравсоцразвития России, Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова, Санкт-Петербург, 2011 г.).

Публикации по теме диссертации. По теме диссертации опубликовано 63 работы (из них 28 в журналах, рекомендованных ВАК).

ВЫВОДЫ

1. Разработан методологический подход к доклинической оценке безопасности комбинированной фармакотерапии, учитывающий уникальность свойств лекарственных комбинаций конкретного состава, которые они приобретают благодаря взаимодействию ЛС.

2. Теоретическим основанием предложенной методологии является гомеостатическая модель токсикологического взаимодействия, объясняющая его сложную динамику и механизм развития непрогнозируемых реакций при комбинированном применении ЛС.

3. Анализ результатов исследований в гомологичных рядах соединений указывает на возможную диссоциацию их фармакологических и токсических свойств, что предполагает наличие дифференцированных структурных коррелятов фармакологической активности и токсичности веществ и определяет перспективность анализа «структура-активность» для оценки риска токсикологического взаимодействия.

4. Предложенный методологический подход и разработанные на его основе методические рекомендации обеспечивают комплексную доклиническую оценку безопасности лекарственных комбинаций по результатам прогнозирования риска и экспериментального изучения эффектов токсикологического взаимодействия ЛС.

5. Главной целью экспериментальной оценки безопасности комбинации ЛС является изучение потенциальных эффектов токсикологического взаимодействия, по которым определяют конечные точки для последующего клинического мониторинга ожидаемой пользы и возможного риска применения ЛС.

6. Применение «комбинаторного фактора» в качестве оригинального прогностического критерия позволяет оценивать степень риска взаимодействия и рациональность комбинации ЛС в зависимости от количества составляющих ее компонентов.

7. Схема информационного обмена в системе доклинической, клинической и пострегистрационной оценки риска токсикологического взаимодействия является основой для создания единой информационной базы данных по безопасности комбинированной фармакотерапии.

8. Экспериментальные и прогностические критерии токсикологической адекватности комбинаций ЛС определяют характеристики рациональности их состава и режима дозирования, необходимые для оценки безопасности комбинированной терапии и разработки комбинированных препаратов.

9. Принципиальное значение для совершенствования информационного стандарта безопасности лекарственного взаимодействия имеет использование доказательных сведений о результатах специальных токсикологических исследований комбинаций ЛС.

10. Разработанные методологические принципы и критерии оценки токсикологического взаимодействия являются аналитической базой экспертизы материалов по безопасности комбинированного применения ЛС.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Прогресс фармакологии стимулирует возникновение новых проблем и вопросов практической фармакотерапии, связанных с расширением номенклатуры лекарств как за счет аналогов известных ЛС, так и в результате внедрения в медицинскую практику инновационных лекарственных препаратов, созданных с применением новых технологий и обладающих принципиально новыми свойствами и механизмом действия. Многие из существующих проблем современной лекарственной терапии являются проблемами безопасности комбинаций ЛС, поскольку в клинической практике, как правило, пациент получает не один, а несколько препаратов одновременно. Комбинированная фармакотерапия предусмотрена стандартами лечения формулярной системы в онкологии, фтизиатрии, при лечении ВИЧ, генерализованных и резистентных инфекций, и часто не имеет альтернативы в ревматологии, кардиологии, неврологии, психиатрии. Многочисленные клинические данные и результаты пострегистрационного мониторинга безопасности ЛС разных фармакологических групп свидетельствуют о значительном многообразии проявлений токсикологического взаимодействия ЛС, его непрогнозируемом характере и сложной динамике. Усугубляет ситуацию объективный дефицит специальной токсикологической информации о безопасности лекарственного взаимодействия. Абсолютный и относительный дефицит информации о лекарственном взаимодействии отдельных ЛС и фиксированных комбинаций ЛС, который обнаруживается при анализе инструкций по медицинскому применению, свидетельствует о необходимости совершенствования информационного стандарта безопасности, информационного обмена посредством баз данных и доступности сведений о безопасности лекарственного взаимодействия. Эта задача согласуется с общей стратегией современной лекарственной политики в отношении стандартизации качества, эффективности и безопасности ЛС по критериям, гармонизированным с международными требованиями (Бунятян Н.Д. и соавт., 2008).

Доклинические исследования безопасности ЛС регламентируются правилами вЬР и методическими рекомендациями национального и международного статуса. Анализ содержания этих рекомендаций показывает, что стандартные программы токсикологических исследований ЛС, включающие полное изучение общетоксического действия и оценку специфических видов токсичности, редко применяются к изучению комбинаций ЛС и, как правило, не обязывают во всех случаях анализировать эффекты лекарственного взаимодействия. В отечественном «Руководстве по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ» (2005) содержатся отдельные указания по изучению комбинированного применения ЛС в разных методических рекомендациях. Эти указания, однако, не оформлены в виде самостоятельного руководства, отражающего концептуальный подход к методологии экспериментальной оценки безопасности лекарственного взаимодействия. Отдельные практические рекомендации, содержащиеся в них, представлены лишь краткими замечаниями об особенностях изучения того или иного вида токсичности для фиксированных комбинаций ЛС. Зарубежные руководства по доклиническому изучению комбинаций ЛС предлагают методологическую концепцию, основой которой является фармакокинетический механизм взаимодействия, учет факторов риска и разделение комбинаций на группы из известных и малоизученных ЛС. При этом не отрицается возможное развитие уникальных токсических эффектов комбинации, что, однако, не вполне согласуется с общей установкой нецелесообразности дополнительных исследований комбинаций при наличии результатов исследований отдельных компонентов.

Анализ отечественных и зарубежных методических документов показывает, что используемый в настоящее время методологический подход характеризуется значительной зависимостью от критериев рациональности, что приводит к недооценке риска непрогнозируемых эффектов токсикологического взаимодействия. В связи с этим, одной из задач проведенного исследования явилось теоретическое и экспериментальное обоснование методологического подхода, учитывающего уникальность свойств комбинации конкретного качественного и количественного состава.

Для теоретического обоснования предлагаемого методологического подхода использована гомеостатическая модель механизма токсикологического взаимодействия, которая объясняет уникальность свойств комбинаций конкретного состава, включая возможное развитие непрогнозируемых и парадоксальных реакций. Полимодальность действия ЛС, диссоциация различных видов активности, влияние изменения строения веществ на их фармакологические и токсические свойства и другие феномены, составляющие основу механизма взаимодействия, представлены на примере доклинических исследований НПВП и ненаркотических анальгетиков. Благодаря комплексному характеру патофизиологических и биохимических механизмов, процесс воспаления представляет собой модель неспецифических гомеостатических реакций организма, чувствительных к действию многих ЛС, обладающих различными фармакологическими свойствами. НПВП, как объект исследования, имеют широкое медицинское применение, входят в состав безрецептурных комбинированных препаратов, применяемых в качестве анальгетических и жаропонижающих средств. Кроме того, НПВП являются вероятными компонентами различных спонтанных лекарственных комбинаций при полипрагмазии, в том числе у пациентов, относящихся к группам повышенного риска (дети, пожилые пациенты, женщины в период беременности и грудного вскармливания).

В качестве аналитической базы были использованы результаты фармако-токсикологических исследований НПВП и ненаркотических анальгетиков, других ЛС и производных в гомологичных рядах оригинальных соединений.

Комплексный фармако-токсикологический подход позволяет анализировать влияние различных факторов риска на проявление токсических эффектов, обусловленных механизмом фармакологического действия. Особенности комплексной оценки класс-специфических эффектов ЛС характеризуют результаты исследований ульцерогенного действия диклофенака натрия в остром и хроническом экспериментах.

Проведен анализ связи химического строения, противовоспалительной активности и токсичности более 100 соединений в различных гомологичных рядах (производных аминохиназолина, пиразола, бензофурилоксиуксусной кислоты, пиримидина; диазафентиазина; цианопиридина; индолинона; адамантанкарбоновой кислоты и др.). Установлена диссоциация фармакологической активности и токсических свойств у соединений сходного строения и разная степень связи «строение-действие» в разных гомологичных рядах, что характеризует полимодальность действия ЛС и различие структурных коррелятов фармакологической активности и токсичности.

Анализ результатов фармако-токсикологических исследований ЛС и гомологичных соединений разных химических классов позволил установить определенные закономерности их фармакодинамического и токсикодинамического действия. Выявленные особенности токсического и фармакологического действия ЛС и их комбинаций на моделях реакций воспаления являются проявлением полимодального действия ксенобиотиков на органы-мишени (гомеостатические системы) и наличия независимых структурных коррелятов общих специфических эффектов и неспецифических свойств индивидуальных веществ. Эти особенности определяют уникальность свойств и потенциальную фармакодинамическую аморфность комбинаций, которые являются следствием гомеостатического механизма взаимодействия, включающего: 1) прямую и опосредованную интерферентную дестабилизацию разных гомеостатических систем органов-мишеней (общий механизм взаимодействия) и 2) подпороговую дестабилизацию гомеостатических систем органов-мишеней (механизм непрогнозируемых эффектов взаимодействия).

Указанный механизм взаимодействия, в основе которого лежит способность веществ оказывать различное влияние одновременно на многие гомеостатические мишени, объясняет также выявленный в эксперименте феномен разнонаправленных эффектов взаимодействия ЛС, принадлежащих к одной фармакологической группе, при комбинированном применении с Н11ВП. Особенности механизма токсикологического взаимодействия выделяют его в самостоятельную категорию, или специфический вид взаимодействия ЛС. При токсикологическом взаимодействии происходит дестабилизация и повреждение наиболее защищенных гомеостатических систем базового иерархического уровня, которые обеспечивают универсальные процессы жизнедеятельности клетки и морфологическую целостность организма. Значительный компенсаторный резерв этих систем сдерживает реализацию потенциальных токсических эффектов и обусловливает их диссоциацию с фармакологическими эффектами. Истощение компенсаторного резерва гомеостатических систем при патологии и лекарственном взаимодействии может привести к сужению широты терапевтического действия ЛС. Относительная лабильность гомеостатических систем, участвующих в реализации фармакологических и фармакокинетических эффектов, является, по-видимому, одной из причин абсолютного преобладания случаев фармакологического и фармакокинетического взаимодействия ЛС в клинике, что, однако, не исключает наличия потенциально опасных компенсированных эффектов токсикологического взаимодействия, которые могут быть выявлены в условиях токсикологического эксперимента.

Существующие закономерности связи между химической структурой и биологическими свойствами веществ позволяют считать перспективным прогнозирование лекарственного взаимодействия на основе анализа «строение-активность», поскольку прогресс современных информационно-аналитических технологий в настоящее время открывает для этого направления принципиально новые возможности.

Согласно гомеостатической теории эффекты комбинированного воздействия зависят от токсических свойств, соотношения и уровня доз компонентов комбинации. Этот феномен объясняется различием спектра токсичности веществ, наличием порога чувствительности органов-мишеней и дозозависимым изменением избирательности токсического действия. Интерактивность ЛС, как его способность взаимодействовать с другими ЛС, является специфическим свойством индивидуального вещества, которое зависит от избирательности и уровня гомеостатического воздействия. Возможное изменение порога чувствительности и компенсаторного резерва органов-мишеней в результате взаимодействия является одним из механизмов развития непрогнозируемых и парадоксальных эффектов. Ожидаемый спектр фармакологического и токсического действия комбинации определяется сложением векторов активности ее компонентов и зависит от их количественного соотношения. При этом необходимо учитывать, что изменение соотношения компонентов создает условия для проявления разных эффектов взаимодействия из потенциальных эффектов данной комбинации, поскольку они могут иметь разные пороги реализации.

Определение ожидаемого спектра действия комбинации необходимо для прогнозирования риска и экспериментальной оценки эффектов токсикологического взаимодействия, благодаря которому фактический спектр активности комбинации может существенно отличаться от прогнозируемого спектра. Указанные особенности и сложный динамический характер механизма токсикологического взаимодействия обусловливают уникальность токсических свойств комбинации, зависящих от их качественного и количественного состава, и риск развития непрогнозируемых реакций.

Предлагаемый комплексный методологический подход включает прогнозирование взаимодействия компонентов лекарственных комбинаций и экспериментальное токсикологическое изучение лекарственных комбинаций.

Прогнозирование токсикологического взаимодействия позволяет до эксперимента получить предварительную характеристику потенциального взаимодействия компонентов лекарственной комбинации на основании анализа имеющихся факторов риска и сходства их свойств. Результаты прогнозирования позволяют оптимизировать программу экспериментальных доклинических исследований безопасности комбинации ЛС, определяя необходимость или нецелесообразность проведения дополнительных исследований токсичности комбинации с учетом задач и фазы клинических исследований. Прогнозирование может играть и самостоятельную роль при разработке рациональных комбинаций и решении других научно-прикладных задач. Даже при наличии полного токсикологического исследования комбинации, прогнозирование может выявить дополнительные теоретические риски потенциального токсикологического взаимодействия, которые могут не проявиться в рутинных экспериментах на животных. Вместе с тем необходимо учитывать, что гипотетическая сущность прогнозирования не позволяет рассматривать его в качестве полноценной замены экспериментальных исследований. Перспективы ожидаемой эффективности прогнозирования заложены, прежде всего, в современном уровне и темпах прогресса информационных технологий, позволяющих проводить многофакторный анализ огромных массивов данных в реальных масштабах времени. Фактически, алгоритм прогнозирования, в современном оформлении сводится к выбору т зШсо наиболее вероятных многофакторных моделей взаимодействия и использование эффективных баз данных.

Экспериментальное изучение токсичности комбинации ЛС является основным источником наиболее достоверной информации о потенциальных токсических свойствах комбинации ЛС и эффектах взаимодействия, включая токсические эффекты, которые не всегда контролируются в клинике. Необходимость полноценного доклинического изучения токсических свойств новой комбинации ЛС обусловлена тем, что комбинированный препарат следует рассматривать как оригинальное комплексное вещество, обладающее уникальными фармакологическими и токсическими свойствами, которые нельзя достоверно оценить только теоретически без экспериментальных исследований. Сокращение программы доклинических исследований безопасности комбинаций ЛС возможно только при адекватном соотношения пользы и риска, поскольку прогнозирование имеет значительно более низкий уровень доказательности, чем экспериментальное исследование. Однако в большинстве случаев экспериментальные исследования следует считать необходимыми и для комбинаций из известных ЛС, поскольку информация о взаимодействии ее компонентов в доступных источниках (инструкции по применению, справочниках) может оказаться недостаточной, а сведения о безопасности комбинации вообще могут отсутствовать.

Проведенное теоретическое исследование комбинаторных констант, обозначенных термином «комбинаторный фактор риска токсикологического взаимодействия», показало целесообразность его использования в качестве прогностического критерия. Для обоснования целесообразности применения комбинаторного фактора в качестве прогностического критерия и анализа его количественной прогрессии определено суммарное значение вариантного разнообразия с учетом всех возможных одно- и многопарных комбинаций. Это позволило установить резкое константное снижение вероятности прогноза фармако-токсикологических свойств и механизмов взаимодействия активных компонентов в комбинациях, содержащих более трех ЛС. Установлено, что при взаимодействии трех лекарственных средств вариантное разнообразие парных комбинаций увеличивается в 7 раз по сравнению с элементарным 2-компонентным взаимодействием. При 4-компонентном взаимодействие сумма вариантов составляет 63. При 5-компонентном - сумма вариантов 1023. При 6-компонентном - 32767. При 7-компонентном - более 2 миллионов вариантов. При 8-компонентном - 268 миллионов вариантов. При 9-компонентном - 68 миллиардов вариантов. При 10-компонентном - 35 триллионов вариантов. Сложная динамика и многофакторный характер взаимодействия ЛС в фиксированных комбинациях нередко ставят под сомнение обоснованность теоретического прогноза эффектов лекарственного взаимодействия без экспериментального изучения. Следует отметить, что высокий уровень неопределенности приводит к значительному снижению значимости не только прогностической, но и экспериментальной оценки безопасности поликомпонентных комбинаций ЛС.

При многокомпонентном взаимодействии реализуются разнообразные варианты комбинаций, число которых зависит от количества взаимодействующих ЛС и определяется конечным комбинаторным множеством. Прогрессирующая фармако- и токсикодинамическая аморфность поликомпонентных комбинаций ЛС является своеобразной комбинаторной рамкой их рациональности.

Алгоритм прогнозирования предусматривает поэтапную оценку прямых и косвенных признаков сопряженности гомеостатических систем, принимающих участие в реакциях «органов-мишеней» и метаболизме ЛС. При этом прогнозируемый потенциальный риск взаимодействия является функцией сопряженности гомеостатических систем и количества дополнительных факторов риска. Анализу подвергаются информационные модули, содержащие разнообразные сведения о свойствах отдельных ЛС и конкретной комбинации ЛС: 1) известные данные о взаимодействии ЛС (фармакологическом, фармакокинетическом, токсикологическом); 2) химическое строение и физико-химические свойства; 3) механизм фармакологического действия; 4) фармакологическая активность (фармакодинамика); 5) токсичность (токсикодинамика); 6) фармакокинетика и метаболизм; 7) стандартная информация по применению ЛС (показания, побочное действие, противопоказания, режим дозирования, особые указания, предостережения, передозировка и др.). Неопределенность прогноза зависит от следующих условий: а) наличия или отсутствия и полноты информации, б) характера и степени доказательности информации, в) комбинаторного фактора (количества взаимодействующих ЛС). Предлагаемая методология может иметь прикладное значение для анализа информации о безопасности известных комбинированных препаратов, для совершенствования информационных стандартов о взаимодействии известных ЛС, а также для разработки новых комбинированных препаратов и схем комбинированной терапии.

При прогнозировании безопасности комбинации ЛС принципиальное значение имеет оценка токсикологической совместимости и адекватности режима дозирования ее компонентов. Анализ материалов по безопасности новых препаратов на основе фиксированных и нефиксированных комбинаций ЛС, поступивших на экспертизу в ФГБУ НЦЭСМП, свидетельствует о том, что распространенным недостатком доклинических исследований является отсутствие адекватного прогноза или экспериментальной оценки безопасности возможного токсикологического взаимодействия, а также отсутствие токсикологического обоснования режима дозирования отдельных компонентов комбинаций ЛС. Токсикологическая совместимость, т.е. отсутствие недопустимого сочетания токсических свойств ЛС, входящих в комбинацию, позволяет применять данную комбинацию без дополнительного повышенного риска токсического действия. Предметом оценки токсикологической совместимости является суммарный спектр токсического действия комбинации. Анализ токсикологической совместимости проводится сопоставлением (наложением) спектров токсического действия компонентов комбинации, который применяется также для определения фактических эффектов токсикологического взаимодействия. Токсикологическая и терапевтическая адекватность режима дозирования обеспечивает безопасное применение ЛС. Адекватность режима дозирования требованиям безопасности оценивается по изменению широты терапевтического действия компонентов комбинации на основании экспериментальных и клинических параметров безопасности и терапевтической эффективности. На начальном этапе разработки для подбора дозировки компонентов комбинации, а также для предварительного прогноза целесообразно оценивать адекватность режима дозирования по клиническим параметрам (рекомендованной разовой и суточной дозы). Ценность параметра терапевтической адекватности заключается в том, что он является интегральным показателем приемлемого соотношения клинической пользы и риска. Несмотря на возможные качественные различия этого параметра у разных ЛС, когда он может характеризовать также и предельную эффективность, а не только допустимую клиническую переносимость, его несомненным достоинством для оценки безопасности режима дозирования комбинации является универсальность и нормативная значимость. Использование экспериментальных параметров эффективности и токсичности наиболее оправдано при прогнозировании безопасности режима дозирования комбинаций, содержащих новые ЛС.

Перспективы практического использования положительных эффектов токсикологического взаимодействия в инновационных разработках в настоящее время недооцениваются. Исследования эффективности и безопасности комбинированной фармакотерапии, как правило, решают практические задачи оптимизации медицинского применения стандартных комбинаций ЛС и не ставят поисковых целей изучения токсикологического взаимодействия. Вместе с тем, исследования положительных эффектов токсикологического взаимодействия и снижение токсического действия ЛС, как цель разработки рациональных комбинаций, заслуживает не меньшего внимания, чем токсикологическая совместимость ЛС, усиление терапевтических эффектов или расширение их полезного фармакологического спектра. Предлагаемая методология оценки безопасности взаимодействия позволяет оптимизировать поиск и конструирование перспективных композиций ЛС на основе прогнозирования и экспериментального изучения эффектов токсикологического антагонизма.

Многопрофильность проблемы безопасности лекарственного взаимодействия послужила поводом для обоснования необходимости совершенствования комплексного мультидисциплинарного подхода к обеспечению безопасности комбинированной фармакотерапии. Риск применения комбинаций ЛС обусловлен не только отсутствием общей методологической базы, но и недоступностью полноценной информации о безопасности лекарственного взаимодействия и отсутствием информационного стандарта, основанного на унифицированной доказательной базе доклинических и клинических исследований. Структура широко распространенных приложений по лекарственному взаимодействию с перекрестными ссылками на пары взаимодействующих ЛС делает их не вполне применимыми для многокомпонентных комбинаций. В то же время, есть основания полагать также, что отсутствие указаний о взаимодействии вовсе не означает, что оно было должным образом и равноценно подтверждено. Попытка оценки взаимодействия новых комбинаций чаще оказывается неудачной именно из-за подобных пробелов или неопределенности информации.

Формирование универсальной информационной базы лекарственного взаимодействия является целью реализации предлагаемой комплексной программы. Важно подчеркнуть, что полноценная информация о безопасности лекарственного взаимодействия может быть получена только при проведении комплекса взаимодополняющих доклинических, клинических и пострегистрационных исследований, результаты которых образуют единый информационный резерв.

Инструкции по применению комбинированных JIC редко содержат указания на неблагоприятные эффекты возможного взаимодействия компонентов комбинации и ссылок на доклинические и клинические исследования безопасности взаимодействия. Информационный стандарт безопасности токсикологического взаимодействия, внесенный в инструкцию, поможет снизить количество нежелательных эффектов при комбинированном применении J1C. Фиксированная структура информации о взаимодействии в соответствующем разделе инструкции позволяет идентифицировать уровень доказательности данных: фармакологическое взаимодействие (экспериментальные и клинические данные); фармакокинетическое взаимодействие (исследования биотрансформации in vitro и in vivo); токсикологическое взаимодействие (экспериментальные и клинические исследования безопасности). При этом принципиальное значение имеют указания на отсутствие тех или иных данных, что позволяет получить объективную характеристику риска неблагоприятных эффектов взаимодействия.

Совершенствование информационного обеспечения, изучение фармакогенетических механизмов и фармакоэкономический анализ лекарственного взаимодействия являются перспективными направлениями реализации программы по безопасности комбинированной фармакотерапии.